Реакции активированных изоцианидов с N- и С-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГБ ОД

1 1 О КМ-...

На правах рукописи

МИРОНОВ Максим Анатольевич

РЕАКЦИИ АКТИВИРОВАННЫХ ИЗОЦИАНИДОВ С ¡4- И С-НУКЛЕОФИЛАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ 1999

Работа выполнена на кафедре Технологии органического синтеза Уральского государственного технического университета УГТУ-УПИ.

Научный руководитель

профессор, доктор химических наук Мокрушин В. С.

Официальные оппоненты

профессор, доктор химических наук Щепин В. В.

доцент, кандидат химических наук Сосновских В. Я.

Ведущая организация

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Защита состоится 4 октября 1999 года на заседании диссертационного совета Д 063. 14.09 в Уральском государственном техническом университете, по адресу: ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-242.

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Мира 19, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета университета, тел. (3432) 75-45-74.

Автореферат разослан 1 сентября 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета „___.___

с.н.с., кандидат химических наук

Кокшарова Т. Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несколько последних десятилетий химия изоцианидов развивалась необычайно быстрыми темпами. В короткие сроки изоцианогруппа стала одной из широко используемых в органическом синтезе функциональных групп. Причина столь пристального интереса кроется в том, что изоцианиды обладают очень интересным строением и уникальными свойствами. Широко известна их способность вступать в мультикомпонентные конденсации, которые имеют большое значение в синтезе природных соединений и комбинаторной химии. Очень плодотворным оказалось использование изоцианидов в химии гетероциклов. Из всего спектра реакционной способности изоцианидов, для построения разнообразных гетероциклических систем (индола, пиррола, оксазола, имидазола, оксазолина, имидазолина и многих других) чаще всего используются их реакции с нуклеофилами.

Несмотря на значительные достижения в изучении реакций изоцианидов с нуклеофилами, а также их практическом применении в органическом синтезе, многие проблемы еще не нашли своего решения. До сих пор в арсенале химиков-органиков имеется ограниченное количество методов, позволяющих проводить эти превращения с высокой регио- и стерсосслективностью. Невелик пока и выбор нуклеофильных реагентов, которые могут взаимодействовать с изоцианогруппой.

В настоящее время существует два основных подхода, позволяющих значительно расширить круг нуклеофилов:

- внутримолекулярные реакции изоцианогруппы с нуклеофильным центром,

- активация изоцианогруппы по отношению к нуклеофильной атаке.

Возможности каждого метода в отдельности, а также их комбинаций еще далеко не

исчерпаны. Немногие работы, посвященные применению активированных изоцианидов в органическом синтезе, подтверждают перспективность данного направления исследований. Развитие методов активации изоцианогруппы позволит разработать новые эффективные методы синтеза органический соединений, в том числе и гетероциклов.

Настоящая работа бьиа выполнена в рамках госбюджетной темы № 1265 по заказу-наряду Минобразования РФ, а также гранта по фундаментальным вопросам естествознания Минобразования РФ «96-0-9.4-244».

Целью работы явилась разработка эффективных способов активации изоцианогруп-пы, методов синтеза высокоэлектрофильных изоцианидов; изучение реакций полученных изоцианидов с нуклеофилами и соединениями, содержащими активированную двойную связь.

Новизна и научное значение. Обнаружен и исследован новый тип реакций изоцианидов с нуклеофилами - реакции ароматических изоцианидов, содержащих электроно-акцепторные заместители с третичными аминами. На основе реакции с алифатическими третичными аминами разработан эффективный метод синтеза 2-триалкиламмонио-З-ариламиноиндолатов исходя из легко доступных ароматических формамидов.

Разработаны методы синтеза и стабилизации ранее недоступных ароматических изоцианидов, содержащих несколько электроноакцепторных группировок, а также 2-изоцианопроизводных ряда пиридина, тиазола и 1,3,4-тиадиазола. Впервые установлено, что полученные изоцианиды без дополнительной активации присоединяют такие нуклеофилы как вода, первичные и вторичные амины.

Найдены новые эффективные катализаторы меж- и внутримолекулярных реакций изоцианогруппы с нуклеофилами.

Изучена реакция изоцианометилтиазолов с соединениями, содержащими активированную двойную связь. Впервые показана возможность контроля над соотношением транс-цис изомеров при использовании, в качестве катализатора, соединений меди (I). Разработан диастерсоселективный синтез транс- и цис-пирролинилтиазолов, а также /иранс-имидазолинилтиазолов. Выявлено влияние заместителей в исходных соединениях на стсреоселективность.

Практическое значение работы. Разработаны новые эффективные препаративные методики, позволяющие синтезировать широкий ряд гетероциклических соединений: 2-триалкиламмонио-3-ариламиноиндолатов, транс-пирролинилтиазолов, цис-пирролинилтиазолов, трянс-имидазолинилтиазолов и 1-арилимидазолинов. Предложены эффективные методы стабилизации неустойчивых электрофильных изоцианидов, открывающие возможность для практического использования этих соединений в органическом синтезе. Разработаны новые методы получения производных 3-фениламиноакриловой кислоты - ключевых соединений в синтезе производных хинолона, обладающих широким спектром биологической активности. Ряд синтезированных соединений передан на испытания их биологической активности.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 4 статьи. Материалы диссертации были представлены на симпозиуме по органической химии «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 1995), на молодежных школах по органической химии (Екатеринбург, 1998 и 1999), а также на 17 Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, 1999).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы (145 наименований) и приложения. Объем работы 142 страницы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Глава 1. РЕАКЦИИ ИЗОЦИАНИДОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ (по данным литературы) В первом разделе обзора приведены литературные данные о синтезе изоцианидов, проанализированы особенности получения высокоэлектрофильных изоцианидов. Второй раздел посвящен методам стабилизации неустойчивых электрофильных изоцианидов. В третьем разделе подробно рассмотрены меж- и внутримолекулярные реакции изоцианогруппы с разнообразными нуклеофилами, а также влияние различных тииов активации на протекание этих процессов.

Глава 2. МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫЕ РЕАКЦИИ АКТИВИРОВАННЫХ ИЗОЦИАНИДОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ Данная глава включает в себя синтез неустойчивых ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные группы, а также 2-изоцианопроизводных ряда пиридина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола и изучение реакций этих соединений с водой, первичными, вторичными, третичными аминами, 2-аминоэтанолом и СН-активными соединениями. Особое внимание уделено изучению новой реакции изоцианидов с нуклеофилами - взаимодействию ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные группировки, с третичными аминами.

2.1 Синтез электрофильных изоцианидов

До сих пор отсутствовал общий подход к синтезу изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью. Несмотря на то, что известные методы синтеза позволяли получать изоцианиды этого типа с приемлемыми выходами, малая стабильность сильно затрудняла выделение и очистку этих соединений. Для преодоления трудностей, связанных с низкой стабильностью целевых изоцианидов, была применена стратегия защитных групп. Следует отметить, что защита подобного рода до сих пор применялась исключительно во время синтеза изоцианидов. Применение комплексов переходных металлов в качестве защитных 1руппировок на стадии выделения и очистки позволило полностью использовать все преимущества наиболее эффективных методов синтеза

электрофильных изоцианидов и в то же время снять ограничения, накладываемые их склонностью к олигомеризации. Разработанный метод включает четыре стадии:

1. получение неустойчивых электрофильных изоцианидов с помощью одного из

известных методов,

2. синтез стабильного изоцианидного комплекса с переходным металлом непосредственно в реакционной смеси,

3. выделение и очистка комплекса,

4. разложение комплекса концентрированным раствором цианистого калия и

выделение чистого изоцианида.

Для апробации данной схемы, в качестве модельных соединений были использованы хорошо известные изоцианиды: фенилизоцианид, 4-бромо- и 4-нитрофенилизоцианид 1а-в. На этом этапе были подобраны условия проведения всех стадий процесса, позволяющие добиваться максимальных выходов, а также выбрана наиболее удобная защитная группировка - бромид меди (I).

По сравнению с модельными 1а-в, целевые изоцианиды 1г-и, 2а-в и За-е являются соединениями, значительно менее устойчивыми к внешним воздействиям. Поэтому круг методов, которые могут применяться на первой стадии предложенного метода, очень узок.

В данном разделе работы приведены результаты сравнительного изучения эффективности двух основных методов получения изоцианидов (присоединения дихлоркарбе-на к аминам 4г-н и дегидратация формамидов 5г-и, ба-в, 7а-с), а также многочисленных вариаций этих методов. Проведенные исследования показали, что наилучшие результаты для синтеза как ароматических изоцианидов 1г-и, так и для производных 2-изоцианопиридина 2а-в и 2-изоцианоазолов За-с дает дегидратация соответствующих формамидов 5г-и, ба-в, 7а-е с использованием хлорокиси фосфора в сочетании с триэтил амином.

Для получения комплексов ароматических и гетероароматических изоцианидов 8г-и, 9а-в и 10а-е непосредственно к реакционной массе добавляли СиВг (в твердом виде или в виде пиридинового раствора). В каждом конкретном случае подбиралась методика, позволяющая добиваться максимального выхода по изоцианиду.

Состав и строение полученных комплексов 8-10 установлены на основании элементного анализа и ИК-спектроскопии. В ИК-спектре этих соединений имеется полоса валентных колебаний изоцианогруппы в области 2115-2150 см"1.

ксы

-> Я-Ы^с"

1а-и, 2а-в, За-с

1, 4, 5, 8 Я = С6Н5 (а); 4-бромо-С6Н4 (б); 4-нитро-С6Н4 (в); 3,4,5-трихлор-СбН2 (г); 3-трифторметал-4-хлор-СбНз (д); 3,5-дитрифторметил-СбНз (е); 2-бромо-4-11итро-СбНз (ж); 2,6-дихлор-4-1гатро-СбН2 (з); 2,4-динитро-СбНз (и)

2, 6,9 Я = 2-пиридил (а); 5-бром-2-пиридил (б); 5-нитро-2-пиридил (в)

3, 7,10 Я = 2-тиазолил (а); 4,5,6,7-тетрагидробензтаазолил-2 (б); 5-морфолилтиазолил-2 (в); 1,3,4-тиадиазолил-2 (г); 5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2 (д); 5-морфолил-1,3,4-тиадиазолил-2 (е)

п = 1 (8а-з, 10а-е); п = 2 (8и, 96,в); п = 3 (9а)

При обработке медных комплексов изоцианидов 8-10 концентрированным водным раствором цианистого калия происходило их разрушение и свободные изоцианиды 1г-н, 2а-в и За-е переходили в апротонный неполярный растворитель. Индивидуальность полученных соединений подтверждена с помощью тонкослойной хроматографии, а строение с помощью ИК-спектроскопии. В данном разделе работы приводятся данные о стабильности изоцианидов 1-3, а также их физико-химические свойства. Показано, что все они являются чрезвычайно неустойчивыми соединениями с ярко выраженными лакримогенными свойствами.

Таким образом, разработанный метод имеет несомненную практическую ценность, так как позволяет значительно облегчить работу с неустойчивыми и обладающими сильным раздражающим действием изоцианидами. С помощью защитных группировок удалось впервые синтезировать ароматические изоцианиды, имеющие несколько электроноакцепторных групп 1г-и, а также гетероароматические изоцианиды ряда 2-пиридина 2а-в, 2-тиазола За-в и 1,3,4-тиадиазола Зг-е.

2.2 Взаимодействие ароматических и гетероциклических изоцианидов с водой и аминами.

