Азидоальдегиды и азидокетоны в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

С"7Ч . ,

А......

Демьяненко Екатерина Александровна

Азидоальдегиды и азидокетоны в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 2 дек 2010

Москва 2010

004614549

Работа выполнена на кафедре органической химии имени И.Н.Назарова Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор

Шуталев Анатолий Дмитриевич

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, доцент

Белоглазкина Елена Кимовна (Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)

Доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич

(Российский университет дружбы народов)

Ведущая организация: Российский государственный университет

нефти и газа им. И.М.Губкина

Защита диссертации состоится «20» декабря 2010 г. В 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова. С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан «20» ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного . „

Совета, кандидат химических наук, /'/иуг^,

старший научный сотрудник /и Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Азидоальдегиды и азидокетоны представляют значительный интерес для синтетической органической химии. Они легко доступны и, благодаря наличию двух активных функциональных групп, обладают разнообразной реакционной способностью, что позволяет широко использовать их в качестве многоцелевых реагентов в органическом синтезе, в частности в синтезах азотсодержащих гетероциклических соединений: азиридинов, азетидинов, изоксазолов, пиперидинов и т.д. Очевидно, что изыскание новых путей синтетических трансформаций азидоальдегидов и азидокетонов представляет собой актуальную задачу.

Одним из неизученных до настоящего времени аспектов реакционной способности азидоальдегидов является создание с их использованием новых типов уреидоалкилирующих реагентов, содержащих азидогруппу в качестве заместителя. Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий способ получения гидрированных пиримидин-2-онов/тионов на основе реакции уреидоалкилирования енолятов карбонильных соединений а-тозилметилзамещенными мочевинами и тиомочевинами. Последние, в свою очередь, образуются трехкомпонентной конденсацией тиомочевин и мочевин с л-толуолсульфиновой кислотой и альдегидами. Мы предположили, что использование в данном синтезе альдегидов, содержащих в а- или в (3-положении азидную группу могло бы привести к получению разнообразных пиримидинов, имеющих в боковой цепи указанную химически активную группу. Эти пиримидины далее могут быть подвергнуты различным реакциям циклизации и рециклизации, в частности с использованием реакции Штаудингера, с образованием разнообразных классов функционально замещенных азотсодержащих гетероциклических соединений: гидрированных пиримидинов, пиридинов, пирролов, конденсированных гетероциклических систем.

Новым направлением синтетического использования азидоальдегидов и азидокетонов является также их поведение в условиях реакции Штаудингера. Образующиеся в результате этой реакции иминофосфораны далее могут быть легко превращены в различные функционально замещенные альдегиды и кетоны, в частности содержащие изотиоцианатную группу. Последние являются основой для создания разнообразных гидрированных азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных гексагидропиримидин-2-тиона.

Следует отметить, что синтез всех указанных выше гетероциклических соединений является весьма актуальным, что прежде всего связано с их

разнообразными практически полезными свойствами. Так, например, некоторые 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионы являются активными радиопротекторами и купируют течение острой лучевой болезни. Известно иммуностимулирующее действие Л/(ЗГгликозидов 4-гидроксигексагидропири-мидин-2-тионов. Производные гексагидропиримидин-2-тиона/она и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тиона/она проявляют также высокую антигипертен-зивную, противовирусную, противобактериальную, гербицидную активности, являются стимуляторами центральной нервной системы. В ряду пиперидинов, содержащих в четвертом положении амидный заместитель, обнаружены соединения с ярко выраженной анальгетической активностью.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цели работы. 1. Синтез а- и р-азидоальдегидов и создание на их основе новых уреидоалкилирующих реагентов - Л/-тозилметил(тио)мочевин, содержащих азидогруппу в качестве заместителя.

2. Изучение реакций полученных уреидоалкилирующих реагентов с енолятами а-функционализированных кетонов: синтез 4-гидроксигексагидро-пиримидин-2-онов/тионов или их ациклических предшественников, содержащих азидогруппу.

3. Изучение рециклизации или гетероциклизации синтезированных гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников в условиях реакции Штаудингера: получение функционализированных пирролинов и тетрагидропиридинов.

4. Синтез на основе полученных соединений функционально замещенных пирролов, пиридинов, пиперидинов, тетрагидропиримидинов.

5. Создание на основе (3-азидокетонов региоселективного способа получения р-изотиоцианатокетонов и, далее, 6-незамещенных 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-тионов.

Научная новизна. Впервые показано, что легкодоступные а- и р-азидоаль-дегиды и -кетоны могут быть использованы в синтезе ранее неизвестных функционализированных азотсодержащих гетероциклических соединений: гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов, 1,2,3,4-тетрагид-ропиридинов, пиридинов, пиперидинов, пирролинов, пирролов с использованием на ключевых стадиях синтеза реакций уреидоалкилирования и Штаудингера.

Осуществлен синтез ранее неизвестных уреидоалкилирующих реагентов - а-тозилметилзамещенных(тио)мочевин, содержащих азидогруппу в качестве заместителя.

Впервые показано, что реакция а-тозилметилзамещенных тиомочевин с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений приводит к 5-ацилзамещенным 4-гидроксипиримидин-2-тионам, содержащим в боковой цепи азидогруппу. Взаимодействием а-тозилметилзамещенных мочевин с енолятами а-арил-сульфонилкетонов осуществлен синтез оксоалкилмочевин.

На основе полученых 5-замещенных 4-гидроксипиримидинов, содержащих азидогруппу, или их ациклических предшественников с использованием реакции Штаудингера разработан метод получения ранее неизвестных уреидозамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридинов и дигидропирролов.

Кислотно-катализируемой дегидратацией гидроксипиримидинов осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, содержащих азидогруппу. На примере одного из этих соединений показано, что при его обработке трифенилфосфином образуется иминофосфоран, который в растворах превращается в ранее неизвестную конденсированную гетероциклическую систему.

Показано, что уреидозамещенные дигидропирролы в присутствии кислот легко ароматизируются с отщеплением мочевины и образованием 3-арил-сульфонилзамещенных пирролов.

Показано, что уреидозамещенные 3-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридины могут быть легко восстановлены системой NaBH4 - CF3COOH в З-тозил-4-уреидопиперидины или окислены с помощью Мп02 в 3-тозилпиридины.

На основе р-азидокетонов с использованием реакции Штаудингера создан новый регионаправленный способ получения р-изотиоцианатокето-нов, реакцией которых с аминами синтезированы ранее труднодоступные 6-незамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионы. Практическая значимость. Расширен синтетический потенциал а- и р-азидоальдегидов и кетонов. Создан новый регионаправленный способ получения р-изотиоцианатокетонов, широко используемых в синтезах биологически активных соединений. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее недоступных или труднодоступных гетероциклических соединений: функционализированных гексагидро- и тетрагидропиримидинов, дигидропирролов, пирролов, тетрагидропиридинов, пиридинов, пиперидинов. На основании данных виртуального скрининга, проведенного в программе PASS, доказана высокая вероятность (>60%) проявления синтезированными соединениями различных видов биологической активности. Полученные

соединения также могут широко использоваться в органическом синтезе в качестве исходных соединений.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, и 5 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е.Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), ill Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения А.Н.Коста (Москва, 2010). Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу и химическим превращениям (3-азидоальдегидов и кетонов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы - библиографических ссылок. Работа содержит схем, рисунка.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Соглано сформулированным выше целям исследования первым этапом работы являлся синтез исходных а- и 3-азидоальдегидов и -кетонов. Их дальнейшие трансформации включали:

1. (а) Превращение в р-изотиоцианатокетоны с использованием реакции Штаудингера и реакции аза-Виттига; (б) последующий синтез 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-тионов.

2. (а) Превращение в а-тозилметилзамещенные (тио)мочевины, содержащие азидогруппу в качестве заместителя, с использованием реакции с п-толуолсульфиновой кислотой и (тио)мочевиной; (б) последующую реакцию с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений или а-арилсульфонилкетонов; (в) циклизацию или рециклизацию полученных продуктов уреидоалкилиро-вания в производные пиримидина, пиррола и пиридина.

1. Синтез а- и р-азидоальдегидов и -кетонов

Исходные р-азидоальдегиды и -кетоны 2a-d были синтезированы реакцией а,р-непредельных карбонильных соединений 1a-d с азидоводородной

кислотой, генерированной взаимодействием азида натрия с водной уксусной кислотой. Таким образом при взаимодействии непредельных альдегидов 1а,Ь с азидоводородной кислотой при температуре -5 °С в течение 1 ч были получены азидоальдегиды 2а,Ь. В отличие от альдегидов, реакции с участием непредельных кетонов 1 с,с! мы проводили при комнатной температуре в течение 1-4 ч. Выходы соединений 2а-й составили 62-69 %. Надо отметить, что 3-азидо-1-фенилпропан-2-он (2с1) был впервые получен таким методом.

0 сн3соон-н2о ^ 0

1а-с1 2а-с1

1,2 а Р = РЧ1 = Н; Ь = Ме; К 1= Н; с К = Н, Я1 = Ме; с! К = Н, И1 = РИ.

Полученные азиды 2а-с1 представляли собой светложелтые маслообразные термически неустойчивые вещества, постепенно темнеющие и разлагающиеся при хранении при комнатной температуре. Согласно данным 1Н-ЯМР спектроскопии эти соединения получались в достаточно чистом виде и поэтому использовались в дальнейших реакциях без дополнительной очистки. Характерной особенностью ИК спектров соединений 2а-с1 является наличие интенсивной полосы поглощения валентных колебаний азидо-группы в интервале 2096-2111 см"1 и сильной полосы валентных колебаний карбонильной группы в области 1686-1725 см"1.

В качестве а-азидоальдегида был выбран 2-азидоэтаналь (3), который использовался в реакции в виде диэтилацеталя (4). Последний был синтезирован по литературному методу нуклеофильным замещением атома брома в диэтилацетале 2-бромэтаналя на азидогруппу под действием азида натрия в присутствии иодида калия (ДМСО, 90 °С, 120 ч). После вакуумной перегонки выход диэтилацеталя 2-азидоэтаналя (4) составил 70%.

2. Региоселективный способ получения р-изотиоцианатокетонов.

Синтез 6-незамещенных 4-гидроксигексагидропиримидинов.

р-Изотиоцианатоальдегиды и -кетоны широко используются в синтезах разнообразных гетероциклических соединений. Основной способ получения данных соединений заключается в реакции тиоциановой кислоты с а,(3-не-предельными альдегидами и -кетонами. Существенным недостатком этого метода при использовании незамещенных в (3-положении непредельных соединений является образование смесей изомерных 3-изотиоцианато- и (В-

тиоцианатоальдегидов и -кетонов, которые невозможно разделить простой перегонкой.

Мы предположили, что разнообразные р-изотиоцианатоальдегиды и -ке-тоны могут быть регионаправленно получены из соответствующих р-азидо-карбонильных соединений с использованием реакций Штаудингера и аза-Виттига.

Действительно, при обработке растворов азидокетонов 2с,с1 в смеси СБг-ТГФ эквивалентным количеством РРЬ3 при охлаждении с последующим перемешиванием реакционных смесей при комнатной температуре в течение 1-2.5ч, а затем при кипячении в течение 1.5-3.5 ч с выходами 51-64% нами были получены изотиоцианатокетоны 6а,Ь. Реакция протекает, по-видимому, через промежуточное образование иминофосфоранов 5а,Ь, которые при взаимодействии с сероуглеродом превращаются в целевые продукты. Их строение доказано методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота - результатами элементных анализов.

Следует отметить, что разработанный нами метод позволяет получать именно Р-изотиоцианатокетоны, без примеси изомерных р-тиоцианато-кетонов, что является его преимуществом перед литературным способом.

