Синтез гетероциклических соединений на основе тиогидразидов оксаминовых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Никитина, Александра Сергеевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
РОССИЙСКИЙ ХИМИКО-ТЕХНОЛОШЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени Д. И. МЕНДЕЛЕЕВА
На правах рукописи
Ои-э'
НИКИТИНА АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА
СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ТИОГИДРАЗИДОВ ОКСАМИНОВЫХ КИСЛОТ
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва 2009
1 4 !Ш 2009
003470005
Работа выполнена на кафедре химии и технологии органического синтеза в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева.
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
доктор химических наук, профессор Коваленко Леонид Владимирович
доктор химических наук, профессор Зык Николай Васильевич
доктор химических наук, профессор Снегур Любовь Владимировна
Центр Высоких Технологий «ХимРар»
Защита диссертации состоится 29 мая 2009 года в 10м часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047, Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале.
С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.
Автореферат разослан
28 апреля 2009 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 212.204.04 кандидат химических наук
Кухаренко А.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Производные тиооксаминовых кислот до последнего времени были труднодоступны и, вселедствие этого, малоизучены. В определенной мере задача их препаративного синтеза была решена в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН: были разработаны методы синтеза монотиоксамидов и тиогидразидов оксамшговых кислот.
Несомненный интерес представляет введение тиооксамидного фрагмента в структуры потенциально биологически активных соединений, в частности, в тиазолы. Известно, что фрагмент тиазола входит в структуры многих лекарственных препаратов и биологически активных соединений.
Среди производных тиазола особое место занимают 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-оны (роданины), многие из которых проявляют противовирусную, антибактериальную, противоопухолевую активностью и находят применение в терапии сахарного диабета (препарат «Ера1ге5Ш»):
Недавно было обнаружено, что производные роданина проявляют высокую ингибиторную активность по отношению к вирусу иммунодифицита человека первого типа (ВИЧ-1).
В качестве объекта исследования в настоящей работе были выбраны роданины, содержащие 2-тиоксацетамидный фрагмент.
Отдельные этапы работы выполнены в сотрудничестве с Лабораторией гетероциклических соединений ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (зав. лаб. проф. Краюшкин М.М.).
Цель работы.
Основной целью данного исследования являлась разработка эффективного способа получения новых 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов (роданинов) и их производных на основе тиогидразидов оксаминовых кислот, исследование их ингибиторной активности по отношению к ВИЧ-1 интегразе, а также синтез
Ера1гез1а1
ОН
конденсированных гетероциклических соединений на основе новых роданинов и их производных.
Научная новизна и практическая ценность работы.
Разработан новый общий подход к синтезу роданинов на основе доступных
тиогидразидов оксаминовых кислот. Универсальность метода позволяет легко
варьировать характер заместителей, влияющих на биологическую активность полученных соединений.
Получен широкий ряд новых 5-арилиден-, 5-аминометилен-, 5-ацил-, 5-ариламинороданинов и изучена их ингибиторная активность по отношению к ВИЧ-1 интегразе.
На основе 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов синтезированы конденсированные тиазоло[4,3-0][1,3,4]тиадиазоло-5-тионы и 2,3-дигидро-фуро[2,3-(/]тиазол-б-оны с потенциальной биологической активностью.
Предложен эффективный метод синтеза новых 5-оксо-2-тиоксо-6-циано-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-£]пиридинов, 5-амино-2-тиоксо-6-циано-2#-пирано[2,3-
¿]тиазолов, 2-тиоксо-тетрагидро-2Я-фуро[3',4':5,6]пирано[2,3-сЭД1,3]тиазолов,
2-тиоксо-тетрагидропирроло[3',4':5,6]пирано[2,3-^] [1,3]тиазолов, 2-тиоксо-3,7-дигидро-2Я- пирано[2,3-<А[1,3]тиазолов на основе 5-арилиденроданинов с применением микроволнового излучения.
Апробация работы и публикации.
Материалы диссертации представлены в 5 научных статьях и в тезисе доклада научной конференции 23-rd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (ISOCS-23, Moscow, 2008).
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 118 стр. и включает введение, литературный обзор, посвященный способам получения и реакционной способности 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы, включающий 155 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Работа направлена на получение и изучение реакционной способности 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов (роданинов) общего строения I, и на разработку методов синтеза новых конденсированных гетероциклических структур на их основе с потенциальной биологической активностью.
5 V5'
I
X = А г, Не!
1. Синтез 2-тиоксо-1,3-тиазолиди11-4-о11ов
В данном разделе работы исследовалась возможность получения новых роданинов I, содержащих тиоксоацетамидный фрагмент, являющихся перспективными исходными соединениями для получения широкого ряда конденсированных гетероциклических систем.
Исходными соединениями для синтеза роданинов служили Л'-арилтиогидразиды оксаминовых кислот За-н, образующиеся при гидразинолизе морфолидов 2а-н, полученных по реакции 5-функционализации из соответствующих хлорацетанилидов 1а-н с предварительно приготовленными растворами элементарной серы в морфолине и ДМФА (Схема 1).
Схема 1
§ Э
Стандартные методы синтеза А^-ациламидороданинов, основанные на взаимодействии гидразидов кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой, или с сероуглеродом с последующим алкилированием образующихся дитиокарбаматов
монохлоруксусной кислотой, оказались непригодными для аналогичного превращения тиогидразидов оксаминовых кислот в силу различия реакционной способности карбонильной группы гидразидов кислот и тиокарбонильной группы тиогидразидов оксаминовых кислот:
Аг
При взаимодействии тиогидразидов оксаминовых кислот За-в с сероуглеродом в присутствии оснований реакцию не удается остановить на стадии образования первичного дитиокарбаматного аддукта. Как при нагревании, так и при комнатной температуре или при -15 "С, реакция протекает с циклизацией по тиокарбонильной группе с образованием 2-тионо-1,3,4-тиадиазолов 4а-в с выходами 61-70% (Схема 2).
Схема 2
СЭ,
ЕЮН 61-70%
'К*? о
За-в ...........4а-в
Зу4: Р = Н (а), 4-С1 (в), 4-ОМв (в).
Не удается получить роданины и при взаимодействии тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой. Все попытки проведения реакции с использованием описанных в литературе методик в различных условиях (кипячение в спиртовых, водно-спиртовых, водных средах в присутствии оснований) не привели к образованию роданинов. При проведении реакции в диглиме нами и в этом случае были получены тиадиазол-2-тионы 4а-в. Вероятно, в жестких условиях тиокарбонильная группа тиогидразидного фрагмента замещает тиогликолят с образованием тиадиазол-2-тиона 4а-в.
Механизм взаимодействия аминов с тритиокарбонилдигликолевой кислотой включает образование моноамида, который далее циклизуется в роданин (Схема 3).
Схема 3
.8СН,СООН
ЯЫН,
БСНгСООН
ЗСН2С01ЧНК
БСНХООН
Я-К о
Стадия образования моноамида является лимитирующей. Мы предположили, что возможно активировать карбоксильную группу тритиокарбонилдигликолевой кислоты с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦКД, БСС). Установлено, что при проведении реакции в абсолютном тетрагидрофуране при О °С с небольшим избытком ДЦКД действительно образуются 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-оны 5а-д с выходами 70-80% (Схема 4). :
Схема 4
н s S^COOH s S
r-nAnHî —и^xJJ
Д H ДЦКД или КДИ, R П H «
о ТГФ О н О
За-н 70-88% 5а-н
а б в г д е ж
OEt
3 и к л m h
Повышение температуры реакции приводит к снижению выхода роданинов 5а-д и осмолению реакционной массы. Установлено, что последовательность прибавления реагентов не влияет на выход целевого продукта. Однако, несмотря на высокие выходы роданинов 5а-д, этот метод осложнен очисткой продуктов от образующейся в процессе реакции дициклогексилмочевины.
Более удобным для активации тритиокарбонилдигликолевой кислоты оказалось применение двукратного избытка карбонилдиимидазола. В этом случае образующийся в качестве промежуточного продукта имидазолид тритиокарбонилдигликолевой кислоты взаимодействует с тиогидразидами оксаминовых кислот За-н с образованием роданинов 5а-н с выходами 75-88% (Схема 4). В этом случае порядок прибавления реагентов играет важную роль. Taie, при одновременном добавлении КДИ и тиогидразидов оксаминовых кислот За-д к тритиокарбонилдигликолевой кислоте образуется многокомпонентная смесь, из которой удается выделить роданины 5а-д с выходами всего лишь 5-9% и 5-гидрокси-1,3,4-тиадиазолы ба-д с выходами 25%. Последние могут быть получены с выходами 85-92% при добавлении КДИ к растворам тиогидразидов оксаминовых кислот За-д в ТГФ при комнатной температуре (Схема 5).
