Синтез производных тиогидразидов оксаминовых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

На правах рукописи

Заякнн Егор Сергеевич

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОГИДРАЗИДОВ ОКСАМИНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2009

003481839

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений №3 Учреждения Российской академии наук Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

доктор химических наук, профессор Краюшкин Михаил Михайлович

доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, профессор Зык Николай Васильевич

Учреждение Российской академии наук Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится 17 ноября 2009 года в 11 ^ часов на заседании диссертационного совета Д.002.222.01 в Учреждении Российской академии наук, Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу. Москва, 119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета Д.002.222.01 при ИОХ РАН доктор химических наук ( Родиновская Людмила Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время при создании нового поколения специфических антибактериальных соединений, направленных на борьбу с хроническими инфекциями наиболее перспективной мишенью являются системы секреции патогенных микроорганизмов, которым принадлежит ведущая роль в реализации их вирулентных свойств. Препараты, подавляющие функционирование системы секреции III типа, будут иметь существенные преимущества по сравнению с используемыми на данный момент антибиотиками. Это обусловлено, во-первых, тем, что система секреции третьего типа присутствует только у патогенных бактерий, а значит, ее ингибиторы не будут токсичны для нормальной микрофлоры и организма в целом. Во-вторых, поскольку эти ингибиторы не подавляют жизнеспособность бактерий, их применение, не будет вызывать развития устойчивости к препаратам в результате селекции резистентных мутантов. В-третьих, ингибиторы оказывают направленное воздействие на механизмы, обусловливающие процесс хронизации инфекции. В качестве ингибиторов системы секреции 3 типа грамотрицательных бактерий к началу нашей работы были предложены гидразоны, полученные на основе гидразидов кислот и производных салицилового альдегида, однако они обладали высокой токсичностью. Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН были начаты систематические исследования в области химии малоизученных тиогидразидов оксаминовых кислот. На основе накопленного материала нам представлялось перспективным синтезировать новые производные тиогидразидов оксаминовых кислот, близкие по строению упомянутым гидразонам салицилового ангидрида, и исследовать их в качестве ингибиторов системы секреции III типа.

Цель работы. Цель исследования заключается в разработке методов синтеза широкого ряда тиогидразидов оксаминовых кислот и создании на их основе различных веществ, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений, в том числе антибактериальных препаратов, направленных против хронических заболеваний.

Научная новизна. Разработаны удобные способы получения широкого ряда новых тиогидразидов оксаминовой кислоты и разнообразных продуктов на их основе, представляющих значительный интерес в создании новых антибактериальных веществ, направленных на борьбу с хроническими заболеваниями.

Предложены методы синтеза широкого ряда гидразонов с различными заместителями взаимодействием тиогидразидов оксаминовой кислоты с салициловыми альдегидами.

Изучена кольчато-цепная таутомерия полученных тиогидразонов, показано

влияние растворителей и заместителей на соотношение таутомеров. Выделена циклическая форма тигидразонов реакцией с хлорангидридами кислот.

Исследованы реакции окисления и восстановления гидразонов под действием различных реагентов, в результате чего синтезированы тиадиазолы, а также N-замещенные тиогидразиды, гидразиноацетамиды, этиламиногидразины - удобные исходные соединения для создания тетразинов, тиадиазолоизоиндолонов, тиадиазинов, дигидротиадиазинов, дигидротиадиазолов, тетрагидротиадиазепинов,

дигидротиадазолонов, оксидов дигидротиадиазафосфолана и т.д. Получена серия продуктов, представляющих по данным биологических испытаний значительный интерес в качестве антибактериальных соединений*.

Практическое применение. Разработаны методы получения ранее не описанных тиогидразидов оксаминовой кислоты, направленная модификация которых позволила получить широкий ряд новых S,N-co держащих гетероциклических соединений, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ. Направлены заявки на патентование ряда синтезированных веществ в качестве эффективных антибактериальных соединений, обладающих высокой селективностью действия, малой токсичностью, а также отсутствием резистентности.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на первой международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений" 3-8 мая г. (Кисловодск, 2009г.) и Всероссийской конференция по органической химии, RCOC, (Москва, 2009г.).

Публикации. Основное содержание работы изложено в патенте, заявке на патент, в двух научных статях и двух тезисах докладов на всеросийской и международной научной конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на _

листах печатного текста и включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение

результатов, экспериментальную часть, выводы и приложение, содержит_рисунков и

_таблиц. Список литературы насчитывает_литературных ссылок.

Автор выражает искреннюю признательность руководителю лаборатории хламидиозов НИИ эпидемиологии и микробиологии ИМ. Н.Ф.Гамалеи РАМН Д.б.Н. H.A. Зигангировой и сотруднице лаборатории к.б.н. В.В. Зориной за проведение биологических испытаний и обсуждение результатов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Целью данной работы является синтез и изучение реакционной способности широкого ряда новых тиогидразидов оксаминовой кислоты I и их производных 11 и 111, а также их модификация в различные соединения, в том числе гетероциклические структуры с потенциальной биоактивностью и исследование возможности создания на их основе ингибиторов бактериальной системы секреции третьего типа.

R,R, = Aik, Ar, Het 1. Гндразоны тиогидразидов оксаминовых кислот

В данном разделе диссертации предложен удобный метод синтеза новых тиогидразидов оксаминовых кислот и получение на их основе тиогидразонов, содержащих различные заместители. Исследована кольчато-цепная таутомерия синтезированных тиогидразонов.

Ы.Синтез тиогидразидов оксаминовой кислоты

Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот проводили на основе разработанного ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН подхода, заключающегося во взаимодействии гидразин - гидрата с N(8) - морфолино - N(0) - Я - тиоксамидами и N - арилзамещенными монотиоксамидами, которые получаются реакцией соответствующих а-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами элементной серы в морфолине или анилинах. а-Хлорацетамиды с хорошими выходами синтезировали по стандартной методике взаимодействием аминов с хлорацетилхлоридом в ДМФА. В качестве аминной компоненты использовали анилины, содержащие различные заместители и гетероароматические амины (схема 1). Значительное внимание уделялось синтезу фторсодержащих тиогидразидов оксаминовых кислот из фторсодержащих анилинов в связи с тем, что фторпроизводные обладают более высокой биологической активностью по сравнению с нефторированными аналогами благодаря их хорошей растворимости в липидах, легкости проникновения через биологические мембраны, а

также большей устойчивости к действию ферментов.

В синтезе тиогидразидов оксаминовых кислот предложен ряд усовершенствований, позволяющих упростить процесс синтеза и получать эти соединения с большими суммарными выходами.

Предложено, в частности, использовать в процессах З-функционапизации предварительно выдержанный в течение 20-30 минут при температуре 0-5°С раствор хлорацетамидов 1а-т с триэтиламином в ДМФА (при этом, по-видимому, образуется соответствующая соль триэтиламина и хлорацетамидов), который добавляется к предварительно приготовленному раствору серы и морфолина в ДМФА. Полученный в результате этой реакции раствор, содержащий монотиооксамиды 2а-т, без их выделения пропускали через небольшой слой сорбента и вводили во взаимодействие с гидразингидратом (схема 1).

8 с 1ДМ«А-ТЭА, N О к X ннш

2. ДМФА, 5. ДМФА

>а-т 7М0°8Р5Ф°ЛИН " У , '5-80% " У ,

/и-вэ/о Б 2а-ш За-т

Схема 1.

За. Я= 2-Ру 3с.К=2-Ме-С6Н4

злк-^рад зь.я- ^ —

ЗГ Я=3-Р-С6Н4 ы я

3«к=2-р"сЛ 3еК_ соон 31. Я'г-срз-^н. Г\

31. а=з-сг3-с6н4 й

Зт. Л=4-СР3-С6Н4

соон

ос*-

Разработка удобного метода получения тиогидразидов оксаминовых кислот позволила наработать эти соединения для биологических испытаний и провести систематическое исследование их реакционной способности.