Опираясь на литературные данные о химических свойствах различных соединений, содержащих изоцианогруппу, можно сделать вывод о том, что изоцианиды 1г-и, 2а-в и

Я—N11

кон

4а-з

О

Я—

н

5г-и, ба-в, 7а-е

СНС1,

СиВг

роа3

ТЭА ■е

(Я-ЫС)П * СиВг

8а-и, 9а-в, 10а-е

За-с должны обладать экстремально высокой электрофильностью. Однако надо иметь в виду, что эти изоцианиды являются очень неустойчивыми соединениями, и реакция олигомеризации часто конкурирует с целевым превращением. Поэтому необходимо находить компромисс между реакционной способностью и устойчивостью, только в этом случае можно получать целевые соединения с высокими выходами.

2.2.1 Гидролиз полученных изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью.

В рамках данной работы было проведено подробное изучение устойчивости к гидролизу всех синтезированных изоцианидов в кислой, щелочной и нейтральной средах. Во всех случаях наблюдалось образование соответствующих формамидов 5г-и, ба-в и 7а-с. Однако, в то время как при использовании в качестве катализатора трифторуксусной кислоты гидролиз проходил с количественным выходом, применение калиевой щелочи привело к образованию значительного количества побочных продуктов. Таким образом, щелочь помимо присоединения воды, катализирует полимеризацию изоцианидов.

Из-за образования большого количества полимеров, гидролиз в нейтральных условиях удалось провести только для некоторых изоцианидов 1з, 26 и За. Следует отметить, что гидролиз изоцианидов в нейтральной среде ранее известен не был. Возможность такого процесса подтверждает высокую электрофильность синтезированных изоцианосоединений.

2.2.2 Взаимодействие синтезированных изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью, с алифатическими и ароматическими аминами.

Из литературных данных известно, что реакция изоцианидов с аминами разных типов не идет без катализатора, даже при использовании повышенного давления и температуры.

В данной работе впервые показано, что активированные изоцианиды 1г-и, 26,в, За-е могут присоединять вторичные алифатические амины (диметиламин, морфолин, пиперидин) при комнатной температуре в отсутствие катализатора. В результате этой реакции с количественным выходом образуются соответствующие формамидины 11-14. Строение этих соединений было подтверждено данными ИК и ПМР-спектроскопии, а также встречным синтезом.

Я—N =С

КН(СН3)2

1г-и 26,в За-е

Ш X

н.с 3 \

ы-сн.

Я —N

Я —Ы;

Н

Я —

15а,б

11 г-н 126,в 13а-е

14а-г

1.11 Я1 = 3,4,5-трихлор-СбН2 (г); З-трифторметил-4-хлор-СбНз (д); 3,5-дитрифторметил-С6Нз (е); 2-бромо-4-нитро-СбГГз (ж); 2,6-дихлор-4-нитро-СбН2 (з); 2,4-динитро-СбНз (и)

2.12 Я1 = 5-бромо-2-пиридил (б); 5-нитро-2-пиридил (в)

3, 13 Я1 = 2-тиазолил (а); 4,5,6,7-тетрагидробензтиазолил-2 (б); 5-морфолилтиазолил-2 (в); ],3,4-тиадиазолил-2 (г); 5-метил-],3,4-тиадиазолил-2 (д); 5-морфолил-],3,4-тиадиазолил-2 (е)

14 Я1 = 2,6-дихлор-4-нитро-СбН2 , X = СН2 (а), О (б); Я1 = 5-бромо-2-пирндил, X = СН2 (в), О (г).

15 Я1 = 2,4-динитро-С6Нз, Я2 = Н (а), С1 (б).

Наиболее активный из полученных изоцианидов 1и вступал в реакцию с анилинами 4а-в с образованием К-арил-Ы'-2,4-диинтрофенилформамидинов 15а,6. Однако выходы 15 резко падают при введении в пара-положение анилина электроноакцепторных заместителей, и в случае 4-нитроанилина 4в выделить соответствующий формамидин не удалось.

Хорошим примером, демонстрирующим высокую электрофильность синтезированных изоцианидов, служит также реакция 1врк,з с этаноламином. Согласно литературным данным при реакциях изоцианидов с этаноламином всегда получались: оксазолин и соответствующий амин. Выделить промежуточно образующийся при этом амидин из-за его чрезвычайно высокой термолабильности не удавалось. Благодаря очень мягким условиям проведения реакции, удалось впервые синтезировать неустойчивые N-(2-гидроксиэтил)-М'-арилформамидины 16а-в с хорошим выходом и изучить их свойства.

X

>

16 Я1 =И2 = Н (а); Я' =Н, Я2 = Вг (б); Я1 =К2 = С1 (в).

Эти соединения очень легко расщепляются с образованием соответствующих анилинов 4в,жгз. Однако, несмотря на это, они могут с успехом использоваться для синтеза гетероциклов. Так, при обработке 16а тионилхлоридом с высоким выходом образуется имидазолин 17. Строение соединений 16 и 17 было доказано методами ИК и ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Таким образом, проведенное исследование убедительно доказало, что изоцианиды 1г-и, 2а-в и За-с действительно обладают экстремально высокой элсктрофильностыо. Кроме того, в ходе данного исследования были найдены новые подходы к синтезу неароматических гетероциклов.

2.3 Взаимодействие ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцеп-торные заместители, и гетероциклических изоцианидов с СН-активными соединениями.

В литературе имеются единичные сообщения о реакциях изоцианидов с СН-активными соединениями. Из-за довольно жестких условий проведения и невысоких выходов конечных продуктов они не нашли практического применения. Между тем, енамины - конечные продукты этой реакции являются ключевыми соединениями в синтезах хинолинов, хинолонов и других конденсированных систем, структурной основы многих медицинских препаратов. Изоцианиды 1в-и,2а-в, За-е очень легко взаимодействовали с аминами, поэтому можно было предположить, что реакции с СН-активными соединениями можно будет проводить в мягких условиях и с высокими выходами.

16а-в

4в,ж,з

17

N0.

2.3.1 Реакции изоцианидов, обладающих повышенной элекгрофильностью, с СН-активными соединениями в присутствии соединений меди.

В рамках данной работы было проведено подробное исследование реакции изоцианидов 1-3 с димедоном, циануксусным эфиром и диэтилмалонатом в присутствии оксида меди (I). Было установлено, что выходы целевых соединений 18 и 19 сильно варьируются в зависимости от устойчивости исходных изоцианидов, в то время как продукт взаимодействия с диэтилмалоновым эфиром получить не удалось.

ОЧ

МССНгСООЕ!

Я-Инс" -> II-мн соой

Ь3 18а-ж

И-М! \-' ЧСН,

)

19а-е

18 Я = 4-нитро-СбН4 (а); 3,4,5-трихлор-СбН2 (б); 2-пиридил (в); 5-бром-2-пиридил (г); 2-тиазолил (д); 4,5,6,7-тетрагидробепзтиазолил-2 (е); 5-морфолил-1,3,4-тиадиазолил-2 (ж)

19 Я = 4-нитро-С(;Н<| (а); 3,4,5-трихлор-СбНг (б); 2-пиридил (в); 5-бром-2-пнридил (г); 2-тиазолил (д); 4,5,6,7-тетрагидробензтиазолил-2 (е)

Подобные результаты можно объяснить протеканием конкурирующей реакции полимеризации, которая также может ускоряться в присутствии соединений переходных металлов. Для увеличения скорости основной реакции были использованы новые катализаторы, ранее в этой реакции не применявшиеся: фенилацетнленид меди (I) и ацетилацетонат меди (I). С помощью новых катализаторов удалось значительно сократить время проведения реакции и повысить выходы целевых соединений. Кроме того, данный метод позволяет вести процесс при комнатной температуре, что выгодно отличает его от других способов синтеза енамипов 18,19.

В ходе данного исследования было изучено влияние различных факторов на стерео-селективность этой реакции. Показано, что при комнатной температуре оба изомера 18а-ж образуются в равном соотношении, а тех случаях, когда реакция проводится при температуре выше 80°С, 1/ис-изомер всегда преобладает. Таким образом, варьируя условия реакции можно получать продукты с заданным строением.

Строение соединений 18 и 19 было установлено с помощью ИК и ПМР-спектроскопии, кроме того, подтверждено встречным синтезом.

2.3.2 Реакции изоциапидов, обладающих повышенной электрофильностью, с СН-активными соединениями в присутствии алифатических аминов.

До сих пор применение алифатических аминов (морфолина, пиперидина, триэтила-мина) в качестве катализатора реакции между изоцианидами и СН-активными соединениями было ограничено всего лишь одним примером. Поэтому трудно было судить о преимуществах и недостатках этого метода.

Проведенные исследования показали, что данный метод подходит только для синтеза узкого круга енаминов. Выходы целевых продуктов 18 сильно зависят от электронной плотности в ароматическом ядре исходных изоцианидов. Причем они уменьшаются при увеличении числа электроноакцепторных заместителей в ароматическом кольце, а основным продуктом в этом случае становится соответствующий амидин 14.

В ходе данного исследования был обнаружен неожиданный и очень интересный факт. Оказалось, что ароматические изоцианиды 1в-ж присоединяют триэтиламин с образованием устойчивых соединений. Изучению этого нового типа реакций изоцианидов посвящен отдельный раздел диссертации.

2.4 Взаимодействие ароматических изоциапидов, содержащих электроно-акцепторные заместители, с третичными аминами.

В литературе отсутствуют какие-либо сведения о подобных превращениях. Поэтому подробное изучение этого нового типа реакций с участием изоцианидов представляет значительный научный интерес. Как было позднее нами установлено, направление реакции и состав конечных продуктов зависят как от строения третичного амина, так и изоцианида.

2.4.1 Реакция ароматических изоцианидов с алифатическими третичными аминами: новый метод синтеза бетаинов индола.

В данном разделе приведены результаты исследования условий протекания реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами и состава конечных продуктов. При нагревании изоцианидов 1в-ж в инертных растворителях (бензол, гексан) с триэтилами-ном в течение нескольких часов образуются продукты 20а-в, имеющие одинаковую структурную основу.

Для установления строения полученных нами продуктов 20 были привлечены данные ПМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа. В ПМР-спектрах 20а-д имеется синглет протона КНнфуппы, а также сигналы прогонов двух неравноценных ароматических ядер в области 6.00-8.90 м. д. Кроме того, в ПМР-спектрах присутствуют сигналы трех метальных и трех метиленовых групп в области

3.60-4.10 и 1.0-1.1 м. д., что указывает на наличие триэтиламмониевой группировки. Анализ мультиплетов в области 6.00-8.40 м. д. показывает, что одно ароматическое кольцо, сигналы протонов которого расположены в сильном поле, сохраняет характер замещения присущий исходным изоцианидам 1в-ж, в то время как другое имеет более высокую степень замещения. Так, в спектре соединения 20а присутствует набор сигналов, характерных для АА'ВВ' и АВС систем. Значительно проще выглядит спектр 206, у которого 3,4 и 5 положения ароматического кольца замещены на атомы хлора. В этом случае в спектре присутствуют сигналы трех ароматических протонов: два дублета с константой спин-спинового взаимодействия равной 2.5 гц и один синглет. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что в результате взаимодействия изоцианида с триэтиламином в соотношении 2:1 происходит замещение орто-положения только одного из двух ароматических ядер.

В масс-спектрах всех соединений 20а-д наблюдается четкий пик молекулярных ионов, соответствующих по массе димерам исходных изоцианидов 1в-ж плюс фрагмент триэтиламина. Кроме того, в масс-спектрах содержатся пики осколочных ионов М-29 и М486, характерных для распада соединений, содержащих триэтиламмониевую группировку. Все это позволило предположить, что в результате реакции изоцианидов с триэтиламином образуются 2-триэтиламмонио-З-ариламиноиндолаты.