Схема 5
3,6: R = H (a), 4-CI (6), 4-OMe (в), 4-Br (r), 3-NOa (д).
Структура полученных соединений 5а-н подтверждена данными элементного анализа, 'Н, ,3С ЯМР- и масс-спектрометрией. Предложенные структуры полностью подтверждаются наличием в 'Н ЯМР спектрах сигналов протонов метиленовой группы при 4.2-4.7 м.д., а также в спектрах 13С ЯМР сигналов атомов углерода тиокарбонильных групп роданинового цикла при 193-201 м.д. и тиогидразидного фрагмента при 180-185 м.д., карбонильных групп при 160-166 м.д., а также метиленовой группы при 33-38 м.д.
Предложенный нами метод получения роданинов является универсальным и позволяет получать роданины на основе аминов и гидразидов, в том числе малоосновных и лабильных, с большими выходами по сравнению с описанными в литературе способами.
Так, при взаимодействии гидразида изоникотиновой кислоты 7а с тритиокарбонилдигликолевой кислотой при кипячении в воде изоникотинамидороданин 8а образуется с выходом 50%, тогда как применение КДИ позволяет получать это соединение с выходом 87%. Взаимодействие аминоциклопропана 7в с тритиокарбонилдигликолевой кислотой в воде приводит к образованию роданина 8в с выходом 3%, тогда как аллиламин 76, 2-аминопиримидин 7г, 3-амино-1,2,4-триазол 7д вообще не реагируют в этих условиях с образованием соответствующих роданиновых производных. В то же время, применение разработанного нами подхода с использованием карбонилдиимидазола для образования первичных ацилзамещенных продуктов позволяет получать соответствующие роданины с выходами 76-87% (Схема 6).
Схема б
э соон
•СООН
КМН2
КДИ, ТГФ 76-87%
7а-д
8а-д
О
14 =
а б в г д
Таким образом, нами разработан универсальный метод синтеза 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов, который позволяет в мягких условиях получать роданины, содержащие алкильные, арильные, гетарильные, амидные, тиоксамидные заместители с высокими выходами.
2. Синтез 5-замещенных 2-тноксо-1,3-тиазолидин-4-онов
Метиленовая . группа роданинов в положении 5 активирована соседними карбонильной группой и гетероатомом, и проявляет свойства СН-кислот. Конденсация Кневенагеля с ароматическими альдегидами по этой метиленовой группе роданинового цикла изучена достаточно подробно. Чаще всего реакцию проводят при кипячении реагентов в спирте при катализе пиперидином, однако нам не удалось получить арилиденовые производные полученных нами тиоациламинопроизводных роданинов таким способом, поскольку в основных условиях происходит разложение исходных соединений.
Известно, что эту реакцию можно также проводить в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония. В соответствии с этим, при кипячении 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов 5а-д в течение 5 ч с ароматическими альдегидами в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония нами были получены 5-арилиденроданины 9-12 с выходами 45-50% (Схема 7).
н | УЛ ^сно н |
ЭДДА (5 мольн.%) А,
о н О МеОН О Н о
5а-н 85-95% 9-21
9: Я = С3НЕ; = С5Н5 (а), 4-С1-кумарин-3-ил (6), индол-3-ил (в), 4-Ме-бензоил (г), 4-С1СвН< (д), 5-Ы02-фуран-2-ил (8);
10: Я = 4-С1С6Н<; Я, = СеН5 (а), 4-СЮеН4 (б), 5- 1\Ю2-фуран-2-ил (в);
11: Г? = 4-ОМеС6Н4; Я, = С8Н5 (а), 4-С1СеН4 (6), 5-Ш2-фуран-2-ил (в);
12: И = 3-М02СвН4; Я, = 4-С1С6Н4 (а), 5-Ш2-фуран-2-ил (6);
13: В = 4-РС6Н„; И, = 5-МОгфуран-2-ил (а);
14: Я = 4-ОНС6Н4; Я, = 2-ОН-4-С1СеН3 (а), 2-ОН-4-ВгСеН3 (6), 2-ОН-3-Ш2С6Н3 (в),
2-0Н-4-Ы02С6Н3 (г), 2-ОН-3-ОНС6Нз (д), 2-ОН-3-аллил-С6Н3 (е), 2-ОНИ-М(Е1ЬС6Н3 (ж), 2-ОН-4-фенилазо-СБН3 (з), 3-СООН-4-ОНСвН3 (и), 2-ОН-3,5-Вг2С6Н2 (к), 2-ОН-3-ОМе-5-ВгС6Н2 (л), 2-ОН-3,5-12С6Н2 (м), 2-ОН-3,5-((-Ви)2 (н);
15: К = 3-СР3С6Н4; И, = 5-Ы02-фуран-2-ил (а), 3,4,5-(ОМе)3С6Н2 (6);
16: И = 3,5-(СР3)2С6Н3; Я, = 5-ЫОгфуран-2-ил (а), 3,4,5-(ОМе)3СбН2 (6);
17: Я = 3,4-(ОМе)2С6Н3; Р, = 5-МОгФуран-2-ил (а);
18: Я = 3,4,5-(ОМе)3С6Н2; Я, = 5-Шг-фУран-2-ил (а), 3,4,5-<ОМеЬСвН2 (б),
2-ОН-4-С1СвН3 (в), 2-ОН-4-ВгС6Н3 (г), 2-0Н-3-Ы02СвН3 (д), 2-ОН-4-Ш2С6Н3 (в), 2-ОН-3-ОЕЮ6Н3 (ж), 2-ОН-3-аллил-С6Н3 (з), 2-ОН-4-Ы(Е1)2С5Н3 (и), 2-ОН-4-фенилазо-С6Н3 (к), 3-СООН-4-ОНС6Н3 (л), 2-ОН-3,5-Вг2СвН2 (м), 2-ОН-3-ОМе-5-ВгС6Н2 (н), 2-ОН-3,5-12С6Н2 (о), 2-ОН-3,5-(?-Ви)2 (п);
19: Я = 2,5-{ОВ)2-4-тетразол-1-ил- С6Н2; И, = 5-1ЧОгфуран-2-ил (а), 3,4,5-(ОМе)3С8Н2 (б);
20: Я = 3-Ме-4-тетразол-1 -ил-СвН3; Я, = 5^02-фуран-2-ил (а), 3,4,5-(ОМв)3С6Н2 (б);
21: Я = 3-СООЕ1-5-Е1-тиен-2-ил; И, = С6Н5 (а).
Значительно повысить выходы арилиденроданинов 9-21 удалось за счет применения в качестве катализатора диацетата этилендиаммония (ЭДДА). Было показано, что при проведении реакции 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов 5а-н с ароматическими альдегидами в метаноле при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств ЭДДА в течение 30-60 минут 5-арилиденроданины 9-21 образуются с выходами 85-95%. По этому методу было получено более 50 5-арилиденроданинов.
Взаимодействием роданинов 5а-г с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде в присутствии ацетата натрия при температуре 40 °С в течение 1-1.5 ч были получены этоксиметиленроданины 22а-г с выходами 60-70%. Этоксиметиленроданины взаимодействуют с морфолином и пиперидином с образованием соответствующих енаминов 23-24. В результате этой реакции получен ряд новых енаминовых производных 5-аминометиленроданинов 23-24 с выходами 75-85% (Схема 8).
н f YS) HC(0C;H5), н f Vsv нО H ! Xh^
о Н о 60-70% О Н о 75-80% и /
5а-г 22а-г 23а-г X = О
24а-г. X = СН2
5,22,23,24: R = С6Н5 (а), 4-С1С6Н4 (6), 4-ОМеСвН< (в), 3-N02CeH4 (г).
Следует отметить, что в ходе реакции этоксимстиленроданинов 22а-г с морфолином и пиперидином при температуре около 40 "С другие реакционноспособные группы, в частности тиоамидная, не затрагиваются. Более высокие температуры приводят к разложению этоксиметиленроданинов 22а-г.
Реакцией 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов 5а-в с солями диазонил в присутствии карбоната калия и ацетата натрия в водно-спиртовом растворе были получены 5-арилгидразонороданины 26-28 с выходами 80-85% (Схема 9).