1.1.Синтез гндразонов тиогидразидов оксаминовой кислоты

В данном разделе диссертации представлены сведения о взаимодействии тиогидразидов

оксаминовых кислот с альдегидами. Широкий ряд тиогидразонов 4-15 (таблица 1),

необходимый для исследования зависимости "структура - свойства", получили реакцией

салициловых и гетероциклических альдегидов с тиогидразидами оксаминовых кислот За-т в

ДМФА. Синтезирован также ряд тиогидразонов, содержащих в своем составе карбоксильную-

-6-

или гидроксильные группы, что обеспечило их водорастворимость.

Таблица 1.

•V о

№ Я Я1 № Я Я1

4а 2-ОН-С.Н, 10а 2-ОН-С,,Н.

4Ь 2-Ру 3,5-Вг-2-ОН-С„Нг 10Ь сср з^-вг-г-он-сл,

4с З-ЕЮ-2-ОН-СбН, Юс 3-ЕЮ-2-ОН-С,Д,

5а 2-ОН-С,Н, 11а 2-ОН-С.Н,

5Ь 3,5-Вг-2-ОН-С„Н; 11Ь 3,5-Вг-2-ОН-С„Нг

5с 3-ЕЮ-2-ОН-С,,Н, 11с 3-ЕЮ-2-ОН-С.Н!

5(1 СООЕг 3,5-1Ви-2-ОН-С(рНг 11(1 Л}

5е 5-С1-2-ОН-С.Н, Не Гтст-

51 3,5-1-2-ОН-С.Нг Ш -Ф-».

2-ОН-5-Шг-С„Н, "8 -О-«.

5Ь 2-0Н-3^0,-СбН) Ш О-

6а п 2-ОН-С.Н, П] V

6Ь Мс 3,5-Вг-2-0Н-СйНз 12а 2-ОН-С,.Н4

6с 3-ЕЮ-2-0Н-С.Н, 12Ь ( 1 3,5-Вг-2-ОН-С,Нг

7а 2-ОН-С.Н. 12с З-ЕЮ-2-ОН-СбН,

7Ь 3,5-Вг-2-ОН-С(рН2 13а 2-ОН-С.Н,

7с 3-ЕЮ-2-0Н-С<,Н, 13Ь 3,5-Вг-2-ОН-СйНз

7(1 2,3-ОН-С.Н, 13с 3-ЕЮ-2-ОН-С„Н,

7е 2,5-0Н-С„Н, 14а 2-ОН-С.Н,

8а а }-он 2-ОН-СД, 14Ь от- 3,5-Вг-2-ОН-С,.Н2

8Ь 3,5-Вг-2-ОН-С,11г 14с 3-ЕЮ-2-ОН-С,.Н,

8с Б 3-ЕЮ-2-ОН-С.Н1 14(1 3,5-С1-2-ОН-С(1Н,

9а 2-ОН-С6Н< 14е 3,5-1-2-ОН-С.Нг

9Ь 3,5-Вг-2-ОН-С6Н2 15а сни" 2-ОН-С.Н,

9с 3-ЕЮ-2-ОН-С„Н, 15Ь 3,5-Вг-2-ОН-С,,Н;

15с 3-ЕЮ-2-ОН-С«Н,

В диссертации приводятся данные о растворимости полученных соединений. Как и предполагалось, гидразоны, содержащие карбоксильную группу 8а-с хорошо растворяются в слабощелочных водных средах. Можно отметить повышение растворимости в ряду гидразонов, представленных ниже в водной транспортной среде ЯРЫМ 640, содержащей небольшое количество ДМФА, в следующем ряду:

Рисунок 1.

1.2. Исследование кольчато — цепной таутомерии тиогидразонов

Изучение поведения полученных тиогидразонов показало, что они находятся в растворах в виде равновесной смеси двух таутомеров - линейной С и циклической О (схема 2).

I м /к N-8

О К' о

с о

Схема 2.

В спектрах 'Н ЯМР в ОМБО-с!,-, циклической форме О соответствуют сигналы протона, находящегося в положении 5 дигидротиадиазольного кольца (-5-СНЯ'-Ы-) в области 5 =6.5-7.1 м.д., тогда как пики протонов тиогидразонного фрагмента линейной формы С (Ы=СН-Я') наблюдаются в области 5 =8.6-9.1 м.д. В работе исследовано влияние природы заместителей в тиогидразидной и салициловой частях молекулы на соотношение таутомеров в ИМЗО-с^, и показано, что донорные и объемистые заместители благоприятствуют линейной форме С.

Влияние растворителей на таутомерию гидразонов изучалась на примере соединения 7с. Анализ спектров ЯМР'н этого вещества в различных дейтерированных растворителях (СОСЬ, ТНР-с18, 0М50-с1г,) показал, что они оказывают существенное влияние на кольчато-цепную таутомерию тиогидразона, причем таутомерные формы

легко переходят друг в друга. С уменьшением полярности растворителя содержание циклической формы уменьшается. Например, после добавления хлороформа в ДМСО, в котором гидразон на 70% находится в циклической форме, преобладающей становится линейная форма тиогидразона.

Разнообразная реакционная способность тиогидразидов оксаминовых кислот и их производных обусловливает их легкую дальнейшую модификацию, а также открывает путь к созданию обширного ряда гетероциклических соединений с потенциальной биоактивностью. До начала наших работ их химический потенциал был реализован весьма слабо. В диссертации приведены примеры селективного восстановления в тиогидразонах иминной связи, тиокарбонильной и карбонильной групп.

2. Восстановление тиогидразонов (тиогидразидов) оксаминовых кислот 2.1. Восстановление двойной связи C=N в тиогидразонах

Исследовалась возможность проведения восстановления иминной связи в тиогидразонах не затрагивая тиокарбонильной группы. Оказалось, что при использовании боргидрида натрия реакция проходит гладко, при температуре близкой к нулю и позволяет получать продукты региоселективного восстановления.

ЫаВН,

МеОН Т=0-5"С 75-90%

16. Я=2-Ме-С6Н4, Ш=Я2=Н 22. К=4-СР,-С6Н„ ШОЕ; Я2-Н

17. И=2-Р-С6Н4, Ш=0Е1, Я2=Н 23. И=2Ру, И1=Ю=Н ^^

18. Я=3-Р-С6Н4, ЯК®, Я2=Н

19а. Я=4-Р-С6Н4, Ш"ОЕ1, Л2=Н 24. Я1=112=Н, // \\

19Ь. 11-4-Р-С6Н4,1Я=112»Вг Л Ч.

20. Я-2-СР3-С,Н4, Ш=ОЕ1, Яг-Н

21. Я=3-СР3-С6Н4, Ю-ОЕ; Ш=Н

Схема 3.

Реакция чувствительна к строению тиогидразонов: восстановление соединений 1624 предпочтительно проводить в метаноле (схема 3) в связи с тем, что образующиеся в процессе восстановления соли хорошо растворимы в нем, тогда как при попытках восстановить в этом спирте тиогидразоны 25-30, получались сложные смеси. Это можно

объяснить нерастворимостью исходных и конечных соединений в спиртах. Схему 4

-9 -

удалось реализовать в ТГФ.

Схема 4.

Повышение температуры реакции до комнатной приводит к потере селективности и превращению тиокарбонильной группы в карбонильную с образованием продуктов 31.

Заметим, что Ы-замещенные производные тиогидразидов оксаминовых кислот такого типа ранее не были описаны, а наши попытки синтезировать их алкилированием соответствующих тиогидразидов бензилхлоридами приводили к сложной смеси продуктов.

Строение соединений доказывалось на основании спектральных данных и элементного анализа. В диссертации приводятся также данные рентгеноструктурного анализа для вещества 20 (рисунок 2).

Рисунок 2

- ю-

2.2. Восстановление тиокарбонилыюн группы вК'- замещенных тногидразидах.

Непосредственное восстановление тиокарбонильной группы в полученных тногидразидах по Кижнеру-Вольфу приводит к соответствующим гидразинам 32-34 с умеренными выходами. Последние удалось повысить с 30% до 60% при использовании предварительно полученных в этаноле в присутствии трифторуксусной кислоты гидразонов А, которые затем обрабатывали щелочью в полипропиленгликоле (ППГ) (схема 5).

