Разработка метода регионаправленного синтеза 2-незамещенных 1-арилимидазолов и их N-оксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукшн« Митянов Виталий Сергеевич

Разработка метода регионаправленного синтеза 2-незамещенных 1-арилимидазолов и их 1Ч-оксидов

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

31 ИЮЛ 2014

Москва - 2014

005551445

005551445

Работа выполнена на кафедре технологии тонкого органического синтеза и химии красителей Российского химико-технологического университета имени Д.И. Менделеева

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Перевалов Валерий Павлович, заведующий кафедрой технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовпа, ведущий научный сотрудник кафедры органической химии Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Хан Ир Гвон,

заведующий научно-производственным отделом 2 ФГУП ГНЦ«НИОПИК»

Ведущая организация: Институт органической химии

имени Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Защита состоится 26 сентября 2014 года в 10^ часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 при РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале (ауд. 443).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан // ¿¿¿¿¡¿с? 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.04

Бухаркина Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Традиционными задачами органической химии являются: разработка эффективных методов синтеза новых соединений, исследование особенностей строения, реакционной способности и возможных практических применений новых веществ. Среди всего многообразия органических веществ значительную долю составляют гетероциклические соединения. Одними из наиболее теоретически важных и практически ценных классов являются пятичленпые азотсодержащие гетероциклы, в частности имидазолы, богато представленные среди природных и биологически активных соединений.

Несмотря на огромное количество работ, посвященных различным аспектам химии имидазолов, многие проблемы остаются нерешёнными. В частности, для многих важных классов имидазолов отсутствуют удобные методы синтеза. Так, хорошо известный способ синтеза N-оксидов имидазолов путем конденсации монооксимов а-дикетонов с аминами и альдегидами, как правило, не позволяет получать Ы-оксиды 1-арилимидазолов со свободным вторым положением. Считается, что основной причиной является нестабильность данных соединений и их склонность к легкой перегруппировке 1-арилимидазол-2-оны.

Лель работы. Разработка метода синтеза, изучение закономерностей образования и особенностей строения 1-арилимидазолов и ихИ-оксидов.

Научная новизна. Основным результатом проведенных исследований является разработка нового эффективного метода синтеза 1-арилимидазолов. Предложенная синтетическая схема заключается в получении 1-арилимидазолов в виде стабильных комплексов их Ы-оксидов и последующем восстановлении М-оксидпой функции.

Найдено, что конденсация монооксимов а-дикетонов с ароматическими аминами и формальдегидом в присутствии эфирата трифторида бора приводит к образованию раннее не известпых стабильных донорно-акцепторных комплексов трифторида бора с Ы-оксидами 1-арилимидазолов. Установлены возможности и ограничения данной реакции, а также особенности строения образующихся комплексов. Показано, что:

- данная конденсация открывает удобный путь к 1-арилимидазолам, содержащим в 4 и 5 положениях алкильные, арильные и ацильные заместители;

- комплексы трифторида бора с N-оксидами 1-арил-4-карбамоилимидазолов не образуются, однако сами N-оксиды можно получить с превосходными выходами. Эти соединения весьма устойчивы в силу образования прочной внутримолекулярной водородной связи между N-оксидным атомом кислорода и NH-протоном амидной группы;

данным способом не удается получить комплексы N-оксидов 1-арилимидазолов, содержащих в 4 положении этоксикарбонильную группу, которая препятствует образованию прочной связи между трифторидом бора и N-оксидным атомом кислорода.

Предложенный синтетический подход экспериментально проиллюстрирован на примере получения широкого ряда новых 1-арилимидазолов с различными функциональными группами в арилыюй части и 4, 5 положениях имидазолыюго кольца, в том числе труднодоступных 1,5-диарилимидазолов.

Практическая значимость. Разработан простой и эффективный метод получения 1-арилимидазолов и их N-оксидов. С помощью этого метода синтезирован ряд новых производных имидазола, перспективных как с точки зрения возможностей их дальнейшей фупкционализации, так и с точки зрения потенциальной биологической активности. В частности, получен ряд гетероциклических аналогов природного противоракового препарата комбретастатина А-4.

Личный вклад автора заключается в выполнении всех этапов диссертационной работы, от постановки цели и задач исследования, планирования и проведения эксперимента до обсуждения полученных результатов, формулирования выводов и написания статей.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010); VII, VIII и IX Международном конгрессе молодых учёных по химии и химической технологии (Москва, 2011, 2012 и 2013); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); Международной научной конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломопосов-2012» (Москва, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ: 2 статьи в международных журналах и тезисы 6 докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 174 наименований, содержит 29 таблиц, 47 схем, 2 рисунка и 25 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Одним из основных методов синтеза М-оксидов имидазолов является конденсация монооксимов а-дикетонов с аминами и альдегидами. Однако для получения М-оксидов 2-незамещённых 1-арилимидазолов этот способ оказался непригоден. Первые попытки получить эти соединения катализируемой кислотой конденсацией монооксимов а-дикетонов либо с ароматическими аминами и формальдегидом, либо с предварительно полученными М-арилметиленаминами были предприняты еще в 70-х годах XX века. Оба способа не привели к успеху, позволив получить лишь ограниченный набор соединений, как правило, с низкими выходами. Методы синтеза, основанные на конденсации а-аминооксимов с ортомуравьиным эфиром или конденсации а-дииминов с альдоксимами также дают низкие выходы Ы-оксидов 1-арилимидазолов; кроме того исходные а-диимины и а-аминооксимы зачастую труднодоступны.

Основной причиной неудач, по-видимому, является лабильность Ы-оксидов 2-незамеще1шых имидазолов. И, в частности, их склонность к легкой перегруппировке имидазол-2-оны, возможной как в процессе синтеза, так и на стадиях выделения и очистки продукта реакции.

1. Получение 1-арил-4,5-диметил-1Н-имидазолов

Мы предположили, что стабилизировать Ы-оксиды 2-незамещённых 1-арилимидазолов можно, получая их в виде Ы-алкокси- (Ы-ацилоксн-) производных, исходя из а-алкокси- (а-ацилокси)иминокетонов или связывая их в какой-либо комплекс в процессе синтеза.

