Тандемные превращения тетрагидротиенопиридинов и изохинолинов под действием активированных алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ииз44601Э

ЛИСТРАТОВА АННА ВЛАДИМИРОВНА

Тандемные превращения тетрагидротиенопиридинов и изохинолинов под действием активированных алкинов

(02 00 03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 8 СЕН 2008

Москва 2008

003446019

Работа выполнена на кафедре органической химии физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов

Научный руководитель

кандидат химических наук, доцент Воскресенский Леонид Геннадиевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Ненайденко В Г доктор химических наук, профессор Дорохов В А

Ведущая организация

Московская государственная академия тонкой химической технологии им

М В Ломоносова

Защита диссертации состоится 30 сентября 2008 г в 15 ч 30 мин на заседании диссертационного совета Д 212 203 11 при Российском университете дружбы народов по адресу 117923, Москва, ул Орджоникидзе, д 3,зал№2

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

КурилкинВ В

Общая характеристика работы

Поиск и изучение закономерностей протекания новых реакций, приводящих к образованию оригинальных гетероциклических систем, является актуальной задачей химии гетероциклических соединений Решение этой задачи расширяет синтетический потенциал органической химии, позволяет получать новые фундаментальные знания о закономерностях протекания органических реакций, делает доступными для изучения новые классы гетероциклов Средние восьми-, девяти и десятичленные гетероциклы остаются малоизученными классами соединений Это связано с тем, что методы синтеза такого рода соединений из ациклических предшественников ограничены Между тем средние циклы распространены в природе, они являются структурным фрагментом ряда алкалоидов и лекарственных препаратов На кафедре органической химии РУДН была открыта реакция тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов в конденсированные азоцины с енаминным фрагментом в восьмичленном кольце Эта реакция позволила разработать препаративные методы синтеза тетрагидропирроло[2,3-оГ|азоцинов, тетрагидроазоцино[5,4-6]- и [4,5-6]индолов Эти оригинальные гетероциклические системы проявили высокую ингибирующую активность по отношению к ацетил- и бутирилхолинэстеразы и были рекомендованы для расширенного изучения на предмет создания препаратов для лечения болезни Альцгеймера

Для установления синтетических границ реакции тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов и установления тонких деталей механизма реакций необходимо изучить превращения в этих условиях других гетероциклических систем В качестве таковых в настоящей работе были изучены тетрагидротиено[3,2-с]пиридины, тетрагидротиено[2,3-с]- и бензотиено[2,3-с]пиридины, а также 1-замещенных тетрагидроизохинолины Кроме чисто теоретического интереса, распространение реакции тандемных превращений на перечисленные выше гетероциклические системы позволит осуществить

синтез тетрагидротиеноазоцинов и бензоазоцинов с енаминным фрагментом в восьмичленном цикле Гегероконденсированные азоцины практически не изучены Описанные методы синтеза тиеноазоцинов базируется либо на расширении бис-тиеноморфанов и тиенобензоморфанов, либо на перегруппировке Бекмана оксимов бензотиеноциклогептанонов Методы синтеза бензоазоцинов, проявляющих разнообразную биологическую активность, ограничиваются реакциями метатезиса, внутримолекулярной реакцией Фриделя-Крафтса, гетероаннелированием в присутствии палладиевых катализаторов

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Российского университета дружбы народов (тема 021421-1-173 № государственной регистрации 0120 0 603888) и поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 05-03-32211 и 05-03-08419-офи)

Цель работы заключалась в синтезе тетрагидротиено- и бензотиенопиридинов, а также тетрагидроизохинолинов, изучении их трансформаций под действием активированных алкинов, разработке методов выделения целевых соединений, установлении их строения

Научная новизна Впервые изучены превращения тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинов и тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов под действием активированных алкинов Показано, что направление и легкость тандемных превращений зависят от сочленения тиофенового и тетрагидропиридинового фрагментов, электронных и стерических эффектов заместителей В №о-хлорбензилзамещенных тетрагидротиено[3,2-с]пиридинах под действием АДКЭ и этилпропиолата в спиртах происходит ТУ-дебензилирование и расщепление тетрагидропиридинового кольца Из 2-трифторацетамидозамещенных тетрагидротиено[2,3-с]пиридинов при действии активированных алкинов в результате расширения пиперидинового цикла образуются тетрагидротиено[3,2-аГ] азоцины Скорость реакции зависит от стерического объема заместителей при атоме азота тетрагидропиридинового цикла В случае 2-ацетамидотетрагидротиено[2,3-с]пиридинов в метаноле наряду с

4

образованием тиеноазоцинов имеет место расщепление пиперидинового кольца, в результате чего образуются 2-метоксиметилтиофены Превращения тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов под действием алкинов протекает сложно с образованием многокомпонентных смесей, что, вероятно, связано с возможностью образования устойчивых вторичных катионов в результате расщепления связи СрЫ в первоначальном аммонийном цвиттер-ионе Получены тетрагидробензотиено[3,2-б/]азоцины и 2-алкоксиэтилзамещенные бензоВДтиофены Осуществлено снятие трифторацетильной защиты в трифторацегамидозамещенных гиеноазоцинах на щелочном оксиде алюминия

Установлено, что 1-арил(метил, бензил)тетрагидроизохинолины при реакции с алкинами превращаются в тетрагидробензо[<з]азоцины Электронные эффекты заместителей в арильном радикале при С] практически не оказывают влияния на скорость реакции трансформации

Показано, что дибензоаналог тетрагидрохинолинов — алкалоид глауцин — под действием активированных алкинов расщепляется с образованием фенантрена с енаминным фрагментом, при этом образование конденсированных азоцинов не происходит

Практическая значимость работы заключается в разработке методов синтеза новых гетероциклических систем тетрагидротиено[3,2-<й]азоцинов и бензоИазоцинов Найдено, что тетрагидробензо[г/]азоцины являются новым классом ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Апробация работы Результаты работы докладывались на ХЫ Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (18-22 апреля 2005 года, Москва), XV Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (19-22 апреля 2005 года, Екатеринбург), международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (17-21 октября, 2005, Москва), ХЫ1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (17-21 апреля 2006

5

года, Москва), International Symposium "Advanced Science in Organic Chemistry" (26-30 июня 2006 года, Судак, Крым, Украина), XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (17-20 апреля 2007 года, Екатеринбург), International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry (2731 августа 2007 года, Санкт-Петербург), IV Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе», посвященной 90-летию со дня рождения В С Шкляева (22-26 октября 2007, Пермь), XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (22-25 апреля 2008, Екатеринбург)

Объем и структура диссертации Работа объемом f страниц состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, содержащего *^^ссылок

Основное содержание работы 1. Взаимодействие тетрагидротиенопиридинов с активированными алкинами

Известно, что тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины при действии активированных алкинов в результате расширения или расщепления тетрагидропиридинового фрагмента в зависимости от типа растворителя превращаются либо в тетрагидропирроло[2,3-£/]азоцины, либо в 3-метоксиметил-2-виниламиноэтилпирролы Представляло интерес изучить поведение в реакциях с активированными алкинами тетрагидротиенопиридинов, ближайших структурных аналогов пирролопиридинов Это позволило бы установить синтетические границы изучаемой реакции, получить новые данные о механизме ее протекания, с другой стороны - синтезировать новый тип гетероциклов тетрагидротиеноазоцины с енаминным фрагментом в азоциновом кольце 1.1.Тетрагидротиено[3,2-с]пиридины

В реакции с АДКЭ и этилпропиолатом были изучены N-o-хлорбензилзамещенный тетрагидротиено[3,2-е] пиридин 1

(лекарственный препарат тиклид) и его 2-формилзамещенное производное 2, полученное формилированием 1 по Вильсмейеру-Хааку. Тиенопиридин 1 реагирует с АДКЭ в метаноле только при длительном кипячении с образованием многокомпонентной смеси, из которой выделен лишь тиофен 3 (Схема 1) По всей видимости, образование последнего начинается с цвиттер-иона А, который в результате нуклеофильного содействия растворителя дает переходное состояние В, и далее происходит его трансформация в 3 трансформация с разрывом связи

Схема 1

В кипящем изопропаноле из 1 и АДКЭ получены УУ-диметоксикарбонилвинилзамещенный тиенопиридин 4 и гидроксиметилтиофен 5 Первый образуется, по-видимому, в результате дебензилирования цвиттер-иона А, а второй - за счет нуклеофильного содействия воды, содержащейся в коммерческом изопропаноле, через переходное состояние типа В и последующее дебензилирование

2-Формилзамещенный тиенопиридин 2 реагирует с АДКЭ и этилпропиолатом уже при комнатной температуре за 4-6 дней, но также с образованием многокомпонентных смесей (Схема 2)

1*4

I /—сно

АДКЭ МеОН

1

СНО

6 (27%)

7 (28%)

^С02Е1

СНО

К = СН2С6Н4-о-С1, Е = С02Ме

R

8(16%)

Из реакции с АДКЭ были выделены продукт дебензилирования -тиенопиридин 6 и продукт расщепления тетрагидропиридинового кольца - тиофен 7 Реакция с этилпропиолатом приводит к образованию винилтиофена 8 - продукта расщепления тетрагидропиридинового кольца по Гофману 1.2.2-Трифторацетил(ацетил)амино-3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридины

2-Трифторацетамидо- и 2-ацетамидозамещенные

тетрагидротиенопиридины (10а-д и 10е-и соответственно) получены ацилированием 2-амино-3-этоксикарбонилтетрагидротиено[2,3-

с]пиридинов (9а-д), синтезированных по реакции Гевальда из пиперидин-4-онов и этилцианацетата (Схема 3)

Схема 3

ОЕ1

N4

(СН3С0)20

ОЕ1

I >-мн2

10е-и

-б'

9а-д

(СР3С0)20 СН2С|2, Е^ ^Г

■ОЕ1

ЫН

Юа-д

а, е И = Ме, б, ж Я = Е1, в, з К = /-Рг, г, и Я= Вп, д И = СН2СН2РЬ 2-Трифторацетамидозамещеные тиенопиридины 10а-д при действии АДКЭ, метилпропиолата, ацетил- и тозилацетиленов при 20 °С и в

МеОН и в МеСИ превращаются в тетрагидротиено[3,2-^азоцины Па-ф (Схема 4)

Исключение составляет тиенопиридин 10д с фензтильном заместителем при атоме азота, взаимодействие которого с АДКЭ в метаноле привело к смеси, состоящей из азоцина 10ф и диметил (2Е)-2-[(2-{4-(этоксикарбонил)-2-(метоксиметил)-5-[(трифтороацетил)амино]-3-тиенил}этил)(2-фенэтил)амино]бут-2-ендиоата (13г) в соотношении 1,5 1 (согласно ЯМР 'Н-спектроскопии)

11а-г К = Ме, 11а-в Х= Н а У = СОМе, б У = С02Ме в У = р-Тз, 11 г X = У = С02Ме, 11д-зР! = 11д-ясХ = Нд У = СОМе.еУ = С02Ме, жУ = р-Т8,11з X = У = С02Ме, Ии-мИ = /-Рг, 11И-Л X = Н и У = СОМе, к У = СО^Ле, л У = р-Тв, 11м X = У = С02Ме, Ин-рЯ =Вп, 11н-пХ = Н н У = СОМе, о У = С02Ме, п У = р-Тв 11р X = У = С02Ме, 11с-ф К = СН2СН2РЬ, 11 с-у X = Н с У = СОМе, т У = С02Ме у У = р-Тэ, 11фХ = У = С02Ме

Как правило, в МеОН реакции протекают быстрее, чем в МеСЫ Однако в случае ацетонитрила выход азоцинов был выше, чем в метаноле Реакционная способность тиенопиридинов 10а-г зависит от стерического объема заместителя при атоме азота и падает при переходе от Ме к Вп (Ме>Е1>7-Рг>Вш) Терминальные алкины были более активны в реакциях, чем АДКЭ Для осуществления реакций Ы-бензилзамещенного тиенопиридина Юг требовался избыток реагента, а в случае АДКЭ еще и нагревание Структура тиено[3,2-й?]азоцина 11о подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа

10а -д

11а-ф

Аналогично 2-ацетамидозамещенные тиенопиридины 10е-и при действии алкинов в МеСИ превращались в соответствующие тиеноазоцины 12а-з, к-м, выход которых составил 30-59% При взаимодействии АДКЭ с Л^-изопропилзамещенным тиенопиридином Юз получались многокомпонентные, трудноразделимые смеси, состав которых идентифицировать нам не удалось В метаноле в реакциях тиенопиридинов 10е-и с ацетилацетиленом, метилпропиолатом и АДКЭ наблюдалась конкурентное протекание процессов расширения и расщепления тетрагидропиридинового кольца, что обуславливало образование смесей тетрагидротиеноазоцинов 12а-м и соответствующих замещенных тиофенов В случае ТУ-изопропил и А'-метил замещенных тиенопиридинов продукты расщепления 13а-в были выделены и охарактеризованы, во всех остальных наличие замещенных тиофенов было доказано с помощью ЯМР 'Н-спектроскопии (Схема 5)

Схема 5

/ у0в

л_ Л X

ЫН I I >—N4 -- 12а-м

Б >-Ме МеСМ }-Ме МеОН МеО эЧ^

° ° о^к

12а-и 10е-м 13а-в Ме

12а-в 13а И = Ме, 12а-« X = Н, а У = СОМе, б У = С02Ме, 12в, 13а X = У = С02Ме, 12г-еК = Еи2г-дХ=Н гУ=СОМе дУ = С02Ме, 12еX = У = С02Ме, 12ж-и 13б-в =/-Рг, 12ж-з, 136 X = Н, ж У = СОМе, з У = С02Ме, 12и, 13в X = У = С02Ме, 12к-м Я = Вп, 12к-л X = Н, ку = СОМе, л У = С02Ме, 12м X = У = С02Ме

ОЕ1 Э ^-Ме

МеОН

У-«ЧН "Ме

По всей видимости, в метаноле нуклеофильное содействие последнего делает возможным образование из первоначального цвиттер-иона А переходного состояния типа В, которое в результате разрыва связи Ы-С7

превращается в тиофены 13 Положение равновесия А - В определятся как стерическими, так и электронными эффектами заместителей

Тиеноазоцины Иа-г, е, к, о, т легко превращаются в 2-аминозамещенные тетрагидротиеноазоцины 14а-з в результате снятия трифторацетильной защиты на щелочном оксиде алюминия (Схема 6)

Схема 6

14а-г В = Ме, 14а, 6, г X = Н, а У = СОМе, б У а С02Ме, вУ = р- Те, 14г X = У = С02Ме, 14д Я = ЕЪ X = Н, У = С02Ме, 14е В = /-Рг, X = Н, У = С02Ме, 14ж В = Вп, X = Н, У = С02Ме, 14з Я = СН2СН2РЬ, X = Н, У = С02Ме, 16а К = Ме, 166 Я = Вп

Действием хлорацетилхлорида, 3-хлорфенилизоцианата,

цианборгидрида натрия 2-аминозамещенные тиеноазоцины 146 и 14ж были превращены в производные 15-17, интересные для дальнейших трансформаций 1.3.Тетрагидробсто[й]тиеио[2,3-с]пирид1шы

1,2,3,4-Тетрагидро-1,2,3-триметил- и 1,2,3,5,8-

пентаметилбензо[6]тиено[2,3-с]пиридины 18 и 19 были предоставлены профессором Толкуновым С. В из института физико-органической химии и углехимии НАН Украины В отличие от тиенопиридинов 10а-з их бензоаналоги 18 и 19 реагируют с АДКЭ, метил- и этилпропиолатами и ацетилацетиленом в метаноле с образованием сложных реакционных смесей (Схема 7)

Схема 7

20в, ж, 21 в, ж У = СОМе, 206, е, 216, е У = С02Ме, 20д, 21 д У= С02Е( 21з У= СНО

Наличие многокомпонентных смесей дает основание полагать, что в первоначальном аммонийном цвиттер-ионе А происходит расщепление связи С]-И с образованием цвиттер-иона В со стабильным вторичным катионным центром, что и обуславливает многоканальность превращений Хроматографически выделены тетрагидротиено[3,2-¿/]азоцины 20а-ж и 2-метокси(этокси)этил-3-

виниламиноэтилбензо[6]тиофены 21а-з Последние, за исключением 21з, получены в виде смесей диастереомеров С пропиоловым альдегидом реакции 19 не идут до конца даже при 10-кратном избытке алкина Из реакционной смеси был выделен только бензотиофен 21з с выходом 47% В ацетонитриле при реакции 18 и 19 с метилпропиолатом и ацетилацетиленом образуются еще более сложные смеси продуктов, из которых выделены хроматографически бензотиеноазоцины 206, е, ж с выходом 5,5%, 4% и 6% соответственно Строение азоцина 20е был однозначно установлено с помощью РСА Попытки осуществить циклизацию бензотиофенов 21а-з по аналогии с метоксиметилзамещенными индолами и пирролами в соответствующие

бензотиеноазоцины действием кислот Льюиса (А1С13, ХпС\2, Т1СЦ, ВРз^Е120) оказались неудачными 2. Взаимодействие тетрагидроизохинолииов и алкалоида глауцина с активированными алкииами

Для того чтобы установить влияние стерических и электронных эффектов заместителей на процесс тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов, в качестве моделей были выбраны 1-замещенные 6,7-диметокситетрагидроизохинолины 22а-м и 1-фенил-2-этилтетрагидроизохинолин 22н

1-Арилзамещенные тетрагидроизохинолины 22а-з получали А-этилированием и Т^-бензилированием в присутствии основания Хеннинга (диизопропилэтиламин) Л77-изохинолинов, синтезированных по реакции Пикте-Шпенглера из 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина и соответствующих ароматических альдегидов 1-

Метил(бензил,фенил)тетрагидроизохинолины 22и-н синтезировали алкилированием ЛЗД-изохинолинов, полученных по реакции Бишлера-Напиральского из 2-арилэтиламина, ангидридов или хлорангидридов Глауцин был выделен из лекарственного препарата «Глауцин»

Тетрагидроизохинолин 73 был получен по ранее описанной методике, включающей бромирование, нитрование, кватернизацию и последующее восстановление изохинолина

Л-Этилзамещенные 1-арилизохинолины 22а-д легко реагируют с метилпропиолатом, и-тозил- и ацетилацетиленами при 25 °С с образованием в МеОН и в МеСЫ бензо[^]азоцинов 23-37 (Схема 8)

Схема 8

МеО МеО'

//

Аг

1

МеОч

МеО

У А

22а-д

22а, 23-25 Аг = С6Н4-ОМе-п, 226,26-28 Аг = С6Н4-Р-л, МеО. 22в, 35-37 Аг = С6Н4-СР3-П, 22г, 29-31 Аг = С6Нл-ЫОгп 22д, 32-34 Аг = СеНА-Р-о, 23, 26, 29,32, 35 У = С02Ме, 24, 27,30,33, 36 У = СОМе, МеО 25,28, 31, 34, 37 У = р-Тэ

Электронный характер заместителей в арильном фрагменте при С] практически не влияет на скорость расширения тетрагидропиридинового кольца (24-42 часа) По всей видимости, это обусловлено тем, что арильный заместитель расположен перпендикулярно плоскости диметоксифенильного фрагмента и влияет на стабилизацию переходного состояния А только своим индуктивным эффектом

Структура бензоИазоцина 34 была подтверждена рентгеноструктурным анализом.