20-23 11'= Я2= Я4= Н, Я3= N02 (а); Я- Н, Я2= Я3= Я4= С1 (б);

Я'= Я4= Н, Я2= СБз, Я3= С1 (в); Я'= Я3= Н, Я2= Я4= СБз (г);

Я'= Вг, Я2= Я4= Н, Я3= N02 (Д)

Однако в спектрах 20а,в и 206,г^ наблюдались существенные различия, подробно проанализированные в данном разделе диссертационной работы. Для того чтобы иметь более полное представление о строении этих соединений, было проведено их рентгеноструктурное исследование.

2

г

1в-ж

20а-д Х= У = г=С2Н5 21а-д X + У = (СН2)5, Ъ = СН3 22а,б Х = У = С2П5,2 = СН3 23ад х = у = г = сн3

'3

Рентгенострукгурное исследование было проведено для образцов 20в и 20г Элементарная ячейка образца 20г содержит две кристаллографически независимых молекулы, которые характеризуются близким строением. Как и предполагалось на основании данных ПМР-спектросконии и масс-спектрометрии, соединение 20г является цвиттер-ионом с положительным зарядом на атоме азота триэтиламмописвой группировки и отрицательным на атоме азота индолыюго цикла. Геометрию молекул А и Б проще всего описывать двугранными углами между средними плоскостями индольной группы и С(1)-С(8) и фенила С(11)-С(16), которые равны в молекуле А 80.1°, а в молекуле Б 87.1°. Основные геометрические параметры молекул А и Б - обычные, а высокие значения анизотропных температурных факторов атомов фтора обусловлены некоторой разупорядоченностью трифторметильных групп (рисунок 1).

Соединение 20в имеет сходное строение. Анализ распределения атомов в элементарной ячейке кристалла показывает, что из-за наличия трифторметильной группировки в четвертом положении индольного цикла, в кристалле 20г ариламинная и триэтиламмо-ниевая группировки находятся на более близком расстоянии, чем в 20в. Таким образом, различия в ПМР-спектрах 20а,в и 206,г,д обусловлены затрудненным вращение вокруг связей С(1)->1(3) и С(2)-Ы(2) из-за большого объема ариламинной и триэтиламмониевой группировок. Причем эти трудности возрастают при введении заместителей в четвертое положение индольного цикла (в случае 206,г) или во второе положение ариламинной группировки (в случае 20д).

Молекула А

Молекула Б

П11)

Рисунок 1

Таким образом, данное превращение является оригинальным методом синтеза производных индола. Реакция протекает успешно только в том случае, когда хотя бы в одном из орто-положений ароматического ядра находится атом водорода. Кроме того, необходимым условием является высокая электрофильность исходных изоцианидов: фенилизоцианид 1а, а также 4-бромфснилизоцианид 16 не реагируют с триэтиламином даже при многочасовом кипячении в бензоле. Изоцианиды, имеющие несколько электроноакцепторных заместителей в ароматическом ядре, присоединяют триэтиламин в мягких условиях, даже при комнатной температуре. Соответствующие индолаты 20 обычно являлись единственными продуктами взаимодействия с триэтиламином, однако в некоторых случаях наблюдалось образование небольшого количества смолы, в результате конкурирующей реакции полимеризации изоцианида.

Обнаруженная реакция обладает также высокой региоселективностью. Так, при реакции З-трифторметил-4-хлорфенилизоцианида 1д с триэтиламином образуется только один из двух возможных изомеров - 20в, с трифторметильной группировкой в шестом положении индольного ядра. Его строение подтверждено методами ПМР-спектроскошш и рентгеноструктурным анализом. При помощи ПМР-спектроскопии не удалось обнаружить даже следов второго изомера с трифторметильной группой в четвертом положении индольного ядра.

Аналогично протекает реакция изоцианидов 1в-ж с другими алифатическими аминами, давая соответствующие индолаты 21-23.

При использовании Ы-мстилпиперидипа и К-метилдиэтиламина наблюдались высокие выходы конечных продуктов 21, 22, в то время как при реакции изоцианидов с триметиламином соответствующие индолаты 23 были получены с умеренным выходом.

Строение всех синтезированных соединений 21-23 установлено данными ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Замена триэтиламмониевой группы на другие триалкиламмониевые остатки нашла свое отражение в спектрах, в то время как сигналы индольного кольца и ариламинной группировки не претерпели существенных изменений.

Рассмотренная выше новая реакция изоцианидов является удобным методом синтеза бетаинов индола, синтезировать которые с помощью традиционных методов весьма затруднительно. Однако, как видно из данных, приведенных в разделе 2.1, выделение и очистка исходных изоцианидов сопряжены с рядом экспериментальных трудностей. Поэтому в данной работе была предпринята успешная попытка объединить получение исходных изоцианидов 1 и целевых индолатов 20 в один процесс. Такому объединению благоприятствует то, что третичные амины используются в качестве основания при получении изоцианидов. Обрабатывая реакционную массу щелочью можно сразу перейти к стадии получения индолата.

Г- ■>!

роси

шсон

кон

Зв-ж

1в-ж

20а-д

20 Я'= Я2= Я4= Н, Я3= N02 (а); Я'= Н, Я2= Я3= Я4= С1 (б); Я'= Я4= Н, Я2= СР3, Я3= С1 (в); Я'= Я3= Н, Я2= Я4= СР3 (г); Я'= Вг, Я2= Я4= Н, Я3= N02 (Д)

При использовании такой методики общий выход целевых соединений значительно увеличился. Замена триэтиламина на другие алифатические амины, привела к получению индолатов 21, 22 с высокими выходами. Таким образом, эффективность нового метода синтеза индолыюго кольца очень высока. В качестве исходных соединений используются легко доступные ароматические формамиды, а сама реакция проводится в очень мягких условиях.

2.4,2 Взаимодействие ароматических изоцианидов, обладающих повышенной электрофилыюстыо, с основаниями Манниха.

Неожиданно иное протекание реакции было обнаружено при исследовании взаимодействия ароматических изоцианидов 1 с основаниями Манниха 24. При нагревании 4-нитрофенилизоцианида 1в с 1-диметиламино-З-фснилпропан-З-оном 24а в бензоле наблюдалось образование Ы1,Ы1-диметил-Ы2-(4-нитрофенил)-4-нитрофенил- иминогли-оксаламидина 25а. Его строение было установлено данными ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

О

I.

О' ^

1в

н,с

н,с с-я

1 II

24 0

N0

N ^Н3С СН, О

24 Я = РЬ (а), СНз (б), 3-К02-РЬ (в)

25а

О

26

Аналогично протекала реакция 4-нитрофенилизоцианида с другими основаниями Манниха 246,в. В последнем случае удалось выделить второй продукт реакции 1-(3-нитрофенил)-2-пропен-1-он 26, строение которого подтверждено встречным синтезом по известной методике.

При реакции 2,6-дихлор-4-нитрофенилизоцианида 1з с основанием, в отличие от 4-нитрофенилизоцианида, единственным продуктом оказался МД^-димстил-К-^б-дихлор-4-нитрофенил)формамидин Из, который был идентичен по температуре плавления и ИК-спектру формамидину, полученному с помощью реакции изоцианида с диметилами-ном.

1з Из

При взаимодействии прочих изоцианидов 1г-ж с основанием 24а наблюдаюсь образование сложной смеси продуктов. Реакционная смесь, образовавшаяся в результате реакции 2-бром-4-нитрофенилизоцианида 1ж с основанием 24а, была разделена на отдельные компоненты с помощью препаративной хроматографии. Оказалось, что основным продуктом этой реакции является формамидин 11ж, а иминоглиоксаламидин 256 был получен с невысоким выходом. Строение формамидина было доказано встречным синтезом, а иминоглиоксаламидина с помощью ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Таким образом, с увеличением количества электроноакцепторных групп в ароматическом ядре выход имноглиоксалиламидина 25 падает, а основным продуктом реакции становится формамидин 11.

В данном разделе предложен механизм новой реакции, позволяющий удовлетворительно объяснить зависимость состава реакционной смеси от строения как изоцианида, так и третичного амина. Этот механизм имеет много общего с механизмом олигомериза-ции электрофильных изоцианидов в присутствии оснований.

2.4.3 Некоторые свойства 2-триалкиламмонио-З-ариламино индолатов.

В этом разделе рассматриваются только основные свойства индолатов 20-23. Показано, что они легко образуют молекулярные соединения, обладающие достаточно высокой термической стабильностью, с широком кругом веществ: бензолом, ацетонит-рилом, пиридином и хинолином. Кроме того, индолаты 20-23 демонстрируют типичные

для цвиттер-ионов свойства - легко вступают в реакцию с кислотами и щелочами. Продукты взаимодействия с НС1 (хлориды 2-триапкиламмонио-З-ариламипоиндола 27) были выделены и охарактеризованы с помощью ПМР-спектроскопии.

Благодаря найденной нами новой реакции изоцианидов с третичными аминами индолаты 20-23 являются легко доступными соединениями. Поэтому разработка методов получения разнообразных производных индола на их основе является актуальной задачей. С этой целью проведено изучение устойчивости индолатов по отношению к окислению, восстановлению и сильным щелочам. Данное исследование показало высокую стабильность этих соединений. Кроме того предпринята безуспешная попытка алкилирования 20а. Пониженную реакционную способность индолатов по отношению к алкилирующим агентам можно объяснить экранированием нуклеофильного центра объемной триэтиламмониевой группировкой.

В настоящее время исследование физико-химических свойств индолатов 20-23 находятся на начальном этапе. Однако, интересное строение, простота получения, достаточная устойчивость делает эти соединения весьма перспективным сырьем для синтеза разнообразных производных индола.

ГЛАВА 3. РЕАКЦИИ ИЗОЦИАНОМЕТИЛТИАЗОЛОВ С СОЕДИНЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АКТИВИРОВАННУЮ ДВОЙНУЮ СВЯЗЬ.

Соединения, содержащие нуклеофилышй центр в у-положении относительно изоцианогруппы, обычно генерируют из коммерчески доступных изоцианидов: изоцианоуксусного эфира, толуолсульфонилметшшзоцианида и бензилизоцианида. В данной работе для этих целей впервые были использованы изоцианометилтиазолы. Применение нового катализатора - ацетилацетоната меди (I) дало возможность объединить в один процесс реакцию между изоцианометилтиазолами и соединениями, содержащими активированную двойную связь, с дальнейшей циклизацией. Такой подход позволил разработать эффективный метода синтеза пирролинов и имидазолинов, содержащих остаток тиазола.

3.1 Синтез 4-арил-2-изоцианомегилтиазолов

Учитывая данные литературы, дегидратация формамидов 28 была выбрана, как наиболее подходящая методика синтеза целевых изоцианидов 29. В качестве дегидратирующего агента была использована хлорокись фосфора в сочетании с триэтиламииом.

н

О Р0С13

5

28а-г

29а-г

28,29 Я1 = 4-МеОС6Н< (а), РЬ (б), 4-С1С.6114 (в), 4-ВгС6Н4 (г)

Для получения исходных 4-арил-2-формиламинотиазолов 28 была использована традиционная схема синтеза.

Строение полученных соединений было подтверждено методами ИК и ПМР-спектроскопии, а также данными элементного анализа.

В отличие от соединений 7 с изоцианогруппой в ароматическом ядре, изоцианоме-тилтиазолы 29 являются вполне устойчивыми соединениями. Поэтому исчезают проблемы, связанные с их выделением и очисткой и они без всяких ограничений могут использоваться в дальнейших превращениях.

3.2 Диастереоселективный синтез 2-пирролинил- и 2-имидазолинилтиазолов.

В данном разделе приведены результаты исследований реакций изоцианидов 29 с халконами, производными коричной кислоты и ароматическими азометинами. Выбор объектов исследования был сделан на основании изучения особенностей взаимодействия изоцианидов 29 с широким кругом соединений, содержащих активированную связь, а также устойчивости конечных продуктов - неароматических гетероциклов, содержащих остаток тиазола.

