Синтез и трансформации 1-фурилзамещенных тетрагидро- и дигидроизохинолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

O0500öoou

Ершова Юлия Дмитриевна

Синтез н трансформации 1-фуршпамсщенных тетрагндро- и дитодроизохииолшшв

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2011

-8 ДЕК 2011

005006530

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Варламов Алексей Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Дорохов Владимир Алексеевич

(ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН) кандидат химических наук, доцент Трушков Игорь Викторович

(МГУ им. Ломоносова)

Ведущая организация: Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится 27 декабря 2011 года в 15 час. 30 мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан ноября 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

В. В. Курилкин

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Изоиндолоизохинолин, система с узловым атомом азота, содержащая два фармакофорных фрагмента, привлекает к себе внимание, как химиков-синтетиков, так и биологов. Это связано с тем, что производные шохинолипа и изоиндола обладают пысокой и разнообразной биологической активностью и находят применение в медицинской практике (препарат мезиндол - имидазоизоиндол). Изоиндолоизохинолины изучены существенно меньше, так как отсутствуют малостадийные и эффективные методы их синтеза, базирующиеся на доступном исходном сырье. Относительно недавно из семейств растений Cocculns hlrsutus (L.) и Berberís darwinii Hook были выделены алкалоиды Jamtine, Hirsutine и Nuevamine, имеющие в качестве основного структурного элемента фрагмент изоиндоло[1,2-а]изохинолина.

^Ыатй'ле Н/геийпе Nuevаmine

Представляло интерес осуществить синтез аналогов указанных выше алкалоидов, используя систематический подход, разработанный на кафедре органической химии РУДН. Этот подход базируется на реакции циклоприсоединения а-фурилзамещенных №1-гетероциклов с ангидридами и галогенангидридами непредельных кислот. Используя этот метод, из 2-фурилтетрагидрохинолина впервые была получена эпоксиизоиндоло[2,1-а]тетрагидрохинолии-10-карбоновая кислота, затем эпоксиизоиндолы, конденсированные с пиперидиновым, оксазольным и тиазольпым фрагментами.

Работа выполнена1 в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов (тема №021425-1-173 номер гос. регистрации 01.05.08) и поддержана грантами РФФИ 07-03-00083-а, 10-03-00177-аи 11-03-90416-Укр_ф_а.

Цель работы заключалась в синтезе 1-фурилзамещенных дигидро- и тетрагидроизохинолинов и систематическом изучении закономерностей их взаимодействия с ангидридами и галогенангидридами непредельных кислот, активированными алкинами и галогепаллилами, изучении окисления, ароматизации, а также некоторых других превращений образующихся при этом адцуктов.

1В руководстве работой принимал участие Н.Х.Н., доц. Зубков Ф.И.

3

Научная новизна работы. Впервые изучено внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение 1-фурилзамещенных тетрагидроизохинолинов с малеиновым, цитраконовым и дихлормалеиновым ангидридами, а также акрилоилхлоридом, кротонилхлоридом и циннамоилхлоридом, приводящее к образованию повой гетероциклической системы эпоксиизоиндолоизохинолинов. Показано, что циклоприсоединение протекает как экзо-процесс. В реакции с цитраконовым ангидридом образуется смесь региоизомеров с 8а и 9 расположением метальной группы, а в случае кротопил- и циинамоилхлоридов — аддукты с эндо-расположением заместителя при атоме углерода С-9. Показано, что направление трансформации 1-фурилзамещенных изохинолинов с алкинами определяется характером заместителя при атоме азота. Для незамещенных по азоту изохинолинов имеет место винилирование азота, а в случае N-метилзамещепных - происходит расширение тетрагидропиридинового кольца и образование бензоазоцинов. Для А^ацилзамещенных изохинолинов происходит циклоприсоединение по фурановому фрагменту, а для JV-фуроилзамещенных - бис-циклоприсоединение с образованием полициклических аддуктов со структурами «pincer» и «domino». Циклоприсоединение алкинов к 1-фурил-3,4-дигидроизохинолинам и их TV-оксидам протекает по иминной связи, в результате чего образуются пиридо- и изоксазолоизохинолины, соответственно. Осуществлено превращение 1-фурилзамещенных дигидроизохинолинов действием аллилгалогенидов в соли эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолиния. Показано, что промежуточными соединениями в этой реакции являются четвертичные соли Л'-аллилдигидроизохинолиния, внутримолекулярное циклоприсоединение которых приводит к целевым солям эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолипия. Установлено, что заместители в аллилыюм фрагменте из-за стерических препятствий затрудняют реакцию циклоприсоединения, а заместители в положении 5 фурапового фрагмента не оказывают существенного влияния на выход солей эпоксиизоипдолоизохинолиния. Показало, что последние под действием боргидрида натрия в метаноле расщепляются до 1-фурил-2-аллилтетрагидроизохиполинов, цианборгидридом восстанавливаются до эпоксиизошщолотетрагидроизохинолинов, а при действии метилмагниййодида происходит С-метилирование имшшой связи. Впервые проведена ароматизация эпоксиизоиндолыгого фрагмента эпоксиизоиццолоизохинолинов действием щелочи, в результате чего получены структурные аналоги алкалоида Nuevcimine. Двойная связь в оксабициклогептеновом фрагменте

эпоксиизоиндолоизохинолинкарбоновых кислот и их сложных эфиров окислена до оксирана. Действием эфирата трехфтористого бора в уксусном ангидриде полученные бис-эпоксидные производные в результате перегруппировки Вагнера-Меервейна превращены в пептациклические гетероциклические системы с хиназолоновым фрагментом.

Практическая значимость работы. Разработаны оригинальные методы синтеза эпоксиизоипдоло[1,2-а]изохинолипов, эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолин-9-карбоновых кислот и изоксазоло[2,3-а]изохинолинов. Полученные соединения представляют интерес в качестве биологически активных соединений и синтонов для построения молекул аналогичных природным.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XVIII Российской молодёжной научной конференции по проблемам теоретической и экспериментальной химии (22-25 апреля 2008 года, Екатеринбург), XLV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (20-24 апреля 2009 года, Москва), Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (3-8 мая 2009 года, Кисловодск, Россия), XII Молодежной школе-конференции по органической химии (7-11 декабря 2009 года, Суздаль), IV Украинская конференция «Домбровские химические чтения 2010» (17-20 мая 2010 года, Львов, Украина), International Symposium Advanced Science in Organic Chemistry (June 21-25, 2010, Miskhor, Ukraine), XIII Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (12-19 сентября 2010 года, Новосибирск), Второй международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (2530 апреля 2011 года, Железноводск), Scientific Conference «Current Topics in Organic Chemistry» (June 6-10, 2011, Novosibirsk).

Объем и структура диссертации. Работа объемом страниц состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения получешшх результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, содержащего ссылок.

Основное содержание работы

1. Синтез 1-фурил-3,4-дигидро- и 1-фурил-1,2,3,4-тетрагндроизохинолинов

1-Фурилзамещенные 3,4-дигидроизохинолипы 2а-с были получепы по реакции Бишлера-Напиральского из фуроиламидов 1а-е.

Диметоксизамещенные амиды 16,г,е циклизуются быстрее, чем незамещенные 1а,в,д и дают более высокие выходы соответствующих изохинолинов 26,г,е (70-98%). Выход незамещенных 2а,в,д составил 55-78%.