Синтезированные изотиоцианатокетоны 6а,Ь были использованы нами для получения ранее труднодоступных 6-незамещенных 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-тионов, некоторые из которых обладают ярко выраженной радиопротекторной активностью.

5а, Ь

2с, 5а, 6а К = Ме, 2с1, 5Ь, 6Ь И = РЬ.

6а,Ь

О

Я ^N42

-Н^Ж

Т к1

э в

6а, Ь

7а-с

8а-с 9а-с

7-9 а (3 = Ме, ^ = Н; Ь Р = Ме; с Р = РЬ, Р1 = Н.

Нами показано, что соединение 6а легко реагирует с аммиаком или метиламином в ацетонитриле (20 °С, 1.5 ч), в результате чего с выходами 78-82% образуютсяе 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионы 8а,Ь. В то же время в аналогичных условиях фенилзамещенный изотиоцианатокетон 6Ь при взаимодействии с аммиаком давал смесь трех соединений - гидрокси-пиримидин 8с, его ациклическую изомерную форму 7с и тетрагидропирими-дин 9с в соотношении 35:51:14 соответственно. При проведения реакции соединения 6Ь с аммиаком в диэтиловом эфире (20 °С, 30 ч) нам удалось получить смесь пиримидина 8с и его ациклического изомера 7с в соотношении 78:22 с общим выходом 59% без примеси продукта дегидратации 9с.

Методом 1Н ЯМР спектроскопии нами установлено, что в растворе в ДМСО-с/6 соединение 8а существует исключительно в циклической форме. При длительном выдерживании этого раствора наблюдается медленная дегидратация с образованием пиримидина 9а. В то же время пиримидин 8Ь в ДМСО-с/6 постепенно превращается в смесь этого соединения и его ациклического изомера 7Ь. В равновесных условиях (20 °С, 50 дней) содержание изомера 7Ь составляет 56%. При выдерживании раствора смеси соединений 8с и 7с (78:22) в ДМСО-с/6 также происходит медленное увеличение количества ациклического изомера 7с, которое через 14 дней достигает 31%.

Полученные азидоальдегиды 2а,Ь мы использовали в синтезе уреидо-алкилирующих реагентов - тозилметилзамещенных (тио)мочевин 12а-с1, который осуществляли трехкомпонентной конденсацией альдегидов 2а,Ь с л-толуолсульфиновой кислотой (11) и мочевиной или тиомочевиной.

2 а К = Н, Ь = Ме. 10 а X = Б, Ь X = О.

12 а X = Б, И = Н; Ь X = О, = Н; с X = Э, К = Ме; с! X = О, К = Ме.

Реакции с участием 3-азидопропаналя (2а) мы проводили в воде при комнатной температуре в течение 24 ч. При этом с выходами 76-86% были получены соединения 12а,Ь. В аналогичных условиях взаимодействие 3-азидобутаналя (2Ь) с сульфиновой кислотой 11 и мочевиной или тиомоче-

3. Синтез уреидоалкилирующих реагентов -тозилметилзамещенных мочевин и тиомочевин

2а, Ь

10а, Ь

11

12а-с1

виной протекают медленно и дает низкие выходы целевых продуктов 12сД Однако при проведении этой реакции в водно-спиртовой смеси (2:1 об.) нам удалось получить соединения 12с,с1 с выходами 69-81%. Следует отметить, что в реакциях 2а,Ь с кислотой 11 и тиомочевиной или мочевиной реагенты брались в мольных соотношениях 1:1:1 и 1:1:3 соответственно. Использование избытка мочевины было необходимо для предотвращения образования Л/,Л/'-дизамещенного производного.

Аналогичным способом на основе диэтилацеталя 2-азидоэтаналя (4) нами была синтезирована азидоэтилмочевина 13. При этом мы использовали две синтетические процедуры. Первая заключалась в проведении реакции между ацеталем 2-азидоэтаналя 4, л-толуолсульфиновой кислотой (11) и избытком мочевины 10Ь в воде при комнатной температуре. По-видимому, в ходе реакции происходит катализируемый сульфиновой кислотой гидролиз соединения 4 с образованием 2-азидоэтаналя (3), который далее принимает участие в трехкомпонентной конденсации с л-толуолсульфиновой кислотой и мочевиной.

Следует отметить, что этот метод имеет существенные недостатки -длительное время реакции (5 дней) и низкий выход целевого продукта (43%). С целью сокращения времени реакции диэтилацеталь 2-азидоэтаналя (4) вначале обрабатывали 80%-ной муравьиной кислотой, а затем, без выделения образовавшегося альдегида 3, проводили его реакцию с сульфиновой кислотой 11 и избытком мочевины. Таким образом, время реакции уменьшилось до 6 ч, а выход целевого продукта 13 составил 66%.

Тозилметилзамещенные (тио)мочевины 12а-с1, 13 представляли собой малорастворимые в воде вещества, вследствие чего они выпадали из реакционных смесей в виде белых кристаллических осадков, которые после окончания реакции отделялись простой операцией фильтрации.

Согласно данным 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии полученные соединения 12а-с), 13 были достаточно чистыми, вследствие чего использовались далее в качестве уреидоалкилирующих реагентов без дополнительной очистки.

Строение соединений 12а-с1, 13 было доказано методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота - результатами элементных анализов. На основании анализа спектральных параметров этих соединений нами сделан вывод, что нуклеофильным центром в изученных реакциях является атом серы, что приводит к образованию сульфонов, а не эфиров сульфиновой кислоты, что нельзя было исключить вследствие амбидентного нуклеофиль-ного характера сульфиновой кислоты 11. В ИК спектрах этих соединений наблюдаются сильные полосы поглощения симметричных и асимметричных валентных колебаний БОг группы в области 1128-1143 см"1 и 1281-1285 см"1 соответственно. Кроме этого в интервале 2084-2111 см"1 присутствует интенсивная полоса поглощения валентных колебаний азидогруппы, а в области 1520-1702 см"1 находятся сильные полосы поглощения колебаний атомов уреидного (в 12ЬД 13) и тиоуреидного фрагментов (в 12а,с). Характерной особенностью 1Н-ЯМР спектров тозилметил(тио)мочевин 12а-с1, 13 является наличие в интервале 4.96-5.99 м.д. мультиплета протона, находящегося в а-положении к атому азота, а особенностью 13С-ЯМР спектров - присутствие в области 67.6-71.4 м.д. сигнала третичного атома углерода, связанного с сульфонильной группой.

Следует также отметить, что соединения 12с,с!, имеющие два хираль-ных центра образуются в виде смесей двух диастереомеров.

4. Синтез 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов и их ациклических предшественников

С целью синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов, содержащих азидоалкильный заместитель, и их ациклических предшественников нами была изучена реакция тозилметил(тио)мочевин 12а-с1, 13 с енолятами а-замещенных кетонов, в качестве которых были использованы 1,3-дикарбо-нильные соединения и а-арилсульфонилкетоны.

4.1. Синтез 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов

Нами показано, что взаимодействие тозилметилтиомочевин 12а,с с енолятами ацетоуксусного эфира (14а) или ацетилацетона (14Ь) приводит к образованию 5-ацилзамещенных гидроксипиримидинов 17а-с. Еноляты

15а,Ь были генерированы при обработке соответствующих СН-кислот 14а,Ь гидроксидом калия в этаноле или гидридом натрия в сухом ацетонитриле. Реакции мы проводили при комнатной температуре в течение 7-8 ч. В случае использования гидрида натрия в качестве основания выходы полученных продуктов были выше (80-85%), чем в случае использования гидроксида калия.

X

о

14а, Ь

Ме

№Н или КОН -

СК^1

Ме 0"М+ 15а, Ь

Н

Н2гу

Б

V

12а,с К

О^И1

згуУ

я

п

Б

17а-с

.он

Ме

16а-с

15 а Я1 = ОЕ1, Ь Р1 = Ас.

16,17 а К = Н, Я1 = ОЕЪ Ь Р = Ме, Р1 = ОЕ^ с Г* = Н, Г?1 = Ас.

В ходе реакции происходит нуклеофильное замещение легко уходящей тозильной группы в соединениях 12а,с на остаток СН-кислоты с образованием оксоалкилзамещенных тиомочевин 16а-с, которые далее подвергаются самопроизвольной внутримолекулярной гетероциклизации с образованием 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов 17а-с.

Особенностью строения 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропири-мидинов 17а-с является возможность их существования в ациклической изомерной форме (кольчато-цепная изомерия). На основании данных ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии нами сделан вывод, что полученные соединения в кристаллическом виде и в растворе существуют исключительно в циклической форме. Так, в 1Н-ЯМР спектрах соединений 17а-с в растворе в ДМСО-с/6 присутствует сигнал протона гидроксильной группы в области 6.006.12 м.д., а в 13С-ЯМР спектрах - сигнал в области 77.5-77.9 м.д., принадлежащий атому углероду, связанному с гидроксильной группой.

Поскольку гидроксипиримидины 17а,с имеют три хиральных атома углерода, они могут получаться в виде четырех диастереомеров. На основании анализа 1Н-ЯМР спектров этих соединений установлено, что они образуются в виде смеси двух диастереомеров с существенным преобладанием одного

из них (96:4 и 94:6 для соединений 17а,с соответственно). Главный диасте-реомер имеет транс-диэкваториальное расположение заместителей при атомах С(5) и С(6), что подтверждается большой величиной константы спин-спинового взаимодействия 3^5-н.б-н = 12.1 Гц.

Соединение 17Ь, имеющее четыре хиральных центра, образуется в виде смеси четырех диастереомеров в соотношении 56:22:14:8.

4.2. Реакция тозилметилзамещенных мочевин с енолятами а-арилсульфонилкетонов. Синтез оксоалкилмочевин.

Развитием работы стало изучение взаимодействия тозилалкилмочевин 12Ь, 13 с енолятами с а-арилсульфонилкетонов 18а-с1. Сульфоны 18а,Ь синтезированы нами взаимодействием соответствующих а-галогенкетонов с л-толуолсульфинатом натрия при кипячении в этаноле.

Нами показано, что взаимодействие (З-азидопропил)мочевины 12Ь с енолятами соединений 18а,Ь протекает при комнатной температуре в сухом ацетонитриле в течение 8 ч и приводит к образованию оксоалкилзамещен-ных мочевин 19а,Ь с выходами 87-92 %.

° ( О^^Ме СН3СМ 0 Ч Т

N3 М3

12Ь 18а,Ь 19а, Ь 20а,Ь 18-20 а Р = Ме; Ь Р = РИ.

В аналогичных условиях протекает реакция (2-азидоэтил)мочевины 13 с енолятами сульфонов 18Ь,с (ацетонитрил, 20 °С), результатом которой являтся синтез оксоалкилмочевин 21 а,Ь с выходами 74-88%.

Я.

^ ^ О^РИ

н о. ,о н

X О^РЬ^^рСНзСМ

N3'

13 18Ь,с 21а, Ь

18Ь, 21а, 22а Р = Ме; 18с, 21Ь, 22Ь Р = Н.

Характерной особенностью строения полученных соединений 19а,Ь, 21а,Ь в кристаллическом состоянии и в растворах является их существование исключительно в ациклических формах. Спектральных признаков соответствующих циклических изомерных форм 20а,Ь, 22а,Ь нами не обнар} жено. Мы предполагаем, что такое строение указанных соединений обуслоЕ лено с влиянием пространственных и стереоэлектронных факторов. П данным 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии соединения 19а,Ь и 21а,Ь предстаЕ ляют собой смесь двух диастереомеров с небольшим преобладанием одног из них (54-62%).