Действительно, конденсация монооксима бутан-2,3-Д.иона 2 с формальдегидом и ароматическими аминами 1а-ч в присутствии эквимольного количества эфирата трифторида бора приводит к комплексам трифторида бора с М-оксидами 1-арил-4,5-диметил-Ш-имидазолов 4а-з с выходами 55-85% (схема 1).

4а-з 5а-с,з,и

Схема 1

Я = Н (а); 2,4,6-(СН3)з (б); 4-ОСН3 (в); 2,4,6-(ОСН3)з (г); З-Р (д); 3-С1 (с); 4-Ы02 (ж); З-Ру (з); 4-Ш2 (и).

В реакцию легко вступают ароматические амины, содержащие, как электрошю-доиорные (п-анизиднн 16, мезидин 1в, 2,4,6-триметоксианилин 1г), так и электронно-акцепторные группы (4-нитроаншшн 1ж, 3-аминопиридин 1з), а также сильпо стерически затруднённые ариламины (мезидин 16, 2,4,6-триметоксианилин 1г). Основность ароматического амина не оказывает заметного влияния на выход продукта конденсации.

Проведение конденсации оксима 2 с 1,3,5-триарил-1,3,5-триазинанами 3 вместо комбинации ариламина 1 и формальдегида позволяет в некоторых случаях получить бортрифторидные комплексы 4 с большими выходами, а также исключить из реакционной массы то значительное количество воды, которое вносится с раствором формалина (схема 2).

Я - Н (а); 4-ОСНз (в); 3-С1 (е).

Как упоминалось выше, N-оксиды 2-незамещенных имидазолов при нагревании их в растворе способны претерпевать перегруппировку в имидазол-2-оны, зачастую это происходит уже в процессе синтеза, а также при кипячении в некоторых растворителях и при перекристаллизации. В противоположность этому, производные 4 кристаллизуются без образования продуктов разложения или перегруппировки и, в основном, устойчивы к длительному нагреванию в органических растворителях.

1-Арил-4,5-диметил-1Н-имидазолы 5а-е,з,и были получены восстановлением комплексов 4а-з железом в уксусной кислоте (схема 1). В случае нитропроизводного 4ж в этих условиях также происходит восстановление нитрогруппы, в результате чего образуется 1-(4-аминофенил)-4,5-диметил-1Н-имидазол 5и.

Строение соединений 4 и 5 было подтверждено данными ЯМР 'Н. масс-спектрометрии и элементным анализом.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 4а-з наблюдается характерный узкий синглет, соответствующий протону во втором положении имидазольного кольца, в районе 9.16-9.58 м.д (в ДМСО-d,;). По сравнению с N-оксидами 1-арилимидазолов, не содержащими BF3 группу, он сдвинут в область слабого поля примерно на 1 м.д.

В масс-спектрах соединений 4а-з присутствуют сигналы, соответствующие катиону [M-FJ1 и сигналы катион-радикала [M-BF3]+', а также довольно интенсивный сигнал осколка с m/z = 49, соответствующий катиону [BF2]+.

Строение бортрифторидного комплекса 4а было однозначно определено с помощью рентгеноструктурного анализа. Соединение 4а кристаллизуется из бензола в виде сольвата состава 4ах 1/бС,,Н6 (рис. 1).

Рисунок 1. Структура соединения 4а по данным РСА.

2.2 Получение 1-арил-4- и 1-арнл-5-ац11л-Ш-импдазолов

Как известно, одним из основных методов синтеза Ы-аршпшидазолов является М-арилирование гетероциклического кольца. Однако несмотря на большое количество работ, посвященных этой методологии, круг получаемых таким образом соединений очень ограничен, что связано с критическим влиянием стерических затруднений как в арилирующем агенте, так и в самом имидазоле. Кроме того, при арилировании имидазола, содержащего неодинаковые заместители в положениях 4 и 5, образуется смесь региоизомеров с преобладанием наименее стерически затрудненного.

В то же время разработанный в данной работе способ позволяет получать заведомо определенный региоизомер, строение которого определяется природой исходного монооксима а-дикетона.

Так, дня получения 1-арил-4-ацетил-5-метилимидазолов 10 мы использовали легко доступный нитрозированием ацетилацетона симметричный 3-(гидроксиимино)пентап-2,4-дион 8.

Конденсация оксима 8 с ароматическими аминами и формальдегидом в присутствии эфирата трифторида бора приводит к бортрифторидным комплексам И-оксидов 1-арил-4-ацетил-5-метил-1Н-имидазолов 9 с выходами 48-83% (схема 3).

СН3 АсОН, А

или

СН, НСООЫН4

ра/с

Схема 3

Я = Н (а); 4-ОСНз (в); 2,4,6-(ОСН3)3 (г); 4-СН3 (к); 3-К02 (л); 3-ЫН2 (м). Комплексы 9 по сравнению с производными 4 значительно менее устойчивы. Однако данные рентгеноструктурного анализа для соединений 4а и 9к (рис. 1 и 2) свидетельствуют о том, что комплексы 4 и 9 имеют аналогичное строение.

Наиболее вероятная причина меньшей устойчивости комплексов 9 состоит в том, что атом бора в них имеет максимальное координационное число четыре, поэтому между ним и атомом кислорода карбонильной группы не может возникать дополнительного донорно-акцепторного взаимодействия. Более того, должно возникать отталкивание между отрицательно заряженной бортрифторидной группой и неподеленными электронными парами атома кислорода карбонильной группы.