Дигидроизохинолины 2а-в были восстановлены боргидридом натрия в тетрагвдропроизводные За-в. Кватернизацией азометинов 2 йодистым метилом и последующим восстановлением иминиевых солей боргидридом натрия были получены Л'-метилтетрагидроизохинолины 4а,б с выходом 77-92%. М-Метилзамещенные тетрагидроизохинолины 4а,б были получены также метилированием соответствующих дигидроизохинолинов За,б смесью формальдегида и муравьиной кислоты, но с выходом 41-52%. Ацилирование За-в уксусным, трифторуксусным ангидридами и фуроилхлоридом приводило к Л-ацилзамещенным тетрагидроизохинолинам 5а-ж (схема 2).

Схема 1

(48-97%)

(55-98%)

а: Х=Н, Р=Н; 6: Х=ОМе, Р!=Н; в: Х=Н, К=Вг; г Х=ОМе, Р=Вг; д: Х=Н, К=С6Н4-4-Ы02; е: Х=ОМе, Р=С6Н4^-Ы02

Схема 2

5а,б: Р1=К/1е; 5в,е,ж: Р!1=фурил-2; 5г,д: К1=СЯ3 2. Превращения 1-фур11л-1,2,3,4-тетрагидр0из0хи110лш10в

2.1. Взаимодействие 1-фурнл-1,2,3,4-тетрап1Дропзохинол11Нов с ангидридами и галогенангидридами непредельных кислот

Нами было изучено циклоприсоединение 1-фурилнзохинолинов За,б с малеиновым, цитраконовым и дихлормалеиновым ангидридами, которое приводит к получению аналогов алкалоидов Л/Шме, ШпиНпе и Ыиеуатте. Циклоприсоединение непредельных ангидридов протекает как экзо-процесс через промежуточное образование непредельных ЛГ-ациламидов 3* (схема 3). При присоединении малеинового и дихлормалеинового ангидридов образуется один изомер ба-г с ^ыс-ориентацией эпоксидного мостика и заместителей при С-8а и С-9. В случае аддуктов 6в,г галогены при С-8а и С-9 имеют /ирдас-эндо-расположение относительно эпоксидного фрагмента.

Схема 3

При присоединении цитраконового ангидрида образуются аддукты 7а,б, представляющие собой смеси региоизомеров Л и Б по расположению метильной группы (схема 3), Это обусловлено возможностью нуклеофильной атаки азота изохинолинового фрагмента на обе карбонильные группы цитраконового ангидрида. Соотношение региоизомеров А:Б в обоих аддуктах 7а и 76 равно 1.3:1. Соотношение региоизомеров А и Б установлено по интегральным интепсивностям сигналов Ме-группы, которые в изомере А имеют химический сдвиг 5 — 1.18, а в Ъ 5 ~ 1.56 м.д.

Эюо-циклоприсоединение кротонилхлорида, циннамоилхлорида, акрилоилхлорида и метакрилоилхлорида к тетрагидроизохинолинам За и 36 протекает в присутствии триэтиламина в кипящем толуоле. В случае кротонил- и циннамоилхлорида были получены эпоксиизоиндолоизохинолины 8а-г с эндо-расположением заместителя при С-9, а в случае метакрилоилхлорида эпоксиизоиндолоизохинолины 9в,г с эндо-метилыюй группой при С-8а.

Схема 4

8а-г \\ о (19-78%) '

9а-г \\С

(56-77%)*

8а,в,9а,в: Х=Н; 86,г,96,г: Х=ОМе; 8а,6: Н=Ме; 8в,г: В=РЬ; 9а,б: К1=Н; 9в,г: К'=Ме Карбонильная группа в соединениях 9а-г была восстановлена алюмогидридом лития, с выходами 54-72% выделены изоиндоло[1,2-й]изохинолины 10а-г.

Схема 5

иА1Н„, ТГФ

Д, 1ч

10а-г \\Ч/

(54-72%)

10а,в: Х=Н; 106,г: Х=ОМе; 10а,6: Р=Н; 10в,г: (*=Ме

2.2. Взаимодействие 1-фурил-1,2,3,4-тетрагндроизохинолинов с

активированными алкинами

Кроме циклоприсоединения были изучены трансформации 1-фурилизохинолинов За,б, 4а,б и 5а,б под действием активированных алкинов (схема 6). При взаимодействии

незамещенных по азоту изохинолинов За,б с АДКЭ и метилпропиолатом в толуоле происходит випилирование атома азота с образованием ЛГ-диметоксикарбовинил- и .V-метоксикарбовинилизохинолинов 11а-г. В случае АДКЭ винилыюму фрагменту, по аналогии с предыдущими работами кафедры, была приписана ¿-конфигурация, в случае метилпропиолата винильный фрагмент в 11в,г также имеет т/м;/с- к о 11 ф и гу раци ю, что следует из наличия в его спектре ПМР двух дублетных сигналов при 8 ~ 7.65 м.д. и 8 ~ 4.82 м.д. с З7=13.0 Гц, соответственно. Циклоприсоединепия избытка алкена по фурановому фрагменту не наблюдается.

При действии АДКЭ на Л'-ацилзамсщенные изохинолины 5а,б,г,д цикло присоединение идет по фурановому кольцу с образованием 1-оксабициклогептадиенилзамещенных изохинолинов 12а-г. При этом соединения 12 образуются в виде смеси двух диастереомеров по расположению протона Н-1 относительно эпоксидного мостика (соотношение ~ 6:1).

Основным направлением превращений Л'-метилизохинолинов 4а,б под действием АДКЭ и метилпропиолата в ацетонитриле является расширение тстрагидропиридинового фрагмента на два атома углерода, что приводит к образованию фурилзамещеиных бензоазоцинов 13а,б и 14а,б с высокими выходами. И в этом случае фурановый фрагмент остается инертным к избытку алкина.

Схема 6

(31-63%) ца,в,12а,в,13а,в,14а,в: Х=Н; 116,г,126,г,136,г,14б,г: Х=ОМе; МП: н С02Ме

11а,6: Е=С02Ме; 11в,п Е=Н; 12а,6: !Ч'=Мс; 12в,г: Р!1=СР3 АДКЭ: Ме02С-~ СОаМе

В случае iV-фуроилзамещенных тетрагидрошохинолинов 5в,е,ж при действии АДКЭ имеет место двойное циклонрисоединение. Незамещенный по фурановому и бешольному фрагментам изохинолин 5е образует бис-аддукт экзо-экзо-структуры «domino» 15а, а метоксизамещенные изохинолины 5в,ж - бис-аддукты структуры «pincer» 156,в.

Схема 7

15а ("domino") (20%)

156,в ("pincer") (22,26%)

Е=С02Ме 5в: Х=ОМе; 5е: Х=Н; 5ж: Х=ОМе 15а,б: И=Н; 15в: Р=Вг

3. Трансформации эпоксшпондоло[1,2-а]шохшюли110в

Эпоксиизоиндолоизохинолинкарбоновые кислоты плохо растворимы в большинстве органических растворителей, что затрудняет исследование их структуры и химических превращений, поэтому кислоты 6а,б и смеси региоизомеров А/Б кислот 7а,б были проэтерифицированы метанолом в присутствии серной кислоты (схема 8). Метиловые эфиры 16а и 166 получены с выходами 91-96%. При этерификации региоизомеров кислот 7а,б были выделены эфиры 16в,г в виде только одного региоизомера с выходами 30-45%.

Схема 8

"Г!

)

7аБ,76Б "С02Н

Образование одного региоизомера эфира при этерификации смесей 7А/7Б, возможно, обусловлено тем, что эфиры региоизомеров имеют различную термическую устойчивость, и один из них в условиях этерификации в результате ретродиенового процесса превращается в другой более стабильный. Вторая возможность, учитывая

невысокий выход эфиров, может быть связана с их различной подвижностью на оксиде алюминия при разделении образовавшейся в результате этерификации смеси.