Схема 9
Н f rst "С/ к | г\,„ _
<xVW w -er А V'" А
5а-в 26а-в: R, = Н
27а-в: R, = 4-Вг 28а-в: R, = 4-ОМа
5,26,27,28: R = Н (а), 4-CI (6), R = 4-ОМе (в).
Несмотря на наличие в молекуле роданинов 5а-н нескольких нуклеофильных центров, ацилирование их хлорангидридами бензойных кислот при нагревании в диоксане в присутствии гидроксида натрия приводит в основном к получению 5-ацилроданинов 29-30 с выходами 50-60% (Схема 10).
Схема 10
s о н S ys
A4 ^ -Cr-iW
диоксан,
NaOH 29а-в: R, = Н
50-60% ЗОа-в: R, = 4-CI
5,29,30: R = Н (а), 4-CI (б), R = 4-ОМе (в).
Удобными синтонами для синтеза 5-замещенных производных являются 5-бромроданины. Известно, что бромирование роданина протекает достаточно гладко. Однако, при проведении реакции при эквимолярном соотношении полученных нами роданинов и брома в соответствии с литературной методикой, основанной на нагревании реагентов в хлороформе или в уксусной кислоте, образуются многокомпонентные смеси, из которых удается выделить лишь 2,4-тиазолидиндионы 31а-в (Схема И).
Схема 11
Н М ' >
.ГУУтгЧ
Вг2
8 V3'
Ну')
СгУ«^
СНС13 или АсОН
^ б
5а-в 31а-в
5,31: И = Н (а), 4-С1 (6), И = 4-ОМе (в).
Нами было обнаружено, что бромирование роданинов 5а-в протекает гладко при комнатной температуре в диоксане. Поскольку 5-бромроданины являются весьма лабильными соединениями, алкилирование ими анилинов проводили без выделения продуктов бромирования в чистом виде. При этом были получены 5-ариламинороданины 32-34 с выходами 68-75% (Схема 12).
Схема 12
8 ®У3-
Ни')
ВГ;
диоксан
Vм'
Вг
5а-в
68-81%
32а-в: Я, = Н 33а-в: И, = З-Р 34а-в: Я, = 3,5-С12
5,32,33,34: R = H (а), 4-С1 (б), И = 4-ОМе (в). Вероятно, в условиях реакции первоначально образуется мягкий бромирующий агент-диоксандибромидный комплекс.
3. Синтез конденсированных гетероциклов
При кипячении роданинов 5а-в с реагентом Лавессона или с пентасульфидом фосфора в толуоле с выходами 75-85% образуются тиазоло[4,3-&][1,3,4]тиадиазоло-5-тионы 35а-в, при этом также амидная группа превращается в тиоамидную (Схема 13).
н § V5) р*. ^ Уч5Т>
или реагент (' \y-NH И-"-/ Д Н « Лавессона \=|=/ &
74"85% * 35а-в 5,35: = Н (а), 4-С1 (6), Я = 4-ОМе (в).
Конденсацией роданинов 5а-в с хлоруксусной кислотой в метаноле в присутствии метилата натрия были получены 2,3-дигидро-фуро[2,Зч/]тиазол-б-оны Зба-в с выходами 60-65% (Схема 14).
Схема 14
н I V8) «Л. И ЗМ^о
•ч^ о Н о МеОН О Н 0
5а-в 6°-65% Зба-в
5,36: Я = Н (а), 4-С1 (б), Я = 4-ОМе (в).
Реакция 5-бензилвденроданинов, содержащих сопряженную карбонильную группу, с фенилгидразином в присутствии ацетата натрия приводит к тетрагидро-5Н-пиразоло[3,4-с1][1,3]тиазол-5-тионам 37а-в с выходом 55-65% (схема 15). В безводном этаноле с ацетатом натрия реакция протекает за 3.5 ч, тогда как при нагревании в уксусной кислоте для достижения тех же выходов требуется 7 ч.
Схема 15
Н и У5Ч Р(1МНМН, Н м РЬ
о н о ВОН й н
9а: Я = Н 55-65% 37а-в
10а: Я = 4-С1 11а: И = 4-ОМе
37: Я = Н (а), 4-С1 (6), Я = 4-ОМе (в).
Необходимо отметить, что в условиях проведения реакции не затрагиваются тиоамидные группы роданинового цикла и тиогидразидного фрагмента.
При кипячении бензилиденовых производных роданинов 9-11 с этшщианоацетатом в уксуснокислом растворе ацетата аммония в течение 4 ч образуются замещенные 2-тиоксо-тиазолопиридин-6-карбонитрилы 38а-в с выходами 50-55% (Схема 16). Выходы конденсированных гетероциклов 38а-в могут бьгть
существенно повышены за счет применения микроволнового излучения. При взаимодействии бензилиденовых производных роданинов 9-11 с этилцианоацетатом в уксуснокислом растворе ацетата аммония под воздействием микроволнового излучения нами были получены замещенные тиазоло[4,5-&]пиридины с выходами 38а-в 88-92% (Схема 16).
5 ^
О
9а: И = Н 10а: К = 4-С1 11а: Р? = 4-ОМе
38а-в 0
Схема 16
№ СМ
Сравнительно низкие выходы (25-35%) пирано[2,3-сЭД1,3]тиазолов 39а-в (Схема 17) были получены при нагревании бензилиденовых производных роданинов 9-11 с малонодинитрилом в присутствии триэтиламина в ДМФА в течение 10 ч или в абсолютном этаноле (3 ч, 30-35%).
3 V3-
9а: Я = Н 10а: К = 4-С1 11а: Я = 4-ОМе
АсОМН4 АсОН, Ш 85-87%
NN2
39а-в '
Схема 17 РЬ СМ
При проведения этой реакции в уксусной кислоте под действием микроволнового излучения в течение 45 мин выход пирано[2,3-<ЭД1,3]тиазолов 39а-в составил 85-87%.
Альтернативным методом синтеза соединений 39 является нагревание арилиденмалонодинитрилов с роданинами 5а-в в этаноле в присутствии пиперидина (Схема 18). Выходы в данном случае составили 50-55%.
Схема 18
8 р
5а-в
39а-д
5,39: Я = Н (а), С1(6), Вг(в) 39:Я = Н; ^ =
г Д
Применение этого подхода позволяет получать разнообразные пирано[2,3-с(][1,3]-тиазолы и увеличивает их выход в расчете на исходный роданин. Так, с выходом 5560% получены 5-нитро-2-фурил- и тиенилпроизводные пирано[2,3-^][1,3]-тиазолов 39гд (Схема 18).
Известно, что 5-арилиденизороданины и 2,4-дитиородапины вступают в реакцию Дильса-Альдера при комнатной температуре с DMAD, малсиновым ангидридом, малеинимидом и акрилонитрилом с образованием тиопирано[2,3-с1]тиазолидин-2-тионов. Однако нам не удалось получить пирано[2,3-(1]тиазолидин-2-тионы из 5-арилиденроданинов 9-11 согласно литературным методикам. Реакции проводили в различных условиях при комнатной температуре и при кипячении, в различных растворителях (бензол, толуол, ксилол, уксусная кислота, уксусный ангидрид). Также мы изучали реакцию циклоприсоединения и в условиях избыточного давления (давление варьировалось от 10 до 150 кбар) как при комнатной температуре, так и при нагревании (от 40 до 150°С). Во всех случаях были выделены исходные соединения; кроме того, при кипячении в высококипящих растворителях наблюдалось осмоление реакционной массы.
Реакцию циклоприсоединения арилидсновых производных роданина с диенофилами удалось провести при микроволновом облучении. Пирано[2,3-£1]тиазолы 40-42 образуются в этих условиях с выходами 78-90% (Схема 19).
42а-в
Таким образом, впервые проведена реакция циклоприсоединения 5-арилиденроданинов с различными диенофилами при применении микроволнового излучения.
Схема 19
Результаты биологических испытаний
Ряд синтезированных арилиденроданинов 9-21 был протестирован на ингибиторную активность по отношению к ВИЧ-1 интегразе и на цитотоксическую активность.
Тестирование противовирусной активности на ВИЧ-инфицированных клетках было проведено Dr. Nouri Neamati (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Southern California). Ингибирование каталитической активности интегразы (3'-процессинг и обратный трансфер) определяли in vitro. Для определения использовали рекомбинантнук) интегразу. В качестве ДНК-субстрата использовали 21-звенныЙ радиоактивно меченный ДНК-дуплекс U5B/U5A. Противовирусная активность характеризовалась значением концентрации ингибитора IC50, при которой цитопатогенное действие вируса подавлялось на 50%.
