Синтез и реакционная способность тиогидразидов оксаминовых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

ШИРОКОВ

Александр Владимирович

СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ТИОГИДРАЗИДОВ ОКСАМИНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2005

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органической химии имени Н. Д. Зелинского Российской Академии Наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук Владимир Николаевич Яровенко

доктор химических наук, профессор Виктор Петрович Литвинов

доктор химических наук, профессор Владимир Григорьевич Граник

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский государственный

университет имени М. В. Ломоносова, Химический факультет

Защита диссертации состоится 13 мая 2005 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу. Москва, 119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан 8 апреля 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета К 002.222.01 при ИОХ РАН доктор химических наук

Родиновская Людмила Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первые тиогидразиды оксаминовых кислот были синтезированы относительно недавно, в конце 80-х годов прошлого века и до последнего времени, в основном, из-за отсутствия уцобных методов их получения, оставались менее изученными, чем хорошо известные тиогидразиды органических кислот. За прошедший период в немногочисленных статьях описано лишь получение на их основе ряда гетероциклических соединений, в основном 1,3,4-тиадиазолов, обладающих различной биологической активностью и показано, что сами тиогидразиды оксаминовых кислот проявляют противогрибковую активностью.

Вместе с тем, тиогидразиды оксаминовых кислот, содержащие в одной молекуле тиогидразидную и амидную группы, обладают большими потенциальными синтетическими возможностями и представляют значительный интерес в синтезе различных комплексообразующих структур и биологически активных соединений. Вследствие легкой поляризуемости л-связи тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная, взаимодействует с нуклеофильными реагентами, а также вступает в электрофильные реакции, что дает возможность проводить региоселективные превращения, максимально использовать и последовательно модифицировать амидную и тиогидразидную группы для создания самых разнообразных продуктов. Исследование строения, реакционной способности и физико-химических свойств этих слабо изученных полифункциональных соединений, содержащих максимально сближенные тиогидразидную и амидную группы, представляет несомненную теоретическую значимость.

Цель исследования заключалась в разработке удобных способов получения тиогидразидов оксаминовых кислот и исследовании их реакционной способности, в частности, в определении их комплексообразующих свойства и возможности создания на их основе близких аналогов продуктов, обладающих потенциальной биологической активностью.

Научная новизна. В работе впервые исследована возможность получения тиогидразидов оксаминовых кислот (ТГОК) и различных гетероциклических соединений с помощью реакций S-функционализации хлорацетамидов в присутствии гидразинов и переамидирования монотиооксамидов. Разработан новый общий подход к созданию ТГОК, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с

предварительно приготовленным раствором элементной серы и гидразинов в диметилформамиде. Предложен удобный метод получения незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот, основанный на взаимодействии монотиооксамидов с гидразингидратом. Исследованы превращения полученных ТГОК в гетероциклические соединения. Предложены методы получения широкого ряда различных производных карбамоил-1,3,4-тиадиазола с разнообразными заместителями. Синтезированы незамещенные 1,3,4-тиадиазолы с использованием нового циклизующего реагента -диэтилхлорфосфата. Получены 3-карбамоил-1,2,4-триазолы реакцией монотиооксамидов с гидразидами и 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4,-тиадиазы взаимодействием изотиоамидов с фенилтиосемикарбазидами. Впервые синтезированы гидразоны ТГОК и превращены в ранее не описанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды. Исследованы комплексообразующие свойства гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и разработаны методы получения комплексов на их основе с дополнительными лигандами. Предложены способы синтеза широкого ряда аналогов лекарственных препаратов "метисазон", "тиоацетазон" и "фарингосепт".

Практическая ценность. Разработаны новые общие методы синтеза различных тиогидразидов оксаминовых кислот из доступных а-хлорацетамидов. Получены ранее не описанные производные 1,2,4-триазола на основе монотиооксамидов. Синтезирован широкий ряд новых карбамоилсодержащих 1,3,4-тиадиазолов гетероциклизацией тиогидразидов оксаминовых кислот, направленная модификация которых позволила получить вещества определенной структуры для биологических испытаний в рамках скрининговых программ. Разработаны способы получения дигидро-1,3,4-тиадиазолов и дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксидов. Впервые показана возможность использования гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот в качестве тридентатных лигандов. Синтезированные на основе ТГОК аналоги лекарственного препарата "метисазон" проявили высокую антивирусную и антибактериальную активность, как к ДНК-, так и к РНК-содержащим вирусам при низкой токсичности. Полученные аналоги лекарственного препарата "тиоацетазон" проявили противомикробную активность в отношении культур Е. coli и St. aureus, также показали ингибирующее действие относительно культуры St. aureus.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 6 статей в отечественных и зарубежных журналах. Основные результаты научного исследования представлялись на V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), VII Молодёжной научной школе конференции

по органической химии. (Екатеринбург 2004) и I Молодёжной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 109 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена способам получения и реакционной способности тиогидразидов. Во второй главе обсуждены результаты исследования. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает 103 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Разработка новых методов получения тиогидразидов оксаминовых кислот

Нами исследовалась возможность получения тиогидразидов оксаминовых кислот на основе реакции S-функционализации а-хлорацетамидов элементной серой в присутствии гидразинов и реакций переамидирования монотиооксамидов под действием гидразинов или гидразидов кислот. Основными достоинствами этих подходов является использование доступных соединений и простота проведения эксперимента, несмотря на сложный характер протекания реакций S-функционализации. Ранее для синтеза тиогидразидов оксаминовых кислот эти методы не использовались.

