Монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

--

Ои-э

ЗАВАРЗИН Игорь Викторович

МОНОТИООКСАМИДЫ И ТИОГИДРАЗИДЫ

окслминовых кислот

В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

3 и ¡-

Москва 2009 г.

003468558

Работа выполнена в Лаборатории гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского.

Научный консультант

Доктор химических наук, профессор М.М. Краюшкин

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор С. А. Шевелев

Доктор химических наук, профессор В.Г. Граник

Доктор химических наук, профессор В.Г. Ненайденко

Ведущая организация:

Российский химико-технологический университет имени Д.И.Менделеева

Защита состоится 19 мая 2009г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского.

Автореферат разослан «17» апреля 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сочетание в монотиооксамидах 1 и пгагидразидах оксаминовых кислот 2 максимально сближенных амидной и тиоамидной или тиогидразидной групп обусловливает их большой синтетический потенциал.

Впервые монотиооксамиды были получены еще в конце XIX столетия. Однако до начала наших работ был известен лишь ограниченный набор монотиооксамидов, главным образом, с простыми алкильными и арильными заместителями, а химические свойства этих соединений оставались малоизученными, в основном, из-за отсутствия удобных методов их получения.

В то же время необходимость развития химии монотиооксамидов не вызывает сомнения. В последние годы установлено, что монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот обладают разнообразной биологической активностью. Монотиооксамидные фрагменты были найдены в природных соединениях. Большой интерес представляют монотиооксамиды н тиогидразиды оксаминовых кислот в качестве комплексообразующих структур, поскольку они содержат донорные атомы с высокой (К, О) и низкой (Б) электроотрицательностью и благодаря этому способны образовывать устойчивые комплексы как с «жесткими», так и с «мягкими» кислотами Льюиса.

Цель работы - разработка удобных общих методов синтеза монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, изучение их реакционной способности и создание на их основе новых структур, среди которых предполагалось получеть фотохромные соединения для устройств с объемной оптической памятью, комплексные структуры и вещества с высокой антибактериальной и антивирусной активностью.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые систематически исследована реакция Б-функционализации ацетамидов, разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов и' тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов или гидразинов.

Предложен подход к синтезу гетероциклических структур, заключающийся во взаимодействии а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов, содержащих второй нуклеофильный центр.

О Ю

О

Б

1

й) э нз 2

Реакцией оптически активных а-хлорацетамидов с аминосодержащими силикагелями в присутствии серы получены хиральные хроматографические сорбенты для разделения оптически активных соединений.

На основе монотиооксамидов, содержащих в вицинальном положении функциональные группы, осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем, в частности, тиенопиримидинов и хиназолинов, и впервые получены соединения этого ряда, имеющие в своем составе карбамоильную функцию.

Действием гексацианоферрата калия(Ш) на гетероциклические монотиооксамиды в условиях окислительной циклизации осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем с карбамоильной группой, таких как 2-карбамоилтиено[3,2-</]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-с1]тиазолы, 4-метил-4#-пирроло[3,2-сГ1[1,3]тиазолы, 5-аминотиазоло[4)5-Ь]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-6]пиридин-2-карбоксамиды.

Разработан метод синтеза новых фотохромных 1,2-дигетарилперфторциклопентенов -производных тиофена, содержащих 1,3,4-оксадиазолильные заместители.

Получены неизвестные ранее карбамоилформамидоксимы, разработан метод их получения, заключающийся во взаимодействии монотиооксамидов с гидроксиламинами в пиридине. Предложен метод синтеза различных производных 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазола гетероциклизацией соответствующих карбамоилформамидоксимов. Разработан удобный способ получения карбамоилформгидроксимоилхлоридов из карбамоилформамидоксимов под действием нитрита натрия в присутствии HCl. Впервые показано, что при взаимодействии карбамоилформгидроксимоилхлоридов с гидразидами образуются 1,3,4-оксадиазолы.

Найдены новые десульфуризующие реагенты - хлористый тионил в ионной жидкости и DDQ, позволяющие гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов.

Взаимодействием тиогидразидов океаминовых кислот с тритшкарбонилдигликолевой кислотой были получены неизвестные ранее тиоацетамидоаминороданины.

Впервые показана возможность использования гидразонов тиогидразидов океаминовых кислот в качестве тридентатных лигандов и получены новые комплексные соединения.

Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов океаминовых кислот, получены ранее неизвестные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды. Синтезированы аналога лекарственных препаратов «метисазон» и «тиацетазон», обладающие высокой противовирусной и антибактериальной активностью.

В целом в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-практическая задача - создан новый раздел органической химии, что открывает широкие возможности для синтеза ранее недоступных соединений с полезными свойствами.

На защиту выносятся.

Систематическое исследование реакции Б-функционализации ацетамидов, разработка удобного метода получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающегося во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами или соответствующими гидразинами.

Систематическое изучение реакционной способности монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот и синтез на их основе карбамоилсодержащих гетероциклов, а также производных щавелевой кислоты и комплексных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 18-ом Международном Конгрессе по органическому синтезу, Флоренция, Италия, июль 1998г., 17-ом Международном Конгрессе по гетероциклической химии, Вена, Австрия, август 1999г., 19-ом Международном Конгрессе по гетероциклической химии, Форт Коллинз, Колорадо, США, август 2003г., XVII Менделеевском съезде по общей й прикладной химии, Казань, сентябрь 2003г., XXI Международной Чугаевской конференции, Киев, июнь 2003г., 3-ей Евро-Азиатской конференции по гетероциклам (ЕАНМ-2004), Новосибирск, 2004г., 14-ом Европейском Симпозиуме по органической химии, Хельсинки, Финляндия, июль 2005г., XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Москва, 2007г., Международной конференции по химии и 5-ом Средеземноморском коллоквиуме по гетероциклической химии (ТКАМЕСН-5), Петра, Иордания, 2007г., Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 2007г., Научной конференции «Органическая химия для медицины», г. Черноголовка, Мое. обл., сентябрь, 2008г., 23-ем Международном симпозиуме по органической химии серы (КОС5-23), Москва, июнь-июль 2008г.

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 37 научных статьях, в том числе в 2 обзорах, в отечественных и зарубежных журналах, а также в 32 тезисах докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 312 стр. и включает в себя введение, литературный обзор, посвященный способам получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, а также их реакционной способности, обсуждение результатов, экспериментальную часть и выводы.

1. Разработка общего метода получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот 1.1. Разработка общего метода получения монотиооксамидов

Наиболее привлекательным методом синтеза монотиооксамидов является подход, основанный на реакции а-хлорацетамидов с элементной серой, и аминами. Метод позволяет получать монотиооксамиды в простых условиях из доступных веществ. В литературе на немногих примерах было описано получение монотиооксамидов реакцией а-хлорацетамидов с элементной серой и аминами. Однако метод не нашел широкого применения из-за ряда существенных недостатков. Одним из основных недостатков является необходимость длительного нагревания реакционной массы при высокой температуре. Известно, что при нагревании сера взаимодействует с аминами с образованием сложной смеси продуктов, которые могут осложнять процесс получения монотиооксамидов. Мы установили, что проведение процесса взаимодействия а-хлорацетамидов 3 с элементной серой и аминами в условиях, описанных в литературе (т.е. при одновременном смешивании реагентов), сопровождается образованием аминоацетамидов 4, которые затем взаимодействуют с серой с получением монотиооксамидов 1 только в жестких условиях - при длительном нагревании, чаще всего, при кипячении реакционной смеси.

О NHRjRJ О R2 s О R2

■sA^c, - sAAa 4 ^Лг^3

R1 3 4 1 R1 S 1

R,R,=H, Alk, Ar Rj.R^H, Alk

Нами было показано, что в ряде случаев целевые продукты образуются лишь с незначительными выходами, а попытки провести синтез монотиооксамидов в условиях, описанных в литературе, с использованием термически неустойчивых, легкокипящих и оптически активных аминов оказались безуспешными. Это побудило нас к разработке удобного общего способа получения монотиооксамидов.

В результате проведенного нами систематического исследования реакции S-функционализации ацетамидов был разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов или гидразинов.

Можно было предположить, что предварительно приготовленные растворы элементной серы с аминами будут взаимодействовать с а-хлорацетамидами по другому пути, чем в случае одновременного смешивания реагентов. Известно, что при взаимодействии аминов с элементной серой в растворе накапливается значительное количество полисульфиданионов (а), образующихся при расщеплении восьмичленной циклической

молекулы элементной серы под действием аминов. При достаточно высокой концентрации именно они, а не амины могли предпочтительно взаимодействовать с а-хлорацетамидами на первой стадии процесса.

Можно было также предположить, что после нуклеофильного замещения атома хлора образуется соответствующий полисульфид (Ь), в котором под действием молекул амина происходит одновременное отщепление протона и разрыв сульфидной связи с образованием тиоальдегидного фрагмента (с). После взаимодействия тиоальдегида с амином образуется имин ((1), который далее окисляется серой в соответствующий тиоамидный фрагмент (е).

о

з'3 8>3 ^

I I

з-э'

а^Д-м-'" ..... г . , ?

Р!МН(8)пЗ Я2

I1""

а „=1-7 - ь яг

йж, и

N

N

с ¿2 ЧХ

Й2

о

NHR R2 е

Мы установили, что для успешного синтеза монотиооксамидов необходимо использовать растворы, полученные в результате смешивания серы с аминами, выдержанные в течение 20-30 мин. Это время необходимо для того, чтобы в реакционной смеси образовалось достаточное количество полисульфиданионов.

Изучено влияние растворителей, температуры, природы заместителей в

«ацетамидной» и «аминной» компонентах на протекание реакции.

1,2

3 3 ¿1 3 Х= -5РИ; Х= -ЗСОМН2;

Кд„«Л=н.Лк,Аг.н.. Х=-ЗЗСН2СОЖРЬ

Установлено, что наиболее гладко происходит 5-функционализация хлорацетамидов и их пиридиниевых производных, тогда как в случае других замещенных ацетамидов выходы монотиооксамидов заметно меньше. Изменение выхода монотиооксамида 1а в зависимости от заместителя в ацетамиде показано на примере морфолинового производного.

О NN о И , Ь:Х=—N + Ч)С1

рн X X Ы 4=7

Н 3 а 5 13 е:Х=-ЗЗСН2СОЖРЬ

Таблица 1. Зависимость выхода монотиооксамида 1а от заместителей в ацетамиде.

Ацетамид За ЗЪ Зс за Зе

Выход (%) 92 89 12 23 7

Оптимальная температура процесса 20-40°С. В качестве растворителя предпочтительно использовать избыток исходного амина или диметилформамид.

Метод имеет общий характер и позволяет синтезировать самые разнообразные монотиооксамиды 1, содержащие алифатические, ароматические и гетероциклические заместители, в том числе аминокислотные группы и стерически затрудненные радикалы. Мягкие условия реакции позволяют использовать такие лабильные амины, как циклопропиламин, аллил- и пропаргиламины, азиридины. Выходы монотиооксамидов 1Ь-] составляют 70-90%.

Существенным оказалось влияние заместителей в "аминной" компоненте реакции. При использовании анилинов 5 или гетероароматических аминов 7, имеющих меньшую, чем алифатические амины основность, в реакционную смесь на стадии приготовления раствора серы и амина необходимо добавлять триэтиламин.

О

О

1е: К=Р11, К1=Р!2=('|-Рг) П. К=РЬ, Я1=Н, 1д: И1=Н. Р2=.

О

О

За: Р*=РИ, Р1=Н Зд: 1Ч=Ш=Н

311: Р=2-(СМ)С6Н4-, И1=Н 31": Н=4- (М02)С„Н4-, Я1=Н 3): Р=4-С!С6Н4-, И1=Н

5а: Х=Н, У=4-(МеО)-5Ь: Х=2-Ме, У=6-Ме 5с: Х=Н, У=4-{ЫЕ02 Эй: Х=2-Вг, У=Н 5е: Х=Н, У= 4-(СООМе) Х=Н, У=4-(СОЫНМе) 5д: Х=Н, У= 4-С1

6а: Н=2-(СМ)С6Н4-, И1=Н, Х=Н, У=4-(МеО)-6Ь: Н=4-(МОг)С5Н1-, К1=Н, Х=2-Ме, У=6-Ме 6с: R=Ph1 Р1=Н, Х=Н, У=4-(^) 6с1: Я=К1=Н, Х=2-Вг, У=Н 2 бе: И=РЬ, Р}1=Н, Х=Н, У= 4-(СООМе)

Я=Р1=Н, Х=Н, Y=4-(CONHMe) 6д: В=4-С!С6Н4-,Х=Н, У= 4-С1

+ HjN-Het

8а: R=R1 =

R1 3a,g,j

За: R=Ph, R1=H, 3g: R=R1=H,

Ji

Et,N

vHet 8a-g

R1 3

=H,He.=jQ 6b: R=R1=H, HeN J^Xj 3j: R=H, R1= 4-CIC6H4- 8c: R=ph, R1=H, Het=jT^) 8d: R=R1^H, Het=jf^

8e: R=R1=H, Het^J^I 8f: R=H, R1=4-aC6H(-, Hei = JT^ 8g: R=H, R1 =Ph, Het= Ею CJ[~{>

Выходы монотиооксамидов 6a-g и как и в случае использования алифатических аминов, достаточно высоки и составляют 60-85%.

Несомненным достоинством предложенного нами метода является возможность получения изомерных монотиооксамидов, меняя местами "аминную" и "ацетамидную" компоненты.

О ЯЗ О, я

Ьх «-tf м

R-N CI R1

R-N R1

N-R2 I

R3

R1

У-Л "-ff" °MS

R2-N CI -R2-N N-R

^ Ii

R3 R3 R1

R,R1,R2,R3=H, Alk, Ar, Het

Метод также позволяет получать бис-монотиооксамиды. При наличии в исходной

молекуле двух хлорацетамидных групп с хорошим выходом образуются соответствующие

бис-монотиооксамиды 10-12.

у$Ь

,/ н Н \ _ 10а: R=R1=H, R2=Ph 3 \ _ /^S 10b:R=H.R,.R2=-(CH2)2-0-(CH2)2-

N R1 R1-N 10c: R=F,R,,Rj= -(CH2)2-0-(CH2)2-

R2 10a,b,C R2

9a,b

9a: R=H; 9b: R=F

11a,b

■ ff ? ? CI s s

11,12: a) r,r,= -(CH2)j-0-<CH2)j-, b) R=Ph, R,=H

Напротив, в диаминах в реакцию вступает только одна аминогруппа, что впоследствии позволяет использовать свободную аминогруппу полученных монотиооксамидов для проведения дальнейших синтезов. Так, шра-фенилендиамины 13а-с реагируют с а-хлорацетамидами с образованием аминосодержащих монотиооксамидов. Реакция протекает селективно и приводит исключительно к продуктам взаимодействия по одной аминогруппе 14а-(1 с выходом 50-70%.

о О Э

™ А.« ^^

н2м~л У- ынк2 -- р™ И—(' у-МНИ.

\ / ...... Ц \ / ......2

13э'° ЬР ™"в-н 14аа:К=Р,=Яг=Н с: Я= ^Н. ^=04

с:' к%Н3 Ь: * К^СНз

Та же закономерность наблюдается и при взаимодействии а-хлорацетамидов с метилфенилендиамином 15. Монотиооксамиды 16а-с были получены с выходом 60-75%.

\=/ -- рмн од—(' у—сн3

Ь: К=РЬ NN2

с: 4-С1С5Н„

Аналогичным образом реагирует с а-хлорацетамидами и 2,6-диаминопиридин 17, который с хорошими выходам образует соответствующие монотиооксамиды 18а,Ь

«д-« и

I -► РЫН И' ^ын2

^ 2 п

17 Э., ЕЦМ „„ ^ аК_н

Обнаруженная нами закономерность имеет общий характер. Ароматические диамины образуют монотиооксамиды только по одной аминогруппе и в том случае, когда аминогруппы расположены в разных циклах. На примере 4,4'-диаминодифенилсульфона 19 показано, что реакция приводит с выходом 60-70% к монотиооксамидам 20а,Ь, когда аминогруппы находятся в соседних циклах, разделенных сульфоновой группой.

