Исследование реакций изоцианидов с бензаннелированными азинами и соединениями с активированной двойной связью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Мальцев Сергей Сергеевич

ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ С БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫМИ АЗИНАМИ И СОЕДИНЕНИЯМИ С АКТИВИРОВАННОЙ ДВОЙНОЙ СВЯЗЬЮ

Специальность 02 00 03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринб>рг 2007

ООЗОТ1304

003071304

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ВПО «Уральский государственный технический >ниверситет - УПИ»

Защита состоится 28 мая 2007 года в 15со часов на заседании диссертационного совета Д 212 285 08 в Уральском государственном техническом университете по адресу 620002, г Екатеринбург, ул Мира, 28, третий учебный корпус ГОУ ВПО «УГТУ-УПИ», аудитория Х-420

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ»

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу 620002, г Екатеринбург, К-2, ул Мира, 19, ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ», ученому секретарю совета университета, тел (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35, e-mail tpos@htf ustu ru

Автореферат разослан 27 апреля 2007 года

Научные руководители -

Официальные оппоненты -

доктор химических наук, профессор Бакулев В.А

кандидат химических наук

Миронов М А

доктор химических наук

Бургарт Янина Валерьевна

Институт органического синтеза УрО РАН,

г Екатеринбург

кандидат химических наук, доцент Носова Эмилия Владимировна УГТУ-УПИ, кафедра органической химии, г Екатеринбург

Ведущая организация -

Пермский государственный университет, кафедра органической химии, г Пермь

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Поспелова Т А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Применение бензаннелированных азинов в органических синтезах является перспективным подходом для получения аналогов биологически активных природных объектов Наличие фрагментов азинов в структуре веществ отражается на возникновении ценных свойств Известен широкий ряд лекарственных веществ и органолю-минофоров в структуре которых присутствуют фрагменты изохинолина и хинолина Функ-ционализация таких гетероаренов является актуальной не только в плане синтеза конкретных соединений, но и в плане поиска новых реакций, позволяющих синтезировать широкие ряды производных бензаннелированных азинов

Наиболее часто используемые методы функционализации гетероциклов представляют собой введение в состав целевых продуктов остатков аминов Одним из нескольких направлений для решения этих задач является использование изоцианидов Особые свойства изоцианидов заключаются в том, что они могут внедряться в поляризованные сигма-связи и выполнять роль связующего звена в образовании циклических соединений Фрагмент изоцианида в молекуле продукта в большинстве случаев находится в виде аминогруппы, иминогруппы или амидного фрагмента

Одним из современных методов функционализации бензаннелированных азинов является их введение в трехкомпонентные реакции с соединениями различной природы Такие реакции являются удобными методами синтеза не только конкретных продуктов, но и библиотек соединений Tío литературным данным трехкомпонентные реакции, позволяющие функционализировать бензаннелированные азины, изучены не достаточно полно В связи с этим исследование трехкомпонентных реакций функционализации гетероаренов с помощью изоцианидов является перспективным и представляет интерес в плане синтеза новых веществ и разработке новых реакций с участием бензаннелированных азинов

Настоящая работа была выполнена в рамках гранта Американского Фонда Гражданских Исследований и Развития по проекту (RC1-2393-EK-02)

Цель работы заключается в поиске и исследовании новых реакций юоцианидов с азинами и соединениями с активированной двойной связью, и разработке новых методов получения гетероциклов, содержащих фрагменты пирролидина, имидазола и циклопенте-на

Новизна, научное значение работы Обнаружена и исследована новая трехкомпо-нентная реакция бензаннелированных азинов (изохинолина, фталазина и фенантридина) с производными феничизотиоцианата и изоцианидами Установлено, что продуктами реак-

ции являются мезоионные гетероциклы, содержащие фрагмент имидазола Показано, что введение электроноакцегггорных групп в бензольное кольцо фенилизотиоцианата ускоряет реакцию

Обнаружена и исследована новая трехкомпонентная реакция бензаннелированных азинов с изоцианидами и бензилиденмалононитрилами Найдено, что при использовании изохинолина эта реакция приводит к образованию 3-К-имино-2-фенил-2,3-дигидропирроло[2,1-а]нзохинолин-1,1(10ЬН)-дикарбонитрилов, а при использовании хи-нолина к 1-(К-имино)-2-арил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолин-3,3(ЗаН)-

дикарбонитрилов Показано, что взаимодействие проходит диасгереоселективно и приводит только к одному изомеру продукта из двух возможных

Открыта новая реакция олигомеризации алкилизоцианидов и производных бензили-денмалононитрилов, приводящая к производным 3-алкиламино-4,5-бис(алкилимино)-2-арилциклопент-2-ен-1,1-дикарбонитрилов

Показано, что при замене бензаннелированных азинов, в реакции с изоцианидами и производными фенилизотиоцианата, на енамины меняется последовательность взаимодействия реагентов В этом случае первоначально происходит взаимодействие изотиоцианата с енамином с образованием азетидинтиона, который при взаимодействии с изоцианидом превращается в пирролидинтион

Практическая ценность работы Разработаны простые методы функционализации изохинолина, фталазина, фенантридина и хинолина, позволяющие синтезировать широкие ряды производных имидазо[2,1-я]изохинолина, имидазо[2,1-я]фталазина, имида-зо[1,2^/]фенантридина, 2,3-дигидропирроло[2,1-я] изохинолина и

1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина Предложен новый метод синтеза производных цик-лопентена

Апробация работы По теме диссертации опубликовано 3 статьи Материалы диссертации были представлены на международных конференциях (Генуи, Италия, 2003, Балтимор, США, 2004) и школах (Екатеринбург, 2004, 2005)

Структура и объем работы Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, практической части, выводов, списка использованной литературы (101 наименование) и приложения Объем работы 181 страница

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 РЕАКЦИИ ИЗОЦИАНИДОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ КРАТНЫМИ СВЯЗЯМИ

(обзор литературы)

В первой главе диссертационной работы приведен аналитический обзор литературных данных по трехкомпонентным реакциям изоцианидов с соединениями, содержащими электрофильные кратные связи и третьими реагентами различной природы Рассматриваются реакции олигомеризации изоцианидов как частный случай мультикомпонентных реакций

2 ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ С АЗИНАМИ И СОЕДИНЕНИЯМИ С

АКТИВИРОВАННОЙ ДВОЙНОЙ СВЯЗЬЮ 2.1 Исследование реакции меязду гетероаренами, изоцианидами и изотиоцианатами

Трехкомпонентная реакция между изохинолином 1, производными фенилизотиоциа-ната 2 и изоцианидами 3 приводит к образованию продуктов взаимодействия, которые содержат в своем составе фрагменты всех трех участников реакции (схема 1) Данная реакция является новой, и ранее не была описана в литературе

Схема 1

- +

с^ы-я1

_ + 3 :

2

СО

я _ + 1

5 Я Я1 Выход, % 5 Я Я1 Выход, %

а Н Г-Ви 37 е 2,4-СЬ /-Ви 60

б 3-С1 Г-Ви 40 ж 4-Б Г-Ви 50

В З-СРз г-Ви 40 3 4-УО: с-СбНц 31

5 R R1 Выход, % | 5 R R1 Выход, %

г 3-СНзО f-Bu 33 3-CF3 4-ВгСбН, 20

Д 4-N02 /-Bu 60 к 4-N02 4-ВгСЛ, 35

Структуры полученных соединений исследовались с помощью спектроскопии ЯМР *Н Схожий характер спектров ЯМР 'Н синтезированных веществ указывает на образование соединений, принадлежащих к одной группе Так, в спектре ЯМР 'н 5а наблюдается синглет протонов ю/>еи-бутильного заместителя при 1 33 м д, синглет протона аминогруппы при 3 61 м д, и набор сигналов ароматических протонов в области 6 90-8 40 м д, что указывает на образование продукта присоединения трех исходных реагентов друг к другу При проведении анализа спектров ЯМР продуктов 5 в присутствии дейтериро-ванной кислоты наблюдается исчезновение синглета протона аминогруппы

Схема 2

1 . 6

х» ~ 150 м д

5а,в,г,д,н,к

Теоретически можно предположить образование двух равновероятных продуктов 5а-к и 7а-к Полученных данных спектров ЯМР *Н недостаточно для установления действительной структуры продуктов

Спектры ЯМР 13С для соединений 5а,в,г,д,и,к (схема 2) содержат сигнал в слабом поле при 150 м д, что в большей степени согласуется с цвиттер-ионной структурой 5, чем с имидазоиминтионовой 7 для которой следовало ожидать появление сигнала при 180-200 мд Окончательное доказательство в исследовании строения продуктов 5 было получено с помощью рентгеноструктурного анализа соединения 5а (рис 1) Характерным сигналом для соединений 5 в спектре ЯМР 13С является сигнал

Рис 1 Данные рентгеноструктурного при 150 мд атома С-2 Из данных рентгенострук-анализа соединения 5а

турного анализа следует отметить локализацию от-

рицательного заряда на атоме серы, что подтверждается длиной связи С-в, которая составляет 1,694(2) А

Далее рассматриваются факторы, влияющие на протекание реакции и выходы мезо-ионных продуктов Так, попытки разделить трехкомпонентную реакцию на две двухком-понентные и провести постадийный синтез не увенчались успехом Реакция между изохи-нолином и изоцианидами или изотиоцианатами и изощ1анидами не идет Проведение реакции изохинолина с изотиоцианатами приводит к осмолению реакционной смеси Соединения 5а-к образуются только в присутствии всех трех реагентов в смеси Нами было проведено изучение влияния температуры, при которой проводится взаимодействие, влияния растворителей, концентрации реагентов и влияние заместителей при изотиоцианатной и изоцианидной группах на ход трехкомпоненгной реакции

Сравнение реакций, проводимых при нагревании и при комнатной температуре, показало, что нагревание не оказывает существенного влияния на повышение выходов мезо-ионных продуктов Это связано с появлением побочных реакций, которые отсутствовали в реакции проводимой при комнатной температуре Проведение взаимодействия при пониженной температуре затруднительно, поскольку это приводит к резкому снижению растворимости исходного изохинолина

Наилучшие выходы продуктов присоединения 5 были получены в реакциях без использования растворителя, при условии, что все реагенты жидкости при нормальных условиях При добавлении в такие реакции растворителя наблюдалось снижение выходов целевых продуктов, что связано со снижением концентрации реагирующих веществ Проведение трехкомпонентных реакций с кристаллическими 4-нитрофенил- и 2,4-дихлорфенилизотиоцианатами или 4-бромфенилизоцианидом в различных растворителях показало, что наиболее полно взаимодействие проходит в полярном апротонном аце-тонитриле В неполярных бензоле и гексане или в протонном этаноле наблюдалось осмо-ление реакционной смеси, выделить из которой какие-либо индивидуальные продукты взаимодействия не удалось

С целью исследования границ применимости новой реакции в нее вводились различные производные изотиоцианатов и шоцианидов Мезоионные соединения 5а-к были получены с использованием производных фенилизотиоцианата Введение электроноакцеп-торных заместителей в бензольное кольцо фенилизотиоцианата приводит к увеличению выходов соответствующих мезоионных продуктов 5 и снижению времени взаимодействия, по сравнению с незамещенным фенилизотиоцианатом Благоприятное влияние на ход реакции оказывают электроноакцепторные заместители в положении 2 и 4 относительно изотиоцианатной группы Так соединения 5д,е образуются с большими выходами, чем, на-

пример, 56,в С наименьшим выходом было получено соединение 4г из-за введения в положение 3 фенилизотиоцианата метоксигруппы Следует отметить, что проведение реакции с 4-метоксифенилизотиоцианатом приводит к образованию смеси множества продуктов разделить которую не удалось В масс-спектре данной смеси был зафиксирован пик молекулярного иона продукта присоединения изохинолина, /ярш-бутилизоцианида и 4-метоксифеншшзотиоцианата типа 5 или 7 По нашему мнению 4-метоксифенилизотиоцианат является малоактивным по отношению к изоцианиду, и преимущественно взаимодействует с изохинолином с образованием множества продуктов реакции При использовании алкилизотиоцианатов наблюдалось оомоление реакционной смеси, и какие либо продукты взаимодействия выделить не удалось Алифатические заместители в изотиоцианате не способны стабилизировать интермедиа! 4 (схема 1), в отличие от ароматических заместителей В исследуемой реакции могут принимать участие как алифатические, так и ароматические изоцианиды Исследования проводились с трет-бутил- (За), циклогексил- (36) и 4-бромфеншшзоцианидами (Зв) Следует отметить, что 4-бромфенилизоцианид является кристаллическим веществом при нормальных условиях Для введения его в реакцию с изохинолином и изотиоцианатами требуется применение растворителя, что отражается на снижении выходов целевых продуктов 5и и 5к по сравнению с использованием алкилизоцианидов

