Реакции электрофильного замещения в ряду бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005007016

ГРИНЕВ ВЯЧЕСЛАВ СЕРГЕЕВИЧ

РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ БЕНЗОПИРРОЛОИМИДАЗОЛОНОВ И ПИРРОЛОХИНАЗОЛИНОНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

1 2 ЯНВ 2GT2

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов 2011

005007016

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель-. доктор химических наук, профессор

Егорова Алевтина Юрьевна

(Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского, г. Саратов)

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Шихалиев Хидмет Сафарович

(Воронежский государственный университет, г. Воронеж)

Защита состоится _января 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д

212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского.

доктор химических наук, профессор Древко Борис Иванович

(Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова, г. Саратов)

Ведущая организация: Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь.

Автореферат разослан_декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.х.н.

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Интерес к химии бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолиноиов связан с наличием в структуре этих соединений нескольких реакционных центров, что позволяет производить целенаправленный синтез биологически активных соединений на их основе, вводить фармакофорные группы.

Одним из наиболее распространённых способов получения би- и три-гетероциклических систем является взаимодействие субстратов, имеющих несколько электрофильных центров, с бинуклеофилами различной природы - ациклическими, циклическими, и ароматическими. Данный способ позволяет синтезировать полигетероциклы заданного строения.

Ранее на кафедре органической и биоорганической химии СГУ были изучены бициклические структуры, полученные на основе реакций различных субстратов (оксокарбоновых кислот и их этиловых эфиров, циклических внутренних сложных эфиров оксокислот - лактонов) с бинуклеофилами ациклического строения - этаноламином, этилендиамином и др. Показано, что они способны к ацилированию, восстановлению, протекающих с раскрытием одного из циклов.

Особенности строения изучаемых соединений, имеющих сочленённые пирролидоновое и бензимидазольное/хинозалиноновое кольца, позволяют проводить различные синтетические трансформации этих молекул. Введение (гетеро)донорных групп, способных образовывать координационные связи с металлами переменной валентности, позволяет использовать их в качестве пространственно затруднённых лигандов.

В связи с этим изучение химических свойств бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолиноиов является актуальной задачей.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроеных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. № 01201169641)», а также при поддержке гранта РФФИ «3-арилметилидсн(арилгидразоно)-3#-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем обладающих биологической активностью» (№ 10-03-00640а).

Цель работы: заключалась в изучении химического поведения 3a-R-2,3,3a,4-тетрагидро-1#-бензо[с(]пирроло[1,2-а]имидазол-1-онов и 3a-R-2,3,3a,4-

тетрагидропирроло[2,1-£]хиназолин-1(9//)-онов в реакциях электрофильного замещения: метилирования, ацилирования, нитрозирования, азосочетания; изучении 7-гетарилазо-бензопирролоимидазолонов и -пирролохиназолиноиов в реакциях комплексообразования; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК-, УФ-, ЯМР ]Н и С (в том числе и двумерной 'Н-'Н COSY и *Н -13С HSQC) спектроскопии, РСА и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна. Систематически изучены За-Я-2,3,За,4-тетрагидро-Ш-бензо[г/]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны и 3а-к-2,3,3а,4-тетрагидропирроло[2,1-6]хииазолин-1(9Н)-оны в реакциях с электрофильными агентами (алкилирование, ацилирование, нитрозирование, азосочетание). Установлено, что направление реакции определяется силой электрофильной частицы и стерической доступностью нуклеофильных центров субстратов.

Выявлены закономерности в направлениях протекания указанных реакций, показано, что атака электрофильной частицы направлена, как правило, в наиболее электроноизбыточное положение 7 активированного ароматического ядра гетероциклической системы.

Из возможных направлений реакция метилирования в ряду бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов в присутствии кислот Льюиса реализуется путь электрофильного замещения в аннелированное ароматическое кольцо. Использование мягких условий позволяет получать четвертичные соли пирролобензимидазолия и пирролохинозолинония, что важно для создания водорастворимых биодоступных препаратов.

Выявлены особенности реакции нитрозирования бензопирролоимидазолонов. В реакцию со слабой электрофильной частицей (нитрозокатионом) первоначально вовлекается атом азота имидазолидинового фрагмента, последующая перегруппировка Фишера-Хеппа приводит к образованию 7-нитрозо-За-11-2,3,За,4-тетрагидро-1Я-бензоИпирроло[1,2-а]имидазол-1 -онов.

Реакция азосочетания бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов с солями арил- и гетарилдиазония протекает региоселективно с образованием 7-арил-гетарилазопроизводных изучаемых гетероциклических систем, не затрагивая атом азота имидазолидинового фрагмента. Методом РСА установлена й«/?гг(-конфигурация продуктов азосочетания.

Установлено, что 7-(гетарилазо)-бензопирролоимидазолоны и -пирролохиназолиноны в реакциях комплексообразования с хлоридом палладия проявляют себя как 1Ч,М-бидситатные лиганды, фиксирующие ¡/ис-конфигурацию атома комплексообразователя. С помощью молекулярного моделирования методом DFT и сравнительного анализа рассчитанных частот колебаний и возбуждённых электронных состояний с экспериментальными ИК- и УФ-спектрами обоснованы предлагаемые структуры комплексов.

Практическая значимость. Предложены эффективные способы получения ранее неизвестных 7-метил-, 7-нитрозо-, 7-арил(гетарил)азопроизводных

бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов; комплексов на основе 7-гетарилазо-бензопирролоимидазолонов и -пирролохиназолинонов с хлоридом палладия (II), имеющих в структуре фармакофорные группы.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие выраженной ростостимулирующей активностью. Данный результат оформлен в виде заявки на патент РФ (№ 2011105990, приоритет от 10.03.2011 г.).

В ряду комплексов Ы,Ы-бидентатных цис-ориентирующих лигандов с хлоридом палладия выделены соединения с противоопухолевой активностью. Предложена мицеллярная растворимая в воде лекарственная форма препаратов комплексных соединений палладия (II) для испытаний in vivo острой токсичности и в дальнейшем их противоопухолевой активности.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• систематическому изучению синтетических возможностей бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов в реакциях с электрофильными агентами (алкилирования, ацилирования, нитрозирования, азосочетания) с целью получения сложнопостроенных соединений с фармакофорными группами;

• изучению реакции комплексообразования впервые синтезированных 7-гетарилазо-бензопирролоимидазолонов и -пирролохиназолинонов с хлоридом палладия

(И);

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования методами ИК-, УФ-, ЯМР *Н и 13С (в том числе и двумерных экспериментов ЯМР 'Н-'Н COSY и 'Н-13С HSQC) спектроскопии, РСА и квантово-химических расчетов;

• изучению возможностей практического применения полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на 4ой

Международной конференции молодых учёных «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), Международной научной конференции

«Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), 3-ей Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007), VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Секция «Органическая химия, биохимия и биотехнология» (Саратов, 2007), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2008), XI Молодёжной научной школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), XI Всероссийская конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009), Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress" (Санкт-Петербург, 2009), Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), III Международной Конференции «Химия гетероциклических соединений» (Кост-2010) (Москва, 2010), Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2011» (Москва, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011), III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Саратов, 2011), III Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных «Методолгоические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научных работы, из них 5 статей в журналах, входящих в перечень ВАК, 11 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов, поданы две заявки на патент.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, включая список сокращений, введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 200 наименований, 25 таблиц, 29 рисунков. Приложение содержит 10 страниц.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность к.б.н., с.н.с. Любунь Е.В. и к.б.н., с.н.с. Чернышовой М.П. (ИБФРМ РАН) за помощь в проведении испытаний ростостимулирующей активности; д.б.н., профессору Терентюку Г.С. (ООО «Первая ветеринарная клиника») за помощь в проведении испытаний общей токсичности противораковых препаратов; к.х.н., н.с. Бушмаринову И. (ИНЭОС РАН) за проведение рентгено-дифракционных исследований; к.ф.-м.н., н.с. Лайкову Д.Н. (НИВЦ МГУ) за предоставление квантово-химической программы «Природа-06».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ литературных данных показывает, что сложнопостроенные полигетероциклические соединения обладают высоким химическим потенциалом, синтез их функционализированных производных приводит к получению большого числа соединений, которые находят применение, в том числе, в сельском хозяйстве и медицине.

Настоящее исследование является продолжением работ по синтезу и изучению химических свойств тетрагидробензопирролоимидазолонов и тетрагидропирролохиназолин-онов, выполняемых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского. Публикации на эту тему носят единичный характер.

1. Исходные соединения. Синтез и строение

Нами синтезированы гетероциклические системы ряда бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов реакцией 1,4-оксоалкановых кислот и ЗЯ-фуран-2-онов с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами.

СООН

н2н нл

4,С6Н6(РЬМе)

Д,С6Н6(РЬМе) 1,3: II = РЬ; 2,4: Я = 4-Ме-С6Н4

И

ш -м

3,4

С целью изучения пространственного строения соединений 1-4, стерических препятствий для подхода электрофильной частицы и возможного экранирования нуклеофильных центров данных соединений был сделан РСА одного из представителей.

Рис. 1.1. Геометрия За-фенил-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бешоИпирроло[1,2-а]имидазол-1-она (1) по данным РСА. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний с вероятностью 50%.

Полученные данные позволяют сделать следующие заключения о строении молекулы. Пирролидоновое кольцо неплоское, находится в форме искажённого конверта. Ароматический заместитель в положении За располагается таким образом, что плоскость бензольного кольца и связь С(4)-М(2) компланарны. Бензимидазольный фрагмент практически плоский, ненасыщенное имидазолидиновое кольцо зафиксировано в конформации конверта, атом С(4) выходит из плоскости имидазолидинового цикла.

Анализ данных РСА позволяет предположить стерическую доступность нуклеофильных центров для подхода электрофильных частиц. Вторичная аминогруппа

открыта для атаки относительно небольших по объёму электрофильных частиц, но ароматический заместитель в положении За может препятствовать подходу более объёмных электрофильных агентов, и в этом случае более предпочтительным для атаки становится открытое аннелированное бензольное кольцо.

В кристалле имеется межмолекулярная водородная связь между атомом водорода вторичной аминогруппы одной молекулы и атомом кислорода карбонильной группы соседней молекулы. Длина водородной связи №1 "0=С составляет 2,11 А. Элементарная ячейка кристалла соединения X содержит 2 молекулы, ориентированные «голова к голове».

В спектральных (данные ЯМР 'Н спектроскопии) характеристиках для соединений 3, 4 характерной особенностью является наличие сигналов геминальных протонов: двойной дублет с I = 16,8 Гц, свидетельствующий о диаксиальном расположении протонов.

Данная конфигурация сохраняется и у полученных в ходе настоящей работы производных этих систем - ацильные, метальные, нитрозо- и азопроизводные так же имеют характерный двойной дублет с аналогичной КССВ.

2. Ацилирование За-И-2,3,За,4-тетрагидро-1Я-бснзо(г/]шфроло[ 1,2-й]имидазол-1-онов и За-К-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-й]хиназолин-1(9Я)-онов

Реакция ацилирования была проведена при нагревании в ледяной уксусной кислоте, ацилирующим агентом служил уксусный ангидрид. По совокупности данных элементного анализа, ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии продукты охарактеризованы как 4-ацетил-За-11-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бензо[г/]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны 5, 6 и 3а-1м-ацетил-2,3,3а,4-тетрагидропирроло[2,1-й]хиназолин-1(9Я)-оны 7,8.:

В ЯМР !Н спектрах характеристичными являются синглеты протонов ацильного фрагмента при 2,15-2,22 м.д. (ЗН, с.) для соединений 5, 6 и при 2,24-2,25 м.д. (ЗН, с.) для соединений 7, 8, а также исчезновение сигнала протона вторичной аминогруппы по сравнению со спектрами исходных соединений 1-4. Отмечены мультиплетные сигналы протонов, метиленовых звеньев пирролидонового фрагмента молекулы при 2,71-2,78 (2Н, т., } = 4 Гц) и 3,40-3,45 м.д. (2Н, т., ] = 4 Гц) для соединений 5, 6 и при 2,64-2,65 (2Н, т., I = 4 Гц) и 3,02-3,03 м.д. (2Н, т., J = 4 Гц) для соединений 7, 8. Для соединений 6 и 8 отмечен синглет метальной группы 4-метилфенильного заместителя в положении За при 2,42 м.д. (ЗН, с.) и при 2,31 м.д. (ЗН, с.) соответственно, в области 7,06-8,26 находятся сигналы протонов ароматических фрагментов. Характерные для замещённых тетрагидрохиназолинонов 7, 8 сигналы протонов метиленового звена в 9-ом положении при 4,41 и 5,38-5,40 м.д. с КССВ 16,2 Гц, подтверждают их диаксиальное расположение.

В спектрах ЯМР 13С соединений 5-8 отмечены характеристичные сигналы атомов углерода метальной группы ацильного фрагмента при 24,0-24,2 м.д., атома углерода карбонильной группы ацильного фрагмента при 169,7-170,1 м.д. для соединений 5, 6 и при 171,0-172,1 м.д. для соединений 7, 8, а также сигналы четвертичного атома углерода (88,488,6 м.д. для соединений 5, 6 и 82,6-82,7 м.д. для соединений 7, 8), атома углерода карбонильной группы пирролонового фрагмента (при 171,2-171,7 м.д. для соединений 5, 6 и 172,8-174,8 м.д. для соединений 7,8).

1,5:п = 0;Я = РЬ; 2,6:п = 0;Я = 4-Ме-С6Н4; 3,7:п= 1; Я = РЬ; 4,8: п =!;!*. = 4-Ме-С6Н4.

