Новые методы синтеза и модификации индолов на основе ароматических изоцианидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Токарева, Мария Игоревна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ
2002 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Новые методы синтеза и модификации индолов на основе ароматических изоцианидов»
 
 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Токарева, Мария Игоревна

введение.

1. синтез индолов

1.1. Основные методы синтеза индолов.

1.2. Методы синтеза индолов, основанные на образовании двух связей.

1.2.1. Синтез Фишера и подобные методы.

1.2.2. Синтез Неницеску и подобные методы.

1.2.3. Синтезы с циклизацией [3+2].

1.2.4. Синтезы с циклизацией [4+1 ].

1.3. Синтез индолов на основе изоцианидов.

1.3.1. Образование индолов при полимеризации изоцианидов (А).

1.3.2. Синтезы индолов на основе реакций изоцианидов с электрофилами (А).

1.3.3. Синтезы индолов на основе реакций изоцианидов с нуклеофилами (А).

1.3.4. Синтезы индолов, основанные на внутримолекулярном присоединении изоцианидов к карбанионам (Б).

1.3.5. Синтезы индолов, основанные на радикальных процессах с участием изоцианидов (Б).

1.4. Синтез 3-амино и 3-иминоиндолов и их потенциальная биологическая активность.

1.4.1. Синтез с построением индольного ядра.

1.4.2. Синтез без построения индольного ядра.

2. новые методы синтеза и модификации индолов на основе ароматических изоцианидов

2.1. Исследование реакции электрофильных ароматических изоцианидов с третичными аминами.

2.1.1. Исследование границ применимости реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами.

2.1.2. Исследование механизма реакции электрофильных ароматических изоцианидов с третичными аминами.

2.2. Изучение реакционной способности индолатов.

2.2.1. Новый метод синтеза ЗН-индолов.

2.2.2. Новый метод синтеза изатинов.

2.3. Исследование реакции ароматических изоцианидов с азометинами.

2.3.1. Изучение трёхкомпонентной конденсации и синтез имидазо[1,2-а]пиридинов.

2.3.2. Изучение реакции ароматических изоцианидов с основаниями Шиффа.

2.4. Модификация индолов с помощью реакции Уги.

2.4.1. Использование производных индола в качестве альдегидного компонента в реакции Уги.

2.4.2. Использование производных индола в качестве кислотного компонента в реакции Уги.

2.4.3. Использование производных индола в качестве изоцианидного компонента в реакции Уги.

2.4.4. Модификация изоцианоиндолатов.

3. экспериментальная часть. выводы.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Новые методы синтеза и модификации индолов на основе ароматических изоцианидов"

В наше время как никогда остро стоит проблема обеспечения человечества лекарственными препаратами, что определяет постоянно растущий спрос на новые физиологически активные вещества. Последние достижения в этой области явились результатом тесной интеграции органической химии и биотехнологии. Бурное развитие новых методов скрининга привело к появлению систем, обладающих огромной производительностью (до 3-105 анализов в день). В свою очередь, расшифровка генома человека открывает доступ к большому числу новых мишеней для биологически активных соединений. Поэтому повышение эффективности органического синтеза выходит сейчас на первый план.

В настоящее время внимание учёных сосредоточено на поиске синтетических приёмов, позволяющих совершенствовать методы получения органических соединений. К таким приёмам можно отнести использование катализаторов, позволяющих проводить реакции диастерео-, энантио- и региоселективно, усовершенствование методов выделения продуктов реакции, широкое использование полимерных материалов в качестве матриц и темплат для синтеза. Однако, реальный лабораторный синтез сложных органических соединений все еще далек от "идеального", который можно представить в виде схемы [1]:

100% выход пР°стои полное превращение реагентов однореакторный-*(Идеальныи1готовые, имеющиеся в наличии, исходные реагенты экологичный и " ^ экономичный безопасный эффективный

Чтобы добиться наибольшего приближения к "идеальному синтезу" необходимо оптимизировать следующие параметры: время, издержки, общий выход, простоту исполнения, безопасность и экологичность. Они определяют эффективность процесса по сравнению с другими.

В классической органической химии все стадии сложного синтеза обычно тщательно разделены, причем для каждого последующего превращения продукт подвергается очистке. Неизбежные потери на каждой операции приводят к резкому уменьшению выхода целевого продукта с ростом числа стадий. Кроме того, традиционная технология расходует большое количество небезопасных для природы органических растворителей, требует больших затрат энергии, времени и людских ресурсов. Принципиально новые подходы должны быть использованы для качественного изменения синтеза сложных органических соединений. Образцом могут служить самоорганизующиеся природные системы, обладающие способностью создавать сложные продукты с непревзойденной точностью, эффективностью и скоростью.