Интересные результаты получены при изучении реакции (2-азидоэтил мочевины 13 с сульфонами 18а,с1 в ТГФ или ацетонитриле. В этом случа образуются смеси оксоалкилмочевин 23а,Ь и 5-арилсульфонилгексагидрс пиримидин-2-онов 24а,Ь с общими выходами 57-78%. Методом 1Н-ЯМ1 спектроскопии показано, что соотношение ациклического и циклическог изомеров в полученных смесях зависит от использованного нуклеофипа растворителя.

В ЯМР спектрах полученных смесей наблюдаются спектральные при; наки обеих изомерных форм. Так, мочевины 23а,Ь в 1Н-ЯМР спектрах даю уширенный синглет протонов группы 1\1Н2 в диапазоне 5.67-5.79 м.д., дубле протона в а-положении к карбонильной группе при 4.80-5.00 м.д., мультипле протона в а-положении к группе NN при 4.11-4.52 м.д. В 1Н-ЯМР спектра присутствуют также сигналы протонов циклических форм 24а,Ь - сингле протона гидроксильной группы в области 6.00-6.10 м.д., два сигнала протс нов 1ЧН в интервалах 7.04-7.20 и 6.70-6.76 м.д. В 13С-ЯМР спектрах наблюда ются сигнал карбонильной группы при 188.4-199.6 м.д. (для 23а,Ь) и характе ристический сигнал атома углерода С(4) при 79.1-79.4 м.д. (для 24а,Ь).

18а,с!

22, 23 а Я = Н; Ь К = Ме.

5. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов

Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов и их 2-тиоксоаналогов мы проводили с использованием двух методов. Первый метод заключался в дегидратации гидроксипиримидинов 17а-с при кипячении в этаноле в присутствии каталитического количества л-толуолсульфо-кислоты (20-25 мол%). При этом с выходами 79-90% были получены соединения 25а-с, содержащие в боковой цепи азидную группу.

МзуУ^Нз МЗГ^ДГСН3

К НЫ.___N14 НЫ^Н

Т ЕЮН т

Э Б

17а-с 25а-с

25 а X = Э, Я = Н, Я1 = ОЕ1; Ь X = Б, Я = Ме, Я1 = ОЕ1; с X = Б, Я = Н, ^ = Ас.

Второй метод мы использовали для получения тетрагидропиримидинов 27а,Ь. Синтез этих соединений мы проводили непосредственно из тозил-метилзамещенных мочевин 12Ь,с1 с последующей дегидратацией образовавшихся гидроксипиримидинов 26а,Ь без их выделения путем подкисления реакционных смесей л-толуолсульфокислотой. Выход пиримидинов 27а,Ь в расчете на исходные сульфоны 12Ь,с1 составил 62-71%.

О Тэ

12 ь,а

+

кон

всуу* ЕЮН о о

15а

О^ОЕ!

МзгЛон

к ны^н

п

о

ТбОН

26а,Ь

26-27 а Я = Н; Ь Я = Ме.

СЦ^ОЕ!

Н Мз^^Ду-СНз

И Н^ЫИ -Н20 у

о

27а,Ь

Строение полученных соединений 25а-с, 27а,Ь доказано методами ИК-, Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Так, в 13С-ЯМР спектрах этих соединений в 1нтервалах 98.9-110.7 и 144.8-149.0 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода при двойной связи (С(5) и С(6) соответственно). 1Н-ЯМР спектры 1иримидинов 25а-с, 27а,Ь характеризуются наличием мультиплета протона 1-Н в области 4.13-4.28 м.д., сигнала протона группы М(1)Н (9.06-9.10 м.д. для

27а,Ь и 10.20-10.25 м.д. для 25а-с) и сигнала протона группы М(3)Н (7.45-7.6 м.д. для 27а,Ь и 9.41-9.53 м.д. для 25а-с).

На примере соединения 25а нами продемонстрировано, что тетрагидрс пиримидины, содержащие азидоалкильную группу в боковой цепи, могу быть использованы в синтезах конденсированных гетероцикпов. Так, нам показано, что при взаимодействии соединения 25а с трифенилфосфином сухом ацетонитриле (20 °С, 24 ч) с выделением азота с выходом 75% обрг зуется иминофосфоран 28. Структура соединения 28 была однозначн подтверждена данными 1Н-, 13С- и 31Р-ЯМР спектроскопии, элементны анализом, а также результатом рентгеноструктурного анализа.

Методами 1Н-, 13С- и 31Р-ЯМР спектроскопии нами обнаружено, что растворе в ДМСО-с/6 иминофосфоран 28 в результате нуклеофильной атак атома азота на атом фосфора постепенно превращается в ранее неизвес-ную бициклическую систему 29, содержащую пентакоординированный ато! фосфора. Следует отметить, что эта реакция является новым примеро! кольчато-цепного превращения.

6. Синтез производных пиррола и пиридина с использованием реакции Штаудингера

Синтезированные нами продукты уреидоалкилирования содержат явном или замаскированном виде фрагмент у- и 8-азидокетона, вследстви чего в условиях реакции Штаундингера могут быть превращены в ране неизвестные функционализированные пирролы и пиридины.

6.1. Синтез 3-арилсульфонилзамещенных пирролинов и пирролов

Нами установлено, что при реакции оксоалкилмочевин 21 а,Ь, получеь ных из диэтилацеталя а-азидоэтаналя, с трифенилфосфином в ацетони-риле (81 °С, 4 ч) с выходами 74-75% образуются 4-арилсульфонилзамещеь ные 3-уреидо-3,4-дигидро-2/-/-пирролы 31а,Ь.

25а

28

29

Н Т РРЬз

Н2М N 1 -,

у

21а,Ь

?Р1!

802Аг

м

РИзР""

30а,Ь

30-31 а Аг = РИ; Ь Аг = 4-МеС6Н4.

ЭОгАг 31а, Ь

Образование соединений 31 а,Ь протекает, по-видимому, через промежуточные иминофософораны 30а,Ь, которые подвергаются внутримолекулярной циклизации с участием карбонильной группы (реакция аза-Виттига).

Методами 1Н- и 13С ЯМР спектроскопии показано, что пирролины 31а,Ь получаются в виде единственного диастереомера с транс-ориентацией заместителей при атомах С(3) и С(4). Последний вывод сделан на основании анализа констант спин-спинового взаимодействия протонов 3-Н, 4-Н и 2-На, 2-Нь в 1Н-ЯМР спектрах (3Л3-н,4-н ~ 0,3Л3-н,4-на = 5.1-5.3, 3Л3-н,4-нь ~ 1 Гц).

Кипячением смеси соединений 23Ь и 24Ь в сухом ацетонитриле в присутствии трифенилфосфина получена смесь двух изомерных соединений - 3,4-дигидро-2А7-пиррола 32 и продукта имин-енаминового таутомерного сдвига - 2,3-дигидро-1/-/-пиррола 33 в соотношении 58:42 с общим выходом 61%. Очевидно, что синтез пирролинов из гидроксипиримидина 24Ь протекает через промежуточное образование его ациклического изомера 23Ь.

В ЯМР спектрах смеси наблюдаются спектральные признаки обоих соединений 32 и 33. Так, дигидропиррол 33 в 1Н-ЯМР спектре дает уширенный синглет протона группы N1-1 пиррольного кольца при 4.56 м.д., мультип-леты протонов 2-Н и 3-Н в областях 3.05-3.10 и 4.28-4.34 м.д. соответственно. Кроме этого в спектре присутствуют сигналы протонов соединения 32 -дублет протона 4-Н при 5.92 м.д. и мультиплет протона 3-Н при 4.66-4.72 м.д. В 13С-ЯМР спектре наблюдается сигнал иминиевого атома углерода при 161.5 м.д. (для 32) и сигнал атома углерода С(4) при 99.7 м.д. (для 33).

Нами показано, что синтезированные дигидропирролы могут являться исходными соединениями для получения функционализированных пирро-

лов. Так, при кипячении соединений 31 а,Ь в этаноле в присутствии каталитического количества л-толуолсульфокислоты (30 мол%) протекает отщепление мочевины, в результате чего с выходами 93-94% образуются 3-арил-сульфонилпирролы 34а,Ь.

H2N

^NHS02Ar

Q-Ph

TsOH

Y

о

,S02Ar

ci

m Ph

31a, Ь 34a,b

34 a Ar = Ph; b Ar = 4-MeC6H4.

Строение соединений 34a,b подтверждено данными ИК-, 1H- и 13С-ЯМ1 спектроскопии. Так, в 1Н-ЯМР спектре пирролов 34а,b присутствуют уширек ный синглет протона группы NH в области 12.00-12.04 м.д., а также сигнал! протонов пиррольного кольца в интервалах 6.97-6.99 и 6.58-6.61 м.д.

6.2. Синтез 3-функционально замещенных пиридинов, тетрагидропиридинов и пиперидинов

Нами показано, что в условиях реакции Штаундингера (PPh3, ТГФ, кипу чение) оксоалкилзамещенные мочевины 19а,Ь, полученные из р-азидс альдегидов, с выходами 82-90% превращаются в 3-тозил-4-уреидо-1,2,3,А тетрагидропиридины 36а,Ь.

o^R

^yV-Ts

N3

19а,b

PPh-,

-N2

tA

о

р'Л

35a,b

35-36 a R = Me; b R = Ph.

Ph3P''Nv__/

NH2

.A

О' NH -► A^Ts

-0=PPh3 ^ JL

N R H

36a,b

Аналогичным образом, при взаимодействии 5-ацилзамещенных А гидроксипиримидинов 17а-с с трифенилфосфином нами осуществлен синте 4-ацил-4-уреидо-1,2,3,4-тетрагидропиридинов 39а-с. Эта реакция протекае-по-видимому, через образование ациклических фосфоранов 38а-с, которы далее подвергаются гетероциклизации с последующим имин-енаминньи таутомерным сдвигом.

17а-с

к ны^ын

п

37а-с 3

ын 1

Б^ЫН О

АкА„ -°=РРЬз

Я" N Ме Н

н°Т

Н2НТ мМе

Г

39а-с 38а-с %РР>13

37-39 а Р = Н, ^ = 0Е1; Ь К = Ме, И1 = 0Е1; с = Н, = Ас.

Следует отметить, что важным фактором для успешного протекания этих реакций, в связи с необходимостью раскрытия пиримидинового цикла, оказался выбор растворителя. Так, лучшим растворителем для синтеза 5-ацетилзамещенного тетрагидропиридина 39с является ТГФ, а для эфиров 5-тетрагидропиридинкарбоновых кислот 39а,Ь - 1,2-диметоксиэтан.

Структуры соединений 36а,Ь, 39а-с подтверждены методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Так, в 13С-ЯМР спектрах этих соединений наблюдаются сигналы атомов углерода пиридинового кольца в интервалах 153.1156.1 (С(6)), 89.9-100.7 (С(5)), 42.5-47.9 (С(4)), 35.4-36.0 (С(2)) и 26.5-32.5 м.д. (С(3)). В 1Н-ЯМР спектрах присутствуют мультиплеты протонов 3-Н и 2-Н в областях 1.15-2.21 м.д. и 2.80-3.28 м.д., мультиплет протона 4-Н при 4.535.05 м.д. и сигнал протонов группы М(1)Н в интервале 7.07-7.30 м.д.