Исследовалось взаимодействие а-хлорацетамидов 2, легко получаемых из соответствующих аминов 1 и хлорацетилхлорида, с элементной серой в присутствии гидразинов. Оказалось, что при одновременном добавлении гидразинов, элементной серы и триэтиламина к раствору а-хлорацетамидов 2 в ДМФА соответствующие ТГОК 3 образуются с выходами не более 20-30%.

1.2. Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот реакцией

а - хлорацетамидов с гидразинами

1а,Ь

2а,Ь

За,Ь

1-3: а) Ь) Р$=4-СГСвН

'6 4

Схема 1

На наш взгляд, побочным процессом, снижающим выход тиогидразидов, могло быть алкилирование гидразинов хлорацетамидами. Известно, что при достаточно длительном взаимодействии аминов с элементной серой в растворе накапливается значительное количество полисульфид-анионов, получающихся при расщеплении восьмичленной циклической молекулы элементной серы под действием аминов. По-видимому, гидразины аналогично реагируют с серой, также образуя полисульфид-анионы.

Можно было предположить, что в условиях реакции, приводящих к высокой концентрации полисульфид-анионов, именно они, а не гидразины могли предпочтительно взаимодействовать с хлорацетамидами, в связи с чем, представлялось целесообразным использовать предварительно приготовленные растворы элементной серы в гидразинах.

Исследовалось влияние времени выдержки предварительно приготовленного раствора элементной серы, моно- и дизамещенных гидразинов и триэтиламина в ДМФА на выходы тиогцдразцдов оксаминовых кислот. Оказалось, что при использовании раствора, выдержанного в течение 20-30 мин., выходы ТГОК увеличились до 60-70%. Метод позволяет получать разнообразные тиогидразиды оксаминовых кислот За-е, в том числе содержащие а-аминокислотные фрагменты 6 (схема 2).

2а,Ь

За-е

О

в

РЬ

N

4

5

6

3: с) Я=Н, Х=ЫМе2;с1) Я=4-С1, Х=Ше2;е) Х=ЫНРИ

Схема 2

При этом следует отметить, что получить незамещенный гидразид 3 взаимодействием хлорацетамидов с гидразин-гидратом не удалось. По-видимому,

гидразин активно взаимодействует с элементной серой, а также восстанавливает полисульфидные связи в анионах, образующихся в системе сера - гидразин, окисляясь . при этом до газообразного азота. Также не удалось провести реакцию хлорацетамидов с гидразидами кислот, по-видимому, из-за пониженной нуклеофильности последних по сравнению с гидразинами.

Обе эти задачи мы попытались решить с помощью переамидирования монотиооксамидов под действием гидразингидрата или гидразидов кислот. При этом мы отдавали себе отчет в том, что в ряде случаев процессы не остановятся на стадии образования ТГОК, а приведут к гетероциклическим продуктам.

13. Взаимодействие монотиооксамидов с гидразинами и гидразидами.

В реакцию с гидразингидратом вводились доступные Л^-морфолино-ЛО^-Л-тиооксамиды 7 и Л-арилзамещенные монотиоксамиды 9, которые получаются легко и с высокими выходами взаимодействием соответствующих а-хлорацетамидов 1 с предварительно приготовленными растворами элементной серы в морфолине или анилинах. Оказалось, что взаимодействие Л^-морфолино-Л^О—Л-тиооксамидов 7 с гидразингидратом приводит к образованию различных незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот 8а-к с хорошими выходами.

О о 1^0 й

2а-к 7а.к 8а-к

2,7,8: а) РИ; Ь) 4-С1С6Н4; с) R= 4-МеОС„Н4; <1) 4-ВгСеН4; в) (*= 4-РСвН4;

Г) 2,3-С12СвН3; д) 1*= 2,3-Ме2СвН3; И) Р<= 3-МеСвН4; I) Р!=4-МеСвН4; В Я=2-НООСС6Н4;

сосга

к)

а 5

Схема 3

Структура полученных незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот была подтверждена также методом РСА.

В диссертации показано, что взаимодействие гидразина с Л-арилзамещенными монотиоксамидами 9, в отличие от их морфолиновых аналогов, протекает по другому

пути - с замещением не аминного фрагмента, а тиокарбонильного атома серы, в результате чего получаются амидразоны 10.

Естественным казалось предположение о том, что образование амидразонного фрагмента при взаимодействии Ж-арилзамещенных монотиоксамидов с гидразидами кислот приведет к образованию триазолов. Действительно, после кипячения монотиооксамидов в пиридине с гидразидами ароматических и гетероциклических кислот получились 3-карбамоил-1,2,4-триазолы 11 с хорошими выходами.