Следует отметить, что данная реакция восстановления характерна именно для этого класса соединений. Восстановление тиоамидов в этих же условиях, как нами было показано, идет либо с низкими выходами, либо вообще не происходит.

2.3. Полное восстановление тиогидразонов до замещенных 1-ариламино-2-1У-(гидроксиарил)-этанов.

Взаимодействие тиогидразонов с алюмогидридом лития в ТГФ позволяет получить ранее не описанные аминогидразины 35 (схема 6), однако, в ходе реакции образуется смесь продуктов, и метод данном случае препаративной ценности не имеет, тем более, что продукты 35 могут быть гладко синтезированы напрямую из Ы'- бензилтиогидразидов или

м,н,*н2о\кон\ппг

30%(хромат)

32. Я-3-СР,-С,Н„ Я1-0Е1Д2-Н

33. Я=4-Р-С,Н<? Я1=0Е1, Я2=Н

34. И»2-Р-С,Н„ Н|=ОЕ|, Я2-Н

Схема 5.

Ы' - бензилгидразидов оксаминовой кислоты.

Схема 6.

3. Изучение окисления № - замещенных тиогидразидов

С целью синтеза производных, которые представляют самостоятельный интерес, а также могут быть использованы в синтезе гетероциклических структур, нами исследованы процессы взаимодействия Ы' - замещенных тиогидразидов с различными окислителями. Оказалось, что окисление Ы'- бензилтиогидразидов хлоридом железа приводит лишь к образованию комплексного продукта неустановленного строения. При окислении соединения 19а перекисью водорода или л»ета-перхлорбензойной кислотой затрагиваются как тиокарбонильная группа, так и метиленовый фрагмент, в результате чего были выделены продукты 36 и 37 (схема 7).

Схема 7.

Окисление Ы'-замещенных тиогидразидов кислородом воздуха в бензоле в

присутствии оксида алюминия позволяет сохранить тиокарбонильную группу и получить продукт сшивки двух молекул тиогидразида 38 (схема 8).

[01

Схема 8.

Таким образом, нами были получена серия тиогидразидов и их производных, что позволило нам приступить к систематическому изучению их биологической активности, а также осуществить гетероциклизацию полученных соединений.

4 Синтез гетероциклических соединений.

4.1.Синтез не основе тиогидразидов оксаминовой кислоты

При нагревании тиогидразидов в этаноле с хорошими выходами образуются соответствующие тетразины (схема 9).

О №Ц

[Н*1

80-85%

Я

I

HN

I I,

ПН

I

я

39. Я= 2-Ру

40. Я=2-Ме-С,Н4

41. Я=4-Р-С6Н4

42. Я=3-Р-С„Н4

43. Я> В

У/ \

Схема 9.

4.1.Синтез на основе тиогидразонов окса ми новой кислоты

Ацетилирование циклических форм гидразонов 5а, 7а и 7с приводит к устойчивым дигидротиадиазолам 45-47 (схема 10)

но

н

NH ■ " " » S' уЛ,о

N

5a.R-H,R'> // ft 45. R=H, R'= J¡~^

Ta.R-H.R'-l-FC.H, ÍS.R.H.R'-l-FQH,

7c. R=OEl, R'4-FC„H( 47 RK)E1 К.,4.РС,Н,

Схема 10.

Ацилирование может происходить и внутримолекулярно, например, при использовании производных 2-карбоксибензальдегида; в этом случае образуются тиадиазолоизоиндолоны 48 и 49 (схема 11).

Схема 11.

Окисление тиогидразонов (по-видимому, их циклических форм) под действием DDQ или FeCb в ДМСО приводит к образованию тиадиазолов 50-52; при действии МСРВА происходит превращение тиокарбонильной группы в карбонильную (схема 12).

Схема 12.

4.2. Синтез на основе Г^'-замещенных тиогидразндов оксамииовых кислот.

При взаимодействии Ы-замещенных тиогидразндов и хлоруксусной кислоты в присутствии ацетата аммония получаются соответствующие тиадиазиноны 56-61 (схема 13).

56. Я-2-Р-СбН„ Я'=0Е1, Я!-Н

57. Я-3-Р-С6Н„ Я>=ОЕ1, Я«-Н 58а. Я-4-р-С(Н„ Я1=ОЕ1, Я>-Н 58Ь. Я-4-р-С6Нд, Я1=Я2=Вг

59. К-2-СР,-С6Н„ Я'-0Е1, Я!-Н 60а. Я-3-СР,-С4Н„ Я>=ОЕ1, Я!-Н 60Ь. Я=2-СР3-С6Н4, Я1=Я2=Вг 61. Я-4-СРз-С6Н„ Я'=ОЕ1, Я2=Н

Схема 13.

Для производных пиридина (схема 14), катализатор не требуется, скорее всего, пиридиниевый цикл сам играет роль основания.

¡-РгОН, СНзСООЫН, 70-85%

но

" N ТГ Ш -:ГГ7:—

Н || I 1РгОН

СР3 5 80-85%

Схема 14.

Использование хлорангидрида хлоруксусной кислоты в отличие от хлоруксусной кислоты, привело к образованию двух продуктов с преобладанием, как и в случае с хлоруксусной кислотой тиадиазинона 58а; соединение 64 было выделено как побочный продукт (схема 15).

А\

_о

ДМФА

70%

тг ^ »

кА

58а. (80%)

V, ^

о 64. (20%)

?

Схема 15.

В диссертации продемонстрирована возможность модификации полученных тиадиазинонов с участием метиленового фрагмента цикла. Так, кипячение их в уксусной кислоте в течение 8 часов привело к получению продуктов конденсации 65 (схема 16).

РЬ^О

СГ°

о я

58а

АсОН ^ 5'

8ч, «„™е„„е '

Гу ч

о 65 я'

Я=4-Р-С6Н„ Я|=3-ЕЮ-2-ОН-С1Н,

При окислении тиадиазинонов перекисью водорода в уксусной кислоте образуется сульфоксид 66. Наши попытки селективно окислить метиленовый фрагмент цикла, не затрагивая тиокарбонильную группу, оказались безуспешными, образовывались многокомпонентные смеси. Дикетон 67 удалось получить взаимодействием тиогидразида 19а с оксалилхлоридом в диметилформамиде при температурах близких к нулю.

/-у0

л

о я'

58а

АсОН 70%

БеО,

___ Я

Диоксан цм

О

у

и I

ДМФА, ТЭА Т<0° С 75%

Я=4-Р-С6Н4, Я^З-ЕЮ-г-ОН-ОД

К

I

С"

я

19а

I

,N11

Схема 17.

При взаимодействии тиогидразидов с бромпропионовой кислотой образуются тетрагидротиадиазепиноны 68-70 (схема 18).

¡-РЮН, CHзCOONH4 70-85%

Схема 18.

68. Я=2-Р-С6Н4, ЮОЕ^ яг=н

69. К=3-Р-С6Н4, К1=ОЕг, Яг=Н

70. Я=4-СР3-СйН4> Я'-ОЕ1, Я2=Н

Впервые показано, что дигидротиадиазолоны 71-73 можно синтезировать из тиогидразидного фрагмента под действием карбонилдиимдазола (схема 19).

о ОН

кди

ТГФ

60-75%

-к'

71. Я=4-Р-С6Н4

72. Я=2-Р-С6Н4

73. Й=^3-СРГС6Н4

Схема 19.

Их тиоаналоги получили выдерживанием К' - бензилтиогидразидов с сероуглеродом и 23-х кратным избытком щелочи в метаноле при комнатной температуре в течение 2-х суток (схема 20).

с©

се.

КОН/МеОН М.48Ь. 60-75%

74. Л=2-Р-С6Н4

75. Я>3-Р-С6Н4

76. 11=3-СЯ,-ОД

Схема 20.

Реакции с альдегидами в метаноле привели к образованию соответствующих дигидротиадиазолов 77-79.