С целью функционализации различных бензаннелированных азинов в трехкомпо-нентную реакцию вводились фталазин, фенантридин, хинолин и пиридин Взаимодействие фталазина 8 с изотиоцианатами 2 и изоцианидачи 3 приводит к образованию имида-зо[2,1-а]фталазин-4-ио-2-тиолатов 9а-н (схема 3) Взаимодействие проводилось аналогично реакциям с изохинолином, при комнатной температуре в ацетонитриле Отказаться от применения растворителя нельзя, поскольку фталазин 8 является кристаллическим веществом при нормальных условиях

Схема 3

7 6

а

Н

г-Ви

Л Выход, %

28

9 Я К1 Выход, % 9 Я Я1 Выход, %

« 3-С1 Г-Ви 30 ж 4-Г <-Ви 20

в З-СРз г-Ви 72 3 З-СИз 4-ВгСбН, 18

г 3-СН30 г-Ви 23 И 4-К02 4-ВгСД, 20

д 4-Ш2 Г-Ви 50

Как следует из приведенной таблицы, выходы полученных мезоионных соединений 9а-и сравнимы с выходами соединений 5а-к в реакциях с изохинолином Строение соединений 9а-и были доказаны с помощью ЯМР 'Н спектроскопии Следует отметить, что характер спектров ЯМР !Н продуктов фталазинового ряда аналогичен спектрам изохиноли-новых продуктов 5 В спектрах ЯМР 'Н соединений 9а-и присутствуют сигналы протонов фрагментов фталазина, изоцианида и изотиоцианата Синглет протона аминогруппы у всех полученных веществ наблюдается в области 3 50-4 00 м д В области 9 20-9 30 м д присутствует синглет протона Н-6 (при 9 44 м д наблюдается синглет протона Н-1 в исходном фталазине) Структура продуктов 9а,в,д была проанализирована с помощью спектроскопии ЯМР 13С В спектре ЯМР С в области —150 м д для этих соединений наблюдается характерный сигнал углерода С-2, на основании чего делается вывод, что соединения 9а-и являются цвитгер-ионными, а не изомерами типа 7 В области 180-200 м д не наблюдаются какие-либо сигналы В масс-спектрах полученных соединений 9а-и наблюдаются пики молекулярных ионов, что подтверждает образование соединений, содержащих фрагменты фталазина, изоцианида и изотиоцианата

Фенантридин 10 менее активен в реакции с изотиоцианатами и изоцианидами, чем изохинолин и фталазин Так, при взаимодействии фенантридина, фенилизотиоцианата и ш/;е/и-бутилизоцианида ожидаемый мезоионный продукт не был получен Наблюдалось образование смеси соединений, которую не удалось разделить С помощью масс-спектрометрии был зафиксирован пик молекулярного иона предположительно целевого продукта 11

Схема 4

+ ^^ \—N=0=4 + С=ы—Л

Ви

СИ3Ш

иг

11 Я Выход, %

а 3-С1 32

б 4-Ш2 37

0 2,4-С'з А л

Продукты присоединения 11а-в были получены при использовании более активных изо-тиоцианатов, таких как 3-хлорфенил-изотиоцианат, 4-нитрофенилизотиоцианат и 2,4-дихлорфенилизотиоцианат Условия взачмодей-ствия аналогичны таковым для реакций с фтала-зином Следует отметить также плохую растворимость фенантридина в ацетонитриле в условиях реакции, что требует использования больших количеств растворителя для гомогенизации среды Снижение концентрации реагирующих веществ отражается на уменьшении выходов соединений 11а-в по сравнению с 5о,д,е и 9б,д,е

Строение продуктов 11а-в было доказано с помощью спектроскопии ЯМР 'Н Сходный характер спектров ЯМР ]Н ичидазоП ,2-Пфенантридин-4-ио-2-тколатов Па-в со спектрами производных изохинолина 5 и фталазина 9, указывает на принадлежность всех полученных соединений к одной группе веществ Так, в спектрах ЯМР *Н 11а-в наблюдаются синглет юрет-бутильной группы в области 1 24-1 25 м д, синглет протона аминогруппы в области 4 12-4 21 м д и набор сигналов ароматических протонов в области 7 02-10 28 мд Сигнал протона аминогруппы отсутствует в спектрах продуктов 11 в присутствии дейтерированной кислоты В масс-спектрах были зафиксированы пики молекулярных ионов соединений 11а-в

В реакции хинолина с изотиоцианатами и изоцианидами наблюдалось образование смеси продуктов взаимодействия, разделить которую не удалось В масс-спектрах полученных смесей наблюдались пики молекулярных ионов продуктов присоединения хинолина, изоцианидов и производных фенилизотиоцианата типа 5 или 7 Поскольку нуклео-фильность атома азота хинолина ниже, чем у изохинолина, скорость взаимодействия гете-роарена с предполагаемым интермедиатом 4 снижается За счет этого хинолин практически не участвует во взаимодействии Использование пиридина в трехкомпонентной реакции приводит к осмолению реакционной смеси Вылечить или зафиксировать образование ожидаемого мезоионного продукта не удалось Пиридин является катализатором полимеризации изотиоцианата и не вступает в реакции присоединения, сопровождающиеся разрывом связи, за счет высокой ароматичности

По данным ретгеноструктурного анализа молекулы 5а, данных спектроскопии ЯМР 'Н и ЯМР 13С структура соединений 5, 9 и 11 является цвиттер-ионной, в которой предполагается, что отрицательных заряд локализован на атоме серы, а положительный делокализован в ароматической системе С целью определения реакционной способности нуклеофильного центра цвиттер-ионных соединений был проведен ряд экспериментов с электрофилами

Исследования показали, что все полученные мезоионные соединения способны вступать в реакцию алкилирования и арилирования В качестве алкилирующих агентов были выбраны метилйодид и бензилхлорид, в качестве арилирующих агентов использовались 2,4-динитрохлорбензол и 2-хлоропиримидин Взаимодействие проводилось при комнатной температуре в хлороформе в течение 24 часов Выходы продуктов алкилирования варьируются в пределах 75-99% Результаты алкилирования / арилирования некоторых мезо-ионных продуктов представлены в таблице

Схема 5

Номер исходного мезоионного соединения Я Я1-У Номер образующейся соли Выход, %

СНг1 12а 99

СбН5СН2-С1 126 85

5а я=н СН3СОСН2-С1 12в 92

2,4-динитрохлорбензол 12г 68

2-хлорпиримидин 12д 75

СНз-1 13а 80

СбИбСНг-С! 136 74

9в И = 3-СРз СН3СОСН2-С1 13в 57

2,4-динитрохлорбензол 13г 81

| 2-хлорпиримидин 13д 77

11а R-3-C1 СНз-1 14а 75

СбН3СНгС1 146 77

Строение продуктов алкилирования и арилирования было доказано с помощью спектроскопии ЯМР !Н В спектрах ЯМР *Н продуктов алкилирования, полученных с помощью метилйодида необходимо выделить синглет протонов SCH3 группы в области ~2 20 м д Положение протонов SCH3 группы в спектре не характерно для соединений данного типа, что косвенно указывает на то, что все исходные мезоионные соединения относятся к одной группе веществ В спектрах ЯМР 'Н солей следует отметить также смещение синглета протона аминогруппы в слабое поле, например синглет протона NH-Alk наблюдается в области 5-6 м д (3 5-4 0 м д в исходных мезоионных соединениях)

Схема 6

н3с—i

снс13

RT

~ 136 м д

150-151 м д 3 5 - 4 м д

В спектрах ЯМР 13С солей наблюдается смещение в сильное поле характерного сигнала атома С-2, который в мезоионных соединениях наблюдается при 150-151 мд В масс-спектрах продуктов алкилирования / арилирования отсутствуют пики молекулярного иона, но присутствуют интенсивные пики фрагментарного иона исходных мезоионных соединений

2.2 Изучение реакции между еиаминами, изоцианидами и изотиоцнанатами

Известно, что реакция енаминов с изотиоцианатами и изоцианидами приводит к продуктам присоединения 17 (Ley К, Eholzer U, Nast R HAngew Chem 1965 Vol 77 №12 P 544) Авторы работы загружали в реакционную смесь все реагенты одновременно и полагали, что в ходе реакции образуется цвиттер-ионный интермедиат 16, который взаимодействует с изоцианидом с образованием продукта присоединения 17 (схема 7) Порядок взаимодействия реагентов и структура образующихся пирролидинов 17 в большей степени со-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Применение бензаннелированных азинов в органических синтезах является перспективным подходом для получения аналогов биологически активных природных объектов Наличие фрагментов азинов в структуре веществ отражается на возникновении ценных свойств Известен широкий ряд лекарственных веществ и органолю-минофоров в структуре которых присутствуют фрагменты изохинолина и хинолина Функ-ционализация таких гетероаренов является актуальной не только в плане синтеза конкретных соединений, но и в плане поиска новых реакций, позволяющих синтезировать широкие ряды производных бензаннелированных азинов

Наиболее часто используемые методы функционализации гетероциклов представляют собой введение в состав целевых продуктов остатков аминов Одним из нескольких направлений для решения этих задач является использование изоцианидов Особые свойства изоцианидов заключаются в том, что они могут внедряться в поляризованные сигма-связи и выполнять роль связующего звена в образовании циклических соединений Фрагмент изоцианида в молекуле продукта в большинстве случаев находится в виде аминогруппы, иминогруппы или амидного фрагмента

Одним из современных методов функционализации бензаннелированных азинов является их введение в трехкомпонентные реакции с соединениями различной природы Такие реакции являются удобными методами синтеза не только конкретных продуктов, но и библиотек соединений По литературным данным трехкомпонентные реакции, позволяющие функционал изировать бензаннелированные азины, изучены не достаточно полно В связи с этим исследование трехкомпонентных реакций функционализации гетероаренов с помощью изоцианидов является перспективным и представляет интерес в плане синтеза новых веществ и разработке новых реакций с участием бензаннелированных азинов

Настоящая работа была выполнена в рамках гранта Американского Фонда Гражданских Исследований и Развития по проекту (11С1-2393-ЕК-02)

Цель работы заключается в поиске и исследовании новых реакций изоцианидов с азинами и соединениями с активированной двойной связью, и разработке новых методов получения гетероциклов, содержащих фрагменты пирролидина, имидазола и циклопенте-на

Новизна, научное значение работы Обнаружена и исследована новая трехкомпо-нентная реакция бензаннелированных азинов (изохинолина, фталазина и фенантридина) с производными фенилизотиоцианата и изоцианидами Установлено, что продуктами реак-

ции являются мезоионные гетероциклы, содержащие фрагмент имидазола Показано, что введение электроноакцепторных групп в бензольное кольцо фенилизотиоцианата ускоряет реакцию

Обнаружена и исследована новая трехкомпонентная реакция бензаннелированных азинов с изоцианидами и бензилиденмалононитрилами Найдено, что при использовании изохинолина эта реакция приводит к образованию 3-Я-имино-2-фенил-2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1,1(10ЬН)-дикарбонитрилов, а при использовании хи-нолина к 1-(Д-имино)-2-арил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолин-3,3(ЗаН)-

дикарбонитрилов Показано, что взаимодействие проходит диастереоселективно и приводит только к одному изомеру продукта из двух возможных

Открыта новая реакция олигомеризации алкилизоцианидов и производных бензили-денмалононитрилов, приводящая к производным 3-алкиламино-4,5-бис(алкилимино)-2-арилциклопент-2-ен-1,1 -дикарбонитрилов

Показано, что при замене бензаннелированных азинов, в реакции с изоцианидами и производными фенилизотиоцианата, на енамины меняется последовательность взаимодействия реагентов В этом случае первоначально происходит взаимодействие изотиоцианата с енамином с образованием азетидинтиона, который при взаимодействии с изоцианидом превращается в пирролидинтион

Практическая ценность работы Разработаны простые методы функционализации изохинолина, фталазина, фенантридина и хинолина, позволяющие синтезировать широкие ряды производных имидазо[2,1-а]изохинолина, имидазо[2,1-а]фталазина, имида-зо[1,2-_/]фенантридина, 2,3-дигидропирроло[2, 1-й] изохинолина и

1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина Предложен новый метод синтеза производных цик-лопентена

Апробация работы По теме диссертации опубликовано 3 статьи Материалы диссертации были представлены на международных конференциях (Генуи, Италия, 2003, Балтимор, США, 2004) и школах (Екатеринбург, 2004, 2005)

Структура и объем работы Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, практической части, выводов, списка использованной литературы (101 наименование) и приложения Объем работы 181 страница

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 РЕАКЦИИ ИЗОЦИАНИДОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ КРАТНЫМИ СВЯЗЯМИ

(обзор литературы)

В первой главе диссертационной работы приведен аналитический обзор литературных данных по трехкомпонентным реакциям изоцианидов с соединениями, содержащими электрофильные кратные связи и третьими реагентами различной природы Рассматриваются реакции олигомеризации изоцианидов как частный случай мультикомпонентных реакций

2 ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ С АЗИНАМИ И СОЕДИНЕНИЯМИ С

АКТИВИРОВАННОЙ ДВОЙНОЙ СВЯЗЬЮ 2.1 Исследование реакции между гетероаренами, изоцианидами и изотиоцианатами