3. Метилирование За-1*-2,3,За,4-тетрагидро-Ш-бензо[</1пирроло[1,2-а]имидазол-1-онов и 3а-к-2,3,3а,4-тетрагидропирроло[2,1-й]хиназолин-1(9я)-онов

Алкилирование было изучено на примере взаимодействия с иодистым метилом. Реакции проводились в различных условиях: при комнатной температуре и при нагревании в среде протонных (низшие спирты) и апротонных растворителей (1,4-диоксан, ДИПЭ, ацетон) с основным катализом и без оного. Лучшие результаты были получены при проведении реакции в растворе ацетона в присутствии триэтиламина - целевые соединения были выделены с выходами до 95%.

Совокупность данных элементного анализа, ИК-, ЯМР 'н и ,3С спектроскопии позволила сделать вывод об образовании За-11-4-метил-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бензоИпирроло[1,2-а]имидазол-1-оний иодидов 9,10.

В ИК-спектрах соединений 9,10 наряду с имеющимися аналогичными для соединений 1, 2 полосами отмечен характеристичный сдвиг в низкочастотную область полосы, обусловленной колебаниями фрагмента ~(СНз)>Щ+- при 2277 см"1.

В ЯМР 'Н спектрах соединений 9, 10 наблюдаются мультиплетные сигналы протонов метиленового звена пирролидонового фрагмента при 2,34-2,42 (2Н, м.) и 2,60-2,73 м.д. (2Н, м.), сигнал метальной группы при 2,85-2,86 м.д., для соединения 10 отмечен синглет метальной группы 4-метилфенильного заместителя при 2,34 м.д. (ЗН, е.), для всех соединений в спектрах отмечены синглеты протонов при четвертичных атомах азота при 8,26-8,28 м.д. (1Н, е.).

В спектрах ЯМР 13С соединений 9,10 отмечены характеристичные сигналы метальной группы, связанной с четвертичным атомом азота при 36,2-36,4 м.д. (NHTCHO. атома углерода карбонильной группы при 173,2-173,4 м.д.

Таким образом, проведение реакции в присутствии триэтиламина в ацетоне с иодистым метилом приводит к кватернизации атома азота и образованию соли хорошо растворимой в воде.

С целью изменения направления реакции взаимодействие данных субстратов с иодистым метилом проведено в условиях алкилирования по Фриделю-Крафтсу. Реакция проводилась в безводных полярных растворителях в присутствии безводного хлорида алюминия. На основании данных ИК- и ЯМР 'Н в том числе и двумерного эксперимента 'Н-'Н COSY, а также 13С-спектроскопии сделано заключение об образовании продукта электрофильного замещения по аннелированному ароматическому фрагменту - 3a-R-7-метил-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бензоМпирроло[1,2-а]имидазол- 1-онов 11,12:

1,9: R = Ph; 2,10:R = 4-Me-C6H4.

1,2

9,10

1,11: R = Ph;

2,12: R = 4-Me-C6H4.

В ЯМР 'Н спектрах протоны метильной группы проявляются в виде синглета при 1,56-1,58 м.д. (ЗН, е.). Отмечены мультиплетные сигналы протонов метиленовых звеньев пирролидонового фрагмента при 2,76-2,80 (2Н, м.) и 3,42-3,45 м.д. (2Н, м.), для соединения 12 отмечен синглет метильной группы 4-метилфенильного заместителя при 2,41 м.д. (ЗН, е.), для всех соединений в спектрах отмечены несколько уширенные синглеты протона группы NH при 4,37-4,50 м.д. (1Н, е.).

В спектрах ЯМР |3С наблюдаются характеристичные сигналы метильной группы, связанной с гетероциклической системой, при 21,1-21,2 м.д., четвертичного атома углерода (88,1-88,3 м.д.), атома углерода карбонильной группы при 172,7-174,1 м.д.

Направление атаки катиона СНз+ было уточнено с помощью двумерной корреляционной спектроскопии ЯМР (Рис. 3.1). Так, в спектрах двумерного эксперимента ЯМР 'Н-'Н COSY наблюдаются сигналы, соответствующие корреляции протонов в положении С5 и С6, доказывающие их непосредственно близкое расположение в кольце. Синглет протона при С8, как и ожидается, никаких корреляций не обнаруживает.

J :

7 :

8

9

Рис. 3.1. Фрагмент сигналов ароматических протонов i 'Н-'Н COSY соединения 12.

спектре двумерного эксперимента ЯМР

Таким образом, согласно спектральным данным, метилирование в условиях Фриделя-Крафтса проходит в положение С7 бензольного кольца трициклической системы.

Реакция метилирования была изучена также в ряду пирролохинозолинонов 3, 4. Реакция с иодистым метилом проводились при комнатной температуре и при нагревании в среде протонных и апротонных растворителей с основным катализом. Лучшие результаты были получены при проведении реакции в растворе ацетона в присутствии триэтиламина -целевые соединения были выделены с выходами до 90%.

Mel, Ei3N -Н+

13,14 J

3,13: R = Ph; 4,14:R = 4-Me-C6H4.

e

Совокупность физико-химических характеристик и данных ИК- и ЯМР 'Н спектроскопии позволила сделать вывод об образовании 3a-R-4-MeTM-l,2,3,3a,4,9-гексагидропирроло[2,1-6]хиназолин-4-ий иодиды 13,14.

В ИК-спектрах полученных соединений 13, 14 наряду с имеющимися аналогичными для соединений 3, 4 полосами отмечен характеристичный сдвиг полосы, обусловленной колебаниями фрагмента -(CH3)NH+— при 2277 см" .

В ЯМР 'Н спектрах отмечены мультиплетные сигналы протонов, соответствующие, метиленовым звеньям пирролидинового фрагмента молекулы при 2,59 (2Н, м.) и 3,18-3,20 м.д. (2Н, м.), для соединения 14 отмечен синглет метальной группы 4-метилфенильного' заместителя в положении За при 2,31 м.д. (ЗН, е.), для всех соединений в спектрах отмечены сигналы протонов звена -С9Нг- в виде двойного дублета с КССВ = 16,8 Гц. Наблюдаются также слабопольные сигналы протона четвертичной аминогруппы NH1" при 8,17-8,19 м.д. (1Н, е.).

Таким образом, в зависимости от используемого катализа реакция может проходить по различным реакционным центрам исходных субстратов. Проведение реакции с иодистым метилом в присутствии основного катализа даёт соли пирролобензимидазолия и пирролохинозолинония, которые потенциально могут обладать свойствами высокотемпературных ионных жидкостей, получающих в последнее время всё большее распространение в различных областях химии, в том числе и в так называемой «зелёной химии» в качестве универсальных растворителей для различных химических процессов. Использование кислот Льюиса в качестве катализатора в условиях алкилирования Фриделя-Крафтса приводит к получению 7-метил-бензопирролоимидазолонов.

4. Нитрозирование За-К-2,3,За,4-тетрагидро-Ш-бензо[</]пирроло[1,2-а]имндазол-1-онов

Нитрозосоединения обладают высокой реакционной способностью и широко используются в синтезе лекарственных веществ и витаминов. Нами были проведены синтезы нитрозопроизводных 1, 2. Реакция нитрозирования бензопирролоимидазолонов проводилась в мягких условиях, при 0-5 °С в смеси ацетонитрил-вода. Азотистая кислота генерировалась in situ вытеснением её из нитрита натрия серной кислотой и непосредственно вводилась в реакцию с субстратом. Получаемые кристаллические вещества имеют характерную для нитрозосоединений окраску.

На основании спектральных данных полученные соединения были охарактеризованы нами как За-Я-7-нитрозо-2,3,За,4-тетрагидро-1Я-бензо[й?]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны 15, 16:

5 " ^

1,2 15,16 N=0

В ИК-спектрах соединений 15, 16 в области 3303-3310 см"1 наблюдается полоса

поглощения, которая обусловлена колебаниями NH-группы. Присутствие последней

однозначно свидетельствует в пользу образования С-нитрозопроизводного в данных условиях.

В ЯМР 'н спектрах отмечены мультиплетные сигналы протонов, соответствующие метиленовым звеньям пирролидонового фрагмента молекулы при 3,24-3,61 (2Н, м., J = 6,0 Гц) и 3,44-3,88 м.д. (2Н, м., J = 6,2 Гц), для соединения 16 отмечен синглет метальной группы 4-метилфенильного заместителя в положении За при 2,26 м.д. (ЗН, е.), для всех соединений в спектрах отмечены уширенные синглеты протона группы NH при 1,62-1,68 м.д. (1Н, е.), а также сигналы ароматических протонов при 7,21-8,25 м.д.

В спектрах ЯМР 13С наблюдаются сигналы четвертичного атома углерода (89,3-89,4

м.д.), атома углерода карбонильной группы (171,7-173,5 м.д.), которые являются наиболее

характеристичными, а также сигналы метиленовых звеньев при 29,2-32,7 м.д. и сигналы

1,15: R = Ph; 2,16:R = 4-Me-C6H4.

ароматических атомов углерода при 112,5-146,2 м.д. Расшифровка ЯМР-спектров, в том числе и двумерных, позволила точно установить положение нитрозогруппы в гетероциклической системе. Замещение происходит в 7-ое положение гетероциклической системы соединений 1,2.

Нитрозирование может протекать по двум вероятным схемам: как прямое С-нитрозирование и через перегруппировку Фишера-Хеппа с промежуточным образованием УУ-нитрозопроизводных соединений 1,2, приводящих к одному и тому же продукту:

С целью проведения реакции ¿У-нитрозирования в качестве субстратов использованы За-К-декагидро-1Я-бензо[й(|пирроло[1,2-а]-имидазол-1-оны 17, 18. В аналогичных условиях синтеза были получены нитрозопроизводные - соединения 19, 20. С помощью ТСХ было зафиксировано образование нового вещества и исчезновение исходного реагента, что доказывает факт протекания реакции.

Поскольку в молекулах исходных соединений 17, 18 нет активированного ароматического кольца, а атом углерода, ближайший к карбонильной лактонной группе в реакциях электрофильного замещения неактивен, то наиболее вероятным, и скорее всего, единственным вариантом представляется образование Л'-нитрозопроизводного. Однако препаративно выделить соединения 19, 20 не удалось в силу неустойчивости последних в условиях реакции.

Таким образом, нитрозирование соединений 1, 2 происходит через первоначальное образование ]У-нитрозопроизводных и последующую перегруппировку Фишера-Хеппа. Поскольку реакции данного типа на подобных субстратах ранее изучены не были, полученные результаты важны для понимания химизма реакции нитрозирования, как частного случая электрофильных реакций.

=0

17,18

19,20

5. Реакции азосочетания в ряду За-Б1-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бензо[</1пирроло[1,2-«]имидазол-1-онов и За-К-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-Л]хиназолин-1(9Я)-онов

Синтез арилазогетероциклов осуществлён с помощью реакций азосочетания солей диазония ароматических аминов как ароматического, так и гетероароматического рядов и азосочетания с За-К-2,3,За,4-тетрагидро-1Я-бензо[с(]пирроло[1,2-а]имидазол-1-онами и За-Я-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-6]хиназолин-1(9Я)-онами.

Реакция диазотирования производилась в классических условиях: водно-ацетонитрильная среда и температуре 0-5 °С. Полученный раствор соли диазония вводился в реакцию с различными азокомпонентами, в качестве которых нами были взяты 3а-я-2,3,3а,4-тетрагидро-1Я-бензо[е(]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны (1, 2) и За-11-2,3,За,4-тстрагидро-пирроло[2,1-6]хиназолин-1(9Я)-оны (3, 4).

21: Я = РЬ, Аг = 2-К02-С6Н4 22: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг = 2-!\'02-С6Н4 23: Я = РЬ, Аг = 3-ЫОгС6Н4 24: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг = 3-Ш2-СбН4 25: И = РЬ, Аг = 4-НОгС6Н4 26: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг = 4-М02-С6Н4 27: Я = РЬ, Аг = 3-С1-С6Н4 28: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг = 3-С1-С6Н4 29: Я = РЬ, Аг = 3,5-С1-С6Н3 30: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг = 3,5-С1-С6Н3 31: Я = РЬ, Аг = 3,5-Ме-С6Н3 32: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг = 3,5-Ме-С6Н3 33: Я = РЬ, Аг = 1Я-1,2,4-Ыаго1е-3-у1 34: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг'= 1Я-1,2,4-1паго1е-3-у1, 35: Я = РЬ, Аг = 1Я-1,2,3,4-1ей-аго1е-5-у1,36: Я = 4-Ме-С6Н4, Аг = 1Я-1,2,3.4-(е(га2о1е-5-у1.

Полученные соединения 21-36 на основании спектральные данных были охарактеризованы как 7-((гет)арилдиазенил)-За-Я-2,3,За,4-тетрагидро-1Я-

бензоИпирроло[1,2-я]имидазол-1-оны. С помощью ГЖХ показано, что в результате реакции образуется преимущественно один изомер относительно положения арилазозаместителя. Содержание основного компонента, вычисленное по соотношению площадей пиков, составило 92-100%. Выделение минорного компонента препаративно не производилось.

В спектрах ЯМР 13С отмечены сигналы метиленовых звеньев (30,7-39,9), четвертичного атома углерода (81,5-88,2 м.д.), ароматических атомов углерода (105,6-168,4) м.д. и атома углерода карбонильной группы (174,1-175,2 м.д.).