Строение соединений 9 подтверждается данными ЯМР 'Н и 13С, масс-спектрометрии и элементным анализом. В спектрах ЯМР 1Н соединений 9 сигнал протона во втором положении имидазольного кольца проявляется в виде узкого синглета в области 9.53-9.78 м.д. в ДМСО-с16 и 8.18-8.44 м.д. в СОС13. Таким образом, при записи спектров в ДМСО-4 сигнал этого протона смещается в область сильного поля на 1.2-1.4 м.д. по сравнению с его положением в СБС13, в то время как положение сигналов остальных протонов изменяется незначительно. Следует отметить также, что при записи спектров в ДМСО-с16 часто наблюдается удвоение сигналов всех протонов: в дополнение к основному сигналу каждого протона появляется дополнительный сигнал с близким химическим сдвигом, но значительно меньшей интенсивности. В спектрах записанных в СОС13 такой эффект отсутствует. И для ранее описанных комплексов 4, спектры ЯМР 'Н которых были записаны в ДМСО-с1й, подобного удвоения также не наблюдалось.

Восстановление соединений 9 до соответствующих 1-арил-4-ацетил-5-метил-1Н-имидазолов 10 (схема 3) было осуществлено действием железа в уксусной кислоте или формиатом аммония в присутствии Рс1/С. Тот факт, что конденсация и

восстановление могут быть проведены в одном и том же растворителе (уксусной кислоте или спиртах) позволяет провести эти процессы однореакторно, что в некоторых случаях дает большие суммарные выходы.

Однореакторный способ может оказаться весьма полезным и в том случае, когда выделение промежуточных бортрифторидных комплексов затруднено. Так, этот подход был использован для синтеза 6,6-диметил-1-арил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-4-онов 12 (схема 4).

Исходный 2-(гидроксиимино)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион 11 легко получается нитрозированием димедона.

Поскольку оксим 11 неустойчив при нагревании в растворе, особенно в присутствии кислот, стадия конденсации проводилась при комнатной температуре в течение 20 часов; последующее же восстановление железом осуществлялось обычным образом. Выделение и очистка производных 12 не представляет проблем, эти соединения были получены с выходами 44-52% на две стадии, считая на исходный оксим 11.

Строение соединений 12 было подтверждено данными ЯМР 'Н и С, ШС спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом.

Для получения производных 1-арилимидазолов, содержащих ацильную группу в 5 положении, был использован симметричный 2,6-бис(гидроксиимино)циклогексанон 13, легко доступный нитрозированием циклогексанона. Одна из оксимных групп соединения 13 играет роль защищенной карбонильной функции.

В данном случае конденсация оксима 13 с ариламинами и формальдегидом проводилась в присутствии двух эквивалентов эфирата трифторда бора, что связано с потенциальной возможностью комплексообразования последнего как с №оксидной

О

Я = Н (а); 4-ОСНз (в); 4-СООСН3 (н).

группой, так и с оксимиой группой. В силу термической нестойкости оксима 13 конденсации проводились в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 20 часов. Бортрифторидные комплексы Ы-оксидов 1-арил-7-гидроксиимино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазолов 14 были получены с выходами 65-68% (схема 5).

Строение соединений 14 подтверждено данными ЯМР 'Н и 13С, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 14 сигнал протона во втором положении имидазольного кольца проявляется в области 9.50-9.62 м.д. (в ДМСО-с^) и в отличие от комплексов 9, в данном случае сигналы протонов не удваиваются.

В масс-спектрах соединений 14, не обнаруживается ни молекулярного пика, ни сигнала, соответствующего частицам [М-Р]+, в то же время интенсивность сигнала катиона [ВР2|' очень велика (47-98%).

Восстановление железом в кипящей уксусной кислоте сопровождается гидролизом оксимной группы и позволяет получить 3-арил-3,5,6,7-тетрагидро-4Н-бензимидазол-4-оны 15 с выходами 45-55% (схема 5).

2.3 Получение производных 1-ар11л-5-мст11л-1Н-им11дазол-4-карбоновых кислот

Для получения эфиров 1-арилимидазол-4-карбоновых кислот, в соответствии с нашей синтетической стратегией, в качестве предшественника был выбран этиловый эфир 2-(шдроксиимино)-3-оксомасляной кислоты 16.

Однако проведение конденсации в различных условиях не позволяет получить бортрифторидные комплексы соответствующих М-оксидов. Конденсации приводили к сложной смеси веществ. По-видимому, наличие зтоксикарбонилыюй группы в 4 положешш имидазольного кольца делает невозможным образование стабильных

ВР,

Схема 5

И = Н (а); 4-ОСНз (в); 4-СООСН3 (н).

комплексов Ы-оксидов имидазолов с трифторидом бора вследствие отгалкиваиия между отрицательно заряженной бортрифторидной группой и неподелёнными электронными парами атомов кислорода этоксикарбонильной группы (аналогично уменьшению стабильности 4-ацетилпроизводных 9, о чём было сказано выше).

В тоже время Ы-фениламид 2-(гидрокс1шмино)-3-оксомасляной кислоты 18 легко вступает в конденсацию с образованием стабильных М-оксидов 1-арил-5-метил-Ы-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамидов 19 (схема 6) с выходами 75-98%.

Схема 6

Я = РЬ (а); З-Б (д); 4-СН3 (к); 2-СН3-5-Ж)2 (о); 2-СН3-5-ЫН2 (п).

Очевидно, ЬГ-фениламидная группа, как и зтоксикарбонильная, делает невозможным образование бортрифторидных комплексов по ранее описанным причинам. В то же время сами >1-оксиды 19 оказываются достаточно устойчивыми вследствие образования прочной внутримолекулярной водородной связи.

Ранее подобный эффект был отмечен для Ы-оксидов 1-алкшшмидазолов. Было показано, что при замене сложноэфирной группы па карбамоильную Ы-оксиды становятся устойчивы к перегруппировке в имидазол-2-оны.

Восстановление производных 19 до 1-арил-5-метил->1-фенил-Ш-имидазол-4-карбоксамидов 20 было осуществлено железом в уксусной кислоте или формиатом аммония в присутствии Рс1/С.