Анализ экспериментальных данных позволяет сделать некоторые выводы о влиянии структуры роданинов на их ингибирующую способность. Соединения с электронодонорными заместителями в ариламидном фрагменте показали более низкие значения IC50, чем соединения с акцепторными заместителями, в то время как наличие электроноакцепторных заместителей в арилиденовом фрагменте усиливает ингбирующую способность. Существенно, что наличие гидроксильной группы в арилиденовом фрагменте увеличивает селективность ингибирования по отношению к обратному трансферу. Этот факт, вероятно, обусловлен образованием стабилизирующих водородных связей в активном центре интегразы.
Наибольшую ингибирующую активность по отношению к ВИЧ-1 интегразе показал 2-гидрокси-3,5-дииодобензилиденроданин 14м (IC50 7 ± 3 мкМ и 3 ± 2 мкМ для З'-процессинга и обратного трансфера, соответственно).
Et
1^50 = 15мкМ- З'-процессинг IC50 = 11 мкМ - обратный трансфер
1С5о =7+3 мкМ - З'-процессинг 1С5(1 =3+2 мкМ - обратный трансфер
5-Арилидснроданины 9-21 являются структурными аналогами ранее известных ингибиторов интегразы 5-арилвден-3-(К-арилпр0панамид0)р0дани110в, наиболее эффективный ингибитор этого класса показан на схеме.
На основании полученных результатов можно заключить, что наличие тиоксоацетамидного линкера в структуре роданинов приводит к улучшению ингибирующих свойств по отношению к ВИЧ-1 интегразе. Дальнейшая оптимизация структуры арилиден-тиазолидин-4-онов с тиоксоацетамидным фрагментом с целью поиска ингибиторов ВИЧ-1 интегразы представляется перспективной.
Тестирования на цитотоксичность проводились на культурах клеток человеческой карциномы толстой кишки (НСТ 116, НТ 29), карциномы молочной железы (MDA-MD 435) и карциномы поджелудочной железы (Рапс-1).
Стандартным образом приготовленные клетки были обработаны раствором исследуемого вещества (растворы вещества различных концентраций были приготовлены на основе стандартного раствора исследуемого вещества в ДМСО, 10 мкМ). Количество жизнеспособных клеток определяли колориметрически с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ), измеряли абсорбцию на приборе microplate reader (Molecular devices, Sunnyvale, CA) при длинне волны 570 нм. Концентрацию соответствующую 50%-ной выживаемости клеток (IC50) определяли графически, проводя независимые эксперименты трижды для каждого соединения.
Показано, что соединения 9г и 106 проявляют умеренную цитотоксичность по отношению к исследуемым клеткам (IC50 5.1-13.5 мкМ). Все остальные арилиденроданины не проявляют цитотоксичности к раковым клеткам в исследуемой концентрации (ЮмкМ).
Выводы
1. Разработан универсальный подход к получению новых 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов в мягких условиях на основе тиогидразидов оксаминовых кислот и тритиокарбонилдигликолевой кислоты, который позволяет получать целевые соединения с высокими выходами.
2. Получен широкий ряд новых производных 5-арилиден-, 5-аминометилен-, 5-ацил-, 5-ариламинороданинов.
3. Предложены эффективные методы синтеза пирано[2,3-с/][1,3]тиазолов, основанные на реакции конденсации 5-арилиденроданинов с этилцианоацетатом и малонодинитрилом с применением микроволнового излучения.
4. Впервые проведена циклоконденсация 5-арилиденроданинов с различными диенофилами (DMAD, малеиновый ангидрид, малеинимид) с образованием новых пирано[2,3-с1]тиазолов при применении микроволнового излучения.
5. В ряду синтезированных производных роданина найдены эффективные ингибиторы ВИЧ-1 интегразы.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Yarovenko V.N., Nikitina A.S., Zavarzin I.V., Krayushkin M.M., Kovalenko L.V. A convenient synthesis of N-substituted 2-thioxo-l,3-thiazolidin-4-ones. // Synthesis -2006. №8. - P.1246-1248.
2. Яровенко B.H., Никитина A.C., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Коваленко JI.B. Синтез производных 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она. // Изв. АН, Сер. Хим. -2007. -т.56. №8 - С.1564—1569.
3. Яровенко В.Н., Никитина А.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Коваленко Л.В. Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов. // ЖОрХ. - 2007. - т.43. №9 - С.1368-1374.
4. Yarovenko V.N., Nikitina A.S., Zayakin E.S., Zavarzin I.V., Krayushkin M.M., Kovalenko L.V. 2-Thioxopyrano[2,3-rf][l,3]thiazoles by Diels-Alder reaction of arylidenerhodanines under microwave irradiation. // ARKIVOC - 2008. - № ix. -P.103-111.
5. Яровенко B.H., Никитина A.C., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Коваленко Л.В. Новый подход к синтезу 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов. // Синтезы органических соединений; ред. Егоров М.П. -М. «МАКС Пресс» - 2008. - С.275-276.
6. Yarovenko V.N., Nikitina A.S., Zavarzin I.V., Krayushkin M.M., Kovalenko L.V. Synthesis of fused heterocyclic compounds from arylidenerhodanines under the action of microwave radiation. // 23-rd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (ISOCS-23), Book of abstracts. - Moscow, 2008. - P. 114-115.
Подписано в печать: 27.04.2009
Заказ № 1950 Тираж -130 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
1. ВВЕДЕНИЕ.
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
2.1. Методы получения тиогидразидов.
2.1.1. Синтез тиогидразидов ,„„,.
2.1.2. Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот.
2.2. Синтез 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов (роданинов).
2.2.1. Синтез роданинов из дитиокарбаматов.
2.2.2. Синтез роданинов из изотиоцианатов,,,,,,.
2.2.3. Синтез роданинов с применением тиокарбонилимидазола.
2.2.4. Синтез роданинов с использованием тритиокарбонилдигликолевой кислоты.
2.2.5. Синтез ацил- и тиоациламидороданинов.
2.3. Реакционная способность роданинов.
2.3.1. Реакция Кневенагеля.
2.3.2. Бромирование роданина и его арилиденпроизводных и синтез конденсированных гетероциклических соединений на их основе.
2.3.3. Нитрозирование роданина.
2.3.4. 5-Азороданины.
2.3.5. 5-Ацилроданины.
2.3.6. Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе роданинов.
2.3.6. Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе 5-арилиденроданинов.
2.3.7. Превращения тиокарбонильной группы роданинового цикла.
2.3.8. Спирогетероциклические соединения на основе роданинов и их производных
2.4. Биологическая активность роданинов и их производных.
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
3.1. Синтез 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов.
3.2. Синтез 5-замещенных 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов.
3.3. Синтез конденсированных гетероциклов.
3.4. Результаты биологических испытаний.
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Значительное внимание исследователей к химии производных тиазола, в частности, 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов (роданинов), обусловлено их широким спектром биологической активности, в частности роданины проявляют противомалярийную [1], противоопухолевую [2,3,4], фунгицидную [5], противобактериальную [6,7], противовирусную [8,9] активности, а также находят применение в терапии сахарного диабета (препарат «Epalrestat»):
Недавно было обнаружено, что производные роданина проявляют высокую ингибиторную активность по отношению к вирусу иммунодефицита человека первого
Роданины, содержащие в одной молекуле тиоамидную и амидную группы, обладают большими синтетическими возможностями и представляют значительный интерес в синтезе различных гетероциклических соединений. Таким образом, введение тиооксамидного фрагмента в структуры роданинов представляется весьма перспективным.
Производные тиооксаминовых кислот до последнего времени были труднодоступны и, вследствие этого, малоизучены. В определенной мере задача их препаративного синтеза была решена в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН: были разработаны методы синтеза монотиоксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот.
Данная диссертационная работа посвящена синтезу и изучению новых 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов, содержащих 2-тиоксацетамидный фрагмент. Можно предполагать, что введение тиооксамидного фрагмента в структуру роданина, позволит получить новые биологически активные соединения.
В работе разработан новый общий подход к синтезу роданинов, заключающийся
Epalrestat
ОН типа (ВИЧ-1) [10]. во взаимодействии доступных тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонил-дигликолевой ытслотой. Предложены удобные методы получения тиазоло[4,5-6]пиридинов и пирано[2,3-с/]тиазолов5 основанные на взаимодействии 5-арилиденроданинов с цианоуксусным эфиром и малонодинитрилом с применением микроволнового излучения.