о он

77. 11=4-Р-С,;Н4

78. И-2-СР,-С6Н4 79 К=З СТз-С6Н4

Взаимодействием с различными ароматическими бромкетонами получены тиадиазины 8082 (схема 22).

80. Я=Н

81.R-3.NO,

82. Я=4-С|

Схема 22.

Реакция замещенных тиогидразидов оксаминовых кислот с диэтилхлорофосфатом в бензоле приводит к соответствующим производным фосфорсодержащего гетероцикла -оксида дигидротиадиазафосфолана 83-85 (схема 23).

(ЕЮуОС!

Бензол\кипяение 60-70%

83. Л=2-Р-СйН4

84. Я-2-СРгС6Н.,

85. Я=4-Р-С6Н4

Схема 23.

Продемонстрирована возможность создания гетероциклических структур из продуктов восстановления гидразонов - гидразиноацетамидов (схема 24) и гидразиноэтиламинов (схема 25).

оа О о

Схема 25.

Полученные соединения были переданы для проведения биологических испытаний в ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

5.Биологические испытания

В результате проведенных исследований широкого ряда полученных соединений in vitro выявлен выраженный ингибирующий эффект фторсодержащих гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и их гетероциклических производных- тиадиазинонов в модели острой хламидийной инфекции, вызванной С.trachomatis. Следует отметить, что данные соединения оказывают комплексное воздействие на внутриклеточное развитие и размножение патогена. Об этом свидетельствует снижение количества инфицированных клеток до 85-95% по сравнению с контролем (клетки, зараженные C.trachomatis в отсутствии исследуемых соединений), что является показателем подавления жизнеспособности патогена, а также размер хламидийных включений, которые были значительно более мелкими, что отражает ингибирующее воздействие фторпроизводных на процессы репликации хламидий.

В совокупности, подчеркнем, что полученные нами соединения обладают выраженными преимуществами перед имеющимися на данный момент ингибиторами системы секреции III типа патогенных микроорганизмов (соединения INP0400 и INP0007), в том числе хламидий (табл.3).

Табл. 3. Соотношение эффективность\токсичность ингибиторов системы секреции III типа патогенных микроорганизмов.

Соединение Соотношение эффективность(%)\токсичность(%) в дозе 50 мкМ

7с (90-95)\(0-5)

INP0400 (90-95)\(80-85)

INP0007 (90-95)\(90-95)

Обнаружена высокая ингибирующая активность данных соединений при минимальном повреждающем воздействии на эукариотическую клетку. Кроме того, для этих продуктов было подтверждено отсутствие подавления роста и жизнедеятельности микроорганизмов нормальной флоры человека, как фактора развития дисбактериоза. При этом, наличие специфической активности по отношению к системе секреции III типа хламидий позволяет исключить вероятность развития резистентности. В целом, можно говорить о перспективности поиска новых эффективных антибактериальных средств в ряду производных тиогидразидов оксаминовых кислот.

Выводы.

1. Предложены удобные способы синтеза широкого ряда тиогидразидов оксаминовой кислоты с различными, в том числе фторсодержащими заместителями.

2. Получены разнообразные гидразоны тиогидразидов оксаминовой кислоты, исследована их кольчато-цеиная таутомерия; синтезированы производные циклической формы гидразонов, а также тиадиазолы.

3. Исследованы реакции окисления и восстановления производных гидразонов, в результате чего получены тиадиазолы, а также N-замещенные тиогидразиды, гидразиноацетамиды, этиламиногидразины - удобные исходные соединения для гетероциклического синтеза.

4. На основе полученных тиогидразидов, гидразонов и их производных синтезированы различные гетероциклические соединения - тетразины, тиадиазолоизоиндолоны, тиадиазины, дигидротиадиазины, дигидротиадиазолы, тетрагидротиадиазепины, дигидротиадазолоны, оксид дигидротиадиазафосфолана и т.д.

5. Биологические испытания полученных соединений показали, что фторсодержащие

-21 -

гидразоны и их производные представляют значительный интерес в качестве антибактериальных соединений против хронических заболеваний.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Заявка на патент (24.09.2008, входящий номер 048851, регистрационный номер 2008137929) Биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии и способ их производства. Зигангирова H.A., Гинцбург А. Л., Зорина В. В., Токарская Е. А., Тартаковская Д. И., Краюшкин М. М, Яровенко В. Н., Заякин Е.С.

2. Заявка на патент (30.04.2009, входящий номер 022422, регистрационный номер 2009116341) N-Замещенные тиогидразиды оксаминовых кислот. Получение и их использование. Зигангирова H.A., Гинцбург A. J1., Зорина В. В., Токарская Е. А., Тартаковская Д. И., Краюшкин М. М, Яровенко В. Н., Заякин Е.С.

3. Зигангирова H.A., Федина Е.Д., Зорина В.В., Борцов П.А., Токарская Е.А., Карягина A.C., Алексеевский A.B., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Заякин Е.С., Гинцбург АЛ. Мишень-направленный поиск антивирулентньк лекарственных средств. Журнал эпидемиологии, микробиологии и иммунологии 2009, 4, с. 71-88.

4. V.N. Yarovenko, E.S. Zayakin, I.V. Zavarzin, M.M. Krayushkin, V.V. Zorina, E.A. Tokarskaya, N.A. Zigangirova, L.D. Popov. Synthesis of new antibacterial compounds based on hydrazones of oxamic acid thiohydrazides. J. of Sulfur Chem. 2009, 148.

5. ВН. Яровенко, И. В. Заварзин, Е.С Заякин, А.В.Полушина, А.С.Никитина, Н.Г. Шимкина, М. М. Краюшкин. Синтез гетероциклических соединений на основе монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот. Первая международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений" 3-8 мая 2009 г. Кисловодск, стр. 98.

6. Е.С. Заякин, В Н. Яровенко, М. М. Краюшкин, И. В. Заварзин, В.В. Зорина, H.A. Зигангирова, A.J1. Гинцбург. Создание эффективных антибактериальных препаратов нового поколения, направленных на борьбу с хроническими заболеваниями. Всероссийская конференция по органической химии, RCOC, (Москва, 2009г.).

Отпечатано в типографии ООО «Гипрософт» г. Москва, Ленинский пр-т, Д.37А Тираж 100 экз.

Введение.

1. Синтез и реакционная способность тиогидразидов (литературный обзор).

1.1. Введение.

1.2 .Методы получение тиогидразидов.

1.2.1. Синтез тиогидразидов.

1.2.2. Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот.

1.3. Реакционная способность тиогидразидов.

1.3.1. Получение замещенных тиогидразидов.

1.3.2. Кольчато-цепная таутомерия тиоацилгидразонов.

1.3.3. Синтез гетероциклических соединений на основе тиогидразонов.

1.3.4. Синтез гетероциклических соединений на основе тиогидразидов.

1.3.5. Синтез гетероциклических соединений на основе тиогидразидов оксаминовых кислот

1.3.6. Синтез фосфорсодержащих гетероциклических соединений.

1.3.7. Реакции окисления тиогидразидов.

1.6. Биологическая активность тиогидразидов.

2. Новые методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот и исследование их реакционной способности (обсуждение результатов).

2.1 Введение.

2.2 Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.1 Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.2 Синтез гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.3 Исследование кольчато-цепной таутомерии тиогидразонов.

2.3. Восстановление тиогидразонов (тиогидразидов) оксаминовых кислот.

2.3.1. Восстановление двойной связи C=N в тиогидразонах.

2.3.2. Восстановление тиокарбонильной группы в N' - замещенных тиогидразидах.

2.3.3.Полное восстановление тиогидразонов до замещенных

1 -ариламино-2-Н'-(гидроксиарил)-этанов.

2.4. Изучение окисления N' - замещенных тиогидразидов.

2.5. Синтез гетероциклических соединений.

2.5.1 Синтез на основе тигидразидов оксаминовых кислот.

2.5.2. Синтез на основе гидразонов тигидразидов оксаминовых кислот.