3.2.1 Диастереоселективный синтез пирролинилтиазолов.

В качестве катализатора для синтеза 2-пирролинилтиазолов 30 был впервые использован ацетилацетонат меди 0). показавший высокую активность в межмолекулярных реакциях ароматических изоцианидов с СН-активными соединениям, что позволило значительно повысить выход целевых соединений и сократить время реакции.

Р1

Р1

О

О

4 возможных изомера

2 возможных изомера

В ходе данного исследования было обнаружено, что в результате нагревания 4-(4-хлорфенил)-2-изоцианометилтиазола 29в в бензоле с /ирянс-халконом 31а, в присутствии ацетилацстоната меди (I) образуется только один из шести возможных изомеров 2-пирролинилтиазола.

Этот результат оказался совершенно неожиданным, так как литературные источники указывали на низкую стереоселективность реакций этого типа. На основании данных ПМР-спектроскопии и масс-спсктрометрии полученному продукту было приписано строение 2-(3-бензоил-4-фенил-Д2-пирролин-5-ил)-4-(4-хлорфенил)тиазола 30а. По величине константы спин-спинового взаимодействия протонов в четвертом и пятом положении пирролинового цикла, равной 4.7 Гц, можно сделать вывод о том, что это соединение является транс-изомером.

Реакция 4-арил-2-изоцианометилтиазолов 29а-в с замещенными транс-халконами 31а-д протекала аналогично, давая соответствующие тра;/с-2-пирролинилтиазолы 30б-и.

О

Я

/ГЧ

29а-в

31а-д

Ацечилацетонат меди (I)

ЗОа-и

№ соединения Я' я'

31а С6Н5

316 4-С1С4Н4 4-С1С6Н4

31в 4-ЫОгС6Н4 4-С1С6Н4

31г 4-ЫОгС6Н4 4-Ы02С6Н4

31д 3-пиридинил с6н,

30а 4-С1С6Н4 С6Н5 с6н5

306 4-ВгС6Н4 С6Н5 с6н,

ЗОв 4-СИзОС6И, С6н, с6н5

ЗОг С6Н5 С6Н5 С6н5

ЗОд 4-С1С6Н4 4-С1С6Н4 4-С1СбН4

ЗОе 4-С1СбН4 4-М02С6Н4 4-С1С61Ц

ЗОж 4-СН3ОС6Н, 4-М02С6Н4 4-С1С6Н4

ЗОз 4-С1СбН, 4^02С6Н4 4-Ы02С6Н4

ЗОи 4-С1С6Н4 3-пиридинил С6Н5

Введение электроноакцепторных заместителей в молекулу халкона приводит к уменьшению времени реакции и увеличению выхода. Напротив, введение электронодо-норных заместителей резко снижает выходы целевых соединений.

Строение всех полученных соединений 30б-и было подтверждено с помощью элементного анализа, ИК и ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Тщательное исследование реакционной смеси и побочных продуктов показало, что в некоторых случаях наблюдается образование цис-изомеров ЗОа-и с константой спин-спинового взаимодействия протонов в четвертом и пятом положении пирролинового цикла равной 12.0 Гц, однако выход этих соединений не превысил трех процентов. Преимущественное образование транс-пирролинов можно было бы, по аналогии с оксазолинами, объяснить эпимеризацией г/ис-пирролинов. Для проверки этого предположения было проведено дополнительное исследование.

Было обнаружено, что в результате реакции 4-(4-хлорфенил)-2-изоциано- мегилтиа-зола 29в с бензолиденмалононитрилом 32 в присутствии ацетилацетоната меди (I) образуется смесь транс-цис изомеров 4-(4-хлорфенил)-2-(4-фенил-3-дициано-Д'-пирролин-5-ил)тиазола 33,34 в соотношении 10:9.

29в 33 34

Соотношение изомеров было рассчитано по соотношению интенсивности сигналов в ПМР-сиектре реакционной смеси. Оба изомера были также выделены в индивидуальном виде при помощи препаративной хроматографии. По величине константы спин-спинового взаимодействия между протонами в четвертом и пятом положениях пирролинового цикла можно с уверенностью различить оба изомера. Так, в случае соединения 33 она равна 8.7 Гц, а в случае 34 - 17.4 Гц. Эпимеризация г/ис-пирролина 34 с образованием т/?я/«:-изомера не происходит даже при длительном нагревании в присутствии триэтиламина.

Оказалось также, что при использовании производных коричной кислоты возможен стереоселективный синтез термодинамически менее стабильных ^с-А1-пирролинов. Так, при нагревании 4-арил-2-изоцианометилтиазолоВ 29а-в в бензоле с этиловым эфиром т/юне-цианкоричной кислоты 35 в присутствии ацетилацетоната меди (I) образуются г/ис-2-(4-фенил-3-циано-3-этоксикарбонил-Д'-пирролин-5-ил)-4-арилтиазолы Зба-в.

29а-в Зба-г

35 Я2 = Р11 (а), Я2 = Руг (б)

29,36а-в Я2 = РЬ, Я1 = 4-МеОС6Н4 (а), РЬ (б), 4-С1С6Н4 (в)

36г Я2 = Руг, Я1 = 4-МеОС6Н4

При помощи ПМР-спектроскопии в реакционной массе не удалось зафиксировать даже следов транс-изомера.

Строение всех полученных соединений Зба-г было доказано с помощью ПМР, ИК-спсктроскопии и масс-спектрометрии. Изучение устойчивости полученных цис-А]-пирролинов 34 и 36 в основных средах показало, что изомерные транс-пирролины не образуются даже при использовании этилата натрия. Предложен механизм реакции, позволяющий объяснить высокую стереоселективность.

3.2.2 Диастереосслективный синтез 2-имидазолинилтиазолов.

Введение арильных заместителей в молекулу сопряженного енона позволило добиться высокого выхода одного из диастереоизомсров. Найденные закономерности удалось распространить на другие типы соединений, содержащих активированную двойную связь.

Подобно реакции с халконами 31, при взаимодействии 2-изоцианометилтиазолов 29а,б,г с 4-нитробензилиденанилином 37 в присутствии ацетилацетоната меди (I) были получены почти исключительно шраис-2-имидазолинилтиазолы 38а-в. В ПМР-спектрах всех полученных соединений 38 содержались слабые сишалы, принадлежащие цис-изомерам, однако эта примссь не превышала 5%.

29а,б,г ' 38а-в

29,38 Я1 = 4-МеОСбН, (а); РЬ (б); 4-ВгСбН4 (в)

Синтезированные имидазолины 38 легко окислялись кислородом воздуха. Поэтому, после очистки от смолистых примесей на хроматографической колонке, они были

выделены в виде гидрохлоридов. Строение соединений 38 было подтверждено данными ПМР, ИК-снектроскопии и масс-спектрометрии.

Проведенные исследования доказали, что найденный нами метод получения неароматических гетероциклов определенной пространственной конфигурации имеет общий характер. Он с равным успехом может применяться как для стереоселективного синтеза |(ис и трш/с-пирролинов, так и для получения трсшс-имидазолинов.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружен и исследован новый тип реакций изоцианидов с нуклеофилами -реакции ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные заместители, с третичными аминами. Установлено, что в случае алифатических третичных аминов единственным продуктом реакции являются 2-триэтиламмонио-З-ариламиноиндолаты. На основе этой новой реакции разработан эффективный одностадийный метод синтеза производных индола из легко доступных ароматических формамидов.

2. Обнаружено, что при взаимодействии ароматических изоцианидов с основаниями Манниха образуется смесь двух продуктов: -диметил-К -арил-арилиминоглиоксал-амидина и М',М'-диметил-Ь[-арилформамидина. Показано, что на соотношение этих продуктов влияют электроноакцепторные свойства ароматического кольца исходных изоцианидов.

3. Разработан новый способ синтеза широкого ряда неустойчивых электрофильных изоцианидов, базирующийся на использовании бромида меди (I) в качестве защитной группировки. Впервые синтезированы недоступные ранее ароматические изоцианиды, содержащие несколько электроноакцепторных групп, а также 2-изоцианопроизводные ряда пиридина, тиазола и 1,3,4-тиадиазола. Изучена их реакционная способность.

4. Впервые установлено, что активированные изоцианиды могут взаимодействовать с такими нуклеофилами как вода, первичные и вторичные амины в отсутствие катализатора. С помощью нового метода впервые получены труднодоступные ранее М'-(2-гидроксиэтил)-М-арилформамидины. Показана возможность использования этих соединений для синтеза 1-арилимидазолинов.

6. Предложены новые катализаторы меж- и внутримолекулярных реакций изоцианидов с нуклеофилами - ацетилацетонат и фенилацетиленид меди (I). Разработаны эффективные методики получения ароматических и гетероароматических енаминов, а также гетероциклических соединений: 2-пирролинилтиазолов и 2-имидазолинилтиазолов, базирующиеся на использовании новых катализаторов.

7. Обнаружена высокая диастереоселективность в реакциях 4-арил-2-изоцианометилтиазолов с халконами, этиловым эфиром цианкоричной кислоты и 4-нитробензилиденанилином в присутствии соединений меди (I). Разработаны методы,

позволяющие селективно получать цис- и етрш<с-2-пирролинилтиазолы, а также транс-2 имидазолинилтиазолы.

8. Исследовано поведение цыс-2-пирролинилтиазолов в основных средах. УстаноЕ лено, что ifuc-изомеры не перефуппировьгеаются в транс-изомеры. Показано, что пр: использовании сильных оснований образуются пирролы.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Mironov М. A., Mokrushin V. S. Reaction of aromatic isocyanides with triethylamine: new method for the synthes/s of indole betaines// Mendeleev Commun. 1998. № 6. P. 242-243

2. Миронов M. А., Мокрушин В. С. Синтез и реакции ароматических изоцианидоЕ содержащих электроноакцепторные заместители и гетерилизоцианидов//ЖОрХ. 1999. Л 5. С. 719-723.

3. Mironov М. A., Kleban М. I., Mokrushin V. S. Stereoselective synthesis of 2-pyrrolinyl and 2-imidazolinylthiazoles//Mendeleev Commun. 1999. № 3. P. 118-119.

4. Миронов M. А., Мокрушин В. С., Клебан М. И. Реакция 4-нитрофенилизоциапид с основаниями Манниха//ЖОХ. 1999. № 6. С. 1052.

5. Миронов М. А., Андронникова Г. П., Мокрушин В. С. Синтез и реакции 2 замещенных 5-изоциано-1,3,4-тиадиазолов// Симпозиум по органической химии Петербургские встречи. Санкт-Петербург, 1995. С. 229.

6. Миронов М. А., Клебан М. И., Мокрушин В. С. Изоцианометилтиазолы: Синтез ) циклизация с соединениями, содержащими активированную двойную связь/ Молодежная школа по органической химии. Екатеринбург, 1998. С. 31.

7. Mironov М. A., Mokrushin V. S. Reaction of aromatic isocyanides with tertiary amines a new method for the synthesis of indole betaines// in book of abstracts of 17th Internationa Congress of Heterocyclic Chemistry. Vienna, 1999. PO-564.

8. Mironov M. A., Kleban M. I., Mokrushin V. S. Stereoselective synthesis of pyrro linylthiazoles// in book of abstracts of 17th International Congress of Heterocyclic Chemistry Vienna, 1999. PO-561.

Екатеринбург. Ризография Подписано к печати 16.08.99 г. Тираж 100 экземпляров. Заказ 159

Ризография НИЧ УГТУ 620002, Екатеринбург, ул. Мира 19.

ВВЕДЕНИЕ.

1. РЕАКЦИИ ИЗОЦИАНИДОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ.

1.1. Основные методы синтеза электрофильных изоцианидов.

1.1.1. Получение изоцианидов с помощью реакции Гофмана.