О ^^^ - ..

20а,Ь а: К=Н Ь: И=РЬ

Необходимо отметить, что как для фенилендиаминов, так и для многоядерных соединений процесс протекает с высокой селективностью. Например, в 5-амино-(41-аминофенил)бегаоксазоле 21 в реакцию вступает только аминогруппа, расположенная в 5

положении бензоксазола и не обнаружено даже следов продукта реакции по положению 4 в бензольном цикле 22а,Ь.

о

21

Эа.ЕЦМ

22 а: Я=Н

Ь: Р?=2-Ру

Мягкие условия процесса позволяют синтезировать оптически активные монотиооксамиды из соответствующих исходных оптически активных аминов или хлорацетамидов.

Э

: и

Совместно с Химическим факультетом МГУ метод был успешно использован для модификации аминопропилсодержащих сшшкагелей с целью создания хиральных хроматографических сорбентов для разделения оптически активных соединений.

8Шса£е1

Таким образом, в результате систематического изучения реакции Б-функционализации ацетамидов разработан удобный общий метод синтеза монотиооксамидов, позволивший с высокими выходами из доступных исходных веществ получить разнообразные монотиооксамиды.

1.2. Разработка общего метода получения тиогидразидов оксаминовых кислот 1.2.1. Взаимодействие а-хлорацетамидов с серой и замещенными гидразинами

Описанный выше подход был распространен нами на метод синтеза тиогидразидов оксаминовых кислот 2а-с из а-хлорацетамидов За-с, серы и замещенных гидразинов. Реакцию проводят в мягких условиях, при комнатной температуре и на стадии

приготовления раствора серы и гидразина в реакционную смесь добавляют триэтиламин. Выходы продуктов 2а-с составляют 60-70%.

3^'|(=4-С1 2а) к=н К1=ММег; 2Ь) т^Ме^ 2с) И=Н Р1=ЫНРИ

В реакцию можно успешно вводить кроме гидразинов также и гидразиды кислот, причем использовать их в качестве как "аминной" так и "ацетамидной" части.

Я О О

В2

I, н I II н

Б

о НИН

Метод универсален и позволяет получать, в частности, тиогидразиды оксаминовых кислот, содержащие а-аминокислотный фрагмент. Так, тиогидразид 23 был получен с выходом 75%.

О О С1

1.2.2. Получение незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот

Нами было исследовано взаимодействие а-хлорацетамидов с гидразином в присутствии серы. Однако получить в результате этой реакции соответствующие незамещенные тиогидразиды оксаминовых кислот не удалось. По-видимому, гидразин активно взаимодействует с элементной серой, а также восстанавливает полисульфидные связи в анионах, образующихся в системе сера-гидразин, превращаясь при этом в газообразный азот. Мы предположили, что для синтеза тиогидразидов оксаминовых кислот с незамещенным тиогидразиновым фрагментом можно использовать полученные нами ранее монотиооксамиды 1. И действительно, переамидирование монотиооксамидов гидразином приводит с выходом 50-60% к тиогидразидам оксаминовых кислот 24а-к. Ключевыми соединениями в данной схеме являются морфолиновые производные 1а-к, легко получаемые

взаимодействием соответствующих а-хлорацетамидов За-к с предварительно приготовленными растворами элементной серы в морфолине.

О За-к

1а-к О к^/О

МН21ЧН2хН20

ОМР

у NNN«5 О 24а-к

Б

'2

1, 3, 24: а) РГ1; Ь) 4-С1С6Н„; с) [*= 4-МеОС6Н4; (1) 1^= 4-ВгС6Н„;

е) Я= 4-РС6Н4; О 2,3-С1гС5Н3; д) Я= 2,3-Ме2С6Н3; И) Р= 3-МеС6Н4;

О К=4-МеС6Н„; ¡) К=2-НООСС6Н4; к) Р=

и з

Таким образом, нами впервые разработан удобный общий метод, позволяющий синтезировать недоступный ранее широкий ряд как монотиооксамидов, так и тиогидразидов оксаминовых кислот, что дало возможность перейти к систематическому изучению их реакционной способности.

2. Исследование реакционной способности монотиооксамидов и тиогидразидов

Проведенные нами рентгеноструктурные исследования и квантово-химические расчеты, выполненные в приближении Хартри-Фока с базисом 3-210, показали, что независимо от природы заместителей между амидным и тиоамидным фрагментами отсутствует сопряжение, а атомы Э и О занимают /яранс-положение. Синтетический потенциал монотиооксамидов, таким образом, складывается из реакционной способности амидной и тиоамидной групп. Вследствие легкой поляризуемости тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная, взаимодействует с нуклеофильными и злектрофильными реагентами. Различие в реакционной способности амидных и тиооамидных фрагментов позволяет проводить региоселективные реакции и последовательно модифицировать обе группы, что открывает путь к созданию полигетероциклических соединений.

Показано, что взаимодействие монотиооксамидов с первичными и вторичными аминами протекает по тиоамидной группе, при этом не затрагивается атом серы, то есть происходит процесс переамидирования. На реакцию не оказывает влияние природа заместителя в амидной части монотиооксамида. В тиоамидном фрагменте алифатические

оксаминовых кислот

2.1. Исследование реакционной способности монотиооксамидов 2.1.1. Реакции монотиооксамидов с аминами

амины замещаются более легко, чем ароматические, по-видимому, из-за меньшего сопряжения первых с тиокарбонильной группой.

Переамидирование удобно проводить в среде амина или в диметилформамиде. Как правило, реакция протекает уже при комнатной температуре. Важной особенностью реакций с М-нуклеофилами являются мягкие условия проведения процесса, и этим монотооксамиды существенно отличаются от обычных тиоамидов. Реакции переамидирования (также как все последующие реакции с нуклеофилами) в монотиооксамидах проходят в мягких условиях при комнатной температуре. Аналогичные превращения для тиоамидов требуют длительного нагревания либо не проходят вообще.

Как видно из приведенной ниже схемы на примере циклогексиламина, при действии на монотиооксамиды алифатических аминов успешно протекает замещение алициклических, алифатических и ароматических заместителей. Продукт замещения 1т получен с выходами соответственно 85%, 93% и 57%.

+ Н2М—( )

а:Х= г/ р ¡:1ЧНВи 1:Х = МНРГ1 \—I • '

Однако предпочтительней использовать доступные Т^-морфолиномонотиооксамиды, в которых замещение остатка морфолина протекает легче, чем в монотиооксамидах, содержащих в тиоамидном фрагменте ароматические заместители. В этом случае выходы продуктов 1 е-о составили 60-95%.

в в + --

1Ь,с1Л.д О О 1м

= МНСН2СН=СНг (1в);мм—<1 (1М); ЫНССНг^Мв (1д);

(1Ь): РЛНМв (1),к); МЕЧг (11); (1т-о)

Продукты 25, содержащие незамещенную тиоамидную группу, представляющие значительный интерес в создании гетероциклических соединений, получают из соответствующих монотиооксамидов 3 в пиридине при действии аммиака с выходами 5060%.

^ 25а-е

1Ь,е,Э,11

25а: Я= 4-1-, 25Ь: И= 2,6-(Ме) 25с: 4- (МНС(=0)СН3) 25(1: З-Ме- 25е: Я=3-МеО-Как мы уже отмечали ранее (см. стр.13), монотиооксамиды, содержащие алифатические заместители в тиоамидной группе, также взаимодействуют с гидразином по реакции переамидирования с образованием тиогидразидов оксаминовых кислот.

Следует также отметить, что реакция переамидирования дополняет метод получения монотиооксамидов из а-хлорацетамидов и, несмотря на дополнительную стадию, позволяет в ряде случаев получать труднодоступные монотиооксамиды с более высокими выходами.

В то же время взаимодействие ^-арилмонотиооксамидов 26а,Ь с гидразинами сопровождается замещением серы и приводит к образованию соответствующих амидразонов 27а,Ь.

26: а) Н, Я2= 4-МеО; 2.7: а) Н, И2= 4-МеО;К3=Н

Ь) 1Ч1=4-МеО, Я2= Н ' Ь) Р?'=4-МеО. Я2= Н Яз=н

с) Р1=4-МеО, Р2= Н Я3=Ме

При действии первичных и вторичных алифатических аминов и гидразидов на циклические монотиооксамиды также происходит замещение серы. Так, из 4-тиокса-1,2,3,4-тетрагидрохиназалин-2-она 28 были получены соответствующие енамины 29 - 31 с выходами 60-80%.

Н

2.1.2. Реакции монотиооксамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный

фрагмент

2.1.2.1. Синтез гетероциклов из монотиооксамидов и аминов, содержащих второй нуклеофильный фрагмент

Присутствие в аминной компоненте наряду с аминогруппой еще одного

нуклеофильного центра позволяет синтезировать разнообразные гетероциклические структуры. На первой стадии таких реакций получается соответствующий монотиооксамид, в котором затем происходит внутримолекулярная гетероциклизация с участием тиокарбонильной группы.

С целью синтеза имидазолинов исследовалась реакция Лу^-морфолнновых производных монотиооксамидов 1 с этилендиамином. Показано, что при проведении процесса в среде этилендиамина и в ДМФА при комнатной температуре образуются 2-карбамоилимидазолины 32а-с (п=1) с выходами 60-90%. Использование 1,3-диаминопропана в аналогичных условиях приводит к получению 2-карбамоил-1,4,5,6-тетрагидропиримидинов ЗЗа-с (п=2) с выходами 65-90%.

Н Я Ш2(СН2)ЛШ2 н 5П(СНг)п

< -и Д I А ^ Он ЗЗа-с п=2

0 О 0

Я = РЬ(1а, 32а,33а); —32Ь,ЗЗЬ); —(И, 32с, 33с)

Примером одностадийной гетероциклизации монотиооксамидов является их взаимодействие с гидразидами кислот. Кипячение монотиооксамидов 34а-с1 в пиридине в течение 12 часов с гидразидами ароматических и гетероциклических кислот привело к образованию 3-карбамоил-1,2,4-триазолов 35а-е с хорошим выходом. Можно предположить, что данный процесс протекает через стадию образования амидразона, который затем циклизуется, давая производные триазола с выходом 80-90%.

н

о я'

35а-е

° н Л ж, 9. "А

н II

34а-с1 51 РУ.ДТ

к г

И-Ы О

н А»

34: а) К1=Р2=РЬ; Ь) Р1=РИ, И2=2-Ру; с) №=4-С1С6Н4, Я2=РИ; й): К1=3,4-С12С6Н3, И^РИ 35: а) R1=R2=R3=Ph; Ь) Я^^РИ, Р?=2-Ру, с) Я^^Рй, Я3=4-02МСаН4; (I) ^=4-С1С3Н4, Рг=РИ, Р3=4-02МС6Н4; е) №=3,Д-Су:,^, Р2=Р3=Р11

Однако оказалось, что при взаимодействии ЛГ(5)-морфолино-Дг(0)-Л-тиооксамидов 1 с тиосемикарбазидом не удалось получить ни соответствующие тиогидразиды, ни продукты циклизации, а были возвращены исходные соединения. С целью увеличения реакционной способности монотиооксамидов 1 были синтезированы соли Э-метилизотиоамидов 36а,Ь.

Действительно, взаимодействие Зба-Ь с фенилтиосемикарбазидом успешно проходит уже при комнатной температуре, однако реакция не останавлибается на стадии получения тиогидразидов и образуются ранее неописанные 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4-тиадиазолоы 37а-Ь.

,_Ме

36, 37: а) Р!= Н; Ь) 4-С1

2.1.2.2. Синтез гетероциклов из а-хлорацетамидов и аминов, содержащих второй нуклеофильный фрагмент

Исходя из данных, полученных нами при переамидировании Л'^-морфолиновых производных монотиооксамидов, можно сделать вывод, что при их взаимодействии с этилендиамином на первой стадии происходит мягкое замещение морфолинового фрагмента с последующей быстрой циклизацией в гетероциклическую структуру. Поэтому целесообразно было исследовать возможность получения имидазолинов в одну стадию -реакцией а-хлорацетамидов с предварительно приготовленным раствором элементной серы в этилендиамине. Действительно, мы показали, что добавление а-хлорацетамидов За-1 к раствору серы в этилендиамине при комнатной температуре приводит к соответствующим 2-карбамоилимидазолинам 32а-1 с выходами 50-80%.

^тсн2а о

ЗЬ,с,дД1,т

Н2Ы

N

32гй

32: Ч) —е) " ~~С У"йЧ.

С1 Мв

9)- ^

Мв Мв

" -о

Подобным образом протекают реакции алицикличес'ких и ароматических орто-диаминов с а-хлорацеггамидами с образованием, соответственно, 2-карбамоилимидазолинов 38а-с и 2-карбамоилбензимидазолов 39а-с с выходом 60-80%.

CI

NH, CI

a

NH,

a;

P 38: a) R=H

b) R=Ph NH c) R=4-CIC6H4 R

aNH2 CI NH,

S„ E^N

a

NH,

NHCSCONHR

M

N H

39: a) R=H b) R=Ph ,NH c) R=4-CIC6H4

Гетероциклизация возможна и в том случае, когда пространственно сближенные аминогруппы находятся в «соседних» циклах. В настоящей работе мы исследовали взаимодействие 2,2'-диаминобифенила с а-хлорацетамидами в присутствии серы, приводящее с хорошим выходом к образованию неизвестных ранее диазепинов 40а-ё.

н

S8, ЕЦЫ

40; a) R=H

b)R=o-N02C6H4 R C)R=p-CI-Ph, d) R=2-Py

Одним из возможных путей синтеза карбамоилсодержащих тиазолинов является внутримолекулярная циклизация монотиооксамидов, содержащих тиольную функцию. Для проверки этого предположения нами было изучено взаимодействие а-хпорацетамидов с предварительно приготовленными растворами аминомеркаптанов и серы.

Н

R V

NH,(CH,)2SH

ч

R

J

,SH

N

Н 42a-f

N-Л^ S

41a-f

43

41, 42: R=C6Hs(a), 4-CIC6H4(b), 4-MeOCeH4(c), H(d), 2-Py(e), 3-MeC6H4(f)

Процесс проводился при 70°C в течение 6 часов. Продуктами реакции являются неизвестные ранее 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 41a-f, выход которых составляет 62-90%. Промежуточные монотиооксамиды 42a-f в ряде, случаев оказались вполне устойчивыми веществами. Они были охарактеризованы на основании спектральных данных и элементного анализа. Однако, эти вещества достаточно быстро димеризуются - и в твердом состоянии и в растворах они образуют дисульфиды. Можно было ожидать, что в основных условиях реакции а-хлорацетамидов с аминомеркаггтаном будут образовываться продукты

алкилирования по атому серы 43 и соответствующие им монотиооксамиды. Однако при анализе реакционной смеси мы не обнаружили этих продуктов даже в следовых количествах. При нагревании монотиооксамиды 42а,Ь с хорошим выходом циклизуются в соответствующие 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 41а,Ь.

5 н

Л

42Ь,е

Д

41Ь,е

О —,= (65-85%)

41, 42: К=4-С1С5Н4(Ь), 2-Ру(е)

Взаимодействие а-хлорацетамидов с циклическими аминотиолами также приводит к продуктам циклизации. Так, 2-аминотиофенол образует с выходом 60-90% бензотиазолы 44а,Ь.

о

эн

С(3)С(О^НК

эн

о

/

44Э-С

44: Р5=С6Н6(а), 4-СЮ6Н4(Ь), 4-МеОСвН„(с)

Реакция протекает быстро, и зафиксировать образование промежуточных монотиооксамидов в случае использования 2-аминотиофенола нам не удалось. Аналогичным образом проходит взаимодействие а-хлорацетамидов с тиогидразидом 24а - единственным продуктом реакции является бис-карбамоил-1.3,4-оксадиазол 45.