Строение соединений 19 и 20 было подтверждено дашшми ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. В спектрах ЯМР 'II соединений 18 сигнал протона во втором положении имидазольного кольца проявляется в области 8.91-9.05 м.д. (ДМСО-ёб), что типично для №оксидов, не связанных в комплекс с трифторидом бора. При записи спектров в СБСЬ, положение сигнала этого протона находится в области 8.05-8.49 м.д.

2.4 Получение 1,4- и 1,5-днарил-Ш-нмндазолов

Диарилнмидазолы являются особенно привлекательной синтетической целью, поскольку многие соединения этого ряда проявляют различные виды биологической активности. Однако отсутствие доступного общего метода синтеза этих соединений сильно затрудняет изучение их свойств.

Первоначально в качестве простейшего предшественника для синтеза Ы-оксидов 1,5-диарилимидазолов мы использовали а-изонитрозоацетофепоны, легко получаемые нитрозированием ацетофенонов алкилнитритами в кислой или щелочной среде.

Однако проведение конденсации в подобршшых ранее условиях приводило к сложной смеси веществ, выделить из которой целевой продукт не удалось. Поэтому было решено ввести в реакцию предварительно полученный бортрифторидный комплекс а-изонитрозоацетофенона.

При попытке синтеза этого комплекса смешением эфирата трифторида бора с натриевой солью 4-бром-а-изонитрозоацетофенона в бензоле при комнатной температуре был получен комплекс трифторида бора с 4-бромбензойной кислотой 25 (схема 7), строение которого подтверждено спектром ЯМР 'Н, масс-спектром, а также гидролизом до 4-бромбензойной кислоты и элементным анализом. Образование этого соед1шсш!я, по-видимому, объясняется перегруппировкой Бекмана.

Схема 7

В то же время для а-изонитрозопрогаюфенона 26, содержащего метильную группу в а-положении к оксимной вместо атома водорода, перегруппировка такого типа невозможна. И действительно, в этом случае конденсация протекает с образованием комплексов трифторида бора с Ы-оксидами 1-арил-4-метил-5-фенил-1Н-имидазолов 27 с выходами 50-84 % (схема 8).

к 27г,к,т,о Схема 8

28г,к,т,р

Я = 4-СНз (к); 2,4,6-(ОСНз)з (г); 2-С1 (т); 2-СН3-5-Кт02 (о); 2-СН3-5-ШСОСН3 (р).

Восстановление производных 27 было осуществлено железом в уксусной кислоте с выходами 60-85%. В случае нитропроизводнго 27о в процессе восстановления происходит образование ациламинопроизводного 28р.

Строение соединений 27 и 28 было подтверждено данными ЯМР 'II и 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом.

Для синтеза 1,4-диарилимидазолов был использован 1-(гидроксиимино)-1-фенилпропан-2-он 29. Конденсация оксима 29 с ариламинами 1 и формальдегидом в присутствии эфирата трифторида бора проходит совершенно аналогично таковой для региоизомерного оксима 26 и приводит к образованию комплексов трифторида бора с Ы-оксидами 1-арил-4-фенил-5-метил-1Н-имидазолов 30 с выходами 56-84% (схема 9).

№

■СН, »-^-си,

31 а,в,с,т

к = Н (а); 4-ОСН3 (в); 2,3-(СН3)2 (с); 2-С1 (т). Восстановление производных 30 железом в уксусной кислоте гладко приводит 1-арил-4-фенил-5-метил-1Н-имидазолам 31 с выходами 65-82%.

Строение соединений 30 и 31 было подтверждено данными ЯМР !Н и 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом.

Бортрифторидпые комплексы М-оксидов диарилимидазолов 27 и 30 по устойчивости сравнимы с 4,5-диметилпроизводпыми 4 и могут быть подвергнуты очистке с использованием колоночной хроматографии на силикагеле или перекристаллизации; при этом образования продукта перегруппировки в сколько-нибудь заметных количествах не происходит.

В спектрах ЯМР 'II комплексов 27 и 30 наблюдается характерный узкий сипглет, соответствующий протону во втором положении имидазолыюго кольца в области 9.40-9.82 м.д. (в ДМСО-ф,).

В масс-спектрах соединений 27 и 30 наблюдаются средней интенсивности сигналы, соответствующие катион-радикалам [М-ВР3]+", а также очень интенсивный сигнал с т/х = 49, соответствующий катиону [ВР21но, в отличие от ранее полученных комплексов 4, сигнал катиона [М-Б]+ имеет либо очень низкую интенсивность, либо не проявляется вовсе.

2.5 Получение 1,5-диарилимидазолов, являющихся гетероциклическими аналогами комбретастатина А-4

Комбретастатины — антимитотические агенты, выделяемые из коры южно-африканского дерева СогаЬгеШт СаНгит. Наиболее эффективным из них является комбретастатин А-4 (рис. 3), который

ОМе обнаружил высокую цитотоксическую активность

Рисунок 3. Комбретастатин А-4 _

против широкого набора злокачественных опухолей

человека, включающих множество лекарственно-устойчивых клеточных линий.

Однако использование самого комбретастатина А-4 затруднено в силу лабильности

цис-двойной связи, склонной к легкой перегруппировке в транс-форму с полной

потерей цитотоксичности.

В последние годы ведущей тенденцией при поиске биологически активных

аналогов комбретастатина А-4 становится модификация его молекулы путем

включения цис-олсфинового мостика в гетероциклический фрагмент. Так,

осуществлен направленный синтез аналогов комбретастатина А-4, включающих

5-членные азотистые гетероциклы (пиразол, имидазол, оксазол), которые проявили высокую противоопухолевую активность.

Несмотря на проявленную достаточно высокую биологическую активность, производные 1,5-диарилимидазолов исследованы явно не достаточно. Это связано с трудностью синтеза указанных соединений.

Анализ строения комбретастатина А-4 и ряда его гетероциклических аналогов, описанных в литературе, показывает, что большинство из них обладает общей структурной особенностью, а именно: они содержат вицинально расположенные бензольные кольца с электронодонорными заместителями в положениях 3 и 4. Чаще всего в роли таких заместителей выступают метокси-, амино-, диэтиламино-, ациламино-группы.