Реакции изохинолинов 22а, б, г, д с АДКЭ в МеСИ (22а, г в метаноле и 22д в ДМСО) протекают медленнее, чем в случае терминальных алкинов с образованием бензоазоцинов 38-41 (Схема 9)

38 Аг = С6Н4-ОМе-|, 39,43 Аг = С6Н4-Р-(, 40 Аг = С6Н4-МОг-1, 41, 42 Аг = С6Н4-Р-о, Е = С02Ме

При реакции фторарилзамещенных изохинолинов 226, д с АДКЭ в метаноле кроме азоцинов 39, 41 образуются и продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца - диарилметаны 42-43 Соединение 42 действием триметилсилилтрифлата в МеСЫ превращено в азоцин 41

Из-за стерических препятствий 1-п-метоксифенил-Л''-бензилизохинолины 22е-з реагируют с метилпропиолатом и р-тозилацетиленом лишь в кипящем ацетонитриле и при избытке алкина (Схема 10) 1-Метил и 1-бензилзамещенные изохинолины 22и-м взаимодействуют с метилпропиолатом, и-тозил- и ацетилацетиленами при 25 °С в ацетонитриле, образуя бензоазоцины 50-60 с выходом 35-87% В случае 1-метил-2-этилзамещенного изохинолина было показано образование продуктов расщепления по Гофману (согласно данным ЯМР 'Н спектроскопии) - 2-винилзамещенных бензолов 64-65 (Схема 10) 1-

Схема 9

Аг Е 38-41

22а-д

42-43

Ме35|СГП

Фенил-2-этилтетрагидроизохинолин 22н реагирует с терминальными алкинами так же легко, как и его 6,7-диметоксизамещенные аналоги, давая с хорошим выходом азоцины 61-63 (выход 45-82%)

и2 и1

22е-н

МеСК МеО'

64-65

Г

"I

Схема 10

22е-м, 44-60 64-65 И = ОМе 22н, 61-63 К = Н 22е, 44-45 Я1 = С6Н4-С02Ме, 22ж, 46-47 ^ = С6Н4-Р-п, 22з, 22к, 22м, 48, 49, 53, 54, 58, 59, 60 И1 = С6Н4-Ме-я, 22и, 22л, 50-52, 55-57, 61-65 И1 = Ме, 22е-з, 44-49 Я2 = С6Н4-ОМе-ц 22и-к, 50-54 И2 = Ме, 22л-м, 55-60 Я2 = Вп, 22н, 61-63 ^ = РЬ, 44-51, 53-64 X = Н,

44, 46, 48, 50, 53, 55, 58, 61, 64 У = С02Ме, 45, 47, 49, 51, 54, 57, 60, 63 У = р-Тэ, 56, 59, 62 У = СОМе 52, 65 X = С02Ме

При взаимодействии 1-метилзамещенного изохинолина 22и с активированными алкинами в метаноле происходит образование исключительно продуктов раскрытия тетрагидропиридиного фрагмента -замещенных бензолов 66-67 (Схема 11)

Схема 11

Ме

22и

Ме(Х

МеО

МеОН

Ме0^у°Ме ^

Ме

66Х = Н,У = С02Ме, 67 X = У = С02Ме

66-67

Тетрагидропиридиновое кольцо в алкалоиде глауцин 68 при действии АДКЭ, метилпропиолата и пропиолового альдегида и в метаноле и в ацетонитриле расщепляется с образованием замещенных фенантренов 69а-в (Схема 11) Ожидаемые азоцины А из реакционной смеси не выделены

ОМе

МеСк

МеОч

МеО

Л?

..Ме

МеО

МеО

МеО

МеО

МеО

МеО

МеО

МеО

МеО

Схема 11

69аХ = Н,У = С02Ме, 696 Х= Н,У = СНО, 69в X = У = С02Ме

70

Попытки осуществить циклизацию фенантрена 69в с соответствующий азоцин А под действием триметилсилилтрифлата или иода в ТГФ не привели к желаемому результату Исходный фенантрен 69в девинилировался с образованием амина 70

Бензо[с/]азоцины 23 и 38 при восстановлении №С№$Нз в метаноле превращаются в гексагидробензоазоцины 71 и 72 (Схема 12)

Схема 12

МеО 23, 38

МеО 71, 72

По данным ЯМР Н 71 образуется в виде смеси диастереомеров в соотношении 1.4 В преобладающем изомере сигнал 6-Н представляет собой дублет с КССВ ^6 =12 0 Гц, что указывает на транс расположение протонов 5-Н и 6-Н В минорном изомере протоны 5-Н и 6-Н имеют цис ориентацию, на что указывает величина КССВ У5>6 = 3 8 Гц Бензоазоцин 72 выделен в виде индивидуального изомера с транс ориентацией

протонов 5-Н и 6-Н (/5,6= П.4 Гц). По данным РСА гексагидрированный азоциновый цикл 72 имеет искаженную «кресло-ванна» конформацию (Рисунок 1). Заместители при С5 и С6 расположены псевдоэкваториально.

Ж-

С26» О 07

_06

V

и

С9

Л С4

С25 /

I \ *

// е-

С23 Л С18

СЮ '

_ г ь

С11\ 02 С15

\ ФА»*

ц N1^ «Г Дч^

с V.....( V С13

/ С14\

к01 ;С2 «»

\

^ »

С21/ .

С20

05 / " С24« (К

\C1603

О04 \ £¡2-*

Рис.1 Молекулярная структура гексагидробензоИазоцина 72 2-Метил-5-бром-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (73) реагирует с метилпропиолатом в МеОН при 20 °С отлично от изученных выше 1-замещенных тетрагидроизохинолинов 22а-н. (Схема 13)

Схема 13

,С02Ме

За 1 час в этом случае с выходом 70% образуется новая гетероциклическая система пирролиноизохинолиния 74 Такое течение реакции обусловлено тем, что первоначальный аммонийный цвиттер-ион А, за счет электроакцепторного содействия нитро-группы превращается в илид В, атака нуклеофильного центра которого на сложноэфирную группу приводит к илиду пирролоизохинолиния 74

Реакция 73 в ацетонитриле протекает по-другому, давая в качестве основного соединения 1-метоксикарбонилвинилзамещенный изохинолин 75 - продукт перегруппировки Стивенсона Образование

бензоИазоцинов в реакциях 73 с алкинами не зафиксировано

Структура илида 74 однозначно установлена с помощью рентгеноструктурного анализа

Строение всех соединений подтверждено данными ИК-, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и масс-спектрометрии 3. Биологическая активность тетрагидробензо[6]азоцииов

На фармацевтическом факультете Университета г Бари (Италия) профессором Косимо Альтомаре была выявлена и определена ингибирующая активность бензо[г/]азоцинов 23, 24, 26, 32, 38, 48, 58 относительно ацетил- и бутирилхолинэстеразы (Таблица 1)

Таблица 1

СЬЕ ингибирование, 1С50 (цМ)

Соединение АСЬЕ ВиСИЕ

23 26 75

24 18 40

26 96 50

32 27 75

38 79 100

48 84 45

58 97 50

(+)-58 (98% ее) 66 24

(-)-58 (85% ее) 13 50

Выводы

1 Впервые изучены тандемные превращения тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов, тетрагидротиено[2,3-с]- и тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов, а также 1-замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов под действием активированных алкинов в метаноле и ацетонитриле

2 Установлено, что при действии АДКЭ в спиртах на 5-(о-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его 2-формилзамещенное производное происходит дебензилирование и расщепление тетрагидропиридинового кольца, в результате чего образуются № диметоксикарбонилвинилтетрагидротиено[3,2-с]пиридины и 3-метоксиметил(гидроксиметил)-2-(Лг-диметоксикарбонилвинил-Н-о-хлорбензиламино)этилтиофены При действии этилпропиолата на формилзамещенный тетрагидротиенопиридин в результате расщепления тетрагидропиридинового фрагмента образуется 2-винил-3-(Аг-этоксикарбонилвинил-Лг-(о-хлорбензил)амино)-5-формилтиофен