Тандемный (каскадный, домино) синтез - это процесс, включающий два и более связеобразующих превращения, которые протекают в одну стадию, в одинаковых условиях без добавления дополнительных реагентов и катализаторов и выделения промежуточных продуктов, причём последующая реакция является следствием образования реакционного центра в предыдущей. Обычно такой процесс начинается с инициации, в результате чего образуется реакционно-способный интермедиат, который, реагируя внутри- или межмолекулярно, приводит к новому соединению в свою очередь подверженному дальнейшей модификации. В зависимости от реакций, входящих в тандем, в результате образуются одновременно несколько различных связей. Причем для внутримолекулярных тандемов (домино реакции) характерна высокая стереоселективность, связанная с пространственными ограничениями в ходе процесса. Межмолекулярные тандемные реакции (мультикомпонентные конденсации) отличаются необычайным разнообразием доступных с их помощью структур и простотой исполнения.

Описанные выше процессы более эффективны по сравнению с многостадийными синтезами, просты в исполнении и экономичны. Кроме того, они отличаются высокой экологичностью, что связано с минимизацией потерь реагентов, растворителей и катализаторов. Пластичность и простота многих тандемных превращений определили возможность их автоматизации, что позволяет получать библиотеки соединений (до 10000 и более) самого разного строения за короткий период времени.

В последнее десятилетие изучение каскадных процессов стало одним из наиболее плодотворно развивающихся направлений органической химии. Анализ литературы показывает, что большинство открытых за последнее время новых реакций являются тандемами.

С помощью тандемных синтезов можно получать самые разные классы соединений, в том числе и гетероциклы. Последние имеют особую ценность для фармацевтической индустрии, так как примерно три четверти появившихся на рынке за последние годы новых препаратов являются гетероциклическими соединениями. Таким образом, разработка новых тандемных синтезов гетероциклов, в частности индолов, а также технологий, позволяющих получать комбинаторные библиотеки этих соединений, имеет важное практическое значение.

Целью работы явилось изучение новых методов синтеза и модификации производных индола на основе ароматических изоцианидов, а также разработка новых подходов к получению комбинаторных библиотек соединений, содержащих индольный цикл.

Новизна, научное значение работы. Подробно исследована реакция ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные заместители, с третичными аминами. Определено влияние заместителей в ароматическом кольце изоцианида и третичном амине на протекание процесса. На основе этой реакции разработан новый метод синтеза изо-циано- и диизоцианоиндолатов исходя из легко доступных ароматических и алифатических изоцианидов. Показана возможность их модификации с помощью реакции Уги.

Впервые обнаружено, что при взаимодействии 4-нитрофенилизоцианида с вторичным амином происходит димеризация аддукта изоцианида с амином, в результате чего образуется 4-нитрофенил-[ 1,2-диморфолино-2-(4-нитрофенил)-имино-этилиден]амин.

Проведено детальное изучение химических свойств 2-триалкиламмонио-З-ариламиноиндолатов. Обнаружено, что их окисление и последующий гидролиз приводят к образованию изатинов. На основе этой реакции разработан принципиально новый метод синтеза изатинов, содержащих электроноакцепторные группы. Найдена и изучена реакция дезалкилирования индолатов, приводящая к 2-диалкиламино-З-арилимино-ЗН-индолам.

Впервые обнаружено, что в отличие от алифатических изоцианидов, взаимодействие ароматических изоцианидов с основаниями Шиффа приводит к не описанным ранее N,N' -бис-арил-хинолин-3,4-диаминам.

Практическая ценность работы. Разработаны эффективные препаративные методы, позволяющие синтезировать широкий ряд производных индола: индолатов, ЗН-индолов, изатинов и их анилов. Предложен новый метод синтеза трудно доступных N,N'-бис-арил-хинолин-3,4-диаминов. Для синтеза и модификации производных индола и имидазопиридинов использованы методы комбинаторной химии. Разработаны новые методики получения этих соединений, адаптированные к полуавтоматическому синтезу; проведено изучение эффективности использования различных индольных реагентов в комбинаторной химии, в том числе содержащих фрагменты природных оптически активных веществ. Наработан ряд соединений для биологического скрининга.

Работа состоит из введения, трёх глав и приложения.

Первая глава содержит обзор литературы, посвященный общим вопросам синтеза индолов, а также особенностям получения индольных соединений на базе тандемных реакций. В этом обзоре особое внимание уделено методам, основанным на реакциях изо6 цианидов. Кроме того, подробно рассмотрены способы получения 3-амино- и 3-имино-индолов и их биологическая активность.

Вторая глава посвящена изучению реакций электрофильных ароматических изо-цианидов с третичными аминами, а также новым методам модификации полученных в результате индолатов. Особое внимание уделено их окислению и дезалкилированию. Кроме того, рассмотрены реакции нуклеофильных ароматических изоцианидов с азоме-тинами. В данной главе описаны новые комбинаторные методики получения имидазопи-ридинов и широкого ряда производных индола.

Третья глава содержит экспериментальную часть.

Работа включает выводы и приложение, в котором приведены данные рентгеност-руктурного анализа.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Изучена зависимость продолжительности реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами и выходов индолатов от заместителей в бензольном кольце изоцианида. Показано, что скорость реакции падает при уменьшении электроноакцепторного характера заместителей в бензольном цикле.