Трехкомпонентная реакция между изохинояином 1, производными фенилизотиоциа-ната 2 и изоцианидами 3 приводит к образованию продуктов взаимодействия, которые содержат в своем составе фрагменты всех трех участников реакции (схема 1) Данная реакция является новой, и ранее не была описана в литературе

Схема 1

* _ + 3 : 2

>

С

СН3Ш

кг

1

2

I. -

N

снк-и1 3

х-

7а-к \_/

5 Я я1 Выход, % 5 К Я1 Выход, %

а Н Г-Ви 37 е 2,4-СЬ Г-Ви 60

б 3-С1 г-Ви 40 ж 4-Б г-Ви 50

в З-СРз 40 3 4-Ж)г С-СбНц 31

5 R R1 Выход, % | 5 R R1 Выход, %

г 3-СНзО f-Bu 33 1 и 3-CFj 4-ВгСбН4 20

д 4-NCh f-Bu 60 к 4-N02 4-BrCiHt 35

Структуры полученных соединений исследовались с помощью спектроскопии ЯМР *Н Схожий характер спектров ЯМР 'Н синтезированных веществ указывает на образование соединений, принадлежащих к одной группе Так, в спектре ЯМР 'Н 5а наблюдается синглет протонов т/>е/я-бутильного заместителя при 1 33 м д, синглет протона аминогруппы при 3 61 м д, и набор сигналов ароматических протонов в области 6 90-8 40 м д, что указывает на образование продукта присоединения трех исходных реагентов друг к другу При проведении анализа спектров ЯМР 'Н продуктов 5 в присутствии дейтериро-ванной кислоты наблюдается исчезновение синглета протона аминогруппы

Схема 2

Теоретически можно предположить образование двух равновероятных продуктов 5а-к и 7а-к Полученных данных спектров -ЯМР 'Н недостаточно для установления действительной структуры продуктов

Спектры ЯМР 13С для соединений 5а,в,г,д,и,к (схема 2) содержат сигнал в слабом поле при 150 м д, что в большей степени согласуется с цвиттер-ионной структурой 5, чем с имидазоиминтионовой 7 для которой следовало ожидать появление сигнала при 180-200 мд Окончательное доказательство в исследовании строения продуктов 5 было получено с помощью рентгеноструктурного анализа соединения 5а (рис 1) Характерным сигналом для соединений 5 в спектре ЯМР 13С является сигнал

Рис 1 Данные рентгеноструктурного при 150 мд атома С-2 Из данных рентгенострук-анализа соединения 5а

турного анализа следует отметить локализацию от-

рицательного заряда на атоме серы, что подтверждается длиной связи С-Б, которая составляет 1,694(2) А

Далее рассматриваются факторы, влияющие на протекание реакции и выходы мезо-ионных продуктов Так, попытки разделить трехкомпонентную реакцию на две двухком-понентные и провести постадийный синтез не увенчались успехом Реакция между изохи-нолином и изоцианидами или изотиоцианатами и изоцианидами не идет Проведение реакции изохинолина с изотиоцианатами приводит к осмолению реакционной смеси Соединения 5а-к образуются только в присутствии всех трех реагентов в смеси Нами было проведено изучение влияния температуры, при которой проводится взаимодействие, влияния растворителей, концентрации реагентов и влияние заместителей при изотиоиианатной и изоцианидной группах на ход трехкомпонентной реакции

Сравнение реакций, проводимых при нагревании и при комнатной температуре, показало, что нагревание не оказывает существенного влияния на повышение выходов мезо-ионных продуктов Это связано с появлением побочных реакций, которые отсутствовали в реакции проводимой при комнатной температуре Проведение взаимодействия при пониженной температуре затруднительно, поскольку это приводит к резкому снижению растворимости исходного изохинолина

Наилучшие выходы продуктов присоединения 5 были получены в реакциях без использования растворителя, при условии, что все реагенты жидкости при нормальных условиях При добавлении в такие реакции растворителя наблюдалось снижение выходов целевых продуктов, что связано со снижением концентрации реагирующих веществ Проведение трехкомпонентных реакций с кристаллическими 4-нитрофенил- и 2,4-дихлорфенилизотиоцианатами или 4-бромфенилизоцианидом в различных растворителях показало, что наиболее полно взаимодействие проходит в полярном апротонном аце-тонитриле В неполярных бензоле и гексане или в протонном этаноле наблюдалось осмо-ление реакционной смеси, выделить из которой какие-либо индивидуальные продукты взаимодействия не удалось

С целью исследования границ применимости новой реакции в нее вводились различные производные изотиоцианатов и изоцианидов Мезоионные соединения 5а-к были получены с использованием производных фенилизотиоцианата Введение электроноакцеп-торных заместителей в бензольное кольцо фенилизотиоцианата приводит к увеличению выходов соответствующих мезоионных продуктов 5 и снижению времени взаимодействия, по сравнению с незамещенным фенилизотиоциангтом Благоприятное влияние на ход реакции оказывают электроноакцепторные заместители в положении 2 и 4 относитетьно изо-тиоцианатной группы Так соединения 5д,е образуются с большими выходами, чем, на-

пример, 56,в С наименьшим выходом было получено соединение 4г из-за введения в положение 3 фенилизотиоцианата метоксигруппы Следует отметить, что проведение реакции с 4-метоксифенилизотиоцианатом приводит к образованию смеси множества продуктов разделить которую не удалось В масс-спектре данной смеси был зафиксирован пик молекулярного иона продукта присоединения изохинолина, шреш-бутилизоцианида и 4-метоксифенилизотиоцианата типа 5 или 7 По нашему мнению 4-метоксифенилизотиоцианат является малоактивным по отношению к изоцианиду, и преимущественно взаимодействует с изохинолином с образованием множества продуктов реакции При использовании алкилизотиоцианатов наблюдалось осмоление реакционной смеси, и какие либо продукты взаимодействия вьщелить не удалось Алифатические заместители в изотиоцианате не способны стабилизировать интермедиат 4 (схема 1), в отличие от ароматических заместителей В исследуемой реакции могут принимать участие как алифатические, так и ароматические изоцианиды Исследования проводились с трет-бутил- (За), циклогексил- (36) и 4-бромфеншшзоцианидами (Зв) Следует отметить, что 4-бромфенилизоцианид является кристаллическим веществом при нормальных условиях Для введения его в реакцию с изохинолином и изотиоцианатами требуется применение растворителя, что отражается на снижении выходов целевых продуктов 5и и 5к по сравнению с использованием алкилизоцианидов

С целью функционализации различных бензаннелированных азинов в трехкомпо-нентную реакцию вводились фталазин, фенантридин, хинолин и пиридин Взаимодействие фталазина 8 с изотиоцианатами 2 и изоцианидами 3 приводит к образованию имида-зо[2,1-а]фталазин-4-ио-2-тиолатов 9а-и (схема 3) Взаимодействие проводилось аналогично реакциям с изохинолином, при комнатной температуре в ацетонитриле Отказаться от применения растворителя нельзя, поскольку фталазин 8 является кристаллическим веществом при нормальных условиях

Схема 3

- + с^-и1

+

2

И1

с

9 Я И1 Выход, % 1 9 Я К1 Выход, %

а Н г-Ви 28 1 е 2,4-СЬ г-Ви 62

9 R R1 Выход, % 9 R R1 Выход, %

б 3-С1 /-Bu 30 ж 4-F /-Bu 20

в 3-CF3 /-Bu 72 3 3-CF3 4-ВгСД, 18

г 3-СТШ /-Bu 23 и 4-N02 4-BrC6H4 20

Д 4-N02 /-Bu 50

Как следует из приведенной таблицы, выходы полученных мезоионных соединений 9а-и сравнимы с выходами соединений 5а-к в реакциях с изохинолином Строение соединений 9а-н были доказаны с помощью ЯМР 'Н спектроскопии Следует отметить, что характер спектров ЯМР 'Н продуктов фталазинового ряда аналогичен спектрам изохиноли-новых продуктов 5 В спектрах ЯМР 'Н соединений 9а-и присутствуют сигналы протонов фрагментов фталазина, изоцианида и изотиоцианата Синглет протона аминогруппы у всех полученных веществ наблюдается в области 3 50-4 00 м д В области 9 20-9 30 м д присутствует синглет протона Н-б (при 9 44 м д наблюдается синглет протона Н-1 в исходном фталазине) Структура продуктов 9а,в,д была проанализирована с помощью спектроскопии ЯМР 13С В спектре ЯМР ПС в области -150 м д для этих соединений наблюдается характерный сигнал углерода С-2, на основании чего делается вывод, что соединения 9а-и являются цвитгер-ионньгми, а не изомерами типа 7 В области 180-200 м д не наблюдаются какие-либо сигналы В масс-спектрах полученных соединений 9а-и наблюдаются пики молекулярных ионов, что подтверждает образование соединений, содержащих фрагменты фталазина, изоцианида и изотиоцианата

Фенантридин 10 менее активен в реакции с изотиоцианатами и изоцианидами, чем изохинолин и фталазин Так, при взаимодействии фенантридина, фенилизотиоцианата и т/кгт-бутилизоцианида ожидаемый мезоионный продукт не был получен Наблюдалось образование смеси соединений, которую не удалось разделить С помощью масс-спектрометрии был зафиксирован пик молекулярного иона предположительно целевого продукта 11

Схема 4

10

Ы=С=8 + ;-Ви

ят

к

11а-в

11

Б

б

а

4-М02

3-С1

Я Выход, %

32

37

Продукты присоединения 11а-в были получены при использовании более активных изо-тиоцианатов, таких как 3-хлорфенил-изотиоцианат, 4-нитрофенилизотиоцианат и 2,4-дихлорфенилизотиоцианат Условия взаимодействия аналогичны таковым для реакций с фтала-

зином Следует отметить также плохую растворимость фенантридина в ацетонитриле в условиях реакции, что требует использования больших количеств растворителя для гомогенизации среды Снижение концентрации реагирующих веществ отражается на уменьшении выходов соединений 11а-в по сравнению с 5б,д,е и 9б,д,е

Строение продуктов 11а-в было доказано с помощью спектроскопии ЯМР *Н Сходный характер спектров ЯМР 'Н имидазо[1,2-^фенантридин-4-ио-2-тиолатов 11а-в со спектрами производных изохинолина 5 и фталазина 9, указывает на принадлежность всех полученных соединений к одной группе веществ Так, в спектрах ЯМР *Н 11а-в наблюдаются синглет ирет-бутильной группы в области 1 24-1 25 м д, синглет протона аминогруппы в области 4 12-4 21 м д и набор сигналов ароматических протонов в области 7 02-10 28 мд Сигнал протона аминогруппы отсутствует в спектрах продуктов 11 в присутствии дейтерированной кислоты В масс-спектрах были зафиксированы пики молекулярных ионов соединений 11а-в

В реакции хинолина с изотиоцианатами и изоцианидами наблюдалось образование смеси продуктов взаимодействия, разделить которую не удалось В масс-спектрах полученных смесей наблюдались пики молекулярных ионов продуктов присоединения хинолина, изоцианидов и производных фенилизотиоцианата типа 5 или 7 Поскольку нуклео-фильность атома азота хинолина ниже, чем у изохинолина, скорость взаимодействия гете-роарена с предполагаемым интермедиатом 4 снижается За счет этого хинолин практически не участвует во взаимодействии Использование пиридина в трехкомпонентной реакции приводит к осмолению реакционной смеси Вылечить или зафиксировать образование ожидаемого мезоиончого продукта не удалось Пиридин является катализатором полимеризации изотиоцианата и не вступает в реакции присоединения, сопровождающиеся разрывом С=Ы связи, за счет высокой ароматичности

По данным рентгеноструктурного анализа молекулы 5а, данных спектроскопии ЯМР 'Н и ЯМР ,3С структура соединений 5, 9 и 11 является цвиттер-ионной, в которой предполагается, что отрицательных заряд локализован на атоме серы, а положительный делокализован в ароматической системе С целью определения реакционной способности нуклеофильного центра цвиттер-ионных соединений был проведен ряд экспериментов с электрофилами

Исследования показали, что все полученные мезоионные соединения способны вступать в реакцию алкщшрования и арилирования В качестве алкилирующих агентов были выбраны метилйодид и бензилхлорид, в качестве арилирующих агентов использовались 2,4-динитрохлорбензол и 2-хлоропиримидин Взаимодействие проводилось при комнатной температуре в хлороформе в течение 24 часов Выходы продуктов алкщшрования варьируются в пределах 75-99% Результаты алкилирования / арилирования некоторых мезо-ионных продуктов представлены в таблице