Эпоксиизоиндолоизохинолины, имеющие несколько центров для фуикциопализации, являются удобными синтонами для синтеза различных производных. Эти производные представляют интерес в качестве потенциально биологически активных соединений, так как изоиндолоизохинолиновый фрагмент является основным структурным элементом ряда алкалоидов.

Действием л<-хлорнадбензойной кислоты двойная связь бициклогептенового фрагмента изоиндолоизохинолинов 9а,й и эфиров 16а,б была окислена до эпоксидов 17а-г.

Схема 9

17а,в: Х=Н; 17б,г: Х=ОМе; 17а,б: К=Н; 17в,г Р=С02Ме Экзо-сочленение оксиранового цикла с оксабицикло[2.2.1]гептановым было установлено методом ЯМР. Эндо-ка»фигурация Н-1а, Ы-3(э//до), Н-За и Н-11(1 хорошо согласуется со значениями вициналышх КССВ в их спектрах ЯМР 3/1^ш=2.9-33, 3.Ла3„^=9.3-9.5 Гц. 5./|а.2-3./2,з~ 0 Гц.

Взаимодействие диэпоксидов 176,г с эфиратом трехфтористого бора в уксусном ангидриде в результате раскрытия оксиранового кольца и последующей перегруппировки Вагнера-Меервейна приводит к образованию пентациклических систем 18а,б с хорошими выходами (схема 10). Перегруппировка протекает через последовательное образование двух карбокатионов А и Б.

Схема 10

На основании данных ЯМР было затруднительно сделать выбор между несколькими возможными структурами продуктов перегруппировки, поэтому строение соединения 18а было установлено методом РСА2 (рис. 1).

относительно тетрагидрофуранового цикла. Молекула 18а имеет 6 хиральных центров С8А, СЮ, Cil, СНА, С12 и С12А, в кристаллическом виде представляет собой рацемат со следующими относительными конфигурациями хиральных центров 8аД*, 105*, 11Д*, ИаД*, 12Д* и 12aS*.

В связи с наличием в интересующем нас алкалоиде Nuevamine дигидроизоиндольного фрагмента, далее в работе были изучены возможности ароматизации эпоксиизоиндольного фрагмента в изоиндоло[1,2-а]изохинолинкарбоновых кислотах 6а,б и изоиндоло[1,2-а]изохинолинах 9а-г (схема 11). В качестве ароматизирующих реагентов были использованы 85% Н3Р04, эфират трехфтористого бора в уксусном ангидриде и 10% раствор едкого натра в воде. Последний метод применен нами впервые.

\ ^ов

Рис. 1 Молекулярная структура 2,3-диметокси-11-метил-8-оксо-5,8,8а,9,10,11,11 а, 12а-окгагидро-10,12-эпоксициклопе1гга[4,5]пиридо[2,1-а]изохинолши 18а

Тетрагидропиридиновый цикл соединения 18а имеет конформацию полукресла, а тетрагидропиридоновый - конформацию софы. Атом азота имеет тригонально-планарную геометрию. Сложноэфирные заместители находятся в егш-перипланарной конфигурации

2 Автор выражает благодарность д.х.н. Виктору Николаевичу Хрусталеву (ИНЭОС РАН) за выполнение и

интерпретацию данных рентгеноструюурного анализа.

Схема 11

А/Б/В

А: Н3Р04 (85%), 80°С, 50 мин Б: N304 (10%), Л, 2ч

Г

в: вр3 • ое^, ас2о, 2о°с, 2 д Г: ВР3 • 0Е12, АсгО, 20°С, 2 ч

19а,в,20а: Х=Н; 196,г,206,в: Х=ОМе; 19а,б: 19в,г: Н=С02Н; 20а,б: Я1=Ме; 20в: Г?1=Н Выход продуктов ароматизации - дибензоиндолизинов 19а-г в случае Н3РО4 невысок и составляет 21-29%. Эфират трехфтористого бора в уксусном ангидриде при 20°С более эффективен и позволяет получить 19а,б с выходом 43-50%. При ароматизации кислот 6а,б в присутствии ИаОН целевые соединения 19в,г образуются с выходами 55-60%. При ароматизации 96 эфиратом трехфтористого бора через 2 часа с выходом 30% было выделено диацетоксипроизводное 20в, которое можно рассматривать как промежуточное соединение в образовании 196. При действии эфирата трехфтористого бора на изоиндолоизохинолины 9в,г (И1=Ме) реакция останавливается на стадии образования диацетоксипроизводных 20а,б (наличие метальной группы в положении 8а препятствует дальнейшей ароматизации оксабициклогептенового фрагмента).

4. Превращения 1-фурил-3,4-дигидроизохинолинов

4.1. Взаимодействие 1-фурил-3,4-дигидронзохшюлинов с активированными

1-Фурил-3,4-дигидроизохинолины и их Диоксиды являются перспективными исходными для синтеза гетероциклических систем, близких по строению к изоиндольным алкалоидам. Наличие в указашшх изохинолинах фуранового кольца, сопряженного с иминной связью или нитроновым фрагментом, открывает новые пути для реакции циклоприсоединения.

Циклоприсоединение АДКЭ и метилпропиолата происходит по иминной связи изохиполинов 2а,б, что приводит в дальнейшем к аннелированию дигидропиридинового кольца (схема 12). Реакция начинается с образования в результате присоединения по

алкнпами

Михаэлю цвиттер-иона А, который, захватывая вторую молекулу алкина, превращается в пиридо[1,2-д]изохинолины 21а-г.

Схема 12

N АДКЭ или МП

МеСК Д

Е=СО,Ме

■иу^н X

к к

а,6: К=К1=С02Ме; в,г: К=С02Ме, 21а,в: Х=Н;216,г:Х=ОМе

21 в,г

(17, 28%)

Присоединение АДКЭ и метилпропиолата к М-оксидам 22а,б, полученным окислением азометинов 2а,б л<-хлорнадбетошюй кислотой, протекает по нитронному фрагменту, также без участия фуранового кольца (схема 13). В хлористом метилене присоединение метилпропиолата при 20°С и АДКЭ при 0-5°С приводит к образованию изоксазоло[2,3-а]изохинолинов 23а-г с выходом от 20% до 67%. Интересно, что взаимодействие нитронов 22 с АДКЭ при 20°С приводит лишь к ароматизации дигидроизохинолинового кольца, в результате чего образуются изохинолин-Лг-оксиды 24а,б (выход 45-58%).

Схема 13

Е=СО,Ме

23а,6 (67,48%)

22а,23а,в,24а: Х=Н; 226,236,г,246: Х=ОМе

24а,б (58,45%)

4.2. Взаимодействие 1-фурнл-3,4-д1]гидроизохииолш10В с аллилгалогсиидами

Для построения наиболее близкого по структуре к алкалоиду Затйпе незамещенного по положению 8 эпоксищош1доло[1,2-д]изохинолинового скелета нами был предложен другой подход. Этот подход базировался на предположении о том, что в ходе взаимодействия 1-фурилзамещешшх дигидроизохинолинов 2 с аллилгалогенидами после образования четвертичных солей по атому азота будет возможно внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение, которое приведет к образованию солей эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолиния.

В реакциях с дигидроизохинолинами 2а-д были изучены аллилбромид, металлилхлорид, 2,3-дихлорпропен и циннамилхлорид. Реакции с хлористыми аллиламп проводили в присутствии йодида калия.