3 Показано, что 2-трифторацетамидо- и 2-ацетамидо-3-этоксикарбонил-6-11-тетрагидротиено[2,3-с]пиридины при действии активированных алкинов в МеСИ и в МеОН превращаются с высокими выходами в тетрагидротиено[3,2-£/]азоцины Реакции 2-ацетамидозамещенных в метаноле сопровождаются расщеплением тетрагидропиридинового кольца, что приводит к образованию 1-метоксиметил-2-(Лг-винил-#-К-амино)этил-3-этоксикарбонил-5-ацетоамидотиофенов

4 Осуществлено снятие трифторацетильной защиты на щелочном оксиде алюминия Полученные 2-аминозамещенные тетрагидротиено[3,2-й(]азоцины превращены в А'-хлорацетамидо-, Лг-фенилкарбонил и гексагидропроизводные

5 Реакции тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов с активированными алкинами приводят к образованию многокомпонентных смесей, что возможно связано с образованием вторичного катиона в результате расщепления связи СрЫ в первоначальном аммонийном цвиггер-ионе Хроматографически из смесей выделены тетрагидробензотиено[3,2-

19

¿/]азоцины и 2-(2 -алкоксиэтил)-3-(Л^-винил-А^-

метиламино)этилбензо[6]тиофены

6 1-Замещенные тетрагидроизохинолины при действии активированных алкинов с высоким выходом в метаноле и ацетонитриле превращаются в тетрагидробензоИазоцины, восстановление которых дает гексагидропроизводные

7 Установлено, что алкалоид глауцин при действии активированных алкинов превращается в замещенные фенантрены, при этом расширение тетрагидропиридинового цикла не происходит

8 Показано, что введение в тетрагидроизохинолин нитро-группы изменяет характер превращений под действием активированных алкинов и обуславливает образование илидов пирролиноизохинолиния и хинолилакрилатов

9 Установлено, что тетрагидробензоИазоцины являются эффективными ингибиторами ацетилхолинэстеразы

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1 JI Г Воскресенский, Т. Н Борисова, А В. Листратова, С В Толкунов, А В Варламов Новый подход к синтезу тетрагидробензо[£]тиено[3,2-с/]азоцинов ХГС, 2005, 7, 1109

2. А В Листратова, Л Г Воскресенский, Т Н Борисова Особенности превращений 1,2,3,4-тетрагидробензо[6]тиенопиридинов под действием активированных алкинов ХУРоссийская молодежная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», 2005, тезисы докладов, стр 369, Екатеринбург.

ЗАВ Листратова, Л Г Воскресенский, Борисова Т Н Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 2005, стр 93, Москва

4 А В Листратова, Т Н Борисова, С ВА Толкунов, Л Г Воскресенский Тандемные трансформации тетрагидротиенопиридинов под действием активированных алкинов Международная конференция по химии

20

гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А H Коста, 2005, тезисы докладов, стр 226, Москва

5 L G Voskressensky, T. N Borisova, A V Listratova, L N Kulikova, A A Titov, A V Varlamov Tandem enlargement of the tetrahydropyridine ring m 1-aryl-tetrahydroisoquinohnes using activated alkynes — a new and effective synthesis of benzoazocines Tetrahedron Letters, 2006, 47, 4585-4589

6 А В Листратова Трансформации тетрагидропиридинового кольца в 1-арилзамещенных тетрагидроизохинолинов под действием активированных алкинов XLII всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 2006, тезисы докладов, стр 32, Москва

7 А В Листратова, Л Г Воскресенский, Т H Борисова Превращения тетрагидротиенопиридинов под действием активированных алкинов International Symposium on Advanced Science in organic Chemistry, 2006, book of abstracts, p C-096, Судак

8 А В Листратова, T H Борисова, С В Акбулатов, С В Ковалева, Т M Камалитдинова, Л Г Воскресенский Новый подход к синтезу конденсированных азоцинов, диазоцинов и диазонинов XVII Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», 2007, тезисы докладов, стр 299, Екатеринбург

9 Л Г Воскресенский, T H Борисова, А В Листратова, Е А Сорокина, С В Толкунов, А В Варламов Превращения 4,5,6,7-тетрагидро[3,2-с]- и 1,2,3,4-тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов под действием алкином, активированных электроноакцепторными заместителями Известия Академии наук Серия химическая 2007,5,1003-1009

10 L G Voskressensky, А V Listratova, T N Borisova, G G Alexandrov, A V Varlamov Synthesis of benzoazocines from substituted tetrahydroisoqumolines and activated alkynes in a a tetrohydropyridme ring expansion Eur J Org Chem 2007,6106-6117

11 L G Voskressensky, T N Bonsova, S В Akbulatov, A V Listratova, A V Varlamov International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry, 2007, book of abstracts, p 301, Saint-Petersburg

12 T H Борисова, А В Листратова, С А Ковалева, Л Г Воскресенский, А В Варламов Тетрашдротиено[3,2-с?]азоцины IV Всероссийская конференция «Енамины в органическом синтезе», посвященная 90-летию со дня рождения В С Шкляева, 2007, тезисы докладов, стр 52, Пермь

13 Л Г Воскресенский, А В Варламов, Т Н Борисова, А В Листратова Способ получения производный 4,5,6,9-тетрагидротиено[3,2-й]азоцинов Патент на изобретение № 2320649 от 29 03 2008

14 С А Ковалева, А В Листратова, А В Болыпов, Т Н Борисова, Л Г Воскресенский Превращение тетрагидроизохинолинов под действием активированных алкинов XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», 2008, тезисы докладов, стр 299, Екатеринбург

15 L G Voskressensky, А V Listratova, Т N Bonsova, S A Kovaleva, R S Bonsov, А V Varlamov Tetrahydrothieno[3,2-d]azocines The first example of the synthesis Tetrahedron, 2008 (в печати)

Листратова Анна Владимировна (Россия) Тандемные превращения тетрагидротиенопиридинов и изохинолинов под действием активированных алкинов.

Изучены тандемные трансформации тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинов, тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов и тетрагидроизохинолинов под действием активированных алкинов в ацетонитриле и метаноле Установлено, что в тетрагидротиено[3,2-с]пиридинах под действием активированных алкинов происходит расщепление тетрагидропиридинового фрагмента или дебензилирование, в то время как в случае тетрагидротиено[2,3-с]пиридинов образуются тетрагидротиено[3,2-й(]азоцины Реакции тетрагидробензо[£]тиено[2,3-с]пиридинов с алкинами приводят к многокомпонентным смесям, из которых

22

выделены замещенные бензо[й]тиофены и тетрагидробензо[£]тиено[3,2-d] азоцнны Разработан оригинальный, одностадийный метод синтеза бензоИазоцинов из тетрагидроизохинолинов Показано, что характер трансформаций в тетрагидроизохинолинах зависит от заместителя в 1 положении и от электронных эффектов заместителя в бензольном фрагменте

AnnaV Listratova (Russia) Tandem transformations of tetrahydrothienopyridines and isoquinolmes under the action of activated alkynes.

Tandem transformations of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines, tetrahydrothieno[2,3-c]pyridines, tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridines and isoquinolmes m acetonitrile and methanol were studied It was demonstrated that tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines under the action of activated alkynes undergo tetrahydropyridine cleavage or elimination of benzyl fragment whereas in the case of tetrahydrothieno[2,3-c]pyridines the main products are tetrahydrothieno[3,2-¿/¡azocines. Reactions of tetrahydrobenzo[6]thieno[2,3-c]pyridmes with alkynes lead towards multicomponent reactive mixture from which substituted benzo[6]thiephenes and tetrahydrobenzo[A]thieno[3,2-ii]azocines were isolated Original and one-step method for the synthesis of tetrahydrohenzo[d]azocmes starting tetrahydroquinolines was elaborated It was shown that transformations in tetrahydroisoqumohnes depend on the substituents attached to the 1st position and the electronic effects of the substutients on the benzene fragment

Подписано в печать 08 07 08 Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Уел печ л 1,0. Заказ 763

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г Москва, ул Орджоникидзе, д 3

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ ВОСЬМИ И ДЕВЯТИЧЛЕННЫХ N, О, S ГЕТЕРОЦИКЛОВ

1. Восьмичленные гетероциклы

1.1 Азоцины

1.1.1 Электронная структура, системные изомеры

1.1.2 Природные и искусственные соединения, содержащие азоциновый фрагмент

1.2 Оксоцины, тиоцины и другие восьмичленные гетероциклы

1.3 Синтез восьмичленных гетероциклов

1.3.1. Общие методы синтеза

1.3.1.1. Электроциклическое раскрытие гетеро[4.2.0]октенов

1.3.1.2. Внутримолекулярная реакция Хека

1.3.1.3. Циклический олефиновый метатезис

1.3.1.4. Другие реакции циклизации

1.3.1.4.1. Циклизация по Дикману

1.3.1.4.2. Циклизация через азиды

1.3.1.4.3. Радикальная циклизация

1.3.1.4.4. Внутримолекулярное алкилирование

1.3.1.5. Расширение цикла

1.3.2. Реакции циклоприсоединения в синтезе восьмичленных колец

2. Девятичленные (гетеронины) и более крупные циклы

2.1. Гетеронины

2.1.1. Электронная струкрура

2.1.2. Важнейшие природные и синтетические соединения с девятичленным гетероциклическим фрагментом

2.2. Основные подходы к синтезу девятичленных гетероциклов 33 2.2.1 Общие методы

2.2.1.1. Реакция метатезиса

2.2.2. Внутримолекулярная реакция циклизации

2.2.2.1. Получение девятичленных лактонов

2.2.2.2. Другие реакции циклизации

2.2.2.3. Методы расширения кольца 39 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Взаимодействие тетрагидротиенопиридинов с активированными алкинами

1.1. Тетрагидротиено[3,2-с]пиридины в реакции с активированнми алкинами

1.2. Трифторацетил(ацетил)амино-3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридины

1.3. Тетрагидробензо[6]тиено[2,3-с]пиридины в реакциях с активированными алкинами

2. Взаимодействие тетридроизохинолинов и алкалоида глауцина с активированными алкинами

3. Биологическая активность тетрагидробензоМ-азоцинов 93 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 95 ВЫВОДЫ 171 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Восьми-, девяти- и десятичленные гетероциклы- представители семейства так называемых "средних" циклов - остаются в значительной мере малоизученным классом соединений, что в основном объясняется отсутствием общих препаративных методов синтеза такого рода молекул . Между тем средние циклы распространены в природе, они являются структурным фрагментом ряда алкалоидов и лекарственных препаратов.