2. Установлено, что на направление реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами оказывает влияние как электроноакцепторность заместителя, так и его положение в алкильной цепочке третичного амина (а, Р или у). Влияние заместителя в третичном амине ослабевает при удалении его от реакционного центра.

3. На основе выявленных закономерностей разработан оригинальный метод синтеза изоциано- и диизоцианоиндолатов из легкодоступных ароматических и алифатических изоцианидов.

4. Обнаружена новая реакция 4-нитрофенилизоцианида с морфолином, сопровождающаяся димеризацией первичного аддукта изоцианида с амином.

5. Обнаружен новый вариант реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами -взаимодействие с 1-бензилдиалкиламинами. Показано, что ключевой стадией образования 2-диалкиламино-З-арилимино-ЗН-индолов в этой реакции является отщепление бензильной группы от промежуточно образующегося индолата.

6. Найдено, что окисление и последующий гидролиз индолатов приводит к образованию изатинов. На базе этой реакции разработан принципиально новый, двухстадийный метод синтеза изатинов из легко доступных ароматических формамидов.

7. Обнаружен новый вариант реакции изоцианидов с основаниями Шиффа. Показано, что в случае ароматических изоцианидов основным продуктом этого взаимодействия являются N,N' -бисарил-хинолин-3,4-диамины.

8. Разработана удобная полуавтоматическая методика синтеза имидазо[1,2-а]пиридинов, пригодная для наработки широкого ряда этих соединений для биологического скрининга.

9. Для модификации производных индола применены методы комбинаторной химии. Проведено изучение эффективности использования различных индольных реагентов, в том числе содержащих фрагменты природных оптически активных веществ, в реакции Уги. Разработаны удобные полуавтоматические методы модификации впервые полученных изоцианоиндолов с помощью этой реакции.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Токарева, Мария Игоревна, Екатеринбург

1. Wender Р.А., Handy S.T., Wright D.L. Towards the ideal synthesis // Chem. Ind.-1997.-P. 765.

2. Gribble G.W. Recent developments in indole ring synthesis-methodology and applications //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 2000,-P. 1045-1075.

3. Pindur U. and Adam R. First synthesis of (E)-3-(l-methylindolyl)allyl alkoholes as potential enophiles for intramolecular Diels-Alder reactions // J. Heterocycl. Chem.- 1988,-Vol. 25,-P. 1.

4. Indoles / Sundberg R.J.- San Diego: Academic Press, 1996.

5. Gilchrist T.L. Synthesis of aromatic heterocycles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 1999,-P. 2848.6. ^ Юровская M.A. Синтезы алкилиндолов // ХГС.- 1987.-№9.-С. 1155-1172.

6. Trost В.М., Reiffen М., Grimmin М. Thionium ions as reactive carbonyl equivalents in cyclization reactions // J. Amer. Chem. Soc.- 1979,- Vol. 101,- P. 257.

7. Громов С.П., Бундель Ю.Г. Новый синтез индолов // ДАН,- 1985,- Т. 281.- С. 585.

8. Юровская М.А., Чертков В.А., Афанасьев А.З., Иенкина Ф.В., Бундель Ю.Г. Синтез индолов из солей пиридиния // ХГС,- 1985,- №4,- С.509.

9. Sakagami Н. and Ogasawara К. Lipase-mediated synthesis of enantiopure N-carbobenzoxy-3-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-pyridines from 3-hydroxypiridine // Heterocycles.- 1999,- Vol. 51.-P. 1131.

10. Piozzi F., Langella M.R. Formation of isomeric indoles in the Madelung synthesis // Gazz. Chim. Ital.- 1963,- Vol. 93,- P. 1392.

11. Houlihan W.J., Parrino V.A., Uike Y.J. Lithiathion of N-(2-alkylphenyl)alkanamides and rilated compounds. A modified Madelung indole synthesis // J. Org. Chem.- 1981,- Vol. 46,-P. 4511.

12. Miyashita K., Kondoh K., Tsushiya H. Novel indole-ring formation by thermolysis of 2-(N-acylamino)-benzylphosphonium salts. Effective synthesis of 2-trifluoromethylindoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1996.-№ 11.-P, 1261.

13. Общая органическая химия. Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. акад. Н.К. КочетковаМ.: "Химия",- 1985,- Т. 8,- 752 с.

14. Odle R., Blevins В., Ratcliff M., Hegedus L.S. Conversion of 2-halo-N-allylanilines to indoles via palladium (0) oxidative addition-insertion reaction // J. Org. Chem.- 1980,- Vol. 45, №13,-P. 2709.

15. Norlander J.E., Catalone D.B., Kotian K.D., Stevens R.M., Haky J.E. Synthesis of indoles from N-(trifluoroacetyl)-2-anilino acetales // J. Org. Chem.-1981,- Vol. 46, №4,- P. 778.

16. Murphy J. A., Scott K.A., Sinclair R.S., Lewis N. A new synthesis of indoles // Tetrahedron Lett.- 1997,- Vol. 38, №41.- P. 7295-7298.