Однако оказалось, что при взаимодействии Л^(5)-морфолино-Л(0)-.К-тиооксамидов 7 с тиосемикарбазидом или гидразидом бензойной кислоты не удалось получить ни соответствующие тиогидразиды, ни 1,3,4-оксадиазолы, а были возвращены лишь исходные соединения. Введение электроноакцепторного заместителя в монотиооксамиды не способствует, как ожидалось, протеканию процесса. Следовательно, реакции монотиооксамидов с гидразидами проходят успешно только в том случае, если есть возможность гетероциклизации с участием атома азота тиоамидной группы.

С целью увеличения реакционной способности монотиооксамидов 7, по схеме 6

были синтезированы изотиоамиды 12. Действительно, оказалось, что их взаимодействие с фенилтиосемикарбазидом успешно проходит уже при комнатной температуре, однако реакция не останавливается на стадии тиогидразидов, а образуются ранее неописанные 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4-тиадиазолы 13.

13:а)Р*=Н;Ь)1*=4-С1 Схема 6

Таким образом, в результате проведенного исследования были разработаны удобные методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот и показано, что в ряде случаев процесс сопровождается образованием триазолов и тиадиазолов.

2. Исследование реакционной способности тиогидразидов оксаминовых кислот

Изучалась возможность проведения реакций, как по атому азота гидразинового фрагмента, так и с участием тиокарбонильной группы и гидразиновой функции, приводящих к образованию новых карбамоилсодержащих гетероциклических структур.

2.1. Синтез производных карбамоил-1,3,4- тиадиазола

В разделе описывается синтез различных производных карбамоил-1,3,4-тиадиазола, представляющих интерес при создании физиологически активных соединений.

Взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с хлорангидридами галогенуксусных кислот или хлорангидридом моноэфира щавелевой кислоты получены 1,3,4-тиадиазолы 14, имеющие галогенметильные группы или сложноэфирные группы

соответственно. При взаимодействии тиогидразидов оксаминовых кислот 8 с сероуглеродом образуются соответствующие меркапто-1,3,4-тиадиазолы 15, содержащие, судя по спектральным данным, тиокарбонильную группу. Для синтеза 5-арилзамещенных тиадиазолов 17 успешным оказался подход, заключающийся в предварительном получении in situ тиогидразонов 16 из ароматических альдегидов и их последующим окислении с помощью

14: а) Н, СР3; Ь) 4-С1, И2= СР3; с) 4-МеО, СР3;с1) 4-Вг, СР3;

в) Р1= Н, Р2= СС13; А И1= 4-С1, №= СС13; д) 4-МеО, СС13; И) 2,3-Ме2, К2= СС13;

¡) Р(1= 4-МеО, Я2= СНС12; Н, СН2С1; к) 4-МеО, К2= СН2С1; I) Н Я2= СООЕС

т) К<= 4-МеО, Кг= СООВ; п) И1= 4-МвО, СОСИ-Ви

15: а) Н; Ь) 4-МеО; с) К1= З-Ме; с1) К1= 2,3-Мег; в) И'= 4-С1

17: а) Н, Я3= Н; Ь) Н, Р13= 4-1\Юг; с) 4-МеО, Р3= Н

Схема 7

В настоящей работе предложен новый циклизующий агент для синтеза 5-незамещенных карбамоил-1,3,4-тиадиазолов 18. Наши попытки получить эти соединения под действием этилортоформиата или этилформиата, которые обычно применяют для такого типа реакций, оказались безуспешными. Исследовалась возможность получения незамещенных карбамоил-1,3,4-тиадиазолов под действием реагента Вильсмайера, однако, оказалось, что после взаимодействия тиогидразида 8а с хлорокисью фосфора в ДМФА удается выделить 5-незамещенный карбамоил-1,3,4-тиадиазол 18а лишь с 30% выходом.

Нам удалось повысить выходы 5-незамещенных карбамоил-1,3,4-тиадиазолов ^^ до 50-90% при использовании нового циклизующего агента - раствора диэтилхлорфосфата в ДМФА. Нужно отметить, что ранее диэтилхлорфосфат в ДМФА не только не использовался в синтезе незамещенных 1,3,4-тиадиазолов, но и не применялся в качестве циклизующего реагента для получения не содержащих фосфор гетероциклических веществ.

Реакция носит общий характер: мы продемонстрировали, что диэтилхлорфосфат в ДМФА эффективен в реакциях с тиогидразидами 19.