Схема 14

25а,вд,ж,и: Х=Н; 25б,г,е,з: Х=ОМе; 25а-е: R=H; 25ж,з: К=Вг; 25и: Я=С6Н4-4-Ы02; 25в,г: К'=Ме; 25д,е: Р'=С1; 25а-г,ж-и: 25д,е: Р2=С1; 25а,б,ж-и: На1=Вг; 25в-е: НаМ

Установлено, что в четвертичных солях изохинолиния 25* при нагревании имеет место внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение, в результате чего образуются соли эпоксиизоиндоло[1,2-д]изохинолиния 25а-и. Как донорные, так и акцепторные заместители Я1 в аллилыюм фрагменте замедляют реакцию Дильса-Альдера и существенно уменьшают выход солей 25а-и, что обусловлено, по-видимому, стерическими препятствиями. Реакция дигидроизохинолинов 2а,б с циннамилхлоридом (К2=РЬ) останавливается на стадии образования четвертичной соли изохинолиния. Заместители Я в «-положении фуранового кольца практически не влияют на выход солей 25ж,з,и эпоксиизоиндолоизохинолиния. На основании измерения ядерного эффекта Оверхаузера в соли 25а показано, что протоны Н-8а и Н-У^,, имеют эндо-расноложение и трансконфигурацию относительно кислородного мостика бициклогептепового фрагмента (т1н-9зио {Н-10}=4.4%, Пн.9жЮ {Н-8а}=3.7%, Лн-9^0{Н-8а}=8.1%).

На примере йодида 25в с помощью РСА (рис. 2) показано, что Ме-8а имеет эмйо-расположение и находится в транс-конфшурации относительно эпоксидного мостика. Кристалл 25в является рацемическим со следующей конфигурацией стерических центров: гао8аД*,10/?*,12а/?*.

Рис. 2 Молекулярная структура 8а-метал-5,6,8,8а,9,10-гексагидро-10Д2а-эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолиниййодида25в

Соли эпоксиизоиндолошохинолиния 25а,б при восстановлении боргидридом натрия в метаноле превращаются в 2-аллил-1-фурилтетрагидрогоохинолины 26а,б. Осуществить термическое внутримолекулярное циклоприсоединение в последних не удалось.

Схема 15

28 (70%)

25а,26а,27а: Х=Н; 256,266,276,28: Х=ОМе;

27а,6 (34,44%)

При использовании в качестве восстановителя цианборгидрида натрия бромиды 25а,б были восстановлены до эпоксиизоиндолоизохинолинов 27а,б, выход 34-44% (схема 15). При действии избытка метилмагниййодида на соль 25а получен изоиндолоизохинолин 28 с метильной группой в положении 12Ь.

Выводы

1. Осуществлен синтез и изучены трансформации 1-(2-фурил)-тетрагидро- и дигидроизохинолинов.

2. Впервые изучено циклоприеоединение ангидридов и галогснангидридов а,/1-непределышх кислот с незамещенными по азоту 1-фурилтетрагидроизохинолинами. Показано, что циклоприеоединение протекает как экзо-процесс с образованием :шоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолипов и соответствующих 9-карбоновых кислот.

3. Осуществлено восстановление карбонильной группы аддуктов циклоприсоединения с акрилоил- и метакрнлоилхлоридом ашомогидридом лития, с хорошими выходами получены структурные аналоги алкалоида Jamtim.

4. Установлено, что направление трансформаций фурштамещенных тетрагидроизохинолииов с активированными алкинами зависит от типа заместителя при атоме азота. Незамещенные по азоту изохинолины образуют в результате Михаэлевского присоединения JV-винилпроизводные, а Л^метилзамещенные в результате тандемного расширения тетрагидропиридинового кольца превращаются в фурилзамещенные тетрагидробензоазоцины. Реакции А'-ацилзамещеппых изохинолинов с АДКЭ протекают по фурановому кольцу с образованием 1-оксабициклогептадиенилзамещенных. А-Фуроилзамсщснные изохинолины в результате бис-циклоприсоедицения образуют полициклические аддукты со структурами «pincer» и «domino».

5. Показано, что 1 -фурил-3,4-дигидроизохинолины и их Д'-оксиды присоединяют алкины по дигидропиридиновому фрагменту, давая пиридо[1,2-а]изохинолипы и изоксазоло[2,3-а]изохинолины, соответственно.

6. Впервые осуществлено взаимодействие 1-фурилдигидроизохинолинов с аллилгалогенидами, приводящее к галогенидам эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолиния. Реакция протекает через образование аллильных четвертичных солей изохинолиния и их последующее внутримолекулярное циклоприеоединение. Найдено, что заместители в аллилгалогенидах из-за стсрических препятствий затрудняют циклоприеоединение, а заместители в положении 5 фуранового кольца не оказывают существенного влияния на выход солей изоиндолоизохинолиния.

7. Показано, что соли эпоксиизоиндолоизохинолиния при действии боргидрида натрия в метаноле расщепляются до 1-фурил-2-аллилтетрагидроизохинолинов, а при действии цианборгидрида натрия в результате восстановления иминной связи превращаются в эпоксиизоиидолоизохинолины. При действии избытка метилмагниййодида происходит С-метилирование иминиевой связи.

8. Осуществлено окисление двойной связи бициклического фрагмента эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолинов и эфиров эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолинкарбоновых кислот до оксиранов и перегруппировка последних в условиях Вагнера-Меервейна.

9. Впервые проведена ароматизация эпоксиизоиндолыюго фрагмента эпоксиизоивдоло[1,2-я]шохинолинов под действием щелочи. С хорошими выходами получены структурные аналоги алкалоида Ъ'иеуатте.

Основное содержанке диссертации изложено в следующих работах:

1. Ершова Ю.Д., Орлова Л.А., Юдина H.H., Зайцев В.П. Синтез 1-фурилзамещенных тетрагидроизохинолинов и изучение некоторых химических превращений.// XLIII Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл.: хим. секции. - 2007 - С. 36.

2. Ершова Ю.Д. Некоторые превращения производных 10,12а-эпоксиизоиндоло[1,2-я]изохиполинов.// XL1V Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл.: хим. секции. - 2008 — С. 60.

3. Ершова Ю.Д., Зубков Ф.И., Михайлова Н.М., Сорокина Е.А. Взаимодействие 1-фурилзамещенных тетрагвдроизохинолинов с производными непредельных кислот.// XVIII Российская молодежная научная конференция по проблемам теоретической и экспериментальной химии. Екатеринбург. - Тез. докл. - 2008 - С. 376-377.

4. Соколова Е.А., Ершова Ю.Д., Мерцалов Д.Ф., Зайцев В.П. Взаимодействие 1-фурилзамещенных дигидроизохинолинов с аллилбромидом.// XLV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. -Тез. докл.-2009-С. 146.

5. Zubkov F.I., Ershova J.D., Orlova A.A., Zaytsev V.P., Nikitina E.V., Peregudov A.S., Kurbanov A.V., Borisov R.S., Khrustalev V.N., Magerramov A.M., Varlaraov A.V. A new approach to construction of isoindolo[l,2-a]isoquinoline alkaloids Nuevarnine, Jamtine and Hirsutine via IMDAF reaction.// Tetrahedron. - 2009 - Vol. 65. - P. 37893803.

6. Ершова Ю.Д., Зайцев В.П., Мерцалов Д.Ф., Соколова Е.А., Курбанов A.B., Магеррамов A.M. Циклоприсоединение производных а,/f-непредельных кислот к 1-фурил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам.// Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск - Тез. докл. -2009-С. 316.