17. Kizil M., Lampard C., Murphy J.A. Studies of the tetrathiafulvalene mediated radical-polar croccover reaction directed toward the total synthesis of alkaloid natural products // Tetrahedron Lett.- 1996,- Vol. 37,- P. 2511.

18. Padwa A., Carlsen P.H.J. On the thermal transformation of allyl substituted 2H-azirines to pyridines // Tetrahedron Lett.- 1978,- №5,- P.433.

19. Tercel M., Gieseg M.A., Denny W.A. and Wilson W.R. Synthesis and cytotoxity of amino-seco-DSA: An amino analogue of the DNA alkylating agent duocarmycin SA // J. Org. Chem.- 1999,- Vol. 64, №16,- P. 5946.

20. Magnus P. and Mansley Т.Е. Synthesis of nodulisporic acid by the Hemetsberger protocol // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- 6909.

21. Huisgen R., Koenig H. RingschluBreaktionen zu N-Methyl-indolin und N-Methyl-tetrahydrochinolin und ihr Chemismus // Chem. Ber.- 1959,- Bd. 92,- S. 203.

22. Huisgen R., Koenig H. Kinetic der RingschluBreaktionen zu N-Methyl-indolin und N-Methyl-tetrahydrochinolin // Chem. Ber.- 1959,- Bd. 92,- S. 424.

23. Fleming I., Woolies M.J. A Benzyne route to indole from o- or m-bromaryl ketones // J. Chem. Soc., Perkin 1,- 1979,- №3.- P. 827.

24. Lipinska Т., Guibe-Jampel E., Petit A. and Loupi A. Synthesis of 2-(2-pyridyl)indoles under microwave conditions with use of montmorillonite clay and ZnCh // Synth. Commun.- 1999,- Vol. 29,-P. 1349.

25. Penieres G., Mirands R., Garcia J., Aceves J. and Delgado F. Modification of the Fischer indole synthesis // Heterocycl. Commun.- 1996,- Vol. 2,- 401.

26. Maruoka K., Masataka O. and Yamamoto H. Regioselective Fischer indole synthesis mediated by organoaluminium amides // J. Org. Chem.- 1993,- Vol. 58,- P. 7638.

27. Hutchins S.M. and Chapman K.T. Fischer indole synthesis on a solid support // Tetrahedron Lett.- Vol. 37, №28,- P. 4869.

28. Gan Т., Liu R, Yu P., Zhao S. and Cook J. Enantiospecific synthesis of optically active 6-methoxytryptophan derivatives and total synthesis of tryptostatin A1 // J. Org. Chem.-1997,-P. 9298.

29. Zhang Z.P, Tillekerante L.M.V. and Hudson R.A. An unusual product in a Doebner-von Miller quinoline synthesis // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 5133.

30. Zhang L., Meier W., Wats E., Costello T.D. and Ma P. Pictet-Spengler riaction in trifluoroacetic acid. Large scale synthesis of pyridoindolobenzodiazepine as an atypical antipsyhotic agent // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol 36, №46,- P. 8387.

31. Gassman P., van Bergen T.J., Gilbert D P. and Berkeley W. A General method for the synthesis of indoles // J. Amer. Chem. Soc.- 1974,- Vol. 96, №17,- P. 5495.

32. Baudin J.-B. and Julia S.A. Synthesis of indoles from N-aryl-l-alkenyl-sulphinamides // Tetrahedron Lett.- 1986,- Vol. 27, №7,- P. 837.

33. Baudin J.-B., Commenil M.-G., Julia S.A., Lome R. and Mauclaire T. Substituted N-aryl alk-l-enesulfmamides: preparation, properties and convertion into the corresponding indole compounds // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1996,- Vol. 133,- P. 329.

34. Bartoli G., Bosco M., Dalpozzo R., Palmieri G. and Marcantoni E. Reactivity of nitro- and nitroso-arenes with vinyl Grignard reagents: synthesis of 2-(trimethylsilyl)indoles // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,-1991,-P. 2757.

35. Balasubramanian T. and Balasubramanian K.K. Tandem transformations of N-alkyl-N-allenylmethylanilines to N-alkyl-2-ethenylindoles // J. Chem. Soc, Chem. Commun.-1994,-P. 1237.

36. Pawlak J.M, Khau V.V, Hutchison D.R. and Martinelli M.J. A practical Nenitzescu-based synthesis of LY311727, the first potent and selective s-PLA2 inhibitor // J. Org. Chem. -1996,- Vol. 61.-P. 9055.

37. Wender P. A. and White A.W. Methodology for the facile and regio-controlled synthesis of indoles // Tetrahedron.- 1983,- Vol. 39, №22.- P. 3767.

38. Kumar K. and Ishar M.P.S. Tandem reorganization of 1,3-dipolar cycloadducts of 5-(4-oxo-4Hl.benzopyran-3-yl)-N-phenylnitrone and allenic esters, leading to novel functionalized benzo[b]indolizines // Tetrahedrone Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 175.