В ЯМР Н спектрах отмечены мультиплетные сигналы протонов, соответствующие метиленовым звеньям пирролидонового фрагмента молекулы при 2,42-2,60 (2Н, м.) и 2,68-2,76 м.д. (2Н, м.), для соединений 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36 отмечен синглет метальной группы 4-метилфенильного заместителя в положении За при 2,32-2,38 м.д. (ЗН, е.), для всех соединений в спектрах отмечены несколько уширенные синглеты протона группы N11 при 3,84-5,11 м.д. (1Н, е.). Области сигналов ароматических фрагментов для точного установления структуры полученных соединений требуют более детального рассмотрения, которое даётся ниже.

О

+ 0-5 °С

1,2

21-36

в.5 Я.0 7Л 7.0 6.5

С»А>

Рис. 5.1. Фрагмент ЯМР 'Н спектра соединения 25.

В спектре наблюдаются двойной дублет протонов в положениях 5 и 6, и синглет протона в 8-ом положении, причём дублет протона 6 и синглет протона 8 находятся в более слабом поле вследствие влияния арилазогруппы (рис. 5.1). Таким образом, для 7-((4-нитрофенил)диазенил)-За-фенил-2,3,Зо,4-тетрагидро-1Я-бензо[</|пирроло-[1,2-а]имидазол-1-она 25 отнесение сигналов ароматических протонов следующее: дублет при 8,33 м.д. (1 = 8 Гц) принадлежит магнитно эквивалентным протонам в положениях 2 и 6 в арилазогруппе, дублет при 7,96 м.д. (1=8 Гц) принадлежит магнитно эквивалентным протонам в положениях 3 и 5 также в арилазогруппе, синглет при 8,16 м.д. отвечает протону в положении 8, дублеты при 7,71 м.д. (3 = 4 Гц) и 6,69 (1 = 8 Гц) относятся к резонансному поглощению протонов в положениях 6 и 5 в активированном ароматическом кольце соответственно, и сложный мультиплет при 7,36-7,43 м.д. - сигналы протонов фенильного заместителя.

9 8 7 6 5

Рис. 5.2. Фрагмент спектра ЯМР 'Н-'Н COSY соединения 26.

Подтверждением такого отнесения является спектр двумерного эксперимента ЯМР гомоядернои корреляции 'Н-'Н COSY, позволяющий идентифицировать протоны, находящиеся у соседних атомов углерода, а также протоны, у которых в ближайшем окружении соседних атомов водорода нет. Так, для соединения 26 в спектре обнаруживаются

13

недиагональные кросс-пики, свидетельствующие о близком расположении протонов, соответствующих метнленовым звеньям, протонам бензольного кольца, связанного с нитрогруппой, а также наиболее важные в нашем случае кросс-пики, соответствующие взаимодействию протонов, связанных с атомами С5 и Сб. Протон при атоме С8, как и ожидалось, недиагональных кросс-пиков не обнаруживает (см. рис. 5.3).

140 130 120 110 100

Рис. 5.3. Фрагмент спектра ЯМР 'Н-13С1К0С соединения 26.

Анализ спектров двумерного эксперимента ЯМР ]Н-13С РВС^С подтверждает предложенную структуру. Так, кросс-пик 7,83/103,9 м.д. соответствует связанным атомам С-Н в положении 8; 6,69/107,5 м.д. относится к связанным атомам С-Н в положении 5; 7,68/131,6 м.д. обусловлен корреляцией связанных атомов С-Н в положении 6; кросс-пики 7,94/123,0 м.д. и 8,33/125,4 м.д. относятся к (4-нитрофенил)диазенил-заместителю, а также в спектре обнаруживается группа кросс-пиков 4-метилфенильного заместителя в положении За.

РСА соединения 26 (рис. 5.4) полностью подтвердил выбранное направление замещения арилдиазониевого катиона. Подходящий кристалл был выращен медленным охлаждением насыщенного раствора соединения 26 в ацетонитриле с добавлением ДМСО и имел размеры 0,27 мм * 0,22 мм * 0,21 мм.

Рис. 5.4. Геометрия молекулы соединения 26 по данным РСА. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний с вероятностью 50%.

Нитрофенильный заместитель и гетероциклический фрагмент молекулы находятся в акято-конфигурации относительно азогруппы, которая является энергетически наиболее

выгодной. Из данных РСА видно, что сопряжённая система, включающая гетероциклический и нитрофенильный фрагменты, связанные азогруппой, плоская. Конфигурация метиленовых звеньев в пирролидоном фрагменте аналогична таковым в исходном соединении 1. Молекулы в кристалле связаны межмолекулярными водородными связями между атомом водорода вторичной аминогруппы одной молекулы и атомом кислорода карбонильной группы соседней молекулы. Длина водородной связи N№"0=0 составляет 2,04 А, что на 0,07 А меньше таковой в исходном соединении 1, что свидетельствует о более прочных водородных связях.

В качестве азокомпоненты в реакцию азосочетания использовались За-11-2,З.За,4-тетрагидропирроло[2,1-6]хиназолин-1(9^0-оны 5, 6. Наличие дополнительного метиленового звена в гетероциклической системе меняет распределение электронной плотности в активированном ароматическом ядре, и можно было ожидать изменение направления реакции.

37: Я = РЬ, Аг = 2-ШгС6Н4 38: Я = 4-МеС6Н4, Аг = 2-М02-С6Н4 39: II = РЬ, Аг = 3-Ш2-С6Н4 40: Я = 4-МеС6Н4, Аг = 3-Ы02-С6Н4 41: К = РЬ,' Аг = 4-Ш2-С6Н4 42:11 = 4-МеС6Н4,Аг = 4-Ы02-С,/[4 43: Я - РЬ,Аг = 3-С1-С6Н4 44: Я = 4-МеС6Н4, Аг = 3-С1-С6Н4 45: И = РЬ, Аг = 3,5-С1-С6Н3, 46: Я = 4-МеС6Н4, Аг'= 3,5-С1-С6Н3- 47: Я = РЬ, Аг = 3,5-Ме-С6Н3 48: Я = 4-МеС6Н4, Аг = 3,5-Ме-С6Н3 49: Я = РЬ, Аг = 1Я-1,2,4-1па2о!е-3-у1 50: Я = 4-МеС6Н4, Аг = 1Я-1,2,4-й-1аго1е-3-у1, 51: Л = РЬ, Аг = 1Я-1,2,3,4-1йгаго1е-5-у1,52: Я = 4-МеС6Н4, Аг = 1Я-1,2,3,4-1е1га2о1е-5-у].

В аналогичных вышеописанным условиях были впервые получены и охарактеризованы данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 'н и 13С спектроскопии 7-((гет)арилдиазенил)-За-К.-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-6]хиназолин-1(9//)-оны 37-52. Оказалось, что, как и в случае с соединениями 1, 2, азосочетание не затрагивает ни метиленовые фрагменты, ни вторичную аминогруппу, а идёт по активированному ароматическому кольцу соединений 3, 4.

В ЯМР !Н спектрах отмечены мультиплетные сигналы протонов, соответствующие метиленовым звеньям пирролидонового фрагмента молекулы при 2,17-2,64 (2Н, м.) и 2,41-2,82 м.д. (2Н, м.), двойной дублет протонов метиленовой группы в положении С9 при 3,62-3,85 и 4,72-5,01 (2Н, д.д., I = 16,0-16,2 Гц). Значения констант спин-спинового взаимодействия данных сигналов свидетельствуют о диаксиальном расположении данных атомов водорода. Для соединений 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 отмечен синглет метальной группы 4-метилфенильного заместителя в положении За при 2,30-2,32 м.д. (ЗН, е.), для всех соединений в спектрах отмечены несколько уширенные синглеты протона группы N11 при 3,65-4,85 м.д. (Ш, е.).

В спектрах ЯМР 13С отмечены характеристичные сигналы атома углерода С9 при 38,8-39,8 м.д., атома углерода карбонильной группы (172,0-175,2 м.д.).

С помощью газожидкостной хроматографии нами было показано, что в результате реакции образуется преимущественно один изомер по положению арилазозаместителя и незначительное количество, предположительно, другого изомера. Содержание основного компонента, вычисленное по соотношению площадей пиков, составило 96-100%. Выделение минорного компонента препаративно не производилось.

6. Реакция комплексообразования 7-(триазолилазо)-бензопирролоимидазолонов и -пирролохиназолинонов с хлоридом палладия (II)

Очевидными предпосылками для образования комплексных соединений на основе 7-(триазолилазо)-бензопирролоимидазолонов (33, 34) и -пирролохиназолинонов (49, 59), в

которых ¡(¡(¿-конфигурация ближайшего окружения комплексообразователя зафиксирована, являются азогруппа, а также связанные с ней гетероциклические фрагменты, содержащие в орто-положении по отношению к азогруппе атом азота, способный участвовать в координации атома металла.

Реакции комплексообразования 33,34 и 49, 59 с хлоридом палладия (II) проводились в ацетонитриле. В ходе реакции происходит контрастное изменение окраски и выпадение сине-фиолетового мелкодисперсного осадка, который практически нерастворим в таких органических растворителях, как этанол, хлороформ, н-гексан, ацетонитрил, и ограниченно растворим в сильнополярных растворителях - диметилсульфоксиде и диметилформамиде.

Предположительно, связи, возникающие в ходе комплексообразования, носят координационный характер и образуются с помощью свободных электронных пар атомов азота азогруппы и триазольного кольца. В координационной сфере атома палладия в комплексе сохраняются атомы хлора, что подтверждается положительной пробой Бейльштейна. Координация одной молекулы лиганда хлоридом палладия подтверждается термогравиметрическим анализом.

33,34, 49,50 53-56

33: Я = РЬ, п = 0; 34: И = р-То1, п = 0; 53: Я = Р11, п = 0; 54: Я = р-То1, п = 0; 49: Я = РЬ, п = 1; 50: Я = р-То1, п = 1. 55: Я = РЬ, п = 1; 56: Я =р-То|, п = 1.

При нагревании и постоянном перемешивании в ацетонитриле лиганда и хлорида палладия реакция идёт крайне медленно, с низким выходом. Однако предварительное растворение хлорида палладия (II) в ацетонитриле приводит к значительному ускорению взаимодействия комплексообразователя с лигандами.

Предполагаемую схему реакции комплексообразования можно изобразить следующим образом: вероятно, первоначально образуется комплекс ацетонитрила с хлоридом палладия -дихлоробис(ацетонитрил)палладий, а далее происходит замещение азолигандом одной молекулы ацетонитрила, координация осуществляется через атом азота N5 триазольного кольца. Затем меняется конфигурация промежуточного комплексного соединения относительно атома-комплексообразователя (транс —> цис переход) на более стерически благоприятную для координирования атомом азота азогруппы N3. Наконец, происходит замещение второй молекулы ацетонитрила в промежуточном комплексе бидентатной молекулой лиганда и замыкание пятичленного металлоцикла и образуются моноядерные хелатные комплексы:

¡5 я^Р^ к4-1Г

N 4 ны ,чсн:)п ___ ЭД (ру„ ш{ шч ,№)„

С1-Р<ЬС1 * /Ч - \leCN

N

г и и и V/

V ^ С! >4

Для подтверждения структуры синтезированных комплексов можно воспользоваться полученными с помощью квантово-химических методов расчётными данными о возбуждённых электронных состояниях и активными частотами в ИК, и сравнить их с экспериментальными УФ- и ИК-спектрами, поскольку данные методы очень чувствительны к строению комплексов.

В УФ-спектрах хелатов 53-56 наблюдается багохромный сдвиг полосы поглощения, отвечающей <1л(Рс1)-»7с*(лиганд) переходу (592-656 нм), по сравнению с УФ-спектрами соответствующих лигандов (основное поглощение которых приходится на область спектра 372-420 нм, отвечающее л—»л* переходу сопряжённой системы) вследствие образования новой цепи сопряжения, включающей атом металла. В ИК-спектрах комплексов наблюдается появление характерной полосы поглощения, отсутствующей в ИК-спектрах лигандов и отвечающей одному из основных колебаний связи Р(Ы\[ при 418-421 см'1.

При квантово-химических расчётах комплексных соединений палладия для получения адекватных результатов важно учитывать релятивистские эффекты. Поэтому нами для расчётов был выбран метод функционала плотности, работавшего с функционалом РВЕ. Предварительно молекула была оптимизирована методами молекулярной механики в силовом поле ММ2 и далее в программе МОРАС2009 с параметризацией РМ6. Выбор данного метода позволяет в полной мере учитывать релятивистские эффекты при расчётах с такими тяжёлыми атомами, как атом палладия, сводя к минимуму ошибки расчётов.

Рассчитанные вышеуказанным квантово-химическим методом значения максимумов поглощения в УФ-видимой области и основных колебаний в ИК коррелируют с экспериментально полученными УФ и ИК-спектрами.

Таким образом, спектральные характеристики и расчётные данные полностью подтверждают предложенные структуры комплексных соединений.

7. Пути возможного практического применения полученных соединений Исследование ростостимулирующей активности

Для исследований ростстимулирующей активности нами были выбраны За-К-2,Э,За,4-тетрагидро-1Я-бензо[с/]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны и 3а-я-3,3а-

дигидробензоИпирроло[2,1-6]оксазол-1(2Д)-оны 1, 2, 57-60 - соединения, имеющие в своём составе бензимидазольный и бензоксазольный фрагменты, т.к. известно, что бензимидазольные фрагменты являются пространственными аналогами пуриновых фрагментов природных фитогормонов, обладающих цитокининовой активностью - зеатина, №-(Д2-изопентил)аденина, 6-(3-метилбут-2-ениламино)пурином и др.