Схема 5

СНз-1 14а 75

11а R-3-C1

СбН5СНгС1 146 77

Строение продуктов алкилирования и арилирования было доказано с помощью спектроскопии ЯМР !Н В спектрах ЯМР 'Н продуктов алкилирования, полученных с помощью метилйодида необходимо выделить синглет протонов БСНз группы в области ~2 20 м д Положение протонов БСНз группы в спектре не характерно для соединений данного типа, что косвенно указывает на то, что все исходные мезоионные соединения относятся к одной группе веществ В спектрах ЯМР 'Н солей следует отметить также смещение синглета протона аминогруппы в слабое поле, например синглет протона МН-АГк наблюдается в области 5-6 м д (3 5-4 0 м д в исходных мезоионных соединениях)

Схема 6

В спектрах ЯМР 13С солей наблюдается смещение в сильное поле характерного сигнала атома С-2, который в мезоионных соединениях наблюдается при 150-151 мд В масс-спектрах продуктов алкилирования / арилирования отсутствуют пики молекулярного иона, но присутствуют интенсивные пики фрагментарного иона исходных мезоионных соединений

2 2 Изучение реакции между енаминами, изоцианидами и изотиоцианатамн

Известно, что реакция енаминов с изотиоцианатами и изоцианидами приводит к продуктам присоединения 17 (Ley К , Eholzer U , Nast R //Angew Chem 1965 Vol 77 №12 P 544) Авторы работы загружали в реакционную смесь все реагенты одновременно и полагали, что в ходе реакции образуется цвиттер-ионный интермедиат 16, который взаимодействует с изоцианидом с образованием продукта присоединения 17 (схема 7) Порядок взаимодействия реагентов и структура образующихся пирролидинов 17 в большей степени со-

гласуется с продуктами 7 (схема 1), которые в реакции бензаннелированных азинов, изо-тиоцианатов и изоцианидов не образуются

Схема 7

я

^»с-СеН,, /-Ей Я = Н,3-С1,'?-СР3 4-Ш2 4-СМ, Х = СН2,0

С целью более точного установления механшма реакции и строения продуктов, нами были проведены аналогичные опыты с последовательной загрузкой реагентов Нами было установлено, что реакция может проводиться как в одну стадию, с одновременной загрузкой всех реагентов, так и поэтапно

Схема 8

17

Взаимодействие енаминов 15 и изотиоцианатов 2 приводит к образованию азетиди-нового аддукта 16а, который может быть выделен и введен в последующие реакции как индивидуальный реагент Таким образом, при замене азина на енамин в реакции с изотио-цианатами и изоцианидами образуются пирролидины 17, а не изомеры 18, за счет образования аддукта 1ба Как было отмечено, синтез мезоионных соединений 5, 9 или 11 проводится в одну стадию, разделить реакцию на несколько более простых и провести синтез постадийно нам не удалось Строение продуктов присоединения 17 доказывались автора-

ми с помощью спектроскопии ЯМР 'Н Данных спектроскопии ЯМР 'Н, полученных авторами и подтвержденных нами не достаточно для выбора между структурами 17 и 18

Рис 2 Данные рентгеноструктурного анализа 4-[5-(трет-бутилимино)-3,3-диметил-4-

С целью точного установления строения продуктов взаимодействия был проведен рентгенострукгурный анализ одного из полученных соединений, что не было сделано авторами оригинальной работы (рис 2) Данные рентгеноструктурного анализа и сходный характер спектров ЯМР'Н указывают на образование производных пирролидина 17

Таким образом, как показано в главах 2 1 и 2 2 в зависимости от природы используемого нуклеофила, азина или енамина, в реакции с изоцианидами и изотиоцианатами последовательность взаимодействия реагентов меняется

2.3 Трехкомпонентная реакция между бензилидеималононитрилами, изоцианидами и хинолином (изохинолином)

С целью исследования новых методов функционализации бензаннелированных ази-нов была проведена трехкомпонентная реакция между изоцианидами, производными бен-зилиденмалононитрилов и хинолином (схема 9)

Схема 9

в

морфолин-4-ил-2-тиоксопирролидин-1-ил]бензонитрила

б

5

Аг сам Аг им 21

+

с=н-я

СН3СЫ

кт

20

22

■СЫ

3

X

СМ Аг

Заместители в реагентах Номер продукта Растворитель Время реакции, ч Выход продукта, %

Аг = РЬ 22а СНзСЫ 72 54

Я = Г-Ви СД; 72 зо 1

Аг = 3-СН3ОСбН, Л = /-Ви 226 CHзCN 72 32

Аг = РЬ 22в СН,СИ 72 47

11= с-СбНц СбНб 72 23

Аг = Рп К = СН3ОСН2СН2 22г СНзСИ 72 51

Аг = РЬ К- = 4-(СН,)ЖЛ4 22д СНзСМ 24 45

Аг = РЬ <°хт 22е СНзСК 24 48

В результате взаимодействия образуются соединения 22, в состав которых входят фрагменты всех используемых реагентов Строение всех полученных соединений 22 были доказаны с помощью спектроскопии ЯМР *Н В спектрах ЯМР *Н продуктов 22 следует выделить синглет протона Н-2, который наблюдается в области ~5 30 м д и не исчезает, если в образце продукта при снятии спектра присутствует дейтерированная кислота Это указывает на отсутствие возможной имино-енаминной таутомерии даже в кислой среде, в продукте присутствует только иминная группировка В области ~5 00 м д присутствует дублет дублетов протона Н-За с константами спин-спинового взаимодействия ^=7 9 Гц и '■>1 8 Гц

В результате трехкомпонентной реакциия (схема 9) возможно образование двух изомерных продуктов 22 или 24 Кроме этого, пирролиди-новый цикл содержит два атома водорода Н-2 и Н-За, которые могут по-разному располагаться относительно пирролидинового цикла Данных спектроскопии ЯМР !Н не достаточно для выбора между структурами 22 и 24 и определения Рис 3 данНые рентгеноструиурного

конфигурации цис- или транс- по положению

анализа соединения 22г

протонов Н-2 и Н-За С целью точного установления строения полученных продуктов

структура соединения 22г была доказана с помощью рентгеноструктурного анализа Данные анализа указывают на образование пирролидинохинолинов 22, в которых протоны Н-2 и Н-3 а находятся в /иранс-конфигурации относительно пирролидинового цикла

С целью получения различных изомеров по положению протонов пирролидинового цикла в реакцию вводились алифатические и ароматические изоцианиды В результате экспериментов были получены только транс-изомеры продуктов 22 В ЯМР *Н спектрах таких соединений отсутствуют сигналы, которые бы указывали на образование смеси изомеров 22 и 24, или взаимодействие протонов Н-2 и Н-За Взаимодействие проводилось при комнатной температуре в ацетонитриле или бензоле Как следует из эксперимента, в полярном ацетонитриле взаимодействие проходит более полно, чем в неполярном бензоле, что согласуется с нашими предыдущими исследованиями (схема 1)

При замене одной из цианогрупп в соединениях 19 на сложноэфирную группу соединения типа 22 не образуются В ходе реакции наблюдается образование множества продуктов взаимодействия неустановленного состава С помощью масс-спектромегрии было установлено, что среди них нет продукта присоединения хинолина, изоцианида и соответствующего производного цианоуксусного эфира По нашему мнению сложноэфирная группа создает стерические затруднения, по сравнению с нитрильной группой, что препятствует присоединению молекулы олефина к хинодину и изоцианиду

Не удалось получить целевые продукты типа 22 в реакции хинолина и изоцианидов с 1,1-дицианоэтиленами, в составе которых присутствуют алифатические заместители В ходе исследования таких реакций наблюдалось осмоление реакционной смеси Образование продуктов присоединения трех реагентов наблюдается только при использовании производных бензилиденмалононитрилов

Аналогично хинолину изохинолин 1 взаимодействует с изоцианидами и бензилиден-малононитрилами с образованием продуктов присоединения 25

Схема 10

с=м-ы

+

3

сн

К.

СН3СЫ

ят

1

21

25а-и

1

27 СЫ Аг

Заместитечи в реагентах Номер продукта Растворитель Врем реакции, ч Выход продукта, %

Аг = РЬ Я-МЗи 25а СНзСЫ 48 54

СН3СООС2Н5 48 39

СбНб 48 22

Аг = 4-С1СЛН4 К. = 1-Ви 256 СНзСЫ 48 64

Аг = 4-РСбН4 К = 1-Ви 25в снда 48 66

Аг = 4^02С6Н4 И^П-Ви 25г СНзСЫ СНзСК 48 72

Аг = З-С.ЩК' Я = 1-Ви 25д 48 58

Аг = 3-СНзОСбН, Я=г-Ви 25е CHзCN 72 49

СбН, 72 35

Аг = РЬ К = с-С6Нц 25ж CH;,CN 72 35

СбН6 72 17 52

Аг = РЬ 11 = 4-(СНзШСЛ 25з CHзCN 36

Аг = РЬ Е.ССХ 25и СНзСК 36 40

Реакции проводились при комнатной температуре в различных апротонных растворителях По аналогии с реакциями, в которых принимал участие хинолин, наибольшие выходы продуктов 25 были получены в ацетонигриле Основываясь на данных рентгеност-руктурного анализа хинолинового производного 22г, предполагается, что в результате взаимодействия образуются только изомеры 25 Строение полученных продуктов 25 были доказаны с помощью спектроскопии ЯМР *Н В спектрах ЯМР 'Н продуктов следует отметить присутствие синглетов протонов Н-2 в области ~5 40 м д и Н-10Ь в области ~5 50 м д В спектре соединений 25 в присутствии дейтерированной кислоты не наблюдается исчез-

новения синглета Н-2, что указывает на отсутствие возможной имино-енаминной таутомерии даже в кислой среде

В результате исследований нами впервые были проведены и изучены трехкомпо-нентные реакции бензилиденмалононитрилов и изоцианидов с хинолином (изохиноли-ном) Данные исследования представляют собой простой способ функционализации бен-заннелированных азинов с образованием производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина.

2 4 Исследование олигомеризации в системе изоцианид - бензилиденмалононитрил

При исследовании реакций, описанных в главе 2 3 выяснилось, что при введении в трехкомпонентную реакцию азинов, ароматичность которых выше, чем в пиридиновом фрагменте изохинолина или хинолина, характер реакции полностью меняется Так, этиловый эфир никотиновой кислоты 28 не принимает участия в реакции с бензилиденмалоно-нитрилами и изоцианидами, соединение 29 не образуется В результате взаимодействия были получены олигомеры 30, в структуре которых присутствуют фрагменты одной молекулы олефина и трех молекул изоцианида

Схема 11

3

+ 3

СООС2Н5

мс мс

к

: Аг

19

я \ +

с СИ

и

Аг СЫ 21

+

N 28

л

СП3СК

45 - 65 %

ми /,

N0' Аг

ЗОа-е Ь'

ы-н

Аг Я Номер продукта Выход, %

С6Н5 <-С4Нр 30а 57

3-СН3ОС6Н4 /-С4Н9 306 23

4-С1С6Н, /-С4Н9 ЗОв 55

4-РС6Н4 /-С.:Н) ЗОг 60

4-Ш2С6Н4 /-С4Н0 ЗОд 65

Аг я Номер продукта Выход, %

З^ЩЧ /-С4Н9 - -

СбНз с-СбН„ ЗОе 45

Строение полученных олигомеров 30 были доказаны с помощью спектроскопии ЯМР *Н, а структура 30а с помощью рентгенострукгурного анализа По данным рентгеноструктурно-го анализа (рис 4) можно отметить стерические затруднения, присутствующие в молекуле за счет /яре/я-бутильных групп Объемные заместители максимально удалены друг от друга Угол между плоскостями бензольного кольца и циклопентенового цикла составляет 86 7 градусов В соединении 30а присутствует водородная связь (2 156 А), которая стабилизирует молекулу

Следует отметить, что спектры ЯМР !Н полученных олигомеров имеют схожий характер В ЯМР :Н спектре 30а наблюдается три синглета протонов ирем-бутильных групп при 0 95 м д, 1 46 м д и 1 64 м д, синглет протона аминогруппы при 5 45 м д и муль-типлет пяти ароматических протонов в области 7 49-7 54 м д Синглет протона аминогруппы отсутствует при снятии спектра в присутствии дейтерированной кислоты Полученные данные свидетельствуют об образовании олигомеров 30 Следует отметить, что из литературных данных известна олигоме-ризация лишь двух молекул изоцианида с одной молекулой олефина с образованием цик-лобутановых аддуктов

Далее рассматриваются факторы влияющие на протекание олигомеризации и выходы олигомеров 30 Экспериментальным путем было установлено, что наиболее полно взаимодействие реагентов проходит при кипячении в ацетонитриле Введение электроноакцеп-торных заместителей в ароматическое кольцо бензилиденмалононитрила повышает выход соответствующего олигомера 30 Исключением является 2-((пиридин-3-ил)метилен)малононитрил, введение которого в реакцию приводило к образованию смеси продуктов взаимодействия, среди которых масс-спектрометричесхи удалось зафиксировать пики молекулярных ионов олигомера типа 30 (1 3) и циклобутанового олигомера

Рис 4 Данные рентгенострукгурного анализа продукта 30а

(1 2) Полученный результат можно объяснить участием в реакции пиридинового атома азота, который взаимодействует с этиленовой связью и катализирует побочные реакции