2.5.3. Синтез на основе N'-замещенных тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.6. Исследование биологической активности полученных соединений.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Создание антибактериальных химио препаратов, направленных на борьбу с хроническими заболеваниями, является одной из актуальных задач современной медицинской химии. По данным ВОЗ, хронические болезни ежегодно уносят жизни более 22 млн. человек. При этом используемые в клинической практике антибиотики в большинстве своем эффективны против острых инфекций, но малодейственны при хронических стадиях инфекционных процессов.

В настоящее время наиболее перспективной мишенью при создании нового поколения лекарственных средств с антибактериальным эффектом являются системы секреции патогенных микроорганизмов, которым принадлежит ведущая роль в реализации их вирулентных свойств. В качестве ингибиторов системы секреции III типа у патогенных бактерий рассматриваются, в частности, гидразоны на основе гидразидов различных кислот.

Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН была начата систематическая работа в области химии малоисследованных тиогидразидов оксаминовых кислот. Был предложен метод получения тиогидразидов оксаминовой кислоты и показана возможность создания на их основе гетероциклических соединений в основном на примере ряда производных 1,3,4-тиадиазола. Мало изученными оставались гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот и N'-замещенные производные тиогидразидов оксаминовых кислот. В то же время сочетание в молекулах последних максимально сближенных амидных и тиогидразидных фрагментов существенно сказывается на их реакционной способности и позволяет широко использовать их в синтезе разнообразных соединений, в том числе и гетероциклических структур. Нам представлялось перспективным создать на основе новых производных тиогидразидов оксаминовых кислот биоактивные вещества и, в частности, исследовать возможность получения на их основе упомянутых выше ингибиторов системы секреции III типа.

Цель исследования заключается в разработке методов синтеза широкого ряда тиогидразидов оксаминовых кислот и конструировании на их основе различных веществ, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений, в том числе антибактериальных препаратов, направленных против хронических заболеваний вызываемых бактериальными патогенами.

В результате проведенного исследования усовершенствован общий подход к синтезу тиогидразидов оксаминовых кислот, который позволил получить широкий ряд новых тиогидразидов оксаминовой кислоты и разнообразных продуктов на их основе, представляющих значительный интерес в создании новых антибактериальных веществ, направленных на борьбу с хроническими заболеваниями.

Предложены способы синтеза широкого ряда гидразонов с различными заместителями взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с салициловыми альдегидами, производными тиофен-2-карбальдегида и пиридинкарбальдегида.

Изучена кольчато-цепная таутомерия полученных гидразонов, предложены методы определения соотношения изомеров, показано значительное влияние растворителей и заместителей на соотношение таутомеров. Выделена циклическая форма гидразонов реакцией с хлорангидридами кислот.

Взаимодействием гидразонов с окислителями получены различные продукты окисления, в том числе тиадиазолы. Исследованы реакции восстановления гидразонов под действием различных реагентов, в результате чего предложен удобный метод получения широкого ряда N-замещенных тиогидразидов оксаминовых кислот, гидразиноацетамидов, этиламиногидразинов - удобных исходных соединений в создании разнообразных гетероциклических структур, таких как тетразины, тиадиазолоизоиндолоны, тиадиазины, дигидротиадиазины, дигидротиадиазолы, тетрагидротиадиазепины, дигидротиадиазолоны, оксид дигидротиадиазафосфолана. На основе 1Ч'-(2-гидрокси)-арил замещенных тиогидразидов впервые получены соответствующие дисульфиды. Из соединений, представляющих по данным биологических испытаний значительный интерес в качестве антибактериальных соединений*, получена серия производных, содержащих гидрофильные заместители, повышающие их растворимость в водных средах.

Диссертационная работа изложена на 111 листах печатного текста и включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и приложение, содержит 26 схем, 5 рисунков и 3 таблицы. Список литературы включает в себя 101 литературную, ссылку.

Выводы.

1. Предложены удобные способы синтеза широкого ряда тиогидразидов оксаминовой кислоты с различными, в том числе фторсодержащими заместителями.

2. Получены разнообразные гидразоны тиогидразидов оксаминовой кислоты, исследована их кольчато-цепная таутомерия; синтезированы производные циклической формы гидразонов, а также тиадиазолы.

3. Исследованы реакции окисления и восстановления производных гидразонов, в результате чего получены тиадиазолы, а также N-замещенные тиогидразиды, гидразиноацетамиды, этиламиногидразины - удобные исходные соединения для гетероциклического синтеза.

4. На основе полученных тиогидразидов, гидразонов и их производных синтезированы различные гетероциклические соединения — тетразины, тиадиазолоизоиндолоны, тиадиазины, дигидротиадиазины, дигидротиадиазолы, тетрагидротиадиазепины, дигидротиадазолоны, оксид дигидротиадиазафосфолана и т.д.

5. Биологические испытания полученных соединений показали, что фторсодержащие гидразоны и их производные представляют значительный интерес в качестве антибактериальных соединений против хронических заболеваний.

1. "Общая органическая химия", ред. Бартона, Химия, Москва, 1980, 5, стр. 468.

2. Simon R.; Betts, Helen М.; Dilworth, Jonathan R.; Green, Jennifer C.; Hueting, Rebekka; Churchill, Grant C.; Edge, Ruth; European Journal of Inorganic Chemistry, 12; 2008 pp. 1434-1948.

3. Parveen, Humaira; Iqbal, Prince Firdoos Synthetic Communications', 38; 22; 2008; pp. 3973 -3983.

4. Kumar, R.; Sharad; Chandra, R.; Saluja, D.; Kaushik, N. K.; Spectrochimica Acta, Part A: Molecular andBiomolecular Spectroscopy.; 66; 4-5; 2007; 1042 1047.

5. Singh, Shailendra; Husain, Kakul; Athar, Fareeda; Azam, Amir; European Journal of Pharmaceutical Sciences',', 25; 2-3; 2005; 255 — 262

6. Ashton, Wallace Т.; Cantone, Christine L.; Meurer, Laura C.; Tolman, Richard L.; Greenlee, William J.; et al.; Journal of Medicinal Chemistry, 35; 11; 1992; 2103 2112.

7. Bhat, Abdul R.; Athar, Fareeda; Azam, Amir; European Journal of Medicinal Chemistry, 44; 1; 2009; 426-431.

8. Jain, R.; Sundram, A.; Lopez, S.; Neckermann, G.; Wu, C.; Hackbarth, C.; Chen, D.; Wang, W.; Ryder, N. S.; Weidmann, В.; Patel, D.; et al.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 13; 23; 2003; 4223-4228.

9. Rosa, Martha De La; Kim, Hong Woo; Gunic, Esmir; Jenket, Cheryl; Boyle, Uyen; Koh, Yung-hyo; Korboukh, Ilia; Allan, Matthew; Zhang, Weijian; Chen, Huanming; Xu, Wen; et al.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 16; 17; 2006; 4444 4449.

10. Mansour, Abdel Kader; Eid, Mohga M.; Khalil, Nasser S. A. M.; Nucleosides & Nucleotides; 22; 5; 2003; 1825 1834.

11. Peesapati, Venkateswarlu; Chitty, Srikant Venkata; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry;; 42; 3; 2003; 616 620.

12. Elwan, Nehal M.; Journal of Heterocyclic Chemistry; 41; 2; 2004; 281 284.

13. Yassin, Fathy Adjournal of Chemical Research, Synopses;; 4; 2005; 270 273.

14. Przheval'skii, N. M.; Drozd, V. N.; Zhurnal Organicheskoi Khimii; Russian; 26; 1; 1990; 214-215.

15. W. Walter, J. Voss, Tetrahedron Lett., 1968, p. 5973.

16. P. D. Callaghan, M. S. Gibson, J. Chem. Soc., 1970, p. 2106.

17. W. Thiel, R. Mayer, J. Prakt Chem., 1989,331 (4), S. 649.

18. Abdallah, Magda A.; Riyadh, Sayed M.; Harhash, Abdelhamid E.; Shawali, Ahmad S.; Journal ftier Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung; 340; 2; 1998; 160-164.

19. Yarovenko, V. N.; Shirokov, A. V.; Krupinova, O. N.; Zavarzin, I. V.; Krayushkin, M. M.; Zhurnal Organicheskoi Khimii; Russian; 39; 8; 2003; 1204 1210.