Полученные тетрагидропиридины 36а,Ь, 39а-с представляют значительный интерес в качестве исходных соединений в синтезах разнообразных гидрированных и ароматических пиридинов. Так, нами показано, что при восстановлении тетрагидропиридина 36Ь системой натрийборгидрид -трифторуксусная кислота в ТГФ с выходом 65% образуется 4-уреидозаме-щенный пиперидин 40. Реакция протекает стереоселективно с образованием двух диастереомеров в соотношении 72:28. Их конфигурации и предпочтительные конформации были установлены на основе анализа 1Н-ЯМР спектров и данных 1Н,1Н-ЫОЕ5У. Так, наличие кросс-пиков между протоном 1\1Н группы фрагмента мочевины и аксиальными протонами 2-Н и 6-Н в 1Н,1Н-МОЕБУ для основного изомера пиперидина 40 свидетельствуют об аксиальной ориентации уреидного остатка и экваториальном положении фенильного

радикала при С(2). Низкие значения вицинальных КССВ протонов 2-Н, 3-Н и 4-Н (3^2-н,з-н= 3.0, ^з-н,4-н= 1-8 Гц) доказывают аксиальную ориентацию тозильной группы в этом изомере. Путем однократной перекристаллизации смеси нам удалось получить главный изомер в чистом виде.

1ЧН2 мн2

Л л

п м .. _.. огтчн

•Тэ

N Ph CF,COOH N Ph

Н 3 Н

36b 40

Нами показано, что тетрагидропиридины могут быть легко превращены в пиридины. Так, при действии на тетрагидропиридин 36Ь активированного диоксида марганца в кипящем толуоле происходит отщепление фрагмента мочевины с последующей окислительной ароматизацией, в результате чего с выходом 64% образуется З-тозил-2-фенилпиридин (41). NH2

O^NH

Ос — о:

н

36Ь 41

Строение соединения 41 подтверждено методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии.

7. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений

В рамках поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений нами был осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/ PASS). Прогнозирование биологической активности было проведено для всех полученных нами ранее неизвестных соединений. При этом для всех них было предсказано проявление того или иного вида биологической активности с вероятностью более >60%. Например, соединения 17а-с, 25а-с с вероятностью 93-94% являются ингибиторами протеинкиназы, и могут быть использованы в противоопухолевой терапии. Соединение 31 a,b с высокой вероятностью проявляют антиаритмическую и кардиотоническую активность

(63-67%). Таким образом, биологическое тестирование всех синтезированных нами соединений представляется весьма перспективным.

ВЫВОДЫ

1. Впервые показано, что легкодоступные а- и Р-азидоальдегиды и -кетоны могут быть использованы в синтезе ранее неизвестных функционализиро-ванных азотсодержащих гетероциклических соединений: гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов, 1,2,3,4-тетрагидропиридинов, пиридинов, пиперидинов, пирролинов, пирролов с использованием на ключевых стадиях синтеза реакций уреидоалкилирования и Штаудингера.

2. Реакцией а- и р-азидоальдегидов с л-толуолсульфиновой кислотой и (тио)мочевиной осуществлен синтез ранее неизвестных уреидоалкили-рующих реагентов - а-тозилметилзамещенных (тио)мочевин, содержащих азидогруппу в качестве заместителя.

3. Впервые показано, что реакция а-тозилметилзамещенных тиомочевин с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений приводит к 5-ацилзамещен-ным 4-гидроксипиримидин-2-тионам, содержащим в боковой цепи азидогруппу. Взаимодействием а-тозилметилзамещенных мочевин с енолятами а-арилсульфонилкетонов осуществлен синтез оксоалкилмочевин.

4. На основе полученых 5-замещенных 4-гидроксипиримидинов, содержащих азидогруппу, или их ациклических предшественников с использованием реакции Штаудингера разработан метод получения ранее неизвестных уреидозамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридинов и дигидропирролов.

4. Кислотно-катализируемой дегидратацией гидроксипиримидинов осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, содержащих азидогруппу. На примере одного из этих соединений показано, что при его обработке трифенилфосфином образуется соответствующий иминофосфоран, который в растворах превращается в ранее неизвестную конденсированную гетероциклическую систему.

5. Показано, что уреидозамещенные дигидропирролы в присутствии кислот легко ароматизируются с отщеплением мочевины и образованием 3-арил-сульфонилзамещенных пирролов.

6. Показано, что уреидозамещенные 3-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридины могут быть легко восстановлены системой ЫаВН4 - СР3СООН в З-тозил-4-уреидопиперидины или окислены с помощью Мп02 в 3-тозилпиридины.

7. На основе р-азидокетонов с использованием реакции Штаудингера создан новый регионаправленный способ получения р-изотиоцианатокетонов, реакцией которых с аминами синтезированы ранее труднодоступные 6-незамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионы.

8. Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций. Строение полученных соединений подтверждено методами ИК-, 1Н-, 13С- и 31Р-ЯМР спектроскопии, а их чистота доказана результатами элементных анализов.

Список работ по теме диссертации

1. Демьяченко Е. А., Фесенко А. А., Добрецова Е. К., Федорова Г. А., Шуталев А. Д. Новый региоселективный синтез 4-изотиоцианатобутан-2-она реакцией Штаудингера. Получение 6-незамещенных 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-тионов // Химия гетероциклических соединений, 2010, № 5, С. 786-788.

2. Демьяченко Е. А., Шуталев А.Д. Азидоальдегиды в синтезе полифункцио-нализированных пиримидинов II Тезисы докладов II Молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии", С. 42 (МИТХТ, 16-18 октября, 2007).

3. Фесенко А. А., Демьяченко Е. А., Краснова К. Ю., Шуталев А. Д. р-Азидо-альдегиды в синтезе 5-функционально замещенных 4-уреидо- и 4-тио-уреидо-1,2,3,4-тетрагидропиридинов // Тезисы докладов Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", С. 465 (Кисловодск, 3-8 мая, 2009).

4. Демьяченко Е. А., Фесенко А. А., Шуталев А. Д. Р-Азидоальдегиды в синтезе функционализированных пиридинов, пиперидинов и тетрагидро-пиридинов II Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, С. 162 (Москва, 25-30 октября, 2009).

5. Демьяченко Е. А., Фесенко А. А., Шуталев А. Д. Новый региоселективный метод получения изотиоцианатокетонов реакцией Штаудингера. Эффективный синтез 6-незамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов // Тезисы докладов всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А.Е.Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века", С. 149 (Санкт-Петербург, 23-26 марта, 2010).

6. Демьяченко Е. А., Фесенко А. А., Шуталев А. Д. Синтез 6-незамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов // Тезисы докладов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, У-69 (Москва, 18-21 октября, 2010).

Подписано в печать 17 ноября 2010 г. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 869 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

1. Введение.

2. р-Азидоальдегиды и р-азидокетоны: синтез и реакционная способность (Литературный обзор).

2.1. Синтез (3-азидоальдегидов, (3-азидокетонов и их производных.

2.1.1. Присоединение азидов к а,р-непредельным альдегидам и кетонам.

2.1.2. Реакция нуклеофильного замещения в р-положении к карбонильной группе.

2.1.3. Раскрытие эпоксидного и азиридинового циклов.

2.1.4. Использование реакции Мицунобу.

2.1.5. Окисление одно- и многоатомных азидоспиртов.

2.1.6. Синтезы из производных азидозамещенных карбоновых кислот.

2.1.7. Окислительное расщепление двойной связи в р-азидоалкенах.

2.1.8. Прочие способы получения.

2.2. Реакционная способность р-азидоальдегидов, Р-азидокетонов и их производных.

2.2.1. Реакции конденсации.

2.2.2. Реакции восстановления.

2.2.2.1. Восстановление азидогруппы.

2.2.2.2. Восстановление карбонильной группы.

2.2.2.3. Восстановление азидной и карбонильной групп.

2.2.3. Окисление карбонильной группы.

2.2.4. Нуклеофильное присоединение к карбонильной группе альдегидов и кетонов.'.

2.2.5. Внутримолекулярные циклизации.

2.2.6. Реакции циклоприсоединения.

2.2.7. Другие реакции.

3. Азидоальдегиды и азидокетоны в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединениях (Обсуждение результатов).

3.1. Синтез азидоальдегидов и азидокетонов.

3.2. Использование азидоальдегидов и азидокетонов в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений.

3.2.1. Региоселективный способ получения Р-изотиоцианатокетонов. Синтез 6-незамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов.

3.2.2. Синтез уреидоалкилирующих реагентов — тозилметилзамещенных мочевин и тиомочевин.

3.2.3. Синтез 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов и их ациклических предшественников.

3.2.3.1. Синтез 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов.

3.2.3.2. Реакция тозилметилзамещенных мочевин с енолятами а-арилсульфонилкетонов. Синтез оксоалкилмочевин.

3.2.4. Синтез 5-ацил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов/онов.

3.2.5. Синтез производных пиррола и пиридина с использованием реакции Штаудингера.

3.2.5.1. Синтез 3-арилсульфонилзамещенных пирролинов и пирролов.

3.2.5.2. Синтез функционально замещенных пиридинов, тетрагидропиридинов и пиперидинов.

3.3. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Актуальность работы. Азид о альдегиды и азидокетоны представляют значительный интерес для синтетической органической химии. Они легко доступны и, благодаря наличию двух активных функциональных групп, обладают разнообразной реакционной способностью, что позволяет широко использовать их в качестве многоцелевых реагентов в органическом синтезе, в частности в синтезах азотсодержащих гетероциклических соединений: азиридинов, азетидинов, изоксазолов, пиперидинов и т.д. Очевидно, что изыскание новых путей синтетических трансформаций азидоальде-гидов и азидокетонов представляет собой актуальную задачу.

Одним из неизученных до настоящего времени аспектов реакционной способности азидоальдегидов является создание с их использованием новых типов уреидоалкилирующих реагентов, содержащих азидогруппу в качестве заместителя. Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий способ получения гидрированных пиримидин-2-онов/тионов на основе реакции уреидоалкилирования енолятов карбонильных соединений а-тозилметил-замещенными мочевинами и тиомочевинами. Последние, в свою очередь, образуются трехкомпонентной конденсацией тиомочевин и мочевин с и-толуолсульфиновой кислотой и альдегидами. Мы предположили, что использование в данном синтезе альдегидов, содержащих в а- или в р-положении азидную группу могло бы привести к получению разнообразных пиримидинов, имеющих в боковой цепи указанную химически активную группу. Эти пиримидины далее могут быть подвергнуты различным реакциям циклизации и рециклизации, в частности с использованием реакции Штаудингера, с образованием разнообразных классов функционально замещенных азотсодержащих гетероциклических соединений: гидрированных пиримидинов, пиридинов, пирролов, конденсированных гетероциклических систем.

Новым направлением синтетического использования азидоальдегидов и азидокетонов является также их поведение в условиях реакции Штаудингера. Образующиеся в результате этой реакции иминофосфораны далее могут быть легко превращены в различные функционально замещенные альдегиды и кетоны, в частности содержащие изотиоцианатную группу. Последние являются основой для создания разнообразных гидрированных азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных гексагидропиримидин-2-тиона.

Следует отметить, что синтез всех указанных выше гетероциклических соединений является весьма актуальным, что прежде всего связано с их разнообразными практически полезными свойствами. Так, например, некоторые 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-тионы являются активными радиопротекторами и купируют течение острой лучевой болезни. Известно иммуностимулирующее действие N(3)-гликозидов 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов. Производные гексагидро-пиримидин-2-тиона/она и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тиона/она проявляют также высокую антигипертензивную, противовирусную, противобактериальную, гербицид-ную активности, являются стимуляторами центральной нервной системы. В ряду пиперидинов, содержащих в четвертом положении амидный заместитель, обнаружены соединения с ярко выраженной анальгетической активностью.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цели работы.

1. Синтез а- и Р-азидоальдегидов и создание на их основе новых уреидоалкили-рующих реагентов — Лг-тозилметил(тио)мочевин, содержащих азидогруппу в качестве заместителя.

2. Изучение реакций полученных уреидоалкилирующих реагентов с енолятами а-функционализированных кетонов: синтез 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов/тионов или их ациклических предшественников, содержащих азидогруппу.