На кафедре органической химии РУДЫ была открыта реакция тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов в конденсированные азоцины с енаминным фрагментом в восьмичленном кольце. Эта реакция позволила разработать препаративные методы синтеза тетрагидропирроло^З-й^азоцинов1, тетрагидроазоцино[5,4-6]- и [4,5-индолов2 и гексагидроазонино[5,6-6]индолов3.

Для установления синтетических границ реакции тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов и установления деталей механизма реакций нам представилось интересным изучить превращения в этих условиях других гетероциклических систем. В качестве таковых в настоящей работе были изучены тетрагидротиено[3,2-с]пиридины, тетрагидротиено[2.3-с]- и бензотиено[2,3-с]пиридины, а также 1-замещенные тетрагидроизохинолины. Кроме чисто теоретического интереса, распространение реакции тандемных превращений на перечисленные выше гетероциклические системы позволило бы осуществить синтез тетрагидротиеноазоцинов и бензоазоцинов с енаминным фрагментом в восьмичленном цикле - соединений, представляющих значительный интерес с точки зрения изучения их биологической активности.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ ВОСЬМИ И ДЕВЯТИЧЛЕННЫХ N, О, S ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Сера-, кислород- и особенно азотсодержащие моноциклические и аннелированные циклы «среднего» размера являются важным классом соединений, встречающимся как в природных, так и в синтетических продуктах. Эти гетероциклы особенно интересны с точки зрения их биологических свойств, являясь гетероциклами среднего размера, они могут выступать в роли потенциальных лигандов рецепторов, кроме того, их полужесткие конформации могут способствовать селективному связыванию с рядом функциональных групп. Изначально термин «средний цикл» применялся к алициклическим соединениям, имеющим размер кольца 8-11 атомов углерода4; в настоящее время этот термин применяется и при описании гетероциклических систем. Большинство сведений, связанных с трудностями формирования средних циклов, основаны на экспериментальных данных5. Скорость циклизации определяется энергией активации этого процесса, и связана с энергией напряжения формирующегося цикла. Напряжение циклов среднего размера определяется тремя факторами: (1) внутримолекулярное напряжение, которое возникает из-за несвязанных взаимодействий между двумя заслоненными атомами или группами (Питцеровское напряжение); (2) деформация валентных углов (Байеровское напряжение); (3) напряжение, возникающее из-за отталкивания между заместителями или атомами водорода несмежных кольцевых атомов (внутрициклическое напряжение). Последнее особенно сильно проявляется в «средних» циклах. Таким образом, прямое формирование таких систем (в особенности восьми- и девятичленных циклов) из ациклических предшественников - энергетически невыгодно, а следовательно изыскание эффективных путей построения гетероциклов среднего размера является актуальной задачей органической химии. Конформации «средних» гетероциклов ранее были полностью описаны.6

Выводы

1. Впервые изучены тандемные превращения тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов, тетрагидротиено[2,3-с]- и тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов, а также 1-замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолииов под действием активированных алкинов в метаноле и ацетонитриле.

2. Установлено, что при действии АДКЭ в спиртах на 5-(о-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его 2-формилзамещенное производное происходит дебензилирование и расщепление тетрагидропиридинового кольца, в результате чего образуются N-диметоксикарбонилвинилтетрагидротиено[3,2-с]пиридины и 3-метоксиметил(гидроксиметил)-2-(тУ-диметоксикарбонилвинил-К-о-хлорбензиламино)этилтиофены. При действии этилпропиолата на формилзамещенный тетрагидротиенопиридин в результате расщепления тетрагидропиридинового фрагмента образуется 2-винил-3-(А^-этоксикарбонилвинил-А^-(о-хлорбензил)амино)-5-формилтиофен.

3. Показано, что 2-трифторацетамидо- и 2-ацетамидо-3-этоксикарбонил-6-11-тетрагидротиено[2,3-с]пиридины при действии активированных алкинов в MeCN и в МеОН превращаются с высокими выходами в тетрагидротиено[3,2-й/]азоцины. Реакции 2-ацетамидозамещенных в метаноле сопровождаются расщеплением тетрагидропиридинового кольца, что приводит к образованию 1-метоксиметил-2-(7У-винил-7У-К-амино)этил-3-этоксикарбонил-5-ацетоамидотиофенов.

4. Осуществлено снятие трифторацетильной защиты на щелочном оксиде алюминия. Полученные 2-аминозамещенные тетрагидротиено[3,2-й/]азоцины превращены в vV-хлорацетамидо-, iV-фенилкарбонил и гексагидропроизводные.

5. Реакции тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов с активированными алкинами приводят к образованию многокомпонентных смесей, что возможно связано с образованием вторичного катиона в результате расщепления связи CrN в первоначальном аммонийном цвитгер-ионе. Хроматографически из смесей выделены тетрагидробензотиено[3,2J с^азоцины и 2-(2 - ал ко ксиэтил )-3-(TV-винил метиламино)этилбензо[6]тиофены.

6. 1-Замещенные тетрагидроизохинолины при действии активированных алкинов с высоким выходом в метаноле и ацетонитриле превращаются в тетраги др обенз о [</] аз оцины, восстановление которых дает гексагидропроизводные.

7. Установлено, что алкалоид глауцин при действии активированных алкинов превращается в замещенные фенантрены, при этом расширение тетрагидропиридинового цикла не происходит.

8. Показано, что введение в тетрагидроизохинолин нитро-группы изменяет характер превращений под действием активированных алкинов и обуславливает образование илидов пирролоизохинолиния и хинол ил акрил атов.

9. Установлено, что тетрагидробензо[</]азоцины являются эффективными ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

1. Varlamov, А. V.; Borisova, Т. N.; Voskressensky, L. G.; Soklakova, Т. A., Kulikova, L.N.; Chernyshev, A.V.; Alexandrov, G.G. «The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrrolo2,3-6Qazocines». Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6767-6771.

2. Voskressensky, L.G.;.Akbulatov, S.V.; Borisova, T.N.; Varlamov A.V. «А novel synthesis of hexahydroazoninoindoles using activated alkynes in an azepine ring expansion». Tetrahedron, 2006, 62, 12392-12397.

3. Sicher, J. Progr. Stereochem. «The stereochemistry of many-mambered rings». 1962, 3, 202-257.

4. Illuminati, G.; Mandolini, L. «Ring closure reactions of bifunctional chain molecules». Acc. Chem. Res., 1981, 14 (4), 95.

5. Quin, L. D. Conformational Analysis of Medium-Sized Heterocycles; Glass, R. S.; VCH Publishers, Inc.: New York, 1988, 181-216.

6. Al-Jalal, N.; Drew, M. G. В.; Gilbert, A. «The diverse photocycloaddition reactions of 4-methoxybenzonitrile: novel formation of azacyclo-octatetraenes». J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1985, 85-86.

7. Hess Jr., B.A.; Schaad, L.G.; HolyokeJr., C.W. «The aromoticity of heterocycles containing the imine nitrogen» Tetrahedron, 1975, 31, 295-298.

8. Stevenson., G.R.; Schock, L.E.; Reiter, R.C.;Hansen, J.F. «An azocine anion radical and heats of formation of azocine dianions». J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 6078-6082.

9. Paquette, L. A.; Kakihana, Т.; Hansen J. F. «Unsaturated heterocyclic systems. LXXV. Generation and protonation of azocinyl dianions». J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 168-173.

10. Fletschinger, M.; Zipperer, В.; Fritz, H.; Prinzbach, FI. «lH-aza and oxa-heterocinyl-anions planar-diatropic Юл-systems». Tetrahedron. Lett., 1987, 28, 2513-2516.

11. Hedaya, F.; McNeil, D. V., Kent, M. E.; D'Angelo, P. F.; Schissel, P. O. «Flash vacuum pyrolysis. X. Azocine. Flash vacuum pyrolysis of 7,8-diazapentacyclo4.2.2.02,5.03,9.04,10.dec-7-ene (diazabasketene)». J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 3817.