20. Holmberg, Ark. Kemi, 9, 1956, p. 65.

21. K.A. Jensen, C. Pedersen, Acta Chem. Sccmd., 15, 1961, p. 1124-1129.

22. H. Eilingsfeld, Chem. Ber., 98, 1965, S. 1308-1321.

23. H.H. Верещагина, И.Ю. Простовский,Ж. Общ. Хим., 30, 1960, стр. 4024-4026.

24. К.Н. Mayer, D. Lauerer, Liebigs Ann. Chem., 731, 1970, S. 142-151.

25. И.С. Поддубный, Л.И. Беленький, M.M. Краюшкин, Изв. Ак. Наук. сер. хим., 45 (5), 1996,стр. 1246-1249.

26. К. Hartke, A. Birke, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 299, 1966, S. 921-926; Chem Abstrs, 1967, 66, 46374.

27. Т.Е. Глотова, A.C. Нахманович, Т.Н. Коморова, ХГС, 24 (8), 1988, стр. 1144.

28. Ruefenacht,К.; Helvetica Chimica Acta; 56; 1973; 2186-2204.

29. P. Papini, M. Ridi, Gazz. Chim. Ital., 89, 1959; p. 537.

30. Jensen,K.A. et al.; Acta Chemica Scandinavica (1947-1973); 22; 1968; 1 50.

31. Klayman, Daniel L.; Scovill, John P.; Bartosevich, Joseph F.; Bruce, Joseph; Journal of Medicinal Chemistry;; 26; 1; 1983; 35-39.

32. Hoang-Cong, Zuan; Quiclet-Sire, Beatrice; Zard, Samir Z.;; Tetrahedron Letters; 40; 11; 1999; 2125-2126.

33. Zinner, Gerwalt; Blass, Helmut; Kilwing, Willy; Geister, Bernd; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany); 317; 12; 1984; 1024 1028.

34. Barclay, Gillian L.; Quiclet-Sire, Beatrice; Sanchez-Jimenez, Graciela; Zard, Samir Z.; Organic & Biomolecular Chemistry; 3; 5; 2005; 823 835.

35. Jensen,K.A. et al.; Acta Chemica Scandinavica (1947-1973); 22; 1968; 1 50.

36. Hoggarth; Young; Journal of the Chemical Society; 1950; 1582.-10039. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, ХГС, 1, 1988, стр. 3-19.

37. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев, В.В. Пинсон, В.В. Алексеев, Ж Орг. Хим., 16, 1980, стр. 2237.

38. В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев, К.Н. Зеленин,ХГС, 20, 1981, стр. 1569.

39. К.Н. Зеленин, В.А. Хрусталев, В.В. Алексеев, П.А. Шарбатян, А.Т. Лебедев, ХГС, 7, 1982,стр. 904-910.

40. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев,Ж Орг. Хим., 20, 1984, стр. 169.

41. D.M. Evans, R.D.Taylor, Chem Comm., vol. 22, p. 188.

42. M. Lempert-Sreter, K. Lempert, J. Moller, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9,1983, p. 2011.

43. А.Б. Томчин, Ж. Орг. Хим., 17, 1981, стр. 589.

44. А.Б. Томчин, Ж. Орг. Хим., 17, 1981, стр. 1561.

45. J. Heinisch, М. Tonew, Pharmizie, 1976, Bd 31, S. 840.

46. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев,ХГС, 6, 1983, стр. 769.

47. В.А. Хрусталев, В.В. Алексеев, К.Н. Зеленин,Ж Орг. Хим., 17, 1981, стр. 2451.

48. В.Н. Николаев, С.И. Якимович, Н.В. Кошмина, К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев,ХГС, 8, 1983, стр. 1048.

49. С.И. Якимович, К.Н. Зеленин, В.Н. Николаев, Н.В. Кошмина, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев, Ж. Орг. Хим., 19, 1983, стр. 1875.

50. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, А.К. Зеленин, Ю.С. Сушкова, ЖГ, 1, 1999, стр. 90 96.

51. W. Chiou, R. Credo, J Alder, M. Nukkala, N.Zielinski, К. Jarvis, К. Mollison, D. Frost, J. Baunch,Ya Hua Hui, A. Claiborne, Qun Li, S. Rosenberg, J. Med. Chem., 44 (25), 2001, p. 4416-4430.

52. K.A. Jensen, C.L.Jensen, Acta Chem. Scand., 6, 1952, p. 957.

53. M. Lempert-Sreter, K. Lempert, J. Moeller, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983, p. 20112015.

54. B.B. Алексеев, В.А. Хрусталев, К.Н. Зеленин,ХГС, 20, 1981, стр. 1569.

55. К.Н. Зеленин, В.А. Хрусталев, В.В. Алексеев, П.А. Шарбатян, А.Т. Лебедев, ХГС, 7, 1982, стр. 904-910.

56. D. Evans, L. Hill, D. Taylor,М. Myers, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, p. 1499 1506.

57. K.A. Jensen, C. Pedersen,^cto Chem. Scand., 15, 1961, p. 1104-1108.

58. Al-Ashmawy, M. I.; El-Samii, Z. K. Abd; Feky, S. A. El; Osman, N. A; Bollettino Chimico Farmaceutico; 137; 4; 1998; 110-114.

59. Chande, Madhukar S.; Pankhi, Mohd Aslam; Ambhaikar, Shireesh В.; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry; 39; 8; 2000; 603 -609.

60. Mekheimer, Ramadan A.; Shaker, Rafat M.; Journal of Chemical Research, Miniprint; 2; 1999; 449-459.

61. Ruefenacht,K.; Helvetica Chimica Acta; 56; 1973; 2186 2204.

62. Beyer; Laessig; Bulka; Angewandte Chemie; 66; 1954; 444.

63. Beyer; Bulka; Chemische Berichte; 87; 1954; 223,227.

64. Al-Ashmawy, M. I.; El-Samii, Z. K. Abd; Feky, S. A. El; Osman, N. A.;Bollettino Chimico Farmaceutico; 137; 4; 1998; 110- 114.

65. Jacobsen, E. Jon; Mitchell, Mark A.; Hendges, Susan K.; Belonga, Kenneth L.; Skaletzki, Louis L.; et al.; Journal of Medicinal Chemistry;; 42; 9; 1999; 1525 1536.

66. Kramer, James В.; Boschelli, Diane H.; Connor, David Т.; Journal of Heterocyclic Chemistry; 31; 6; 1994; 1439- 1444.

67. Yarovenko, V. N.; Shirokov, A. V.; Krupinova, O. N.; Zavarzin, I. V.; Krayushkin, M. M Russian Journal of Organic Chemistry; 39; 8; 2003; 1133 1139.

68. Thiel, Wilfried; Zeitschrift fuer Chemie; 30; 8; 1990; 283 285.

69. Thiel, W.; Mayer, R.; Journal fuer Praktische Chemie; 331; 4; 1989; 649-658.

70. A. Schmidpeter, J. Gross, E. Schrenk, W. Sheldrick, Phosphorus Sulfur, 14, 1982, S.49-62.

71. Abdel-Rahman, Taha M.; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; 181; 8; 2006; 1737- 1754.

72. Stolle; Fehrenbach; Journal fuer Praktische Chemie ; <2> 122; 1929; 306.

73. Wang, Xicun; Li, Zheng; Da, Yuxia; Chen, Jichou; Synthetic Communications; 30; 18; 2000; 3405-3412.

74. Mazzone, G.; Bonina, F.; Puglisi, G.; Arrigo Reina, R.; Cosentino, C.; et al.; Farmaco, Edizione Scientifica; 37; 10; 1982; 685-700.