39. Larock R.C, Yum E.K. and Reflik M.D. Sunthesis of 2,3-disubstituted indoles via palladium-catalyzed annulation of internal alkynes // J. Org. Chem.- 1998,- Vol. 63,- P. 7652.

40. Wang Y. and Huang T.-N. Solid-Phase Synthesis of heterocycles via palladium-catalyzed annulation // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 9605.

41. Smith A.L, Stevenson G.I, Swain C.J. and Castro J.L. Traceless solid phase synthesis of 2,3-disubstituted indoles // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 8317.

42. Zenner J.M. and Larock R.C. Palladium-catalyzed, assymmetric hetero and carboannulation of allenes using functionally-substituted aryl and vinylic iodides // J. Org. Chem.- 1999,- Vol. 64, №20,-P. 7312.

43. Samizu K. and Ogasawara K. Generality and mechanism of homobenzylic-homoallylic hydrogenolysis of 5-aryl-4,5-dihydro-l,3-dioxepins // Synlett.- 1994 P. 499.

44. Chen C, Lieberman D.R, Larsen R.D, Verhoeven T.R. and Reider P.J. Syntheses of indoles via a palladium-catalyzed annulation between iodoanilines and ketones // J. Org. Chem.- 1997,- Vol. 62,- P. 2676.

45. Shim SC., Youn Y.Z., Lee D.y., Kim T.J, Cho C.S., Uemura S. and Watanabe Y.// Synth. Commun.- 1996,- Vol. 26,- P. 1349.

46. Cho C.S., Lim S.C., Shim S.C., Kim T.J. and Choi H.J. Ruthenium-catalysed synthesis of indoles from anilines and trialkanolamines in the presence of tin(II) chloride dihydrate // Chem. Commun.- 1998,-P. 995.

47. Croce P. D., Ferraccioli R. and La Rosa C. Reactivity of l-aryl-4-dimethylamino-2-phenyl-l,3-diaza-l,3-butadienes towards dienophiles, 1,3-dipoles and carbanions // Heterocycles.-1996,-Vol. 43,-P. 2397.

48. Cheng Y., Goon S. and Meth-Cohn O. Unpoled Vilsmeier reagent. The chemistry of aminocholorocarbenes derived from Vilsmeier reagents by the action of bases // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 1998,-P. 1619.

49. Meyh-Cohn 0. and Goon S. Synthetic applications of unpoled Vilsmeier reagents a new simple one-pot route to isatins from formanilides // Tetrahedron Lett.- 1996,- Vol. 37, №52,-P. 9381.

50. Rigby J.H., Cavezza A. and Heeg M.J. Asymmetric induction in 1+4. cycloadditions of vinyl isocyanates with chiral nucleophilic carbenes // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 2473.

51. Rigby J.H. and Danca M.D. Rapid construction of isatin derivatives via addiyion of bis(alkylthio)carbenes to aryl isocyanates // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 6891.

52. Rigby J.H., Laurent S., Cavezza A. and Heeg M.J. Construction of the azepinoindole core tricycle of the Stemona alkaloids // J. Org. Chem.- 1998,- Vol. 63,- P. 5587.

53. Rigby J.H., Cavezza A. and Ahmed G. Nucleophilic carbenes in orgenic synthesis. Construction of functionalized hydroindolones via a novel reaction pathway of dimethoxycarbene//J. Arm. Chem. Soc.- 1996,-Vol. 118,-P. 12848.

54. Hofmann A.W. Die Umsetzung von Aniline mit Chloroform // J. Liebigs Ann. Chem.-1867,-Bd. 144,-S. 114.

55. Grundmann C. Uber die Spontane Polymerisation des Phenylisocyanides; ein neuer Weg in die Indigo-Reihe // Chem. Ber.- 1958,- Bd. 91,- S. 1380.

56. Есафов M.H. О попытке синтеза кетонов циклопентенового ряда // ЖОХ,- 1947,- Т. 17, №7-9,-С. 1516.

57. Химия карбенов / Нефёдов О.М., Иоффе А.И., Мечников Л.Г.- М.: Химия, 1990,- 304 е.- ISBN 5-7245-0568,- С. 61-65.

58. Obata N. The cycloaddition reaction of isonitrile to ketenimine formed by the reaction of isonitrile with carbene // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1975,- Vol. 48, №8,- P. 2287.

59. Passerini M, Neri A. Isonitriles (XX) reaction between naphtols and aromatic isonitriles // Gazz. Chim. Ital.- 1934,- Vol. 64,- P. 934.

60. Zeeh B. Additions Reaktionen zwisden Isocyaniden und Doppelbindungssystemen // Synthesis.- 1969,- №10,- P. 65.

61. Heinen H. and Anmann R. Organische Synthesen mit Ubergangsmetallokomplexen 15. 3-Amino-2-aroylindole, 2-Alkylidenindolenine, Pyrazino-diindole und Azetidine aus Arylisocyaniden und Carbenkomplexen // Chem. Ber.- 1986,- Bd. 119, №7,- S. 2289.