3. Изучение рециклизации или гетероциклизации синтезированных гидрокси-пиримидинов или их ациклических предшественников в условиях реакции Штаудингера: получение функционализированных пирролинов и тетрагидро-пиридинов.

4. Синтез на основе полученных соединений функционально замещенных пирролов, пиридинов, пиперидинов, тетрагидропиримидинов.

5. Создание на основе (3-азидокетонов региоселективного способа получения р-изотиоцианатокетонов и, далее, 6-незамещенных 4-гидроксигексагидропирими-дин-2-тионов.

Научная новизна.

1. Впервые показано, что легкодоступные а- и Р-азидоальдегиды и -кетоны могут быть использованы в синтезе ранее неизвестных функционализированных азотсодержащих гетероциклических соединений: гексагидро- и 1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-2-онов/тионов, 1,2,3,4-тетрагидропиридинов, пиридинов, пиперидинов, пирролинов, пирролов с использованием на ключевых стадиях синтеза реакций уреидоалкилирования и Штаудингера.

2. Осуществлен синтез ранее неизвестных уреидоалкилирующих реагентов - а-тозилметилзамещенных(тио)мочевин, содержащих азидогруппу в качестве заместителя.

3. Впервые показано, что реакция а-тозилметилзамещенных тиомочевин с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений приводит к 5-ацилзамегценным 4-гидроксипиримидин-2-тионам, содержащим в боковой цепи азидогруппу.

4. Взаимодействием а-тозилметилзамещенных мочевин с енолятами а-арилсульфо-нилкетонов осуществлен синтез оксоарилмочевин.

5. На основе полученных 5-замещенных 4-гидроксипиримидинов, содержащих азидогруппу, или их ациклических предшественников с использованием реакции Штаудингера разработан метод получения ранее неизвестных уреидозамещен-ных 1,2,3,4-тетрагидропиридинов и дигидропирролов.

6. Кислотно-катализируемой дегидратацией гидроксипиримидинов осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, содержащих азидогруппу. На примере одного из этих соединений показано, что при его обработке трифенилфосфином образуется иминофосфоран, который в растворах превращается в ранее неизвестную конденсированную гетероциклическую систему.

7. Показано, что уреидозамещенные дигидропирролы в присутствии кислот легко ароматизируются с отщеплением мочевины и образованием 3-арилсульфонил-замещенных пирролов.

8. Показано, что уреидозамещенные 3-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридины могут быть легко восстановлены системой NaBH4 - CF3COOH в З-тозил-4-уреидо-пиперидины или окислены с помощью МпОг в 3-тозилпиридины.

9. На основе р-азидокетонов с использованием реакции Штаудингера создан новый регионаправленный способ получения р-изотиоцианатокетонов. реакцией которых с аминами синтезированы ранее труднодоступные 6-незамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионы.

Практическая значимость. Расширен синтетический потенциал а- и р-азидо-альдегидов и кетонов. Создан новый регионаправленный способ получения Р-изотиоцианатокетонов, широко используемых в синтезах биологически активных соединений. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее недоступных или труднодоступных гетероциклических соединений: функционализированных гексагидро- и тетрагидропиримидинов, дигидропирролов, пирролов, тетрагидропири-динов, пиридинов, пиперидинов. На основании данных виртуального скрининга, проведенного в программе PASS, доказана высокая вероятность (>60%) проявления синтезированными соединениями различных видов биологической активности. Полученные соединения также могут широко использоваться в органическом синтезе в качестве исходных соединений.

5. Выводы

1. Впервые показано, что легкодоступные а- и Р-азидоальдегиды и -кетоны могут быть использованы в синтезе ранее неизвестных функционализированных азотсодержащих гетероциклических соединений: гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов, 1,2,3,4-тетрагидропиридинов, пиридинов, пиперидинов, пирролинов, пирролов с использованием на ключевых стадиях синтеза реакций уреидоалкили-рования и Штаудингера.

2. Реакцией а- и р-азидоальдегидов с л-толуолсульфиновой кислотой и (тио)мочевиной осуществлен синтез ранее неизвестных уреидоалкилирующих реагентов - а-тозил-метилзамещенных(тио)мочевин, содержащих азидогруппу в качестве заместителя.

3. Впервые показано, что реакция а-тозилметилзамещенных тиомочевин с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений приводит к 5-ацилзамещенным 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-тионам, содержащим в боковой цепи азидогруппу. Взаимодействием а-тозилметилзамещенных мочевин с енолятами а-арилсульфонилкетонов осуществлен синтез оксоарилмочевин.

4. На основе полученых 5-замещенных 4-гидроксипиримидинов, содержащих азидогруппу, или их ациклических предшественников с использованием реакции Штаудингера разработан метод получения ранее неизвестных уреидозамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридинов и дигидропирролов.

5. Кислотно-катализируемой дегидратацией гидроксипиримидинов осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, содержащих азидогруппу. На примере одного из этих соединений показано, что при его обработке трифенил-фосфином образуется соответствующий иминофосфоран, который в растворах превращается в ранее неизвестную конденсированную гетероциклическую систему.

6. Показано, что уреидозамещенные дигидропирролы в присутствии кислот легко ароматизируются с отщеплением мочевины и образованием 3-арилсульфонил-замещенных пирролов.

7. Показано, что уреидозамещенные 3-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиридины могут быть легко восстановлены системой МаВН4 - СР3СООН в З-тозил-4-уреидопиперидины или окислены с помощью Мп02 в 3-тозилпиридины.

8. На основе (3-азидокетонов с использованием реакции Штаудингера создан новый регионаправленный способ получения р-изотиоцианатокетонов, реакцией которых с аминами синтезированы ранее труднодоступные 6-незамещенные 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-тионы.

9. Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций. Строение полученных соединений подтверждено методами ИК-, 1Н-, 13С- и 31Р-ЯМР спектроскопии, рентгеноструктурного анализа, а их чистота доказана результатами элементных анализов.

1. Boyer J. H. Addition of Hydrazoic Acid to Conjugated Systems // J. Amer. Chem. Soc. -1951.-Vol. 73-No 11.-P. 5248-5252.

2. Herczegh P., Zsely M., Kovacs I., Batta G., Sztaricskai F. J., Tartraldehydes I. Synthesis of jV-Acetyl-D- and Z-Daunosamine and their Xyloisomers // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31.-No8.-P. 1195-1198.

3. Dix A. P., Borissow C. N., Ferguson M. A. J., Brimacombe J. S. Analogues of D-Gluco-saminylphosphatidylinositol: Synthesis of the Glycosyl Donors // Tetrahedron Lett. 2001. -Vol. 42.-No l.-P. 117-120.

4. Leboul J., Cleophax J., Gero S. D., Forchioni R. A. Synthese de derives de la tobrosamine par addition d'acide hydrazoique sur un systeme enonique dans la serie hydrate de carbone // Tetrahedron 1977. - Vol. 33. - No 9. - P. 965-968.

5. Celli A. M., Lamparielo L. R. New Cyclohexane and Cyclohexane-l,3-diones from Tetraacetylethylene // Can. J. Chem. 1982. - Vol. 60. - P. 1327-1332.

6. Taylor M. S., Zalatan D. N., Lerchner A. M., Jacobsen E. N. Highly Enantioselective Conjugate Additions to a,P-Unsaturated Ketones Catalyzed by a (Salen)Al Complex // J. Amer. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127.-No 4.-P. 1313-1317.

7. Guerin D. J., Horstman T. E., Miller S. J. Amine-Catalyzed Addition of Azide Ion to a,p-Unsaturated Carbonyl Compounds // Org. Lett. 1999. - Vol. 1. - No 7. - P. 1107-1109.

8. Tsuboike K., Guerin D. J., Mennen S. M., Miller S. J. Synthesis of aziridinomitosenes through base-catalyzed conjugate addition // Tetrahedron 2004. - Vol. 60. - No 34. - P. 7367-7374.

9. Castrica L., Fringuelli F., Gregoli L., Pizzo F., Vaccaro L. Amberlite IRA900N3 as a New Catalyst for the Azidation of a,p-Unsaturated Ketones under Solvent-Free Conditions // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - No 25. - P. 9536 - 9539.

10. Thiergardt R., Rihs G., Hug P., Peter H. H. Cladospirone Bisepoxide: Definite Structure Assignment Including Absolute Configuration and Selective Chemical Transformations // Tetrahedron — 1995. — Vol. 51.-No 3.-P. 733-742.

11. Xu L.-W., Li L., Xia C.-G., Zhou S.-L., Li J.-W. The First Ionic Liquids Promoted Conjugate Addition of Azide ion to a,ß-Unsaturated Carbonyl Compounds // Tetrahedron Lett. — 2004. — Vol. 45.-No 6.-P. 1219-1221.

12. Bird C. W., Chauhan Y. P. S., Turton D. R. Some Chemical Transformations of Pummerers Ketone // Tetrahedron 1981. - Vol. 37. - No 6. - P. 1277-1280.

13. Still I. W. J., Thomas M. T., Clish A. M. Das Verhalten von Thiochromanon- und Isothiochromanon-Sulfoxiden bei der Schmidt-Reaktion. Isolierung eines neuen Azides aus Thiochromonsulfon // Can. J. Chem. 1975. - Vol. 53. - No 2. - P. 276-282.

14. Still I. W. J., Brown W. L., Colville R.J., Kutney G. W. Chemical Behavior of an a-Azidosulfide, and the Related Sulfoxide and Sulfone, in the Tetrahydrothiophene Series // Can. J. Chem. 1984. - Vol. 62. - No 3. - P. 586-590.

15. Still I. W. J., Leong T. S Photochemical Rearrangements of 2-Azido-4-Thiochromanone 1-Oxide and 1,1-Dioxide: Formation of 2//-Benzof.-l,2-Thiazepine Derivatives // Can. J. Chem. 1980. - Vol. 58. - No 4. - P. 369-375.

16. Cambie R. C., Jurlina J. L., Rutledge P. S., Swedlund B. E., Woodgate P. D. Reactions of Iodine (I) Azide with a,ß-Unsaturated Carbonyl Compounds // J. Chem. Soc., Per kin Trans. 1.- 1982.-No 2.-P. 327-333.

17. L'Abbe G., Hassner A. Synthesis of a-Azidovinyl Ketones from the Iodine Azide Adducts of a,ß-Unsaturated Ketones // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - No 2. - P. 258-260.

18. Mcintosh J. M. Reaction of Iodine Azide with Cyclopentenone and Cyclohexenone // Can. J. Chem. — 1971. — Vol. 49.-No 18.-P. 3045 -3047.

19. Drefahl G., Ponsold K., Eichhorn D. Über die Addition von Chlorazid and Bromazid an 3-Keto-A4-Steroide // Chem. Ber. 1968. - Bd. 101. - S. 1633-1642.

20. Huot J.-F., Outurquin F., Paulmier C. Phenylselenoazidation of Conjugated Enals. Allylic Rearrangement of 2-Alkylidene-3-Azidopropanals and Propionic Acid // Chem. Lett. -1991.-Vol. 11.-P. 1957-1960.

21. Schmidt A. H., Russ M. Chlortrimethylsilan/Natriumbromid ein Einfaches System zur in-situ-Erzeugung von Bromotrimethylsilan. Umsetzung Mit Ketonen, Sulfoxiden und Anderen Sauertoffhaltigen Substraten // Chem. Ber. 1981. - Bd. 114. - S. 1099-1110.

22. Ma Y. A Tandem Reaction of 4-Bromoalkyl Aldehydes with Sodium Azide: Synthesis of 5,6,7,7a-Tetrahydropym)lol,2-d.-[1.2.3.4]oxatriazoIe // Heteroat. Chem. 2002. - Vol. 13. -No 4.-P. 307-309.