NN РИ За

С1

МН.МН

*4НР|1

Эа. EtзN

PhNH

ЫНР[1

/

NN

I

Р(1

г 1

45 Р(1

Таким образом, нами систематически исследована реакция гетероциклизации монотиооксамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Получены ранее труднодоступные серо- и азотсодержащие гетероциклы. Впервые осуществлена реакция а-хлорацетамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Показана возможность получения карбамоилсодержащих гетероциклов без выделения промежуточных монотиооксамидов.

2.1.3. Синтез конденсированных гетероциклов на основе монотиооксамидов 2.1.3.1. Синтез конденсированных пиримидинов

Представлялось перспективным использовать для создания конденсированных структур монотиооксамиды с вицинальным расположением функциональных заместителей.

Наличие в ароматических или гетероциклических соединениях функциональной группы, способной вступать во взаимодействие с монотиооксамидным фрагментом, существенно расширяет возможности модификации таких веществ как за счет внутримолекулярной циклизации, так и путем введен™ «внешнего» реагента.

Этот подход использован нами для синтеза неизвестных ранее карбамоилсодержащих хиназолхшов и производных тиено[2,3-(/]пиримидинов исходя из веществ, содержащих вицинальные сложноэфирную и монотиооксамидную группы. Полученный из метилового эфира антраниловой кислоты монотиооксамид 46 взаимодействует с аминами и гидразинами с образованием производных хиназолина 47а-с с выходом 50-75%.

Монотиооксамиды тиофенового ряда 48а,Ь в аналогичных условиях образуют соответствующие тиено[2,3-^]пиримидины 49а-с1 с выходом 45-61%.

В альтернативном подходе мы предложили использовать монотиооксамид в качестве циклизующего агента на примере синтеза неизвестных ранее пиримидинтионов, имеющих амидный фрагмент. Так, из монотиооксамида и 2-аминобензонитрила 50 образуется хиназолинтион 51 с выходом 45%. В данном случае монотиооксамид используется в качестве своеобразного донора тионной группы. Реакцию проводят в ледяной уксусной кислоте, насыщенной НВг.

О

46 о 47:а)Р1=МН2 Ь)И=ЫНРЬ с)И=СН2РЬ

48: №=0,1Ч2=Н(а); №=Н, И2=СвН5(Ь) с) И^В, К2=Н, №= 4-С1С5Н4,

(1) Я'=Е1, Р2=С6Н5, Р!3=Н, К4=МН2

Таким образом, нами впервые были получены конденсированные пиримидины, имеющие в своем составе карбамоильную функцию. Предложен удобный подход к синтезу конденсированных пиримидинов с карбамоильной функцией, что предполагает высокий синтетический потенциал этих продуктов.

2.1.3.2. Синтез конденсированных тиазолов в условиях окислительной циклизации.

Предложен новый подход синтеза конденсированных тиазолов из а-хлорацетамидов и соответствующих аминов с получением на первой стадии монотиооксамидов и последующим их окислением под действием Кз|Те(С>0б].

-Сг.....

>ч

мни ида

Нами получен широкий набор монотиооксамидов 52а-1, из которых окислением Кз[Ре(СМ}б] в Ю-% щелочных растворах при комнатной температуре синтезированы с выходом 70-90% бензотиазолы 53а-1 с разнообразными заместителями.

К и 52а"1 53а-к

52: а) Р=4-СН30, Я^Я^Н 53: а) Я=6-СН30, Я,=К2=Я=Н

b) Я=2- СН30, Я^а^Н Ь) Я=4- СНзО, Я,=Я2=Я3=Н

c) Я=4-Вг, Я,=Я2=Я,=Н с) Я=6-Вг, К1=Я2=К3=Н (1) Я=2-Вг, Я,=1Ч2=Я,=Н й) Я=4-Вг, Ж,=Р}2=РЦ=Н е) К,=К2=Кз=н е) Я=6-С1, К,=Я2=Рз=Н

0 Я=2-СН30, Я,=5-СН30, Я2=Я3=Н 0 Я=4-СН30, Я,=7-04,0, Я2=Я3=Н

д) Я=3-СН30, 4-СН,0, ^=5-СН30, Я3=Н д) СН30, Я,= 6-СН,0. Р2=7- СН3О.Я.=Н

Ь) Я=3-СН3, Я,=5-СНЭ1 К2=Я,=Н Ь) Я=5-СН3, Я,=7-СН3, Н2=Я3=Н

¡) Я=Я,=Р2=Н, Я3=РГ1 I) Я=Я1=Я2=Н,К3=РЬ

]) Я=Н,=Я,=Н, (V СН3С5Н4- » Р^Я^Н, 4-СН3С6Н4

к) Я=Я ,=Я2=Н, Я/МЕ^ к) Я=Я,=Я2=Н, Й^ЫЕ^

I) Я=Я,=Я2=Н, Я3=СН2РЬ I) К=Р,=Я2=Н, Я3=СН2РЬ

Особый интерес представляли вещества с незамещенной карбамоильной группой 53а-Ь, поскольку они являются ключевыми структурами при получении широко используемого для биофизических исследований природного вещества люциферина 54 и его аналогов.

соон

г г

"«"о 6 а

Стадия получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. Синтез соединений 54 - 56 приведен ниже в разделе 2.1.3.4.

Метод окислительной циклизации является универсальным и успешно использован нами для получения не только бензотиазолов 53, но и широкого ряда гетероароматических конденсированных систем. Так из монотиооксамидов 18а-§, 58а-с1 и 60а-1 осуществлен синтез тиазоло[4,5-Ь]пиридинов 57а^ и тиазоло[5,4-6]пиридинов 59я-й, а также тиазолотиофенов 61а-е и 62а-1

"Ь п 5 т °

жк с, » Ц' """Ч^м*-» -

Ба 18а-д о 57а-д 18,57; Я=С6Н5(а), 4-ВгС6Н4(Ь), 4-СЮ6Н4; (с), 4-РС5Н4(с1), 4-МеС5Н4(е), 4-МеОС5Н,. (О, 2-РС5Н4(д)

О Р

£ 70% " 59£к1 58а-с1 53'59; К=СбНз(а>' 4-рСаН4(Ь). 2,6ЧМе)2СвНз(с), 4-ВгС6Н4М)

40-45% ^ АзАз7 О

613-е 5 60а-1 62а_. .

61: Я=Н, Р'=Н(а); К=Н, К'=4-СЮ6Н4(Ь); К=Ме, Р!'=Н(с); Я=Ме, К'=4-С1С6Н4(<1); (*=Ме, Я'=4-РСаН„(е)

62: К=Н, Я'=Н(а); И=Н, Я'=4-РСвН4(Ь); Я=Н, Н'=4-С1С6Н4(с); Р=Ме, Я'=СНгС6Н4(<1); Я=Ме, Р'=4-МеС6Н„(е); Г*=Ме, К'=4-РС6Н4(0; Я=Ме. К'=СвН5(д); Р=Ме, Р'=4-С1С6Н4(Ь); ^Ме, Я'=Н(1)

Циклизация монотиооксамидов 64а-с, образующихся на основе пиррола 63 сопровождается гидролизом амвдной группы и единственным продуктом реакции является пирролотиазолдикарбоновая кислота 65а-с. Выход 65а-с составляет 85-90%.

ЕЮ 63 О

'/Л

и

Л

N

I

сн,

ЕЮ

N

I

СН,

н /—мня 64а-с

К/е(СМ), н0

Ы'

О ¿Нз 65а-с 64,65: К=С6Н6(а), 4-С1С6Н4(Ь), Н(с)

Как видно из приведенных выше данных, использование реакции окислительной циклизации монотиооксамидов позволило успешно получать ранее труднодоступные конденсированные тиазолы, содержащие карбамоильную или карбоксильную группу.

2.1.3.3 Синтез серосодержащих гетероциклических соединений из монотиооксамидов.

Наряду с процессами, идущими с заменой атома Б, нами щучены реакции гетероциклизации монотиооксамидов, протекающие с участием этого атома.

При взаимодействии монотиооксамидов 25а-е с хлоркарбонилсульфенилхлоридом получаются дкгиазолы 66а-е.

25,66 а: 4-Р, Ь: Я= 2,6-(Ме) с:Р=4-(ЫНЦ=0)СН3) 2 <1: З-Ме- е: Я=3-МеО-

Реакция монотиооксамидов 25а^ с а-галогенкетонами приводит к образованию

соответствующих тиазолов 67а,Ь.

NN5

С1

Э

25 а: Р!=РИ

д: К=4-Ы02С^-

* ч

67 а: И=РЬ, К1=4-СН3С6Н4-

Ь: К=4-М02С6Н4-, К1=4-ВГС6Н4-

Нами показано, что при взаимодействиии монотиооксамида 1®, содержащего аллиламинный фрагмент с галогенами в ионных жидкостях в мягких условиях при комнатной температуре в течение 2-5 минут получается дигидротиазол 68.

Ме ""Ви

Однако провести реакцию с хлором в этих условиях нам не удалось. Мы предположили, что при взаимодействии тиокарбонильной группы монотиооксамидов с хлористым тионилом могут образовываться сульфенилхлоридные производные, циклизация которых приведет к образованию дигидротиазолов типа 69, содержащих хлорметильную группу. Действительно, оказалось, что реакция монотиооксамида 1» с хлористым тионилом в среде 3-бутил-1-метилимидазолийгексафторфосфата при комнатной температуре в течение 5 мин приводит к соответствующим дигидротиазолам 69 с выходом 60-65%

Предложен новый подход к синтезу тиазолов, заключающийся во взаимодействии, пропаргиламинного фрагмента монотиооксамидов 70а,Ъ с бромом. Известно, что в случае алкилацетиленов, стадией, определяющей скорость всего процесса, является образование циклического бромониевого иона. По-видимому, в нашем случае последний реагирует с тиокарбонильной группой с образованием дигидротиазольного цикла, который далее под действием атомов брома трансформируется в тиазол 71а,Ь, содержащий дибромметильный фрагмент.

Б

гУУтг*

N0,

70,71: а)р*=х=Н

Ь) (Ч=С1, х=мо.

Разработанный подход к дибромметилсодержащим тиазолам носит общий характер для продуктов с М-пропаргилтиоамидным фрагментом. Таким образом, нами показано, что

монотиооксамиды являются удобными исходными соединениями в синтезе самых разнообразных карбамоилсодержащих гетероциклических структур.

2.1.3.4. Модификация карбамоильной группы гетсроциклов.

Следует отметить, что получаемые нами из монотиооксамидов гетероциклические соединения содержат карбамоильный фрагмент, что обуславливает их большой синтетический потенциал. Было установлено, что карбамоильная группа при гидролизе гладко превращается в карбоксильную группу, а при действии хлорокиси фосфора - в нитрилькую.

о

Не!—Д __ Не1—

Ч /—/ Л V-N /—N-N

г! л- ft ^ о^ I к .дк

R4'

R,R,=H, Alk, Ar R2=Alk, Ar, COjAlk Rj=H, Alk, NH2, R,=H, Alk С хорошими выходами были получены разнообразные гетероциклические кислоты и нитрилы, которые, в свою очередь послужили исходными соединениями для синтеза сочлененных гетероциклических систем.

Как уже отмечалось ранее (см. стр. 21), особый интерес представляли карбамоилсодержащие бензотиазолы типа 53 поскольку они являются ключевыми структурами при получении природного вещества люциферина 54 и его аналогов, а также в синтезе фотохромных 1,2-дигетарилэтенов 55, 56. Ранее синтез монотиооксамида 52 осуществляли с использованием труднодоступной карбамоилтиокарбонилтиоуксусной кислоты. Ниже приведена схема предложенного нами подхода к получению люциферина 54. Метод включает стадию получения монотиооксамида 52 из хлорацетамида, окислительную циклизацию 52 в бензотиазол 53, а также ранее известные, но модифицированные нами стадии синтеза нитрила 72 и взаимодействия его с /-серином с образованием люциферина 54.

/^NH, о K/e(CN*, N О РОС|з /-W-N

«". S 52 £н> И j 72

сн, м NT ,COOH

HO

w/ T Ii

54 нл-4^5 73

(ГГ^

Предложенный нами подход позволяет получать монотиооксамиды из доступных хлорацетамидов, что значительно упрощает синтез и увеличивает выход люциферина 54.

Реакция получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов, в том числе 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. .Синтез фотохромных систем представлен на нижеприведенной схеме.

Метоксизамещенная кислота 74, полученная при омылении амида 53, была превращена в гидразид 75 действием диазометана и затем гидразина. Взаимодействием последнего с хлорангидридом 76 получен диацилгидразин 77, циклизация которого хлорокисью фосфора приводит к бромиду 78. При обработке 78 раствором ВиЫ в ТГФ и затем перфторциклопентеном образуется фторид 79. В свою очередь, при действии 78 на 1л-производное, полученное из 2-метил-З-бромбензотифена образуется фотохром 55. Аналогичным образом из 1л-производного 78 и 79 получили фотохром 56.

Фотохимические характеристики соединений исследованы в лаборатории фопгоники лазерных средств МГУ (зав.лаб. Б.М. Ужинов). Фотоциклизацию соединений 55 и 56 осуществляли в растворе ацетонитрила УФ-облучением с длиной волны Х=313 нм. Обратный переход в открытую форму проводили при облучении циклических форм светом с длиной волны А.=578 нм. Результаты исследования приведены в табл. 2. В спектрах поглощения исследуемых соединений наблюдаются изобестические точки. Совпадение их положения для прямой и обратной реакций свидетельствует о полной обратимости фотоциклизации, а также

об отсутствии побочных процессов. Следует подчеркнуть, что исследуемые соединения в открытой форме обладают флуоресценцией.

Соединение Хтах» НМ (е, М"'хсга') Квантовый выход фотореакции Х(Яиог) нм

Форма А Форма В Фд->в Фв-»А

55 1 1 э-Ч^о СН3 С6Н,3 | 354 (28300) 633 (10500) 0.98 0.012 422

1 56 С5'н,зС6Н13 | 351 (38700) 570 (12900) 0.74 0.05 430

Как видно из данных табл. 2, открытые формы (форма «А») характеризуются интенсивными полосами поглощения в ближнем УФ-диалазоне спектра, тогда как закрытые формы (форма «В») имеют интенсивные полосы в видимой области. Нужно также отметить высокие значения квантового выхода реакции фотоциклизащш.

2.1.4. Синтез и реакционная способность карбамоилсодержащих амидоксимов 2.1.4.1. Взаимодействие монотиооксамидов с гидроксил амином

Далее рассмотрим реакции монотиооксамидов, приводящие к линейным продуктам, условно говоря, к производным щавелевой кислоты. Большое внимание уделялось нами реакциям монотиооксамидов с гидроксиламинами, поскольку это направление оказалось плодотворным для синтеза различных гетероциклических соединений. Учитывая, что гидроксиламин обладает восстанавливающими свойствами и способен превращать Л'-замещенные шдроксиламины в амины, можно было предположить, что использование избытка гидроксиламина в реакциях с монотиооксамидами приведет к образованию соответствующих карбамоилформамидоксимов по нижеприведенной схеме:

Э .ОН он

Л^А ,Ю «».ОН В II кн,°" И И'

0 о -

Нами впервые показано, что монотиооксамиды взаимодействуют с гидроксиламином в метаноле уже при комнатной температуре, однако более успешно процесс протекает в

пиридине. После кипячения монотиооксамида 1а в пиридине в течение 45 мин. соответствующий незамещенный амидоксим 80а образуется с выходом 90%.

§ ЫНгОН

РЬ' ' Л ~ н

Угг-Уу

1а

81

" О

О

НО.

РЬ'

N

О ОН

РЬ'

N

.ОН

Ш,

0 80а

При комнатной температуре реакция протекает с промежуточным образованием замещенного амидоксима 81, который был выделен с выходом 68%. Нагревание 81 с гидроксиламином приводит с хорошим выходом к незамещенному амидоксиму 80а.