62. Deyrup J.A, Vestling M.M, Hagan W.V. and Yun H.Y. Reaction of imines with t-butyl isocyanide // Tetrahedron.- 1969,- Vol. 25,- P. 1467.

63. Domling A. and Ugi I. Multicomponent reaction with isocyanides // Angew. Chem. Int. Ed.-2000,-Bd. 39,-P. 3168.

64. Zeeh B. Synthese von 3H-Indol-Derivaten aus Aromatischen Isonitrilen und Aliphatischen Ketonen// Chem. Ber.- 1968,- Bd. 101,- S. 1753.

65. Zeeh B. Zur Reaktion von Ketonen mit Aromatischen Isocyaniden unter Bortrifluorid-Katalyse // Chem. Ber.- 1969,- Bd. 102,- S. 1876.

66. Mironov M. A. and Mokrushin V.S. Reaction of aromatic isocyanides with triethylamine: a new method for the synthesis of indole betaines // Mendeleev Commun.- 1998,- P. 242.

67. Миронов M.A. Реакции активированных изоцианидов с N- и С-нуклеофилами. Дисс.канд хим. наук. Екатеринбург. УГТУ-УПИ, 1999,- 142 с.

68. Ito Y, Kobayashi К, Seco N. and Saegusa Т. Indole syntheses utilizing o-methylphenyl isocyanides//Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1984,- Vol. 57, №1.-P. 73.

69. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. An efficient synthesis of indoles // J. Am. Chem. Soc.- 1977,- Vol. 99, №10, P. 3532.

70. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. Reaction of o-tolyl isocyanide with isocyanate and isotiocyanate syntheses of N-substituted indole-3-carboxamides and indole-3-tiocarboxamides//Tetrahedron Lett.- 1979,-Vol. 12,- P. 1039.

71. Ito Y, Kobayashi K, Seco N. and Saegusa T. An one-pot synthesis of 3-alkylindoles from o-tolyl isocyanides // Chem. Lett.- 1979,- P. 1273.

72. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. Indole syntheses with o-tolyl isocyanide. 3-Acylindoles and 2-substituted indoles // J. Org. Chem.- 1979,- Vol. 44, №12,- P. 2030.

73. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. Synthesis of N-formylindoline derivatives by lewis acid catalyzed cyclization of o-(2-hydroxyalkyl)phenyl isocyanides // Chem. Lett.- 1980,-P. 1563.

74. Ito Y, Inubushi Y, Sugaya T, Kobayashi K, and Saegusa T. Synthesis of indole derivatives by СигО-catalyzed cyclization of o-(a-Cyanoalkyl)phenyl and o-amethoxycarbonyl)alkyl.phenyl isocyanides//Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1978,- Vol. 51, №4,-P. 1186.

75. Wojciechowski K. and Makosza M. New synthesis of substituted indole derivatives via vicarius nucleophilic substitution of hydrogen // Tetrahedron Lett.- 1984,- Vol. 25, №42,-P. 4793.

76. Makosza M., Stalewski J., Wojciechowski K. and Danikiewicz W, Synthesis of a 1,3,4,5-tetrahydrobenzcd.indole via the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen // Tetrahedron.- 1997,-Vol. 53.-P. 193.

77. Fukuyama T. Chen X. and Peng G. A novel yin-mediates indole synthesis // J. Am. Chem. Soc.- 1994,- Vol. 116,-P. 3127.

78. Fukuyama T. Novel total synthesis indole alkaloids // J. Heterocycl. Chem.- 1998,- Vol. 35,-P. 1043.

79. Peng G., Kobayashi S., Fukuyama T. Efficient total synthesis of (+/-)-vincadifformine and (-)-tabersonine//Tetrahedron Lett.- 1999,-Vol. 40,-P. 1519.

80. Shinada Т., Miyachi M., Itagaki Y., Naoki H., Yoshihara K. and Nakajima T. Facile synthesis of 6-hydroxyindole-3-acetic acide: on the structure of the aromatic subunit of nephilatoxine-1-6 // Tetrahedron Lett.- 1996,- Vol. 37, №39,- P. 7099.

81. Rainier J.D., Kennedy A.R. and Chase E. An isonitrile-alkyne cascade to di-substituted indoles // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 6325.

82. Rainier J.D. and Kennedy A.R. Cascade to substituted indole // J. Org. Chem.- 2000,-Vol. 65,-P. 6213.

83. Kliegman J.M. and Barnes R.K. Glyoxal derivatives. III. The reaction of glyoxal with some secondary amines // J. Heterocycl. Chem.- 1970,- Vol. 7, №5,- P. 1153.

84. Ferruti P., Fere A., Bettelli A., Zocchi M., Tieghi G. and Albinati A. Substituted 3-aminoindoles and N-alkylanilines: crystal structure of 5-chloro-3-(4-chloro-N-methylanilino)-l-methylindole // J. Chim. Soc., Perkin Trans. 1,- 1972,-№16,-P. 2001.