23. Barlow J. W., Walsh J. J. Synthesis and Evaluation of Dimeric 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalenylamine and Indan-l-ylamine Derivatives with Most Cell-Stabilising and Antiallergic Activity // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45. - No 1. - P. 25- 37.

24. Kotti S. R. S. S., Xu X., Li G., Headley A. D. Efficient Nucleophilic Substitution Reactions of Highly Functionalized Allyl Halides in Ionic Liquid Media // Tetrahedron Lett. 2004. -Vol. 45. - No 7. - P. 1427 -1432.

25. Pradeep N. D., Singh, S. S., etc. A Simple and Fast Procedure for Efficient Synthesis of 0-and y-Azidoarylketones // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - No 55. - P. 9169-9171.

26. Tinh D. V., Stadlbauer W. Ring Closure Reaction of 5-Azidopyrido2,3-<^pyrimidinetriones to Isoxazolo- and Oxadiazolopyrido[2,3-^pyrimidinetriones // J. Het. Chem. — 2008. Vol. 45.-P. 1695-1699.

27. Pearson W. H., Suga H. Total Synthesis of (±)-Quinolizidine 217A II J. Org. Chem. 1998. -Vol. 63.-No 26.-P. 9910-9918.

28. Popsavin M., Torovic Lj., Spaic S., Stankov S., Kapor A., Tomic Z., Popsavin V. Synthesis and Biological Evaluation of New Pyrazole- and Tetrazole-Related C-Nucleosides with Modified Sugar Moieties II Tetrahedron 2002. - Vol. 58. - No 3. - P. 569-580.

29. Popsavin M., Torovic L., Kojic V., Bogdanovic G., Popsavin, V. Synthesis and Biological Evalution of two Novel 2'-Substituted Tiazofurin Analogues // Tetrahedron Lett. 2004. -45.-No38.-P. 7125-7128.

30. Marschall H., Vogel F. Reaktion von l-(Tosyloxymethyl)- und l-(Trifluormethyl-sulfonyloxymethyl)bicycle3.3.1.nonan-9-on Mit Nucleophilen II Chem. Ber. 1974. - Bd. 107. -S. 2176-2185.

31. Gerdes H., Javeri S., Marschall H. 3-Oxatricyclo5.3.1.0M.undec-4 -en, ein stark Gespannter Vierring-Enolether II Chem. Ber. 1980.-Bd. 113.-Nr5.-S. 1907-1920.

32. Tamura R., Tamai, S., Suzuki H. New Substitution Reaction of Allylic Nitro Compounds. Regioselective Replacement of Nitro Group in Cyclic a-(Nitroalkyl)enones by Nucleophiles II Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - No 18. - P. 2413-2416.

33. Tamura R., Katayama H., Watabe K., Suzuki, H. Regioselective Replacement of Nitro or Sulfonyl Group in Cyclic a-(Nitroalkyl)- or a-(Phenylsulfonylalkyl)enones by Nucleophiles II Tetrahedron- 1990. Vol. 46. - No 21. -P. 7557-7568.

34. Qiao L., Murray B. W., Shimazaki M., Schultz J., Wong C.-H. Synergistic Inhibition of Human a-l,3-Fucosyltransferase V // J. Amer. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. - No 33. - P. 7653-7662.

35. Straub A., Effenberger F., Fischer P. Aldolase-Catalyzed C-C Bond Formation for Stereoselective Synthesis of Nitrogen-Containing Carbohydrates II J. Org. Chem. 1990. -Vol. 55. - No 2. - P. 3926-3932.

36. Behrens C. H., Sharpless, K. B. Selective Transformations of 2,3-Epoxy Alcohols and Related Derivatives. Strategies for Nucleophilic Attack at Carbon-3 or Carbon-2 // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. - No 26. - P. 5696-5704.

37. Henderson I., Laslo K., Wong C.-H. Chemoenzymatic Synthesis of Homoazasugars // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - No 3. - P. 359-362.

38. Riehokainen E., Mikerin I. E., Slobodyan N. N., Severin S. E. Stereoselective Synthesis of 3-Fluoro- and 3-Azido-4-mcthyl-2,3-Z)-glyccropentofuranosidc-5-fluorouracils // Tetrahedron 1998. - Vol. 54. - No 34. - P. 10161-10166.

39. Ponsold Von K., Schonecker В., Rosenberger H., Prousa R., Mtiller B. 16-Azido- und 16-Amino-D-Homo-Steroides И J. Prakt. Chem. (Leipzig) 1969. - Vol. 311. -P. 912-918.

40. Protiva J., Nguyen Т. Т. H., Urban Jii, Klinotova E. Reactions of 21-Acetoxy-16a,17aa-Epoxypregn-4-ene-3,20-dione with Nitrogen-Containing Nucleophilic Agents // Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1997. - Vol. 62. - No 7. - P. 1095-1104.

41. Jacobsen E. N., Tokunaga M., barrow J. F. Stereoselective Ring Opening Reactions // Patent USA 6,262,278: МПК C07D317/36, -2001.

42. Leighton J. L., Jacobsen E. N. Efficient Synthesis of (R)-4-((Trimethylsilyl)oxy)-2-cyclopentenone by Enantioselective Catalytic Epoxide Ring Opening // J. Org. Chem. — 1996.-Vol. 61.-No 1.-P. 389-390.

43. Gardiner J. M., Crewe P. D., Smith G. E., Veal К. Т., Pritchard R. G., Warren J. E. Synthesis, Stereostructure and Conformations of Novel Bi- and Trifunctional (+)-Isomenthone Derivatives // Org. Lett. 2003. - Vol. 5. - No 4. - P. 467-470.

44. Inoue K., Keda T. Azidothmidine Derivative // Пат. Японии № 259597: МПК C07P19, -1990.

45. Fechter M. H., Stuetz А. Е. Synthetic Applications of Glucose Isomerase: Isomerisation of C-5-Modified (2R,3R,4R) Configurated Hexoses into the Corresponding 2-Ketoses // Carbohydrate Res. - 1999. - Vol. 319. - No 1-4. - P. 55-62.

46. Niklasson G., Kvarnstroem I., Classon В., Samuelsson В., Nillroth U. J. Synthesis of C2 Symmetric Potential Inhibitors of HIV-l Protease from D-Mannitol // J. Carbohydrate Chem. 1996. - Vol. 15. - No 5. - P. 555-570.

47. Ewing D. F., Goethals G., Mackenzie G., Martin P., Ronco G., Vanbaelinghem L., Villa P. Novel Reversed Cyclonucleoside Analogues with a-Z)-Ribofuranose Glycone // Carbohydr. Res. 1999. - Vol. 321. - No 3-4. P. - 190-196.

48. Lucas S. D., Rauter, Amelia P., Wessel H. P. Synthesi of 3-Methoxyoxetane-Amino Acids with D-Lyxo, £>-Ribo, and D-Arabino Configurations // J. Carbohydrate Chem. 2008. -Vol. 27.-No3.-P. 172-187.

49. Thies P. W., David S. 3-Azidomethyl-2,9-Dioxatricyclo <4,3,l,0(3,7)>Decanes and Process for their Production // Пат. Великобритании № 1586612: МПК C07D493/08, 1981.

50. Nakai К., Takagi Y., Ogawa S., Tsuchiya T. Synthesis and Antitumor Activity of 5-Dimethyl-5-Trifluoromethyl-Daunorubicin and -Doxorubicin // Carbohydr. Res. 1999. -Vol. 320.-No 1-2.-P. 8-18.

51. Kim H.-0. Synthesis of Sterically Hindered Amine Containing Azide via Chemoselective Hydride Reduction // Synth. Commiin. 1998. - Vol. 28. - No 9. - P. 1713-1720.

52. Suzuki Т., Tanaka S., Yamada I., Koashi Y., Yamada K., Chida N. Total Synthesis of Spicamycin Amino Nucleoside // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - No 8. - P. 1137-1140.

53. Suzuki Т., Suzuki S. Т., Yamada I., Koashi Y., Yamada K., Chida N. Total Synthesis of Spicamycin II J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - No 9. - P. 2874-2880.

54. Hassner A., Galle J.E. Ring Opening of Aziridine Phosphonates. Correlation of Structure, Nuclear Magnetic Resonance Spectra, and Reactivity // J. Org. Chem. 1976. - Vol. 41. -No 13.-P. 2273-2276.

55. Fujii M., Yamamoto K., Hidaka J., Ohtsu T. Nucleic Acid Analog Peptide (NAAP). Solid Phase Synthesis of a DNA Analog Peptide // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - No 3. -P. 417-420.

56. Freeman G. A., Rideout J. L., • Miller W. H., Reardon, J. E. 3'-Azido-3',5'-Dideoxythymidine-5'-Methylphosphonic Acid Diphosphate: Synthesis and HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibition // J. Med. Chem. -1992. Vol. 35. -No 17. -P. 3192-319.

57. Izquierdo I., Plaza M. T., Rodriguez M., Franco F., Martos A. Polyhydroxylated Pyrrolidines, III. Synthesis of New Protected 2,5-Dideoxy-2,5-Iminohexitols from D-Fructose // Tetrahedron 2005. - Vol. 61. - No 49. - P. 11697-11704.

58. Izquierdo I., Plaza M. T., Rodriguez M., Tamayo J. A., Martos A. Polyhydroxylated Pyrrolidines. Part 4: Synthesis from D-Fructose of Protected 2,5-Dideoxy-2,5-Imino-D-Galactitol Derivatives // Tetrahedron -2006. Vol. 62. - No 11. - P. 2693- 2697.

59. Tsujimoto T., Ito Y. Concise Syntheses of Immunostimulating Glycolipids, a-Galactosyl Ceramides // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - No 31. - P. 5513-5516.

60. Rai A. N., Basu A. Sphingolipid Synthesis via Olefin Cross Metathesis: Preparation of a Differentially Protected Building Block and Application to the Synthesis of d-erythro-Ceramide // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - No 17. - P. 2861-2864.

61. Larouche-Gauthier R., Belanger G. Synthesis of the Tricyclic Core of Alkaloid Securinol B Using a Cascade of Vilsmeier-Haack and Mannich Cyclizations // Org. Lett. 2008. - Vol. 10.-No 20.-P. 4501-4504.

62. Wu M. H., Jacobsen E. N. An Efficient Formal Synthesis of Balanol via the Asymmetric Epoxide Ring Opening Reaction // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - No 10. - P. 16931696.

63. Liu K.-G., Yan S., Wu Y.-L., Yao Z.-J. Synthesis of 4-Azido-4-deoxy-Neu5,7,8,9Ac42enlMe. A Key Intermediate for the Synthesis of GG167 from D-Glucono-5-lactone // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - No 13. - P. 2269-2272.

64. Bovicelli P., Truppa D., Sanetti A., Bernini R., Lupattelli P. Regioselective Oxidation of Azidodiols, Bromodiols and Triol Derivatives by Dimethyldioxirane // Tetrahedron 1998. -Vol. 54.-No 47.-P. 14301-14314.

65. Jochen L., Ziser L. Syntheses of Homologous co-Aminated 1 -Methoxyalky 1 p-D-Glucopyranosides as Potential p-D-Glucosidase Inhibitors // Carbohydr. Res. 1987. - Vol. 169.-P. 53-67.

66. Otvos L., Beres J., Sagi G., Tomoskozi I., Gruber L. The First Stereospecific Synthesis of (+)-(1^,25",4i?)-4-Amino-2-Hydroxy-1 -Cyclopentanemethanol and (+)-Carbocyclic Thymidine // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - No 50. - P. 6381-6384.

67. Wagle D. R., Garai C., Monteleone M. G., Bose A. K. Antipodal Forms of p-Lactams via Stereospecific Reactions // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - No 14. - P. 1649-1652.