При синтезе гетероциклических аналогов комбрестатина А-4 в качестве оксимной компоненты, которая определяет природу заместителей в положениях 4 и 5, мы использовали а-оксимино-3,4-диметоксипропиофеноп 32 (схема 10).

В качестве аминной компоненты, которая определяет природу заместителя в первом положетш имидазола, были выбрапы 2,4,6-триметоксианилин 1г, и 3-нитроаннлин 1л. Проведение конденсации в стандартных условиях позволило получить комплексы ЗЗг и 33л с выходами соответствешю 73% и 79% (схема 11).

Я = 2,4,6-(ОСН3)3 (г); 3-Ы02 (л); 3-МН2 (м).

Для восстановления производного 33л был использован формиат аммония в присутствии Рс1/С, чтобы избежать возможного при восстановлении железом в уксусной кислоте ацилирования образующейся аминогруппы. Имидазол 34м в итоге был получен с почти количественным выходом (98%).

Таким образом, несмотря на наличие таких объёмных заместителей, как диметоксифенильная и триметоксифенильная группы в соседних положениях, суммарный выход соединений 34г и 34м, исходя из простых предшественников, составил 63% и 77% соответственно.

Соединения 34г,м переданы на биологические испытания в ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена.

ВЫВОДЫ

1. Разработан простой региоселективный метод синтеза производных 1-арилимидазолов, незамещенных по положению 2. Показано, что природа и положение заместителей в арильном фрагменте не оказывают существенного влияния на выход продуктов.

2. Найдено, что конденсация монооксимов а-дикетонов с ароматическими аминами и формальдегидом в присутствии эфирата трифторида бора приводит к образованию ранее не известных стабильных донорно-акцепторных комплексов трифторида бора с Ы-оксидами 1-арилимидазолов. Установлены возможности и ограничения данной реакции.

3. Показано, что 1-альдоксим-2-кетоны не могут быть использованы в синтезе имидазолов (по крайней мере, в исследовашшх условиях) вследствие протекания ряда конкурирующих процессов, в частности, перегруппировки Бекмана.

4. Исследованы особенности поведения производных 2-(гидроксиимино)-3-оксомасляной и 2-(гидроксиимино)-3-оксо-3-фенилпропионовой кислот в данной конденсации. Найдено, что М-оксиды 1 -арил- 111-имидазол-4-карбоксамидов не образуют комплексы с трифторидом бора, по устойчивы к перегруппировке в имидазол-2-оны благодаря образованию прочной внутримолекулярной водородной связи.

5. В ходе работы синтезированы и охарактеризованы комплексом физико-химических методов 70 новых органических соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Митянов B.C., Перевалов В.П., Ткач И.И. Синтез 1-арилимидазолов, не содержащих заместителей в положении 2 // Химия гетероциклических соединений. 2012. № 12. С. 1916-1923.

2. Mityanov V.S., Kuz'raina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Regioselective synthesis of 2-unsubstituted l-aryl-4- and l-aryl-5-acylimidazoles // Tetrahedron. 2014. Vol. 70. № 22. P. 3545-3552.

3. Митянов B.C., Ткач И.И. Синтез и некоторые свойства N-оксидов 2-незамещенных

1-арилимидазолов. // Тез. докл. Ш Международной конференции «Химия гетероциклических соединений». Москва. 2010. С. 136.

4. Митянов B.C., Перевалов В.П., Ткач И.И. Изучение подходов к синтезу 1,5-диарилимидазолов, незамещенных по положению 2 // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева. 2011. Т. XXV. № 5 (121). С 26-30.

5. Митянов B.C., Возняк А.И., Перевалов В.П., Ткач И.И. Метод синтеза

2-незамеще1Шых 1-арил-4-ацетилимидазолов // Тез. докл. Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология». Екатеринбург. 2012. С. 64.

6. Митянов B.C., Возняк А.И. Разработка метода синтеза 2-незамещенных 1-арил-4-ацетилимидазолов // Электронный сб. тез. докл. XIX Молодежной научной конференции «Ломоносов-2012», секция «Химия». Москва. 2012. С. 325.

7. Митянов B.C., Перевалов В.П., Ткач И.И. Синтез и исследование 1,4- и 1,5-диарилимидазолов в качестве аналогов природного противоракового препарата Комбретастатина А-4 // Успехи в химии и химической технологии: сб. пауч. тр. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева. 2012. Т. XXVI. № 11 (140). С 27-30.

8. Митянов B.C., Кутасевич A.B., Федорова О.С., Перевалов В.П., Ткач И.И. Разработка метода синтеза 1,4- и 1,5-диарилимидазолов // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева. 2013. Т. XXVII. № 4 (144). С. 19-22.

Подписано в печать:

03.07.2014

Заказ № 10099 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. au to référât, ru



Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи

О420Н60&31

Митянов Виталий Сергеевич

Разработка метода регионаправленного синтеза 2-незамещенных 1-арилимидазолов и их

]Ч-оксидов

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Перевалов В.П.

Москва - 2014

» с

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................4

ГЛАВА 1. Литературный обзор. Методы синтеза 1-арилимидазолов со

свободным положением 2.........................................................................................7

1.1. Реакции построения имидазольного кольца

из ациклических предшественников.........................................................................7

1.1.1. Циклизации, приводящие к 1-арилимидазолам

со свободным положением 2......................................................................................7

1.1.1.1 .Конденсация изонитрилов, содержащих активную метиленовую группу с реагентами, содержащими кратную связь.........................................7

1.1.1.2. Катализируемое медью циклоприсоединение

двух различных изоцианидов...................................................................................16

1.1.1.3. Восстановительная конденсация З-ариламино-2-нитроенонов

с ортоэфирами............................................................................................................20

1.1.1.4. Конденсация Ы-замещённых а-аминоацетамидов

с реагентом Вильсмайера..........................................................................................21

1.1.1.5. Конденсация а-аминонитрилов с реагентом Вильсмайера......................22