мн,он

.он

РИ"

Уг. -'V-

1 О и

81 О

80а

Было установленно, что амидоксимы 80Ь-уу образуются с хорошим выходом из монотиооксамидов как с алифатическими, так и с ароматическими заместителями в тиоамидном фрагменте.

.ОН

н

1Ь,а-у о

М

г

Ру

о 80Ь-м»

1Ь,с1-у; вОе-ис И = 2-МеС6Н4- (1е, 80Ь); 4-МеСдН,- (V, 80с); 2,6-{Ме)гС6Н3- (16, 80й); Зт4-(С1)гС6Н3- (Я, 80е); 4-С1С6Нд- (1И, 80^; 4-МОгС6Н,- (1к, 80д); 3-Ы02СбН4-(1д, 80И); 2-Ы02С6Н4- (11,801); -СН2СН2РЬ (1ш, 80)); Вп- (1л, 80к); 2-ОН-4-МОгСдН3- (1о, 801); 2-Ру- (1г, 80п); 3-МеОС6Н4- (IV, 805); 4-МеОС6Н4-

801); 2-МеОС6Н4- (1х, 80и);

и—1

(1р, 80т);

(1э, 80о);

, (И. 80р);

у-ы

оде

(1у, 80у); _(1д, 80w)

(1и, 80г);

Мб Ма

При взаимодействии циклического монотиооксамида 28 с гидроксиламином с выходом 87% образуется циклический амидоксим 82.

Н

Л

Ж,он

Ж 82 И 0

Реакция монотиооксамидов с О-метилгидроксиламином протекает не так однозначно, как с незамещенным гидроксиламином и приводит к целому ряду продуктов замещения как серы, так и аминогруппы. При взаимодействии 1Ч-фенил-2-морфолино-2-тиооксоацетамида с О-метилгадроксиламином в кипящем пиридине вместо ожидаемого К-метоксипроизводного амидоксима образуется смесь метокси-производного гидроксамовой кислоты 83 и диметоксиамидина 84.

Н | МгОМе Н Г" Н ||0СНз

Р^УЧ,^ - р^У^Ме + у^МНОСН,

83 0 84

к^о Ру О

В то же время из метоксифенилморфолидов в аналогичных условиях получены только амидины 85а,Ь.

н и NOCH,

ЛА.^ .Ol

f Т Ч 1 — R Y^nhoch3

1с.е о k^O Ру ö 85а,b

85: a)R= 4-MeO-C6H4-, b) 6-С1-2,4-(МеО)гС6Н2-

И только в случае (2,3-диметил)фенилморфолида и бензилморфолида наблюдалось образование N-метоксипроизводных соответствующих амидоксимов 86а,b в смеси с амидинами 87а,Ь.

н » NOCH, u NOCH3

«Vri ^ AA«,' А/ш**

k^o Py IJ "

86а,Ь и 87а,Ь

86,87": а) Я= 2,3-МеОС6Н3-, Ь)РИСН2-

Аномальное протекание реакции, по-видимому, связано со значительно меньшей восстанавливающей способностью О-метилпщроксиламина по сравнению с незамещенным гидроксиламином.

2.1.4.2. Реакционная способность карбамоилсодержащих амидоксимов

Значительное внимание в последнее время уделяется синтезу З-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов, представляющих интерес в качестве гербицидов. Однако существующие способы синтеза этих геггероциклов многостадийны, основаны на использовании труднодоступных соединений и имеют ряд других недостатков. С целью создания простого метода получения 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов 88а^ нами исследовалось влияние растворителя и температуры на протекание процесса гетероциклизации карбамоилформамидоксимов под действием ангидридов или хлорангидридов кислот.

„ОН К2СОС|

Ч или г, м N"4

Н I! (СР3С0)20

Ъ' МН2 -- Я N '

80а-д о 0 88а"0

80:а) РИ; Ь)3,4-(С1)гС6Н3; с) 4-С1С6Н4; с!)4-М02С6Н, е)2,3-(Ме)2С6НЗ;0_^ ; д)

88: а) И=РЬ, Н,=СН2С1 Ь)К=3,4-(С1)гС,Н,К1=СНС12 с)И=4 СЮ5Н4 К,=СР3с1) И=4- N02C6H4 R1=CFз е)Р=2,3-(Ме)2С6Н4К=СР3 О кГСРз 9) К=_#Л-|.ЫН! К1=СРз

N — О

Можно было предположить, что при нитрозировании карбамоиламидоксимов 80 нитритом натрия в среде, содержащей слабонуклеофильные кислотные анионы, будут образовываться нитрилоксиды, которые затем будут димеризоваться в фуроксаны. Однако оказалось, что при проведении этой реакции в уксусной кислоте образуется лишь амид 89.

„ОН

МаШ2 2 СН3СООН

0 80а

Было установлено, что для образования фуроксанов реакцию следует проводить в присутствии более сильных кислот, например, серной кислоты. В этом случае реакция приводит к образованию соответствующих бнс-карбамоилфуроксанов 90а-) с выходом 7080%.

ОН о о N _№N0» в \\ у

* Т^Н2 н /л н

80а, с-е. 0. зд.« О 90. к = РЬ (а); 4.Ме0сЛ (Ь); 3.4-{С1)2С5Н3 (с); \> 90а"1 4-М02С6Н4 (с1); 2,3-(Ме)2С6Н3 (е);3-МеОСвН4 (0; 4-С1С5Н4 (д); 4-МеС6Н4 01); 2,6-(Ме)2С6Н3 (¡)

Таким образом, нами впервые показана возможность получения фуроксанов при нитрозировании амидоксимов. Предложенный метод позволяет синтезировать бис-карбамоилфуроксаны с хорошими выходами из доступных соединений.

2.1.4.3. Синтез и реакционная способность карбамоилформгидроксимоилхлоридов

С целью синтеза карбамоилформгидроксимоилхлоридов нами исследовалось взаимодействие карбамоилформамидоксимов с нитритом натрия в присутствии соляной кислоты. Установлено, что при добавлении к суспензии карбамоилформамидоксимов 80а-й в воде соляной кислоты образуются водорастворимые соли, которые затем под действием

нитрита натрия при комнатной температуре быстро превращаются с выходами 80-90% в гидроксимоилхлориды 91я-{.

NOH

NaNO,

NH,

.Я

■2 HCI R

80a,d,e,f,h,i о Hl<\_ я

84, 95: a) R = Ph; b) R = ' c) R

d)R=—f_J> e)R=—^Л f)R= ^ ci

OJI NO;

NOH

CI

9la-f

Создание удобного метода получения карбамоилгидроксимоилхлоридов позволило перейти к синтезу на их основе различных гетаренкарбоксамидов 92-94. Осуществленные нами превращения показаны на нижеприведенной схеме.

,0 О

Ph )ri 'ph .N N О О 90а

Сг* „й

EtjN

Л *

-Ox^Ph

О N—ОН

м

л

91а,b о

EljN

93a,b

N-N

92а,b

91,92,93,94: a)R = Ph, b)R = 4-CICsH4

94a,b

При циклоприсоединении к алкенам и алкинам нитрилоксидов, генерируемых in situ из пвдроксимоилхлоридов 9la, b под действием триэтиламина, легко образуются дигндроизоксазолы 92а,Ъ и изоксазолы 93а,b с выходом 45-50%. В отсутствие диполярофилов реакция гидроксимоилхлорида 91а с трютиламином приводит к образованию бис-карбамоилфуроксана 90а с выходом 80%. Впервые показано, что в мягких условиях при комнатной температуре при взаимодействии 91а,Ь с гидразидом бензойной кислоты происходит образование 2-карбамоил-1,3,4-оксадиазолов 94а,b с выходом 80%.

Таким образом, нами впервые получены карбамоилформгидроксимоилхлориды и на их основе синтезированы различные ранее труднодоступные карбамоилсодержащие гетероциклические соединения.

2.1.5. Синтез тиоэфиров оксаминовых и тиооксаминовых кислот

Монотиооксамиды алкилируются диметилсульфатом, образуя соли Б-метилизотиамида 95, которые затем легко гидролизуются в тиоэфиры щавелевой кислоты 96 или под действием сероводорода превращаются в эфиры дитиокислоты 97

2.1.6. Модификация тиоамидной группы

Важно отметить, что в ряде случаев наблюдается не только селективная модификация более лабильной тиоамидной группы, но и превращения амидной группы при сохранении тиоамидного фрагмента. Так, при обработке хлористым тионилом монотиооксамиды 25 образуют нитрил 98, который, в свою очередь, может быть превращен в различные гетероциклические структуры, например, в тетразолы 99.

Предложенный нами метод получения нитрилов 98 выгодно отличается от известных методов доступностью исходных веществ и простотой исполнения.

2.1.7. Восстановление монотиооксамндов алюмогидрндом лития

Монотиооксамиды можно восстанавливать 1ЛА1Н4 с последовательным получением соответствующих аминов 100а-с, а затем диаминов 101а-с.

8 ИА1Н. _им |

вин — ^УТ

Т ¿2 ТНР ° "

Я1 ПАН

100а-с

101а-с

М' I

И2

Ж

1а, 611, 25е

100, 101: а) К=Я1=2,3-(Мв)гСвН3-, «2=Н

b) Р!=Р1,.Я1^2= -(СН2)2-0-(СН2)2-

c) 3,5-(Ме)2С6Н3-, Я1=Я2=Н

В зависимости от соотношения реагентов можно проводить синтез, направленный на получение амидов 100а-с или на получение диаминов 101а-с. Выход продуктов зависит от природы заместителей в исходном монотиооксамиде и колеблется в пределах 30-70%.

К началу наших исследований в литературе отсутствовали удобные методы десульфуризации монотиооксамидов. Использование известных реагентов - перекиси водорода и азотнокислого серебра не обеспечивало воспроизводимость результатов и хорошие выходы оксамидов. Мы показали, что удобным десульфуризующим реагентом является хлористый тионил. На наш взгляд, взаимодействие тиокарбонильной группы с хлористым тионилом может привести к нестойкому соединению, при гидролизе которого образуется карбонильная группа. По-видимому, это взаимодействие должно ускоряться под действием электрофильных катализаторов.

Нами впервые показано, что превращение монотиооксамидов в амиды щавелевой кислоты типа 102а можно успешно провести при комнатной температуре в течение 2-3 мин под действием тионилхлорида в среде ионной ' жидкости - З-бутил-1-мегшшмидозолингексафторфосфата.

Метод позволяет в мягких условиях проводить также десульфуризацию дитиоэфирной 103 и амидной групп тиооксамидов 104 с образованием, соответственно, эфиров тиокислот 105 и амидов 106.

2.1.8. Получение оксамидов из монотиооксамидов.

С1

Другим, найденным нами десульфуризующим агентом является Окисление

протекает в мягких условиях при комнатной температуре, селективно и с хорошим выходом были получены оксамиды 102Ь-<1. Метод может бьпъ полезен для синтеза оксамидов, получение которых традиционным путем затруднено.

Э Р2

уу>

Р!1 о к

ООО

го

107Э-С

О Я2

Ш о

102Ь-(1

107: а) к Р!,= -<СН2).,0(СН2)г-, С8НД 102: Ь) И, К,=ЧСН2)гО(СНг)2-, Яз=2рС6Нч

И^З.б^М^-СдНз с) И^И Н-рЗ.б^Мс^-СдНз

= 4-МеОСдН4 ^ = 4-МеОСд Н4

Таким образом, нами впервые показано, что монотиооксамиды представляют интерес не только для синтеза гетероциклических соединений, но для получения широкого круга труднодоступных «линейных» соединений.

2.2. Исследование реакционной способности тиогидразидов оксаминовых кислот

Не менее интересным и продуктивным оказалось исследование реакционной способности тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.1. Синтез 1.3.4-тиадиазолов

Реакциями тиогидразидов оксаминовых кислот 24 с хлорангидридами кислот синтезированы различные производные 1,3,4-тиадиазола 103а-1.

R2COCI или ^^

(CF3CQ)20 Ri)T Y

-—о 103а-'

103: a)r1=h, r2= cf3; b) r1= 4-ci, r2= cf3; c) r1= 4-MeO, r2= cf3; d) r1= 4-Br, r2= cf3; e) R'= h, r2= cci3; f) R'= 4-ci, r2= cci3; g) r'= 4-MeO, r2= CCI3; h) r'= 2,3-Me2, r2= CCI3; i) r<= 4-MeO, r2= CHCI2; j) R'= h, r2= ch2ci; k) r'= 4-MeO, r2= ch2ci; i) r=h, r,=c02Et

Взаимодействие тиогидразидов оксаминовых кислот с сероуглеродом приводит к производным 1,3,4-тиадиазола 104а-е.

S CS

Я Л........ — ^ X Л>3

EtOH

S

II -MI

О 24a,b,g,h,i 0 104а-е

104: a) R= Н; b) R= 4-МеО; с) R= З-Ме; d) R= 2,3-Ме2; е) R= 4-CI При взаимодействии тиогидразида оксаминовой кислоты 24а с хлоркарбонилсульфенилхлоридом при комнатной температуре получен 6-карбамоил-5,6-дигидро[1,2,4,5]дигиадиазин-3-он 105, легко отщепляющий серу при нагревании и превращающийся в 5-карбамоил-2-окси-1,3,4-тиадиазол 106.

ü cL н At N-N

о T^V"

I/ 0 „ U ° ,ю

Для неизвестных ранее труднодоступных 5-незамещенных 2-карбамоил-1,3,4-тиадиазолов 107 нами предложен новый циклизующий агент - раствор диэтилхлорфосфата в ДМФА.

О

XJ 024a,b.d,g.h.¡ 0MF ^ 0 107a"f

107: a) R=H; b) R=4-CI; c) R=4-Br; d) R=4-F; e) R=4-MeO; f) R=2,3-Me2 Реакция проходит при комнатной температуре с хорошими выходами. Этот подход к синтезу 5-незамещенных тиазолов является общим и был распространен на другие типы соединений, содержащие тиогидразидную группу.

2.2.2. Взаимодействие тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой. Синтез роданинов

Роданины широко исследуются в качестве биоактивных соединений. В связи с этим, было целесообразно исходя из тиогидразидов оксаминовых кислот осуществить синтез роданинов, содержащих монотаооксамидный фрагмент. (Эта раздел выполнен совместно с Никитиной A.C.). Неизвестные ранее 3-тиоацетамидоаминороданины 108а-с были получены взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот 24а-с с тритиокарбонилдигликолевой кислотой 109 в присутствии карбонилдиимидазола.

S^COOH

О н S=< SS о

RHN-V^NH, С000" М

24a.J l,N-N NNR

. 24,108: a)R=Ph, b)p-CI-CeH5, c)p-Me-C6H4- о Ю8а-с

При взаимодействии роданинов 108 с ароматическими и гетероароматическими альдегидами при комнатной температуре в присутствии катализатора - диацетата диэтилендиаммония образуются 5-аршшден-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-оны ПОа-с с выходами 85-95%.

'S S' ° R,CHO V-f3 HO: a)R=Ph, R,=Ph,

О 108а-с О 110а"с -"'о''.....

108: а^=Р(1, Ь)р-С1-СеН5, с)р-Ме-С6Н4

Проведены превращения, затрагивающие активную метнленовую группу в 5-ом и карбонильную группу в 4-ом положениях роданинового цикла, а также тиокарбонильную группу гидразидного фрагмента роданина. Так, при кипячении роданина 108а-с в толуоле с пенгасульфидом фосфора с выходом 75-85% образуются тиазоло[4,3-Ь]-[1,3,4]тиадиазол-5-тионы111а-с.

^ Н и РЛ ^ N"'0. /

А 2 Н ^^ М-р

108а-с 0 Э 111а-с Н

111: а^=РЬ, Ь)р-С1-С5Н5, с)р-Ме-СвН4, Обработка соединения 108а-с монохлоруксусной кислотой в присутствии метилата натрия в среде метанола приводит с выходом 60-65% к 2-тиооксадигидрофуро[2,3-сГ|-[1,3]тиазол-б-онам 112а-с.