12. Blicke, F.F.; Doorenbos, N.J. «The Preparation of Basic Alcohols and Basic Alkyl Chlorides which Contain a 1-Hexa-,1-Hepta- or 1-Octamethylenimino Radical». J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2317.

13. Mutafova-Yambolieva, V. N.; Keef, K. D. «Frequency dependent ^-adrenoceptor mediated modulation of excitatory junction potentials in guinea-pig mesenteric artery». Eur. J. Pharmacol., 2001, 411, 123 128.

14. Malmberg, А. В.; Hedley, L. R.; Jasper, J. R.; Hunter, J. C.; Basbaum, A. I. «Contribution of alpha(2) receptor subtypes to nerve injury-induced pain and its regulation by dexmedetomidine». Br. J. Pharmacol. 2001,132, 1827 1836.

15. Mashimo, Т.; Рак, M.; Choe, H.; Inagaki, Y.; Yamamoto, M.; Yoshiya, I. «Effects of vasodilators guanethidine, nicardipine, nitroglycerin, and prostaglandin El on primary afferent nociceptors in humans». J. Clin. Pharmacol. 1997,37, 330-335.

16. Toma, C. P.; Serban, D. N.; Costache, V.; Branitesteanu, D. D. «Characteristics and possible mechanisms of low-Na+ induced contractions in rat aorta». Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1995, 352, 88-93.

17. Xian, M.; Li, X.; Tang, X.; Chen, X.; Zheng, Z.; Galligan, J. J.; Kreulen, D. L.; Wang, P. G. «Af-Hydroxyl derivatives of guanidine based drugs as enzymatic NO donors». Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2377-2380.

18. Torisawa, Y.; Hashimoto, A.; Okouchi, M.; Iimori, Т.; Nagasawa, M.; et al.; «Manzamine С congeners with modified azacyclic rings: Synthesis and biological evaluation». Bioorg. Med. Chem. Lett.', 1996, 6, 2565-2570.

19. Harrison, R. J.; Gowan, S. M.; Kelland, L. R.; Neidle, S. «Human telomerase inhibition by substituted acridine derivatives». Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2463 2468.

20. Zuhair, M.E.; Abu-Al-Teman, A.; Hussein, F.A.; Salman, S.R.; Al-Dujaili, D.; Roche, V.F. «Synthesis and antimicrobial activity of iV-5-(4-^-amino-2-butynyl)thio-l,3,4-thiadiazol-2-yl.-2-carbamates». Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 93-99.

21. Hilpert, K.; Ackermann, J.; Banner, D. W.; Gast, A.; Gubernator, K.; et al. «Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Thrombin Inhibitors». J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901.

22. Watthey, J. W. H.; Gavin, Т.; Desai, M. «Bicyclic lactam inhibitors of angiotensin converting enzyme». J. Med. Chem., 1984, 27, 816-818.

23. Uchikawa, O.; Fukatsu K.; Suno M.; Aono Т.; Doi, T. «In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives». Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 2070-2077.

24. Schmutz, J.; Hunziker, F.; Hirt, R.; Dr. A. Wander A.-G. «Ulein, das hauptalkaloid von aspidosperma ulei Mgf.aspidosperma-alkaloide, 1. Mitteilung». Helv. Chim. Acta, 1957, 40, 1189-1200.

25. Buchi, G.; Warnhoff, E. W. «The structure of uleine». J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 4433.4434.

26. Ohashi, M.; Joule, J. A.; Gilbert, В.; Djerassi, G. «The structures of five new Aspidosperma alkaloids related to uleine». Experientia, 1964, 20 (7), 363.

27. Atta-ur-Rahman; Muzaffar, A. «The isolation and structure of ervaticine, a new indole alkaloid imm.Ervatam.ia coronaria». Heterocycles, 1985, 23 (12), 2975-2978.

28. Rojas Hernandez, N. M.; Diaz Perez, C.; Coto Perez, O. «Accion antimicrobiana de alcaloides de Vallesia antillana W. I.». Revista Cubana de Farmacia, 1977, 11, 249255.

29. Kam, T.-S.; Yoganathan, K.; Li, H.-Y. «Tenuisines А, В and C, novel bisindoles with C2 symmetry from Kopsia tenuis». Tetrahedron Lett,. 1996, 37, 8811-8814.

30. Alvarez, M.; Joule, J. A .Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chichester, United Kingdom), 1994, 25, 261-78

31. Alvarez, M.; Joule, J. A. Alkaloids (Academic Press), 2001, 57 (Chemistry and Biology), 235-272.

32. Morales-Rios, M.S.; Espineira, J.; Joseph-Nathan. «С-13 NMR spectroscopy of indole-derivatives». Magnetic Resonance in Chemistry, 1987, 25, 377-395.

33. Fletschinger, M.; Zipperer, В.; Fritz, H.; Prinzbach, H. «1H-AZA- and oxa-heterocinyl-anions planar-diatropic 10 яг-systems». Tetrahedron. Lett,. 1987, 28, 25172520.

34. Caccamese, S.; Azzolina, R.; Duesler, E. N.; Paul, I. C.; RinehartJr., K. L. «Laurencienyne, a new acetylenic cyclic ether from the marine red alga fawcnciapbttisa». Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2299-2302.

35. Imre, S.; Aydogmus, Z. «Secondary metabolites from the red alga Laurencia-Obtusa». Pharmazie, 1997, 52 (11), 883-885.

36. Iliopoulou, D.; Vagias, C.; Harvala, C.; Roussis, V. «C(15) Acetogenins from the red alga Laurencia obtusa». Phytochemistry, 2002, 59, 111-116.

37. Shimizu, Y.; Chou, H. N.; Bando, H.; Van Duyne, G.; Clardy, J. C. «Structure of brevetoxin A (GB-1 toxin), the most potent toxin in the Florida red tide organism Gymnodinium breve (Ptychodiscus brevis)». J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 514-515.

38. Nicolaou, К.С.; Yang, Z.; Shi, G.; Gunzner, J.L.; Agrios K.A.; Gartner, P. « Total synthesis of brevetoxin А». Nature, 1998, 392, 264-269.

39. Kadota, I.; Takamura, H.; Nishii, H.; Yamamoto, Y. «Total synthesis of brevetoxin В». J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 9246-9250.

40. Mazelis, M.; Scott, K.; Gallie, D. «Non-identity of cystine lyase with P-cystathionase in turnip roots». Phytochemistry, 1982, 21, 991-996.

41. Montchamp, J.-L.; Tian, F.; Frost, J.W. «Double arbuzov reaction of in situ generated bis(trimethylsiloxy)phosphine with dielectrophiles: methodology for the synthesis of cyclic phosphinic acids». J. Org. Chem., 1995, 60, 6076-6081.

42. Quin, L.D., Middlemas, E.D. «А new approach to the synthesis of large-ring phosphorus compounds». J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 8370-8371.

43. Yoshimatsu, M.; Sato, Т.; Shimizu, H.; Hori, M.; Kataoka, Т. «А new method of generation of a-selenocarbenium ions from Se,0-heteroacetals and their reactions». J. Org. Chem., 1994, 59, 1011-1019.

44. Brown, H.C.; Jayaraman, S. «Three-carbon ring expansion of boracyclanes». Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3997-4000.

45. Paquette, L.A. «Valence isomerism in selected heterocyclic systems». Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971,10, 11-20.

46. Ramakrishna, T.V.V.; Sharp, P. R. «Naphthalenes, isoquinolines, and a benzazocine from zirconocene-copper-mediated coupling of benzocyclobutadiene with nitriles and alkynes». Org. Lett., 2003, 5, 2193-2193.

47. Sabui, S.K., Venkateswaran, R.V. «Synthesis of helianane, an unusual marine sesquiterpene employing ring-expansion by flash vacuum thermolysis». Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9653-9656.

48. Lamm, В.; Aurell, C. J. «Ring-expansion of some sulfur-containing heterocyclic compounds with dimethyl acetylenedicarboxylate». Acta Chem. Scand. Ser. B. 1982, 36, 435-442.

49. Hori, M.; Kataoka, Т.; Shimizu, H.; Komatsu, O.; Hamada, K. «Synthesis of new cyclic sulfur ylides, 9-alkyl-10-cyano-9-thiaphenanthrenes and their novel addition reactions with acetylenic electrophiles». J. Org. Chem., 1987, 52, 3668-3673.

50. Sole, D.; Vallerdu, L.; Bonjoch, «Palladium-catalyzed intramolecular coupling of aryl halides and ketone enolates: Synthesis of hexahydro-2,6-methano-l-2». J. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 439-442.

51. Arnold, L. A.; Luo, W.; Guy, R. K. «Synthesis of medium ring heterocycles using an intramolecular Heck reaction». Org. Lett. 2004, 6, 3005-3007.

52. Denieul , M.P.; Laursen, В.; Hazell, R.; Skrydstrup, T. «Synthesis of the benzophenone fragment of balanol via an intramolecular cyclization event». J. Org. Chem., 2000, 65, 6052-6060.

53. Young, I. S.; Kerr, M. А. «А homo 3+2. dipolar cycloaddition: the reaction of nitrones with cyclopropanes». Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 3023-3026.

54. Обзор по реакции метатезиса см.: Phillips, A. J.; Abell, A. D. «Ring-Closing Metathesis of nitrogen-containing compounds: applications to heterocycles, alkaloids, and peptidomimetics». Aldrichimica Acta, 1999,32,75-90.