1.1.1.6. Конденсация а-аминонитрилов с ариламинами

и триэтилортоформиатом.........................................................................................23

1.1.1.7. Конденсация производных метилового эфира

З-бром-2-изоцианоакриловой кислоты с ариламинами.........................................24

1.1.1.8. Взаимодействие 1,3-диаза-1,3-бутадиенов

с реагентом Симмонса-Смита..................................................................................27

1.1.1.9. Конденсация 1,2-диаза-1,3-диенов

с первичными аминами и альдегидами...................................................................28

1.1.2. Методы синтеза 2-незамещённых 1-арилимидазолов, включающие стадию десульфуризации 2-тиопроизводных.........................................................29

1.1.2.1. Конденсации, приводящие к 2-меркаптоимидазолам...............................29

1.1.2.2. Конденсация М-арилизотиомочевин с 1,2-бисэлектрофилами................30

1.1.2.3. Конденсция изотиоцианатов

с а-аминокарбонильными соединениями................................................31

1.2. Методы И-арилирования имидазолов..............................................................34

1.2.1. Арилирование имидазолов арилгалогенидами.............................................35

1.2.2. Арилирование имидазолов арилбороновыми кислотами

и их производными....................................................................................................41

1.2.3. Арилирование имидазолов арилтриметоксисиланами................................47

1.2.4. Арилирование имидазолов триацетатами арилсвинца................................48

1.2.5. Арилирование имидазолов диарилиодониевыми солями...........................48

1.2.6. Арилирование имидазолов 2-(триметилсилил)арилтрифлатами

в присутствии фторида цезия...................................................................................48

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.....................................................................50

2.1. Получение 1-аргот-4,5-диметил-1Н-имидазолов..............................................52

2.2. Получение 1-арил-4- и 1-арил-5-ацил-1Н-имидазолов...................................65

2.3. Получение производных 1-арил-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновых кислот..........................................................................................................................78

2.4. Получение 1,4- и 1,5-диарил-1Н-имидазолов..................................................84

2.5. Получение 1,5-диарилимидазолов, являющихся гетероциклическими

аналогами комбретастатина А-4..............................................................................93

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть..................................................................96

ВЫВОДЫ................................................................................................................121

ЛИТЕРАТУРА.......................................................................................................122

ПРИЛОЖЕНИЯ.....................................................................................................140

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Традиционными задачами органической химии являются: разработка эффективных методов синтеза новых соединений, исследование особенностей строения, реакционной способности и возможных практических применений новых веществ. Среди всего многообразия органических веществ значительную долю составляют гетероциклические соединения. Одними из наиболее теоретически важных и практически ценных классов являются пятичленные азотсодержащие гетероциклы, в частности имидазолы, богато представленные среди природных и биологически активных соединений.

Несмотря на огромное количество работ, посвященных различным аспектам химии имидазолов, многие проблемы остаются нерешёнными. В частности, для многих важных классов имидазолов отсутствуют удобные методы синтеза. Так, хорошо известный способ синтеза М-оксидов имидазолов путем конденсации монооксимов а-дикетонов с аминами и альдегидами, как правило, не позволяет получать И-оксиды 1-арилимидазолов со свободным вторым положением. Считается, что основной причиной является нестабильность данных соединений и их склонность к легкой перегруппировке 1 -арилимидазол-2-оны.

Цель работы. Разработка метода синтеза, изучение закономерностей образования и особенностей строения 1-арилимидазолов и их М-оксидов.

Научная новизна. Основным результатом проведенных исследований является разработка нового эффективного метода синтеза 1-арилимидазолов. Предложенная синтетическая схема заключается в получении 1-арилимидазолов в виде стабильных комплексов их М-оксидов и последующем восстановлении Ы-оксидной функции.

Найдено, что конденсация монооксимов а-дикетонов с ароматическими аминами и формальдегидом в присутствии эфирата трифторида бора приводит к образованию раннее не известных стабильных донорно-акцепторных комплексов трифторида бора с И-оксидами 1-арилимидазолов. Изучены

возможности и ограничения данной реакции, а также особенности строения образующихся комплексов. Показано, что:

- данная конденсация открывает удобный путь к 1-арилимидазолам, содержащим в 4 и 5 положениях алкильные, арильные и ацильные заместители;

комплексы трифторида бора с 1\Г-оксидами 1-арил-4-карбамоилимидазолов не образуются, однако сами Ы-оксиды можно получить с превосходными выходами. Эти соединения весьма устойчивы в силу образования прочной внутримолекулярной водородной связи между Ы-оксидным атомом кислорода и КН-протоном амидной группы;

- данным способом не удается получить комплексы 1Ч-оксидов 1 -арилимидазолов, содержащих в 4 положении этоксикарбонильную группу, которая препятствует образованию прочной связи между трифторидом бора и М-оксидным атомом кислорода.

Предложенный синтетический подход экспериментально проиллюстрирован на примере получения широкого ряда новых 1-арилимидазолов с различными функциональными группами в арильной части и 4, 5 положениях имидазольного кольца, в том числе труднодоступных 1,5-диарилимидазолов.

Практическая значимость. Разработан простой и эффективный метод получения 1-арилимидазолов и их >1-оксидов. С помощью этого метода синтезирован ряд новых производных имидазола, перспективных как с точки зрения возможностей их дальнейшей функционализации, так и с точки зрения потенциальной биологической активности. В частности, получен ряд гетероциклических аналогов природного противоракового препарата комбретастатина А-4.

Личный вклад автора заключается в выполнении всех этапов диссертационной работы, от постановки цели и задач исследования, планирования и проведения эксперимента до обсуждения полученных результатов, формулирования выводов и написания статей.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010); VII, VIII и IX Международном конгрессе молодых учёных по химии и химической технологии (Москва, 2011, 2012 и 2013); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); Международной научной конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2012» (Москва, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ: 2 статьи в международных журналах и 6 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 174 наименований, содержит 29 таблиц, 47 схем, 2 рисунка и 25 приложений.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

МЕТОДЫ СИНТЕЗА 1-АРИЛИМИДАЗОЛОВ СО СВОБОДНЫМ

ПОЛОЖЕНИЕМ 2.