Впервые синтезированы пирано[2,3-й?][1,3]тиазолы реакцией циклоконденсации 5-арилиденроданинов с различными диенофилами (DMAD, малеиновый ангидрид, мапеинимид) с применении микроволнового излучения.
Получен широкий ряд новых производных 5-арилиден-, 5-аминометилен-, 5-ацил-, 5-ариламинороданинов и изучена их ингибиторная активность по отношению к ВИЧ-1 интегразе. В ряду синтезированных производных роданина найдены эффективные ингибиторы ВИЧ-1 интегразы.
Отдельные этапы работы выполнены в сотрудничестве с Лабораторией гетероциклических соединений ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН, в связи с чем автор выражает глубокую благодарность зав. Лабораторией гетероциклических соединений проф. Краюшкину М.М., в.н.с. Яровенко В.Н., с.н.с. Заварзину И.В., с.н.с. Чернобуровой Е.И.
Испытания биологической активности были проведены в Department of Pharmaceutical Sciences, University of Southern California, в связи с чем автор выражает благодарность за проведенные исследования Dr. Nouri Neamati.
Особую благодарность автор выражает научному руководителю - профессору Коваленко Л.В., а также всему коллективу кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева.
Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную часть и выводы. Список цитированной литературы содержит 155 ссылок.
выводы
1. Разработан универсальный подход к получению новых 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов в мягких условиях на основе тиогидразидов оксаминовых кислот и тритиокарбонилдигликолевой кислоты, который позволяет получать целевые соединения с высокими выходами.
2. Получен широкий ряд новых производных 5-арилиден-, 5-амииометилен-, 5-ацил-, 5-ариламинороданинов.
3. Предложены эффективные методы синтеза пирано[2,3-б?][1,3]тиазолов, основанные на реакции конденсации 5-арилиденроданинов с этилцианоацетатом и малонодинитрилом с применением микроволнового излучения.
4. Впервые проведена циклоконденсация 5-арилиденроданинов с различными диенофиламп (DMAD, малеиновый ангидрид, малеинимид) с образованием новых пирано[2,3-с!]тиазолов при применении микроволнового излучения.
5. В ряду синтезированных производных роданина найдены эффективные ингибиторы л .ВИЧ-1 интегразы.
1. Pudhom К., Kasai К., Terauchi Н., Inoue Н., Kaiser М., В run R., Ihara М., Takasu К. Synthesis of three classes of rhodacyanine dyes and evaluation of their in vitro and in vivo antimalarial activity. // Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8550-8563.
2. Патент US2005042213. Methods and pharmaceutical compositions for modulating heparanase activation and uses thereof. Gelder J.M., Miron D. Insight Biopharmaceuticals Ltd. Опубл. 24.02.2005.
3. Патент W02006066846. Use of thiazolidinone derivatives as antiangiogenic agents. Cassin M., Colella G„ De Munari S., Grugni M. Cell Thrrapeutics Europe S.L.R. Опубл. 29.06.2006.
4. Sortino M., Delgado P., Juarez S., Quiroga J., Abonia R., Insuasty В., Nogueras M., Rodero L., Garibotto F.M., Enriz R.D., Zacchino S.A. Synthesis and antifungal activity of (Z)-5-arylidenerhodanines. II Bioorg. Med. Chem., 2007,15, 484-494.
5. Johnson S.L., Jung D., Forino M., Chen Y., Satterthwait A., Rozanov D.V., Strongin A.Y., Pellecchia M. Anthrax Lethal Factor Protease Inhibitors: Synthesis, SAR, and Structure-Based 3D QSAR Studies. II J. Med. Chem., 2006. 49, 27-30.
6. Патент US2005203102. Antibacterial agents. Agarwal S.K. Orchid Chemicals & Pharm. Ltd. Опубл. 15.09.2005.
7. Sing W.T., Lec C.L., Yeo S.L., Lim S.P., Sim M.M. Arylalkylidene rhodanine with bulky and hydrophobic functional group as selective HCV NS3 protease inhibitor. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001,11. 91-94.
8. Патент US2007179137. Screening of anti-viral drugs and pharmaceuticals composition containing thiazolidinone derivatives. Gregor P., Harris N., Zhuk R. Rimonyx Pharmaceuticals Ltd. Опубл. 02.08.2007.
9. Dayam R., Sanchez Т., Clement O., Shoemaker R., Sei S., Neamati N. p-Diketo Acid Pharmacophore Hypothesis. 1. Discovery of a Novel Class of HIV-1 Integrase Inhibitors. // J. Med. Chem., 2005, 48, 111-120.
10. Kuroda Т., Hisamura K., Matsukuma I., Nishikawa H., Morimoto M. Sinthesis and y-radiolysis of 2'-deo\y-5-fluorouridine and 5-fIuorouridine derivatives. II J. Heterocycl. Chem.,1992,29. 1133-1142.
11. Anthoni U., Larsen С. Derivatives of hydrazine. II Acta Chem. Scand., 1969, 23, 3513-3524.
12. Jensen K.A., Miquel C. Complex de nicel avec la thiobenzhydrazide et avec des composes analogues. 11 Acta Chem. Scand., 1952, 6, 189-194.
13. Jensen K.A., Baccaro H.R., Buchardt O., Olsen G.E. Studies of thioacids and their derivatives. V. N-substituted thiohydrazides. II Acta Chem. Scand., 1961, .5, 1109-1123.
14. Gompper R., Kutter E., Schmidt R.R. Ketenderivate, VII: Reaktionen der .co.w-Bis-alkylmercapto-chinonmethide. // Chem. Ber., 1965, 98, 1374-1384.
15. Callaghan P.D., Gibson M.S., Elliott A.J. Synthesis of 1//-4.1,2-benzothiadiazines from substituted /V-ace(yl-vV-aryl-A^-thioaroylhydrazines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1386-1390.
16. Jensen K.A., Anthoni U., Kagi В., Larsen Ch., Pedersen C.Th. Studies of Thioacids and Their Derivatives. IX. Thiosemicarbazides. // Acta Chem. Scand., 1968, 22, 1-50.
17. Duffin G.F., Kendall J.D. The structure and reactivity of pyridazine quaternary salts. // J. Chem. Soc., 1959, 3789-3798.
18. Joliveau C., Wermuth C.-G. Synthese d'acyl-alkylidene-3 dihydropyridazines par une reaction d'extrusion de soufre. // Tetrahedron, 1983, 39, 2295-2302.
19. Santagati M., Modica M., Santagati A., Russo F., Caruso A., Cutuli V., Di Pietro E., Amico-Roxas M. Synthesis of new l,3,4.thiadiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidinone derivatives with antiinflammatory activity. // Pharmazie, 2000, 55, 500-502.
20. El-Barbary A.A., Scheibye S., Lawesson S.-O., Fritz H. Studies on organophosphorus compounds. XXXIV. Syntheses of 2,3-dihydro-l,3,4,2-thiadiazaphospholes and thiohydrazides. II Acta Chem. Scand, Series B, 1980, 34, 597-602.
21. Патент EP1857446. Novel HSP90 inhibitor. Hiroshi K„ Setsuko N. Nippon Kayaku KK. Опубл. 21.11.2007.
22. Walter W., Reubke K.-J. Darstellungeiniger l,l-dialkyl-2-thioacylhydraziniumbetaine (thiohydrazide) aus aldehydhydrazonen. // Tetr. Lett., 1968, 9, 5973-5974.
23. Wolkoff P., Hammerum S. Reaction of hydrazonil halides with primary thioamides; formation of thiohydrazides and hydrazonyl sulfides. // Acta Chem. Scand., Series B, 1976, 30,831.836.
24. Callaghan P. D., Gibson M. S. Synthesis of N-a- Chlorobenzylidene-N'-(2,4- and 4,2-halogenoiodophenyl)hydrazines and their Reaction with Thioacetate Ion. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 7,1970,2106-2111.
25. Thiel W., Mayer R. Thiohydrazide und 1,3,4-thiadiazole durch hydrazinolyse von dithiocstern. II J. Prakt Chem., 1989, 331, 649-658.
26. Яровенко B.H., Широков А.В., Крупинова O.H., Заварзин И.В., Краюшкин М.М. Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот и карбомоил 1,3,4-тиадиазолов. И ЖОрХ, 2003, 39, 1204-1210.
27. Патент W02008104524. Thiadiazole derivatives, inhibitors of stearoyl-CoA desaturase. Bouillot A.M.J. Smithkline Beecham Corp. Опубл. 04.09.2008.