Предполагалось, что введение в реакцию каталитических количеств третичных аминов приведет к увеличению выходов олигомеров Возможно взаимодействие катализатора с электрофильной этиленовой связью, что может облегчить присоединение изоцианида Однако нами было показано, что выходы продуктов ЗОа-е не повышаются, если проводить олигомеризацию в присутствии каталитических количеств триэтиламина, пиридина или этилового эфира никотиновой кислоты Наилучшие выходы были достигнуты без каких-либо катализаторов

Олигомеризация не идет, если проводить реакцию с ароматическими изоцианидами В результаты были выделены исходные реагенты При замене одной цианогруппы в бен-зилиденмалононитрилах на метоксикарбонильную наблюдается образование Р-альдиминобензилиденмалононитрилов в результате присоединения одной молекулы изоцианида к олефину Реакции присоединения одной молекулы изоцианида к электрофильной этиленовой связи известны Продукты типа 30 в данном случае не образуются

Олигомеры 30 не являются полупродуктами в трехкомпонентных реакциях, показанных на схемах 9 и 10 Изохинолин и хинолин не вступают во взаимодействие с соединениями 30 в различных условиях Предполагаемый нами механизм реакции включает в себя образование интермедиата 21 (схемы 9 и 10), который присоединяет нуклеофильные молекулы изоцианида Олигомеризация это реакция полимеризации в условиях ограничения роста цепи В рассматриваемой реакции рост цепи завершается с образованием циклического аддукта 31, который превращается в олигомер 30

Схема 12

С==Ы—А1к ^ СН?1-А1к -ц-А1к цС ы~А1к

3 , л/ ™ ^

у -—ж ../Ч.. р/л, г/Ч

+ рь-

рь- сы рь сы « ~н к-н

19 21 31 А1к

** 30

Таким образом, на примере этилового эфира никотиновой кислоты было показано, что возможна конкуренция нуклеофилов - азина и изоцианида в реакции с электрофильными бензилиденмалононитрилами При введении в реакцию азинов, обладающих высокой ароматичностью порядок взаимодействия реагентов меняется, что отражается на протекании реакции в целом

ВЫВОДЫ

1 Обнаружена и исследована трехкомпонентная реакция изотиоцианатов с изоциани-дами и бензаннелированными азинами, которая представляет собой новый метод построения аннелированных имидазолов Получен ряд мезоионных имидазо[2,1-а]изохинолин-4-ий-2-тиолатов, имидазо[2,1-а]фталазин-4-ий-2-тиолатов и имида-зо[ 1,2-/]фенантридин-4-ий-2-тиолатов

2 На основе новой реакции между изотиоцианатами, гетероаренами и изоцианидами разработаны методы функционализации изохинолина, фталазина и фенантридина Проведены реакции алкилирования и арилирования полученных мезоионных соединений

3 Обнаружена и исследована трехкомпонентная реакция изоцианидов с бензилиден-малононитрилами и бензаннелированными азинами (хинолином и изохинолином), установлена структура образующихся в результате продуктов, производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина Разработан новый метод построения полициклических систем, содержащих фрагмент пир-ролидина

4 Установлено, что в реакции изоцианидов и бензилиденмалононитрилов с хинолином и изохинолином проходит диастереоселективно с образованием только трапс-изомеров 1,2 - дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3 - дигидропирро-ло[2,1-а] изохинолина по положению протонов пирролидинового цикла

5 Обнаружена новая реакция олигомеризации алифатических изоцианидов с производными бензилиденмалононитрила на основе которой разработан новый метод синтеза циклопентенов, отличающийся от известных одновременным образованием в одну стадию четырех новых углерод - углеродных связей

6 Установлено, что при замене бензаннелированных азинов в реакции с изотиоцианатами и изоцианидами на енамины взаимодействие может проводиться в одну стадию, с одновременной загрузкой всех реагентов, или в две стадии Определено, что первоначально в реакцию вступают изотиоцианаты и енамины с образованием азе-тидинтионов, которые при взаимодействии с изоцианидом приводят к производным пирролидина

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях-

1 Mironov М А, Maltsev S S , Mokrushin V S New method for the Combinatorial Search of Multi Component Reactions II Synlett 2003 №7 P 943-946

2 Mironov M A, Maltsev S S , Mokrushin V S , Bakulev V A A novel three-component reaction designed by the combinatorial method Heteroarenes, isothiocyanates and iso-cyanides II Molecular Diversity 2005 №9 P 221-227

3 Maltsev S S , Mironov M A, Bakulev V A. Mild and regioselective straightforward synthesis of isomelatonin analogues II Mendeleev Соттил 2006 Vol 16 №4 P 201-202

Работа апробирована на конференциях:

1 Mironov М A., Ivantsova М N, Maltsev S S , Tokareva MI From Oligomenzation to MCR Search of Possible Way // 2nd International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry, 14-16 April 2003, Genova-Italy, P 22

2 Mironov M A, Ivantsova M N, Maltsev S S , Tokareva MI, Mokrushin V S , Bakulev V A Optimization of multi-component reactions in aqueous solutions via combinatorial methods II Pharmaceutical Process Chemistry Innovating, Optimizing and Producing 2021 September 2004, Baltimore, USA, PP-10

3 Mironov M A,, Ivantsova M N , Maltsev S S , Tokareva MI, Mokrushin V S Heterocy-cles via combinatorial methods // 7th International seminar "Scientific advances in chemistry heterocycles, catalysis and polymers as driving forces", 2-4 November 2004, Ekaterinburg, Abstracts book P 51

4 Миронов M A, Мальцев С С , Бакулев В А Исследование трехкомпонентных реакций циклоприсоединения с участием изоцианидов // Научные труды V отчетной конференции молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ Сборник статей Екатеринбург ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2003, с 400

5 Мальцев С С, Миронов М А , Бакулев В А Мультикомпонентный синтез новых гетероциклических систем // VII молодежная научная школа-конференция по органической химии Тезисы докладов Екатеринбург, 2004, с 400

6 Миронов М А, Иванцова М Н, Мальцев С С, Токарева М И, Мокрушин В С , Бакулев В А Мультикомпонектные реакции изоцианидов // VII молодежная научная школа-конференция по органической химии Тезисы докладов Екатеринбург, 2004, с 41

гласуется с продуктами 7 (схема 1), которые в реакции бензаннелированных азинов, изо-тиоцианатов и изоцианидов не образуются

Схема 7

я

II1 = с-С6Нп , /-Ви, К = Н, 3-С1,3-СР3,4-Ы02,4-СЫ, X = СН2,0

С целью более точного установления механизма реакции и строения продуктов, нами были проведены аналогичные опыты с последовательной загрузкой реагентов Нами было установлено, что реакция может проводиться как в одну стадию, с одновременной загрузкой всех реагентов, так и поэтапно

Схема 8

17

Взаимодействие енаминов 15 и изотиоцианатов 2 приводит к образованию азетиди-нового аддукгга 16а, который может быть выделен и введен в последующие реакции как индивидуальный реагент Таким образом, при замене азина на енамин в реакции с изотио-цианатами и изоцианидами образуются пирролидины 17, а не изомеры 18, за счет образования аддукта 16а Как было отмечено, синтез мезоионных соединений 5, 9 или 11 проводится в одну стадию, разделить реакцию на несколько более простых и провести синтез постадийно нам не удалось Строение продуктов присоединения 17 доказывались автора-

ми с помощью спектроскопии ЯМР 'Н Данных спектроскопии ЯМР 'Н, полученных авторами и подтвержденных нами не достаточно для выбора между структурами 17 и 18

Рис 2 Данные рентгеноструктурного анализа 4-[5-(трет-бутилимино)-3,3-диметил-4-

С целью точного установления строения продуктов взаимодействия был проведен рентгеноструктурный анализ одного из полученных соединений, что не было сделано авторами оригинальной работы (рис 2) Данные рентгеноструктурного анализа и сходный характер спектров ЯМР 'Н указывают на образование производных пирролидина 17

Таким образом, как показано в главах 2 1 и 2 2 в зависимости от природы используемого нуклеофила, азина или енамина, в реакции с изоцианидами и изотиоцианатами последовательность взаимодействия реагентов меняется

2.3 Трехкомпонентная реакция между бензилидеималоионитрилами, изоцианидами и хинолином (изохинолином)

С целью исследования новых методов функционализации бензаннелированных ази-нов была проведена трехкомпонентная реакция между изоцианидами, производными бен-зилиденмалононигрилов и хинолином (схема 9)

в

морфолин-4-1т-2-тиоксопирролидин-1-ил]бензонитрила

Схема 9

б

5

_ + И

н 4 +

20

Аг ОТ Аг ии 21

СНзСИ М

22

+ 19 ^ -

IX

20 I

.см

3

24

СЫ Аг

Заместители в реагентах Номер продуют Растворитель Время реакции, ч Выход продукта, %

Аг = Р11 Я = г-Вц 22а СН3СЫ 72 54

сл 72 30

А^З-СНзОСЛ, К = ,-Ви 226 СНзСК 72 32

Аг = РЬ Я = оС6Нц 22в СНзСЫ 72 47

ел 72 23

Аг = Рп Я = СН3ОСН2СН2 22г СН,СК 72 51

Аг = РЬ а=4-(ашГСбН4 22д сн,сн 24 45

Аг = РЬ .-ССГ 22е сн,ск 24 48

В результате взаимодействия образуются соединения 22, в состав которых входят фрагменты всех используемых реагентов Строение всех полученных соединений 22 были доказаны с помощью спектроскопии ЯМР *Н В спектрах ЯМР *Н продуктов 22 следует выделить синглет протона Н-2, который наблюдается в области ~5 30 м д и не исчезает, если в образце продукга при снятии спектра присутствует дейтерированная кислота Это указывает на отсутствие возможной имино-енаминной таутомерии даже в кислой среде, в продукте присутствует только иминная группировка В области -5 00 м д присутствует дублет дублетов протона Н-За с константами спин-спинового взаимодействия ^=7 9 Гц и ^=1 8 Гц

В результате трехкомпонентной реакциия (схема 9) возможно образование двух изомерных продуктов 22 или 24 Кроме этого, пирролиди-новый цикл содержит два атома водорода Н-2 и Н-За, которые могут по-разному располагаться относительно пирролидинового цикла Данных спектроскопии ЯМР 'н не достаточно для выбора между структурами 22 и 24 и определения конфигурации цис- или транс- по положению протонов Н-2 и Н-За С целью точного установления строения полученных продуктов

Рис 3 Данные рентгенострукгурного анализа соединения 22 г

структура соединения 22г была доказана с помощью рентгеноструктурного анализа Данные анализа указывают на образование пирролидинохинолинов 22, в которых протоны Н-2 и Н-За находятся в трале-конфигурации относительно пирролидинового цикла

С целью получения различных изомеров по положению протонов пирролидинового цикла в реакцию вводились алифатические и ароматические изоцианиды В результате экспериментов были получены только транс-изомеры продуктов 22 В ЯМР 'Н спектрах таких соединений отсутствуют сигналы, которые бы указывали на образование смеси изомеров 22 и 24, или взаимодействие протонов Н-2 и Н-За Взаимодействие проводилось при комнатной температуре в ацетонитриле или бензоле Как следует из эксперимента, в полярном ацетонитриле взаимодействие проходит более полно, чем в неполярном бензоле, что согласуется с нашими предыдущими исследованиями (схема 1)

При замене одной из цианогрупп в соединениях 19 на сложноэфирную группу соединения типа 22 не образуются В ходе реакции наблюдается образование множества продуктов взаимодействия неустановленного состава С помощью масс-спектрометрии было установлено, что среди них нет продукта присоединения хинолина, изоцианида и соответствующего производного цианоуксусного эфира По нашему мнению сложноэфирная группа создает стерические затруднения, по сравнению с нитрильной группой, что препятствует присоединению молекулы олефина к хинолину и изоцианиду

Не удалось получить целевые продукты типа 22 в реакции хинолина и изоцианидов с 1,1-дицианоэтиленами, в составе которых присутствуют алифатические заместители В ходе исследования таких реакций наблюдалось осмоление реакционной смеси Образование продуктов присоединения трех реагентов наблюдается только при использовании производных бензилиденмалононитрилов

Аналогично хинолину изохинолин 1 взаимодействует с изоцианидами и бензилиден-малононитрилами с образованием продуктов присоединения 25

Схема 10

Заместители в реагентах Номер продукта Растворитель Время реакции, ч Выход продукта, %