М-!1

Р?ЫН

О

108а-с о

Н

112а-с

112: а)Р!=РЬ, Ь)р-С1-С6Н5, с)р-Ме-С6Н4,

При взаимодействии 108а-с с бензнлнденмалононитрилом в кипящем этаноле в присутствии пиридина получили пиранотиазолы 113а-с С выходом 50-55%.

з-"\ Н М-М

108а-с

113: а) И=РИ, Ь) р-С1-С6Н5, с)р-Ме-С5Н4

Альтернативным методом получения соединений 113 является взаимодействие арилиденовых производных роданина 110 с малонодпнитрилом в димегилформамиде в присутствии триэтиламина. Продолжительность реакции 10 ч. Выходы продуктов 113а-с составляют 30-35%.

Э О

И

МНР 110а

113: а)1Ч=РЬ, Ь)р-С1-С6Н5, с)р-Ме-С6Н4 Однако выходы можно значительно увеличить, если проводить процесс под действием микроволнового излучения мощностью 210 Вт. Продолжительность процесса в этом случае сокращается до 45 мин, а выходы 113а-с увеличиваются до 85-87%.

2.2.3. Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот Известно, что среди гидразонов много лекарственных препаратов самого различного действия, которое во многих случаях усиливается в присутствии катионов металлов. Значительный интерес в синтезе новых соединений, обладающих потенциальной биоактивностью, могли представить гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот. Ранее получение этих соединений не было описано.

Показано, что соответствующие гидразоны 114а-1 образуются при взаимодействии альдегидов и тиогидразидов оксаминовых кислот 2а-(1 с выходами 60-80%. Интересной

особенностью полученных гидразонов является то, что они находятся в растворе в виде двух таутомерных форм (линейная 114А и циклическая 114В).

н й2СНО II н

й Г ку< и

114: Э *** 114а-1 (А)

а) К'=н, Ь) Р1=з,4-С12, с) РО=Н, ; 1

с) Я1=Н, К2=4^02С6Н4; с) ^=3,4-С12, Л^э

О Я'=3,4-С12> Р2=4-М02С6Н4; д) и^н, ; Н II )—

В спектрах ЯМР'Н гидразонов 114а-]', которые в растворах в основном находятся в циклической форме, присутствуют сигналы протонов, находящихся в положении 5 тиадиазольного кольца (-5-СНК2-М-) (циклическая форма 114В) в области 5=6.5-7.1 и сигналы протонов гидразонового фрагмента линейной формы 114А (Ы=СН-Я2), которые наблюдаются в области 3=8.7-9.1. На соотношение изомеров гидразонов оказывают влияние заместители, находящиеся как в "альдегидном", так и в "тиошдразидном" фрагментах молекулы (табл. 3).

Таблица №3. Влияние заместителей на соотношение изомерных форм гидразонов 114.

Соединение К1 Л2 114А(%) 114В(%)

а н РЬ 10 90

Ъ 3,4-СЬ РЬ 0 100

с н О- 30 70

а Н 4-Ш3-РЬ 0 100

е 3,4-СЬ 4-Ш2-РЬ 20 80

X 3,4-СЬ 2-ДО2-РЬ 0 100

% 2,3- Ме2 40 60

11 З-Ме Л 50 50

1 Н 50 50

Из таблицы 3 видно, что введение электроноакцепторного заместителя в «альдегидном» фрагменте сдвигает равновесие в сторону образования циклического

продукта (соединения 114а и 114Ь), а электроноакцепторные заместители в тиогидразиде оксаминовой кислоты могут влиять противоположным образом (соединения 114(1 и 114е).

Гидразоны тиопщразидов оксаминовых кислот в виде циклической формы 114В гладко взаимодействуют с хлорангидридами алифатических, ароматических и гетероароматических кислот, образуя при этом соответствующие 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолы 115а-!.

о н 9

Н N-N II R-N n I

R Cl R;

114a-i (B) q' S 0 115a_i

115: a) R'=R2=Ph, R3= CH3; b) К'=3,4-С1гС6Нз, R2=Ph, R3= CH3;

R1=R2=Ph, R3= CH2CH3; d) R<=3,4-CI2C6H3, R2=Ph, R3= CH2CH3 ;

e) R'=R2=R3= Ph;f) R<=Ph, R2=R*vO . g)R1=2|3-Me2CSH3 R2=J~\ R3=CH.

Мв ' Ма

Окисление 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолов 115а-с, имеющих в положениях 4 и 5 цикла различные заместители, перекисью водорода в уксусной кислоте приводит к образованию 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксидов 116а-с с хорошими выходами.

О О.

К- Ь*'

Н ИНЧ Н2°2 Н N-N1

-R> WV-uuh [Г SR

115 Q 0 О 116а"°

116: а) R1=R2=Ph, R3= СН3; b) R'=3,4-CI2C6H3, R2=Ph, R3= СН3; с) R'=R2=R3= Ph Таким образом, ацилирование доступных пщразонов тиопщразидов оксаминовых кислот 114В приводит к образованию 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолов 115, последующее окисление которых позволяет синтезировать 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды 116, содержащие различные заместители в цикле.

2.2.3.1. Серосодержащие тридентатные лнганды из гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот

Несомненный интерес представляют тиогидразиды оксаминовых кислот в качестве комплексообразуюших структур вследствие того, что они имеют в своей структуре донорные атомы как с высокой (N,0), так и с низкой (Б) электроотрицательностью, благодаря чему они

способны образовывать достаточно устойчивые координационные соединения как с «жесткими», так и с «мягкими» кислотами Льюиса.

Нами синтезированы новые серосодержащие тридентатные лиганды из тиогидразидов оксаминовых кислот 2 и показана возможность создания на их основе комплексных соединений. Соответствующий гидразон 117 получили реакцией тиогидразида оксаминовой кислоты 2а с салициловым альдегидом. Нагревание соединения 117 с NiCl2 в присутствии пиридина дает комплекс 118 состава [Ni(Ci5HiiN302S)(C5H5N)]-

Нами был синтезирован комплекс 119, содержащий в качестве лиганда лекарственный препарат "мидантан" (аминоадамантат). При кипячении соединения 117, аминоадамактана с №СЬ в присутствии триэтиламина в ацетонитриле привело к образованию продукта 119.

В аналогичных условиях из дитиогидразида 120, 4,4'-дипиридина и хлорида цинка получили комплекс 121.

Таким образом, нами впервые получены различные комплексные соединения на основе тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.3.2. Синтез потенциальных лекарственных веществ из тиогидразидов оксаминовых кислот

При взаимодействии тиогидразидов с 1,4-бензохиноном аминогуанидинона в уксусной кислоте при комнатной температуре с выходом 85-95% получаются пщразоны 122а,Ь - аналоги лекарственного препарата "фарингосепт". 8

Н2М—\ /=\ Фарингосепт

\=У Н

О S OS

NH

HN N—NHj 0=W~N"H Л,н HN N-N=< >=N NH \\ -~-- W

W 24a,b </ H nh

24,122: а) К= Н; Ь) Я=4-МеО к 122а,Ь

Кипячение в этаноле тиогидразидов оксаминовых кислот с 4-ацетаминобезальдегидом с выходом 80-95% приводит к образованию гидразонов 123а-Г - аналогов лекарственного препарата "тиоацетазон".

о

Э ^_

N-N

Н Тиоацетазон

24b-g V/

RHN N—NHj , rh/^N.^

24,123: a R=4-MeOC6H4; b) R=3-MeC6H„; c) R=2,3-Me2C6H3; d) R=3,4-CljC6H3; e) R=4-MeC6H4; COOOEt

f)R= f%

Et^S'

Ряд полученных производных 4-ацетиламинобезальдегида 123 были переданы на биологические исследования. Испытания проводились в Межвузовской зональной лаборатории биологически активных веществ Естественнонаучного Института при ПермГУ Данные соединения проявили противомикробную активность в отношении культур Е. coli и St. Aureus.

Взаимодействие различных изатинов 124а-е с тиогидразидами оксаминовых кислот 24 приводит к образованию соответствующих гидразонов 125а-1, являющихся аналогами лекарственного препарата "метисазон". Выход гидразонов 125а-1 составил 85-90%.

Метисазон

ух>

N

й'

124а-е

124: а)1Ч2=Ме, Н3=НЬ)Р2=Ме, |^=Вг с)^=СН2ОН, И3=Н с1)Н,=СН,С02Н, Я,=Н е)Я2=Й3=Н

125: а) ЯГ = 4-МеОС6Н4, Р2=Ме, Я3=Н; Ь) И1* 4-МеОС8Н4, Иг=Ме, Я3=Вг

с) 4-МеОС6Н4, ^=СН2ОН, Я3=Н; с!) 4-МеОС5Н„, ^=СН2СООН, Я3=Н: соосЕ1

Ь) Я'= 4-МеОС6Нд, Р^Г^Н; ¡) ¡[~( , р^р^н

В результате первичных испытаний соединения 125, проведенных в Институте ветеринарной вирусологии была зафиксирована антивирусная активность как к ДНК, так и РНК-содержащим вирусам, а также показана антибактериальная активность против бактерий листериоза и сибирской язвы. Однако недостатком этих веществ является слабая растворимость в воде.

С целью создания растворимых форм препаратов нами был осуществлен синтез производных изатина 124 и тиогидразида (а-карбоксифенил)оксаминовой кислоты 126, содержащих карбоксильную группу. С выходом 87-93% были получены гвдразоны 127а-с.

К2

Vой

6У

мнмн,

т 124а,е,д

127: а)Я,=Ме, Р!2=Н е)Н,=Рг2=Н д)Я1=А1|у|, Я,=Н

127: а)К1=Н2=Н 0 К1 Ь)К,=Ме, Р!2=Н с)Р},=АПу1, Р?2=Н

Синтез гидразонов 127а-с позволил успешно решить поставленную задачу - получить вещества, хорошо растворимые в воде и проявляющие антибактериальную и антивирусную активность.

Таким образом, в результате проведенного исследования разработаны удобные методы получента монотиооксамидов и тиошдразидов оксаминовых кислот, систематически изучена их реакционная способность Синтезированы неизвестные ранее производные щавелевой кислоты и предложены методы получения свыше 40 различных типов гетероциклических соединении. Показана перспективность использования монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот в.создании веществ с полезными свойствами.

ВЫВОДЫ

1. Систематически исследована реакциия S-функционализации ацетамидов и разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов или гидразинов.

2. Предложен подход к синтезу гетероциклических структур взаимодействием а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов, содержащих второй нуклеофильный центр.

3. На основе монотиооксамидов, содержащих в вицинальном положении функциональные группы, осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем, в частности, тиенопиримидинов и хиназолинов, и впервые получены соединения этого ряда, имеющие в своем составе карбамоильную функцию.

4. Предложены подходы к синтезу конденсированных тиазолов, таких как 2-карбамошггиено[3,2-^]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-с/]тиазолы, 4-метил-4Н-пирроло[3,2-с(][1,3]тиазолы, 5-аминотиазоло-[4,5-6]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-й]пиридин-2-карбоксамиды, основанные на методе окислительной циклизации монотиооксамидов.

5. Разработан метод синтеза новых фотохромных 1,2-дигетарилперфторциклопентенов - производных тиофена, содержащих 1,3,4-оксадиазольные заместители.

6. Впервые получены карбамоилформамидоксимы, разработан общий метод их синтеза, заключающийся во взаимодействии монотиооксамидов с гидроксиламинами в пиридине. Предложен удобный способ получения карбамоилформтдроксимоилхлоридов из карбамоилформамидоксимов под действием нитрита натрия в присутствии HCl. Впервые показано, что при

взаимодействии карбамоилформгидроксимоилхлоридов с гидразидами кислот в мягких условиях образуются 1,3,4-оксадиазолы.

7. Найдены новые десульфуризующие реагенты - хлористый тионил в ионной жидкости и 00(2, позволяющие гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов.

8. Взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой получены неизвестные ранее тиоацетамидоаминоро данины.

9. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот, получены ранее неописанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды. Синтезированы аналоги лекарственных препаратов «метисазон» и «тиацетазон», обладающие высокой противовирусной и антибактериальной активностью.

10. Впервые показана возможность использования гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот в качестве тридентатных лигандов и получен ряд новых комплексных соединений на их основе.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Воронцова Л.Г., Курелла М.Г., «Строение Ы8-бутил-№-фенил(тиооксамида)». // Изв. АН, сер. хим., 1996, №2, 485.

2. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А.,. «Синтез карбамоиламидоксимов». Изв. АН, сер. Хим, 1998, №10, 2002.

3. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А.. «Взаимодействие монотиооксамидов с N-нуклеофилами.: Синтез 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксанилидов». //Изв. АН, сер. хим., 1999, №4, 753.

4. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А., Широков A.B., «Синтез 3-карбамоил-1,2,4-триазолов». И Изв. АН, сер. хим., 2000, №8,1487.

5. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А, «Синтез и исследование реакционной способности карбамоилформгидроксимоилхлоридов». // Изв. АН, сер. хим., 2002, №8, 1387.

6. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю., Чернобурова Е.И., Мартынкин А.Ю., Махова H.H., Ужинов Б.М, « Фотохромные дигетарилэтены. Сообщение 12 . Синтез 5-алкил-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиофенов и их фотохромных производных». IIХГС, 2002, №2, 185.

7. Яровенко В Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А. «Синтез 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов». // Изв. АН, сер. хим., 2002, № 10, 1708.

8. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю , Заварзин И.В., Чернобурова Е.И.. «Новый подход к синтезу 2-карбамоилбензотиазолов». И Изв. АН, сер. хим., 2002, №1, 136

9. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Смирнова Н.Г., Булгакова В Н.. «Синтез 2-карбамощггиено[3,2-фиазолов». ПЖОрХ, 2003,39(8), 1232.

10. Zavarzin I.V., Yarovenko V.N., Es'kov A.A., Krayuskin M.M.,Shirokov A V., Smirnova N.G.. «Synthesis and reactivity of monothiooxamides». // ARKIVOC, 2003, (xiii), 205.

11.Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Es'kov A.A., Chernoburova E.I., Martynkin A.Yu., Krayuskin M.M.. «Synthesis of carbamoyl-containing N,S-heterocyclic compounds», '/Phosphorus, Sulfur, and Silicon, and the Related Elements. 2003, 178, 1283.

12. Яровенко В Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Широков А.В., Крупинова О Н. «Синтез тиогидразидов оксаминовьк кислот и карбамоил-1,3,4-тиадиазолов» II ЖОрХ,; 2003, 39(8), 1204.

13.Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Широков А.В., Крупинова О Н., Игнатенко А.В. «Синтез производных 4,5-дигдаро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксида на основе гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот». IIХГС, 2003, №12, 1855.

14. Yarovenko V.N., Shirokov A.V., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., Krupinova O.N., Ignatenko A.V. «New Cyclizing Reagent for the Synthesis of 1,3,4-Thiadiazoles». // Synthesis, 2004, №1, 17.

15. Заварзин И.В., Краюшкин M.M., Яровенко B.H., Чернобурова Е.И.. «Синтез монотиооксамидов». IIИзв. АН, сер. хим., 2004, №2, 398.

16. Заварзин И.В., Краюшкин ММ., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г. «Синтез 5-аминотиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксамидов». // Изв. АН, сер. хим., 2004, №6, 1299.

17. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г. «Синтез 2-карбамоилтиено[2,3-й]тиазолов.». П ЖОрХ, 2004, 40(1), 146.

18. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г., Чернобурова Е.И. «Синтез производных тиено[2,3-с/]пиримидинов и хиназолинов из монотиооксамидов». // Изв. АН, сер. хим., 2004, №6, 1207.

19. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., «Синтез и реакционная способность монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот». // Изв. АН, сер. хим.,

2004, №3,491. (Обзор).

20. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Чернобурова Е.И., Щетинина М.А. «Взаимодействие монотиооксамидов с О-метилгидроксиламином». // Изв. АН, сер. хим., 2004, №6,456.

21. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н. «Синтез монотиооксамидов ряда тиазола». II Изв. АН, сер. хим., 2004, №2, 454.

22. D.V.Shamshurin, I.V. Zavarzin, V.N. Yarovenko, A.A. Es'kov., E.I. Chernoburova, M.M. Krayuskin, Y.V. Volgin, E.N Shapovalova, P. N. Nestsrenko, O.A. Slip/gun. «Thiooxamide chiral stationary phase for liquid chromatography», // Mendeleev Comm.,

2005, 143.

23. Yarovenko V.N., Shirokov A.V., Kondrashov P.A., Rybakov V.B., Zavarzin I.V., KrayuskinM.M., «N-Anilino-2-{[(2-oxidophenyl)methylenehydazono]-2-

sulfidoacetamide}pyridinenickel(II). I I Acta Cryst. 2005, E61, m 964.

24. Заварзин И.В., Краюшкин M.M., Яровенко B.H., Смирнова Н.Г. «Синтез тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-карбоксамидов.». II ЖОрХ, 2006,42(2), 288.

25. А.В. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, В.В. Черткова, В.Н. Яровенко, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., «Влияние заместителей в гидразонах сопряженных 20-кетостероидов прегнанового ряда на их способность к циклизации в пиразолины», // Изв. АН, сер. хим. 2006, №11, 2038.

26. Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., «Синтез конденсированных тиазолов», II ХГС, 2006, №2, 167. (Обзор).

27. Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Krayuskin М.М., Nikitina A.S., «А Convinierit Synthesis ofN-Substituted 2-thioxo-l,3-thiazolidin-4-ones», // Synthesis, 2006, №18, 1246.

28. Yarovenko V.N., Polushina A.Y., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., Kotovskaya S.K., Charushin V.N. «Synthesis of l,3-thiazolo[5,4-i]pyridine-2-carboxamides». // Chemlnform., 2007,38(36)

29. Яровенко В.Н., Полушина А.В, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Чарушин В Н., «Синтез 1.3-дитиазоло-5,4А-пиридин-2-карбоксамидов», IIЖОрХ, 2007, 43(3), 430.

30. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г. «Синтез пирроло[3.2-</]тиазо лов.». И ЖОрХ, 2007, 43(5), 756

31. А.В. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, В.В. Черткова, В.Н. Яровенко, И.В. Заварзин, Краюшкин М.М., «Ацилгидразоны 20-кетостероидов и их превращения». 1. Синтез и свойства 1-ацилзамещенных 3-метиландростено-1б,17-пиразолинов», // Биоорганическая химия, 2007, 337.

32. Яровенко В.Н., Полушина А.В, Левченко К.С., Заварзин И.В., Краюшкин ММ., Чарушин В.Н., «Синтез фторсодержащих аналогов эллштшцина и други гетероииклов на основе 2-нитро- и 2-амино-4,5-дифторанилинов», // ЖОрХ, 2007, 43(9), 1391.

33. Яровенко В.Н., Никитина А.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Коваленко Л.В., «Синтез конденсированных гетероциклически соединений на основе 2-тиоксо-1.3-тиазолндин-4-онов», II ЖОрХ, 2007,43(9), 1368

34. Яровенко В.Н., Никитина А.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Коваленко Л.В., «Синтез производных 2-тиоксо-1.3-тиазолидин-4-она», // Изв. АН, сер. хим., 2007, 1564.

35. Zavarzin I.V., Kamernitsky A.V., Chertkova V.V., Chernoburova E.I., Yarovenko V.N., Krayuskin M.M., Kachala V.V. «Synthesis of 1 arylcarbamoylthiocarbonyl-3 -methyl-3-oxoandrost-4-eno[ 16a, 17a-d]pyrazolines ». IIARKIVOC, 2008, (iv), 62

36. Джафаров M.X., A.B. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, В.В. Черткова, В Н. Яровенко, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., «Синтез и биологическая активность стероидных дигидропиразолов», II Российский иммунологический журнал, 2008, т.2 (11), №2-3, 192.

37. Яровенко В.Н., Никитина А.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. «Новый подход к синтезу 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов». // Синтезы органических соединений, сборник 3, изд. ИОХ РАН, Москва, 2008, 275.

Тезисы докладов

1. V.N.Yarovenko, S.A.Kosarey, I.V.Zavarzin, М.М. Krayuskin. «Convenient synthesis of carbamoylamidoximes». // 18th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Florence, Italy, July 13-18,1998, p.202 (P-104).

2. I.V.Zavarzin, V.N.Yarovenko, A.Yu.Martynkin, M.M. Krayuskin. «Convenient synthesis of monothiooxamides». // 18th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Florence, Italy, July 13-18, 1998, p.204 (P-106).

3. Яровенко В.Н,.Косарев C.A, Заварзин И.В., Краюшкин М.М. «Синтез 4,5-дигидро-имидазол- 2-карбоксанилидов». // Тезисы, докл. П Международной молодежной конф. "Актуальные тенденция в органическом синтезе на пороге новой эры", С.Петербург, 28-30 июня 1999, с. 153

4. F.M.Stoyanovich, V.N.Yarovenko, L.G.Vorontzova, I.V.Zavarzin, O.Yu.Zolotarskaya, M.M. Krayuskin. «Synthesis of 4,5-dihydro-imidazole-2-carboxamides». // 17th International Congress oh Heterocyclic Chemistry, August 1-16, 1999, Technical University Vienna, Austria. Book of Abstacts, PO-287.

5. V.A.Yarovenko, S.A.Kosarev, I.V.Zavarzin, M.M. Krayuskin. Synthesis of 4,5- dihydro-imidazole-2-carboxamides. // 3th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. September 1-30, 1999. htpp://www.mdpi.org/ecsoc-3.htrn.

6. V.N.Yarovenko,S.L.Semenov, A.V.Shirokov, F.M.Stoyanovich, O.Yu.Zolotarskaya, I.V.Zavarzin, M.M. Krayuskin. «Photochromic dithienylethenes with condensed hetcroaromatic substituents». Н XX Int. Conf. On Photochemistry, Moscow, July,30 -August 4, 2001, Book of Abstracts, P223.

7. F.M.Stoyanovich, O.Yu.Zolotarskaya, I.V.Zavarzin A.V.Shirokov, V.N.Yarovenko, S.L.Semenov, M.M. Krayuskin, M.A.Kalik. «Dihetarylethenes with condensed heteroaromatic substituents». // The 12th European Symposium on Organic Chemistry, July, 13-18, 2001, Groningen, The Netherlands, Programme & Abstracts, P2-156.

8. Широков A.B, Яровенко B.H., Крупинова O.H., Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. «Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот и карбамоил-1,3,4-тиадиазолов». // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов, Екатеринбург, 2002, с.492.

9. Заварзин И.В., Яровенко В.Н, Чернобурова Е.И., Краюшкин М.М. «Методы получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот». Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. // Тезисы докладов, г. Казань, 2003, с.390.

10. Zavarzin I.V., Yarovenko V.N., Krayuskin M.M.,Shirokov A.V., Smimova N.G. «Synthesis of Various Heterocyclic Compounds on the Basis of Monothiooxamides and Thiohydrazides of Oxaminic Acids». // ^^International Congress of Heterocyclic Chemistry. Poster 14-PO-276. USA, Colorado 2003, p.376.

11. Ильина И.Г., Бутин К.П., Заварзин И.В., Яровенко В.Н, Краюшкин М.М.. // Тезисы доклада. XXI Международная Чугаевская конференция. Киев, июнь 2003.

12. Яровенко В.Н., Широков А.В., Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. // Тезисы докл. Молодежной школы коференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004.

13. Заварзин И.В., Яровенко В.Н., Краюшкин М.М., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю., Чернобурова Е.И., Смирнова Н.Г. // Тезисы докл. Молодежной школы-коференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004.

14. Igor V. Zavarzin, Vladimir. N. Yarovenko, Nataliya G. Smimova, Elena I. Chernoburova, Mikhail M. Krayushkin, «А convenient synthesis of fused heterocycles through monothiooxamides». // The 14th European Symposium on Organic Chemistry (ESOC 14), poster, July 4-8, 2005, Helsinki, Finland, p.230.

15. Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Яровенко В.Н, Краюшкин М.М. «Синтез 2,4,5-триметил-4Н-пирроло[3,2-[/][1,3]тиазола из монотиооксамидов». // I Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2005г.

16. Корпусов Е.А., Широков А.В., Яровенко В.Н, Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. «Синтез( 1 -аминоадамантан)(2-анилин^-[(2-оксифенил)метилен]-2-оксоэтангидразонтионовой кислоты)№(П)». // I Молодежная конференция ИОХ РАН, 31 марта-1 апреля, 2005г., Москва.

17. Широков А.В., Яровенко В.Н, Заварзин И.В., Крупинова О Н, Краюшкин М.М.. «Синтез производных 5-таоксо-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида». // I Молодежная конференция ИОХ РАН, 31 марта-1 апреля, 2005г., Москва.

18. А.В.Полушина, В.Н.Яровенко, К.С.Левченко, И.В.Заварзин, М.М.Краюшкин, В.В.Поройков, С.К.Котовская, В.Н.Чарушин. «Синтез монотиооксамидов аминонитроаренового рядав». // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии», посвященная 100-летаю со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова, Новосибирск, 5-9 июня 2007 г., Тезисы докладов, с. 125

19. А.В.Полушина, В.Н.Яровенко, К.С.Левченко, И.В.Заварзин, М.М.Краюшкин В.В.Поройков, С.К.Котовская, В.Н.Чарушин. «Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе 2-нитро-4,5-дифторанилина и 2-амино-4,5-дифторанилина». // XVI Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем», Сборник тезисов, Казань, 2007, с. 186.

20. Н.Г Смирнова, И.В.Заварзин, М.М.Краюшкин, В.Н.Яровенко, С.К. Котовская, В.Н.Чарушин. «Синтез конденсированных тиазолов на основе монотиооксамидов». // Тезисы докладов. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007г., с.43.

21. V.N.Yarovenko, A.V.Polushina, I.V.Zavarzin, M.M.Krayuskin, S.K.Kotovskaya, V.N.Charuahin. «Synthesis of fused heterocyclic compounds based on monothiooxamides of the aminonitroarene series». // Petra International Conference of Chemistry and Transmediterranean Colloquim of Heterocyclic Chemistry (TRAMECH-5), Abstract Book, Tafila, Iordan, June 25-28, 2007, P04.

22. ЬСраюшкин M.M, Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Яровенко B.H, «Синтез конденсированных тиазолов на основе монотаооксамидов». XYIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. // Тезисы докладов, г. Москва 23-28 сентября, 2007г., т.5, с.480.

23. Zavarzin I.V., Kamernitsky A.V., Chertkova V.V., Chernoburova E.I., Yarovenko V.N., Krayuskin M.M., «А New method synthesis of oxamides from monothiooxamides ». // 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts, Moscow, Russia, 2008, c.SO.

24. Levchenko K.S, Yarovenko V.N., Zavarzin I.V„ Krayuskin M.M., Barachevsky V.A., Puankov Y.A., Valova T.M., Kobeleva O.I.. «Synthesis and study of photosensitive 3-acetyl-2-hetaryIchromone derivatives for recording media of archival threedimensional optical memory», // 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, 101.

25. Nikitina A.S., Kovalenko L.V., Yarovenko V.N., Zayakin E.S., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M.. « Synthesis of fused heterocyclic compounds from arylidenerhodanines under the action of microwave radiation». // 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, 114.

26. Polushina A.V.,Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., Kotovskaya S.K., Charushin V.N. «Synthesis of dihydrothiazoles from monothiooxamides». // 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, c. 126.

27. A.B. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, B.B. Черткова, В Н. Яровенко, И.В Заварзин, М.М Краюшкин, А.К. Голенищев «Синтез 1 -арилкарбамоилтиокарбонил-3 -мегтил-З-оксофндрост-4-ено[16а,17а-с/]-4',5'-дегидропиразолов». Научная конференция «Органическая химия для медицины» // Сборник тезисов. Черноголовка, 2008, с.115.

28. Джафаров М.Х, Зайцев С.Ю., Мирзаев М.Н., Мельницкая Т.Н., А.В. Камерницкий, В.В. Черткова, И.В Заварзин, Е.И. Чернобурова. «Синтез стероидных пиразолинов и изучение их биологической активности». // Международная научно-практическая конференция "Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнике ". 2008, Москва, Сборник тезисов, с. 65.

29.1.V. Zavarzin, V.A. Polukeev, B.V. Chernitsa, D.G. Nasledov, Yu.L. Piterskaya, A.I. Podgurski, V.N. Yarovenko, M.M. Krayushkin. «Synthesis and reactivity of monothiooxamide of the dihydroquinoxaline serie». // 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, p. 152.

30. Zavarzin I.V., Yarovenko V.N., Chernoburova E.I., Krayuskin M.M., Shimkina N.G.. Kolotyrkina N.G. «Reactions of chloroacetamides with aminothiols in the presence of sulfur». // 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, p. 153.

31,Овсецина Т.И., Верин И.А., Чернобурова Е.И., Полушина А.В., Яровенко B.H, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Чупрунов Е.В, «Синтез и кристаллическая структура новых диазипинов», // XXVII научные чтения имени академика Н. В. Белова. 16-17 декабря 2008г., Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского.

32. Krayuskin М.М., Levchenko KLS, Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Kobeleva O.I.. Valova T.M., Barachevsky V.A.. «Photosensitive chromones for archival three-dimensional, optical memory». // IX International Conference on Magnetic Resonance, RU, Rostov-na-Donu, 15-20 September, 2008.

Подписано в печать /4. йЦ. 2009 года. Заказ № ¿У. Формат 60х90/1В. Усл. печ. л. 3,0 . Тираж £0 экз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ.

Введение

Глава I. Химия монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот (Литературный обзор).

1.1. Введение

1.2. Методы получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

1.2.1. Синтез монотиооксамидов из производных щавелевой кислоты

1.2.2. Синтез монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот на основе реакций S-функционализации органических соединений

1.2.2.а. Синтез монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот из а-замещенных ацетамидов

1.2.2.6. Синтез монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот реакцией а-хлорацетамидов с элементной серой и аминами

1.2.2.в. Частные методы синтеза монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот -.

1.3. Химические превращения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

1.3.1. Реакции монотиооксамидов с нуклеофилами, приводящие к образованию «линейных» продуктов -.

1.3.2. Реакции монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, приводящие к образованию азотсодержащих гетероциклов

1.3.3. Синтез серосодержащих гетероциклических соединений из монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

1.3.3.а. Получение гетероциклов из монотиооксамидов

1.3.3.6. Получение гетероциклов из тиогидразидов оксаминовых кислот

1.4. Области применения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

Сочетание в монотиооксамидах (1) и тиогидразидах оксаминовых кислот (2) максимально сближенных амидной и тиоамидной или тиогидразидной групп обусловливает их большой синтетический потенциал.

Впервые монотиооксамиды были получены еще в конце XIX столетия, однако, до начала наших работ был известен лишь ограниченный набор монотиооксамидов, главным образом, с простыми алкильными и арильными заместителями, а химия этих соединений оставалась мало изученной, в основном из-за отсутствия удобных методов их получения.

В то же время необходимость развития химии монотиооксамидов не вызывала сомнения. В последние годы установлено, что монотиооксамиды обладают высокой биологической активностью. Среди них найдены антиоксиданты стабилизаторы пищевых композиций, антибиотики. Много внимания в литературе уделяется антиаллергическим свойствам монотиооксамидов. Монотиооксамидные фрагменты были найдены в природных соединениях. Большой интерес представляют монотиооксамиды (1) и тиогидразиды оксаминовых кислот (2) как комплексообразующие структуры, поскольку они содержат донорные атомы с высокой (N, О) и низкой (S) электроотрицательностью и благодаря этому образуют устойчивые комплексы, как с «жесткими», так и с «мягкими» кислотами Льюиса.