85. Sannicolo F. New heterocyclic syntheses from benzil dianils // J. Org. Chem.- 1983,- Vol. 48,-P. 2924.

86. Goghari M.N. and Parikh A.R. A new method for the synthesis of indoles: preparation and antimicrobal activity of 3-amino-2-aryl-5-(phenylsulfonyl)indoles // J. Inst. Chem. (India).-1979,-Vol.51, №4.-P. 143.

87. Chauhan N. A. and Parikh A.R. Studies on indoles preparation and antimicrobial activity of 2-p-N,N-bis-(2'-chloroethyl)aminophenyl.-3-aminoindoles // Acta Cienc. Indica, Chem.-1989,- Vol. 15, №3,-P. 301.

88. Bestmann von H.J., Wilhelm E. und Schmid G. Termische Umlagerung von Tetrakis(phenylimino)cyclobutan und Kristallstruktur von Tetraphenylquadratsaureamudin //Angew. Chem.- 1980,-Bd. 92, №12,- S. 1045.

89. Langer P. and Doring M. Efficient and stereoselective syntheses of (3-imino-2,3-dihydro-lH-indol-2-ylidene)acetonitriles and -sulfones // Synlett.-1998.- P. 396.

90. Angeli M. and Moreli T. The reaction of 2-phenylindole with nitrosobenzene // Atti. reale accad. Lincei.- 1908,-Vol. 17,1.-P. 697.

91. ColonnaM. and Monti A. Enamines, Analogs and synthesis. V. Reaction of 2-phenylindole N-oxides with nitroso compounds // Gazz. Chim. Ital.-1961,- Vol. 91,- P. 914.

92. Colonna M. and Bruni P. Alkene analogs and their synthesis. XIX. Reactions of 1-hydroxy-2-phenylindole with nitroso compounds (electron-transfer processes) // Gazz. Chim. Ital.- 1967.-Vol. 97, №11,-P. 1569.

93. Pentimalli L., Milani G. and Biavati F. Cationic dyes with an indamine structure // Ann. Chim.- 1980,- Vol. 70, №1-2,-P. 9.

94. Вележнева B.C., Гунар В.И., Балякина M.B. и Суворов Н.Н. Производные индола. CXVI. О получении и некоторых свойствах 3-аминоиндолов // ХГС,- 1978,- №7,- С. 939.

95. Berti С., Creci L., Andruzzi R. and Trazza A. Direct amination. Part 2. Reaction of 2-phenylindole with primary aromatic amines. A chemical and electrochemical investigation // J. Chem Soc. Perkin Trans. 1,- 1986,- №4,- P. 607.

96. Colonna M., Greci L. 2-Phenyl-3-diazoindolenine reaction with aromatic primary amines // Gazz. Chim. Ital.-1971,- Vol. 101, № 4. p. 293.

97. Dave V. and Warnhoff W. New reactions of 2-substituted indoles // Can. J. Chem.- 1976,-Vol. 54.-P. 1021.

98. Вележнева B.C., Ярославский И.С., Суворов Н.Н. Реакция а-(3-индолил)нитронов с арилизоцианатами, включающая миграцию индольного остатка // ЖорХ,- 1985,- Т. XXI, Вып. 3,-С. 601.

99. Colonna М., Greci L. Arylhydrazines and 2-phenyl-3-aminoindoles in reactions with 2-phenyl-3-indoleninone and its azine (electron-transfer processes) // Gazz. Chim. Ital-1969,- Vol. 99, №8-9,-P. 940.

100. Colonna M, Greci L. 2-Phenyl-3-aminoindoles in electron-transfer reactions with electron acceptors // Gazz. Chim. Ital.- 1969,- Vol. 99, № 8-9,- P. 1264.

101. Marchetti L, Greci L. and Tosi G. Substituent effect on oxidation of 3-arylaminoindoles // Gazz. Chim. Ital.- 1970,- Vol. 100, № 8-9,- P. 770.

102. Colonna M, Greci L. and Padovano G. Reaction of 2-phenylindole and its electron-rich derivatives with nitrosoindolizine in the presence of acylating agents // Gazz. Chim. Ital.-1971,- Vol. 101, № l.-P. 81.

103. Andruzzi R. and Trazza A. Anodic oxidation mechanism of 3-arylaminoindoles at a rotating and at a (new type of) pulsing platinum electrode in dipolar aprotic solvents // J. Electroanal. Chem.- 1978,-Vol. 86,-P. 201.

104. Colonna M, Greci L. Arylhydrazines and l-hydroxy-2-phenylindoles in reactions with 2-phenyl-3-aminoindoles and their N-oxides (electron-transfer processes) // Gazz. Chim. Ital.- 1969,- Vol. 99, № 8-9,- P. 895.

105. Andruzzi R, Berti C, Greci L. and Trazza A. Direct amination of l-hydroxy-2-phenylindole by anodic oxydation. A new synthesis of 2-phenyl-3-arylimino-3H-indole 1-oxides//J. Chem. Res. Synop.-1983.-№10.-P. 256.