Диэтилхлорфосфат является менее реакционноспособным соединением, чем и, по-видимому, при его использовании уменьшается вероятность протекания побочных процессов, например, хлорирования тиогидразидного фрагмента. Диэтилхлорфосфат с ДМФА не образует соль иминиевого катиона, а скорее всего дает комплекс с ДМФА с переносом заряда, В ЯМР 31Р спектрах смеси РОСЬ в ДМФА сигнал атома "Р с хим. сдвигом принадлежащий исчезает быстро и полностью, в то время как в

ДМФА сигнал атома 31Р с хим. сдвигом 8 = 3.90, принадлежащий диэтилхлорфосфату, практически не уменьшается со временем, зато появляется малоинтенсивный новый

сигнал в области который, по-видимому, можно отнести к комплексу А (схема

10). В процессе реакции с тиогидразидом этот сигнал пропадает, а сигнал, принадлежащий диэтилхлорфосфату уменьшаются.

Схема 1

Синтезированные дизамещенные производные 1,3,4-тиадиазолов содержат реакционноспособные заместители, модификацией которых можно получить группы, трансформирующиеся в гетероциклы. Нами показано, что такие превращения проходят региоселективно, не затрагивая карбамоильный фрагмент.

Так, хлорметильная группа продуктов 14],к под действием серы и триэтиламина превращается в соль дитиокарбоновой кислоты 22, которую затем алкилировали йодистым метилом. Образовавшийся эфир дитиокарбоновой кислоты 23 гладко взаимодействует с этилендиамином и 1,3-диаминопропаном, образуя дигидроимидазолы 24а,Ь и тетрагидропиримидин 24с соответственно.

При взаимодействии соединения № с диметилгидразином получается соответствующий гидразон 25.

Схема 12

Соединения 15 вступают в реакции по тиокарбонильной группе, характерные для этого фрагмента (схема 13).

$-Метильный фрагмент окисляется мета-хлорнадбензойной кислотой, образуя соответствующую сульфоксидную группировку, представляющую интерес в качестве уходящей группы в реакциях с нуклеофилами.

26: а) Я1= Н, СОМИРИ, На1= С1; Ь) Н, Я2= СОЫН-4-С1-С6Н4, На!= С1; с) 1Ч1= 4-МеО, Я2= СОЫНРИ, На1= С1; с!) Я1= 4-МеО, Н2=4-Ы02С6Н4, На1= Вг; е) К1= 4-МеО, И2=Н, На!= I

Схема 13

При окислении тиоамидной группы в тиадиазолах 15 под действием при

комнатной температуре гладко образуются соответствующие дисульфиды 28.

Значительный интерес в синтезе новых соединений, обладающих потенциальной биоактивностью, могли представить гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот. Ранее синтез этих соединений не был описан.

2.2 Синтез гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот

В настоящей работе впервые синтезированы гидразоны 29 реакцией тиогидразидов оксаминовых кислот с альдегидами. Интересной особенностью полученных гидразонов является то, что они находятся в растворе в виде двух таутомерных форм (линейная 29 и циклическая 29').

I) у н R2CHO

„^ Vv —

8a,f-g S

29: a) R1=H, R2=Ph;b) R1=3,4-CI2, R2=Ph;c) R1=H, R*= ; d) R1=H, RM-N02CeH4; e) R1=3,4-CljCeH3, R2=2-N02CeH4; f) R1=3,4-CI2CeH3, R2=4-N02C6H4; g) Rb^-Me* \ h) R1=3-Me, R2= ■ 0 R1=H, R2=^ÇkMe

Схема 15

29a-i

В спектрах ЯМР'Н гидразонов 29a-i, которые в растворах в основном находятся в циклической форме, присутствуют сигналы протонов, находящихся в положении 5 . тиадиазольного кольца (-S-CHR'-N-) (циклическая форма 29') в области 6 =6.5-7.1 и сигналы протонов гидразонового фрагмента линейной формы (N=CH-R'), наблюдающиеся в области

На соотношение таутомеров гидразонов оказывают влияние заместители, находящиеся как в "альдегидном", так и в "тиогидразидном" фрагментах молекулы (табл. 1).

Табл. 1 Влияние заместителей на соотношение таутомерных форм гидразонов.

Соединение* К Я' 29'(%) 29(%)

29а Н РЬ 90 10

29Ь 3,4-С12 РЬ 100 0

29с Н ^ 70 30

29(1 Н 4-Ы02-РЬ 100 0

29е 3,4-СЬ 4-Ы0:-РЬ 80 20

29Г 3,4-СЬ 2-Ш2-РЬ 100 0

298 2,3-Ме2 МеДЗ- 60 40

29Ь З-Ме МеДЗ^ 50 50

291 Н 50 50

* Спектры 'Н ЯМР сняты в ОМБО-^ при Т=297 К

Из таблицы видно, что введение электроноакцепторного заместителя в альдегидый фрагмент сдвигает равновесие в сторону образования циклического продукта (соединения 29а и 29d), в то время как электроноакцепторные заместители в тиогидразидном фрагменте влияют противоположным образом (соединения 29d и 29е).

Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот гладко взаимодействуют с хлорангидридами алифатических, ароматических и гетероароматических кислот, образуя при этом соответствующие 2-карбамоил- 4,5-дищдро-1,3,4-тиадиазолы ЗОа-i. В процессе реакции, по-видимому, происходит взаимодействие циклической формы гидразонов с хлорангидридами кислот.