1: Я = РЬ, X = Ш, Я' = Н; 2: Я = р-То1, X = ЫН, Я' = Н; 57: Я = РЬ, X = О, Я' = Н; 58: Я = р-То1, X = О, Я' = Н; 59: Я = РЬ, X = О, Я' = СН3; 60: Я = р-То1, X = О, Я' = СН3.

1,2, 57-60

По результатам сравнения исследованных веществ, по убыванию ростстимулирующей активности в отношении корней можно выстроить в ряд: 1 > 2 > 57 > ИУК (10 5 г/л) > 60 > 59

> 58. В отношении колеоптилей активность убывает в ряду: 57 > 1 > ИУК (10"5 г/л) > 59 > 60

> 2 > 58.

Таким образом, среди представителей ряда За-Я-2,3,За,4-тетрагидро-Ш-бензо[г/]пирроло[1,2-а]имидазол-1-онов и 3а-я-3,3а-дигидробензо[с/]пирроло[2,1-г>]оксазол-1(2Я)-онов было обнаружено положительное влияние на рост и прорастаемость пшеницы мягкой, выявлены оптимальные концентрации, при которых положительное влияние

вещества наиболее выражено. Отмечено, что соединения, имеющие в своём составе бензимидазольный фрагмент, проявляют большую активность по сравнению с их кислородсодержащими структурными аналогами, что, вероятно, связано с близостью их строения и распределения их электронной плотности к природным фитогормонам, а также к некоторым веществам, проявляющим цитокининовую активность. Введение в За-положение 4-метилфенильного заместителя несколько снижает активность по сравнению с фенильным заместителем, что, вероятно, связано с большим стерическим объёмом заместителя, и, как следствие, меньшей доступности данного вещества для ферментных систем растений. Введение метильного заместителя в аннелированное бензольное кольцо также снижает ростстимулирующую активность соединений.

Наиболее перспективными из исследованных нами соединений являются структуры, содержащие бензимидазольный фрагмент. Как показал эксперимент, их ауксиновая активность (т.е. активность главным образом в отношении корней) сравнима и в некоторых случаях несколько выше (до 23%) таковой у ИУК.

Испытания острой токсичности препаратов на основе синтезированных комплексов

палладия

Целью данной части исследования было создание на основе синтезированных комплексных соединений палладия с азогетероциклическими лигандами, зафиксированных в цис-конфигурации (соединения 53, 54), мицеллярной лекарственной формы, а также изучить острую токсичность данных препаратов в эксперименте in vivo.

На основе синтезированных комплексов и фармакопийно допустимых органических растворителей (ДМСО, ДМА) и ПАВ были приготовлены инъекционные формы для лабораторных животных с концентрацией активного вещества 1 мг/мл. В исследовании использовались белые беспородные крысы-самцы весом 180-220 г. Количество животных -24 особи в шести группах по 4 крысы в каждой группе: 1-я группа - соединение 53, растворитель - ДМА, 2-я группа - соединение 53, растворитель - ДМСО, 3-я группа -соединение 54, растворитель - ДМА, 4-я группа - соединение 54, растворитель - ДМСО, 5-я группа - контроль (без активного вещества), растворитель - ДМА, 6-я группа - контроль (без активного вещества), растворитель - ДМСО.

Во время эксперимента крысам опытных групп вводили внутривенно однократно по 2 мл соответствующих растворов и наблюдали за животными в течение 14 дней.

Эксперимент показал, что используемые растворители не являются токсичными в исследованных концентрациях (не более 20%). Выживаемость составила 100%. При аутопсии макроскопических изменений не было обнаружено.

Наибольший токсический эффект наблюдался во 2-ой и 3-ей группах - с комплексными соединениями палладия с фенильным заместителем и растворителем ДМСО, а также с 4-метилфенильным заместителем и растворителем ДМА (100% летальность). Менее токсичными оказались варианты соединений комплексов палладия с фенильным заместителем и растворителем ДМА, а также с 4-метилфенильным заместителем и растворителем ДМСО (летальность 25%) - 1-я и 4-я группы. В 4-ой группе животных поведенческие реакции значительно не менялись, и отсутствовали макроскопические изменения при аутопсии на 14-е сутки.

Проведённый предварительный эксперимент на выявление острой токсичности синтезированных препаратов показал, что выбранная композиция из органических растворителей и ПАВ оказалась нетоксичной для животных и позволила довести концентрацию активных веществ - малорастворимых в воде комплексов палладия - до 1 мг/мл, а также, перспективность дальнейшего изучения цитотоксичности данных соединений.

выводы

1. Проведено систематическое исследование реакций За-11-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бензо[|/]пирроло[1,2-ог]имидазол-1-онов и За-К-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-6]хиназолин-1(9//)-онов с электрофильными реагентами (алкилирование, ацилирование, нитрозирование, азосочетание). Выявлены особенности изучаемых реакций, обусловленные силой электрофильной частицы, стерической доступностью нуклеофильных центров субстратов.

2. Установлено, что атака электрофильной частицы карбкатионного типа (алкилирование, ацилирование) в мягких условиях направлена на атом азота имидазолидинового фрагмента тетрагидробензопирролоимидазолонов и тетрагидропирролохиназолинонов с образованием N-ацильных производных либо четвертичных солей изучаемых соединений. При использовании кислот Льюиса в реакции алкилирования реализуется реакция Фриделя-Крафтса, протекающая по наиболее нуклеофильному и стерически доступному центру анннелированного ароматического фрагмента.

3. Обоснована схема реакции нитрозирования тетрагидробензопирроло-имидазолонов, протекающая первоначально как N-нитрозирование имидазольного фрагмента, с последующей перегруппировкой Фишера-Хеппа и образованием устойчивых 7-нитрозопроизводных, стабилизированных л-электронным сопряжением.

4. Реакция азосочетания в ряду тетрагидробензопирролоимидазолонов и тетрагидропирроло-хиназолинонов протекает региоселективно с образованием 7-((гет)арилдиазенил)-За-К-2,3,За,4-тетрагидро-1Я-бензоИпирроло[1,2-а]имидазол-1-онов и -тетрагидропирроло[2,1-6]хиназолин-1(9Я)-онов, не затрагивая другие нуклеофильные центры субстратов.

5. Установлено, что 7-((гет)арилдиазенил)-тетрагидробензопирролоимидазолы и -тетрагидропирролохиназолиноны в реакции комплексообразования с дихлоробис(ацетонитрил)палладием проявляют свойства К,№бидентатных лигандов, причём при координации в последних не происходит структурных изменений. Предложена вероятная схема процесса, включающая транс —> цис переход в структуре комплексов. С помощью молекулярного моделирования методом DFT и сравнительного анализа рассчитанных частот колебаний и возбуждённых электронных состояний с экспериментальными ИК- и УФ-спектрами были обоснованы предлагаемые структуры моноядерных хелатных комплексов.

6. С помощью методов ЯМР ('Н, 13С, 'Н-Н COSY и 'Н-13С HSQC) и данных рентгеноструктурного анализа установлены подробности строения и конформационные особенности впервые синтезированных веществ.

7. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой ростостимулирующей и противоопухолевой активностью, выявлены некоторые закономерности биологического действия от химического строения исследованных соединений. Предложена мицеллярная инъекционная форма препарата на основе синтезированных комплексных соединений палладия, органических растворителей и ПАВ для испытаний ш vivo острой токсичности данных соединений и впоследствии их противоопухолевой активности. Показано, что предложенная композиция является нетоксичной для животных.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. B.C. Гринёв, O.A. Амальчиева, А.Ю. Егорова, Е.В. Любунь. Взаимодействие 4-оксокислот и 5-Я-ЗЯ-фуран-2-онов с 1,2-бинуклеофилами ароматического и алициклического рядов // Журнал органической химии. 2010. Том 46. Вып. 9. С. 1376-1379.

2. B.C. Гринёв, А.Ю. Егорова. Реакция нитрозирования За-замещённых 2,3,3а,4-тетрагидро-1Я-бензо[^пирроло[1,2-а]имидазол-1-онов // Химия гетероциклических соединений. 2011. № 4. С. 624-625.

3. B.C. Гринёв, Е.В. Любунь, А.Ю. Егорова. Влияние бензо(2,3-6)-1,4-диаза- и бензо-1-аза-4-оксабицикло[3.3.0]октан-8-онов на регуляцию роста пшеницы Triticum aestivum L. // Агрохимия. 2011. № 3. С. 46-50.

4. Поиск эффективных противоопухолевых препаратов на основе палладиевых комплексов азогетероциклических лигандов / B.C. Гринёв, А.Ю. Егорова, Г.С. Терентюк, Е.Е. Фёдоров // Вестник ВолгГМУ: приложение. 2011. С 6-7.

5. Комплексы палладия с азополигетероциклическими лигандами. Синтез и оценка противоопухолевой активности / B.C. Гринёв, А.Ю. Егорова, Г.С. Терентюк, Е.Е. Фёдоров // Российский биотерапевтический журнал. 2011. № 4. С. 15.

6. O.A. Амальчиева, B.C. Гринёв, А.Ю. Егорова. Взаимодействие 5-Я-3//-фуран-2-онов с о-аминофенолом // «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» Тез. докл. 4 Междунар. конф. мол. учёных. С.-Пб. 2005. С.50.

7. B.C. Гринёв, O.A. Амальчиева, А.Ю. Егорова. Реакция азосочетания в ряду 5-R-3Я-пиррол-2-онов и их производных // «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». Междунар. науч. конфер. С.-Пб. 2006. С. 221.

8. Гринёв B.C., Егорова А.Ю., Амальчиева O.A. Взаимодействие 5-арил-ЗЯ-фуран-2-онов с цистеином и серином // Сб. науч. тр. Междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых». Астрахань. 2006. С. 90-92.

9. B.C. Гринёв, Е.В. Любунь, В.В. Чадина. Замещенные полициклические имидазолидины и оксазолидины. Синтез и биологическая активность // Сб. науч. тр. 3-ей Всеросс. научно-методической конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ». Воронеж. 2007. С. 109.

10. Исследование влияния бензо-1,4-диаза- и бензо-1-аза-4-окса-бициклооктанонов на регуляцию роста семян пшеницы Triticum Aestivum L / Гринёв B.C., Любунь Е.В., Чернышева М.П., Амальчиева O.A. // Сб. науч. тр. VI Всеросс. интерактивной конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Секция «Органическая химия, биохимия и биотехнология». Саратов. 2007. С. 88-90.

11. B.C. Гринёв, O.A. Амальчиева, А.Ю. Егорова. Реакция комплексообразования 5'-арилдиазенил-бензо-1,4-диаза(1-аза-4-окса)-бицикло-[3.3.0]-октан-8-онов с ацетатом меди (И) // Тез. докл. X Молодежи, конф. по орг. химии. Уфа: изд-во «Реактив». 2007. С. 143.

12. Гринёв B.C. Реакция азосочетания и-нитродиазоний хлорида с бензодиазабициклооктанонами // Сб. науч. тр. XV Междунар. конф. студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» / М.: Издательство МГУ; СП МЫСЛЬ. 2008. С. 457.

13. Гринёв B.C., Егорова А.Ю., Любунь Е.В. Синтез замещённых бензобициклооктанонов и функционализация их введением азогруппы // Сб. науч. тр. XI Молодёжи, науч. шк.-конф. по органической химии. Екатеринбург. 2008. С. 299-301.

14. B.C. Гринёв, А.Ю. Егорова, Е.В. Любунь. Реакция комплексообразования 5'-арилдиазенил-бензо-1,4-диаза(1-аза-4-окса)-бицикло-[3.3.0]-октан-8-онов с солями меди

(II) / XI Всеросс. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Сб. науч. тр. Изд-во «Научная книга». 2008. С. 75-77.

15. Гринёв B.C. Реакция комплексообразования 5'-(4-нитрофенилдиазенил)-бензо-1-аза-4-окса-бицикло-[3.3.0]-октан-8-онов с ацетатом меди (II) // Сб. науч. тр. XVI Междунар. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». М.: Издательство МГУ. 2009.

16. Гринёв B.C., Егорова А.Ю., Любунь Е.В. Синтез новых азолигандов на основе 3-амино-1,2,4-триазола и реакции комплексообразования с катионами тяжёлых металлов // Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". P-l-29. P. 130.

17. Гринёв B.C. Новые азолиганды для реакции комплексообразования с катионами тяжёлых металлов // Сб. науч. тр. Междунар. молодежи, научн. форума «ЛОМОНОСОВ-2010» [Электронный ресурс]. М.: МАКС Пресс. 2010.

18. 5'-(4-Нитрофенилдиазенил)-бензо-1-аза-4-окса-бицикло-[3.3.0]-октан-8-оны в реакциях комплексообразования с ацетатом меди (II) / Гринёв B.C., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю., Любунь Е.В. // Сборник тез. III Междунар. конф. «Химия гетероциклических соединений» (Кост-2010). 2010. С. С67. М., ПолиграфКвик.

19. Гринёв B.C. Реакции метилирования За-замещённых 2,3,За,4-тетрагидро-1Я-бензоИпирроло[1,2-а]имидазол-1-онов // Сб. науч. тр. Междунар. молодежи, науч. форума «ЛОМОНОСОВ-2011». [Электронный ресурс] М.: МАКС Пресс. 2011.

20. Белоусова О.А., Гринёв B.C. Способы получения азо- и гидразонопроизводных бензопирролоимидазолонов // Тез. докл. V Всеросс. конф. студентов и аспирантов с междунар. участием «Химия в современном мире». С.-Пб. 2011. С. 292.