1.1.2. Синтез изоцианидов на основе цианидов металлов.

1.1.3. Получение изоцианидов методом дегидратации формамидов.

1.2. Устойчивость электрофильных изоцианидов.

1.2.1. Стабильность свободных изоцианидов.

1.2.2. Влияние координации с металлом на устойчивость изоцианидов.

1.3. Реакции изоцианидов с нуклеофильными реагентами.

1.3.1. Межмолекулярные реакции изоцианидов с нуклеофильными реагентами.

1.3.2. Внутримолекулярные реакции изоцианогруппы с нуклеофильньш центром.

1.3.3. Синтез гетероциклических соединений на основе а-металлированных изоцианидов. 27 Выводы.

2. МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫЕ РЕАКЦИИ АКТИВИРОВАННЫХ

ИЗОЦИАНИДОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ.

2.1. Синтез электрофильных изоцианидов.

2.1.1. Синтез электрофильных изоцианидов с использованием солей переходных металлов в качестве защитной группировки.

2.1.2. Получение медных комплексов ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные заместители, и гетероциклических изоцианидов ряда пиридина, тиазола и тиадиазола.

2.1.3. Синтез ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные заместители, и гетероциклических изоцианидов ряда пиридина, тиазола и тиадиазола.

2.2. Взаимодействие ароматических и гетероциклических изоцианидов с водой и аминами.

2.2.1. Гидролиз изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью.

2.2.2. Взаимодействие изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью, с алифатическими и ароматическими аминами.

2. 3. Взаимодействие ароматических и гетероциклических изоцианидов с СН-активными соединениями.

2.3.1. Реакции изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью, с СН-активными соединениями в присутствии соединений меди.

2.3.2. Реакции изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью, с СН-активными соединениями в присутствии алифатических аминов.

2.4. Взаимодействие ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные заместители, с третичными аминами.

2.4.1. Реакция ароматических изоцианидов с алифатическими третичными аминами: новый метод синтеза бетаинов индола.

2.4.2. Взаимодействие ароматических изоцианидов, обладающих повышенной электрофильностью, с основаниями Манниха.

2.4.3. Некоторые свойства 2-триалкиламмонио-З-ариламиноиндолатов.

3. РЕАКЦИИ ИЗОЦИАНОМЕТИЛТИАЗОЛОВ С СОЕДИНЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АКТИВИРОВАННУЮ ДВОЙНУЮ СВЯЗЬ.

3.1. Синтез 4-арил-2-изоцианометилтиазолов.

3.2. Диастереоселективный синтез пирролинил- и имидазолинилтиазолов.

3.2.1. Диастереоселективный синтез пирролинилтиазолов.

3.2.2. Диастереоселективный синтез имидазолинилтиазолов.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Несколько последних десятилетий химия изоцианидов развивалась необычайно быстрыми темпами. В короткие сроки изоцианогруппа стала одной из широко используемых в органическом синтезе функциональных групп. Причина столь пристального интереса кроется в том, что изоцианиды обладают очень интересным строением и уникальными свойствами. Широко известна их способность вступать в мультикомпонентные конденсации, которые имеют большое значение в синтезе природных соединений и комбинаторной химии. Очень плодотворным оказалось использование изоцианидов в химии гетероциклов. Из всего спектра реакционной способности изоцианидов, для построения разнообразных гетероциклических систем (индола, пиррола, оксазола, имидазола, оксазолина, имидазолина и многих других) чаще всего используются их реакции с нуклеофилами. Эти реакции применялись в синтезе многих природных соединений, структурным фрагментом которых являются гетероциклы.

Несмотря на значительные достижения в изучении реакций изоцианидов с нуклеофилами, а также их практическом применении в органическом синтезе, многие проблемы еще не нашли своего решения. До сих пор в арсенале химиков-органиков имеется ограниченное количество методов, позволяющих проводить эти превращения с высокой регио- и стереоселективностью. Невелик пока и выбор нуклеофильных реагентов, которые могут взаимодействовать с изоцианогруппой.

Изоцианогруппа обладает преимущественно нуклеофильным характером, поэтому без дополнительной активации может реагировать только с металлорганическими соединениями. В настоящее время существует два основных подхода, позволяющих значительно расширить круг нуклеофилов:

- внутримолекулярные реакции изоцианогруппы с нуклеофильным центром,

- активация изоцианогруппы по отношению к нуклеофильной атаке.

Возможности каждого метода в отдельности, а также их комбинаций еще далеко не исчерпаны. В литературе имеется очень мало примеров применения активированных изоцианидов в органическом синтезе. Однако даже эти немногие работы подтверждают перспективность данного направления исследований. Развитие методов активации изоцианогруппы позволит разработать новые эффективные методы синтеза органический соединений, в том числе и гетероциклов, а также расширить имеющиеся представления о спектре реакционной способности одной из наиболее интересных функциональных групп.

Целью работы явилась разработка эффективных способов активации изоцианогруппы, методов синтеза высокоэлектрофильных изоцианидов; изучение реакций полученных изоцианидов с нуклеофилами и соединениями, содержащими активированную двойную связь.

Новизна и научное значение заключается в том, что обнаружен и исследован новый тип реакций изоцианидов с нуклеофилами - реакции ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные заместители с третичными аминами. На основе этой новой реакции разработан новый, эффективный метод синтеза 2-триалкиламмонио-З-ариламиноиндолатов исходя из легко доступных ароматических формамидов.

Разработан новый подход к синтезу неустойчивых электрофильных изоцианидов, основанный на использовании стратегии защитных групп. С помощью данного метода впервые удалось получить ранее недоступные ароматические изоцианиды, содержащие несколько электроноакцепторных группировок, а также 2-изоцианопроизводные ряда пиридина, тиазола и 1,3,4-тиадиазола. Показано, что синтезированные изоцианиды обладают экстремально высокой электрофильностью. Впервые установлено, что ароматические и гетероароматические изоцианиды, содержащие активирующие группировки могут без дополнительной активации присоединять такие нуклеофилы как вода, первичные и вторичные амины.

Предложены новые эффективные катализаторы меж- и внутримолекулярных реакций изоцианогруппы с нуклеофилами.

Изучена реакция изоцианометилтиазолов с соединениями, содержащими активированную двойную связь. Впервые показана возможность контроля над соотношением транс-цис изомеров при использовании, в качестве катализатора, соединений меди (I). Разработан диастереоселективный синтез транс- и цис-пирролинилтиазолов, а также транс-имидазолинилтиазолов. Выявлено влияние заместителей в исходных соединениях на стереоселективность.

Практическое значение работы состоит в том, что разработаны новые эффективные препаративные методики, позволяющие синтезировать широкий ряд гетероциклических соединений: 2-триалкиламмонио-З -ариламиноиндолатов, отранс-пирролинилтиазолов, г/мс-пирролинилтиазолов, т/>анс-имидазолинилтиазолов и 1 -арилимидазолинов. Предложены эффективные методы стабилизации неустойчивых электрофильных изоцианидов, открывающие возможность для практического использования этих соединений в органическом синтезе. Разработаны новые методы получения производных 3-фениламиноакриловой кислоты - ключевых соединений в синтезе производных хинолона, обладающих широким спектром биологической активности. Ряд синтезированных соединений передан на испытания их биологической активности.

Работа состоит из введения, четырех глав и приложения.

Первая глава содержит обзор литературы, посвященный общим вопросам синтеза изоцианидов, а также особенностям получения электрофильных изоцианидов и методам их стабилизации. В этом разделе также очень подробно рассмотрены меж- и внутримолекулярные реакции изоцианогруппы с разнообразными нуклеофилами, а также влияние различных типов активации на протекание этих процессов.

Вторая глава включает в себя описание синтеза неустойчивых ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные группы, а также 2-изоцианопроизводных ряда пиридина, тиазола и 1,3,4-тиадиазола. Кроме того, здесь рассмотрены реакции этих соединений с водой, первичными, вторичными, третичными аминами, 2-аминоэтанолом и СН-активными соединениями. Особое внимание уделено изучению нового типа реакций изоцианидов с нуклеофилами - реакциям ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные группировки с третичными аминами.

Третья глава посвящена синтезу 4-арил-2-изоцианометилтиазолов и их реакциям с соединениями, содержащими активированную двойную связь. Описан стереоселективный синтез 2-пирролинилтиазолов и 2-имидазолинилтиазолов. Подробно рассмотрено влияние различных факторов на скорость этой реакции и ее диастереоселективность.

Четвертая глава содержит экспериментальную часть.

В конце диссертации содержатся выводы по проделанной работе.

Кроме того, работа включает приложение, в котором приведены данные рентгеноструктурного анализа для ряда синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ

Собранная в этом разделе информация убедительно показывает, что реакции изоцианидов с нуклеофилами имеют не только чисто теоретическое, но и большое практическое значение. Методы, основанные на этих реакциях, заняли достойное место в современном органическом синтезе. Особенно плодотворным оказалось их применение в области гетероциклической химии. Реакции изоцианидов с нуклеофилами используются как исключительно удобные методы построения разнообразных гетероциклических систем: индола, пиррола, имидазола, оксазола, оксазолина, имидазолина. Они применялись в синтезе многих природных соединений, структурным фрагментом которых являются выше перечисленные гетероциклы.

Несомненно, что дальнейший прогресс в этой области связан с развитием методов активации изоцианогруппы. Активация позволяет значительно расширить круг нуклеофилов, включив в него, кроме магний и литийорганических соединений, амины, спирты, СН-активные соединения, а также полифункциональные нуклеофилы, что открывает широкий простор для развития новых методов синтеза гетероциклов.

Наиболее хорошо изученным методом активации является комплексообразование с переходными металлами. Применение переходных металлов в качестве катализатора позволяет проводить меж- и внутримолекулярные реакции изоцианидов с разнообразными нуклеофилами: аминами, гидразинами, спиртами, тиолами, силанами, фосфинами в очень мягких условиях. Однако, несмотря на большое количество публикаций, многие аспекты этих реакций остаются малоизученными. Так имеется очень мало сведений о стереохимии подобных превращений. Единственным исключением является взаимодействие изоциануксусных эфиров с карбонильными соединениями в присутствии комплексов золота.

Второй метод - катализ кислотами имеет очень узкую сферу применения. В препаративных целях он используется только для гидролиза изоцианидов.

Наиболее перспективным методом активации изоцианогруппы является ее сопряжение с тс-дефицитной электронной системой. Применив такой подход можно было бы получить изоцианиды, обладающие экстремально высокой электрофильностью. Однако до сих пор электрофильные изоцианиды оставались крайне труднодоступными соединениями. Такое положение обусловлено прежде всего тем, что они являются неустойчивыми, легко полимеризующимися веществами. Как показывает практика, имеющиеся в распоряжении методики позволяют синтезировать изоцианиды подобного типа с удовлетворительными выходами, однако их выделение и очистка связаны с большими трудностями.

Для практического применения электрофильных изоцианидов в органическом синтезе необходимо решить две основные проблемы:

- найти эффективный способ стабилизации этих соединений.

- повысить селективность реакций с их участием.

Обзор данных литературы показывает, что эти затруднения можно преодолеть с помощью комплексов переходных металлов. В последнее время появились примеры использования подобных комплексов в качестве защитных группировок при проведении синтезов с участием нестабильных электрофильных изоцианидов. Однако необходимо признать, что пока не существует защитной группировки, которая могла бы удовлетворить все предъявляемые к ней требования (легко вводиться и удаляться, а также надежно стабилизировать изоцианид). Применяя комплексы переходных металлов в качестве катализаторов, можно также повысить селективность превращений с участием электрофильных изоцианидов. Немногочисленные работы в этом направлении подтверждают эффективность такого подхода.