Реакцию можно проводить in one pot, добавляя последовательно в раствор тиогидразида оксаминовой кислоты 8 в диметилформамиде альдегид и затем хлорангидрид соответствующей кислоты.

Окисление 2-карбамоил 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолов 30, имеющих в положениях 4 и 5 цикла различные заместители, перекисью водорода в уксусной кислоте приводит к образованию 2-карбамоил 4,5-дигидро-1Д4-тиадиазол-1-оксидов 31а-с с хорошими выходами.

23. Синтез комплексов на основе гидразонов тногндразндов оксаминовых кислот

Известно, что гидразоны тиогидразидов обладают хорошими комплексообразующими свойствами и успешно используются в качестве лигандов в синтезе различных комплексов, в том числе и пролекарств. Например, комплексы,

полученные взаимодействием с гидразонами тиогидразида и сульфамидными

препаратами ("стрептоцид", "этазол"), не только сохранили эффективность против грам-положительных бактерий, характерную для этих дополнительных лигандов, но столь же успешно подавляют штаммы грам-отрицательных микроорганизмов.

Исследовалась возможность использования тиогидразидов оксаминовых кислот в качестве серосодержащих тридентатных лигандов в синтезе комплексных соединений. Следует отметить, что комплексообразующие свойства ТГОК ранее не изучались.

Оказалось, что при взаимодействии гидразона 32, полученного реакцией тиогидразида оксаминовой кислоты 8а с салициловым альдегидом, с №02 в присутствии пиридина образуется комплексное соединение 33 состава

33

Схема

Методом рентгеноструктурного анализа исследованы геометрические параметры полученного комплекса. По данным РСА, координационный узел в комплексе представляет собой плоский тридентатный фрагмент, в котором тиогидразид оксаминовой кислоты координирован с металлом атомами кислорода, азота и серы. Четвертое координационное место катиона металла занято молекулой пиридина. Интересно отметить, что плоско-квадратная координация никеля дополняется двумя атомами S и О соседних молекул с формированием искаженного октаэдра, который в свою очередь связан бесконечной цепью.

Рис.1

С целью изучения возможности создания пролекарств, синтезировано также комплексное соединение, содержащее в качестве дополнительного лиганда препарат "мидантан" (1-аминоадамантан). Кипячение соединения 32 с аминоадамантаном и №С1г в присутствии триэтиламина в ацетонитриле привело к образованию комплекса 34. На основании данных о строении описанного выше пиридинового комплекса 33, ЯМР спектров и элементного анализа, полученному комплексу была приписана структура 34.

Схема 19

На основе гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот синтезировали широкий ряд аналогов лекарственных препаратов "метисазон", "тиоацетазон" и "фарингосепт".

2.4. Синтез аналогов лекарственный препаратов на основе тиогидразидов оксаминовых кислот

При взаимодействии гуанидинона 1,4-бензохинонимина с тиогидразидами оксаминовых кислот получаются аналоги лекарственного препарата "фарингосепт" 35а,Ь.

Кипячение в этаноле тиогидразидов оксаминовых кислот с 4-ацетаминобезальдегидом приводит к образованию аналогов лекарственного препарата "тиоацетазон" 36а-е.

Ряд полученных производных 4-ацетиламинобезальдегида 36с-е были переданы на биологические испытания в Межвузовскую зональную лабораторию биологически активных веществ Естественнонаучного Института при ПермГУ на двух штаммах условно-патогенных культур Е. coli и St. aureus по методу двукратных серийных разведений. Данные соединения проявили противомикробную в отношении культур Е.

coli и St. Aureus, также показали ингибирующее действие относительно культуры St. aureus

Взаимодействие различных изатинов с тиогидразидами оксаминовых кислот приводит к образованию аналогов лекарственного препарата "метисазон" 37a-i..

R3

ЪЬ

, И Ii

R" у NHNH,

О -

8a,c,d,k

37: a) R1= 4-МеОСД, R2=Me, R3=H; b) R1= 4-MeOC6H4, R2=Me, R3=Br c) R1= 4-MeOCaH4, R2=CHjOH, R3=H; d) R1= 4-MeOCeH4, R2=CH2COOH, R3=H; e) R1= 4-MeOCeH4, R2=Alyl, R3=H; f) R'= Ph, R2=R3=H; g) R1= 4-BrCeH4, R2=R3=H;

COOOE1

h) R1= 4-MeOC6H4, R2=R3=H; |) Ri= fi , R2'=R3=H

Схема 22

Синтезированы также водорастворимые формы производных изатина 38а-с.

1 J J СООН S СООН S ^ Г н п

(У А1

8j 38а-с

38: a) R= H;b) R= Me; с) R= Alyl Схема 23

Полученные производные изатина были переданы в НИИ Ветеринарной Вирусологии г. Покров. В Институте Вирусологии проведены испытания на противовирусную активность по отношению к ДНК-содержащим вирусам (вирус болезни Анески), РНК-вирусам (вирус гастроэнтерита свиней), а также на антибактериальную активность против листериоза и бактерий сибирской язвы. В результате первичных испытаний для всех изучаемых соединений была зафиксирована антивирусная и

антибактериальная активность как к ДНК-, так и к РНК-содержащим вирусам, они также проявили активность против бактерий листериоза и сибирской язвы. Показано, что токсичность соединений 37 не превышает токсичности "метисазона".