21. B.C. Гринёв, А.Ю. Егорова. Азопроизводные бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов в реакциях комплексообразования с переходными металлами // Тез. докл. Всеросс. научн. конф. (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования». РУДН. Москва. 2011. С. 167.

22. B.C. Гринёв, А.Ю. Егорова, Г.С. Терентюк, Е.Е. Фёдоров. Комплексы палладия с азополигетероциклическими лигандами. Синтез и оценка противоопухолевой активности // Сб. науч. тр. III Всеросс. научн. конф. с междунар. участием «Наноонкология». Саратов. 2011.

23. B.C. Гринёв, О.А. Белоусова, А.Ю. Егорова. Тетрагидро- и декагидро-1#-бензо[с/]пирроло[1,2-а]имидазол-1-оны в реакции нитрозирования. Тез. докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Волгоград. 2011. Т. 2. С. 261.

ГРИНЁВ ВЯЧЕСЛАВ СЕРГЕЕВИЧ

РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ БЕНЗОПИРРОЛОИМИДАЗОЛОНОВ И ПИРРОЛОХИНАЗОЛИНОНОВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 15.12.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать офсетная. Печ. л. 1.5. Тираж 140 экз. Заказ № 308-Т

Типография Саратовского университета. 410012, Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

Список сокращений.

Введение

Глава 1. Получение и химические свойства конденсированных полиядерных гетероциклических систем (Литературный обзор).

1.1. Построение би-, три- и полициклических систем с использованием 1,2-и 1,3-бинуклеофилов алифатического ряда.

1.2. Построение би-, три- и полициклических систем с использованием 1,2-и 1,3-бинуклеофилов ароматического ряда.

1.3. Другие способы построения би-, три- и полициклических структур

1.4. Химические свойства би- и трициклических систем.

Глава 2. Реакции электрофильного замещения в ряду бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов (Обсуждение результатов).

2.1. Исходные соединения. Синтез и строение.

2.2. Ацилирование 3а-Я-2,3,3а,4-тетрагидро- 1//-бензо[с!\пирроло[ 1,2-а]-имидазол-1 -онов и За-Е1-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1 -¿>]хиназолин-1(9#)-онов.

2.2.1. Ацилирование За-К-2,3,За,4-тетрагидро-1//-бензо[яГ]пирроло[1,2-о]имидазол-1-онов.

2.2.2. Ацилирование 3а-Я-2,3,3а,4-тетрагидропирроло[2,1 -¿>]хиназолин-\(9Н)-оноъ.

2.3. Метилирование За-К-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бензо[^]пирроло[1,2-я]-имидазол-1 -онов и За-11-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1 -¿>]хиназолин-1(9Я)-онов.

2.3.1. Метилирование За-К-2,3,За,4-тетрагидро-1//-бензо[аГ|пирроло[1,2-а]имидазол-Гонов.

2.3.2. Метилирование За-К-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-&]хиназолин-1(9//)-онов.

2.4. Нитрозирование 3а-К-2,3,3а,4-тетрагидро-1 Я-бензо[йГ]пирроло[ 1,2-а]-имидазол-1-онов.

2.5. Азосочетание За-К-2,3,За,4-тетрагидро-1//-бензо[<^]пирроло-[1,2-а\имидазол-Гонов и За-К-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-6]-хиназолин-1 (9//)-онов.

2.5.1. Получение диазокомпонент на основе замещённых анилинов и гетероциклических ароматических аминов.

2.5.2. Азосочетание 3a-R-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-бензо[d\-пирроло[ 1,2-а]имидазол-1-онов.

2.5.3. Азосочетание 3a-R-2,3,3а,4-тетрагидропирроло[2,1 -Ь\-хиназолин-1(9Я)-онов.

2.6. Комплексные соединения на основе азолигандов, проблемы конкурентного координирования.

Глава 3. Пути возможного практического применения полученных соединений.

3.1. Исследование ростостимулирующей активности синтезированных соединений.

3.2. Испытания острой токсичности препаратов на основе синтезированных комплексов палладия.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез исходных соединений.

4.3. Синтез 4-ацетил-За-К-2,3,3а,4-тетрагидро-1//-бензо[б/]пирроло[ 1,2-я]имидазол-1-онов и 4-ацетил-За-К-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-¿]хиназолин-1(9//)-онов.

4.4. Синтез За-К-4-метил-2,3,За,4-тетрагидро-1//-бензо[</]пирроло[1,2-я]имидазол-1-оний иодидов и За-К-4-метил-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1 -6]хиназолин-1 (9#)-оний иодидов.

4.5. Синтез 7-метил-Зa-R-2,3,3а,4-тетрагидро- 1//-бензо[d\пирроло[1,2-я]имидазол-1 -онов.

4.6. Синтез 7-нитрозо-Зa-R-2,3,3а,4-тетрагидро- 1//-бензо[сГ]пирроло[1,2-я]имидазол-1 -онов.

4.7. Синтез 7-((арил)диазенил)-За^-2,3,За,4-тетрагидро-1#-бензо[б/]пирроло[1,2-<я]имидазол-1-онов и 7-((арил)диазенил)-3 a-R-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-^]хиназолин-1(9Я)-онов.

4.8. Синтез комплексных соединений.

Выводы

Интерес к химии бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов связан с наличием в структуре этих соединений нескольких реакционных центров, что позволяет производить целенаправленный синтез биологически активных соединений на их основе, вводить фармакофорные группы.

Одним из наиболее распространённых способов получения би- и трициклических систем является взаимодействие субстратов, имеющих несколько электрофильных центров, с бинуклеофилами различной природы -как ациклическими, так и циклическими, и ароматическими. Данный способ позволяет синтезировать полигетероциклы заданного строения и степени конденсированности.

Ранее на кафедре органической и биоорганической химии были изучены бициклические структуры, полученные на основе реакций различных субстратов (оксокарбоновых кислот и их этиловых эфиров, циклических внутренних сложных эфиров оксокислот - лактонов) с бинуклеофилами ациклического строения - этаноламином, этилендиамином, гидразином и др. Реакции с ними отличаются мягкими условиями проведения и хорошими выходами. Тогда же были изучены некоторые химические свойства полученных бициклооктанонов. Было показано, что они способны вступать в реакции гидрирования в различных условиях, ацилирования, а также некоторые другие. Во всех реакциях, кроме гидрирования, основным реакционноспособным фрагментом являлась вторичная аминогруппа имидазолидинового кольца /1/.

Позднее были получены аддукты 4-оксокислот, их этиловых эфиров и лактонов с циклическими 1,2- и 1,3-бинуклеофилами, в том числе и ароматического ряда - 1,2-фенилендиамином, 2-аминофенолом, 1,2-диаминоциклогексаном, 2-(аминометил)анилином, и было положено начало изучению их химических свойств. Так, было показано, что дополнительное аннелированное ароматическое кольцо привносит свои особенности, открывая возможности для реакций с его участием. Например, для полученных трициклов были проведены реакции азосочетания с солями диазония /2,3/.

Особенности строения изучаемых соединений, имеющих сочленённые пирролидоновое и бензимидазольное/хинозалиноновое кольца, позволяют проводить различные синтетические трансформации этих молекул. Введение (гетеро)донорных групп, способных образовывать координационные связи с металлами переменной валентности, позволяет использовать их в качестве пространственно затруднённых лигандов.

В связи с этим изучение химических свойств бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов является актуальной задачей.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроеных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. № 01201169641)», а также при поддержке гранта РФФИ «3-арилметилиден(арилгидразоно)-3//-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем обладающих биологической активностью» (№ 10-03-00640а).

Цель работы: заключалась в изучении химического поведения За-R-2,3,За,4-тетрагидро-1//-бензо[й(]пирроло[1,2-а]имидазол-1-онов и За-R-2,3,За,4-тетрагидропирроло[2,1-6]хиназолин-1(9/7)-онов в реакциях электрофильного замещения: метилирования, ацилирования, нитрозирования, азосочетания; изучении 7-гетарилазобензопирролоимидазолонов и -пирролохиназолинонов в реакциях комплексообразования; решение вопросов образования продуктов реакции на

1 13 основании комплексного исследования методами ИК-, УФ-, ЯМР Ни С спектроскопии, РСА и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна: Систематически изучены За-11-2,3,За,4-тетрагидро- 1Л-бензо [¿/] пирроло [1,2-а] имидазол-1 -оны и 3 а-Я-2,3,3 а,4-тетрагидропирроло[2,1-&]хиназолин-1(9//)-оны в реакциях с электрофильными агентами (алкилирование, ацилирование, нитрозирование, азосочетание). Выявлены закономерности в направлениях протекания указанных реакций, показано, что атака электрофильной частицы направлена, как правило, в наиболее электроноизбыточное положение 7 активированного ароматического ядра гетероциклической системы.

Установлено, что направление реакции определяется силой электрофильной частицы и стерической доступностью нуклеофильных центров субстратов.

Из возможных направлений реакция метилирования в ряду бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов в присутствии кислот Льюиса реализуется путь электрофильного замещения в аннелированное ароматическое кольцо. Использование мягких условий позволяет получать четвертичные соли пирролобензимидазолия и пирролохинозолинония, что важно для создания водорастворимых биодоступных препаратов.

Выявлены особенности реакции нитрозирования бензопирролоимидазолонов. В реакцию со слабой электрофильной частицей (нитрозокатионом) первоначально вовлекается атом азота имидазолидинового фрагмента, последующая перегруппировка Фишера-Хеппа приводит к образованию 7-нитрозо-За-11-2,3,За,4-тетрагидро-1//-бензо[йГ]пирроло[ 1,2-а]имидазол-1 -онов.

Реакция азосочетания бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов с солями арил- и гетарилдиазония протекает региоселективно с образованием 7-арил-гетарилазопроизводных изучаемых гетероциклических систем, не затрагивая атом азота имидазолидинового фрагмента. Методом РСА установлена ¿шти-конфигурация продуктов азосочетания.

Установлено, что 7-(гетарилазо)-бензопирролоимидазолоны и -пирролохиназолиноны в реакциях комплексообразования с хлоридом палладия проявляют себя как Ы,]ЧГ-бидентатные лиганды, фиксирующие цис-конфигурацию атома комплексообразователя. С помощью молекулярного моделирования методом DFT и сравнительного анализа рассчитанных частот колебаний и возбуждённых электронных состояний с экспериментальными ИК- и УФ-спектрами обоснованы предлагаемые структуры комплексов.

Практическая значимость:

Предложены эффективные способы получения ранее неизвестных 7-метил-, 7-нитрозо-, 7-арил(гетарил)азопроизводных бензопирроло-имидазолонов и пирролохиназолинонов, и комплексов на основе 7-(гетарилазо)-бензопирролоимидазолонов и -пирролохиназолинонов с хлоридом палладия (II), имеющих в структуре фармакофорные группы.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие выраженной ростостимулирующей активностью. Данный результат оформлен в виде заявки на патент РФ (№ 2011105990, приоритет от 10.03.2011 г.).

В ряду комплексов Ы,К-бидентатных ¿/wc-ориентирующих лигандов с хлоридом палладия выделены соединения с противоопухолевой активностью. Предложена мицеллярная растворимая в воде лекарственная форма препаратов комплексных соединений палладия (II) для испытаний ш vivo острой токсичности и в дальнейшем их противоопухолевой активности.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• систематическому изучению синтетических возможностей бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолинонов в реакциях с электрофильными агентами (алкилирования, ацилирования, нитрозирования, азосочетания) с целью получения сложнопостроенных соединений с фармакофорными группами;

• изучению реакции комплексообразования впервые синтезированных 7-(гетарилазо)-бензопирролоимидазолонов и -пирролохиназолинонов с хлоридом палладия (II);

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования методами ИК-, УФ-, ЯМР 'Ни 13С (в том числе и двумерных экспериментов ЯМР 'Н-'Н COSY и 'Н-|3С HSQC) спектроскопии, РСА и квантово-химических расчетов;

• изучению возможностей практического применения полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на 4ой Международной конференции молодых учёных «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), 3-ей Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007), VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Секция «Органическая химия, биохимия и биотехнология» (Саратов, 2007), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2008), XI Молодёжной научной школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), XI Всероссийская конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009), Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress" (Санкт-Петербург, 2009), Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), III Международной Конференции «Химия гетероциклических соединений» (Кост-2010) (Москва, 2010), Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2011» (Москва, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011), III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Саратов, 2011), III Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных «Методолгоические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научных работы, из них 5 статей в журналах, входящих в перечень ВАК, 11 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, включая список сокращений, введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 200 наименований, 25 таблиц, 29 рисунков. Приложение содержит 10 страниц.

выводы

1. Проведено систематическое исследование реакций 3а-к-2,3,3а,4-тетрагидро-1 Я-бензо [¿/]пирроло [ 1,2-<з]имидазол-1 -онов и За-Я-2,3,3а,4-тетрагидропирроло[2,1-&]хиназолин-1(9Я)-онов с электрофильными реагентами (алкилирование, ацилирование, нитрозирование, азосочетание). Выявлены особенности изучаемых реакций, обусловленные силой электрофильной частицы, стерической доступностью нуклеофильных центров субстратов.

2. Установлено, что атака электрофильной частицы карбкатионного типа (алкилирование, ацилирование) в мягких условиях направлена на атом азота имидазолидинового фрагмента тетрагидробензопирроло-имидазолонов и тетрагидропирроло-хиназолинонов с образованием М-ацильных производных либо четвертичных солей изучаемых соединений. При использовании кислот Льюиса в реакции алкилирования реализуется реакция Фриделя-Крафтса, протекающая по наиболее нуклеофильному и стерически доступному центру анннелированного ароматического фрагмента.