Развитие методов активации изоцианогруппы позволит разработать новые эффективные методы синтеза органических соединений, в том числе и гетероциклов, а также расширить имеющиеся представления о реакционной способности одной из самых интересных функциональных групп.

Анализ литературных источников позволил нам сформулировать общую цель работы: разработка методов синтеза изоцианидов, обладающих максимально высокой электрофильностью и изучение их химических свойств. Необходимо отметить, что под понятие электрофильные изоцианиды подпадает широкий круг соединений самого разнообразного строения. Общим является только наличие активации изоцианогруппы с помощью 71-акцептора. Поэтому перед нами встала проблема рационального выбора объекта исследования.

Литературные данные подсказывают, что лучше всего использовать в этом качестве ароматические и гетероароматические изоцианиды, содержащие электроноакцепторные группировки. Ароматическое кольцо, будучи достаточно инертным структурным элементом, позволяет в тоже время сильно варьировать степень активации связанной с ним изоцианогруппы. По той же причине, наиболее удобным объектом для изучения внутримолекулярных реакций изоцианогруппы с нуклеофильным центром являются ароматические и гетероароматические соединения, содержащие изоцианометильную группу.

ГЛАВА 2. МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫЕ РЕАКЦИИ АКТИВИРОВАННЫХ ИЗОЦИАНИДОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ.

Для достижения цели работы необходимо решить две основные задачи:

- разработать метод, позволяющий получать электрофильные изоцианиды,

- значительно повысить селективность реакций с их участием.

Обе эти задачи взаимосвязаны. Отсутствие удобных методов синтеза электрофильных изоцианидов объясняется, прежде всего, очень низкой стабильностью этих соединений. По той же причине, несмотря на свои уникальные свойства, электрофильные изоцианиды до сих пор не нашли практического применения в органическом синтезе. Таким образом, центральной задачей работы является развитие методов стабилизации изоцианогруппы, поиск новых удобных защитных группировок.

Необходимо отметить тесную связь выбранного нами направления с металлоорганической химией. Используя огромный опыт, накопленный в этой области, можно уверенно решать проблемы, связанные с низкой стабильностью электрофильных изоцианидов. Комплексы переходных металлов могут с успехом применятся как в качестве защитных группировок, так и в качестве катализаторов реакций изоцианидов с нуклеофилами.

Несомненно, что успех работы определяется также точным выбором объекта исследования. В своей работе мы попытались охватить основные типы ароматических изоцианидов. Поэтому в качестве активирующих группировок были выбраны: бензольное кольцо, содержащее электроноакцепторные заместители (N02, С1, СРз), а также пиридиновый и тиазольный циклы. Кроме того, мы попытались синтезировать ряд изоцианотиадиазолов, которые содержат несколько гетероатомов пиридинового типа.

2.1 СИНТЕЗ ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫХ ИЗОЦИАНИДОВ.

Как видно из данных, приведенных в разделе 1.1, до сих пор отсутствует общий подход к синтезу соединений подобного типа, в том числе и тех, которые были выбраны нами для своей работы. Несмотря на то, что известные методы синтеза изоцианидов позволяют получать ароматические и гетероциклические изоцианиды, содержащие электроноакцепторные заместители с достаточно высокими выходами, склонность к полимеризации затрудняет выделение и очистку этих соединений. Так до сих пор не были известны ароматические изоцианиды, имеющие несколько электроноакцепторных групп в бензольном ядре (таких как N02, С1, СБз), а также производные 2-пиридина и тиазола, содержащие изоцианогруппу в ядре. Интересно отметить, что производные пиридина и тиазола, содержащие изоцианогруппу в боковой цепи, синтез которых не представляет особых трудностей, широко используются в органическом синтезе [113115]. Таким образом, основным фактором, сдерживающим развитие химии электрофильных изоцианидов, является отсутствие удобных методов их синтеза. Поэтому первым этапом нашей работы явилась разработка общей методики получения, как изоцианидов ароматических соединений, содержащих несколько электроноакцепторных групп, так и 2-изоцианопроизводных ряда пиридина, тиазола и 1,3,4-тиадиазола.

2.1.1 Синтез электрофильных изоцианидов с использованием солей переходных металлов в качестве защитной группировки.

Для преодоления трудностей, связанных с малой стабильностью целевых соединений, мы применили стратегию защитных групп. В разделе 1.2.2 приведены литературные данные о синтезах изоцианидов с использованием комплексов переходных металлов в качестве защитных группировок. Следует отметить, что защита подобного рода до сих пор применялась только во время синтеза изоцианидов. Применение комплексов переходных металлов в качестве защитных группировок на стадии выделения и очистки позволило бы полностью использовать все преимущества наиболее эффективных методов синтеза электрофильных изоцианидов и в то же время снять ограничения, накладываемые их склонностью к олигомеризации. Несомненно, что в этом случае требования к защитным группировкам в корне меняются. Необходимо подобрать такой комплекс переходного металла, который можно получать, а затем разрушать, в очень мягких условиях.

Для поиска такого комплекса мы использовали, в качестве модельных соединений, хорошо известные изоцианиды: фенилизоцианид, 4-бромо- и 4-нитрофенилизоцианид 65а-в. При взаимодействии изоцианидов с солями переходных металлов обычно получаются сложные смеси веществ, и лишь в отдельных случаях (например, при использовании бромида меди (I) и хлорида кобальта (И)) образуются индивидуальные продукты [12]. Исходные изоцианиды 65 были получены по известной методике: реакцией соответствующих аминов 66 с дихлоркарбеном в двухфазной системе 50% КОН - метиленхлорид, с хлороформом и триэтилбензиламмонийхлоридом в качестве катализатора. Ж

СНС13/К0Н ТЭБАХ

66 ыс

65

65,66 Я = Н (а), Вг (б), И02 (в)

Из бромида меди (I) и арилизоцианидов в зависимости от условий реакции можно получить комплексы, содержащие в качестве лиганда от одной до трех молекул изоцианида [116], а из хлорида кобальта (II) от одной до четырех [117]. При использовании избытка соли получаются, как правило, комплексы с минимально возможным числом лигандов, а при недостатке с максимальным. Мы усовершенствовали методики, описанные в литературе [116]. Для получения комплексов 67, 68 с максимальным соотношением изоцианид - соль переходного металла, прямо к реакционной массе добавляли раствор соли в пиридине до исчезновения свободного изоцианида. Комплексы 69, 70 с эквимолярным соотношением изоцианид - соль переходного металла получены с использованием избытка соли.

СиВг

65

СиВг п

67,69

СоС^

СоС^ ш

68,70

65, 67-70 Р. = Н (а), Вг (б), N02 (в) п=1 (69), п= 3(67) ш— 1 (70), ш— 4 (68)

Полученные соединения 67-70 представляют собой устойчивые, высокоплавкие вещества, умеренно растворимые в органических растворителях, поэтому их выделение и очистка свелась к фильтрации и промывке. По температуре плавления и ИК-спектрам все они идентичны комплексам, полученным по методикам статей [116,117].

Реакция комплексообразования всегда протекает с выходами, близкими к количественным [116], однако, как видно из таблицы 2.1 выходы в случае комплексов

67, 68 существенно ниже, чем 69, 70. Этот факт объясняется лучшей растворимостью соединений 67, 68 в органических растворителях.

1. Gautier А. Über die Alkylierung von AgCN//J. Liebigs Ann. Chem. 1867. - Bd. 142. - S. 289-295.

2. Hofmann A. W. Die Umsetzung von Aniline mit Chloroform// J. Liebigs Ann. Chem. -1867.-Bd. 144.-S. 114-123.

3. Isonitrile Chemistry/ ed. I. Ugi. New York: Akademie Press, 1971. P. 252.

4. Walborsky H. M., Morrison W., Niznik G. E. Metallo aldimines. A versatile synthetic intermediate//!. Am. Chem. Soc. 1970. - Vol. 92, № 2. - P. 6675-6676.

5. Schöllkopf U., Gerhart F. Carbonylolefinierung mit a-metallierten Isocyaniden//Angew. Chem. 1968. - Bd. 80. - S. 842-844.

6. Hoppe D. a-Metallierten Isocyaniden in der organischen Synthese//Angew. Chem. 1974. -Bd. 86, № 24. - S. 878-893.

7. Schöllkopf U. Neuere Anwendungen a-metallierten Isocyaniden in der organischen Synthese//Angew. Chem. 1977. - Bd. 89, № 6. - S. 351-360.

8. Hashida Y., Imai A., Sakigushi S. Preparation and reactions of isocyano-l,3,4-triazines//J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26, № 11. -P. 901-905.

9. Barton D., Ozbalik., Vacher B. The invention of radical reactions. Part XVIII. A convenient solution of the 1-carbon problem//Tetrahedron. 1988. - Vol. 44, № 12. - P. 3501-3522.

10. Общая органическая химия/ Под ред. К. А. Кочеткова. М.: Химия, 1982. Т. 3. - С. 700-711.

11. Коллмен Д., Хигедас Д., Нортон Д., Финке Р. Металлоорганическая химия переходных металлов. М.: Мир, 1989. Т. 1. - С. 224-267.

12. Юрьева JI. П. Изонитрильные комплексы переходных металлов//в кн. Методы элементоорганической химии. Типы металлорганических соединений переходных металлов/ Под ред. А. Н. Несмеянова. М.: Наука, 1975. Т. 1. - С. 167-216.

13. Fehlhammer W. P., Bartel К., Weinberger В., Plaia U. Metallkomplexe von funktionelle Isocyaniden X. Hydroxyalkyl Isocyaniden und ihre Stabilisierung in Metallkomplexen//Chem. Ber. 1985. - Bd. 118, № 6. - S. 2220-2234.

14. Saegusa Т., Ito Y. Synthesis cyclic compounds via copper-isonitrile complexes//Synthesis. 1975,-№5.-P. 291-300.

15. Millich F. Polyisocyanides//Macromol. Rev. 1970. - Vol. 15. - P. 207-253.

16. Nolte R. J., Drenth W. Synthesis of polymers of isocyanides// in book New methods for synthesis of polymers. New York: Plenum, 1992. P. 273-310.

17. Гамбарян В. Г. Успехи в химии изонитрилов//Ж. В. хим. Общ. им. Менделеева. -1967.-Т. 12,№1.-С. 65-67.

18. Ugi I., Fetzer U., Eholzer R. Isonitril-Synthesen//Angew. Chem. 1965. - Bd. 77, № 11 -S. 492-504.

19. Wentrup C., Stutz U., Wollweber H-J. Synthese von Aryl- und Heteroarylisocyanides aus Nitrosoverbindungen//Angew. Chem. 1978. - Bd. 90, № 9. - S. 731-732.

20. The Chemistry of the Cyano Group/ ed. Z. Rappoport. New York: Interscience, 1970. P. 885-889.

21. Passerini M., Banti G. Influence of some substituent groups in the aniline molekule on the formation of isonitriles//Gazz. Chim. Ital. 1928. - Vol. 58. - P. 636-640.

22. Weber W. P., Gökel G. W. Improved procedure for the Hofmann carbylamine synthesis of isonitriles//Tetrahedron Lett. 1972. - Vol. 13, № 15. - P. 1637-1638.

23. Weber W. P., Gökel G. W., Ugi I. Katalyse in Hofmann-Reaktion//Angew. Chem. 1972. -Bd. 84, № 12-S. 587-598.

24. Gökel G. W., Widera R. D., Weber W. P.//Phase transfer Hofmann carbylamine reaction: tert-butyl isocyanide//Org. Synth. 1976. - Vol. 55. - P. 96-99.

25. Вебер В. Гокель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе. М.: Мир, 1980. С. 182-191.

26. Яновская JI. А., Юфит С. С. Органический синтез в двухфазных системах. М.: Химия, 1982.-С. 98-105.