28. Lesyk R., Vladzimirska O., Zimenkovsky В., Horishny V., Nektegayev I., Solyanyk V., Vovk O. New thiazolidones-4 with pyrazolone-5 substituent as the potential NASAIDs. // Boll. Chim. Farm., 1998, 137, 210-217.
29. Kandeel M.M. Synthesis of 4'-nitrophenyl-benzthiazol-6-yl sulfides and 4'-nitrophenylbenzothiazol-6-yl sulfones containing thiazolidinones. II Phosphorus, Sulfur Silicon Related Elements, 1991, 60, 73-79.
30. Крус К. Масиас А., Белецкая И.П. Взаимодействие хлорангидрида хлоруксусной кислоты с солями ^алкил(арил)дитиокарбамиповой кислоты удобный метод синтеза 3-замещенных роданинов. II ЖОрХ, 1988, 24, 2024-2026.
31. Орлинский, М.М. Препаративный метод синтеза N-производных 2-тиоксотиазолидин-4-она. II ЖОрХ, 1996, 32, 133-134.
32. Bursavich M.G., Gilbert A.M., Lombardi S., Georgiadis K.E., Reifenberg E., Flannery C.R., Morris E.A. Synthesis and evaluation of aryl thioxothiazolidinone inhibitors of ADAMTS-5 (Aggrecanase-2). // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1185-1188.
33. Pettersson I., Rang K., Sandstroem J. Conformational studies of 3-alkyIrhodanines and an analogous mesoionic compound. 11 Acta Chem. Scand., Ser. B, 1986, 40, 751-756.
34. Masuda К., Adachi J., Shibata Т. Nomura K. Studies on mesoionic compounds. VIII. Some reactions of the mesoionic 4-amino-l,2,4-triazolium-3-thiolate system. // Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 1683-1687.
35. Mazzone G,, Bonina F. Reazioni di Sali potassici ed esteri metilici di alcuni acidi aroilidrazinocarboditioici. // Farmaco Ed. Sci., 1978, 33, 438-452.
36. Sy M., de Malleray B. Synthese des thenoylamino-3 et foroylamino-3 rhodanines. // Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 1278-1279.
37. Юрженко С.А. Производные З-дифенилацетамидо-тиазолидин-4-она. // Хим.-Фарм. Ж., 1968, 12-15.
38. Roggero J., Audibert M. Preparation d'heterocycles a partir d'esters glycidiques. // Bull. Soc. Chim. Fr., 1971, 4021-4027.
39. Nagase H. Studies on fungicides. XXII. Reaction of dimethyl aceylenedicarboxylate with dithiocarbamates, thiocarbamates, thiosemicarbazides and thiosemicarbazones. // Chem. Pharm. Bull., 1973, 21, 279-286.
40. Брицун B.H., Лозинский M.O. Циклоацилирование гиоамидов и их производных соединениями, содержащих активированную кратную связь. //АТС, 2007, 43, 1283-1313.
41. Nagase Н. Studies on fungicides. XXV. Addition reaction of dithiocarbamates to fumaronitrile, bis(alkylthio)maleonitrile, 2,3-dicyano-5,6-dihydrol,4-ditiin and 4,5-dicyano-2-oxo-l,4-dithioIe. // Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 505-513.
42. Omar M.T., El-Aasar N.K., Saied K.F. A one-pot synthesis of 2,3-dihydro-2-thioxothieno2,3-</.thiazoles. II Synthesis, 2001, 413-418.
43. Kandeel K.A., Yiussef A.S. Reactions of 5-aroylmethylene-3-benzyl-4-oxo-2-thioxo-I,3-thiazolidines with nitrile oxides. //Molecules, 2001, 6, 510-518.
44. Omar M.T., Kandeel K.A., Youssef A.S.A. The (E)/(Z)-ratio in the reaction of 5-(2-aryl-2-oxoethyl)-2-thioxo-4-oxo-I,3-thiazolidines with bromine. // Monatsh. Chem , 1995, 126, 439446.
45. Sing W.T., Lee C.L., Yeo S.L., Lim S.P., Sim M.M. Arylalkylidene Rhodanine with Bulky and Hydrophobic Functional Group as Selective HCV NS3 Protease Inhibitor. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, /7,91-94.
46. Seyfried M.S., Linden A., Mloston G. Heimgartner H. Chemoselectivity of the 2+3.-Cycloaddition of Thiocarbonyl Ylides with 5-Benzylidene-3-phenylrhodanine. /1 Pol. J. Chem.,1092006, 80. 1363-1376.
47. Woolston C.R.J., Lee J.B., Swinbourne F.J. An infra-red spectroscopic study of some substituted l,3-thiazolidin-4-ones. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 1993, 78, 223-236.
48. Dogan I., Burgemeister Т., Icli S., Mannschreck A. Synthesis and NMR studies of chiral 4-oxazolidinones and rhodanines. // Tetrahedron. 1992, 48, 7157-7164.
49. Cutshall N.S., O'Day C., Prezhdo M. Rhodanine derivatives as inhibitors of JSP-1. // Bioorg. Med. Chem Lett. 2005, 15, 3374-3379.
50. Karatas M. Koni S., Dogan I. Chiral N-(o-aryl)-thiazolidinediones: synthesis from rhodanines and investigation on rotational enantiomers by NMR spectroscopy. // Can. J. Chem., 1998, 76, 254-259.
51. Lee C.L. Sim M.M. Solid-phase combinatorial synthesis of 5-arylalkylidene rhodanine. // Tetr. Lett., 2000, 41, 5729-5732.
52. Holmberg B. Estersauren von schwefelsubstituierter kohlensaure mit aliphaischen Alkoholsauren. II J. Pract Chem., 1910, 81, 451-465.
53. Brown F.C., Bradsher C.K., Morgan E.C. Tetenbaum M., Wilder P.Jr. Some 3-substituted rhodanines. II J. Am. Chem. Soc , 1956, 78. 384-388.
54. Kay A.J., Woolhouse A.D., Gainsford G.J., Haskell T.G., Wyss C.P., Giffin S.M., McKinnie I.T., Barnes Т.П. II J. Mater. Chem., 2001,11, 2271-2281.
55. Патент US2004002526. Phospholipase D inhibitors and uses thereof. Klein J.P., Kumar A.M., Mckennon M.J. Cell Therapeutics, Inc. Опубл. 01.01.2004.
56. Augustin M., Rudorf W.-D. Synthese substituierter Rhodanine. II J. Prakt. Chem., 1974, 316, 520-524.
57. Bulic В., Pickhardt M., Khlistunova I., Biernat J., Mandelkow E.-M., Mandelkow E., Waldmann H. Rhodanine-Based Tau Aggregation Inhibitors in Cell Models of Tauopathy. // Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 9215-9219.
58. Боголюбская JI.T., Любич M.C., Боголюбский B.A., Сытник З.П., Кудрявская Н.В., Тимофеева Р.В. Исследования в области полимероцианинов. //АТС, 1968, 4, 81-86.
59. Сыч, Е.Д. Микитенко Е.К., Корнилов М.Ю. Синтез и реакции производных тиазоло4,3-Ь. 1,3,4- гиадиазол-5-тиона. // ХГС, 1976, 12, 778-782.
60. Hanefeld W., Schlitzer М. Synthesis of 3-aminorhodanine derivatives as aldose reductase inhibitors.// J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 1019-1026.
61. Hanefeld W., Schlitzer M. Regioselektive Kondensationen sowie N-Acylierungen an 3-Aminorhodaninen. II Arch. Pharm., 1993, 326, 887-892.
62. Powers J.P. Piper D.E., Li Y., Mayorga V., Anzola J., Chen J.M., Jaen J.C., Lee G., Liu J., Peterson M.G., Tonn G.R. SAR and Mode of Action of Novel Non-Nucleoside Inhibitors of Hepatitis С NS5b RNA Polymerase. II J. Med Chem., 2006, 49, 1034-1046.
63. Микитенко E.K., Качковский А.Д., Романов H.H. Синтез и реакции производных 3-аминотиазолидин-2-тион-4-она. 6. Тиазоло4,3-Ь.[1,3,4]тиадиазолы. И ХГС, 1982, 18, 484487.
64. Rathbone D.L., Su D., Wang Y., Billington D.C. Molecular recognition by fluorescent imprinted polymers. // Tetr. Lett., 2000. 41, 123-126.
65. Anthoni U., Larsen C., Nielsen P.II. N-Isothiocyanatoamines. VII. Structural Influence on the Reaction between N-Isothiocyanatodiisopropylamine and Amines and Hydrazides. // Acta Chem. Scand., 1968, 22, 1898-1906.