7. Ершова Ю.Д., Айршш И.К., Варламов A.B. Взаимодействие 1-фурилдигидроизохинолинов с аллилгалогенидами.// XII Молодежная школа-конференция по органической химии. Суздаль. - Тез. докл. - 2009 - С. 77-79.

8. Обушак М.Д., Зубков Ф.1., Ершова Ю.Д., Горак Ю.1., Литвин Р.З., Матшчук B.C. Синтез 1-(5-арил-2-фурил)-3,4-дипдропохшолппв.// IV Украшська конференщя «Домбровсьш xiMkiii читання 2010». Льв!в. - Тез. доп. -2010 - С. 104.

9. Ершова Ю.Д., Зайцев B.IL, Соколова Е.А. Особенности взаимодействия алкинов с Д'-оксидами 1-фурил-3,4-дигидроизохинолинов.// International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. Miskhor, Ukraine. - Тез. докл. - 2010 - С. 73.

10. Toze Flavien A., Ershova J. D., Obushak M. D., Zubkov F. I. and Khrustalev V. N. 8a-Methyl-5,6,8,8a,9,10-hexahydro-I0,12a-epoxyisoindolo[l,2-e]isoquinolinium iodide.// ActaCryst. Е66,-2010- 1388-1389.

11.Ершова Ю.Д., Соколова E.A., Мерцалов Д.Ф., Зайцев В.П. Взаимодействие 1-фурил-3,4-дигидроизохинолинов с аллилгалогенидами.// XIII Молодежная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. - Тез. докл.-2010-С. 46.

12. Zubkov F.I., Ershova J.D., Zaytsev V.P, Obushak M.D., Matiychuk V.S., Sokolova E.A., Khrustalev V.N., Varlamov A.V. The first example of an intramolecular Diels-Alder furan (IMDAF) reaction of iminium salts and its application in a short and simple synthesis of isoindolo[l,2-a]isoquinoline core of the Jamtine and Hirsutine alkaloids.// Tetrahedron Letters. - 2010 - Vol. 51. - P. 6822-6824.

13. Зайцев В.П., Ершова Ю.Д. Особегаюсти ароматизации конденсированных [1,2-е] и [2,1-а]эпоксиизогащолопкарбоновых кислот.// Вторая международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск. - Тез. докл. - 2011 - С. 148.

14. Ershova J. D., Zubkov F. I. and Varlamov A. V. Some modifications of oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-ene moiety in isoindolo[l,2-a]isoquinoline derivatives.// Scientific Conference "Current Topics in Organic Chemistry". Novosibirsk. - Book of abstracts.-2011-P. 111.

Ершова Юлия Дмитриевна (Россия) Синтез и трансформации Ьфурилзамещенных тстрагпдро- и дишдронзохннолиноп

Осуществлен синтез и изучены трансформации 1-фурия-1 .2,3,4-тстрагидро- и 3,4-дигидроизохинолинов под действием ангидридов и галогенаигидридов а,/?-непредельных кислот, активированных алкинов и аллилгалогенидов. Установлено, что взаимодействие с ангидридами, галогенангидридами и аллилгалогенидами протекает как этао-процесс с образованием соответствующих адцуктов [4+2]-циклоприсоединения производных эпоксиизоиндоло[1,2-я]изохинолина. Направление и структура продуктов реакций с активированными алкинами зависит от типа заместителя при атоме азота и от условий проведения синтеза. Осуществлена модификация оксабициклогептепового фрагмента в аддуктах [4+2]-циклоприсоедипения, получены соответствующие продукты ароматизации, эпоксидирования и сигматропной перегруппировки Вагнера-Меервейна.

Julia D. Ershova (Russia) Synthesis and transformations of 1-furylsubstituted tetrahydro- and dihydroisoquinolines

Synthesis and transformations of l-fuiyl-l,2,3,4-tetrahydro- and 3,4-dihydroisoquinolines under the action of anhydrides and acid halides of a,^-unsaturated acids, activated alkynes and allyl halides were carried out. It was found that interaction with anhydrides, acid halides and allyl halides proceeds as еда-process with formation of corresponding [4+2]-cycloaddition adducts -epoxiisoindo!o[l,2-a]isoquinofine derivatives. The course and product structures of the reactions with activated alkynes depend on reaction conditions and type of substituent at the nitrogen atom. Modification of oxabicycloheptene moiety of [4+2]-cycloaddition adducts was performed, the corresponding products of aromatization, epoxidation and Wagner-Meerwein sigmatropic rearrangement were obtained.

Подписано в печать:

17.11.2011

Заказ № 6256 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Список аббревиатур и сокращений, использованных в диссертации.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза 1-фурилзамещенных изохинолинов и изохинолинов [1,2] конденсированных с изоиндольным и пиридиновым фрагментами.

1.1. Методы синтеза 1-фурилзамещенных изохинолинов.

1.2. Методы построения некоторых [1,2]конденсированных изохинолиновых структур.

1.2.1 Алкалоиды изоиндоло[1,2-а]изохинолинового ряда.

1.2.2 Методы синтеза изоиндоло[1,2-а]изохинолинов.

1.2.2.1 Синтез изоиндоло[1,2-а]изохинолинов из замещённых изохинолинов.

1.2.2.2 Синтез изоиндоло[1,2-а\изохинолинов из производных изоиндола

1.2.2.3 Другие методы синтеза изоиндоло[1,2-а]изохинолинов.

1.2.3 Некоторые методы построения конденсированных пиридо[2,1-яг]изохинолинов и бензо[а]хинолизинов.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез исходных 1-фурилизохинолинов.

2.2. Превращения 1-фурил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов.

2.2.1 Взаимодействие 1-фурил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с ангидридами и хлорангидридами непредельных кислот.

2.2.3 Взаимодействие 1-фурил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с активированными алкинами.

2.3. Трансформации эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолинов.

2.4. Превращения 1-фурил-3,4-дигидроизохинолинов.

2.4.1 Взаимодействие 1-фурил-3,4-дигидроизохинолинов с активированными алкинами^.

2.4.2 Взаимодействие 1-фурил-3,4-дигидроизохинолинов с аллилгалогенидами.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Конденсированные изохинолиновые системы, содержащие в своей структуре узловой атом азота, привлекают к себе внимание, как химиков-синтетиков, так и биологов. Это связано с тем, что производные изохинолина нашли применение в медицинской практике благодаря широкому спектру проявляемой ими биологической активности. Изоиндолоизохинолины, представленные в природе рядом алкалоидов, изучены существенно меньше, так как отсутствуют малостадийные и эффективные методы их синтеза, базирующиеся на доступном исходном сырье.

На кафедре органической химии РУДН проводятся систематические исследования а-фурилзамещенных 1ЧН-гетероциклов в реакциях с .ангидридами и галогенангидридами непредельных кислот, результатом которых стали новые препаративные методы синтеза различных конденсированных изоиндолов.

Объектами настоящего исследования стали 1 -фурилзамещенные дигидро- и тетрагидроизохинолины, продукты взаимодействия которых с ангидридами и галогенангидридами непредельных кислот, а также с аллилгалогенидами - эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолины, являются перспективными синтонами для построения молекул, аналогичных природным. Это и определило основное направление исследований, результаты которых представлены в диссертации.

Глава 1. Литературный обзор

Методы синтеза 1-фурилзамещенных изохинолинов и изохинолинов [1,2]конденснрованных с изоиндольным и пиридиновым фрагментами

Выводы

1. Осуществлен синтез и изучены трансформации 1-(2-фурил)-тетрагидро- и дигидроизохинолинов.