27. Sheehan J. С., Lengyel I. Efficient synthesis of isocyanides//J. Am. Chem. Soc. 1964. -Vol. 86, №4.-P. 746-748.

28. Saraie Т., Ishiguro Т., Kawashima K., Morita K. New synthesis of isonitriles//Tetrahedron Lett.- 1973.-Vol. 14, № 18.-P. 2121-2123.

29. Gräfe J. Phase-transfer catalysed reactions IV. Reaction of amidine with dichlorocarbene//Z. Chem. 1975. - Bd. 15,. № 3. - S. 301-306.

30. Domschke G., Beckert R., Mayer R. Isocyanides from N-sulfinylamines. A new efficient synthesis//Synthesis. 1977. - № 4. - P. 275-276.

31. Koelsch C. F. Some applications of the Rosenmund-Braun nitrile synthesis//J. Am. Chem. Soc. 1936. - Vol. 58, № 7. - P. 1328-1330.

32. Hölzl F., Zymaris N. Alkylierung von Hydromolybdenocyanosäure//Monatsh. Chem. -1927. Bd.48. - S. 689-695.

33. Hölzl F., Hauser W. Alkylierung von Ferrocyanosäure//Monatsh. Chem. 1927. - Bd.48. -S. 71-86.

34. Millich F. Polymerization of isocyanides//Chem. Rev. 1972. - Vol. 72, № 2. - P. 101113.

35. Engemyr L.B., Martinsen A., Songstaad J. Isocyanides from alkyl halides and onium dicyanoargenates. Scope and mechanism//Acta Chem. Scand. 1974. - Vol. 28, № 3. - P. 255259.

36. Songstaad J., Stangeland L. J., Austaad T. Isocyanides from alkyl halides and onium dicyanoargenates //Acta Chem. Scand. 1970. - Vol. 24, № 4. - P. 355-358.

37. Irving H., Jonason M. Methyl isocyanide Cu (I) iodide//J. Chem. Soc. 1960. - № 12. - P. 2095-2097.

38. Heidt W. Reactios of ferrocyanic and cobaltisocyanic acids//J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26,№21.-P. 3226-3230.

39. Kunz R. Fehlhammer W. P Metallkomplexe von funktionelle Isocyaniden XXII. Alkinyl-und Cycloalkinylisocyanide als Ligand am Metallokomplexe//Angew. Chem. 1994. - Bd. 106, №3.-S. 331-338.

40. Lentz D. Fluorierter Isocyanide: Neue Liganden mit den ungewohnte Eigenschaften//Angew. Chem. 1994. - Bd. 106, № 14. - S. 1377-1393.

41. Lentz D., Preugschat D. Preparation of the first fluorinated alkenyl isocyanyde by flash vacuum pyrolysis//J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992. - № 20. - P. 1523-1524.

42. Kruger M., Dreisler D., Lentz D., Preugschat D. Synthese und Strukture von Ethinylisocyanide//Angew. Chem. 1991. - Bd. 103, № 16. - S. 1674-1680.

43. Buschmann J., Lentz D., Luger D., Perpetuo G., Scharn D., Willemsen S. Synthese und Strukturuntersuchung von Isocyanoacetonitrile//Angew. Chem. 1995. - Bd. 107, № 10. - S. 988-997.

44. Lentz D., Nowak F., Preugschat D., Wasgindt M. Synthese und Reaktionen von Hexafluoro-l,2-diisocyanocyclobutane-Komplexe//Angew. Chem. 1993. - Bd. 105, № 15. -S. 1456-1462.

45. Bartel C., Botschwina P., Bürger H., Guarnieri A., Lentz D. Cyanoisocyanoacetylen// Angew. Chem. 1998. - Bd. 110, № 20. - S. 3036-3039.

46. Heidt W. Z. Reactions of coordinated ligands V. Electrochilic substitutions of cyanopenta-benzylisonitrile iron (II) hydrogen sulfate and dicyanotetrabenzylisonitriliron (II)//J. Org. Chem. 1962. Vol. 27, № 11. - P. 2604-2608.

47. Heidt W. Z. Reactions of coordinated ligands VII. The structure and reactivity of iron (II) benzyl isonitrile complexes//Inorg. Chem. 1963. - Vol. 2, № 5. - P. 1048-1056.

48. Klages F., Mönkemeyer K. Isonitrile Komplexe. Herstellung und Eigenschaften von aromatische Tetraisonitrilnickel//Chem. Ber. 1950. - Bd. 83, № 2. - S. 501-505.

49. Coates G. E., Parkin C. Gold (I) alkynyls and thier coordination complexes//.!. Chem. Soc.- 1962. -№ 14.- P. 3220-3226.

50. Christian G., Stolzenberg H., Fehlhammer W. P. Metal stabilised cyanoisocyanide// J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. - № 2. - P. 184-186.

51. Höfle G., Lange B. N-Acylisocyanide//Angew. Chem. 1977. - Bd. 89, № 4. - S. 272-273.

52. Höfle G., Lange B. N-Imidoylisocyanide//Angew. Chem. 1977. - Bd. 89, № 10. - S. 742.

53. Ugi I., Meyer R. Neue Methode fur die Darstellung von Isonitrile//Angew. Chem. 1958. -Bd. 70, № 9. - S. 702-703.

54. Hertier W. R., Corey E. J. Novel preparation of isonitriles//J. Org. Chem. 1958. - Vol. 23, №6.-P. 1221-1222.

55. Hagedorn I., Etling H. Darstellung von a,ß-ungesättigen und ß-Ketoisonitrilen//Angew. Chem.-1961.-Bd. 73,№ l.-S. 26-27.

56. Neidlein R. Heterocyclische Isonitrile//Arch. Pharm. 1966. - Bd. 299, № 7. - S. 603-605.

57. Ugi I., Meyer R. Isonitrile I. Darstellung von Isonitrile aus Formamiden durch Wasserabspaltung//Chem. Ber. 1960. - Bd 93, № 2. - S. 239-248.

58. Hagedorn I., Eholzer U., Etling H. Darstellung von a,ß-ungesättigten Isonitrilen, ß-Keto-und ß-Chlorisonitrilen//Chem. Ber. 1965. - Bd 98, № 1. - S. 193-201.

59. Hagedorn I., Eholzer U. Synthese des Xantocillins-Dimethyläthers//Angew. Chem. 1962. -Bd. 74, №6,-S. 215-217.

60. Walborsky H. M., Niznik G. E. Synthesis of isonitriles//J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37, № 2.-P. 187-190.

61. Appel R., Kleinstück R., Ziehn K-D. Umsetzung von Phoshinen und CCI4 mit Formamiden: neue Methode fiir Isocyanochemie//Angew. Chem. 1971. - Bd. 83, № 3. - S. 143-144.

62. Casanova J., Schuster R. E., Werner N. D. Synthesis of aliphatic isocyanides//J. Chem. Soc.- 1963.-№21.-P. 4280-4281.

63. Ugi I., Rosedahl. Isonitrile XV. A1-Cyclohexenylisocyanide//J. Liebigs Ann. Chem. 1963. -Bd. 666. - S. 65-67.

64. Grundmann C. Über die spontane Polymerisation des Phenylisocyaniden: ein neuer Weg in die Indigo-Reihe//Chem. Ber. 1958. - Bd 91, № 7. - S. 1380-1387.

65. Naldini L. Hexakis(arilisocyano)manganese (II) salts//Gazz. Chim. Ital. 1960. - Vol. 90. -P. 871-875.

66. Ugi I., Fetzer U. Die Umsetzung von Cyclohexylisocyanide mit Phenylmagnesium-bromiden//Chem. Ber. 1961. - Bd 94, № 10. - S. 2239-2243.

67. Walborsky H. M., Niznik G. E Lithium aldimines. New synthetic intermediate//!. Am. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91, № 27. - P. 7778-7784.

68. Ito Y., Konoika Т., Saegusa T. A new preparation and some reactions of organocopper (I) isonitrile complexes//J. Organomet. Chem. 1975. - Vol. 85. - P. 395-401.

69. Roper W. R., Taylor G. E., Waters J. M., Wright L. J. A dihapto-iminoacyl derivative of ruthenium (II). Synthesis and structure//J. Organomet. Chem. 1978. - Vol. 157. - P. 27-32.

70. Ito Y., Kojima Y., Suginome M., Murakami M. New synthesis of quinoxaline derivatives based on palladium catalyzed oligomerization of l,2-isocyanoarenes//Heterocycles. 1996. -Vol. 42, №2.-P. 597-615.

71. Yamamoto Y., Aaki K., Yamazaki H. Novel ciclic carbene complexes of iron//J. Am. Chem. Soc. 1974. - Vol. 96, № 8. - P. 2647-2648.

72. Губен И. Методы органической химии. М.: Госхимиздат, 1949. Т. 4, Вып. 1. - С. 68.

73. Klages F., Grill W. Untersuchungen in der Reihe der Nitrillium-Salze V. Mitteilung iiber Onium-Salze//J. Liebigs Ann. Chem. 1955. - Bd. 594. - S. 21-32.

74. Митин Ю. В., Глушенкова В. Р., Власов Г. П. Реакции изонитрилов с солями аминов//ЖОХ. 1962. - Т. 32, Вып.12. - С. 3867-3871.

75. Saegusa Т., Ito Y., Kobayashi S., Yoshita H. Synthetic reactions by complex catalyst I. Copper catalyzed reaction of amine with isocyanide//Tetrahedron Lett. 1966. - Vol. 7, № 49. -P. 6121-6124.

76. Saegusa Т., Ito Y., Kobayashi S. Synthetic reactions by complex catalyst IV. Copper catalyzed reaction of alcohol with isocyanide//Tetrahedron Lett. 1967. - Vol. 8, № 6. - P. 521-524.

77. Saegusa Т., Ito Y., Kobayashi S., Takeda N., Hirota K. Synthetic reactions by complex catalyst V. A new synthetic method of formimidate//Tetrahedron Lett. 1967. - Vol. 8, № 14. -P. 1273-1275.

78. Saegusa Т., Ito Y., Kobayashi S., Hirota K. Synthetic reactions by complex catalyst VI. A novell hydrosilation of isocyanide by complex catalyst//J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89, №9.-P. 2240-2241.

79. Saegusa T., Murase I., Ito Y. Synthetic reactions by complex catalyst XXVI. Reaction of a,ß-unsaturated isocyanide with active methylene compounds//Bull. Chem. Soc. Japan. 1972. -Vol. 45, №6. -P. 1884-1888.

80. Saegusa T., Murase I., Ito Y. Synthetic reactions by complex catalyst XXII. Copper catalyzed reaction of isonitrile with active methylene compounds//Synth. Commun. 1971. -Vol. 1, № 3. - P. 145-152.

81. Ito Y., Inubushi Y., Zenbayashi M., Tomito S., Saegusa T. Synthetic reactions by complex catalyst XXXI. A novel and versatile method of heterocycle synthesis//J. Am. Chem. Soc. -1973. Vol. 95, № 13. - P. 4447-4448.

82. Hegarty A. F., Chander A. Stereospecific formation of amidines by 1,1-addition of amines to isocyanides//Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21, № 9. - P. 885-888.

83. Aumann R. Ketenimine-Komplexe aus Carbene-Komplexen und Isocyanide: perspektivische Synthesebausteine fur heterocyclische Chemie//Angew. Chem. 1988. - Bd. 100, № 11.-S. 1512-1524.

84. Crociani B., Uguagliati P., Belluco U. Steric role of aromatic ring ortosubstituents in the mechanism of carbene formation from palladium (II), arylisocyanide complexe and anilines//J. Organomet. Chem. 1976. - Vol. 117, № 2. - P. 189-199.

85. Cardin D. J., Catinskaya B., Lappet M. F. Transition metal-carbene complexes//Chem. Rev. 1972. - Vol. 72, № 5. P. 545-574.