Способы получения 1-арилимидазолов частично рассмотрены в монографии Гриммета [1], посвященной методам синтеза имидазолов и бензимидазолов. Кроме того, сведения о методах синтеза этих соединений содержаться в трех выпусках Comprehensive Heterocyclic Chemistry [2-4]. Однако систематически этот класс имидазолов не был рассмотрен ни в одной из этих работ [2-4], поскольку они были посвящены химии всего множества производных имидазола и бензимидазола.

Настоящий обзор посвящен методам синтеза 1-арил(гетарил)имидазолов со свободным положением 2. По понятным причинам основное внимание уделено работам, вышедшим за последние 20 лет.

Методы синтеза 1-арилимидазолов молено условно разделить на две большие группы: методы, основанные на различных реакциях построения имидазольного кольца из ациклических предшественников и методы образования связи между атомом азота имидазола и ароматическим заместителем. В первой группе будут рассмотрены также методы синтеза 2-незамещённых 1-арилимидазолов, включающие стадию десульфуризации 2-тиопроизводных. Методы введения и модификации функциональных групп в данном обзоре рассматриваться не будут.

1.1. Реакции построения имидазольного кольца из ациклических предшественников.

1.1.1. Циклизации, приводящие к 1-арилимидазолам со свободным положением 2.

1.1.1.1.Конденсация изонитрилов, содержащих активную метиленовую группу с реагентами, содержащими кратную C,N связь.

Одним из наиболее эффективных методов синтеза имидазолов и ряда других азотсодержащих пятичленных гетероциклов, со свободным положением

2, является конденсация изонитрилов, содержащих активную метиленовую группу с реагентами, содержащими кратную связь (альдиминами,

имидоилхлоридами, нитрилами, изоцианатами или иминоэфирами).

Наиболее часто используется (4-метилфенил)сульфонилметилизоцианид (Т08М1С), который в настоящее время является коммерчески доступным реактивом. Благодаря наличию двух электроноакцепторных групп Т08М1С проявляет высокую СН-кислотность и способен количественно депротонироваться под действием сильных оснований.

Конденсация ТОБМГС с имидоилхлоридами [5,6] (табл. 1) проходит в весьма мягких условиях в присутствии сильного ненуклеофильного основания в апротонных полярных растворителях (ДМСО, ДМЭ, ТГФ, ГМФТА). При этом особое значение имеет сухость растворителей, а в ряде случаев, необходима инертная атмосфера, поскольку даже следовые количества воды приводят к быстрому гидролизу имидоилхлоридов. Легкость гидролиза последних, как отмечают авторы [5], зависит от природы заместителей II и Л1. Так при Я = 1Ви и Я1 = с-Нех получить целевой имидазол не удалось вследствие гидролиза имидоилхлорида до соответствующего амида.

я я1 шн + -

С1

Таблица 1.

Получение имидазолов 1 [5]

Я I*1 Выход, %

РЬ РЬ 60

РЬ о-02КС6Н4 85

п-02МС6Н4 РЬ 88

РЬ с-Нех 80

п-02КС6Н4 с-Нех 75

1Ви с-Нех -

Тоэ

Конденсация ТОБМГС с альдиминами приводит к 1,5-дизамещенным имидазолам, не содержащим тозильной группы в 4 положении [6-8]. В данном случае конденсация проходит через образование промежуточных 4-тозил-2-имидазолинов, которые в определенных условиях можно выделить. Таким образом, можно получить имидазолы 2 в две стадии, используя методы В и С или в одну - по методу А (табл. 2). Эти пути не всегда взаимозаменяемы и скорее дополняют друг друга.

Тоб'

Метод А

К2С03 (ВиМН2) -

МеОН (ДМЭ)

Аг

ДМЭ Метод В

Тоэ

К2С03

н я

МеОН Метод С

Аг

Таблица 2.

Получение имидазолов 2 [6]

И Аг Метод Основание Выход, %

02МС6Н4 с6н5 А К2С03 82

С6Н5 4-02ЫС6Н4 А К2С03 70

с6н5 4-02КС6Н4 В+С КН/К2С03 65

4-02КС6Н4 4-02МС6Н4 А к2со3 87

4-02МС6Н4 А-О&СЛа А 1-ВиКН2 0

4-С1С6Н4 4-С1С6Н4 А К2С03 43

4-С1С6Н4 4-С1С6Н4 В+С ЫаН/К2С03 40

с6н5 4-С1С6Н4 В+С ЫаН/К2С03 56

с6н5 с6н5 А К2СОз ~о

4-СНзС6Н4 с6н5 В+С КаН/К2СОз 19

В качестве основания в методе А почти во всех случаях с успехом используется поташ. Но стоит отметить, что при получении 1,5-диалкилимидазолов, поташ заменялся на 1ВиЫН2 для подавления побочных превращений ТОБМГС. Другие амины также могут выступать в качестве

основания; предпочтительно использовать те, из которых образованы альдимины.

Производные 4а,б также способны взаимодействовать с альдиминами с образованием 1,4,5-тризамещенных имидазолов 3; промежуточные 2-имидазолины (в виде стабильных соединений) при этом не образуются. Вероятно, нуклеофильность аниона, генерируемого из 4а заметно меньше по сравнению с ТОБМГС. Это проявляется в том, что 4а не реагирует с 14-бензилиденанилином в обычных условиях (табл. 3) и не подвергается циклодимеризации как Т08М1С.

R3 = Ph (a); Me (б).

Таблица 3.