2. Впервые изучено циклоприсоединение ангидридов и галогенангидридов а,/?-непредельных кислот с незамещенными по азоту 1-фурилтетрагидроизохинолинами. Показано, что циклоприсоединение протекает как э/сзо-процесс с образованием эпоксиизоиндоло[1,2-я]изохинолинов и соответствующих 9-карбоновых кислот.

3. Осуществлено восстановление карбонильной группы аддуктов циклоприсоединения с акрилоил- и метакрилоилхлоридом алюмогидридом лития, с хорошими выходами получены структурные аналоги алкалоида Jamtine.

4. Установлено, что направление трансформаций фурилзамещенных тетрагидроизохинолинов с активированными алкинами зависит от типа заместителя при атоме азота. Незамещенные по азоту изохинолины образуют в результате Михаэлевского присоединения iV-винилпроизводные, a N-метилзамещенные в результате тандемного расширения тетрагидропиридинового кольца превращаются в фурилзамещенные тетрагидробензоазоцины. Реакции TV-ацилзамещенных изохинолинов с АДКЭ протекают по фурановому кольцу с образованием 1-оксабициклогептадиенилзамещенных. ТУ-Фуроилзамещенные изохинолины в результате бис-циклоприсоединения образуют полициклические аддукты со структурами «pincer» и «domino».

5. Показано, что 1-фурил-3,4-дигидроизохинолины и их JV-оксиды присоединяют алкины по дигидропиридиновому фрагменту, давая пиридо[1,2-я]изохинолины и изоксазоло[2,3-<з]изохинолины, соответственно.

6. Впервые осуществлено взаимодействие 1-фурилдигидроизохинолинов с аллилгалогенидами, приводящее к галогенидам эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолиния. Реакция протекает через образование аллильных четвертичных солей изохинолиния и их последующее внутримолекулярное циклоприсоединение. Найдено, что заместители в аллилгалогенидах из-за стерических препятствий затрудняют циклоприсоединение, а заместители в положении 5 фуранового кольца не оказывают существенного влияния на выход солей изоиндолоизохинолиния.

7. Показано, что соли эпоксиизоиндолоизохинолиния при действии боргидрида натрия в метаноле расщепляются до 1-фурил-2-аллилтетрагидроизохинолинов, а при действии цианборгидрида натрия в результате восстановления иминной связи превращаются в эпоксиизоиндолоизохинолины. При действии избытка метилмагниййодида происходит С-метилирование иминиевой связи.

8. Осуществлено окисление двойной связи бициклического фрагмента эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолинов и эфиров эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолинкарбоновых кислот до оксиранов и перегруппировка последних в условиях Вагнера-Меервейна.

9. Впервые проведена ароматизация эпоксиизоиндольного фрагмента эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолинов под действием щелочи. С хорошими выходами получены структурные аналоги алкалоида Ыиеуатте.

1. So Won Youn. Development of the Pictet-Spengler Reaction Catalyzed by AuCl3/AgOTf. // J. Org. Chem. 2006 - Vol. 71 (6) - P. 2521-2523.

2. Katritzky Alan R., Du Weihong, Matsukawa Yasuhisa, Ghiviriga Ion, Denisenko Sergey N. Poly cyclic fused phenanthridines: an alternative approach from benzotriazoles. // J. Heterocycl. Chem. 1999 - Vol. 36 (4) - P. 927-932.

3. Pawlas Jan, Begtrup Mikael. A one-pot access to 6-substituted phenanthridines from fluoroarenes and nitriles via 1,2-arynes. // Org. Lett. 2002 - Vol. 4 (16) - P. 2687-2690.

4. Теренин В. И., Контарев П. Г., Малошицкая О. А., Кабанова Е. В. Синтез 1-гетарилизохинолинов циклизацией нитрилиевых солей. // Химия гетероциклических соединений 1997 - Том 3 — С. 376-378.

5. Lienard Philippe, Royer Jacques, Quirion Jean-Charles, Husson Henri-Philippe. Asymmetric synthesis XXIV: benzoquinolizidine analogues of podophyllotoxin via the CN (R,S) method. // Tetrahedron Lett. 1991 - Vol. 32 (22) - P. S 24892492.

6. Journal; Raman; JICSAH. Experiments towards the synthesis of analgesics. // J. Indian Chem. Soc. 1940- Vol. 17-P. 715-719.

7. Mashita Kiyohiko, Yamato Esaku, Yamagata Osamu, Kurihara Sumio, Iwazawa Yoshiro. 6,7-Dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives. // Patent, Tanable Seiyaku Co. Ltd.; JP 6819956 1965 Chem. Abstr., EN - 1969 -Vol. 70-P. 87602q.

8. Bisaku Yamato, Kiyohiko Mashimo, Minora Hirakura, Osamu Yamagata, and Sumio Kurihara. Synthesis of 6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives. // Yakugaku Zasshi 1967 - Vol. 87 - P. 1083-1085. Chem. Abstr. -1968-Vol. 68-P. 104952.

9. Matthew J. Vanden Eynden, Kamala Kunchithapatham and James P. Stambuli. Calcium-Promoted Pictet-Spengler Reactions of Ketones and Aldehydes. // J. Org. Chem. 2010 - Vol. 75 - P. 8542-8549.

10. Ahmad V. U., Iqbal S. Jamtinine. An Alkaloid from Cocculus Hirsutus. // Phytochemistry 1993 - Vol. 33 (3) - P. 735-736.

11. Durrani S., Rasheed T. Jamtinine, a New Alkaloid from Cocculus Hirsutus. // Fitoterapia- 1995 -Vol. 66 (2) P. 172-174.

12. Ahmad V. U., Atta-ur-Rahman, Rasheed Т., Habib-ur-Rehman. Jamtine-N-oxide a New Isoquinoline Alkaloid from Cocculus Hirsutus. // Heterocycles — 1987-Vol. 26 (5)-P. 1251-1255.

13. Rasheed Т., I. Khan M. N., Zhadi S. S. A. Hirsutine: a New Alkaloid from Cocculus Hirsutus. // J. Nat. Prod. 1991 - Vol. 54 (2) - P. 582-584.

14. Ahmad V. U., Iqbal S. Haiderine, a New Isoquinoline Alkaloid from Cocculus Hirsutus. // Nat. Prod. Lett. 1993 - Vol. 2 (2) - P. 105-109. Chem. Abstr. - 1994 -Vol. 120 (21)-P. 581,265790k.,

15. Valencia E., Freyer A. J., Shamma M., Fajardo V. (±)-Nuevamine, an Isoindoloisoquinoline Alkaloid, and (±)-Lennoxamine, an Isoindolobenzazepine. // Tetrahedron Lett. 1984 - Vol. 25 (6) - P. 599-602.

16. Manikumar G., Shamma M. A Short Route to the 8,13-Dioxo-14-methoxyberbines. // Heterocycles 1980 - Vol. 14 (6) - P. 827-829.

17. Houlihan W. J., Manning R. E. Isoindolol,2-a.isoquinolines. // Патент, номер US 3644370, опубликован 22.02.72. [Chem. Abstr. 1972 - Vol. 77 (5) -P. 508, 34368f].

18. Houlihan W. J., Manning R. E. Isoindolol,2-a.isoquinoline-8-ones. // Патент, номер US 3644369, опубликован 22.02.72. [Chem. Abstr. 1972 - Vol. 77 (5) -P. 509, 34376g].

19. Houlihan W. J., Manning R. E. l-Hydroxyisoindol-3-ones. // Патент, номер US 3686207, опубликован 22.08.72. Chem. Abstr. 1972 - Vol. 77 (23) - P. 406, 152006J.