86. Cannighem I. D. Kinetics and mechanism of nucleophilic addition of hydroxide to aromatic isocyanides//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1988. - № 8. - P. 1485-1490.

87. Cannighem I. D., Buist G., Arkl S. Chemistry of isocyanides Part 2. Nucleophile addition of hydroxide to aromatic isocyanides in aqueous dimethyl sulfoxide//.!. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1991. - № 5. - P. 589-593.

88. Schöllkopf U., Meyer R., Böhme P. Synthesen mit a-metallierten Isocyaniden XXXIX. 2-Imidazolinen aus a-metallierten Isocyaniden und Schiff-Basen//J. Liebiegs Ann. Chem. -1977. -№ 7. -S. 1183-1193.

89. Saegusa T., Ito Y., Kinoshita T., Tomita S. Synthetic reactions by complex catalyst XIX. Copper-catalyzed cycloaddition reactions of isocyanides. Novell synthesis of pyrroline and oxazoline//J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36, № 22. - P. 3316-3323.

90. Ito Y., Kobayashi S., Saegusa T. An efficient synthese of indole//J. Am. Chem. Soc. -1977. Vol. 99, № 10. - P. 3532-3534.

91. Fukuyama T., Chen X. Development of a novel indole synthesis and its application to natural products synthesis//! Am. Chem. Soc. 1994. - Vol. 116, № 10. -P. 3127-3532.

92. King R. B., Efraty A. Addition phosphorus-hydrogen and arsenic-hydrogen bonds to vinyl isocyanide//J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1. 1974. -№ 12. -P. 1371-1378.

93. Togni A., Pastor S. Chiral cooperative: the nature of the diastereoselective and enantioselective step in the gold (I) catalyzed aldol reactions utilizing chiral ferrocenylamine ligands//J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55, № 9. - P. 1649-1664.

94. Hayashi T., Sawamura M., Ito Y. Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine-transition metal complexes 10. Gold (I) catalyzed asimmetric aldol reaction of isocyanoacetate//Tetrahedron. 1992. - Vol. 48, № 11. - P. 1999-2012.

95. Schöllkopf U. Neuere Ergebnisse der Carbanionchemie//Angew. Chem. 1970. - Bd. 82, № 19.-S. 795-805.

96. Van Leusen A. M., Boerma G. J., Helmholdt R. B., Siderius H. Chemistry of sulfonylmethylisocyanides. Simple synthetic appoaches to a new versatile chemical building block//Tetrahedron Lett. 1972. - Vol. 13, № 25. - P. 2367-2369.

97. Van Leusen A. M., Van Gennep H. E. Preparation of thiomethyl isocyanides and thier use in heterocyclic syntheses//Tetrahedron Lett. 1973. - Vol. 14, № 5. - P. 627-629.

98. Schöllkopf U., Gerhart F., Schröder R., Hoppe D. Synthesen mit a-metallierten Isocyaniden XVI. Formylaminomethylenirung von Carbonylverbindungen//J. Liebiegs Ann. Chem. 1972. - Bd. 766. - S. 116-129.

99. Oldeziel O. H., Van Leusen A. M. Chemistry of sulfonylmethylisocyanides 4. New synthesis of thiazoles from tosylmethyl isocyanide and carboximethyl dithioates//Tetrahedron Lett. 1972. - Vol. 13, № 27. - P. 2777-2778.

100. Suzuki M., Iwasaki T., Miyoshi M., Okumura K., Matsumoto K. Synthesis of amino acids and related compounds 6. New convenient synthesis of a-C-acylamino acids and a-amino ketones//! Org. Chem. 1973. - Vol. 38, № 22. - P. 3571-3579.

101. Hantke K., Schöllkopf U., Hausberg H-H. Synthesen mit a-metallierten Isocyaniden XXX. 2-Oxazolin-4-carbonitrile aus a-Isocyanonitrilen und Carbonylverbindungen//J. Liebiegs Ann. Chem. 1975. -№ 8. - S. 1531-1537.

102. Ito Y., Sawamura M., Hayashi T. Catalytic asymmetric aldol reaction: reaction of aldehydes with isocyanoacetate catalyzed by a chiral ferrocenylphosphine-gold (I) complex//J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108, № 24. - P. 6405-6411.

103. Hoppe D., Schöllkopf U. Synthesen mit a-metallierten Isocyaniden XIII. Neue Synthese von 2-Imidazolinen// J. Liebiegs Ann. Chem. 1972. - Bd. 763. - S. 13-17.

104. Tan Have R., Leusink F., Van Leusen A. Chemistry of sulfonylmethylisocyanides. Part. 42. An efficient synthesis of substituted 3(4)-pyrroles from nitroalkanes//Synthesis. 1996. -№7.-P. 871-876.

105. Boelle J., Schneider R., Geardin P., Loubinoux B. A new preparation of functionalized 3-alkanoylpyrroles and 7-oxoisoindoles//Synthesis. 1997. -№ 12. - P. 1451-1456.

106. De Leon C. Y., Ganem B. A new approach to porphobilinogen and its analogs// Tetrahedron. 1997. - Vol. 53, № 23. - P. 7731-7752.

107. De Laszlo S., Williard P. Total synthesis of (+)-demethyldysidenin and (-)-demethylisodysidenin, hexachlorinated amino acids from the marine sponge Dysidea herbacea.

108. Assignment of absolute stereochemistry//.!. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107, № 1. - P. 199203.

109. Langry К. C. Formation of Imidazopyridines by the phase trasfer catalyzed reaction of aminomethylpyridines and CHCI3 with alkaline hydroxide//! Org. Chem. 1991. - Vol. 56, № 7. - P. 2400-2404.

110. Schöllkopf U., Eilers E., Hantke К. Synthesen mit a-metallierten Isocyaniden XXXII. N-(l-Pyridyl-l-alkenyl)formamiden aus a-metallierten 3(4)-Pyridylisocyaniden und Carbonylverbindungen//J. Liebiegs Ann. Chem. 1976. -№ 5. - S. 969-977.

111. Klages F., Mönkemeyer K., Heinle R. Isonitrile-Complexe II. Darstellung und Eigenschaften des Isonitrile-Complexen von Kupfers, Silbers und Quecksilbers//Chem. Ber. -1952. Bd. 85, № 1. - S. 109-122.

112. Sacco A., Freni M. Isonitrile-Complexe von Cobalts//Angew. Chem. 1958. - Bd. 70, № 12.-S. 599-608.

113. Ainswort C. The reaction of thiosemicarbazide with orthoesters//J. Am. Chem. Soc. -1956. Vol. 78, № 9. - P. 1973-1975.

114. Гринштейн Дж., Виниц M. Химия аминокислот и пептидов. М.: Мир, 1967. С. 315.

115. Ban S. Preparation of 2-amino-l,3,4-thiadiazole and 2-amine-5-methyl-l,3,4-thiadizole//J. Pharm. Soc. Japan. 1954. - Vol. 74, № 5. - P. 695-697.

116. Eilingsfeld H., Seefelder M., Weidinger H. Amidchloride und Carbamidchloride//Angew. Chem. 1960. -Bd. 72, № 22. - S. 836-845.

117. Пат. 3567382. США//РЖХим. 1971. - 24Г 334.

118. Франке 3. Химия отравляющих веществ. М.: Мир, 1973. Т. 1. - С. 66-69.

119. Basu U., Das-Gupta S. Certain heterocyclic sulfonamides//!. Indian Chem. Soc. 1941. Vol. 18, №2. -P. 167-168.

120. Bredereck H., Gompper R., Klemm К., Rempfer H. Formamid-Reaktionen XIV. Reaktionen von Säureamid-Acylhalogenid-Addukten: Darstellung substituierter Amidine und Amidrazone//Chem. Ber. 1959. - Bd. 92, № 4. - S. 837-849.

121. Bredereck H., Ettenberger F., Botsch H. Säureamid-Reaktionen XLV. Untersuchungen über die Reaktionsfähigkeit von Formamidinen, Dimethylformamid-diäthylacetal und Bis-dimethyl-amino-methoxy-methan//Chem. Ber. 1964. - Bd. 97, № 12. - S. 3397-3406.

122. Polanc S., Vercek В., Sek B. Heterocycles XVIII. A novel method of annelation of the 1,2,4-triazole ring of the N-C bond to azines//J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, № 15. - P. 2143-2147.

123. Lukasc G., Ohne M. Recent progress in the chemical synthesis of antibiotics. BerlinHeidelberg: Springer-Verlag, 1990. P. 153-167.

124. Ортоэфиры в органическом синтезе/ Межерицкий В. В., Олехнович Е. П., Лукьянов С. М. и др. Изд. Ростовского Университета, 1976. С. 122-125.

125. Потапов В. М., Трофимов Ф. А., Терентьев А. П. Стереохимические исследования XII. Таутомерия продукта конденсации фенилэтиламина с ацетоуксусным эфиром//ЖОХ. 1961. - Т. 31, № 10. - С. 3344-3353.

126. Kessler Н. Anwendungen der kernmagnetischen Resonanz zum Nachweis innermolekularer Rotationen//Angew. Chem. 1968. - Bd. 80, № 22. - S. 971-972.

127. Терентьев П. Б., Станкявичюс А. П. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований. Вильнюс: Мокслас, 1987. С. 148.

128. Zeeh В. Heterocyclen aus Isonitrilen III. Synthese von 3H-Indol-Derivaten aus aromatischen Isonitrilen und aliphatischen Ketonen//Chem. Ber. 1968. - Bd. 101, № 5. - S. 1753-1760.

129. Zeeh B. Heterocyclen aus Isonitrilen VII. Zur Reaktion von Ketonen mit aromatischen Isocyaniden unter Bortrifluorid-Katalyse//Chem. Ber. 1969. - Bd. 102, № 6. - S. 1876-1882.

130. Heinen H., Aumann R. Organische Synthesen mit Übergangsmetallokomplexen 15. 3-Amino-2-aroylindole, 2-Alkylidenindolenine, Pyrazino-diindole und Azetidine aus Arylisocyaniden und Carbencomplexen//Chem. Ber. 1986. - Bd. 119, № 7. - S. 2289-2307.

131. Allen F. H., Kennard O., Watson P. G., Brammer L., Orpen A. G. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part. 1. Bond lengths in organic compounds/Л. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1987. -№ 12. - SI-SI9.

132. Jäger H., Arenz M. Mannich-Reaktion//Chem. Ber. 1950. - Bd. 85, № 5. - S. 182-185.

133. Hirota K., Yoshioka H. Synthesis of isocyanomethyl azoles and related compounds //Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol. 31, № 2. P. 723-726.

134. Андронникова Г. П. Синтез и исследования свойств, включая биологические, аналогов фрагментов противоопухолевого антибиотика блеомицина. Дисс.канд. хим. наук. Свердловск. УПИ, 1976. С. 144.

135. Kharasch М. S., Tawney Р. О. Course and mechanism of Grignard reactions, effect of metallic compounds on the reaction between isophorone and MeMgBr//J. Am. Chem. Soc. -1941.-Vol. 63, № 11.-P. 2308-2313.

136. Lüthy C., Konstantin P., Untch K. Total synthesis of dl-19-hydroxyprostaglandin Ei and dl-tt-cis-\5-epi- hydroxyprostaglandin Ei//J. Am. Chem. Soc. 1978. - Vol. 100, № 19. - P. 6211-6217.

137. Результаты рентгеноструктурного анализа индолатов 95а, 95г и 95в.

138. Триэтиламмонио-3-(4-нитрофениламино)-5-нитроиндолат (95а).

139. Триэтиламмонио-3-(3',5'-дитрифторметилфениламино)-4,6-дитрифторметил-индолат (95 г).