Выводы

1. Разработаны новые общие методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающиеся во взаимодействии а-хлорацетамидов с элементной серой в присутствии гидразинов и реакции переамидирования монотиооксамидов под действием гидразингидрата.

2. Предложен одностадийный метод синтеза 3-карбамоил-1,2,4-триазолов реакцией Ж-арилзамещенных монотиоксамидов с гидразидами.

3. На основе полученных тиогидразидов оксаминовых кислот синтезирован широкий ряд производных 2-карбамоил-1,3,4-тиадиазола.

4. Разработан общий метод получения незамещенных 1,3,4-тиадиазолов с использованием нового циклизующего агента - диэтилхлорфосфата.

5. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот и на их основе получены ранее не описанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1 -оксиды.

6. Проведено исследование комплексообразующих свойств тиогидразидов оксаминовых кислот. Получен ряд комплексных соединений на основе гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и аминов.

7. Синтезированы аналоги лекарственных препаратов, которые показали высокую противовирусную и антибактериальную активность.

Содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. В.Н. Яровенко, СА. Косарев, А.В. Широков, И.В. Заварзин, ММ. Краюшкин, Синтез3-карбамоил-1,2,4-триазолов, Изв. РАН, сер. хим. 2000, 8,1487

2. В.Н. Яровенко, А.В. Широков, О.Н. Крупинова, И.В. Заварзин, М.М. Краюшкин, Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот и карбамоил-1,3,4-тиадиазолов, ЖОрХ 2003,39 (8), 1204-1210

3. В.Н. Яровенко, А.В. Широков, О.Н. Крупинова, И.В. Заварзин, М.М Краюшюш, Синтез производных4,5-дигидро-1,34-тиадиазол-2-карбоксамидаи 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,34-тиадиазол-1-оксида на основе гидразонов тиогидразидов оксамшовыхкислот, ХГС, 2003,12,1855

4. Igor V. Zavarzin, Vladimir N. Yarovenko, Aleksander V. Shirokov, Nataliya G. Smirnova, Andrey A. Es'kov and Michael M. Krayushkin, Synthesis and reactivity of monothiooxamides, ARKTVOC, 2003 (xiii), 205-223

5. Vladimir N. Yarovenko, Aleksandr V. Shirokov, Igor V. Zavarzin, Oksana N. Krupinova, Anatolii V. Ignatenko, and Mikhail M. Krayushkin. New cyclizing reagent for the synthesisofl,3,4-thiadiazoles, Synthesis, 2004,1,17

6. V.N. Yarovenko, AV. Shirokov, PA .Kondrashov, V.B. Rybakov, I.V. Zavarzin, M.M. Krayushkin, Synthesis of (pyridine)(2-aniline-N-[-(2-oxyphenyl)methyleneJ-2-oxoethanehydrazonethionic acid)Ni(ll), Acta Crystallographica Section E, 2005, in press

7. A.B. Широков, В.Н. Яровенко, О.Н. Крупинова, И.В. Заварзин, М.М Краюшкин, Синтез тиогидразидов оксамшовых кислот и карбамоил 1,3,4-тиадиазолов, V Молодёжная научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 2002), Р-372

8. А. В. Широков, В. Н. Яровенко, И. В. Заварзин, О. Н. Крупинова, А. В. Игнатенко, М. М. Краюшкин, Синтез производных 5-тиенил-4,5-дигидро-],3,4-тиадиазол-2-карбоксамида, VII Молодёжная научная школа-конференция по органической химии. (Екатеринбург 2004), Р-076

9. ЕА. Корпусов, А.В.Широков, В.Н. Яровенко, И.В. Заварзин, М.М Краюшкин, Синтез (1-аминоадамантан)(2-анилин^-[-(2-оксифенил)метилен]-2-оксоэтангидразонтионовой кислоты)Ш(П), I Молодёжная конференция ИОХ РАН (Москва, 2005), с. 70

10. А.В.Широков, В.Н. Яровенко, И.В. Заварзин, О.Н. Крупинова, М.М Краюшкин, Синтез производных 5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-тиазол-2-карбоксамида, I Молодёжная конференция ИОХ РАН (Москва, 2005), с. 139

Принято к исполнению 06/04/2005 Исполнено 08/04/2005

Заказ № 739 Тираж: 110 экз.

0 0 0 «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095) 318-40-68 www.autoreferat.ru

ОК.00

(iß

22 AMOK

Содержание.

1. Синтез и реакционная способность тиогидразидов (литературный обзор).

1.1 Введение.

1.2 Методы получение тиогидразидов.

1.2.1 Синтез тиогидразидов.

1.2.2 Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот.