106. Madelung W. Uber neue Indigo-Synthesen // J. Liebigs Ann. Chem.- 1914,- Vol. 405,- S. 92.

107. Richman R.J. and Hassner A. The chemistry of 3-oxo-2-phenylindolenine // J. Org. Chem.-1968,- Vol. 35, № 6,- P. 2548.

108. Schmitt J, Perrin C, Langlois M. and Suquet M. Indoles. Preparation of substituted 2-aryl-3H-indole-3-ones // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1969,- № 4,- P. 1227.

109. Capuano A. and Capuano S. Some derivatives of P-diazo-a-phenylindole // Gazz. Chim. Ital.- 1937,- Vol. 67,-P. 633.

110. Huang-Hsinmin and Mann F.G. 1,2-Disubstituted 3-aminoindoles. Part I. Preparation and reactions // J. Chem. Soc.- 1949,- P. 2903.

111. Schmitt J, Perrin C, Langlois M. and Callet G. 3-Aminoindoles and 3-imino-3H-indoles // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1969,- № 6,- P. 2004.

112. Курило Г.Н, Бояринчева O.H, Берлянд Е.А, Либерман С.С, Гринёв А.Н. Производные 2-карбэтокси-З-аминоиндола с противовоспалительным эффектом // Открытия. Изобретения. Промышленные образцы. Товарные знаки,- 1984,- №23,- С. 189.

113. De Jongh D.K. and Van Proosdij-Hartzema E.G. Synthetic oxytocics. II. Pharmacology of 3-(l-piperidylmethyl)indoles and related compounds // J. Pharmacol. Exptl. Therap.-1952,-Vol. 105,-P. 130.

114. Erdtman H. Methylation of a-Methyl-J3-aminoindole. Preparation of a new isomer of gramine (donaxine) // Chem. Ber.- 1936,- Bd. 69,- S. 2482.

115. Eberson L. Experimental evidence for an electron-transfer mechanism in the reaction between 2-phenyl-3-(phenylimino)-3H-indole and Grignard reagents: application of the Marcus theory // J. Org. Chem.- 1984,- Vol. 49,- P. 2135.

116. Edenborough M. S. and Herbert R. B. Naturally occurring isocyanides // Nat. Prod. Rep.-1988,-Vol. 5,№3.-P. 229.

117. Evans J. R., Napier E. J. and Yates P. Isolation of a new antibiotic from a species of Pseudomonas // J. Antibiot.- 1976,- Vol. 29.- P. 850.

118. Wentrup C., Stutz U. and Wollweber H-J. Synthese von aryl- und heteroarylisocyaniden aus nitrosoverbindungen// Angew. Chem.- 1978,- Bd. 90, №9,- S. 731.

119. Ugi I., Felzer U., Eholzer R. Isonitril-Synthesen // Angew. Chem.- 1965.-Bd. 77, №11.- S. 492.

120. Madelung W. und Tencer M. Uber einige reactionen des indoles // Chem. Ber.- 1915,- Bd. 48, №8,- S. 953.

121. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpin A.G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds // J. Chem Soc., Perkin Trans. II,- 1987.-№12.- P. 1.

122. Изатин и его производные / Жунгиету Г. И., Рехтер М. А. Кишинев: Штиинца, 1977.-210 с.

123. Словарь органических соединений / Под ред. Хейльборн И. И Бэнбери Г.М. М.: Издательство иностранной литературы,-1949,- Т. Ш.

124. Groebke К, Weber L. and Mehlin F. Synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines by a novel three-component condensation // Synlett.- 1998,- P. 661.

125. Blackburn C. A three-component solid-phase synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.azines // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 5469-5472.

126. Yamamoto I. and Gotoh H. Reaction of carbodiimide with aldehyde // J. Org. Chem.-1974,- Vol. 39, №24,-P. 3516.

127. Short K.M, Mjalli A.M. A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5-and 6-member ring lactams // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 38, №3,- P. 359.

128. Waki M. and Meienhofer J. Racemization in peptide synthesis by the Ugi reaction // Chem. Lett.- 1979.-Ж7.-Р. 823.

129. Bradley H, Fitzpatrick G, Glass K, Kunz H, Murphy P. Application of Ugi reaction in synthesis of divalent neoglycoconjugates: evidence that the sugars are presented in restricted conformation // Org. Lett. 2001 Vol. 3, № 17 - P.2629.

130. Терентьев П.Б, Станкявичюс А.П. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований,- 1987,- Вильнюс: Мокслас.- С. 143.

131. Ugi I. and Hanusch-Kompa С. Multi-component reactions 13: synthesis of y-lactams as part of multi-ring system via Ugi-4-centre-3-component reaction // Tetrahedron Lett.-1998,-Vol. 39, №18,- P. 2725.

132. Ugi I. Von Isocyaniden via Vierkomponenten-Kondensationen zu Antibiotika-Synthesen // Angew. Chem.- 1982,-Bd. 94, №10,- S. 826.

133. Пат. 3567382. США//РЖХим.-1971.-24Г 334.