66. Туркевич H.M., Петличная Л.И. УФ-спсктры поглощения производных 3-аминороданина. //ХГС, 1971, 7, 1182-1185.
67. Hanefeld W., Landwehr J. Nitrosations with hydrazine derivatives: Synthesis of N4-arenesulfinylsemicarbazides and N5-arenesulfmyl-Nl-aminobiuretes from arenesulfinylisocyanates and N,N-disubstituted hydrazines. // Pharmazie, 1995, 50, 344-351.
68. Hanefeld W., Landwehr J. Synthesis of N4-arenesulfenylsemicarbazides and cyclization to imidazolidine- and perhydropyrimidine derivatives. // Pharmazie, 1995, 50, 379-382.
69. Matysiak J., Krajewska-Kulak E., Karczewski J., Niewiadomy A. iV-Heterocyclic derivatives of 2.4-dihydroxybenzcarbothioamide as antimycotic agents. // J. Agric. Food Chem., 2001, 49, 5251-5257.
70. Kim D., Lee J.K., Kang S.O. Ко J. Molecular engineering of organic dyes containing N-aryl carbazole moiety for solar cell. // Tetrahedron, 2007, 63, 1913-1922.
71. Xing C., Wang L„ Tang X.H., Sham Y.Y. Development of selective inhibitors for anti-apoptotic Bcl-2 proteins from BHI-1. // Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2167-2176.
72. Патент EP1666469. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor. Muto S. Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Опубл. 07.06.2006.
73. Патент EP1526159. Organic dye, photoelectric transducing material, semiconductor electrode, and photoelectric transducing device. Horiuchi T. Mitsubishi paper mills limited. Опубл. 27.04.2005.
74. Zheng Q., Yao Z., Cheng J., Shen Y., Lu Z. Synthesis and Nonlinear Optical Properties of p-(Dimethylamino)benzylidene Dyes Containing Different Acceptors. // Chem. Lett., 2000, 29, 1426-1427.
75. Li S.-L., Jiang K.-J., Shao K.-F., Yang L.-M. Novel organic dyes for efficient dye-sensitized solar cells. // Chem. Commun., 2006, 2792-2794.
76. Awad W.I., Gadallah A.E. Action of Grignard Reagents on Heterocyclic Compounds. IV. Action of Grignard Reagents on Substituted Rhodanines. // J. Org. Chem., 1961, 26, 591-593.
77. Weissflog W., Moeckel P., Kolbe A., Kresse H., Pelzl G. et al. Synthese und Eigenschaften kristallin-flussiger Derivate des Rhodanins. II J. Prakt. Chem., 1984, 326, 457-466.
78. Hanefeld W., Wurtz S. Synthese potentieller Pflanzenschutzwirkstoffe auf 2,3-Dihydrothiazol-2-thion-Basis II. Strukturvariationen ausgehend von einer С 4 -Carbaldehydfunktion. II J. Prakt. Chem., 2000, 342, 445-458.
79. Hanefeld W., Schlitzer M., Debski N., Euler H. 3-(2,5-Dioxopyrrolidin-l-yl), 3-(2,6dioxopiperidin-l-yl), and 3-(l,3-dioxoisoindolin-2-yl)rhodanines. a novel type of rhodanine derivatives. II J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 1143-1146.
80. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. A one-pot fusion of nitrogen-containing heterocycles. // Synthesis, 2007, 2872-2886.
81. Bourahla K., Derdour A., Rahmouni M., Carreaux F., Bazureau J.P. A practical access to novel 2-amino-5-arylidene-l,3-thiazol-4(5H)-ones via sulfur/nitrogen displacement under solvent-free microwave irradiation. // Tetr. Lett., 2007, 48, 5785-5789.
82. Zhou J.-F., Song Y.-Z. Zhu F.-X., Zhu Y.-L. Facile Synthesis of 5-Benzylidene Rhodamine Derivatives under Microwave Irradiation. // Synth. Coinmun., 2006, 36, 3297-3303.
83. Lacova M., Gasparova R., Loos D., Liptay Т., PronayovaN. Effect of Microwave Irradiation on the Condensation of 6-Substituted 3-Formylchromones with Some Five-membered Heterocyclic Compounds. // Molecules, 2000, 5, 167-178.
84. Пильо С.Г., Броварец B.C., Романенко B.C., Драч Б.С. Реакция 3,3-дихлор-2-дихлорацетиламиноакрилонитрила с аминами. ПЖОХ, 2002, 72. 1828-1833.
85. Ohishi Y., Mukai Т., Nagahara М„ Yajima М., Kajikawa N. et al. Preparations of 5-alkylidene-3-carboxymethylrhodanine derivatives and their aldose reductase inhibitory activity. // Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 1911-1919.
86. Патент US4104467. 1.3-Benzodithiolanes. Sprague P.W. Squibb and Sons, Inc. Опубл. 01.08.1978.
87. Туркевич Б.М. Синтез роданинов с потенциальной антиметаболитной активностью. // ХГС, 1966, 2, 698-701.
88. Gompper R., Kellner R., Polborn К. Indigo pora-quinodimethnes. // Angew. Chem. Int. Ed., 1992, 31, 1202-1205.
89. Pardasani R.T., Pardasani P. Jain A., Kohli S. Synthesis and semiempirical calculations of thiazolidinone and imidazolidinone derivatives of or-diones. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2004, 179, 1569-1576.
90. Патент US2003212111. Heterocyclic modulators of nuclear receptors. Martin R., Flatt В. Т., Kahl J.D., Wang T.-L. Опубл. 13.11.2003.
91. Fadda A.A., Refat H.M., Zaki M.E.A., Razik H.H. Synthesis and reactions of 7-substituted furo3,4-6.pyridine-5-one. II Synth. Commun., 1999, 29, 3773-3780.
92. Makhlouf A.-M.A., Mohamed A.S. New antimicrobial rhodanines. // Pharmazie, 1996, 51, 430—431.
93. Ghany H.A. Synthesis of new spiro heterocyclic compounds derived from rhodanine derivatives. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 1997, 122, 173-180.
94. Mastalerz H., Mohammad Т., Gibson M.S, A 2-methylthio-3,5-diaryl-l,3,4-thiadiazolium cation; its reactions, and further exploration of the chemistry of 2-alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolium cations. // Can. J. Chem., 1987, 65, 2713-2716.
95. Pudhom K., Kasai K., Terauchi H., Inoue H., Kaiser M., Brun R., Ihara M., Takasu K. Synthesis of three classes of rhodacyanine dyes and evaluation of their in vitro and in vivo antimalarial activity. // Bioorg. Med. Chem., 2006, 14. 8550-8563.
96. Knott E.B. The electrophilic reactivity of alkoxyalkylidene derivatives of heterocyclic keto-methylene compounds. // J. Chem. Soc., 1954, 1482-1490.
97. Ohishi Y., Mukai Т., Nagahara M., Yajima M., Kajikawa N. Preparation of 5-Alkyl-3-carboxymethylrhodanines and Their Aldose Reductase Inhibitory Activity. // Chem. Pharm. Bull, 1992, 40, 907-911.
98. Omar M.T., Youssef A.M., Nessim M.I. Nucleophilic addition to the excyclic double bond of 5-susstituted 2-thioxo-4-oxothiazolidines. // Egypt. J. Chem., 2004, 47, 75-92.
99. Kandeel M.M. Synthesis and some reactions of 4'-nitrophenylbenzthiazol-6-yl sulfides and 4'-nitrophenyl-benzthiazol-6-yl-sulfides containing thiazolidinones. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 1992, 71, 213-224.
100. Hanefeld W.H., Helfrich V. Nitrosierungen an Hydrazinderivaten, 11. Mitt.: 5-Nitrorhodanine aus 5-monosubstituierten Rhodaninderivaten unter nitrosierenden Bedingungen. I/Arch. Pharm., 1993, 326, 875-878.
101. Husain М.1., Shukla S. Synthesis & Biological Activity of 4-(3-Aryl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylimino)-3-methyl-1 -(N.N-disubstituted aminomethyl)pyrazoIin-5-ones. // Ind. J. Chem., Sect. B, 1986, 25, 983-985.
102. Шумеляк Г.П., Альперович M.A. Некоторые полиметиновые красители с остатком 4,5-(2'-метилтиазоло-5'.4')тиазола. И ЖОХ, 1964, 34, 251-254.