3. Обоснована схема реакции нитрозирования тетрагидробензо-пирролоимидазолонов, протекающая первоначально как 1Ч-нитрозирование имидазольного фрагмента, с последующей перегруппировкой Фишера-Хеппа и образованием устойчивых 7-нитрозопроизводных, стабилизированных л-электронным сопряжением.

4. Реакция азосочетания в ряду тетрагидробензопирролоимидазолонов и тетрагидропирроло-хиназолинонов протекает региоселективно с образованием 7 -((гет)арилдиазенил)-3 а-11-2,3,3 а,4-тетрагидро-1Н-бензо[б/]пирроло[1,2-(7]имидазол-1-онов и -тетрагидропирроло[2,1-&]хиназолин-1(9//)-онов, не затрагивая другие нуклеофильные центры субстратов.

5. Установлено, что 7-((гет)арилдиазенил)-тетрагидробензо-пирролоимидазолы и -тетрагидропирролохиназолиноны в реакции комплексообразования с дихлоробис(ацетонитрил)палладием проявляют свойства 1Ч,К-бидентатных лигандов, причём при координации в последних не происходит структурных изменений. Предложена вероятная схема процесса, включающая транс —> цис переход в структуре комплексов. С помощью молекулярного моделирования методом DFT и сравнительного анализа рассчитанных частот колебаний и возбуждённых электронных состояний с экспериментальными ИК- и УФ-спектрами были обоснованы предлагаемые структуры моноядерных хелатных комплексов.

6. С помощью методов ЯМР (]Н, 13С, lH-lH COSY и 'Н-13С HSQC) и данных рентгеноструктурного анализа установлены подробности строения и конформационные особенности впервые синтезированных веществ.

7. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой ростостимулирующей и противоопухолевой активностью, выявлены некоторые закономерности биологического действия от химического строения исследованных соединений. Предложена мицеллярная инъекционная форма препарата на основе синтезированных комплексных соединений палладия, органических растворителей и ПАВ для испытаний т vivo острой токсичности данных соединений и впоследствии их противоопухолевой активности. Показано, что предложенная композиция является нетоксичной для животных.

1. Седавкина В.А. Синтез и реакционная способность пирролидин-2-онов, пирролин-2-онов, их кислородных и сернистых аналогов. Саратов: Издательство саратовского государственного университета. 1992. 53 с.

2. Гринёв B.C., Амальчиева О.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 4-оксокислот и 5-11-ЗЯ-фуран-2-онов с 1,2-бинуклеофилами ароматического и алициклического рядов // Журнал органической химии. 2010. Том 46. Вып. 9. С. 1376-1379.

3. Амальчиева О.А. Взаимодействие 5-Е1-ЗН-фуран-2-онов, оксокислот с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами. Дисс. к-та хим. наук. Саратов. 2008. 159с.

4. Sosnovskikh V.Ya., Kutsenko V.A., and Yatluk Yu. G. Simple synthesis of l,4,8-triazabicyclo5.3.0.dec-4-ene derivatives from p-amino-p-polyfluoroalkylvinyl ketones and diethyl enetriamine // Russian Chemical Bulletin. 1999. Vol. 48. No. 7. P. 1395-1396.

5. Sosnovskikh V.Ya., Vorontsov I.I. and Kutsenko V.A. 2-Polyfluoroalkylchromones. 9.* Synthesis and structures of 5-(2-hydroxyaryl)-7-polyfluoroalkyl-l,4,8-triazabicyclo5.3.0.dec-4-enes // Russian Chemical Bulletin. 2001. Vol. 50. No. 8. P. 1430-1438.

6. First example of regioselective nucleophilic 1,6-addition of trimethyl(trifluoromethyl)silane to 4//-chromene derivatives / Sosnovskikh

7. V.Ya., Usachev В.I., Permyakov M.N. et al. // Russian Chemical Bulletin. 2006. Vol. 55. No. 9. P. 1687-1689.

8. Sosnovskikh V.Ya. and Irgashev R.A. Reactions of 3-(polyfluoroacyl)chromones with indole and N-methylindole // Russian Chemical Bulletin. 2006. Vol. 55. No. 12. P. 2294-2295.

9. Sosnovskikh V.Ya., Moshkin V.S. and Kodess M.I. Reactions of 3-cyanochromones with primary amines: structures of the products // Russian Chemical Bulletin. 2010. Vol. 59. No. 3. P. 615-625.

10. Unexpected dimerization of 5,7-dimethyl-2-trifluoromethyl-8-azachromone induced by hydrogen sulfide / Barabanov M.A., Sosnovskikh V.Ya., Moshkin V.S. and Kodess M.I. // Russian Chemical Bulletin. 2010. Vol. 59. No. 11. P. 2094-2097.

11. Bouillon J.P., Bouillon V., Wynants C. et al. Trifluoromethylated Pyrimidines Starting from ß-Trifluoroacetyllactams, -lactone and -cyclanone // Heterocycles. 1994. Vol. 37. P. 915-932.

12. Лясковский B.B., Войтенко 3.B., Ковтуненко В.A. 11//-изоиндоло2,1-а.бензимидазолы (обзор) // ХГС. 2007. № 3. С.323-351.

13. Ried W. and Bodem Н. Über aromatische und heterocyclische o-Dialdehyde, I. Mitteil.: Eine einfache und ergiebige Synthese für Naphthalin-dialdehyd-(2.3). Chemische Berichte. 1956. Vol. 89. P. 708-712.

14. Ried W. und Torinus E. Über heterocyclische Siebenringsysteme, X 2). Synthesen kondensierter 5-, 7- und 8-gliedriger Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen// Chemische Berichte. 1959. Vol. 92. P. 2902-2916.

15. Похоленко A.A., Войтенко 3.B., Ковтуненко В.А. Пиридо- и пиримндоизоиндолы: методы синтеза и свойства // Успехи химии. 2004. Т. 73. № 8. С. 833-848.

16. Пат. 3329684 США, Houlihan W.J. Isoindolobenzimidazolones // Заявл. 01.07.1964; Опубл. 04.07.1967.

17. Пат. 3372166 США, Houlihan W.J. Benzoxazolones and benzothiazolones // Заявл. 23.02.1967; Опубл. 05.03.1968.

18. Пат. 3372166 США, Houlihan W.J. 2-(0-aminoaryl)Isomdoles // Заявл. 21.07.1966; Опубл. 18.02.1969.

19. Synthesis and tuberculostatic activity of new benzimidazole derivatives / Foks H., Pancechowska-Ksepko D., Kuzmierkiewicz W. et al. // ХГС. 2006. № 5. C. 697-700.

20. Geban O., Ertepinar H. and Ozden S. QSAR analysis of a set of benzimidazole derivatives based on their tuberculostatic activities // Pharmazie. 1996. Vol. 51. No. 1. P. 34-39.

21. New benzimidazole derivatives as antimycobacterial agents / Klimesova V., Koc J., Waisser K., Kaustova J. // II Farmaco. 2002. Vol. 57. No. 4. P. 259265.

22. Heterocyclic Benzazole Derivatives with Antimycobacterial In Vitro Activity / Koci J., Klimesova V., Waisser K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 3275-3278.

23. Azole-antifungal binding to a novel cytochrome P450 from Mycobacterium tuberculosis: implications for treatment of tuberculosis / Guardiola-Diaz, H.M., Foster L.A., Mushrush D. and Vaz A.D. // Biochem. Pharmacol. 2001. Vol. 61. P. 1463-1470.

24. Syntheses and biological activities of 2-(adamantylmethyl)benzimidazoles and -imidazolines / Kuzmierkiewicz W., Saczewski F., Foks H. et al // Arch. Pharm. (Weinheim). 1986. Vol. 319. No. 9. P. 830-834.

25. Rose U. 2-Aryl substituted benzo-anellated 5-ring-heterocycles as potential agents for the cardiovascular system. 2. 1,3-Benzimidazoles // Die Pharmazie. 1991. Vol. 46. No. 11. P. 775-781.

26. Mivazerol and other benzylimidazoles with alpha-2 adrenergic properties / Cossement E., Geerts J.P., Michel P. et al. // J. Pharm. Belg. 1994. Vol. 49. No. 3. P. 206-220.

27. A Structure-Activity Relationship Study of Benzylic Modifications of 4-l-(l-Naphthyl)ethyl.-lH-imidazoles on al- and al-Adrenergic Receptors / Hong S.-S., Römstedt K.J., Feller D R. et al. // J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. No. 15. P. 2328-2333.

28. Shimada J., Nonaka H. et al. // J. Med. Chem. 1992. Vol. 35. No. 19. P. 35783581.

29. Imidazo2,l-/.purin-5-ones and related tricyclic water-soluble purine derivatives: potent A(2A)- and A(3)-adenosine receptor antagonists / Miiller C.E., Thorand M., Qurishi R. et al. // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. No. 16. P. 3440-3450.

30. Peptide deformylase inhibitors of Mycobacterium tuberculosis: Synthesis, structural investigations, and biological results / Pichota A., Duraiswamy J., Yin Zh., et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2008. Vol. 18. P. 6568-6572.

31. Синтез и биологическая активность ароилпирувоил-аминобензонитрилов и 3-фенацилиден-67.-циано-3,4-дигидро-2-хиноксалонов / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Питиримова С.Г. и др. // Хим.-фарм. жур. 1989. № 8. С. 946-949.

32. Некрасов Д.Д. Биологическая активность 5- и 6-членных азагетероциклов и их синтез на основе 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (обзор) // ХГС. 2001. № 3. С. 291-304.

33. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / Харьков: Фолио, 1998. 148с.

34. Aubagnac J.-L., Elguero J., Robert R. Systemes heterocycles a 10 electrons n. I. Recherches sur les diazocines, les pyrrolol,2-a.imidazoles benzologues // "Bull. Soc. Chun. France". 1972. № 7. 2868-2879. XX.

35. Рахманкулов Д.Л., Шавшукова С.Ю., Латыпова Ф.Н. Синтез и превращения гетероциклических соединений под воздействием микроволнового излучения (обзор) // ХГС. 2005. № 8. С. 1123-1134.

36. Взаимодействие 1-арил(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил-1,4-дигидроциннолин(хинолин)-4-онов с ароматическими динуклеофилами. Фокин A.C., Бургарт Я.В., Рыжков О.В., Салоутин В.И. // Известия Академии наук. Серия химическая. №4. 2001. Стр. 662-665.

37. Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино1,2-<7.пирроло[2,3-/)][1,5]-пиридодиазепина / Машевская И.В., Кольцова C.B., Дувалов A.B. и др. // ХГС. 2000. № 9. С. 1281-1282.

38. Машевская И.В., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Региоселективное взаимодействие гетероилпировиноградных кислот с 2,3-диаминопиридином // ХГС. 2000. № 9. С. 1277-1278.

39. Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-З-илиден)-уксусной кислоты с 1,2-диаминами / В.О. Козьминых, В.И. Гончаров, E.H. Козьминых и др. // ХГС. 2006. № 1. С. 133-135.

40. Benzimidazole- and benzoxazole-based inhibitors of Rho kinase / Sessions E.H., Yin Y., Bannister T.D. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Tetters. 2008. Vol. 18. P. 6390-6393.

41. Вайцкялёнене P., Мицкявичюс В. Продукты циклизации N-фторфенил-ß-аланинов и их свойства // ХГС. 2006. № 6. С. 862-869.

42. Мицкявичюс В., Мицкявичюс М., Вайцкялёнене Р. Синтез и циклизация >1-(4-феноксифенил)-3-аланинов // ХГС. 2004. № 6. С. 911-917.

43. Салдабол Н.О., Попелис Ю.Ю., Славинская В.А. 5-Метил-2-фурилглиоксаль, его 4-нитрозамещённое и их производные. Нитрование 2-(5-метил-2-фурил)хиноксалина // ХГС. 2002. № 7. С. 889-895.

44. Войтенко З.В., Егорова Т.В., Ковтуненко В.А. Триазоло- и тетразолоиндазолы (обзор) // ХГС. 2002. № 9. С. 1171-1193.

45. Young P.R. Polyimidazopyrrolone Model Compounds // J. Heterocycl. Chem. 1972. Vol. 9. P. 371-378.

46. Ариент Й. Ароиленимидазольные красители // Успехи химии. Т. 34. Вып. 11. С. 1908-1944.

47. Строение продуктов конденсации оршо-аминофенолов с нингидрином. Симаков В. И., Курбатов С. В., Борбулевич О. Я. и др. // Известия Академии наук. Серия Химическая. №6. 2001. С. 1020-1023.

48. Simon С., Peyronel J.-F., and Rodriguez J. A New Multicomponent Domino Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds: One-Pot Access to Polycyclic N/0-, N/S-, and N/N-Aminals // Organic Letters. 2001. Vol. 3. No. 14. P. 21452148.

49. Машевская И.В., Масливец А.Н. Синтез и химические превращения 2,3-дегидропиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне а. азагетероциклами (обзор) // ХГС. 2006. № 1. С. 3-25.

50. Cyclisierung von N-Асу 1-3-hydroxyaerylsaureamiden mit Oxalylchlorid / Kollenz G., Kriwetz G., Ott W. und Ziegler E. // Liebigs Ann. Chem. 1977. Iss. 11-12. P. 1964-1968.

51. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 3-ароил-1,2-дигидро-4//-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов и их взаимодействие с водой и спиртами / Масливец А.Н, Машевская И.В., Смирнова Л.И. и др. //ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 12. С. 2545-2553.

52. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XL. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4//-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином // ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 4. С. 616-619.

53. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Александров Б.Б. Реакция 2,3-диоксо2,1-я.изохинолинов с о-фенилендиамином // ХГС. 1990. № 6. С. 808-810.

54. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 4-Е1-2,2-диметил-1,2-дигидробензо/.изохинолинов и производных (2,2-диметил-1,2-дигидробензоизохинолилиден-4) уксусной кислоты // ХГС. 1992. № 3. С. 375-376.

55. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Пирроло2,1-я.изохинолины (обзор) // ХГС. 1997. №3. С. 291-317.

56. Необычное взаимодействие конденсированных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-фенилендиамином / Машевская И.В., Дувалов A.B., Кольцова C.B. и др. // ХГС. 2000. № 5. С. 701-702.

57. Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино1,2-<т.пирроло[2,3-/>][1,5]-пиридодиазепина / Машевская И.В., Кольцова C.B., Дувалов A.B. и др. // ХГС. 2000. № 9. С. 1281-1282.

58. Сайфуллина Н.Ж., Галиева Э.Б., Ташмухамедова А.К. Синтез бис(2,2-бензимидазолил)дибензо-18-краун-6 // ХГС. 2005. № 9. С. 1388-1390.

59. Конденсация этилового эфира 2-оксоиндолин-З-глиоксиловой кислоты с о-аминофенолом и о-фенилендиамином / Болотов В.В., Коваленко С.Н., Ковалева C.B. и др. // ХГС. 2004. № 2. С. 249-251.

60. Калинин A.A., Мамедов В.А., Левин Я.А. Неожиданная хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка // ХГС. 2000. № 7. С. 995-996.

61. Циклодегидратация 3-а-(2 '-аминофениламино)бензилиден.-2-оксо-1,4-дигидрохиноксалина в 2,2'-бисбензимидазол с элиминированием бензилиденового фрагмента / Калинин A.A., Мамедов В.А., Ризванов И.Х. и др. // ХГС. 2000. № 2. С. 266-267.

62. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. Синтез и химические превращения замещённых 1,2,4-триазепино2,3-йг.бензимидазола / Кругленко В.П., Гнидец В.П., Клюев H.A., Повстяной М.В. // ХГС. 2002. № 5. С. 683-691.

63. Гетероциклизация этиловых эфиров 2-хлор-З-замещённых аминоакриловых кислот с о-фенилендиамином / Гусейнов Ф.И., Юдина H.A., Бурангулова Р.Н. и др. // ХГС. 2002. №4. С. 561-563.

64. Тимохин Б.В., Баранский В.А., Елисеева Г.Д. Левулиновая кислота в органическом синтезе // Успехи химии. 1999. Т. 68. № 1. С. 80-93.

65. Heterocyclizations of 3-trifluoroacetyl substituted lactams with cyclic 1,3-bis-nucleophiles / Bouillon J.-Ph., Janousek Z., Viehe H.G., et al. // J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1. 1995. P. 2907-2912.

66. Papadopoulos K., Joung D.W. Versatile synthesis of ibotenic acid analogues with potential for activity at glutamate receptors by use of a homochiral ß-lactam template in our 'ring switching' strategy // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. P. 3951-3955.

67. Синтез и строение азагетероциклов-продуктов аминирования и гидроаминирования оксосоединений / Кривенько А.П., Седавкина В.А.,

68. Лизак И.В. и др. // Тез. докл. IV Всесоюз. конф. по химии азотсодержащих гетероцикл. соединений. Новосибирск. 1987. С. 141.

69. Chlenov I.E., Salamonov Yu.B., Tartakovskii V.A. Reaction of 8-substituted 3-phenyl-5-methyl-2-oxa-l-aza-bicyclo3.3.0.octanes with nucleophilic reagents //Russian Chemical Bulletin. 1976. Vol. 25. No. 1. P. 191-193.

70. Фурин Г.Г., Жужтов ЭЛ. Синтез серусодержащих гетероциклических соединений на основе изотиоцианатных производных перфторолефинов //ХГС. 2002. №2. С.147-171.

71. Рогоза А.В., Фурин Г.Г. Взаимодействие перфтор-2-метил-З-изотиоцианато-2-пентена с S-нуклеофильными реагентами // Журнал общей химии. 1999. Т. 69, Вып. 9. С. 1491-1498.

72. Горобец Н.Ю., Абакумов В.В. 3-(бензимидазолил-2)-2-иминокумарины в реакциях с ароматическими альдегидами // ХГС. 2002. № 12. С. 17191721.

73. Воловенко Ю.М., Иванов В.В., Пушечников А.О. Реакции 1-функционально замещённых бензо4,5.имидазо[1,2-£7]пиридинов // ХГС. 2002. № 2. С. 235-240.

74. Новая гетероароматическая система бензо4,5.имидазо[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е][1,2,3]триазин / Василии В.К., Кайгородова Е.А., Липунов М.М., Крапивин Г.Д. // ХГС. 2002. № 5. С. 713-714.

75. Донская О.В., Долгушин Г.В., Лопырев В.А. Викариозное нуклеофильное замещение водорода в нитрозамещённых пирролах,азолах и бензаннелированных системах на их основе // ХГС. 2002. № 4. С. 435-449.

76. Makosza М., Golinski J. and Rykowski A. Vicarious substitution of hydrogen in aromatic heterocycles with carbanions of chloromethyl sulfonyl compounds // Tetrahedron Letters. 1983. Vol. 24. N0. 31. P. 3277-3278.

77. Makosza M. and Stalewski J. The Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen and Related Reactions in Nitrobenzoxazoles // Tetrahedron. 1995. Vol. 51. No. 26. P. 7277-7286.

78. C-N Bond Formation by the Oxidative Alkylamination of Azines: Comparison of AgPy2Mn04 versus KMn04 as Oxidant / A.V. Gulevskaya, B.U.W. Maes, C.Meyers et al. // European Journal of Organic Chemistry. 2006. Vol. 2006. Iss. 23. P. 5305-5314.

79. Synthesis and oxidative cyclization of 7-amino-3-R-4,6-dinitrobenzod.isoxazoles / Bastrakov M.A., Starosotnikov A.M., Glukhov I.V., and Sheveleva S.A. // Russian Chemical Bulletin. International Edition. 2009. Vol. 58. No. 2. P. 426-429.

80. Synthesis of (Alkylamino)nitroarenes by Oxidative Alkylamination of Nitroarenes / Gulevskaya A.V., Verbeeck S., Burov O.N. et al. // European Journal of Organic Chemistry. 2009. Vol. 2009. Iss. 4. P. 564-574.

81. ONSH: Optimization of Oxidative Alkylamination Reactions through Study of the Reaction Mechanism / Verbeeck S., Herrebout W.A., Gulevskaya A.V. et al. // J. Org. Chem. 2010. Vol. 75. Iss. 15. P. 5126-5133.

82. Vicarious Nucleophilic C-Amination of Nitrobenzene and 5- and 6-Nitro-l-methylbenzimidazoles / Titova I.A., Vakul'skaya T.I., Larina L.I. et al. // Russian Journal of Organic Chemistry. 2005. Vol. 41. No. 9. P. 1306-1315.

83. Radical-anions in the vicarious C-amination reactions of N-substituted nitrotriazoles / Vakul'skaya T.I., Titova I.A., Larina L.I. et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2006. Vol. 42. No. 11. P. 1427-1434.

84. Makosza M. and Kozhevnikov D.N. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in aldehydes and Knoevenagel reaction of iminium salts with a-halocarbanions // Russian Chemical Bulletin. 2001. Vol. 50. No. 11. P. 22362238.

85. Intramolecular vicarious nucleophilic substitution in 2-pyridino-3-(a-pyridiniobenzyl) quinoxaline dication / Kalinin A.A., Mamedov V.A., Rizvanov I.Kh., and Levin Ya.A. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2000. Vol. 36. No. 9. P. 1120-1121.

86. B. Bachowska. The Products of Vicarious Nucleophilic Substitution and Annelation in the Reactions of a-Haloalkyl Carbanions with Benzonaphthyridines and their N-Oxides // Monatshefte fiir Chemie. 2002. Vol. 133. P. 1071-1076.

87. SNH reactions of pyrazine N-oxides and 1,2,4-triazine 4-oxides with CH-active compounds / D.N. Kozhevnikov, I.S. Kovalev, A.M. Prokhorov // Russian Chemical Bulletin. 2003. Vol. 52. No. 7. P. 1588-1594.

88. Vicarious Nucleophilic Substitution of a-Hydrogen of BODIPY and Its Extension to Direct Ethenylation / V. Leen, M. Van der Auweraer, N. Boens, and W. Dehaen// Org. Lett. 2011. Vol. 13. No. 6. P. 1470-1473.

89. Pippel D.J., Mapes C.M., and Mani N.S. Reactions between Weinreb Amides and 2-Magnesiated Oxazoles: A Simple and Efficient Preparation of 2-Acyl Oxazoles // J. Org. Chem. 2007. Vol. 72. No. 15. P. 5828-5831.

90. Khdour О., Ouyang A., and Skibo E.B. Design of a Cyclopropyl Quinone Methide Reductive Alkylating Agent. 2 // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. No. 16. P. 5855-5863.

91. Azomethine Ylide Cycloaddition/Reductive Heterocyclization Approach to Oxindole Alkaloids: Asymmetric Synthesis of (-)-Horsfiline / G. Cravotto, G.B. Giovenzana, T. Pilati // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. No. 25. P. 84478453.

92. Loska R. and Makosza M. Synthesis of Perfluoroalkyl-Substituted Azines via Nucleophilic Substitution of Hydrogen with Perfluoroisopropyl Carbanions // J. Org. Chem. 2007. Vol. 72. No. 4. P. 1354-1365.

93. Reayi A. and Hosmane R.S. Inhibition of Adenosine Deaminase by Novel 5:7 Fused Heterocycles Containing the Imidazo4,5-e.[l,2,4]triazepine Ring System: A Structure-Activity Relationship Study // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. No. 4. P. 1044-1050.

94. Interaction of Mono- and Diisocyanoazulenes with Gold Surfaces: First Examples of Self-Assembled Monolayer Films Involving Azulenic Scaffolds / DuBose D.L., Robinson R.E., Holovics T.C. // Langmuir. 2006. Vol. 22. No. 10. P. 4599-4606.

95. Aryuzina V.M. and Shchukina M.N. Synthesis of substituted imidazo5,l-b.benzimidazoles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1968. Vol. 4, No. 6. P. 806-807.

96. Aryuzina V.M. and Shchukina M.N. Synthesis of substituted 4H-imidazo5,l-bjbenzimidazoles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2007. Vol. 6. No. 4. P. 486-489.

97. Simonov A.M., Anisimova V.A., and Shub N.K. Investigations In The Field Of Imidazol,2-<7.benzimidazole. III.* Reactions Of The 3-Nitroso Derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1970. Vol. 6, No. 7. P. 909-912.

98. Kovtunenko V.A., Nazarenko K.G., and Demchenko A.M. Electrophilic substitution in a series of derivatives of 5,6,7,8-tetrahydro-2<7,4<7-diazacyclopentac,<i.azulene // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1997. Vol. 33. No. 7. P. 789-792.

99. Циклоприсоединение 1,3-бензотиазол-2-сульфенилхлорида к (\E,3E)~ 1,4-дифенил-1,3-бутадиену / Борисов А.В., Никонова Ю.А., Борисова Г.Н. и др. // ХГС. 2002. № 6. С. 855-856.

100. Морозов П.Г., Курбатов С.В., Олехнович Л.П. Синтез первых биполярных спиро-о-комплексов динитробензофуроксана с 2-(2'-аминофенил)бензимидазолами//ХГС. 2002. № 11. С.1611-1612.

101. Воловенко Ю.М., Дубинина Г.Г. Синтез новой гетероциклической системы 1,3-диоксо-1,3-дигидропирроло3',4':4,5.пирроло[1,2-йг]бензимидазола//ХГС. 2001. № 1. С.128-129.

102. Functionalised pyrrolidinones derived from (S)-pyroglutamic acid / Beard M.J., Bailey J.H., Cherry D.T. et al. // Tetrahedron. 1996. Vol. 52. Iss. 10. P. 3719-3740.

103. Chen Sh.-H., Zhao Q. and Xu X.-W. Preparation and characterization of a novel benzimidazolium bronsted acidic ionic liquid and its application in esterifications //J. Chem. Sci. 2008. Vol. 120. No. 5. P. 481-483.

104. Derivatives of 3,4,5,6-tetrahydro-6a,10b-diazaindenol,2,3-c,d.azulene / Nazarenko K.G., Shirokaya T.I., Shvidenko K.V. et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2004. Vol. 40. No. 1. P. 120-122.

105. Palei R.M. and Kochergin P.M. Investigations In The Imidazole Series LXXIII.* Synthesis Of Pyrrolol,2-tf.Benzimidazole Derivatives From 2-Alkyl(Aralkyl)Benzimidazoles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1969. Vol. 5. No. 6. P. 812-816.

106. Synthesis and Anticonvulsant Properties of 2,3,3<7,4-Tetrahydro-l H-pyrrolol,2-tf.benzimidazol-l-ones / Chimirri A., De Sarro A., De Sarro G. // J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. P. 93-95.

107. Бармин М.И., Мельников В.В. Новые амино-1,2,4-триазолил и тетразолил алканы / Монография. СПб: СПГУТД. 2002. 240 с.

108. Тютерев C.JI. Научные основы химической защиты сельскохозяйственных культур от болезней. JL: Изд-во ВИЗР. 1991. С. 12-22.