68. Shaw S. J., Sundermann K. F., Burlingame M. A., Zhang D., Petryka J., Myles D. C. A Series of 23,24-Dihydrodiscodermolide Analogues with Simplified Lactone Regions // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - No 7. - P. 1961-1964.

69. Kim H. O., Baek H. W., Moon H. R., Kim D.-K., Chun M. W., Jeong L. Synthesis and Biological Evaluation of Novel tert-Azido or tert-Amino Substituted Penciclovir Analogs // Org. Biomol. Chem. 2004. - Vol. 2. - No 8. - P. 1164-1168.

70. Monasson O., Ginisty M., Mravljak J., Bertho G., Gravier-Pelletier C., Le Merrer Y. Synthetic Studies Towards Diazepanone Scaffolds // Tetrahedron: Asymmetry. 2009. -Vol. 20. - No 20. - P. 2320-2330.

71. Burke M. J., Allan M. M., Parvez M., Keay B. A. Synthesis and Applications of (1R,5S,6S)~ 6-(2,2-Dimethylpropanamido)Spiro4.4.Nonan-l-ol as a Chiral Auxiliary in Diels-Alder Reactions // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - Vol. 11. - No 13. - P. 2733-2740.

72. Doyle T.W., et al. Nuclear Analogs of P-Lactam Antibiotics. III. Synthesis of 1,3-Dimethyl-A3-0-2-Isocephems // Can. J. Chem. 1977. - Vol. 55. - No 14. - P. 2700 -2707.

73. Hanessian S., Szychowski J., Maianti J.P. Synthesis and Comparative Antibacterial Activity of Verdamicin C2 and C2a. A New Oxidation of Primary Allylic Azides in Dihydro2#.pyrans // Org. Lett.- 2009. Vol. 11. - No 2. - P. 429-432.

74. Bertozzi C., Bednarski M. D. The Synthesis of 2-Azido C-Glycosyl Sugars // Tetrahedron Lett.- 1992. -Vol. 33.-No 22.-P. 3109-3112.

75. Torres-Sanchez M. I., Draghetti V., Panza L., Lay L., Russo G. Synthesis of the Phosphono Analogue of the Dimeric Subunit of Neisseria meningitidis Type A Capsular Polysaccharide II Synlett. 2005. - Vol. 7. - No 7. - P. 1147-1151.

76. Yin, X., Zhao G., Schneller S. W. Carbocyclic Sinefungin. // Tetrahedron Lett. 2007. -Vol. 48. -No 28. -P. 4809-4811.

77. Plietker B. The Ru04-Catalyzed Ketohydroxylation. Part 1. Development, Scope, and Limitation // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - No 24. - P. 8287-8296.

78. Jimenez L., Wang Z. Synthesis of Mitomycin and its Analogs // Пат. США № 5523411: МПК C07D487/02, 1996.

79. Wang Z., Jimenez L. S. Synthesis of the Tetracyclic Mitomycin Skeleton via a Dialkylvinylsulfonium Salt // J. Amer. Chem. Soc. 1994. - Vol. 116. - No 11. - P. 49774978.

80. Colandrea V. J., Rajaraman S., Jimenez L. S. Synthesis of the Mitomycin and FR900482 Ring Systems via Dimethyldioxirane Oxidation // Org. Lett. 2003. - Vol. 5. - No 6. - P. 785-788.

81. Cotteril I. C., Finch H., Highcock R. M., Holt R. A., Mahon M. F. Preparation and Some Reactions of Tricyclo3.3.0.0.Octan-2-ones and Tricyclo[3.2.0.0]Heptan-2-ones II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990. -No 5. -P.1353-1366.

82. Doussot J., Garreau R., Dallery L., Guette J.-P., Guy A. Synthese Stereoselective de 12a-Amino et 12a-Aminomethyl 19-Norsteroiedes // Bull. Soc. Chim. Fr. 1995. - Vol. 132. -No l.-P. 59-66.

83. Juhasz-Toth E., Patonay T. Synthesis of Tetrafunctionalized 2-Azido-3-Hydroxy-1,4-Diones and their Tansformation into 5-Substituted 3-Acylisoxazoles // Eur. J. Org. Chem. — 2002. Vol. 8. - No 17. - P. 3055-3064.

84. Wang Y., Bekolo H., Howell A. R. Ring Opening Reactions of 2-Methyleneoxetanes // Tetrahedron-2002. Vol. 58. - No 35. - P. 7101 -7108.

85. Jingliang J., Nguyen L. X., Patterson D. R., Flowers II R. A. An Efficient and General Approach to p-Functionalized Ketones // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - No 7. - P. 13231326.

86. Lang S., Kennedy A. R., Murphy J. A., Payne A. H. Amination of Arenes through Electron-Deficient Reaction Cascades of Aryl Epoxyazides // Org. Lett. 2003. - Vol. 5. - No 20. -P. 3655-3658.

87. Laszlo P., Pelyvas I. F., Sztaricskai F., Szilagyi L., Somogyi A. Novel Aspects of the Ferrier Carbocyclic Ring Transformation Reaction // Carbohydr. Res. 1988. - Vol. 175. - No 2. -P. 227-239.

88. Pelyvas I., Sztaricskai F., Bognar R. A Novel Approach to Aminocyclitol Analogues from Azidotrideoxyhex-5-enopyranosides II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. - No 2. - P. 104 -105.

89. Hassner A., Miller A. S., Haddadin M. J. Cycloadditions. VIII. Cycloaddition of Vinyl Azides to Ketenes // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - No. 17. - P. 2682-2685.

90. Hassner A., Anderson D. J., Reuss R. H. Cycloadditions of Organic Azides to Cyclopentadienones II Tetrahedron Lett. 1977. - Vol. 18. - No 29. - P. 2463-2455.

91. Baggaley K. H., Sime J. T., Nicholson N. H., Elson S. W., Gillett J., Holland S., Woroniecki S. R. Synthesis of the Novel Monocyclic Beta-Lactam Proclavaminic Acid // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1987. No 22. - P. 1738-1739.

92. Baggaley K. H., Elson S. W., Nicholson N. H., Sime J. T. Studies on the Biosynthesis of Clavulanic Acid Hpt 4 Isynthetic Routes to the Monocyclic Beta-lactam Precursor, Proclavaminic Acid// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1990.-No 6.-P. 1513-1520.

93. Pederson R. L., Kim M.-J., Wong C.-H. A Combined Chemical and Enzymatic Procedure for the Synthesis of 1-Deoxynojirimycin and 1-Deoxymannojirimycin // Tetrahedron Lett. -1988. Vol. 29. - No 37. - P. 4645-4648.

94. Liu K. K.-C., Kajimoto T., Chen L., Zhong Z., Ichikawa Y., Wong C.-H. Use of Dihydroxyacetone Phosphate Dependent Aldolases in the Synthesis of Deoxyazasugars // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - No 22. - P. 6280-6289.

95. Durrwachter J. R., Wong, C.-H. Fructose 1,6-Diphosphate Aldolase Catalyzed Stereoselective Synthesis of C-Alkyl and N-Containing Sugars: Thermodynamically Controlled C-C Bond Formations // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - No 18. - P. 41754181.

96. Pederson R. L., Wong, C.-H. Enzymatic Aldol Condensation as a Route to Heterocycles: Synthesis of 1,4-Dideoxy-1,4-Imino-£>-Arabinitol, Fagomine, 1-Deoxynojirimycin and 1-Deoxymannojirimycin//Heterocycles. 1989. - Vol. 28. -No 1. -P. 477-480.

97. Wong C.-H., Alajarin R., Moris-Varas F., Blanco O., Garcia-Junceda E. Enzymic Synthesis of Z-Fucose and Analogs // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - No 22. - P. 7360-7363.

98. Page P., Blonski C., Perie J. An Improved Chemical and Enzymatic Synthesis of New Fructose Derivatives for Import Studies by the Glucose Transporter in Parasites // Tetrahedron 1996. - Vol. 52. - No 5. - P. 1557 - 1572

99. Azema L., Bringaud F., Blonski C., Perie J. Chemical and Enzymatic Synthesis of Fructose Analogues as Probes for Import Studies by the Hexose Transporter in Parasites // Bioorg. Med. Chem. — 2000. — Vol. 8.-No 4.-P. 717-722.

100. Wong C.-H. Omega-Deoxy-Azasugars // Patent USA 5,596,005A: MTHC F61R31/44, -1997.

101. Mitchell M. L., Lee L. V., Wong C.-H. Synthesis and Evaluation of Six-Membered GDP-Iminocyclitol II Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. -No 32. -P. 5691-5693.

102. Mitchell M. L., Tian F., Lee L. V., Wong C.-H. Synthesis and Evaluation of Transition n-State Analogues Inhibitors of a-l,3-Fucosyltransferase // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. -41.-No. 16.-P. 3041 -3044. Angew. Chem. - 2002. - Vol. 114.-P. 3167-3170.

103. Liu C.-C. H., Wong C.-H. Sequential Aldol Condensation Catalyzed by DERA Mutant Ser238Asp and a Formal Total Synthesis of Atorvastatin // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45.-No 11.-P. 2439-2441.

104. DeSantis G., Liu J., Clark D. P., Heine A., Wilson I. A., Wong C.-H. Structure-Based Mutagenesis Approaches Toward Expanding the Substrate Specificity of £)-2-Deoxyribose-5-Phosphate Aldolase // Bioorg. Med. Chem. 2003. - Vol. 11. - No 1. - P. 43-52.

105. Gleason J.G., Buckley T.F., Holden K.G., Bryan D.B., Siler P. Nuclear Analogs of Beta-Lactam Antibiotics. 6. 3-Oxa-l-Azabicyclo4.2.0.Octan-8-one-2-Carboxylic Acids // J. Amer. Chem. Soc.- 1979.-Vol. 101.-No 16.-P. 4730.

106. Hubbs J. L., Heathcock C. H. Total Synthesis of (±)-Isoschizogamine // Org. Lett. 1999. -Vol. 1. - No 8.-P. 1315-1317.

107. Knouzi N.,Vaultier M.,Carrie R. Reduction dazides par la triphenylphosphine en presence deau: une methodegenerale et chimioselective dacces aux amines primaries // Bull. Soc. Chim. Fr. 1985,-Vol. 122. - No 5. - P. 815-819.

108. Vaultier H., Knouzi N., Carrie R. Reduction dazides en amines primaires par une methode generale utilisant la reaction de Staudinger // Tetrahedron Lett. — 1983. Vol. 24. - No 8. -P. 763-764.

109. Patra A., Roy A. K., Batra S., Bhaduri A. P. Baylis-Hillman Chemistry in Aqueous Media: A Fast and Practical Approach to the Azides of Baylis-Hillman Adducts in Solution and on Solid Phase // Synlett- 2002. Vol. 11.-No 11.-P. 1819-1822.

110. Bartra M., UrpfF., Vilarrasa G. New Sinthetic "Tricks". Et3NH.[Sn(SPh)3] and Bu2SnH2, Two Useful Reagents for the Reduktion of Azides to Amines // Tetrahedron Lett. 1987. -Vol. 28. - No 47. - P. 5941-5944.

111. Carboni B., Vaultier M., Carrie R. Etude de la chimioselectivite de la reaction des dichloroboranes avec les azides fonctionnels: une synthese efficace damines secondaires fonctionnalisées // Tetrahedron 1987. - Vol. 43. - No 8. - P. 1799-1810.

112. Ghosh M., Ray J. K., Chatterjee B. G. 2-Oxa-l-Dethiacepham Derivatives a Novel Synthesis // Indian J. Chem., Section B - 1985. - Vol. 24. - P. 144-146.