Диссертационная работа направлена на решение трех основных задач, включающих разработку удобных общих методов синтеза монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, изучение их реакционной способности и создание на их основе новых структур, среди которых предполагалось получить фотохромные соединения для устройств с объемной оптической памятью, комплексные структуры и вещества с высокой антибактериальной и антивирусной активностью.

Нами впервые систематически исследована реакция S-функционализации ацетамидов. Проведено изучение взаимодействия замещенных ацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов, в результате которого разработаны удобные общие способы получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот из доступных хлорацетамидов. Это дало возможность получить широкий ряд разнообразных монотиооксамидов и систематически изучить их реакционную способность

Исследована реакция монотиооксамидов с N-нуклеофилами, найдены условия проведения региоселективных процессов с аминами и гидразинами. Предложен одностадийный метод получения карбамоилсодержащих гетероциклов, заключающийся во взаимодействии хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов, содержащих второй нуклеофильный центр. С целью оценки влияния стерических и электронных факторов на реакционную способность монотиооксамидов методом РСА определены кристаллическая и молекулярная структура этих веществ, проведены квантово-химические расчеты.

Впервые показана возможность получения карбамоилсодержащих амидоксимов реакцией монотиооксамидов с гидроксиламином. Установлено, что реакция с О-метоксигидроксиламином приводит к образованию N-метокси производных, в том числе ранее не описанных в литературе - диметоксиамидинов. Найдены методы получения эфиров дитиокислот, оксамидов, S-эфиров тиокислот, амидразонов. Взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой получены неизвестные ранее тиоацетамидоаминороданины. Найдены новые десульфуризующие реагенты — хлористый тионил в ионной жидкости и DDQ, позволяющие гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов.

На основе монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот синтезирован широкий ряд различных гетероциклических соединений - имидазолинов, имидазолов, 1,2,4-оксадиазолов, фуроксанов, дигидроизоксазолов, изоксазолов, тетразолов, 1,3,4-оксадиазолов, оксатиазолов, тиазолов, тиадиазолов, дитиазолов, дитиадиазинов, тиопиразинонов, пиразинов, 1,2,4-триазолов, роданинов. Впервые осуществлен синтез фуроксанов реакцией карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в серной кислоте и показана возможность создания труднодоступных ранее 2-карбамоил-1,3,4-оксадиазолов взаимодействием карбамоилгидроксимоилхлоридов с гидразидом бензойной кислоты. Найден новый циклизующий агент - диэтилхлорфосфат, позволяющий в мягких условиях синтезировать незамещенные 1,3,4-тиадиазолы из тиогидразидов оксаминовых кислот. Предложен метод получения неизвстных ранее 2-карбамоилтиено[3,2-^ и [2,3-с/]тиазолов, тиазолопиридинов и пирролотиазолов реакцией внутримолекулярной окислительной циклизации монотиооксамидов.

Показано, что монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот являются удобными строительными блоками в конструировании дигетероциклов. Различие в реакционной способности амидных и тиоамидных фрагментов дает возможность проводить региоселективные реакции и последовательно модифицировать эти группы, что открывает путь к созданию смешанных дигетероциклов, содержащих бензотиазольные, тетразольные, оксадиазольные, триазольные, пиримидиновые циклы.

Полученные из монотиооксамидов гетероциклические соединения содержат карбамоильный фрагмент, что обуславливает их большой синтетический потенциал. Карбамоильный фрагмент при гидролизе гладко превращается в карбоксильную группу, а при действии хлорокиси фосфора — в нитрильную. С высокими выходами были получены разнообразные гетероциклические кислоты и нитрилы, которые в свою очередь, послужили исходными соединениями для дальнейших превращений.

Разработан удобный метод получения природного соединения люцефирина и его аналогов. Предложены способы синтеза новых фотохромных продуктов на основе тиофена, содержащих 1,3,4-оксадиазольные заместители. Исследование комплексообразующих свойств монотиооксамидов показало, что они образуют устойчивые комплексы с металлами. Получены оптически активные монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот и на их основе созданы сорбенты для хроматографического разделения изомеров оптически активных веществ. Синтезированы вещества, обладающие высокой противовирусной и противобактериальной активностью, представляющие интерес в качестве потенциальных лекарственных препаратов.

Таким образом, в результате проведенного нами исследования разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, впервые систематически изучена реакционная способность разнообразных монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот. Показана перспективность использования монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот в синтезе различных соединений, в том числе широкого ряда неизвестных ранее или труднодоступных гетероциклических структур, представляющих практический интерес. В целом в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-практическая задача — создан новый раздел органической химии, что открывает широкие возможности для синтеза ранее недоступных соединений с полезными свойствами.

Диссертация включает три главы. Литературный обзор (глава I) посвящен способам получения и реакционной способности монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот. Во второй главе обсуждается синтез монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, создание на их основе разнообразных веществ, а также обсуждается возможность их практического применения, (глава II). Третья глава представляет собой экспериментальную часть, в которой собраны основные методики синтеза соединений.

выводы

1. Систематически исследована реакциия S-функционализации ацетамидов и разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами или соответствующими гидразинами.

2. Предложен подход к синтезу гетероциклических структур взаимодействием а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр.

3. Из монотиооксамидов, содержащих в вицинальном положении функциональные группы, осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем, в частности, тиенопиримидинов и хиназолинов, и впервые получены соединения этого ряда, имеющие в своем составе карбамоильную функцию.

4. Предложены подходы к синтезу конденсированных тиазолов, таких как 2-карбамоилтиено[3,2-7]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-<^]тиазолы, 4-метил-4Н-пирроло[3,2-</][1,3]тиазолы, 5-аминотиазоло-[4,5-6]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-6]пиридин-2-карбоксамиды, основанные на методе окислительной циклизации монотиооксамидов.

5. Разработан метод синтеза новых фотохромных 1,2-дигетарилперфторциклопентенов — производных тиофена, содержащих 1,3,4-оксадиазольные заместители.

6. Впервые получены карбамоиламидоксимы, разработан общий метод их синтеза, заключающийся во взаимодействии монотиооксамидов с гидроксиламинами в пиридине. Предложен удобный способ получения карбамоилгидроксимоилхлоридов из карбамоиламидоксимов под действием нитрита натрия в присутствии НС1. Впервые показано, что при взаимодействии карбамоилгидроксимоилхлоридов с гидразидами кислот в мягких условиях образуются 1,3,4-оксадиазолы.

7. Найдены новые десульфуризующие реагенты — хлористый тионил в ионной жидкости и DDQ, позволяющие гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов.

8. Взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой получены неизвестные ранее тиоацетамидоаминороданины.

9. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот, получены ранее неописанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1 -оксиды. Синтезированы аналоги лекарственных препаратов «метисазон» и «тиацетазон», обладающие высокой противовирусной и антибактериальной активностью.

10. Впервые показана возможность использования гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот в качестве тридентатных лигандов и получен ряд новых комплексных соединений на их основе.

1.5. Заключение

Приведенный в обзоре материал свидетельствует о том, что синтетический потенциал монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот реализован далеко не полностью. Основное внимание синтетиков концентрировалось, главным образом, на реакциях тиоамидных и тиогидразидных группировок, тогда как модификация амидных групп в этих фрагментах остается в тени. Реализация этого потенциала открывает путь к получению самых разнообразных сопряженных полигетероциклических соединений.

Кроме того, не получили развития работы, связанные с изучением комплексообразующих свойств монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот.

Следует также отметить отсутствие в литературе удобного общего метода получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, многие вещества этого класса оставались недоступными.

Глава II. Синтез и реакционная способность монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

Обсуждение результатов)

П.1. Разработка общего метода получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот П.1.1. Разработка общего метода получения монотиооксамидов

Наиболее привлекательным методом синтеза монотиооксамидов является подход, основанный на реакции а-хлорацетамидов с элементной серой и аминами. Метод позволяет получать монотиооксамиды в простых условиях из доступных веществ. В литературе на немногих примерах было описано получение монотиооксамидов реакцией а-хлорацетамидов с элементной серой и аминами. Однако метод не нашел широкого применения из-за ряда существенных недостатков. Одним из основных недостатков является необходимость длительного нагревания реакционной массы при высокой температуре. Известно, что при нагревании сера взаимодействует с аминами с образованием сложной смеси продуктов, которые могут осложнять процесс получения монотиооксамидов [140]. Мы установили, что проведение процесса взаимодействия а-хлорацетамидов 91 с элементной серой и аминами в условиях, описанных в литературе (т.е. при одновременном смешивании реагентов), сопровождается образованием аминоацетамидов 92, которые затем взаимодействуют с серой с получением монотиооксамидов 1 только в жестких условиях - при длительном нагревании, чаще всего, при кипячении реакционной смеси.

R.R^H, Alk, Ar R2,R3=H,Alk

Нами было показано, что в ряде случаев целевые продукты образуются лишь с незначительными выходами, а попытки провести синтез монотиооксамидов в условиях, описанных в литературе с использованием термически неустойчивых, легкокипящих и оптически активных аминов оказались безуспешными. Это побудило нас к разработке удобного общего способа получения монотиооксамидов.

В результате проведенного нами систематического исследования реакции S-функционализации ацетамидов был разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами или гидразинами.

Можно было предположить, что предварительно приготовленные растворы элементной серы с аминами будут взаимодействовать с а-хлорацетамидами по другому пути, чем в случае одновременного смешивания реагентов. Известно, что при взаимодействии аминов с элементной серой в растворе накапливается значительное количество полисульфид-анионов (а) [140], образующихся при расщеплении восьмичленной циклической молекулы элементной серы под действием аминов. При достаточно высокой концентрации именно они, а не амины могли предпочтительно взаимодействовать с а-хлорацетамидами на первой стадии процесса.

S-S s-s

RNK

0 RNH1 S

CI

RNH(S)nS а п = 1 - 7 о

N' I

R2

R1

RNH, О

N' I

R2

R1

RNH

-s-s-b о

RN

N' d R2

R1 О

N' I

R2

-R1 О

N'

-R1

NHR R2 e

Можно было также предположить, что после нуклеофильного замещения атома хлора образуется соответствующий полисульфид (Ь), в котором под действием молекул амина происходит одновременное отщепление протона и разрыв сульфидной связи с образованием тиоальдегидного фрагмента (с). После взаимодействия тиоальдегида с амином образуется имин (d), который далее окисляется серой в соответствующий тиоамидный фрагмент (е).

Мы установили, что для успешного синтеза монотиооксамидов необходимо использовать растворы, полученные в результате смешивания серы с аминами, выдержанные в течение 20-30 мин. Это время необходимо для того, чтобы в реакционной смеси образовалось достаточное количество полисульфид—анионов.

Изучено влияние растворителей, температуры, природы заместителей в «ацетамидной» и «аминной» компонентах на протекание реакции. jj О R2 Х=С1

V^ —R3 ^N^Y^RS X—Г0С.

R1 91 Se R1 S 1 X= -SPh; X= -SCONH2'

R,R1,R2,R3=H, Alk, Ar, Het X= -SSCH2CONHPh

Установлено, что наиболее гладко происходит S-функционализация хлорацетамидов или их пиридиниевых производных, тогда как в случае других замещенных ацетамидов выходы монотиооксамидов заметно меньше. Изменение выхода монотиооксамида в зависимости от заместителя в ацетамиде показано на примере морфолинового производного. О

HN О

Ph N

Ph N N О

91а

1а

3 a:X=CI b:X=—n + \ CI с:х= -SPh; d:X= -SCONH е:Х= -SSCH2CONHPh

2 '

1. К. Kawai, К. Nozawa, Н. Seya, N. Kawahara, S. Udagawa, S. Nakajima. // Heterocycles, 26, 475, (1987).

2. N. Kawahara, K. Nozawa, S. Nakajima, K. Kawai. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2099, (1987).

3. N. Kawahara, K. Nozawa, S. Nakajima, K. Kawai. // J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1495, (1986).

4. H. Seya,К Nozawa, S. Udagawa, S. Nakajima. // Chem. Pharm. Bull., 34 (6), 2411, (1986).

5. К Nazawa, H. Seya, S. S. Nakajima, K. Kawai. // Tennou Yuki Kagobutsu Toronkai Koem Yoshishu, 28th, 41 (1986). (Jp).

6. Onodera Hideyuki, Hasegawa Atsuhiro, Tsumagari Noriko, Nakai Ryuichiro, Ogawa Tatsuhiro, // Organic Letters, 2004, 6(22), 4101.

7. Международный патент (PCT) WO 2001-028992; Chem Abstr. 134, 311228.

8. Патент Японии JP 1999-297002, Chem Abstr, 134, 310984.

9. Патент Японии JP 1999-297001; Chem. Abstr, 133, 58705.

10. Патент США № 6130217, Chem. Abstr, 133, 296449

11. B. Milligan, E. Spinner, J.M. Swan. II J. Chem. Soc, (1961), p. 1919.

12. J. Fabian, H. Viola, R. Mayer. // Tetrahedron, 1967, p. 4323;

13. И.О. Desseyn, M.A. Herman. // Sprectrochim. Acta, 1967, 23A, 2457.

14. R. Carter, J. Sandstrom, G.L. Van de Cappelle, M.A. Herman, Z. Eeckhaut. // Bull.Soc. Chim. Beig., 79, (1970), p.421.

15. R.E. Carter, J. Sandstrom II J. Phys. Chem., 1972, 76, p. 642.

16. H.O. Desseyn, W.A. Jacob, M.A. Herman. // Sprectrochim. Acta, 1972, 28A, 1329.

17. J. Ch. De Lachervrotiere, J. Sandstrom, H. Lumbroso, P. Laffitte. // C.R. Аса. Sc. Paris, 276, (1973) Serie С, 1143.

18. H.O. Desseyn, A.J. Le Poivre, M.A. Herman. // Sprectrochim. Acta, 1974, 30A, 503.

19. G. Adiwidjaja, J. Vob. // С hem. Ber., 1977, s. 1159.

20. H.O. Desseyn, A.J. Aarts, M.A. Herman. // Sprectrochim. Acta, 1980, 36A, 59.

21. L. Henriksen, R. Isaksson, T. Liljeford, J. Sanstrom. // Acta Chem. Scandinavica, В 35, (1981), p.489.

22. R. Isaksson, T. Lilieford. // J.Chem.Soc., Pt II, 1981, p. 1344.

23. S.H.J. De Beukeleer, J.F. Janssen, K. Clou. II J. Therm. Analysis, 1997, 48, 225.

24. H.O. Desseyn, W.A. Herrebout, K. Clou. II Sprectrochim. Acta, 2003, 59A, 835.

25. K. Clou, J.F. Janssen, N. Blaton, A.T.H. Lenstra, H.O. Desseyn. // J.Termochim. Acta, 2003, 398, 47.

26. V. Ribakov, E. Babaev, Y.V. Dlinnykh. // Acta Cristalogr., Sect. B, Strature Report Online, 2001, E57(8) 0814-0815.

27. H.O. Desseyn, S.P. Perlepes, K.Clou, N. Blaton, B.J. Van der Veken, R. Dommisse, P.E. Hansen. II J. Phys. Chem., A, 2004, 108, p.5175.

28. J.D. Jacquemin, V. Watheler, E. A. Perpete II J. Phys. Chem., A, 2006, 110, p.9145

29. A.J. Aarts, H.O. Desseyn, M.A. Herman. // Transition Metal Chemistry, 3, (1978), p. 144.

30. A.J. Aarts, H.O. Desseyn, M.A. Herman. // Bull.Soc. Chim. Beig., 87, (1978), p. 155.

31. S.P. Perlepes, P. Jacobs, H.O. Desseyn, J.M. Tsangaris. // Sprectrochim. Acta, 1987, 43A, 1007

32. E. Manessi-Zoupa, S.P. Perlepes, A.C. Fabretti, H.O. Desseyn. // Spectroscopy Lett., 1994, 27(1), p. 119.

33. O.V. Mikhailov, M.A. Kazymova // Transition Metal Chemistry, 24, (1999), p. 517.

34. O.B. Михайлов. II Координационная химия, 2000, с. 284.

35. O.B. Михайлов. II Журнал общ.химии, 2003, с. 1068.

36. H.O. Desseyn, S.P. Perlepes, K.Clou, N. Blaton, B.J. Van der Veken, R. Dommisse, P.E, Hansen. //J. Phys. Chem. A, 2004, 108, p.5175.