75. Walter,W.; Rohloff,C; Justus Liebigs Annalen der Chemie; 1977; 463 484.

76. Sandstroem; ARKEAD; Arkiv foer Kemi; 4; 1952; 297,306.

77. Hodosan; BSCFAS; Bulletin de la Societe Chimique de France; 1958; 289.

78. Kubota, Seiju; Misra, Hemant K.; Shibuya, Masayuki; SYNTBF; Synthesis; English; 9; 1982; 776-778.

79. Guha; Roy-Choudhury; Journal of the Indian Chemical Society; 5; 1928; 159.

80. Derek H. R. Barton, John W. Ducker, W. Anthony Lord, and Philip D. Magnus J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 38-42.

81. M. Mohan, A. Agarawal, N.K. Jha, J. Inorg. Biochem. 34 (1988) 41-54.

82. J. Shao, B. Zhou, A.J. Di Bilio, L. Zhu, T.Wang, C. Qi, J. Shih, Y. Yen, Mol. Cancer Ther. 5 (2006) 586-592.

83. Gojo, M.L. Tidwell, J. Greer, N. Takebe, K. Seiter, Leuk. Res. 31 (2007) 1165-1173.

84. R.A. Finch, M. Liu, S.P. Grill, W.C. Biochem. Pharmacol. 59 (2000) 983-991.

85. M. Arredondo, M.T. Nunez, Mol. Aspects Med. 26(2005) 313-327.

86. R.S. Eisenstein, Annu. Rev. Nutr. 20 (2000) 627-662.

87. X. Huang, Mutat. Res. 533 (2003) 153-171.

88. S. Toyokuni, Redox.Rep. 7 (2002) 189-197.

89. S. Toyokuni, Free.Radic. Biol. Med. 20 (1996) 553-566.93. Патент US0229952.94. Патент ЕР 1847534.

90. Новикова А.П. и др. ХГС, 11, (1991), с. 1443-1457.

91. A.S. Shawali, М.А. Abdallah, I.M. Abbas, G.M. Eid, J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 51 (2), 2004, p. 351 -358.

92. R. Nordfelth, H. A. Norberg, H. Wolf-Watz, and M. Elofsson INFECTION AND IMMUNITY, Vol. 73, No. 5, 2005, p. 3104-3114.

93. H. Wolf-Watz,1 and M. Elofeson FEBS Letters 581 (2007) 587-595.

94. Anna M. Kauppi, Roland Nordfelth, Hanna Uvell, Hans Wolf-Watz, and Mikael Elofsson Chemistry & Biology, Vol. 10, 241-249, March, 2003.

95. Okawara, Tadashi; Kato, Rie; Yamasaki, Tetsuo; Yasuda, Naohiko; Furukawa, Mitsuru; Heterocycles; 24; 4; 1986; 885 888.

96. И.В.Заварзин, B.H. Яровенко, Е.И. Чернобурова, M.M. Краюшкин, Изв. Ак. Наук. сер. хим., 2, 2004, стр. 398.- 103 -Приложение.

97. General view of compound 1 in representation of atoms via thermal ellipsoids at 50% probability level.

98. Fragment of crystal packing of compound 1 along the crystallographic axis a.

99. Table 1. Crystal data and structure refinement for 1. Identification code 1

100. Empirical formula Formula weight Temperature Wavelength Crystal system Space group Unit cell dimensions1. Volume Z

101. Density (calculated) Absorption coefficient F(000) Crystal size

102. Theta range for data collection Index ranges Reflections collected Independent reflections Completeness to theta = 29.00° Absorption correction Max. and min. transmission Refinement method Data / restraints / parameters Goodness-of-fit on F2

103. Final R indices for 4678 rfln with I>2sigma(I). R indices (all data) Absolute structure parameter Largest difE peak and hole

104. Semi-empirical from equivalents0945 and 0.931

105. Full-matrix least-squares on F24978/0/2541.003

106. R1 = 0.0365, wR2 = 0.0921 R1 =0.0391, wR2 = 0.0941 -0.06(6)0282 and -0.256 e. A'3

107. Table 2. Atomic coordinates (x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (A2x 103) for 1. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized U'J tensor.1. X У z U(eq)

108. C(l) 3337(3) 10790(1) 10870(1) 24(1)

109. C(2) 2295(3) 10818(1) 11549(1) 31(1)

110. C(3) 2857(4) 11398(1) 12025(1) 34(1)

111. C(4) 4492(4) 11945(1) 11849(1) 34(1)

112. C(5) 5546(4) 11923(1) 11175(1) 34(1)

113. C(6) 4978(3) 11351(1) 10681(1) 29(1)

114. C(7) 6041(4) 11380(1) 9944(1) 38(1)

115. F(8) 7629(4) 11921(1) 9870(1) 83(1)

116. F(9) 7095(2) 10718(1) 9756(1) 45(1)

117. F(10) 4440(3) 11493(1) 9426(1) 56(1)

118. N(ll) 2837(3) 10200(1) 10379(1) 25(1)

119. C(12) 1023(3) 9707(1) 10392(1) 23(1)0(13) -564(2) 9682(1) 10833(1) 29(1)

120. C(14) 1113(3) 9150(1) 9762(1) 22(1)

121. S(15) 3338(1) 9096(1) 9174(1) 25(1)

122. N(16) -752(2) 8715(1) 9722(1) 21(1)

123. N(17) -1102(3) 8230(1) 9137(1) 23(1)

124. C(18) -2439(3) 7537(1) 9309(1) 21(1)

125. C(19) -2562(3) 7067(1) 8632(1) 20(1)

126. C(20) -869(3) 6529(1) 8484(1) 21(1)0(21) 906(2) 6405(1) 8966(1) 25(1)

127. C(22) -944(3) 6110(1) 7834(1) 22(1)0(23) 816(2) 5597(1) 7767(1) 27(1)

128. C(24) 839(3) 5143(1) 7122(1) 29(1)

129. C(25) 2799(3) 4572(1) 7209(1) 34(1)

130. C(26) -2715(3) 6245(1) 7339(1) 27(1)

131. C(27) -4418(3) 6787(1) 7488(1) 30(1)

132. C(28) -4349(3) 7193(1) 8127(1) 26(1)

133. C(2)-C(l)-N(ll) 121.49(15)

134. F(8)-C(7)-F(10) 106.82(17)1. F(8)-C(7)-F(9) 106.48(19)

135. F(10)-C(7)-F(9) 104.32(16)1. F(8)-C(7)-C(6) 113.46(16)

136. F(10)-C(7)-C(6) 112.33(19)

137. F(9)-C(7)-C(6) 112.78(15) C(19)-C(20)-C(22) 120.28(14)

138. C(12)-N(ll)-C(l) 128.04(14) C(20)-0(21 )-H(210) 107.7

139. C(12)-N(l 1)-H(1 IN) 107.3 0(23)-C(22)-C(26) 126.49(14)

140. C(1)-N(11)-H(1 IN) 122.7 0(23)-C(22)-C(20) 113.71(14)0(13)-C(12)-N(11) 127.24(15) C(26)-C(22)-C(20) 119.79(15)0(13)-C(12)-C(14) 120.89(14) C(22)-0(23)-C(24) 116.91(13)

141. N(ll)-C(12)-C(14) 111.87(13) 0(23)-C(24)-C(25) 106.67(14)

142. N(16)-C(14)-C(12) 112.93(13) 0(23)-C(24)-H(24A) 110.4

143. N(16)-C(14)-S(15) 123.11(11) C(25)-C(24)-H(24A) 110.4

144. C(12)-C(14)-S(15) 123.95(12) 0(23)-C(24)-H(24B) 110.4

145. C(14)-N(16)-N(17) 121.11(13) C(25)-C(24)-H(24B) 110.4

146. C( 14)-N(l 6)-H(l 6N) 123.4 H(24A)-C(24)-H(24B) 108.6

147. N(17)-N(16)-H(16N) 114.4 C(24)-C(25)-H(25A) 109.5

148. N(16)-N(17)-C(18) 114.39(12) C(24)-C(25)-H(25B) 109.5

149. N(16)-N(17)-H(17N) 107.2 H(25A)-C(25)-H(25B) 109.5

150. C(18)-N(17)-H(17N) 112.7 C(24)-C(25)-H(25C) 109.5

151. N(17)-C(18)-C(19) 107.41(12) H(25A)-C(25)-H(25C) 109.5

152. N(17)-C(l 8)-H(l 8 A) 1102 H(25B)-C(25)-H(25C) 109.5

153. C(19)-C(18)-H(18A) 110.2 C(22)-C(26)-C(27) 119.93(15)

154. N(17)-C(18)-H(18B) 110.2 C(22)-C(26)-H(26A) 120.0

155. C( 19)-C( 18)-Н(18B) 1102 C(27)-C(26)-H(26A) 120.0

156. H( 18 A)-C( 18 )-H( 18 B) 108.5 C(28)-C(27)-C(26) 120.19(16)

157. C(20)-C(19)-C(28) 11920(14) C(28)-C(27)-H(27A) 119.9

158. C(20)-C( 19)-C( 18) 120.55(14) C(26)-C(27)-H(27A) 119.9

159. C(28)-C(19)-C(18) 120.20(14) C(27)-C(28)-C(l 9) 120.61(16)0(21 )-C(20)-C( 19) 120.00(13) C(27)-C(28)-H(28A) 119.70(21 )-C(20)-C(22) 119.72(14) C(19)-C(28)-H(28A) 119.7

160. Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:

161. Table 4. Anisotropic displacement parameters (A2x 103) for 1. The anisotropic displacement factor exponent takes the form: -2n2 h2 a*2Uu + . + 2 h к a* b* U12 .1. U11 u22 U33 u23 U13 U12

162. C(1) 26(1) 22(1) 24(1) -3(1) -4(1) KD

163. C(2) 35(1) 27(1) 30(1) -6(1) 5(1) -4(1)

164. C(3) 40(1) 31(1) 31(1) -9(1) 1(1) -1(1)

165. C(4) 42(1) 25(1) 35(1) -8(1) -9(1) -1(1)

166. C(5) 41(1) 25(1) 35(1) -1(1) -6(1) -9(1)

167. C(6) 35(1) 25(1) 27(1) 1(1) -4(1) -3(1)

168. C(7) 51(1) 30(1) 33(1) 1(1) 2(1) -13(1)

169. F(8) 119(2) 77(1) 52(1) -13(1) 29(1) -70(1)

170. F(9) 41(1) 53(1) 40(1) 0(1) HO) 1(1)

171. F(10) 85(1) 54(1) 30(1) 7(1) -6(1) 12(1)

172. N(ll) 29(1) 24(1) 23(1) -4(1) 3(1) -3(1)

173. C(12) 26(1) 20(1) 23(1) -2(1) -1(1) 2(1)0(13) 31(1) 27(1) 29(1) -6(1) 7(1) -5(1)

174. C(14) 26(1) 19(1) 20(1) 1(1) 0(1) 2(1)

175. S(15) 26(1) 26(1) 23(1) -3(1) 4(1) 0(1)

176. N(16) 25(1) 22(1) 18(1) -2(1) 2(1) 2(1)

177. N(17) 30(1) 21(1) 19(1) -5(1) 2(1) -3(1)

178. C(18) 22(1) 20(1) 20(1) -1(1) 1(1) 0(1)

179. C(19) 22(1) 20(1) 20(1) 0(1) 10) -3(1)

180. C(20) 23(1) 20(1) 19(1) 1(1) 0(1) -2(1)0(21) 26(1) 30(1) 21(1) -6(1) -4(1) 6(1)

181. C(22) 24(1) 21(1) 22(1) -2(1) 1(1) -3(1)0(23) 28(1) 28(1) 23(1) -9(1) -1(1) 3(1)

182. C(24) 34(1) 31(1) 24(1) -11(1) 2(1) -1(1)

183. C(25) 28(1) 37(1) 36(1) -16(1) 4(1) -1(1)

184. C(26) 32(1) 25(1) 23(1) -3(1) -3(1) -3(1)

185. C(27) 31(1) 32(1) 27(1) -1(1) -9(1) 0(1)

186. C(28) 27(1) 25(1) 28(1) -1(1) -4(1) 3(1)1. Table 5. fori.

187. Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (A2x 10 3)x у z U(eq)1. H(2A) 1199 10440 11686 371. H(3A) 2104 11420 12481 411. H(4A) 4889 12332 12185 411. H(5A) 6661 12299 11049 40

188. H(1 IN) 3454 10178 9947 30

189. Table 6. Torsion angles °. for 1.

190. C(6)-C(l)-C(2)-C(3) 0.8(3) 0(21)-C(20)-C(22)-0(23) 1.4(2)

191. N(ll)-C(l)-C(2)-C(3) 178.76(17) C(19)-C(20)-C(22)-0(23) -179.31(14)

192. C(l)-C(2)-C(3)-C(4) -1.7(3) 0(21)-C(20)-C(22)-C(26) -178.86(14)

193. C(2)-C(3)-C(4)-C(5) 1.6(3) C(19)-C(20)-C(22)-C(26) 0.4(2)

194. C(3)-C(4)-C(5)-C(6) -0.5(3) C(26)-C(22)-0(23)-C(24) -0.5(2)

195. C(4)-C(5)-C(6)-C(l) -0.5(3) C(20)-C(22)-0(23)-C(24) 179.28(14)

196. C(4)-C(5)-C(6)-C(7) 175.99(19) C(22)-0(23)-C(24)-C(25) -174.68(14)

197. C(2)-C( 1 )-C(6)-C(5) 0.3(3) 0(23)-C(22)-C(26)-C(27) 179.32(16)

198. N(ll)-C(l)-C(6)-C(5) -177.72(17) C(20)-C(22)-C(26)-C(27) -0.4(2)

199. C(2)-C(l)-C(6)-C(7) -176.03(18) C(22)-C(26)-C(27)-C(28) 0.0(3)

200. N(ll)-C(l)-C(6)-C(7) 5.9(3) C(26)-C(27)-C(28)-C(l 9) 0.3(3)

201. C(5)-C(6)-C(7)-F(8) 6.6(3) C(20)-C(l 9)-C(28)-C(27) -0.2(2)

202. C(l)-C(6)-C(7)-F(8) -176.96(19) C(18)-C(19)-C(28)-C(27) 177.13(15

203. C(5)-C(6)-C(7)-F(l 0) -114.6(2)

204. C(1 )-C(6)-C(7)-F(l 0) 61.8(2)

205. C(5)-C(6)-C(7)-F(9) 127.83(19)

206. C(l)-C(6)-C(7)-F(9) -55.8(3)

207. C(2)-C(l)-N(l 1)-C(12) 16.7(3)

208. C(6)-C(l )-N(l 1)-C(12) -165.34(16)

209. C(l)-N(l 1)-C(12)-0(13) 0.7(3)

210. C(l)-N(l 1)-C(12)-C(14) -179.84(14)0(13)-C(12)-C(14)-N(16) 5.8(2)

211. N(ll)-C(12)-C(14)-N(16) -173.63(13)0(13)-C(l 2)-C(14)-S(l 5) -174.60(13)

212. N(ll)-C(12)-C(14)-S(15) 5.93(19)

213. C( 12)-C(l 4)-N(l 6)-N( 17) 172.81(13)

214. S(15)-C(14)-N(16)-N(17) -6.8(2)

215. C( 14)-N( 16)-N(l 7)-C(l 8) 150.21(14)

216. N(16)-N(17)-C(18)-C(19) -177.56(13)

217. N(17)-C(18)-C(19)-C(20) 90.51(16)

218. N(17)-C(18)-C(19)-C(28) -86.82(17)

219. C(28)-C( 19)-C(20)-0(21) 179.18(14)

220. C( 18)-C( 19)-C(20)-0(21) 1.8(2)

221. C(28)-C(19)-C(20)-C(22) -0.1(2)

222. C(18)-C(19)-C(20)-C(22) -177.48(14)

223. N(16)-H(16N).0(21)#1 0.89 2.28 3.1047(17) 1550(21)-H(210).0(13)#2 0.85 2.13 2.8100(17) 137

224. Symmetry transformations used to generate equivalent atoms: #1 x-l/2,-y+3/2,-z+2 #2 x+l/2,-y+3/2,-z+2