103. Husain М.1., Shukla S. Synthesis and Biological Activities of 3-Aryl-5-(aryliminoethylidene)-4-oxothiazolidine-2-thiones. // Ind. J. Chem., Sect. B, 1986, 25, 549-551.
104. Туркевич H.M., Гевлич В.Ф. Н Ж. Анал. Хим., 1959, 14, 333-336.
105. Cotton Т.М., Wolf А.А. The micro-determination of gold with p-dimethyl-aminobenzylidenerhodanine. // Anal. Chim. Acta, 1960, 22, 192-194.
106. Aziz, S.I. Reaction of Carbon Disulphide with 4-Amino-5-cyano-I-aryI-6-oxopyridazin-3-hydrazide: Synthesis of Thiazole and their Fused Derivatives. // Egypt. J. Chem., 2001, 44, 269288.
107. Патент W02006047344. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods. Jyun-Hung C. Ligand Pharmaceuticals, Inc. Опубл. 04.05.2006.
108. Al-Sarawy A.A., El-Bindary A.A., El-Sonbati D.N. Stereochemistry of new nitrogen containing heterocyclic compound: XII. Polymeric uranyl complexes of hydrazone compounds.
109. Spectrochimica Acta, Part A, 2005, 61, 1847-1851.
110. Квитко И.Я., Болховец С.В., Кокурина A.M. С-ацилирование производных роданина. И ХГС, 1972,5, 1491-1495.
111. El-Shafei А.К., El-Sayed A.M., Sultan A., Abdel-Ghany Н. Application of phase-transfer catalysis in reactions with some rhodanine derivatives. // Gazz. Chim. Ital., 1990,120, 197-201.
112. Патент US2008039456. Rigidified Compounds for Modulating Heparanase Activity. Gelder J.M.V., Klein J.Y., Basel Y., Reizelman A., Tchilibon S., Mouallem О. Опубл. 14.02.2008.
113. Mourad A.-F.E., Hassan A.A., Aly A.A., Mohamed N.K., Ali B.A. Rhodanine in Fused
114. Heterocycles Syntheses. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2007, 182, 321-331.
115. Kandeel M.M. Some reactions on 2-(2-thioxo-4-oxo-thiazoIidin-3-yl)-6-(4-nitrophenyIthio)benzthiazole. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2000, 156, 225-238.
116. Sahoo В., Tripathy P.В., Rout M.K. Antispasmodic Compounds. Part IV. // J. Ind. Chem. Soc., 1959, 36, 421-422.
117. Yadav L.D.S., Singh A. Multi-Component Synthesis of Pyran-Annulated Thiazoles under Solvent-Free Microwave Irradiation. // Synthesis, 2003, 2395-2399.
118. Yadav L.D.S., Rai V.K. Chemoselective annulation of 1,3-dithiin, -thiazine and -oxathiin rings on thiazoles using a green protocol. // Tetrahedron, 2006, 62, 8029-8034.
119. Abdel-Rahman M., Abdel-Ghany H., Ghattas A.-B.A.G. Heterodiene synthesis I. Reaction of 5-arylidenerhodanine derivatives with 1-morpholinocyclohexene enamine. И Synth. Commun., 1989, 19, 345-354.
120. Abdel-Rahman M.A. Reaction of 5-Arylidenerhodamine Derivatives with 1-Piperidinocyclohexene and Diethylaminoheptene Enamines. // Coll. Czech. Chem. Commun., 1993, 58, 3009-3013.
121. Tiwari N., Chaturvedi В. Nizamuddin. Synthesis and fungicdal activity of same 3,7-diaryl6.cyanorhodanino4,5-Z>.piridin-5 (4/7)-ones and 3-arylrhodanino[4,5-b]luran-6 (5//)-ones. // Ind. J. Chem., Sect. B, 1989, 28, 796-798.
122. Tominaga Y., Sone M„ Mizuyama K., Matsuda Y., Kobayashi G. Studies on Heterocyclic Ketenethioacetal Derivatives. VII. Reactions of 3-EthyI-5-bis (methylthio) methyIene-2-thioxothiazol-4 (5H)-one. // Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 1671-1675.
123. Nagase H. Studies on Fungicides. XXIV. Reaction of 5-Methoxycarbonylmethylidene-2-thioxo(or oxo)-4-thiazolidones with o-Aminobenzenethiol and Other Thiols. // Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 42-49.
124. Mustafa A., Asker W., Sobhy M.E.E. On the Reactivity of the Exocyclic Double Bond in 5-Arylidenc-3-aryl-2,4-thiazolidinediones; Their Reaction with Diazoalkanes, p-Thiocresol and Piperidine. II J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 2597-2601.
125. Луговкин Б.П. I/ЖОХ, 1978, 48, 1529-1533.
126. Hanefeld W., Jalili M.A. Synthese und Reaktionen von 3-Aminorhodaninen. // Arch. Pharm., 1987, 320, 329-337.
127. Omar M.T., Sherif F.A. Reactions of 5-ArylmethyIene-2-alkylthio-2-thiazolin-4-ones with Ammonium Carbonate and Amines. // J. Prakt. Chem., 1980, 322, 835-842.
128. Jeffreys R.A. Some reactions of 5-oxothiazolinium merocyanine dyes. // J. Chem. Soc., 1954, 389-392.
129. Omar M.T., Fouli A.-E., El-Garhi M.Z. Studies on 4-Thiazolidinones. IX, The Conversion of 5-Substituted 2-Thioxo-4-thiazolidinones into Corresponding 2,4-Thiazolidinediones. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 750-752.
130. Tejchman W., Korohoda M.J. Introduction of Selenium to Heterocyclic Compounds. Part VII. Synthesis of 3-Alkyl-5-benzylidene- and 3-Alkyl-5-cinnamylidene-2-selenorhodanines. // Pol. J. Chem., 1999, 73, 1315-1322.
131. Патент US6476055. 5,5-disubstituted thiazolidine derivative pesticides. Iwataki I. Nippon Soda Co. Ltd. Опубл. 05.11.2002.
132. Hanefeld W., Schlitzer M., Schuetz H., Wocadlo S., Massa W. Oxidationen an Thiourethanen, 10. Synthese, Kristallstruktur, Oxidation und Photochemie der Thion-S-oxide cyclischer Dithiourethane und Dithiocarbazate. // Lieb. Ami. Chem., 1992, 337-344.
133. Campaigne E., Abe Y. Benzo&.htiophene derivatives. XXII. Synthesis of the isomeric 5-methyl-6-methoxy- and 5-methoxy-6-methylbenzo[/;]htiophene-2-carboxylic acid. // J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 889-892.
134. Zhou J.-F., Zhu F.-X., Zhu H.-Q., Zhu Y.-L. A facile synthesis of 3-aryl-2-mercaptoacrylic acid under microwave irradiation. // ARKIVOC, 2007, xiv, 213-217.
135. Nagase H. Studies on Fungicides. XXVI. Addition of 2,3-Dimethylbutadiene to 5-Methoxycarbonylmethylidene-2-thioxo-4-thiazolidones and 5-Aroylmethylidene-2-thioxo-4-thiazolidones. // Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1661-1663.
136. Linden A., Awad E.M.A.H., Heimgartner H. A rhodanine derivative and its cycloadduct with diphenyl nitrile imine. И Acta Cryst., Sect. C, 1999, 55, 1877-1881.
137. Fu C., Thrane M.V., Linden A. Heimgartner H. Regio- and stereoselective reactions of a rhodanine derivative with optically active 2-methyl- and 2-phenyloxirane. // Tetrahedron, 2004, 60, 5407-5412.
138. Comprehensive heterocyclic chemistry", ed. Katritzky, Pergamon Press, vol. 6, 1984, p. 545
139. Holmberg В., Psilanderhielm B. Uber einige Amidderivate von Thiocarbonglzkolsauren. // J. Pract. Chem., 1910, 82, 440-450.
140. Strube, R. E. Org. Synth. Coll. Vol. IV, 967.
141. Shanthan R.P., Venkataratnam R.V. Zinc chloride as a new catalyst for knoevenagel condensation. // Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5821-5822.
142. Патент DE2325038. 5-Hydroxy(mercapto)alkylidenrhodaninderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate. Magnani A. Smith Kline French Lab. Опубл. 06.12.1973.
143. Yarovenko V.N., Es'kov A.A., Zavarzin I.V., Chernoburova E.I., Martynkin A.Yu., Krayuskin M.M. Synthesis of Carbamoyl-Containing N,S-Heterocyclic Compounds. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2003, 178, 1283-1288.