20. Ruchirawat S., Lertwanawatana W., Thianpatanagul S., Cashaw J. L., Davis V. E. A Novel Synthesis of Aporhoeadanes. // Tetrahedron Lett. 1984 - Vol. 25 (32) -P. 3485-3488.

21. Grigg R., Sridharan V., Stevenson P., Sukirthalingam S., Worakun T. The Synthesis of Fused Ring Nitrogen Heterocycles via Regiospecific Intramolecular Heck Reactions. // Tetrahedron 1990 - Vol. 46 (11) - P. 4003-4018.

22. Abe Y., Ohsawa A., Igeta H. Synthesis of Pyrido2,l-a.isoindol-6(2H)-one and its Analogs. // Heterocycles 1982 - Vol. 19 (1) - P. 49-51.

23. Heaney H., Shuhaibar K. F. Acyliminium Ions Derived from the Rearrangement of Bischler-Napieralski Cyclisation Products. // Tetrahedron Lett. — 1994 Vol. 35 (17) - P. 2751-2752.

24. Алпатова Т. В., Яшунский В. Г. Использование бензильной защиты в синтезе производных тетрагидроизохинолина. // Химия Гетероциклических Соединений 1981 - №8 - С. 1084-1087.

25. Eduardo Sobarzo-Sanchez, Eugenio Uriarte, Lourdes Santana, Ricardo A. Tapia, and Paulo Perez Lourido. New Approaches to 6-Oxoisoaporphine and Tetrahydroisoquinoline Derivatives. // Helvetica Chim. Acta 2010 - Vol. 93 — P. 1385-1394.

26. Tominaga Y., Shiroshita Y., Matsuda Y., Hosomi A. The Effect of Benzannelation toward Cycl3.2.2.azine. Synthesis and Physical Properties of Dibenzo[a,h]cycl[3.2.2]azine. // Heterocycles 1987 - Vol. 26 (8) - P. 2073-2075.

27. Kato T., Chiba T., Sasaki T. Reaction of Isoquinolinium Methylides with Ketones. // Jakugaku Zasshi (Japan) 1979 - Vol. 99 (10) - P. 1051-1054. Chem. Abstr. - 1980 - Vol. 2 (19) - P. 590, 163827p.

28. Basketter N. S., Plunkett A. O. Reactions of Isoquinolinium Ylides: Amine-Catalysed Cycloaddition of Aldehydes and Ketones. // J. Chem. Soc.„ Chem. Commun.- 1973 Vol. 5 -P. 188-189.

29. Augstein W., Krinke F. Synthesen des Benzoa.- und des Naphtho[2,3-bjindolizin-Ringsystems. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1966 — Vol. 697 - P. 158170.

30. Sainsbury M., Brown D. W., Dyke S. F., Hardy G. 1,2-Dihydroisoquinolines-XI. Further Berbine Syntheses. // Tetrahedron 1969 - Vol. 25 (9) - P. 18811895.

31. Tang Yuchen, Fettinger James C., and Shaw Jared T. One-Step Synthesis of Complex Nitrogen Heterocycles from Imines and Alkyl-Substituted Maleic Anhydrides. // Org. Lett. 2009 - Vol. 11 (17) - P. 3802-3805.

32. Joelle Perard-Viret, Florence Souquet, Marie-Line Manisse, Jacques Royer. An expeditious total synthesis of (±)-jamtine using condensation between imine and acid anhydride. // Tetrehedron Lett. 2010 - Vol. 51 - P. 96-98.

33. Winn M., Zaugg H. E. Intramolecular Amidoalkylations at Carbon. Synthesis of Heterocyclic Amines. // J. Org. Chem. 1968 - Vol. 33 (10) - P. 3779-3783.

34. Alonso R., Castedo L., Dominguez D. Synthesis of Isoindoloisoquinoline Alkaloids. A Revision of the Structure of (±)-Nuevamine. // Tetrahedron Lett. -1985 Vol. 26 (24) - P. 2925-2928.

35. Hitchings G. J., Helliwell M., Vernon J. M. Some Isoindolo-Fused Heterocyclic Systems by Cyclodehydration of N-Arylalkyl-3-Hydroxyphthalimidines. // J. Chem. Soc. Perkin Transl. 1 1990 - P. 83-87.

36. Hitchings G. J., Vernon J. M. Regioselective Formation of Hydroxy Lactams from Pyridine-2,3-dicarboximides and their Cyclodehydration to Pyrido2',3':3,4.pyrrolo-fused Heterocyclic Systems. // J. Chem. Soc. Perkin Transl. 1- 1990-Vol. 6-P. 1757-1763.

37. Heaney H., Shuhaibar K. F. New Routes to Acyliminium Ion Precursors and a Synthesis of the Nuevamine Skeleton. // Synlett. 1995 - Vol. 1 - P. 47-48'.

38. El Gihani M. T., Heaney H., Shuhaibar K. F. Scandium and Copper Triflate-Catalysed Acylaminoalkylation and Friedel-Crafts Alkylation Reactions. // Synlett. 1996-Vol. 9-P. 871-872.

39. Collado M. I., Sotomayor N., Villa M.-J., Lete E. Parham-type Cyclization and Nucleophilic Addition — N-Acyliminium Ion Cyclization Sequences for the Construction of the Isoquinoline Nucleus. // Tetrahedron Lett. 1996 - Vol. 37 (34)-P. 6193-6196.

40. Inaki Osante, Esther Lete and Nuria Sotomayor. Tandem Parham cyclisation— a-amidoalkylation reaction in the synthesis of the isoindolol,2-a.isoquinoline skeleton of nuevamine-type alkaloids. // Tetrahedron Lett. — 2004 Vol. 45 — P. 1253-1256.

41. Jayaraman Selvakumar, Alexandras Makriyannis and Chinnasamy Ramaraj Ramanathan. An unusual reactivity of BBr3: Accessing tetrahydroisoquinoline units from N-phenethylimides. // Org. Biomol. Chem. 2010 - Vol. 8 - P. 40564058.

42. Yayaraman Selvakumar and Chinnasamy Ramaraj Ramanathan. Bronsted acid assisted activation of imide carbonyl group: regioselective synthesis of isoindiloisoquinoline alkaloid (±)-nuevamine. // Org. Biomol. Chem. 2011 — Vol. 9-P. 7643-7646.

43. Padwa A., Jacquez M. N., Schmidt A. Intramolecular Photocycloaddition of Cyclic Thioimides as a Method for Heterocyclic Synthesis. // Org. Lett. 2001 -Vol. 3 (11) —P. 1781-1783.

44. Kim G., Kim J. H., Kim W-j., Kim Y. A. Intramolecular Heck Reaction of Methylenephthalimidine Derivatives: a Simple Route to Lennoxamine and Chilenine. // Tetrahedron Lett. 2003 - Vol. 44 (45) - P. 8207-8209.

45. Barili P. L., Scartoni V. Indane-l,3-dione, Phthalimidine and Phthalide Derivatives as Alkylating Agents. // J. Heterocycl. Chem. 1985 - Vol. 22 (5) - P. 1199-1202.

46. Walker G. N., Kempton R. J. Aromatic Demethoxylation in the Cyclization of 3-(P-Dialkoxyarylethylamino)phthalides to 2,3-Dihydro-7H-dibenzo de,h. quinolines. //J. Org. Chem. 1971 - Vol. 36 (10)-P. 1413-1416.

47. Allin S. M., Northfield C. J., Page M. I., Slawin A. M. Z. A Facile and Highly Stereoselective Approach to a Polycyclic Isoindolinone Ring System via an N-Acyliminium Ion Cyclization Reaction. // Tetrahedron Lett. 1998 - Vol. 39 (27) -P. 4905-4908.