Получение 1,4,5-тризамещенных имидазолов 3 [6]

R1 R2 R3 Основание/ растворитель Выход, %

Ph Ph Ph t-BuNH2^M3 a

Ph Ph Ph К2СОэ/МеОН-ДМЭ 6

Ph Ph Ph NaH/ДМЭ в

Ph 4-02NC6H4 Ph NaH/ДМЭ 82

Ph 4-02NC6H4 Me NaH/ДМЭ 75

а) Выделено 76% исходного изонитрила 6, б) имидазола 3 в реакционной массе не обнаруживается, в) выделено 80% исходного изонитрила 6

На конденсации TOSMIC с альдиминами основан двухстадийный способ получения эфиров 1-арилимидазол-5-карбоновых кислот 5 [9]. Взаимодействие этилглиоксилата с первичными ароматическими аминами приводит к производным 6, которые, вероятно, в условиях последующей конденсации с TOSMIC превращаются in situ в реакционноспособные альдимины 7. В данную

и

конденсацию вступают ариламины как с электронно-донорными, так и с электронно-акцепторными заместителями, а также гетариламины (табл. 4).

И-

СООЕ1 АгЫН2 АгШЧ АгН\ ТОБМЮ

/иШ-)—СООЕ1 -- V—СООЕ1 ^ гп \

ОНС МрПН „Л ЕЮН " К2С03

МеОН МсО 6 7 N ХС00Е1

Аг

Таблица 4.

Получение эфиров 1-арилимидазол-5-карбоновых кислот 5 [9].

ArNH2 Мольное соотношение Аг1ЧН2/СНОСОО Et Выход 6, % Мольное соотношение 6/Т08М1С/К2С03 Выход 5, %

ПзСО-^^КО, 1.0/5.0 89 1.0/1.2/2.0 68

1.0/5.0 а 1.0/1.2/2.0 40

1.0/5.0 95 1.0/1.2/2.0 89

1.0/1.3 98 1.0/2.5/4.0 96

1.0/2.5 а 1.0/2.5/5.0 48

а) Соединение не было выделено в индивидуальном виде.

Конденсация ТОБМГС с иминоэфирами, предварительно полученными взаимодействием ариламинов с триэтилортоформиатом, приводит к 1-гетарил-4-тозилимидазолам 8 [10].

ГШП РЛ Т08М1С N /То8

Н ег НеГ ^^ N34 \

N

Не/ 8

Близким аналогом Т08М1С является бензотриазол-1-илметилизоцианид (ВЕТМ1С) [11]. Поскольку бензотриазольная группа стабилизирует карбанион в меньшей степени, чем тозильная, депротонированный ВЕТМ1С более активен и способен взаимодействовать с менее реакционноспособными альдиминами. Сравнение реакционной способности Т08М1С и ВЕТМ1С по отношению к альдиминам приведено в таблице 5.

л + —- <7 X

(В^Тоэ N0

К2 9

Таблица 5.

Сравнение реакционной способности ТОБМЮ и ВЕТМ1С [11]

К И1 И2 Выход 9,%

Т08М1С ВЕТМ1С

Ме РЬ 4-02КС6Н4 75 -

РЬ РЬ РЬ 0 23

Ме РЬ РЬ 0 67

С6Н5СН2 4-С1С6Н4 РЬ 68 -

С6Н5СН2 4-МеОС6Н4 РЬ 0 73

Н РЬ РЬ 56 85

Конденсация арилазосульфонов 12 с калиевыми солями трет-бутилизоцианоацетата (ТВ1СА) и Т08М1С в ДМСО приводит к 1-арил-4,5-бис(трет-бутоксикарбонил)имидазолам 10 и 1-арил-4-тозилимидазолам 11, соответственно [12]. Выходы соединений 10 и 11 варьируются от средних до высоких в зависимости от природы Аг (табл. 6 на стр. 14).

<

N.

СИ

/Тоэ ^СН Тов

Аь

ВиЧЮС'

СК I

,сн

Аг

/ 11

N Тоэ 12

<7Х

СОО'Ви

СОО'Ви

Аг

10

В данных конденсациях арилазосульфоны выступают в роли синтетических эквивалентов нитрозоаренов, которые, как известно, способны в присутствии оснований вступать в конденсацию Закса с соединениями, содержащими активную метиленовую группу.

РЬШ

К-<

К'

Рй

14-К"

А

^СОО'Ви ЧСОО'Ви Лов

Но в отличие от нитрозоаренов, арилазосульфоны значительно более доступные соединения. Для конденсации арилазосульфонов 12 с ТВ1СА и ТОБМ1С были предложены механизмы, представленные ниже.

11

Тоэ \ -ТОБМЮ ^

Аг

N0

Н

Аг>

'И

ТоБ ТОБМЮ

Тов

N

Аг

Тоэ

N \\

г:- т^ <7

N

- ТовИСН

Л'ов

- То Б

Тоз

Аг

/ 10

ТоЗч. - гг

N Т05.

ТВ1СА I V

11-ЛЧС - ' I

Аг С -ТозЫН

СОО'Ви

л ТВ1СА

Аг

СОО'Ви

СОО'Ви

СИ. /СОО'Ви АТ /Н

т лтг __ -/Г^СОО'Ви

^СОО'Ви /^СОО'Ви

Аг Аг

ХТ - м /С001Ви

/»^СОО'Ви ■ ^ /^СОО'Ви Аг Аг 9

Таблица 6.

Выходы имидазолов 10 и 11 [12]

Аг Выход, %

10 И

с6н5 82 60

4-МеС6Н4 75 62

3-МеОС6Н4 86 77

4-МеОС6Н4 65 33

2-С1СбН} 62 51

З-СЮбЩ 87 74

4-С1С6Н4 85 80

4-ВгС6Н4 65 72

2-02МС6Н4 23 -

4-02КС6Н4 28 50

2-нафтил 89 45

Циклоприсоединение 1,3-диполярных изонитрилов к таким активным диполярофилам, как имидоилхлориды, можно использовать для получения имидазолов труднодоступных другими способами. Например, имидазолов содержащих трифторметильную или фосфонатную группы [13,14]. Образование имидазолов 13 [14] проходит очень легко, природа заместителя Я практически не влияет на скорость и выход реакции. Исходные трифторацетилимидоилхлориды 15 легко могут быть получе