109. Здрожевская С.Д., Нечипоренко Н.И. Научные основы химической защиты сельскохозяйственных культур от болезней. JL: Изд-во ВИЗР. 1991. С. 73-81.

110. Wong Е. and Giandomenico С.М. Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs // Chem. Rev. 1999. Vol. 99. P. 2451-2466.

111. Novel Apoptosis-Inducing iraws-Platinum Piperidine Derivatives: Synthesis and Biological Characterization / Khazanov E., Barenholz Y., Gibson D., and Najajreh Y. // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. No. 24. P. 5196-5204.

112. Harmon R.E., Dutton F.E., and Dale Warren H. The Anticancer and Antimalarial Properties and Preparation of Arylazopyrimidines // J. Med. Chem. 1968. Vol. 11. No. 3. P. 627-629.

113. Correlation between Cytotoxicity and DNA Binding of Polypyridyl Ruthenium Complexes / Novakova O., Kasparkova J., Vrana O., et al. // Biochemistry. 1995. Vol. 34. No. 38. P. 12369-12378.

114. Strong Differences in the in Vitro Cytotoxicity of Three Isomeric Dichlorobis(2-phenylazopyridine)ruthenium(II) Complexes / Velders A.H., Kooijman H., Spek A.L., et al. // Inorg. Chem. 2000. Vol. 39. No. 14. P. 2966-2967.

115. Phenylazo-pyridine and Phenylazo-pyrazole Chlorido Ruthenium(II) Arene Complexes: Arene Loss, Aquation, and Cancer Cell Cytotoxicity / Dougan S.J., Melchart M., Habtemariam A., et al. // Inorg. Chem. 2006. Vol. 45. P. 10882-10894.

116. Clemo G.R. and Metcalfe T.P. Bicyclol:2:2.aza-l-heptane // J. Chem. Soc. 1937. P. 1523-1526.

117. Eiden F. und Baumann E. Zur Cyclisierung von a-(2-Mercapto- bzw. -2-Amino-benzoyl)-lactamen; Synthese von Benzothiopyrano4,3-6.pyrrolinonen sowie von Pyrrolino- bzw. Tetrahydropyridino[3,2-cjchinolinonen // Arch. Pharm. 1983. Vol. 316. P. 897-907.

118. Horner L. Synthesen in der Oxin dolreihe // Liebigs Ann. Chem. 1941. Vol. 548. P. 117-146.

119. Julian P.L., Pikl J. Über Esterkondensationen mit a-Amino-phenylessigester und Oxindol // Liebigs Ann. Chem. 1924. Vol. 436. P. 113-119.

120. Eiden F., Baumann E., Lotter H. l.Benzopyrano[4,3-6]pyrrol- und -pyridin-Derivate // Liebigs Ann. Chem. 1983. P. 165-180.

121. Julian L.P., Pikl J., Wantz E.E. Studies in the Indole Series. VI. On the Synthesis of Oxytryptophan and Further Studies of 3-Alkylation of Oxindoles // J. Am. Chem. Soc. 1935. Vol. 57. No. 11. P. 2026-2029.

122. Wenkert E., Udelhofen J.H., Bhattacharyya N.K. 3-Hydroxymethyleneoxindole and its Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. No. 14. P. 3763-3768.

123. Жунгиету Г.И., Рехтер M.A. Изатин и его производные. Кишинев.: Штиинца. 1977. 228 с.

124. Bowden W.L., Little W.F., and Meyer T.J. Nitrosoarene Complexes of Ruthenium. Nitrosation of Activated Aromatic Compounds by the Coordinated Nitrosyl Group // Journal of the American Chemical Society. 1976. Vol. 98. No. 2. P. 444-448.

125. Tabei K. and Nagakura S. Near and Vacuum Ultraviolet Absorption Spectra and Electronic Structures of Nitrosobenzene and Its Derivatives // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1965. Vol. 36. P. 965-971.

126. Labhart H. und Wagniere G. Experimentelle und theoretische Untersuchung der angeregten Elektronenzustande einiger substituierter Benzole // Helv. Chim. Acta. 1963. Vol. 48. No. 4. P. 1314-1326.

127. Levy D.H. and Myers R.J. Electron Spin Resonance Spectra of the Radical Anions of Nitrosobenzene and Nitrobenzene in Liquid Ammonia // J. Chem. Phys. 1965. Vol. 42. P. 3731-3733.

128. Gropen O., Skancke P.N. Semi-empirical Parameters in pi-Electron Systems. VII. The Nitro- and Nitroso Groups. Acta Chem. Scand. 1969. Vol. 23. P. 2685-2696.

129. Пассет Б.В. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ (БАВ). М.: ГЭОТАР-МЕД. 2002. 376 с.

130. Williams D.L.H. Nitrosation Reactions and the Chemistry of Nitric Oxide. Elsevier BV: Amsterdam. 2004. xii + 268 PP.

131. Фойер Г. (ред.). Химия нитро- и нитрозогрупп. Том 1. Пер. с англ. под ред. докт. хим. наук, проф. С.С. Новикова. М.: Мир. 1972. 536 с.

132. Lyn D., Williams Н., and Wilson J.A. Kinetics and mechanism of the Fischer-Hepp rearrangement. Part III. Rearrangement and denitrosation in the presence of urea and other nucleophiles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1974. Iss. l.P. 13-17.

133. Dinda J. and Sinha C. Naphthyl-(2-pyridylmethylene)amine complexes of silver(I) and ruthenium(II): synthesis, spectral studies and electrochemical behavior // Transition Metal Chemistry. 2003. Vol. 28. P. 864-870.

134. Nag J.K., Pal S. and Sinha C. Transition metal complexes with a polydentate Schiff base derived from 3-formylsalicylic acid and l,2-bis(o-aminophenylthio)ethane // Transition Metal Chemistry. 2001. Vol. 26. P. 237-240.

135. Sinha V.K., Srivastava M.N. and Nigam H.L. Coordination and Structure of some Transition Metal Piperidinium Pentamethylene Dithiocarbamate Complexes // Transition Met. Chem. 1978. Vol. 3. P. 237-238.

136. Lanthanum(III) and praseodymium(III) complexes of acetylferrocenyl mercaptotriazoles / Sengupta S.K., Pandey O.P., Rai A. and Sinha A. // Transition Metal Chemistry. 2000. Vol. 25. P. 150-153.

137. Roy B.K., Sinha S. and Ghosh B.K. Mixed-ligand complexes of osmium(III)/(IV) 8-quinolinolates: synthesis, characterization and redox behaviour//Transition Metal Chemistry. 1994. Vol. 19. P. 521-523.

138. Rauth G.K., Maity S. and Sinha C. Substitution of ligands in dichloro-{2-(arylazo)heterocycle}palladium(II) by 8-quinolinol: kinetics and mechanistic studies // Transition Metal Chemistry. 2003. Vol. 28. P. 518-524.

139. Sinha S., Das P.K. and Ghosh B.K. Synthesis and characterization of new mononitrosyl complexes of osmium-containing quinoline-8-olates // Transition Met. Chem. 1995. Vol. 20. P. 59-61.

140. Das P.K., Sinha S., and Ghosh B.K. Synthesis and characterization of trans-dihalogeno(isonitrosoketonato)(isonitroso-ketone)osmium(III) // Transition Metal Chemistry. 1994. Vol. 19. P. 632-635.

141. Sinha S.K., Agarwal S.D. Transition Metal Complexes of 5-Benzylthio-l,2,4-triazole // Transition Met. Chem. 1982. Vol. 7. P. 286-288.

142. Kinetics and mechanism of nucleophilic substitution of dichloro{l-methyl-2-(arylazo)imidazole}palladium(II) by pyridine bases / Rauth G.K., Das D., Sinha C. et al. // Transition Metal Chemistry. 2002. Vol. 27. P. 639-645.

143. Kinetics and mechanism of nucleophilic substitution of dichloro-arylazopyridinepalladium(II) by pyridine bases / Roy R., Misra T.K., Sinha C. et al. // Transition Met. Chem. 1997. Vol. 22. P. 453-458.

144. Sengupta P.S., Sinha R., De G.S. Kinetics of substitution of aqua ligands from cis-diaqua(ethilenediamine)-platinum(II) perchlorate by DL-penicillamine in aqueous medium // Transition Met. Chem. 2001. Vol. 26. P. 638-643.

145. Sengupta P.S., Sinha R., De G.S. Kinetics of the displacement of aqua ligands from cis-diaqua(ethylenediamme)-platinum(II)perchlorate by adenosine 5'-monophosphate in aqueous medium // Transition Metal Chemistry. 2002. Vol. 27. P. 550-556.

146. Jasimuddin S. and Sinha C. Reaction of adenine and guanine with Ru(RaaiR')2(EtOH)2.(C104)2]. Spectral and electrochemical characterization of the products [RaaiR'=l-alkyl-2-(arylazo)-imidazole] // Transition Metal Chemistry. 2004. Vol. 29. P. 566-570.

147. Дюмаева И.В. Синтез и свойства нитрилов, координированных d-элементами, в реакциях присоединения, замещения и диенового синтеза. Дисс. на соиск. уч. степ, д-ра хим. наук. Москва. 2010.

148. Дюмаева И.В. Геометрия замещенных нитрилов и их комплексов с солями металлов переходной валентности // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2009. Т. 52. Вып. 12. С. 21-24.

149. Дюмаева И.В., Рекута Ш.Ф., Рольник К.Б. Синтез координированных d-элементами циклических нитрилов // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2009. Т. 52. Вып. 2. С. 47-48.

150. Мовсум-заде Н.Ч., Дюмаева И.В., Поляков А.Д. Строение молекул ацетонитрила, координированных с солями металлов переходной валентности // Башкирский химический журнал. 2008. Т. 15. № 3. С. 8789.

151. Дюмаева И.В., Рекута Ш.Ф., Егоров Н.А. Синтез и расчет аминонитрилов и их комплексов с солями металлов переходной валентности // Башкирский химический журнал. 2009. Т. 16. № 2. С.178-180.

152. Координационная химия. Скопенко В.В., Цивадзе А.Ю., Савранский Л.И., Гарновский А.Д. / М.: ИКЦ «Академкнига». 2007. 487 с.

153. Костромина Н.А., Кумок В.Н., Скорик Н.А. Химия координационных соединений / М.: Высш. шк. 1990. 432 с.

154. Perdew J.P., Burke К., Ernzerhof М. Generalized Gradient Approximation Made Simple // Phys. Rev. Lett. 1996. Vol. 77. No. 18. P. 3865-3868.

155. Лайков Д.Н., Устынюк Ю.А. Система квантовохимических программ "ПРИРОДА-04". Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений. // Изв. АН, Сер. хим. 2005. №3. С. 804-810.

156. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997. Vol. 281. P. 151-156.

157. Stewart J. J. P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods V: Modification of NDDO Approximations and Application to 70 Elements // J. Mol. Mod. 2007. Vol. 13. P. 1173-1213.

158. Гарновский А.Д. Принцип ЖМКО и проблема конкурентной координации комплексных соединений // Успехи химии. 1972. № 4. С. 648-678.

159. Budzisz E., Krajewska U., Rozalski M. Cytotoxic and proapoptotic effects of new Pd(II) and Pt(II)-complexes with 2-ethanimidoyl-2-meth-oxy-2h-l,2-benzoxaphosphinin-4-ol-2-oxide // Pol. J. Pharmacol. 2004. Vol. 56. P. 473478.

160. Synthesis, Cytotoxic Effect, and Structure-Activity Relationship of Pd(II) Complexes with Coumarin Derivatives / Budzisz E., Malecka M., Lorenz I.-P. et al. // Inorg. Chem. 2006. Vol. 45. P. 9688-9695.

161. Мишке И.В. Микробные фитогормоны в растениеводстве. Рига: Зинатне. 1988. 151 с.

162. Чайлахян М.Х. Фитогормоны и фитотехника. О регуляторах роста растений // Агрохимия. 1983. № 12. С. 105-110.

163. Гинак А.И., Сулейманкадиев С.Э., Сулейманкадиева А.Э. Рострегулирующая активность 5-замещенных 2-тиатиозолидин-4-онов // Агрохимия. 2007. № 5. С. 49-52.

164. Murthy B.N.S., Murch, S.J., Saxena Р.К. Thidiazuron: A Potent regulator of in vitro plant morphogenesis // In Vitro Cell. Dev. Biol.-Plant. 1998. V. 34. P. 267-275.

165. Эффективность новых производных 4-.М-Х-аминопирролидонов-2, обладающих рострегулирующей и антистрессовой активностью / Музыченко Г.Ф., Ненько Н.И., Бурлака С.Д., и др. // Агрохимия. 2005. № 5. С. 71-75.

166. Шапкин В.А., Комизерко Е.И., Умаров А.А. Препараты ряда бензимидазола и бензимидазолона как регуляторы цитокининового и ингибиторного типа действия // Физиология растений. 1981. Т. 28. Вып. 3. С. 570-573.

167. Синтез органических препаратов. Сборник 2. М.: Изд-во Ин. Лит. 1949. с. 95.

168. Л. Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Пер. с нем. М.: Мир, 1999. 704 с.

169. Synthesis and Herbicidal Activity of l,2,3,4-Tetrahydro-l,3,5-triazinol,2-a.benzimidazoles / Ward C.E., Berthold R.V., Koerwer J.F., et al. // J. Agric. Food Chem. 1986. N 34. P. 1005-1010.

170. Sheldrick G. M. A short history of SHELX // Acta Cryst. Sect. A. 2008. Vol. 64. P. 112-122.