48. Nigel S. Simpkins and Christopher D. Gil. Asymmetric Total Synthesis of the Proposed Structure of the Medicinal Alkaloid Jamtine Using the Chiral Base Approach. // Org. Lett. 2003 - Vol. 5 (4) - P. 535-537.

49. Christopher D. Gill, Daniel A. Greenhalgh and Nigel S. Simpkins. Application of the chiral base desymmetrisation of imides to the synthesis of the alkaloid jamtine and the antidepressant paroxetine. // Tetrahedron — 2003 Vol. 59 - P. 9213-9230.

50. Anne Moreau, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon and Sterphane Lebrun. A new approach to isoindoloisoquinolinones. A simple synthesis of nuevamine. // Tetrahedron 2004 - Vol. 60 - P. 6169-6176.

51. Albert Padwa and M. Diana Danca. Total Synthesis of (±)-Jamtine Using a Thionium/N-Acyliminium Ion Cascade. // Org. Lett. 2002 - Vol. 4 (5).

52. Albert Padwa, M. Diana Danca, Kenneth I. Hardcastle and Michael S. McClure. A Short Diastereoselective Synthesis of the Putative Alkaloid Jamtine, Using a Tandem Pummerer/Mannich Cyclization Sequence. // J. Org. Chem. — 2003-Vol. 68-P. 929-941.

53. Scott K. Bur, Albert Padwa. The Pummerer Reaction: Methodology and Strategy for the Synthesis of Heterocyclic Compounds. // Chem. Rev. 2004 -Vol. 104-P. 2401-2432.

54. Young Sup Lee at.all. Asymmetric Synthesis of Functionalized Benzoa.quinazoline Derivatives via a Diastereoselective N-Acyliminium Ion Cyclization. // Tetrahedron 1997 - Vol. 53 - P. 3045-3056.

55. Osante I., Collado M. I., Lete E., Sotomayor N. Stereodivergent Synthesis of Hetero-Fused Isoquinolines by Acyliminium and Metallation Methods. // Eur. J. Org. Chem.-2001 Vol. 7-P. 1267-1277.

56. Ruiz J., Ardeo A., Ignacio R., Sotomayor N., Lete E. An efficient entry to pyrrolol,2-6.isoquinolines and related systems through Parham cyclisation. // Tetrahedron 2005 - Vol. 61 (13)-P. 3311-3324.

57. Garcia E., Arrasate S., Lete E., Sotomayor N. Diastereoselective Intramolecular a-Amidoalkylation Reactions of L-DOPA Derivatives. Asymmetric Synthesis of Pyrrolo2,l-tf.isoquinolines. // J. Org. Chem. 2005 - Vol. 70 - P. 10368-10374.

58. Garcia E., Lete E., Sotomayor N. Conjugate Additions of Sulfur-Stabilized Anions to Unsaturated Lactams. Synthesis of Polyfunctionalized Benzoa.quinolizinone Systems. // J. Org. Chem. 2006 - Vol. 71 - P. 6776-6784.

59. Suren Husinec, Vladimir Savic, Milena Simic, Vele Tesevic, Dragoslav Vidovic. Ambulations of isoquinoline and b-carboline ring systems: synthesis of 8-oxoprotoberberine derivatives. // Tetrahedron Lett. 2011 - Vol. 52 — P. 27332736.

60. Quinghong Lin, Graham E. Ball and Roger Bishop. Ritter Reactions. XII. Reappraisal of the Reactivity of Methyl Schiff Bases with Dimethyl Acetilenedicarboxylate. // Tetrahedron 1997 - Vol. 53 - P. 10899-10910.

61. Stefan A., Adam J.M., Fettes A., Hilbrand S. Process for the preparation of pyrido2,l-a.isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine. // Patent WO 2008/031749 2008.

62. Naveen Mulakayala, Upendar Reddy, Javed Iqbal, Manojit Pal. Synthesis of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a brief overview. // Tetrahedron 2010 — Vol. 66 -P. 4919-4938.

63. Varlamov A.V., Borisova T.N., Voskressensky L.G., Soklakova T.A., Kulikova L. N., Chernyshev A. I., Alexandrov G.G. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrrolo2,3-d.azocines. // Tetrahedron Lett. 2002 -Vol. 43. - P. 6767-6769.

64. Mark Lautens, Eric Fillion. En Expedient Route for the Stereoselective Construction of Bridged Polyheterocyclic Ring Systems Using the Tandem "Pincer" Diels-Alder Reaction. // J. Org. Chem. 1997 - Vol. 62 (13) - P. 44184427.

65. Mark Lautens, Eric Fillion. New Strategy for the Stereocontrolled Construction of Decalins and Fused Polycycles via a Tandem Diels-Alder Ring-Opening Sequence. // J. Org. Chem. 1996 - Vol. 61 (23) - P. 7994-7995.

66. Prajakta S. Sarang, Aran A. Yadav, Prashant S. Patil, Urlam Murali Krishna, Girish K. Trivedi, Manikrao M. Salunkhe. Synthesis of Advanced Intermediates of Lennoxamine Analogues. // Synthesis 2007 - Vol. 7 - P. 1091-1095.

67. Mikhail Krasavin, Vadislav Parchinsky. Thiophene-containing products of the Ugi reaction in an oxidation-triggered IMDA/aromatization cascade: a simple access to 3-oxoisoindolines. // Tetrahedron Lett. 2010 - Vol. 51 - P. 5657-5661.

68. Xian Huang and Jianfeng Xu. One-Pot Facile Synthesis of Substituted Isoindolinones via an Ugi Four-Component Condensation/Diels-Alder Cycloaddition/Deselenization-Aromatization Sequence. // J. Org. Chem. 2009 Vol. 74-P. 8859-8861.

69. Varlamov A. V., Boltukhina E. V., Zubkov F. I., Sidorenko N. V., Chernyshev A. I. and Grudinin D. G. Preparative synthesis of 7-carboxy-2-R-isoindol-l-ones. // Chemistry of Fleterocyclic Compounds 2004 - Vol. 40 (1) - P. 22-28.

70. Otto Diels, Reinhard Meyer and Onno Onnen. Zur Kenntnis der Osazone. II. Uber die Struktur der „Anhydro-osazone" und Uber die Spaltung der Osazone durch Basen. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1936 - Vol. 525 - P. 94-118.

71. Rolf Huisgen, Klaus Herbig. 1.4-Dipolare Cycloadditionen, I. Reaktionen der Azomethine mit Acetylendicarbonstureester. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1965 -Vol. 688-P. 98-112.

72. Rolf Ruisgen und Nelmut Seidl. 1.3-Addition der nitrone an der acetylenreibe carbonesters. // Tetrahedron Lett. 1963 - Vol. 29 - P. 2019-2022.

73. Necdet Coskun and Selen Tuncman. Synthesis of stable azomethine ylides by the rearrangement of 1,3-dipolar cycloadducts of 3,4-dihydroisoquinoline-2-oxides with DMAD. // Tetrahedron 2006 - Vol. 62 - P. 1345-1350.

74. Doetz К. H., Noack R., Harms К., Mueller G. Reactions of complex ligands. Part 39. Carbene complexes in intramolecular Diels-Alder reactions. // Tetrahedron -1990-Vol. 46 (4)-P. 1235-1252.

75. Sheldrick G. М. SHELXTL V6.12// Bruker AXS: Madison, WI 2001.

76. Sheldrick, G. M. SHELXTL // Acta Cryst. A64 2008 - P. 112-122.