37. R. Isaksson, T.Liljefors, J. Sandatrom. // J. Chem. Research (S), 1981, p. 43.

38. D. Sun, K. Chem, Z. Lu. // Chin. Chem. Lett., 1992, 3(7), p.533.

39. Y. Yuan, D. Sun, K. Chem, Z. Lu. // Chin. Chem. Lett., 1993, 4(5), p.379.

40. V.S.H. Krishnan, G.K.A.S.S. Narayan, C.V. Reddy Sastry, K. Vemana, B.S. Trivedi, B.E. Rao, R.K. Varma, T.P. Rama. II Indian J. ofHet. Chem., 1994, p.227.

41. J.G. Samaritoni, D.A. Demeter, J.M. Gifford, G.B. Watson, M.S. Kenpe, T.J. Bruse. II J. Agric. Food Chem., 2003, p.3035.

42. K. Smith, C.M. Lindsay, I. Matthews, W.W. Lam, M.J. Musmar, G.E. Martin, A.F. Hoffschwelle, V.M. Lynch, S.H. Simonsen. // Sulfur Letters, 1992, p.69.

43. H. W. Roesky, H. Hofmann, M. Noltemeyer, G. M. Sheldrick. // Z. Naturforsch, 1985, s. 124.

44. R. Welcher, M. Castellion, V. Wystrach. II J. Amer. Chem. Soc., 1956 , p. 2541

45. D.N. Harpp, T.G. Back. II J.Org.Chem., 1970, p.2498.

46. J.V. Burakevich, A.M. Lore, G.P. Volpp. II J.Org.Chem., 1970, p. 2102.

47. А.Д. Грабенко, П.С. Пелькис. // Журнал общ. химии, 1962, с. 735.

48. А.Д. Грабенко, П.С. Пелькис. // Журнал орг. химии, 1970, с. 528.

49. Т. Besson, C.W. Rees. II J.Chem.Soc., Pt 1,1995, p. 1659.

50. D.Milligan, J.M. Swan. И J.Chem.Soc., 1961, p. 1194.

51. D.Milligan, J.M. Swan. II J.Chem.Soc., 1959, p. 2969.

52. J. Jirkovsky, R. Noureland. И J. Het. Chem., 1979, p.449.

53. C.A. Черняк, O.B. Шехтер, Н.Л. Сергиевская, Ю.С. Цизин. IIХГС, №7, с. 994, 1992.

54. D.N. Harpp, T.G. Back. II J.Org.Chem, 1976, p. 2498.

55. К. Okuma, Ya. Komiva, H. Ohta. II Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, p. 2402.

56. H. Oedigere, N. Joop, H. Wiss. // Lieb. Ann. Chem., 1972, s. 1.

57. P.A. Ham's, A. Jackson, J.A. Joule. // Tetahedron Lett., 1989, p. 3189.

58. W. Tiel, R. Mayer. // J. prakt. Chem., 1989, p. 243.

59. Патент ГДР №292246 (1991).

60. W. Tiel, J. Mayer. II J. prakt. Chem., 1989, s. 55

61. W. Tiel, J. Mayer II J. prakt. Chem., 1989, s. 649.65. Патент ГДР 275455 (1990).

62. Патент ГДР № 292248 (1991).

63. В. Milligan, J.M. Swan. II J.Chem.Soc., 1961, p.1194;

64. S. Sato, K. Ogura. II Bull. Chem. Soc. Jp, 1963, p. 173,

65. F. Asinger, A. Saus, H. Offermanss, H. Hahn, Lieb. Ann. Chem, 1966, s. 92.

66. S.Braverman, M. Cherkinsky, L. Kedrova. // Tetr. Lett., 1998, p. 9259.

67. W.R.Brasen, H.N. Gripps, C.G. Bottomley, M.W. Farlow, C.G. Krespan.11 J.Org.Chem., 1965, p.4188.

68. Л.Б. Мрачковская, Щ.С. Анисимова, К.Ф. Турчин, JI.H. Яхонтов. // Журнал орг. химии, 1976, с. 914.

69. V. Ribakov, Е. Babaev, Y. Dlinnykh. // Acta Cristalogr., Sect. В, Strature Report Online, 2001, E57(8) 0814-0815;

70. Y. Ammar, M. Ali. // Phosphorus Sulfur and Siliconand Related Elements, (2000), 166, p. 173.

71. G. L"abbe, W. Meutermans, M. Bruynseels. II Bull. Soc. Chim. Belg., 1986, p. 1129.

72. A.M. Mohamed, A.M. Sh. El-Shariff, Y.A. Ammar, M.M. Aly // Pharmazie, 1989, p. 765.

73. B.K. Bhattacharya. II J. Heterocyclic Chem., 1986, p. 113.

74. J. Hansen, F. Heinemann // Phosphorus Sulfur and Siliconand Related Elements, (1996), p.155.

75. N.A.Kassab, S.O. Abd Allah, S.A. Elbahaii. II J. Het. Chem., 1979, p. 509

76. A.M.Sh. El-Sharief, Y.A. Ammar, Y.A. Mahamed, M.S.A. El-Gamu. // Phosphorus Sulfur and Siliconand Related Elements (2001), p.277.

77. Патент ГДР 144767, Chem. Abstr, 95:24303.

78. A.M. Mohamed, A.M. Sh. El-Shariff, Y.A. Ammar, M.M. Aly. // Pharmazie, 1989, p. 765.

79. W. Thiel. // Z.Chem., 1990, 30, 365,

80. Европейский патент № 0497629.85. Патент Англии, №1201195.

81. С. Cristescu, S. Sitara. // Rev. Roumaine Chimmie, 1982, p. 943.

82. И.В. Алексеева, Л.И. Пальчиковская. C.H. Харченко, Е.В. Башта, М.О. Платонов, В.Г. Костина, JI.C. Усенко, Н.А. Лысенко, В.А. Мылько. // Бюполимери i клттна, 2002, т. 18, №3. с. 237 (Украина).

83. Т.Ф. Дашевская, Н.А. Лысенко, С.П. Сулейманов, В.П. Чернецкий, Ф.С. Шаламай, // Журнал орг. химии, 1984, с. 2630

84. В.К. Bhattacharya. II J. Heterocyclic Chem., 1986, p. 113

85. Yong Hae Kim, Bong Chul Chung, Hae Sung Chang, Tetrahedron Lett, 1985, p. 1079.

86. M. Tajbakhsh, I. Mahammadpool-Baltork, S.K. Alimohammed. // Indian Jornal of Chemistry, Section B, 2003, 42B9 (10), 2638.

87. I. Mahammadpool-Baltork, H.R. Meterian, A.R. Hajipour, К Bahrami. // Bull. Korean Chemistry Society, 2003 24(7), 1002.

88. I. Mahammadpool-Baltork, M.M. Majid, К Tsmaylfpour. // J. Chem. Research, Synopses 2003 (6), 348.

89. W. Walter, K. Bode. // Liebing. Ann. Chem., 1962, s. 74.

90. Патент ФРГ №2022098 (1971).

91. V.P. Arya, R.S. Grewel, C.l. Kaul, J.David, S.l. Sheney, V. Nankan. //Indian J. Chem. 15B, 148 (1977).

92. A.M. Mohamed, A.M. Sh. El-Shariff, Y.A. Ammar, M.M. Aly, Pharmazie, 1989, p. 765.

93. A. Reissert, Chem. Ber, 37, s.3708, (1904); 97. K.A. Петров, Л.А. Андреев. // Успехи химии, 1971, с. 1038.

94. W. Tiel. II J. prakt. Chem., 1990, s. 845.

95. S. Seto, K.Ogura, Y. Nishiyama. II Bull. Chem. Soc. Jp„ 1993, p. 173.

96. L.J. Bowie. II Method Enzymol., 1979 (57), p. 15.

97. W. Thiel. II J. prakt Chem., 1992, s. 92.

98. Патент ГДР № 272301 (1988)

99. W. Tiel. IIZ. Chem., 1990, s. 283.

100. Патент ГДР №258805 (1988).

101. Патент ГДР №279479 (1990).

102. Патент ГДР № 292252 (1991).

103. Патент ГДР № 292254 (1991).

104. Патент ГДР № 292253 (1991).

105. Патент ГДР №275456 (1990).

106. Патент СССР 456778 (1978).

107. O.V. Mikhailov, M.A. Kazymova, Transition Metal Chemistry, 24, (1999) p. 517.

108. O.B. Михайлов, Координационная химия, 2000, с. 284.

109. O.B. Михайлов, Журнал общ.химии, 2003, с. 1068.

110. Zhengya Li, Yejin Fenxi, (1993), 13(6), p. 25 (Chinese).

111. K. Waisser, W. Thiel, R. Mayer, N. Hougbedji, J. Mlezivova, J. Drsata, Z. Odlerova. // Pharmazie, 43, 655, (1988).

112. K. Waisser, W. Thiel, Z. Odlerova, R. Mayer. // Pharmazie 43, 794, (1988).

113. K. Waisser, V. Machacek, Z. Odlerova, W. Thiel, R. Mayer. // Coll. Czech. Chem. Comm., 1993, p. 197.

114. Патент Нидерландов №02878; CA 66:65508.

115. Folia Pharmac.Univ. CaralinaeAZ, 27-30, (1995).

116. V. Machacek, Z. Odlerova, W. Thiel, R. Mayer. // Zentralbl Mikrobiol., 144 (5), 355, (1989).

117. F. Czadar, C. Cristescu. //Rev. Roum. Chim., 2001, 46(9), 1007.

118. Международный патент (PCT) WO 20040554974, CA 141:89016.

119. Патент США №2002193405, CA 138:39277.

120. H. Onodera, A. Hasegava, N. Tsumagari. // Organic lett., (2004), 6 (22), p. 4101.

121. Международный патент (PCT) WO 2008039520 CA 148:426877.

122. S.M. Dankwadt, R.L. Martin, C.S. Chan, Y.E. Van Wait, A.M. Walker, N.G. Delaet, L.A. Robison. // Bioorg. Med. Chem. Lett., (2001), 11(21), 2891.

123. Патент Японии JP 1999-297002; CA 134:310987 ,

124. Патент Японии JP 1996-309050; CA 129:142512.

125. Патент США №200520645; CA 142: 176829.

126. Международный патент (PCT) WO 2004058728; CA: 141:123611.

127. Международный патент (PCT) WO 2004058715, CA 141: 106461.

128. Патент Японии JP 2003183286, CA 139:85363.

129. Международный патент (PCT) WO 2003016302,CA 138:205076.

130. Международный патент (PCT) WO 2003000680, CA 138:89801.

131. Международный патент (PCT) WO 2003000657, CA 138: 73271.

132. A.S. Shawali, M.A. Abdallah, I.M. Addas, G.M. Eid. // J.Chin.Chem.Soc.(Taipei), 51 (2), 2004, p.351.

133. К. Пжевоцкий, M. Воронков, JI. Пжевоцкая, E. Малинский, В. Усов. // Журя. Орг. Хим., 29(3), 565 (1993).

134. F. Pertlik. И Monatsh. Chem., 121, 129, (1990).

135. В. Sarkar, S. P. S. Gupta. // Cryst. Struct. Commun. 9, 925, (1980).

136. P. van Roey, K. A. Kerr. II Acta Crystallogr. B37, 1244, (1981).

137. R. Richter, L. Beyer, J. Kaiser, O. Lindqvist, E. Ljungstrom, L. Golic Z. // Anorg, Allg.Chem., 100, 7384, (1996).

138. F. H. Allen, O. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A. G. Orpen, R. Taylor. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1, 56. (1987).

139. Yu. V. Zefirov, P. M. Zorki. //Russ. Chem. Rev., 58, 713, (1989).

140. M. W. Schmidt, К. K. Baldridge, J. A. Boatz, S. T. Elbert, M. S. Gordon, M. Dupois, J. A. Montgomery. II J. Comput. Chem., 14, 1347, (1993)

141. W. D. Dean, E. P. Papadopoulos. И J. Het. Chem., 19, 1117, (1982).

142. F. Kienzle, A. Kaiser, R.E. Minder. // Helv. Chim. Acta, 66, 44, (1983).

143. Патент США №4054656. // Chem.Abstr., 88; 37830, (1977).

144. Международный патент (PCT) WO 2003-064429, Chem. Abstr, 139, 164808.

145. Международный патент (PCT) WO 2003-020727, Chem.Abstr, 138, 238195.

146. M. Modica, M. Santagati. II J. Med. Chem., 40, 574, (1997

147. W. L. F.Armarego. II Adv. Het. Chem., 1, 253, (1963).

148. H. M. Blatter, H. Lukaszewski. // Tetrahedron Lett., 855, (1964).

149. J. A. Zoltewicz, T. W.Sharpless. // J.Org.Chem., 32, 2681, (1967).

150. G. A. El-Hiti. // Monatshefte fuer Chemie, 134, 837, (2003).

151. H. Ulrich. // Science of Synthesis, 11, 835, (2002).

152. С. Г. Фридман. II ЖОХ, 26, 864, (1956).

153. D. Binder, G. Habison, C. R. Noe. // Synthesis, 4, 255, (1977).

154. Л.Д. Пинкин, В. Г. Дзюбенко, П. И. Абраменко, И. С. Шпилева. 1/ХГС, 3, 410, (1987).

155. В. Г. Жиряков, И. И. Левкоев. II Докл. Акад. наук СССР, 120, 1035, (1958).

156. В. Г. Жиряков. //Хим. наука и пром., 4, 680, (1959).

157. Международный патент (PCT) WO 1999-9940914, Chem. Abstr, 131, 170342.

158. Патент Японии JP 2003-183286, Chem. Abstr, 139, 85363.

159. Патент США № 2002-058216, Chem. Abstr, 136, 393179 .

160. М. De Rosa. // J. Org. Chem., 54, 5347, (1989).

161. M. De Rosa, II J. Chem. Research (S), 262, (1999).

162. B. Eldon. II J. Am. Chem. Soc., 118, 6141, (1996).

163. В. А. Рябинин, A. H. Синяков. // Биоорганическая химия, 24(8), 601, (1998).

164. И. А. Поплавская, Р. Г. Курмангалиева. // Химия амидоксимов, Алма-Ата: Наука, 10, (1988).

165. F. Eloy, R. Lenaers. // Chem. Rev., 62, 157, (1962).

166. D. N. Nicolaides, E. A. Varella. // Chem. Acid. Deriv., 2, 875, (1992).

167. Европейский патент № 0647635, (1995).

168. К. А. Петров, JI. Н. Андреев. // Успехи химии, 40, 1020, (1971).

169. Синт.орг. преп., сб. 3, 61, (1952).

170. L. Stephenson, W. К. Warburton, М. J. Wilson. II J. Chem. Soc. (С), 6, 861, (1969).

171. В. Leallyn Clapp. И Adv. Heterocycl. Chem., 20, 102, (1976).

172. Патент ФРГ № 43069662, (1994).

173. Европейский патент № 0075141, (1983).

174. Европейский патент № 0726263, (1995).

175. М. Kocevar, L. Polanis, М. Sollner. И Synth. Соттип., 18, 1427, (1988).

176. F. Tiemann, P. Kruger IIBer., 17, 1685, (1884).

177. Comprehensive heterocyclic chemistry", ed. Katritzky, Pergamon Press, vol. 6, 545, (1984)

178. M. Carmack, M. Behorouz, G. Berchtold, S. Brkowitz, D. Wiesler, R. Barone. // J Heterocyclic Chem., 26, 1305, (1989).

179. Me. Gonzalez, P. Sancho, C. Soriano, R. Ballesteros, B. Abarca, J. Sepulveda. HHeterocycles, 27 (5), 1227, (1988),

180. Yong Hae Kim, et al. // Chem. Lett, 1483, (1992).