Аг = РН Л = МЗи СНзСК 48 54

25а СН3СООС2Н5 48 39

СбН(5 48 22

Аг = 4-С1С6Н4 Л = ЬВи 256 СНзО< 48 64

Аг = 4-РС6Н4 Я = г-Ви 25в СНзСЫ 48 66

Аг = 4-К02С6Н. Я = 1-Ви 25г СНзСЫ 48 72

Аг = 3-С5Щ\Т Я = 1-Ви 25д СНзСК 48 58

Аг = 3-СНзОСбИ, Я = 1-Ви 25е СНзСК 72 49

СД! 72 35

Аг = РЬ 25ж 72 35

Я = с-СбНц С(Н4 72 17

Аг = РЬ

Я = 4- 25з CHзCN 36 52

(СН3)2КС6Н4

Аг = РЬ

».са 25и СН3СК 36 40

Реакции проводились при комнатной температуре в различных апротонных растворителях По аналогии с реакциями, в которых принимал участие хинолин, наибольшие выходы продуктов 25 были получены в ацетонигриле Основываясь на данных рентгеност-руктурного анализа хинолинового производного 22г, предполагается, что в результате взаимодействия образуются только изомеры 25 Строение полученных продуктов 25 были доказаны с помощью спектроскопии ЯМР 'Н В спектрах ЯМР !Н продуктов следует отметить присутствие синглетов протонов Н-2 в области ~5 40 м д и Н-ЮЬ в области -5 50 м д В спектре соединений 25 в присутствии дейтерированной кислоты не наблюдается исчез-

новения синглета Н-2, что указывает на отсутствие возможной имино-енаминной таутомерии даже в кислой среде

В результате исследований нами, впервые были проведены и изучены трехкомпо-нентные реакции бензилиденмалононитрилов и изоцианидов с хинолином (изохиноли-ном) Данные исследования представляют собой простой способ функционализации бен-заннелированных азинов с образованием производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина

2 4 Исследование олигомеризации в системе изоцианид - бензилиденмалононитрил

При исследовании реакций, описанных в главе 2 3 выяснилось, что при введении в трехкомпонентную реакцию азинов, ароматичность которых выше, чем в пиридиновом фрагменте изохинолина или хинолина, характер реакции полностью меняется Так, этиловый эфир никотиновой кислоты 28 не принимает участия в реакции с бензилидеималоионитрилами и изоцианидами, соединение 29 не образуется В результате взаимодействия были получены олигомеры 30, в структуре которых присутствуют фрагменты одной молекулы олефина и трех молекул изоцианида

Схема 11

3 я-ы^с + 3

N0 N0

К

19

\ +

с ск

и

Аг СЫ 21

+

соос,н5

N 28

л-ы

Д

сиэси 45 - 65 %

ыс мс

Аг'

ЗОа-е

N-11

Аг Я Номер продукта Выход, %

С6Н; /-С/Д1; 30а 57

3-СНзОС6Н4 /-С4Н9 306 23

4-С1С6Н4 г-С4Н, ЗОв 55

4-ЕС6Н4 /-С4Н9 ЗОг 60

4-Ш2С6Н4 /-С4Н0 ЗОд 65

Аг я Номер продукта Выход, %

З-СзЩЫ /-С4Н9 - -

СбШ с-СбНп ЗОе 45

Строение полученных олигомеров 30 были доказаны с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, а структура 30а с помощью рентгеноструктурного анализа По данным рентгеноструктурно-го анализа (рис 4) можно отметить стерические затруднения, присутствующие в молекуле за счет трет-бутильных групп Объемные заместители максимально удалены друг от друга Угол между плоскостями бензольного кольца и циклопентенового цикла составляет 86 7 градусов В соединении 30а присутствует водородная связь (2 156 А), которая стабилизирует молекулу

Следует отметить, что спектры ЯМР полученных олигомеров имеют схожий характер В ЯМР спектре 30а наблюдается три синглета протонов т/?ет-бутильных групп при 0 95 мд,146мд и164мд, синглет протона аминогруппы при 5 45 м д и муль-типлет пяти ароматических протонов в области 7 49-7 54 м д Синглет протона аминогруппы отсутствует при снятии спектра в присутствии дейтерированной кислоты Полученные данные свидетельствуют об образовании олигомеров 30 Следует отметить, что из литературных данных известна олигоме-ризация лишь двух молекул изоцианида с одной молекулой олефина с образованием цик-лобутановых аддуктов

Далее рассматриваются факторы влияющие на протекание олигомеризации и выходы олигомеров 30 Экспериментальным путем было установлено, что наиболее полно взаимодействие реагентов проходит при кипячении в ацетонитриле Введение электроноакцеп-торных заместителей в ароматическое кольцо бензилиденмалононитрила повышает выход соответствующего олигомера 30 Исключением является 2-((пиридин-3-ил)метилен)малононитрил, введение которого в реакцию приводило к образованию смеси продуктов взаимодействия, среди которых масс-спектрометрически удалось зафиксировать пики молекулярных ионов олигомера типа 30 (1 3) и циклобутанового олигомера

Рис 4 Данные рентгеноструктурного анализа продукта 30а

(1 2) Полученный результат можно объяснить участием в реакции пиридинового атома азота, который взаимодействует с этиленовой связью и катализирует побочные реакции

Предполагалось, что введение в реакцию каталитических количеств третичных аминов приведет к увеличению выходов олигомеров Возможно взаимодействие катализатора с электрофильной этиленовой связью, что может облегчить присоединение изоцианида Однако нами было показано, что выходы продуктов ЗОа-е не повышаются, если проводить олигомеризацию в присутствии каталитических количеств триэтиламина, пиридина или этилового эфира никотиновой кислоты Наилучшие выходы были достигнуты без каких-либо катализаторов

Олигомеризация не идет, если проводить реакцию с ароматическими изоцианидами В результаты были выделены исходные реагенты При замене одной цианогруппы в бен-зилиденмалононитрилах на метоксикарбонильную наблюдается образование Р-альдиминобензилиденмалононитрилов в результате присоединения одной молекулы изоцианида к олефину Реакции присоединения одной молекулы изоцианида к электрофильной этиленовой связи известны Продукты типа 30 в данном случае не образуются

Олигомеры 30 не являются полупродуктами в трехкомпонентных реакциях, показанных на схемах 9 и 10 Изохинолин и хинолин не вступают во взаимодействие с соединениями 30 в различных условиях Предполагаемый нами механизм реакции включает в себя образование интермедиата 21 (схемы 9 и 10), который присоединяет нуклеофильные молекулы изоцианида Олигомеризация это реакция полимеризации в условиях ограничения роста цепи В рассматриваемой реакции рост цепи завершается с образованием циклического аддукта 31, который превращается в олигомер 30

Таким образом, на примере этилового эфира никотиновой кислоты было показано, что возможна конкуренция нуклеофилов - азина и изоцианида в реакции с электрофильными бензилиденмалононитрилами При введении в реакцию азинов, обладающих высокой ароматичностью порядок взаимодействия реагентов меняется, что отражается на протекании реакции в целом

Схема 12

21

31

19

30

ВЫВОДЫ

1 Обнаружена и исследована трехкомпоненгная реакция таотиоцианатов с изоцианидами и бензаннелированными азинами, которая представляет собой новый метод построения аннелированных имидазолов Получен ряд мезоионных имидазо[2,1-а]изохинолин-4-ий-2-тиолатов, имидазо[2,1-а]фталазин-4-ий-2-тиолатов и имида-зо[1,2:/]фенантридин-4-ий-2-тиолатов

2 На основе новой реакции между изотиоцианатами, гетероаренами и изоцианидами разработаны методы функционализации изохинолина, фталазина и фенантридина Проведены реакции алкилирования и арилирования полученных мезоионных соединений

3 Обнаружена и исследована трехкомпонентная реакция изоцианидов с бензилиден-малононитрилами и бензаннелированньми азинами (хинолином и изохинолином), установлена структура образующихся в результате продуктов, производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина Разработан новый метод построения полициклических систем, содержащих фрагмент пир-ролидина

4 Установлено, что в реакции изоцианидов и бензилиденмалононитрилов с хинолином и изохинолином проходит диастереоселекгивно с образованием только трапс-изомеров 1,2 - дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3 - дигидропирро-ло[2,1-а]изохинолина по положению протонов пирролидинового цикла

5 Обнаружена новая реакция олигомеризации алифатических изоцианидов с производными бензилиденмалононитрила на основе которой разработан новый метод синтеза циклопентенов, отличающийся от известных одновременным образованием в одну стадию четырех новых углерод - углеродных связей

6 Установлено, что при замене бензаннелированных азинов в реакции с изотиоцианатами и изоцианидами на енамины взаимодействие может проводиться в одну стадию, с одновременной загрузкой всех реагентов, или в две стадии Определено, что первоначально в реакцию вступают изотиоцианаты и енамины с образованием азе-тидинтионов, которые при взаимодействии с изоцианидом приводят к производным пирролидина

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1 Mironov М А, Maltsev S S , Mokrushm V S New method for the Combinatonal Search of Multi Component Reactions // Synlett 2003 №7 P 943-946

2 Mironov M A, Maltsev S S , Mokrushm V S , Bakulev V A A novel three-component reaction designed by the combinatonal method Heteroarenes, isothiocyanates and lso-cyanides // Molecular Diversity 2005 №9 P 221-227

3 Maltsev S S , Mironov M A, Bakulev V A Mild and regioselective straightforward synthesis of isomelatonin analogues II Mendeleev Commun 2006 Vol 16 №4 P 201-202

Работа апробирована на конференциях:

1 Mironov М А, Ivantsova М N, Maltsev S S , Tokareva MI From Ohgomenzation to MCR Search of Possible Way // 2nd International Conference on Multi Component Reactions, Combinatonal and Related Chemistry, 14-16 April 2003, Genova-Italy, P 22

2 Mironov M A, Ivantsova M N, Maltsev S S , Tokareva MI, Mokrushm V S , Bakulev V A Optimization of multi-component reactions in aqueous solutions via combinatonal methods // Pharmaceutical Process Chemistry Innovating, Optimizing and Producing 2021 September 2004, Baltimore, USA, PP-10

3 Mironov M A, Ivantsova M N, Maltsev S S , Tokareva MI, Mokrushm V S Heterocy-cles via combinatonal methods II 7th International seminar "Scientific advances in chemistry heterocycles, catalysis and polymers as dnving forces", 2-4 November 2004, Ekatennburg, Abstracts book P 51

4 Миронов M A, Мальцев С С , Бакулев В А. Исследование трехкомпонентных реакций циклоприсоединения с участием изоцианидов // Научные труды V отчетной конференции молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ Сборник статей Екатеринбург ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2003, с 400

5 Мальцев С С , Миронов М А, Бакулев В А Мультикомпонентный синтез новых гетероциклических систем IIVTI молодежная научная школа-конференция по органической химии Тезисы докладов Екатеринбург, 2004, с 400

6 Миронов М А, Иванцова М Н, Мальцев С С , Токарева М И, Мокрушин В С, Бакулев В А Мультикомпонентные реакции изоцианидов И VII молодежная научная школа-конференция по органической химии Тезисы докладов Екатеринбург, 2004, с 41

Отпечатано в типографии ООО «Издательство УМЦ УПИ» 620002, Екатеринбург, ул Мира, 17, оф С-123 Заказ Тираж экз

ВВЕДЕНИЕ.

1. РЕАКЦИИ ИЗОЦИАНИДОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ КРАТНЫМИ СВЯЗЯМИ.

1.1. Реакции алкинов с изоцианидами.

1.1.1. Реакции олигомеризации.

1.1.2. Мультикомпонептные реакции.

1.2. Реакции изоцианидов с соединениями, содержащими кратные связи ОС, С=0, C=N, N=0.

1.2.1. Взаимодействие изоцианидов с алкенами.

1.2.1.1. Реакции олигомеризации.

1.2.1.2. Мулътикомпонентныереакции.

1.2.2. Взаимодействие изоцианидов с карбонильными соединениями.

1.2.2.1. Реакции олигомеризации.

1.2.2.2. Мулътикомпонентные реакции.

1.2.3. Взаимодействие изоцианидов с иминами.

1.2.3.1. Реакции олигомеризации.

1.2.3.2. Мулътикомпонентные реакции.

1.2.4. Взаимодействие изоцианидов с нитрозосоединениями.

1.2.4.1. Реакции олигомеризации.

1.2.4.2. Мулътикомпонентные реакции.

1.3. Реакции изоцианидов с кумуленами.

1.3.1. Взаимодействие изоцианидов с кетенами.

1.3.1.1. Реакции олигомеризации.

1.3.2. Взаимодействие изоцианидов с кетениминами.

1.3.2.1. Реакции олигомеризации.

1.3.3. Взаимодействие изоцианидов с производными алленов.

1.3.3.1. Реакции олигомеризации.

1.3.4. Взаимодействие изоцианидов с изотиоцианатами.

1.3.4.1. Реакции олигомеризации.

1.3.4.2. Мулътикомпонентные реакции.

1.4. Прочие мультикомпонентые реакции изоцианидов.

1.5. Выводы.

2. ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ

С БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫМИ АЗИНАМИ И СОЕДИНЕНИЯМИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЙ ДВОЙНОЙ СВЯЗЬЮ.

2.1. Исследование трехкомпонентной реакции между изохинолином, изоцианидами и гетерокумуленами.

2.1.1. Изучение влияния заместителей в изотиоцианатах на трехкомпонентную реакцию.