1.3 Реакционная способность тиогидразидов.

1.3.1 Алкилирование и ацилирование тиогидразидов.

1.3.2 Синтез 1,3,4-тиадиазолов, незамещенных в 5-ом положении.

1.3.3 Синтез амино-, серо- и селенопроизводных 1,3,4-тиадиазола.

1.3.4 Образование конденсированных гетероциклов из тиогидразидов.

1.3.5 Взаимодействие тиогидразидов с ацетиленами.

1.3.6 Реакция гетероциклизации тиогидразидов без участия тиокарбонильного фрагмента.

1.3.7 Димеризация тиогидразидов.

1.3.8 Взаимодействие тиогидразидов с хлоридами фосфора.

1.3.9 Нитрозирование тиогидразидов.

1.3.10 Тиоацилгидразоны и их кольчато-цепная таутомерия.

1.3.11 Реакционная способность тиогидразидов оксаминовых кислот.

1.4 Комплексы на основе производных тиогидразидов.

1.5 Биологическая активность тиогидразидов.

2. Новые методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот и исследование их реакционной способности (обсуждение результатов).

2.1 Введение.

2.2 Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот реакцией а - хлорацетамидов с гидразинами.

2.3 Взаимодействие монотиооксамидов с гидразингидратом и гидразидами.

2.4 Синтез производных карбамоил-1,3,4- тиадиазола.

2.5 Получение комплексов на основе производных тиогидразидов оксаминовых кислот

2.6 Синтез аналогов лекарственных препаратов на основе тиогидразидов оксаминовых кислот.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Первые тиогидразиды оксаминовых кислот были синтезированы относительно недавно, в конце 80-х годов прошлого века и до последнего времени, в основном, из-за отсутствия удобных методов их получения, оставались менее изучеными, чем хорошо известные тиогидразиды органических кислот. За прошедшее время в немногочисленных статьях описано лишь получение на их основе ряда гетероциклических соединений, в основном 1,3,4-тиадиазолов, обладающих различной биологической активностью и показано, что сами тиогидразиды оксаминовых кислот проявляют противогрибковую активностью.

Вместе с тем, тиогидразиды оксаминовых кислот, содержащие в одной молекуле тиогидразидную и амидную группы обладают большими потенциальными синтетическими возможностями и представляют значительный интерес в синтезе различных комплексообразующих структур и биологически активных соединений. Как известно, тиогидразидные фрагменты присутствуют во многих лекарственных веществах, обладающих антивирусной и противотуберкулезной активностью, например в препаратах "метисазон", "тиоацетазон" и "фарингосепт". Гидразоны тиогидразидов успешно используются в качестве тридентатных лигандов в синтезе различных комплексных соединений, в том числе и пролекарств. Химические свойства тиогидразидов оксаминовых кислот определяются различием в реакционной способности тиогидразидной и амидной групп. Вследствие легкой поляризуемости я-связи тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная, взаимодействует с нуклеофильными реагентами, а также вступает в электрофильные реакции. Это дает возможность проводить региоселективные превращения, максимально использовать и последовательно модифицировать амидную и тиогидразидную группы, что открывает путь к созданию самых разнообразных продуктов. Исследование строения, реакционной способности и физико-химических свойств этих слабо изученных полифункциональных соединений, содержащих максимально сближенные тиогидразидную и амидную группы, представляет несомненную теоретическую значимость. Однако химия тиогидразидов оксаминовых кислот до начала наших работ была изучена недостаточно, в основном, из-за отсутствия удобных методов их получения.

В связи с этим представлялось перспективным разработать новые общие способы получения тиогидразидов оксаминовых кислот, изучить их комплексообразующие свойства и возможность создания на их основе близких аналогов продуктов, обладающих потенциальной биологической активностью.

В работе впервые исследована возможность получения тиогидразидов оксаминовых кислот и различных гетероциклических соединений с помощью реакций S-функционализации хлорацетамидов в присутствии гидразинов и реакций переамидирования монотиооксамидов. Разработан новый общий подход к тиогидразидам оксаминовых кислот, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленным раствором элементной серы и гидразинов в диметилформамиде. Предложен удобный метод получения незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот, основанный на взаимодействии монотиооксамидов с гидразингидратом. Получены 3-карбамоил-1,2,4-триазолов реакцией монотиооксамидов с гидразидами и 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4,-тиадиазолов взаимодействием изотиоамидов с фенилтиосемикарбазидми. Исследованы превращения полученных тиогидразидов оксаминовых кислот в гетероциклические соединения. Предложены методы получения широкого ряда различных производных карбамоил-1,3,4-тиадиазола, содержащих галогенметильные-, карбоксэтильные-, гидразонные,- карбоксильные,- арильные,-тиольные,- сульфидные,- сульфоксидные,- дисульфидные группы и дигидроимидазольные или тетрагидропиримидиновые фрагменты. Разработан общий метод получения незамещенных 1,3,4-тиадиазолов с использованием нового циклизующего реагента -диэтилхлорфосфата. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот и на их основе получены ранее не описанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды. Исследованы комплексообразующие свойства гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и разработаны методы получения комплексов на их основе с дополнительными лигандами. Синтезированные на основе тиогидразидов оксаминовых кислот аналоги лекарственного препарата "метисазон" проявили высокую антивирусную и антибактериальную активность, как к ДНК-, так и к РНК-содержащим вирусам при низкой токсичности. Полученные аналоги лекарственного препарата "тиоацетазон" проявили противомикробную активность в отношении культур Е. coli и St. aureus, также показали ингибирующее действие относительно культуры St. aureus.