55. Grubbs, R.H.; Schwab, P.; Nguyen, S.T. US 6111121, 2000; Chem.Abstr.

56. Vo-Thang, G.; Boucard, V.; Sauriat-Dorizon, H.; Guibe,F. «Ring closing metathesis of unsaturated amides as a route to short and medium-sized unsaturated lactams and to ethylenic pseudopeptides». Synlett., 2001, 7, 37-40.

57. Wakamatsu, H.; Blechert, S. «А highly active and air-stable ruthenium complex for olefin metathesis» Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 794-796.

58. Barluenga, J.; Mateos, C.; Aznar, F.; Valdes, С. «А Straightforward and Versatile Synthetic Approach to 1-Azabicyclic Alkaloids». J. Org. Chem., 2004, 69, 7114-7122.

59. Deiters, A.; Martin, S.F. «Synthesis of oxygen- and nitrogen-containing heterocycles by ring-closing metathesis». Chem. Rev., 2004,104, 2199-2238.

60. Leonard, N. J.; Oki, M.; Chiavarelli, S. «Cyclic aminoacyloins and aminoketones. IV. Dependence of transannular interaction upon the relative location of N and ССО». J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 6234-6239.

61. Niwa, H., Kuroda, A.; Yamada, К. «А convenient synthesis of (±)-retronecine>>. Chem. Lett., 1983,12 (1), 125-126.

62. Leonard, N. G.; Milligan, T. W.; Brown, T. L. «Transannular Interaction between Sulfide and Ketone Groups». J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 4075-4084.

63. David, О; Meester, W. J. N.; Bierauegel, H.; Shoemaker, H. E.; Hiemstra, H.; Van Maarseveen, J. H. «Intramolecular dtaudinger ligation: a aowerful ring-closure method to form medium-sized lactams». Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4373-4375.

64. Pearson, W.H.; Hutta, D.A.; Fang, W. «Azidomercurations of Alkenes: Mercury-Promoted Schmidt Reactions». J. Org. Chem., 2000, 65, 8326-8332.

65. Manzoni, L.; Belvisi, L.; Scolastico, C. «Synthesis of 8,5-fiised bicyclic Lactam by dtereo- and regioselective radical cyclization». Synlett., 2000, 1287-1288.

66. Wang, J.; Li, C. «Investigation of bis(tributyltin)-initiated free radical cyclization reactions of4-pentenyl iodoacetates». J. Org. Chem., 2002, 67, 1271-1276.

67. De Campo, F.; Lastecoueres, D.; Verlhac, J.-B. «New copper(I) and iron(II) complexes for atom transfer radical macrocyclisation reactions». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 575-580.

68. Kan, Т.; Fujiwara, A.; Kobayashi, H.; Fukuyama T. «Efficient macrocyclization by means of 2-nitrobenzenesulfonamide and total synthesis of lipogrammistin-A». Tetrahedron 2002, 58, 6267-6276.

69. Winkler, J JD.; Stelmach, J. E.; Axten, J. «Two highly efficient syntheses of scalemic azocines». Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4317-4318.

70. Vedejs, E.; Galante R.J.; Goekjian P.G. «А Thio-Diels-Alder Route to the azocine ring system. Total synthesis of (±)-otonecine». J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 36133622.

71. Olah, G. A.; Fung, A. P.; Malhotra, R. «Synthetic methods and reactions; 991. Preparation of cyclic ethers over superacidic perfluorinated resinsulfonic acid (Nafion-H) catalyst». Synthesis, 1981, 474-476.

72. Worayuthakarn, R.; Thasana N.; Ruchirawat, S. «Three distinct reactions of 3,4-dihydroisoquinolines with azlactones: novel synthesis of imidazoloisoquinolin-3-ones, benzoa.quinolizin-4-ones, and benzo[</]azocin-4-ones». Org. Lett., 2006, 8, 5845-5848.

73. Sakamoto, Y.; Tamegai, K.; Nakata, T. «Stereoselective ring expansion via bicyclooxonium lion. A novel approach to oxocanes». Org. Lett., 2002, 4, 675-678.

74. Vanecko, J. A.; Wan, H.; West, F. G. «Recent advances in the Stevens rearrangement of ammonium ylides. Application to the synthesis of alkaloid natural products». Tetrahedron, 2006, 62, 1043-1062.

75. Narita, K.; Shirai, N.; Sato, Y. «Rearrangement of 2-benzocycloammonium N-methylides». J. Org. Chem., 1997, 62, 2544-2549.

76. Evans, P. A.; Holmes, A. B. «Medium ring nitrogen heterocyles». Tetrahedron, 1991, 47,9131-9166. '

77. См. обзор : Yet, L. «Metal-mediated synthesis of medium-sized rings». Chem. Rev. 2000,100, 2963-3008.

78. Chow, C. P.; Shea, K.J.; Sparks, S. M. «Type 2 intramolecular N-acylnitroso Diels-Alder Reaction: stereoselective synthesis of bridged bicyclic oxazinolactams». Org. Lett., 2002, 4, 2637-2640.

79. Sparks, S. M.; Chow, C. P.; Zhu, L.; Shea, K. J. «Type 2 intramolecular iV-acylnitroso Diels-Alder Reaction: scope and application to the synthesis of medium ring lactams». J. Org. Chem., 2004, 69, 3025-3035.

80. Kostik, E. I.; Abiko A.; Oku, A. «Tetrahydroquinolizinium ylides: preparation and 1,3-dipolar cycloaddition». J. Org. Chem., 2001, 66, 1638-1646.

81. Leal Badaro Trindade , A.C.; dos Santos, D.C.; Gil, L.; Marazano, C. Pereira de Freitas Gil, R. «Synthesis of new azocine derivatives and their functionalization by nucleophilic addition to their iminium salts». Eur. J. Org. Chem., 2005, 1052-1057.

82. Balaban, А. Т.; Oniciu, D. C.; Katritzky, A. R. «Aromaticity as a cornerstone of heterocyclic chemistry». Chem.Rev. 2004, 104, 2777-2812.

83. Anastassiou, A. G.; Eahus, S. W. «Alkali metal azonides. Acidity of lH-azonine». J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2537-2538.

84. Anastassiou, A.G. «Heteronins». Acc. Chem. Res., 1972, 5, 281-288.

85. Schleyer, P.v.R.; Nyulaszi, L.; Karpati, Т. «To what extent can nine-membered monocycles be aromatic?». Eur. J. Org. Chem., 2003, 1923-1930.

86. Somers, K. R. F.; Kryachko, E. S.; Ceulemans, A. «Azonine, a "nearly" forgotten aromatic molecule». J. Phys. Chem., 2004, 108, 4059-4068.

87. Для соединения 137 см.: Bindra, A. P.; Elix, J. A.; Garratt, P. .J.; Mitchell, R. H. «4,5:6,7-Dibenzoxonin and 4,5:6,7-dibenzothionin». J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 73727373.

88. Для соединения 138 см.: Garratt, P. J.; Holmes, А. В.; Sondheimer, F.; Vollhardt, К. P. C. «Synthesis of benzo3,4.cyclobuta[l,2-e]dicyclohexeno[b,h]thionin, an analog of biphenylene containing a thionin ring». J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 4492-4493

89. Anastassiou, A. G. «Pericyclic synthesis and study of select .pi. frames». Acc. Chem. Res., 1976, 9, 453-458.

90. Salcedo, R.; Martinez, A.; Sansores, L. E. «Five and nine membered (heteronines) heterocyclic molecules. Theoretical approach». Tetrahedron, 2001, 8759-8765.

91. Svoboda, G. H.; Neuss, N.; Gorman, M. «Alkaloids of Vinca rosea Linn. (Catharanthus roseus G. Don.). V. Preparation and characterization of alkaloids». J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed., 1959, 48, 659-660.

92. Neuss, N.; Gorman, M.; Hargrove, W.; Cone, N.J.; Biemann, K.; Buchi, G.; Manning, R. E. «Vinca Alkaloids. XXI. The Structures of the Oncolytic Alkaloids Vinblastine (VLB) and Vincristine (VCR)». J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1440 1442.

93. Lobert, S.; Vulevic, В.; Correia, J.J. «Interaction of vinca alkaloids with yubulin: A comparison of vinblastine, vincristine, and vinorelbine». Biochemistry, 1996, 35, 6806 -6814.

94. Chatterjee, S.K.; Laffray, J.; Patel, P.; Ravindra, R.; Qin, Y., Kuehne, M.E.; Bane, S.L. «Interaction of tubulin with a new fluorescent analogue of vinblastine». Biochemistry, 2002, 41, 14010 14018.

95. См.: Antitumor Bisindole Alkaloids from Catharanthus roseus (L.). The Alkaloids-, Brossi, A., Suffness, M., Eds.; Academic Press Inc.: San Diego, 1990; 37, 133-204.

96. См.: Antitumor Bisindole Alkaloids from Catharanthus roseus (L.). The Alkaloids', Brossi, A., Suffness, M., Eds.; Academic Press Inc.: San Diego, 1990; 37, 77-131

97. Первый синтез (+)vinblastin см.: Yokoshima, S.; Ueda, Т.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, Т., Tokuyama, H., and Fukuyama, T. «Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine>>. J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 2137-2139.