2.1.1.1. Изучение влияния мета-заместителей в изотиоцианатах на ход реакции.

2.1.1.2. Изучение влияния орто-, пара-заместителей в изотиоцианатах на ход реакции.

2.1.2. Изучение влияния заместителей в изоцианидах на трехкомпонентную реакцию.

2.1.3. Взаимодействие фталазина и фенантридииа с изотиоцианатами и изоцианидами.

2.2. Исследование химических свойств цвиттер-ионных соединений.

2.3. Исследование биологической активности цвиттер-ионных соединений.

2.4. Изучение реакции между енаминами, изоцианидами и изотиоцианатами.

2.5. Изучение трехкомпонентной реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и хинолином (изохинолином).

2.5.1. Исследование трехкомпонентной реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и хинолином.

2.5.2. Исследование трехкомпонентной реакции между изоцианидами, бензилиденмалононитрилами и изохинолином.

2.5.2.1. Изучение влияния заместителей в бензилиденмалононитрилах на трехкомпонентную реакцию.

2.5.2.2. Изучение влияния заместителей в изоцианидах на трехкомпонентную реакцию.

2.6. Исследование олигомеризации в системе изоцианид - бензилиденмалононитрил.

2.6.1. Изучение влияния заместителей в бензилиденмалононитрилах на олигомеризацию.

2.6.2. Изучение влияния заместителей в изоцианидах на олигомеризацию.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. выводы.

Актуальность работы. Применение бензаннелированных азинов в органических синтезах является перспективным подходом для получения аналогов биологически активных природных объектов. Наличие фрагментов азинов в структуре веществ отражается на возникновении ценных свойств. Известен широкий ряд лекарственных веществ и органолюминофоров в структуре которых присутствуют фрагменты изохинолина и хинолина. Функционализация таких гетероаренов является актуальной не только в плане синтеза конкретных соединений, но и в плане поиска новых реакций, позволяющих синтезировать широкие ряды производных бензаннелированных азинов.

Наиболее часто используемые методы функционализации гетероциклов представляют собой введение в состав целевых продуктов остатков аминов. Одним из нескольких направлений для решения этих задач является использование изоцианидов. Особые свойства изоцианидов заключаются в том, что они могут внедряться в поляризованные сигма-связи и выполнять роль связующего звена в образовании циклических соединений. Фрагмент изоцианида в молекуле продукта в большинстве случаев находится в виде аминогруппы, иминогруппы или амидного фрагмента.

Одним из современных методов функционализации бензаннелированных азинов является их введение в трехкомпонентные реакции с соединениями различной природы. Такие реакции являются удобными методами синтеза не только конкретных продуктов, но и библиотек соединений. По литературным данным трехкомпонентные реакции, позволяющие функционализировать бензаннелированные азины, изучены не достаточно полно. В связи с этим исследование трехкомпонентных реакций функционализации гетероаренов с помощью изоцианидов является перспективным и представляет интерес в плане синтеза новых веществ и разработке новых реакций с участием бензаннелированных азинов.

Настоящая работа была выполнена в рамках гранта Американского Фонда Гражданских Исследований и Развития по программе Уральского научно-образовательного центра «Перспективные материалы» (REC-005 HRC1-2393-EK-02).

Цель работы заключается в поиске и исследовании новых реакций изоцианидов с азинами и соединениями с активированной двойной связью, и разработке новых методов получения гетероциклов, содержащих фрагменты пирролидина, имидазола и циклопентена.

Новизна, научное значение работы. Обнаружена и исследована новая трехкомпонентная реакция бензаннелированных азинов (изохинолина, фталазина и фенантридина) с производными фенилизотиоцианата и изоцианидами. Установлено, что продуктами реакции являются мезоионные гетероциклы, содержащие фрагмент имидазола. Показано, что введение электроноакцепторных групп в бензольное кольцо фенилизотиоцианата ускоряет реакцию.

Обнаружена и исследована новая трехкомпонентная реакция бензаннелированных азинов с изоцианидами и бензилиденмалононитрилами. Найдено, что при использовании изохинолина эта реакция приводит к образованию 3-11-имино-2-фенил-2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1,1(10ЬН)-дикарбонитрилов, а при использовании хинолина к 1-(К-имино)-2-арил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолин-3,3(ЗаН)-дикарбонитрилов. Показано, что взаимодействие проходит диастереоселективно и приводит только к одному изомеру продукта из двух возможных.

Открыта новая реакция олигомеризации алкилизоцианидов и производных бензилиденмалононитрилов, приводящая к производным З-алкиламино-4,5-бис(алкилимино)-2-арилциклопент-2-ен-1,1-дикарбонитрилов.

Показано, что при замене бензаннелированных азинов, в реакции с изоцианидами и производными фенилизотиоцианата, на енамины меняется последовательность взаимодействия реагентов. В этом случае первоначально происходит взаимодействие изотиоцианата с енамином с образованием азетидинтиона, который при взаимодействии с изоцианидом превращается в пирролидинтион.

Практическая ценность работы. Разработаны простые методы функционализации изохинолина, фталазина, фенантридина и хинолина, позволяющие синтезировать широкие ряды производных имидазо[2,1-а]изохинолина, имидазо[2Д-а]фталазина, имидазо[1,2:/]фенантридина, 2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина и

1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина. Предложен новый метод синтеза производных циклопентена.

Работа состоит из введения, трёх глав и приложения.

Первая глава содержит обзор литературы, который посвящен реакциям изоцианидов с соединениями, в составе которых присутствуют электрофильные кратные связи. Уделено внимание рассмотрению процессов олигомеризации (как частному случаю мультикомпонентных синтезов), в которых принимают участие изоцианиды и соединения с электрофильными кратными связями.

Вторая глава посвящена исследованиям реакций изоцианидов, соединений с активированной двойной связью (арилизотиоцианатов или бензилиденмалононитрилов) с бензаннелированными азинами (хинолином, изохинолином, фталазином и фенантридином). Рассмотрена реакция олигомеризации алкилизоцианидов в присутствии бензилиденмалононитрилов.

Третья глава содержит экспериментальную часть.

Работа включает выводы и приложение, в котором приведены данные рентгеноструктурных анализов полученных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружена и исследована трехкомпонентная реакция изотиоцианатов с изоцианидами и бензаннелированными азинами, которая представляет собой новый метод построения аннелированных имидазолов. Получен ряд мезоионных имидазо[2,1-я]изохинолин-4-ий-2-тиолатов, имидазо[2,1-а]фталазин-4-ий-2-тиолатов и имида-зо[ 1,2-;/]фенантридин-4-ий-2-тиолатов.

2. На основе новой реакции между изотиоцианатами, гетероаренами и изоцианидами разработаны методы функционализации изохинолина, фталазина и фенантридина. Проведены реакции алкилирования и арилирования полученных мезоионных соединений.

3. Обнаружена и исследована трехкомпонентная реакция изоцианидов с бензилиден-малононитрилами и бензаннелированными азинами (хинолином и изохинолином); установлена структура образующихся в результате продуктов, производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина. Разработан новый метод построения полициклических систем, содержащих фрагмент пирролидина.

4. Установлено, что взаимодействие изоцианидов и бензилиденмалононитрилов с хинолином и изохинолином проходит диастереоселективно с образованием только транс-изомеров 1,2 - дигидропирроло[1,2-а]хинолина и 2,3 - дигидропирро-ло[2,1-а]изохинолинапо положению протонов пирролидинового цикла.

5. Обнаружена новая реакция олигомеризации алифатических изоцианидов с производными бензилиденмалононитрила на основе которой разработан новый метод синтеза циклопентенов, отличающийся от известных одновременным образованием в одну стадию четырех новых углерод - углеродных связей.

6. Установлено, что при замене бензаннелированных азинов в реакции с изотиоцианатами и изоцианидами на енамины взаимодействие может проводиться в одну стадию, с одновременной загрузкой всех реагентов, или в две стадии. Определено, что первоначально в реакцию вступают изотиоцианаты и енамины с образованием азетидинтионов, которые при взаимодействии с изоцианидом приводят к производным пирролидина.

1. Periasamy М.Р., Walborsky H.M. Isocyanides in organic synthesis. A review // Org. Prep. AndProced. Int. 1979. Vol. 11. №6. P. 293-311

2. Ugi I., Felzer U., Eholzer R. Isonitril-Synthesen // Angew. Chem. 1965. Bd. 77. №11. S. 492

3. Wentrup C., Stutz U. and Wollweber H-J. Synthese von aryl- und heteroarylisocya-niden aus nitrosoverbindungen II Angew. Chem. 1978. Bd. 90. №9. S. 731

4. Passerini M. Isonitriles (VI) reaction between acids and carbonyl compounds // Gazz. Chim. Ital. 1921. Vol. 51. P. 181

5. Ugi I., Meyr R., Fetzer U., Steinbruckner C. Isonitriles (I) preparation of isonitriles from monosubstituted formamides by dehydration // Angew. Chem. 1959. Vol. 71. P. 386

6. Ugi I., Steinbruckner C. Concerning a new condensation principle // Angew. Chem. 1960. Vol. 72. P. 267-268

7. Ugi I. and Hanusch-Kompa C. Multi-component reactions 13: synthesis of y-lactams as part of multi-ring system via Ugi-4-centre-3-component reaction // Tetrahedron Leu. 1998. Vol. 39. №18. P. 2725

8. Ugi I. Von Isocyaniden via Vierkomponenten-Kondensationen zu Antibiotika-Synthesen // Angew. Chem. 1982. Vol. 94. №10. P. 826

9. Nair V., Menon A.U., Viji S. A facile three-component reaction involving 4+1. cycloaddition leading to furan annulated heterocycles // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. P. 2293-2295

10. Blackburn C., Guan В., Fleming P., Shiosaki K., Tsai S. Parallel synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines and pyrazines by a new three-component condensation// Tetrahedron Lett. 1998. P. 3635-3638

11. Ugi L., Werner В., Doemling A. The chemistry of isocyanides, their multicompo-nent reaction and their libraries II Molecules. 2003. Vol. 8. №1. P. 53-66

12. Jieping Zhu. Recent developments in the isonitrile-based multicomponent synthesis of heterocycles II Eur. J. Org. Chem. 2003. P. 1133-1144

13. Murakami M., Masuda H., Kawano Т., Nakamura H., Ito Y. Facile synthesis of vicinal di- and tricarbonil compounds by Sml2. mediated double insertion of isocya-nides into organic halides II J. Org. Chem. 1991. Vol. 56. №1. P. 1-2

14. Hofmann A.W. Die Umsetzung von Aniline mit Chloroform // J. Liebigs Ann. Chem. 1867. Bd. 144. S. 114

15. Meyh-Cohn 0. and Goon S. Synthetic applications of unpoled Vilsmeier reagents, a new simple one-pot route to isatins from formanilides // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. №52. P. 9381

16. Sannicolo F. New heterocyclic syntheses from benzil dianils II J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 2924

17. Ito Y., Kobayashi K. and Saegusa T. Synthesis of N-formylindoline derivatives by lewis acid catalyzed cyclization of o-(2-hydroxyalkyl)phenyl isocyanides // Chem. Lett. 1980. P. 1563

18. Dounchis H. Structure of aroyl isocyanide trimers // J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. P. 2583-2587

19. Mironov M.A. and Mokrushin V.S. Reaction of aromatic isocyanides with triethyl-amine: a new method for the synthesis of indole betaines // Mendeleev Commun. 1998. P. 242

20. Millich F., Sohn W.H. Shiff s base and other syntheses of oligoisocyanides II Amer. Chem. Soc. Polym. Prepr. 1978. Vol. 19. №2. P. 97-99

21. Passerini M., Neri A. Isonitriles (XX) reaction between naphtols and aromatic isoni-triles // Gazz. Chim. ltd. 1934. Vol. 64. P. 934

22. Boeyens J.C.A, Cook L.M., Ding Y., Fernandes M.A., Reid D.H. Thermal oli-gomerisation of arylisocyanides: formation of pyrazinol,2-a:4,5-a'.diindoles and indigodiarilamines// Organic & Biomolecular Chemistry. 2003. Vol. 1. №12. P. 2168-2172

23. Grundmann C. Uber die Spontane Polymerisation des Phenylisocyanides; ein neuer Weg in die Indigo-Reihe // Chem. Ber. 1958. V. 91. P. 1380

24. Madelung W. Uber neue Indigo-Synthesen // J. Liebigs Ann. Chem. 1914. Vol. 405. P. 92.

25. Hoppe D. a-metalated isocyanides in organic synthesis // Angew. Chem. Int. Ed. 1974. Vol. 13. P. 789

26. Suzuki Y., Takizawa T. Cycloaddition reactions of isocyanides with diphenylacety-lene using transition-metal complexes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972. P. 837-838

27. Krebs A., Kimling H., Investigations on strained cyclic acetylenes. 2. 1+2. cycloadditions of isocyanides to alkynes II Angew. Chem. Int. Ed. 1971. Vol. 10. №6. P. 409-410