113. Rivera D. G., Coll, F. Synthesis and Preliminary Bioactivity Evaluation of New Pregnane Brassinosteroid-Like Compounds // Can. J. Chem. 2005. - Vol. 83. - No 8. - P. 10841092.

114. Barros M. T., Alves C. M., Santos A. G., Godinho L. S., Maycock C. D. On the Diastereoselectivity of the 1,2-Reduction of 2-Alkyl-4-Hydroxycyclopentenones with

115. Sodium Borohydride in the Presence of Cerium (III): Synthesis of Prostaglandin Precursors // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No 13. - P. 2321-2324.

116. Just G., Liak T.-J. The Synthesis of A^-c^-A'-Oxalamido-3-iV-phenylacetamido-4-methoxy methyl-2-azetidinone // Can. J. Chem. 1978. - Vol. 56. - No 2. - P. 211-217.

117. Adamo I., Benedetti F., Berti F., Campaner P. Stereoselective Hydroazidation of Amino Enones: Synthesis of the Ritonavir/Lopinavir Core // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - No 1. -P. 51-54.

118. Kim S.-G., Park T.-H. Organocatalytic Conjugate Addition of Azide Ion to Unsaturated Aldehydes // Synth. Commun. 2007. - Vol. 37. - No 6. - P. 1027- 1035.

119. Hassner A., Matthews G.J, Fowler F.W. Stereochemistry. XLI. Reduction of (3-Iodo Azides. Stereospecific Synthesis of Aziridines // J. Amer. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91. -No 18.-P. 5046-5054.

120. Gregersen N., Pedersen C. Preparation of Derivatives of Methyl 4-Amino-3,4-dideoxy-D-hexopyranosides II Acta Chem. Scand. 1972. - Vol. 26. - P. 2695-2700.

121. Anisuzzaman A. K. M, Whistler R. L. Improved Synthesis of Acylated 3-Amino-3-deoxy-D-ribofuranose// J. Org. Chem. 1972.-Vol. 37. - No 20. - P. 3187-3189.

122. Vera-Ayoso Y., Borrachero P., Cabrera-Escribano F., Gomez-Guillen M. Efficient Synthesis of Multifunctional Furanoid C-Glycoamino Acid Precursors // Tetrahedron: Asymmetry 2005. - Vol. 16. - No 4. - P. 889-898.

123. Gauthier C., Ramondenc Y., Pie G. A Novel Synthesis of AZT // Tetrahedron 2001. -Vol. 57. -No. 35. -P. 7513-7518.

124. Kurasawa Y., Kawase A., Takizawa J., Maesaki Y., Kaji E., Okamoto Y., Kim IT. S. Quinolone Analogus 8l-6. Synthesis of 3-Aminopyradazino-[3,4-6]quinoxalin-4(l/f)-one II J. Het. Chem. 2005. - Vol. 42. - No 4. - P. 551-556.

125. Liberek B., Dabrowska A., Frankowski R., Smiatacz Z. From Tri-O-acetyl-D-glutal to (2R,3R,5R) 2,3-Diazido-5-Hydroxycyclohexanone Oxime // J. Carbohydrate Chem. 2004. - Vol. 23. - No 6-7. - P. 417-434.

126. Nagarajan S., Ganem B. Chemistry of Naturally Occurring Polyamines. 11. Unsaturated Spermidine and Spermine Derivatives // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - No 22. - P. 5044-5046.

127. Nagarajan S., Ganem B. Chemistry of Naturally Occurring Polyamines. 10. Nonmetabolizable Derivatives of Spermine and Spermidine II J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51.-No 25.-P. 4856-4861.

128. Ducatel H., Nhien A. N. V., Pilard S., Postel D. Efficient Synthesis of Sugar Iminopyrrolidine Derivatives via an Intramolecular Staudinger-aza-Wittig-Type Reaction // Synlett-2006. -Vol. 12.-No 12.-P. 1875-1878.

129. Feldman K. S., Iyer M. R. Allenyl Azide Cycloaddition Chemistry. Synthesis of Pyrrolidine-Containing Bicycles and Tricycles via the Possible Intermediacy of Azatrimethylenemethane Species // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol.127. - No 13. - P. 4590-4591.

130. Wroblewski A. E., Glowacka I. E. Synthesis of (\R,2S)~ and (15,25)-3-Azido-l,2-dihydroxypropylphosphonates // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - Vol. 13. - No 9. - P. 989-994.

131. Saha A. K., Schairer W., Waychunas C., Prasad C.V.C., Sardaro M., et. al. The Synthesis of Modified Achiral Internucleoside Linkages: -NHCH2CH2- Linked Oligonucleosides // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - No 38. - P. 6017-6020.

132. Dondoni A., Zuurmond H. M., Boscarato A. Synthesis of a- and P-d-(l—>6)-C-Disaccharides by Wittig Olefmation of Formyl C-Glycosides with Glycopyranose 6-Phosphoranes II J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. -No 23. -P. 8114-8124.

133. McDevitt J. P., Lansbury P. T. Jr. Glycosamino Acids: New Building Blocks for Combinatorial Synthesis // J. Amer. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. - No 16. - P. 38183828.

134. Holt K. E., Leeper F. J., Handa S. Synthesis of P-l-Homonojirimycin and p-1-Iiomomannojirimycin Using the Enzyme Aldolase II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. -No 3. - P. 231-234.

135. Grotenbreg G. M., Christina A. E., Buizert A. E. M., Marel G. A. v. d., Overkleeft II. S., Overhand M. Synthesis and Application of Carbohydrate-Derived Morpholine Amino Acids II J. Org. Chem. 2004. — Vol. 69.-No 24.-P. 8331-8339.

136. Dondoni A., Marra A., Boscarato A. Stereoselective Conjugate Addition of Nitrogen and Carbon Nucleophiles to Sugar-Derived Enones: Synthesis of Sialic Acid Analogues // Chemistry—A European Journal 1999. - Vol. 5. - No 12. - P. 3562-3572.

137. Eastwood F. W., Perlmutter P., Yang Q. Preparation of New 2,4-Disubstituted Oxazoles from N-Acylaziridines II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997. - No 1. - P. 35-42.

138. Sugihara H., Daikai K., Jin X. L., Furuno H., Inanaga J. Catalytic Conversion of Conjugated Enones into Optically Active a-Kketo Aziridines Using Chiral Rare Earth Metal Complexes // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. -No 15. -P. 2735-2740.

139. Singh P. N. D., Mandel S. M., Sankaranarayanan J., Muthukrishnan S., Chang M., Robinson R. M., Lahti P. M., Ault B. S., Gudmundsdottir A. D. Selective Formation of Triplet Alkyl

140. Nitrenes from Photolysis of р-Azido-Propiophenone and Their Reactivity // J. Amer. Chem. Soc. 2007. — Vol. 129.-No 51.-P. 16263-16272.

141. Fowler F.W., Hassner A., Levy L.A. Stereospecific Introduction of Azide Functions into Organic Molecules // J. Amer. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89. - No 9. - P. 2077- 2082.

142. Pearson W. H., Poon, Y.-F. Assembly of the Gephyrotoxin Ring System via A <4+l> Spproach to 3-Pyrrolines // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - No 48. - P. 6661-6664.

143. Krespan C. G. Fluoroalkyl Azide Chemistry // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. -No 3. - P. 332-337.

144. Simaan S., Agbaria K., Biali S. E. Functionalization of the Methylene Groups of p-tert-Butylcalix4.arene: S-C, N-C, and C-C Bond Formation I/ J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67.-No 17.-P. 6136-6142.

145. Ducray R., Cramer N., Ciufolini M. A. Homo-Brook Route to Benzazocenols and Congeners via Allylsilane-Derived Aziridines // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - No 52.-P. 9175-9178.

146. Hakimelahi G. H., Tsay S.-C. H., Jih R. Synthesis of a Masked p-Quinone Methide beta-Lactam as an Active Metabolite of Nocardicins // Helv. Chim. Acta. 1995. - Vol. 78. - No 2.-P. 411-420.

147. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый Метод Синтеза 4-Гидроксигексагидропиримидин-2-тионов //ХГС. 1995. — No 1.-С. 97-103.

148. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Использование Реакции Амидоалкилирования в Синтезе Гидрированных Пиримидин-2-тионов IIХГС. 1997. - No 1. - С. 105-109.

149. Шуталев А. Д. Синтез 5-Арилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов // ХГС.- 1997. -No 12.-С. 1696-1697.

150. Shutalev A. D., Kishko Е. A., Sivova N. V., Kuznetsov A. Yu. A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,354-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules. 1998. -Vol. 3.-P. 100-106.

151. Fesenko A. A., Shutalev A. D. Diastereoselective Synthesis of 5-Benzylthio- and 5-Mercaptohexahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - No 48. - P. 8420-8423.

152. Fesenko A. A., Cheshkov D. A., Shutalev A. D. Synthesis of Diethyl 2-Thioxo-l,2,3,4-tetrahydro- and hexahydropyrimidine-5-phosphonates // Mendeleev Commun. 2008. — Vol. 18.-No l.-P. 51-53.

153. Gololobov Y. G., Zhmurova I. N., Kasukhin L. F. Sixty Years of Staudinger Reaction // Tetrahedron- 1981. Vol. 37. - No 3. - P. 437-472.

154. Gololobov Y. G., Kasukhin L. F. Resent Advances in the Staudinger Reaction // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 48. - No 8. - P. 1353-1406.

155. Bellur E., Langer P. Synthesis of Functionalized Pyrroles and 6,7-Dihydro-l#-indol-4(5//)-ones by Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds with 2-Azido-l,l-diethoxy ethane // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - No 13. - P. 2151-2154.

156. Verma R. P. Synthesis and Reactions of l,l-Dimethyl-3-Oxobutyl-isothiocyanate (DMO-ITC) // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2003. - Vol. 178. - P. 365-416.

157. Sondhi S. M., Singh N., Rajvanshi S. p-Isothiocyanatoketones: a Convenient Source of Heterocyclic Compounds // Monatsh. Chem. 2004. - Vol. 135. - P. 119-150.

158. Bhanot O. S., Ralhan N. K., Narang K. S. Synthesis of Some (3-Isothiocyanoketones // Indian J. Chem. 1964. - Vol. 2. - No 6. - P. 238-239.

159. Игнатова Jl. А., Шуталев А. Д., Шингареева А. Г., Дымова С. Ф., Унковский Б. В. Реакционная Способность и Пространственное Строение 4-Окси(алкокси)гексагидро-пиримидин-2-тионов 1/ХГС. 1985. - No 2. - С. 260-266.

160. Fierz G., McGarrity J. F., Dahn H. Hydrolyse Acide des Diazocétones Secondaires: Participation des Nucléophiles II Helv. Chim. Acta. 1975. - Vol. 58. - P. 1058-1071.

161. Farrugia L. J. WinGX. X-ray Crystallographic Programs for Windows // J. Appl. Cryst. -1999.-Vol. 32.-P. 837.

162. Sheldrick G. M. SHELXS97 and SHELXL97 //University of Gôttingen, Germany. 1997.

163. Zimmermann Р., Brähler В., Hotze H. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiono-4-hydroxyhexahydropyrimidinderivaten // Патент Германии № 1065849: МПК 12p 7/01 C07D,- 1961.

164. Унковский Б. В., Игнатова Л. А., Донская М. М., Зайцева М. Г. О Взаимодействии ß-изотоцианкетонов-2 с Аммиаком и Аминами // Проблемы органического синтеза. — 1965.-С. 202-210.

165. Титце Л., Айхер Т. Препаративная Органическая Химия. Реакции и Синтезы в Практикуме Органической Химии и Научно-Исследовательской Лаборатории / М.: Мир, 1999.-92с.