98. Uprety, H.; Bhakuni, D.S. «Laurifonin, laurifine and laurifinine, three new dibenz^/.azocine alkaloids from cocculus laurifolia». Tetrahedron Lett., 1975, 16, 1201-1204.

99. Theuns, H.G.; Lenting , H.B.M.; Saleminc, C.A.; Tanaka, H.; Shibata, M.; Ito, K.; Lousberg, R.J.J. «Neodihydrothebaine and bractazonine, two dibenz^/.azonine alkaloids of Papaver bracteatum». Phytochemistry, 1984, 23, 1157-1166.

100. Klayman, D.L., Lin, A. J.; McCall, J. W.; Wang, S.; Townson, S., Grogl, M.; Kinnamon, К. E. «2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 13. Derivatives with antifilarial activity». J. Med. Chem., 1991, 34, 1422-1425.

101. Kikumoto, R.; Tamao, Y.; Ohkubo, K.; Tezuka, Т.; Tonomura, S.; Okamoto, S.; Funahara, Y.; Hijikata, A. «Thrombin inhibitors. 2. Amide derivatives of N.alpha.-substituted L-arginine». J. Med. Chem., 1980, 23, 830-836.

102. Grell, W.; Hurnaus, R.; Griss, G.; Sauter, R.; Rupprecht, E.; Mark, M.; Luger, P.; Nar, H.; Wittneben, H.; Muller, P. «Repaglinide and Related Hypoglycemic Benzoic Acid Derivatives». J. Med. Chem., 1998, 41, 5219 5246.

103. Cutler, Horace G.; Jacyno, John M.; Harwood, John S.; Dulik, Deanne; Goodrich, Patsy D.; Roberts, Rodney G. «Botcinolide: a biologically active natural product from Botrytic cinere». Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1980-1982.

104. Cutler, H. G.; Parker, S. R. «Botcinol: a natural Product Herbicide». U.S. Pat. US 5679341A, CAN 127:342923, 1997.

105. Reino, J.L., Duran-Patron, R.M., Daoubi, M., Collado, I.G., and Hernandez-Galan, R. «Biosynthetic studies on the botcinolide skeleton: new hydroxylated lactones from botrytis cinerea». J. Org. Chem., 2006, 71, 562 565.

106. Kigoshi, H.; Niwa, H.; Yamada, K.; Stouk, T. J.; Clardy, J. «The three-dimensional structure of neohalicholactone, an unusual fatty acid metabolite from the marine sponge halichondria okadai kado». Tetrahedron Lett., 1991, 32, 2427-2430.

107. Baba, Y.; Saha, G.; Nakao, S.; Iwata, С.; Tanaka, Т.; Ibuka, Т.; Ohishi, H.; Takemoto, Y. «Asymmetric Total Synthesis of Halicholactone». J. Org. Chem., 2001, 66, 81 88.

108. Vo-Thanh, G.; Boucard, V.; Sauriat-Dorizon, H.; Guibe, F. «Ring Closing Metathesis of unsaturated amides as a route to short and medium-sized unsaturated lactams and to ethylenic pseudopeptides». SynLett., 2001, 37-40.

109. Gille, S.; Ferry, A.; Billard, Т.; Langlois, B.R. «Synthesis of x-trifluoromethylated nitrogen heterocycles». J. Org. Chem., 2003, 68, 8932 8935.

110. Kaul, R.; Surprenant, S.; and Lubell, W. D. «Systematic study of the synthesis of macrocyclic dipeptide P-turn mimics possessing 8-, 9-, and 10- membered rings by Ring-Closing Metathesis». J. Org. Chem., 2005, 70, 3838-3844.

111. Langer, P.; Eckardt, Т.; Stoll, M. «Efficient synthesis of butenolide-medium ring ether hybrids by a 3 + 2. Cyclization-Ring-Closing Metathesis Strategy». Org. Lett., 2000, 2, 2991 -2993.

112. Galli, C.; Illuminati, G.;Mandolini, L. «Ring-closure reactions. I. Kinetics of lactone formation in the range of seven- to twelve-membered rings». J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 8374 8379.

113. Tabuchi, Т.; Kawamura, К.; Inagaga, J.; Yamaguchi, M. «Preparation of medium-and large-ring lactones. Sml2-induced cyclization of co-(*-bromoacyloxy) aldehydes». Tetrahedron Lett., 1986, 27, 3889-3890.

114. Molander, G. A.; Etter, J.B.; Harring, L.S.; Thorel, P. J. «Investigations on 1,2-, 1,3-, and 1,4-asymmetric induction in intramolecular Reformatskii reactions promoted by samarium(II) iodide». J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8036 8045.

115. Rastetter, W.H.; Phillion, D. P. «Template-driven macrolide closures». J. Org. Chem., 1981, 46, 3209 3214.

116. Trost, B.M.; Michellys, P.Y.; Gerusz, V.J. «А facile cycloisomerization for the Fformation of medium and large rings via allenes». Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 1750-1753.

117. Homsi, F.; Rousseau, G. «Preparation of medium-ring lactones and lactams by electrophilic cyclizations». J. Org. Chem., 1998, 63, 5255 5258.

118. Kan, Т.; Fujiwara, A.; Kobayashi, H.; Fukuyama, T. «Efficient macrocyclization by means of 2-nitrobenzenesulfonamide and total synthesis of lipogrammistin-A». Tetrahedron, 2002, 58, 6267-6276.

119. А. Ф. Пожарский. Теоретические основы гетероциклов, Химия, Москва, 1985, 279 с.

120. A.W. Weston, R.J. Michael, «Studies in the thiophene series. V. Wolff-Kishner reduction». Л Org. Chem., 1949,14, 638.

121. Varlamov, A. V.; Borisova, T. N.; Voskressensky, L. G.; Nsabimana, В.; Chernyshev, A. I. Heterocycl. Commun., 2001, 7, 461.

122. Gewald, K.; Schinke, E.; Boticher, H. Chem. Ber., 1965, 99, 94.

123. Fondjo, E. S.; Dopp, D.; Henkel, G. «Reactions of some anellated 2-aminothiophenes with electron poor acetylenes». Tetrahedron, 2006, 62, 7121-7131.

124. Jl. H. Куликова. Дис. канд. хим. наук, Российский университет дружбы народов, Россия, Москва, 2005, 125 с.

125. Kambe, М; Arai, Е.; Suzuki, М.; Tokuyama, Н.; Fukuyama, Т. «Intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition strategy for enantioselective synthesis of FR-900482 analogues». Org. Lett., 2001, 3, 2575-2578.

126. Cheung, G. K.; Earle, M. J.; Faihurt, R. A.; Heaney, H.; Shuhaibar, K. F.; Eyley, S. C.; Ince, F. «А Mild and Convenient High-Yield Alternative to the Protic Acid CatalysedPictet-Spengler Synthesis of Tetrahydroisoquinolines». Synlett., 1991,10, 721.

127. Loskressensky, L. G.; Vorobiev, I. V.; Borisova, T. N.; Varlamov, A. V. «Synthesis and reactivity of a novel class of long-lived ammonium ylides: derivatives of benzoZ?.pyrrolo[2,l-/][1.6]naphthyridine». J. Org. Chem., 2008, 73 (12), 4596-4601. '

128. Rey, M.; Vergnani, Т.; Dreiding, «Synthese einiger 8-substituierter 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline». A. Helvetica Chimica Acta., 1985,68, 1828-1834.

129. Waykole, L.; Paquette, L.A. Org. Synthesis.-Coll. vol.- Vol. 8.-P. 281; 61, 149.

130. Brzezinska, E. «Synthesis and pharmacological properties of 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives». Acta Poloniae Pharmaceutica, 1996, 53 (5), 365371.

131. Tiwari, R. K.; Singh, D.; Singh, J.; Chhillar, A. K.; Chandra, R.; Verma, A. K. «Synthesis, antibacterial activity and QSAR studies of l,2-disubstituted-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines». Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (1), 40-49.

132. Cheng, P; Huang, N.; Jiang, Z.Y.; Zhang, Q.; Zheng, Y. Т.; Chen, J. J.; Zhang, X. M.; Ma, Y.B. «l-Aryl-tetrahydroisoquinoline analogs as active anti-HIV agents in vitro». Bioorg. & Med. Chem. Letters, 2008, 18 (7), 2475-2478.

133. Aubry, S.; Pellet-Rostaing, S.; Faure, R.; Lemaire, M. «Racemic and diastereoselective synthesis of aryl and heteroaryl tetrahydroisoquinolines via the Pictet-Spengler reaction». J. Heterocyclic Chem., 2006, 43 (1), 139-148.

134. Glusa, E.; Gruener, H.; Hagen, A.; Lohmann, D.; Foken, H. «Synthesis and a-adrenolytic activities of 2-(l,4-benzodioxan-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives». Pharmazie, 1990, 45 (6), 408-410.

135. Viel, С.; Dorme, R.; Rumpf, P. «Synthesis and properties of new 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroand 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. II. 1-Phenyl- and 1-benzyl- derivatives». Bull. Soc. Chirn. France, 1966, 6, 1956-1966.

136. Ludwig, M.; Hoesl, С. E.; Hoefiier, G.; Wanner, К. T. «Affinity of l-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives to the ion channel binding site of the NMDA receptor complex». Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (8), 1003-1010.