28. Winterfelt E., Dillinger H.J. Additionen an die aktivierte CC-Dreifachbindung // Angew. Chem. 1967. Vol. 79. P. 389-400

29. Shmidt-Thome J. Antibacterial action of the root of silver thistle // Z. Naturforsch. 1950. Vol. 5b. P. 409

30. Fong-Yu Cheng, Kuangsen Sung, Gene-Hsiang Lee, Yu Wang. An efficient synthetic method and single crystal structure of a 2:3 adduct of cyclohexyl isocyanide and dimethyl acetylenedicarboxylate // J. Chinese Chem. Soc. 2000. Vol. 47. P. 1295-1298

31. Hagedorn V., Eholzer U. Die sogenannten Passerini. Produkte bilden sich aus Iso-cyanid, Keton und Wasser// Chem. Ber. 1965. Vol. 98. P. 936

32. Winterfeldt E., Schumann D, Dillinger H. J. Additions to triple bonds. XI. Structure and reactions of 2 : 1 adducts from acetylendicarboxylates and isonitriles // Chem. Ber. 1969. Vol. 102. P. 1656

33. Ott W., Kollenz G., Peters K., Peters E.M. Von S., Hans G., Quast H. Synthesis of lH,4H-furo3,4-c.furans via "criss-cross" cycloaddition reaction of isocyanides to l,4-diphenylbutyne-l,4-dione // Liebigs Annalen der Chemie. 1983. №4. P. 635-641

34. Oakes T.R., David H.G., Nagel F.J. Small ring systems from isocyanides. I. The reaction of isocyanides with hexafluorobutyne-2 // J. Am. Chem. Soc. 1969. Vol. 91. P. 4761

35. Takizawa Т., Obata N., Suzuki Y., Yanagida T. A novel cycloaddition reaction of 4-bromo-2,6-dimethyl-phenylisonitrile with acetylene derivatives // Tetrahedron Lett. 1969. №39. P. 3407-3410

36. Saegusa Т., Ito Y., Tomita S., Kinoshita H., Taka-ishi N. Reaction of isocyanide with a,P-unsaturated carbonyl and nitrile compounds // Tetrahedron. 1971. Vol. 27. P. 27-31

37. Robertson A., Whalley W.B., Yates J. Chemistry of fungi (XV) degradation of Me o-dimethylcitromycetin // J. Chem. Soc. 1951. P. 2013

38. Yavari I., Djahaniani H., Nasiri F. Reaction between alkyl isocyanides and dimethyl acetylenedicarboxylate in presence of polyhydroxybenzenes. Synthesis of 4-H-chromene derivatives // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 9409-9412

39. Yavari I., Nourmohammadian F. A simple synthesis of highly functionalized keten-imines II J. Chem. Res. Synop. 2000. №5. P. 218-219

40. Yavari I., Djahaniani H., Nasiri F. A simple synthesis of highly functionalized 1-azabutadienes and ketenimines IIMonatsh. Chem. 2004. Vol. 135(5). P. 543-548

41. Zhang J., Jacobson A., Rusche J.R., Herlihy W. Unique structures generated by Ugi 3CC reactions using bifunctional starting materials containing aldehyde and carbox-ylic acid// J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 1074

42. Gilchrist T.L. Synthesis of aromatic heterocycles II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. P. 2848

43. Nair V., Vinod A.U., Rajesh C. A novel synthesis of 2-aminopyrroles using a three-component reaction // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. P. 4427-4429

44. Nair V., Sreekanth A.R., Abhilash N., Bhadbhade M.M., Gonnade R.C. A novel three-component reaction for the diastereoselective synthesis of 2H-pyrimido2,l-a.isoquinolines via 1,4-dipolar cycloaddition // Org. Lett. 2002. Vol. 4. №21. P. 3575-3577

45. Domling A. and Ugi I. Multicomponent reaction with isocyanides // Angew. Chem. Int. Ed. 2000. Bd. 39. P. 3168-3210

46. Marcaccini S., Torroba T. The use isocyanides in heterocyclic synthesis // Org. Prep. Proced. Int. 1993. Vol. 25. P. 141

47. Zeeh B. Additions Reaktionen zwisden Isocyaniden und Doppelbindungssystemen II Synthesis. 1969. №10. P. 65

48. Moderhack D. Four-membered rings from isocyanides. recent advances // Synthesis. 1985. №12. P. 1083-1096

49. Middleton W.J. l,l-dicyano-2,2-bis(trifluoromethyl)ethylene II J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. P. 1402

50. Person H., Del Aguila Pardo M., Foucaud A. Reaction of isonitriles with substituted (3-nitrostyrenes. New synthesis of 1-hydroxyindoles // Tetrahedron Letters. 1980. Vol. 21(3). P. 281-284

51. Walter O., Formacek V., Seidenspinner H. M., Reaction with isocyanides. Synthesis of dark-blue dyes from 1,4-quinones and aryl isocyanides // Liebigs Annalen der Chemie. 1984. №5. P. 1003-1012

52. Eder, Widmer // Helv. Chim. Acta. 1922. Vol. 5. P. 3

53. Mironov M.A., Ivantsova M.N., Mokrushin V.S. A novel isocyanide-based multi-component reaction: an easy access to substituted propionamides and succinimides // Synlett. 2006. №4. P. 615-617

54. Saegusa Т., Taka-ishi N., Fujii H. Reaction of carbonyl compound with isocyanide // Tetrahedron. 1968. Vol. 24. P. 3795-3798

55. Fetzer U., Ugi I. Isonitriles (XII) synthesis of depsipeptide derivatives by the Passerini reaction II Justus Liebigs Ann. Chem. 1962. Vol. 659. P. 184

56. Zeeh B. Heterocycles from isocyanides. VI. Synthesis of indole derivatives from aromatic ketones and tert-butyl isocyanide // Chem. Ber. 1969. Vol. 102. P. 678-685

57. Rainier J.D., Kennedy A.R. and Chase E. An isonitrile-alkyne cascade to di-substituted indoles // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 6325

58. Zeeh B. Synthese von 3H-Indol-Derivaten aus Aromatischen Isonitrilen und Aliphatischen Ketonen // Chem. Ber. 1968. Vol. 101. P. 1753

59. Zeeh B. Zur Reaktion von Ketonen mit Aromatischen Isocyaniden unter Bor-trifluorid-Katalyse // Chem. Ber. 1969. Vol. 102. P. 1876

60. Engler T.A., Meduna S.P., LaTessa K.O. and Chai W. Acid-promoted reactions of styrenyl systems with benzoquinone bisimines: new regioselective syntheses of substituted 2-aryl-2,3-dihydroindoles and 2-arylindoles II J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. P. 8598

61. Schmitt J., Perrin C., Langlois M. and Callet G. 3-Aminoindoles and 3-imino-3H-indoles II Bull. Soc. Chim. Fr. 1969. № 6. P. 2004

62. Huang-Hsinmin and Mann F.G. 1,2-Disubstituted 3-aminoindoles. Part I. Preparation and reactions II J. Chem. Soc. 1949. P. 2903

63. Schmitt J., Perrin C., Langlois M. and Suquet M. Indoles. Preparation of substituted 2-aryl-3H-indole-3-ones II Bull. Soc. Chim. Fr. 1969. №4. P. 1227

64. Lumma W.C. Modification of the Passerini reaction: facile synthesis of analogs of isoproterinol and (aryloxy)propanolamine P-adrenergic blocking agents // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. P. 3668

65. Kabbe H. J., Joop N. Isonitriles IV Dimerisation of tert-butyl isonitrile // Chem. Ber. 1969. Vol. 102. P. 1447-1448

66. Kabbe H. J. Isonitriles. III. Reactions of 2,3-bis(alkylimino)oxetanes // Chem. Ber. 1969. Vol. 102. P. 1410-1417

67. Гамбарян H. П., Рохлин E. M., Зейфман Ю. В., Симонян JI. А.,Кнунянц И. JL Реакции фторированных кетонов с изонитрилами // Докл. Акад. Наук СССР. 1966. Том 166. №4. С. 864-867

68. Kabbe H.J. Isonitriles. II. 2,3-bis(alkylimino)oxetanes from carbonyl compounds and isonitriles // Chem. Ber. 1969. Vol. 102. №4. P. 1404-1409

69. Deyrup J.A., Vestling M.M., Hagan W.V., Yun H.Y. Reactions of imines with t-butyl isocyanide // Tetrahedron. 1969. Vol. 25. P. 1467-1478

70. Saegusa Т., Taka-ishi N., Tamura I., Fujii H. Acid, catalized reaction of isocyanide with a Schiff base II J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. №4. P. 1145-1147

71. McAlpine I.J., Armstrong R.W. Preparation of spiro hydroxyl S-methyl isothioureas from cyclic ketones II J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. P. 5674

72. Groebke К., Weber L. and Mehlin F. Synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines by a novel three-component condensation // Synlett. 1998. P. 661

73. Green F.D., Pazos J.F. Diaziridones. IV. Formation by condensation of alkyl iso-cyanide with nitrosoalkane. Evidence for a carbodiimide N-oxide // J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. P. 2269-2274

74. Passerini M., Bonciani T. Isonitriles. XVIII. Reaction of phenyl isonitrile with PhNO // Gazz. Chim. Ital. 1931. Vol. 61. P. 959

75. Wilkerson C.J., Greene F.D. Structures of the 1:1:1 adducts of the nitroso-isonitrite-isocyanate reaction. Possible intermediacy of a carbodiimide N-oxide // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. №21. P. 3112-3118

76. Ugi I., Rosendahl K. Umsetzungen von isonitrilen mit ketenen // Chem. Ber. 1961. Vol. 94. P. 2233-2238

77. Moore H.W., Yu C.C. Cycloaddition of tert-butylcyanoketene to isocyanides // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. №24. P. 4935-4938

78. Obata N. The cycloaddition reaction of isonitrile to ketenimine formed by the reaction of isonitrile with carbene II Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975. Vol. 48. №8. P. 2287

79. Аветисян E.A., Гамбарян Н.П. Реакции изонитрилов с а,Р-ненасыщенными ке-тонами // Изв. Акад. Наук СССР сер. хим. 1974. С. 1904-1905

80. Boyer J.H., Ramakrishnan V.T. Sulfurization of isocyanides II J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. №9. P. 1360-1364

81. L'abbe G., Huybrechts I., Toppet S., Deelereq J.P., Germain G., Van Meerssehe M. Cycloaddition reactions of tris(imino)thietanes // Bull. Soc. Chim. Belg. 1978. Vol. 87. №11-12. P. 893-901

82. L'abbe G., Huybrechts I., Deelereq J.P., Germain G., Van Meerssehe M. Synthesis (imino)thietanes; x-ray crystal structure of 2,3-bis-(tert-butylimino)-4-p-tolylsulfonyliminothitane//J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979. P. 160-161

83. Neidlein R. 1,4-dipolar cycloadditions on diisonitriles II Angew.Chem. 1964. Vol. 76. №11. P. 500

84. Neidlein R. Reactions with acyl isocyanates // Chem. Ber. 1964. Vol. 97. P. 3476

85. Ugi I., Rosendahl F.K., Bodesheim F. Isonitriles (XIII) condensation of primary amines and ketones with isonitriles and thiocyanic acid // LiebigsAnn. Chem. 1963. Vol. 66. P. 54

86. Ito Y., Kobayashi K. and Saegusa T. Reaction of o-tolyl isocyanide with isocyanate and isotiocyanate syntheses of N-substituted indole-3-carboxamides and indole-3-tiocarboxamides // Tetrahedron Lett. 1979. Vol. 12. P. 1039

87. Dumestre P., Kaim L.E., Gregoire A. A new multicomponent reaction of nitro compounds with isocyanides // Chem. Commun. 1999. №9. P. 775-776

88. Ugi I., Betz W., Offermann K. Isonitriles (XX) tropylium ion as a-addition partner of isonitriles // Chem. Ber. 1964. Vol. 97. P. 3008

89. Bossio R., Marcaccini S., Pepion R. Studies on isocyanides. Synthesis of N-tosylguanidines // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. №13. P. 2325-2356

90. Zeeh B. Heterocyclic compounds from isocyanides: Part. IX. Part. VIII. // Tetrahedron Lett. 1969. P. 113

91. G.M.Sheldrick. SHELXS97. Program for the Solution of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.

92. G.M.Sheldrick. SHELXL97. Program for the Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.

93. J.A.Gautier, M.Miocque, C.C.Farnaux "The chemistry of amidines and imidates", ed. S.Patai, Interscience, New York, 1975, chapter 7, pp. 283-348

94. Ley K., Eholzer U., Nast R. Synthesis of iminopyrrolidones and iminothiopyrroli-dones from enamines, isonitriles and isocyanates or isothiocyanates // Angew. Chem. 1965. Vol. 77. №12. P. 544

95. Arbuzov B.A., Zobova N.N. Addition of aliphatic and aromatic acylisocyanates to unsaturated compounds // Synthesis. 1982. P. 433-450159