Диссертация изложена на 109 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава представляет литературный обзор и посвящена способам получения и реакционной способности тиогидразидов. Во второй главе обсуждены результаты исследования. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает 103 наименования.

Выводы

1. Разработаны новые общие методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающиеся во взаимодействии а - хлорацетамидов с элементной серой в присутствии гидразинов и переамидировании монотиооксамидов под действием гидразина.

2. Предложен одностадийный метод синтеза 3-карбамоил-1,2,4-триазолов реакцией jV-арилзамещенными монотиоксамидов с гидразидами.

3. На основе полученных тиогидразидов оксаминовых кислот синтезирован широкий ряд различных производных 2-карбамоил-1,3,4-тиадиазола.

4. Разработан общий метод получения незамещенных 1,3,4-тиадиазолов с использованием нового циклизующего агента - диэтилхлорфосфата.

5. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот и на их основе получены ранее не описанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1 -оксиды.

6. Проведено исследование комплексообразующих свойств тиогидразидов оксаминовых кислот. Получен ряд комплексных соединений на основе гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и аминов.

7. Синтезирован ряд аналогов лекарственных препаратов, которые показали высокую противовирусную и антибактериальную активность.

1. "Общая органическая химия", ред. Бартона, Химия, Москва, 1980, 5, стр. 468

2. Т. Kuroda, К. Hisamura, I. Matsukuma, Н. Nishikawa, М. Morimoto, J. Heterocycl. Chem., 29 (5), 1992, p. 1133-1142

3. U. Anthoni, C. Larsen, Acta Chem. Scand., 23, 1969, p. 3513-3524

4. K.A. Jensen, C. Miquel, Acta Chem. Scand., 6,1952, p. 189

5. G.F. Duffin, J.D. Kendall, J. Chem. Soc., 1959, p. 3789

6. C. Joliveau, C.-G. Wermuth, Tetrahedron, 39 (13), 1983, p. 2295-2302

7. N.M. Przheval'skii, I.V. Magedov, V.N. Drozd, Synthesis, 1993, p. 463-464.

8. M. Santagati, M. Modica, A. Santagati, F. Russo, A. Caruso, V. Cutuli, E. Di Pietro, M. Amico-Roxas, Pharmazie; 49 (12), 1994, p. 880-884

9. W. Walter, J. Voss, Tetrahedron Lett., 1968, p. 5973

10. P. D. Callaghan, M. S. Gibson, J. Chem. Soc., 1970, p. 2106

11. W. Thiel, R. Mayer, J. Prakt Chem., 1989,331 (4), S. 649

12. M. Abdallah, M. Mosselhi, S. Riyadh, A. Harhash, A. Shawali, J. Chem. Research (S), 1998, p. 700

13. E. Bulka, W.D. Pfeiffer, J. Prakt. Chem., 318,1976, S. 971-982

14. Holmberg, Ark Kemi, 9,1956, p. 65

15. Holmberg, Ark Kemi, 25 A (18),1947, S. 17

16. W. Reeve, W.R. Coley, Can. J. Chem., 57, 1979, p. 444-449

17. Sandstroem, Ark Kemi, 8,1956, S. 487

18. P. Papini, M. Ridi, Gazz. Chim. Ital., 89,1959; p. 537

19. H. Eilingsfeld, Chem. Ber., 98,1965, S. 1308-1321

20. H.H. Верещагина, И.Ю. Простовский,Ж. Общ. Хим., 30,1960, стр. 4024-4026

21. К.А. Jensen, С. Pedersen, Acta Chem. Scand., 15, 1961, p. 1124-1129

22. N. К. Singh, Seema Agarwal, R. C. Aggarwal, Indian J. Chem. Sect. A, 23 (2), 1984, p. 137-139

23. K.H. Mayer, D. Lauerer, LiebigsAnn. Chem., 731,1970, S. 142-151

24. И.С. Поддубный, Л.И. Беленький, M.M. Краюшкин, Изв. Ак. Наук. сер. хим., 45 (5), 1996,стр.1246-1249

25. Y. Takatori, Т. Yamaguchi, M.Nagakura, Jpn Kokai Tohkyo Koko8028946,1980; Chem Abstrs, 1980,93,114536

26. R. Gadwood, M. Barbachyn, D. Toops, V. Vaillancourt, US Pat. 5736545,1998; Chem Abstrs., 1998,128,27061227.28,29,30,31,32,33.34,35,36,37,38.