Синтез, строение и свойства α,β-функционализированных n-алкил- и n-циклоалкилбензойных кислот и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАМКИНА Наталия Владимировна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА а,р-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ и-АЛКИЛ- И и-ЦИКЛОАЛКИЛБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 3 МЛЙ

Ярославль-2013

005059930

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук Красников Сергей Владиславович ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Семейкин Александр Станиславович ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

доктор химических наук, доцент Герасимова Нина Петровна ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный университет»

Защита диссертации состоится «13» июня 2013 г. в 11.00 часов в аудитории Г-219 на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

Автореферат разослан « 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

А. А. Ильин

Актуальность темы. Разработка способов получения новых лекарственных препаратов по-прежнему остается одной из важнейших задач органической и медицинской химии. а,р-Функционализированные алкиларены, в частности, а-арил-р-аминоспирты, образуют достаточно известный хемотип соединений, обладающих выраженной биологической активностью, например, антигистаминной, антиаритмической, противопаркинсонической и т.д. Кроме этого, к данному хемотипу можно отнести и многие биогенные амины. В то же время практически не изученными являются свойства а,р-функционализированных алкиларенов и их производных, содержащих алкильный заместитель в а-положении. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием универсальных препаративных методов их получения, особенно для того случая, когда требуется ввести дополнительную функциональную группу, например, карбоксильную, в ароматическое ядро.

В связи с этим нам представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза а,р-функционализированных я-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных. Проведенный при сотрудничестве с Институтом физиологически активных веществ РАН (г. Черноголовка) компьютерный скрининг потенциальной активности этих соединений по отношению к ряду биологических мишеней подтвердил актуальность данного исследования.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическим планом Ярославского государственного технического университета, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836) и

программой стратегического развития Ярославского государственного технического университета по теме «Материалы с новыми свойствами» 20122016 гг. (№0120 1275353).

Цель работы. Целью настоящей работы являлась разработка стратегии синтеза а,(3-функционализированных л-алкил и л-циклоалкилбензойных кислот и их производных, изучение их строения и свойств. Достижение поставленной цели включало решение следующих задач:

1. Разработка методов синтеза а,(3-дибромалкил- и а,(3-дибромциклоалкилбензойных кислот и их производных с использованием реакций свободнорадикального замещения и электрофильного присоединения.

2. Исследование реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот и их дальнейших превращений с N. О-нуклеофилами, а также изучение биологической активности полученных продуктов.

3. Разработка методов синтеза функциональных производных по карбоксильной группе замещенных а-гидрокси-р-диалкиламиноалкилбензойных кислот.

Научная новизна. На основе л-алкил- и л-циклоалкилбензойных кислот разработаны пути синтеза ранее неизвестных гетероалифатических и гетероциклических Р-аминоспиртов, р-феноксиспиртов, двухатомных спиртов и их функциональных производных.

Разработаны методы получения а,р-дибромалкил- и а,Р-дибромциклоалкилбензойных кислот с использованием реакций свободно-радикального замещения и электрофильного присоединения. При исследовании пространственного строения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты с использованием квантово-химического метода РМ6 показано, что она образуется преимущественно в конформации с транс-расположением связей С-Вг.

При изучении реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот в присутствии

надуксусной кислоты рассмотрено влияние различных факторов (время реакции, температура и соотношение реагентов) на выход продуктов и селективность реакции.

Отработаны условия проведения и методы выделения продуктов для реакций замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с N, О-нуклеофилами. Показано, что указанные превращения протекают в выбранных условиях селективно с образованием p-региоизомеров продуктов раскрытия оксиранового цикла.

Разработаны различные пути синтеза функциональных производных замещенных а-гидрокси-р-диалкиламиноалкилбензойных кислот классов амидов и сложных эфиров.

Практическая значимость. Исследованы методы синтеза и получен ряд новых гетероалифатических и гетероциклических а,Р-функционализированных л-алкил- и л-циклоалкилбензойных кислот и их производных.

Методом биологического тестирования /л vivo, проведенного при сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль), установлено, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность и не обладает значимым седативным (депримирующим) действием, что характерно для группы дневных транквилизаторов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Результаты исследований методов синтеза а,Р-дибромалкил- и а,р-дибромциклоалкилбензойных кислот с использованием реакций свободно-радикального замещения и электрофильного присоединения и их функционализации.

2. Метод синтеза замещенных 4-оксиранилбензойных кислот окислением соответствующих 4-алкенилбензойных кислот и их дальнейшие превращения с N, О-нуклеофилами.

3. Новые а,р-функционализированные п-алкил- и п-циклоалкилбензойные кислоты и их биологическая активность.

Личный вклад автора. Личный вклад автора состоит в определении целей, теоретическом обосновании, планировании и проведении экспериментов, синтезов исходных и целевых продуктов, обсуждений и интерпретации полученных результатов.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Шестьдесят третья региональная научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, посвященная 1000-летию Ярославля (Ярославль 2010 г.), XIII Международная научно-техническая «Наукоемкие химические технологии» (Иваново-Суздаль 2010 г.), Шестьдесят четвертая региональная научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2011 г.), Молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии — 2011» (Москва 2011 г.), Шестьдесят пятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах из перечня ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 140 страницах и содержит 13 таблиц, 10 рисунков, 55 схем, 159 библиографических ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Обзор литературы

В первой части обзора приведены литературные данные о методах синтеза а,р-дибромалкилароматических углеводородов и их производных и химических свойствах соединений с вицинальным расположением атомов галогена в алкильном фрагменте. Во второй части проанализированы основные реакционные системы, используемые для окисления ароматических алкенов до соответствующих оксиранов и их производных. Третья часть посвящена рассмотрению методов синтеза ароматических ß-аминоспиртов. Приводятся сведения о биологической активности а,р-функционализированных алкилароматических соединений.

2 Синтез а,р-функционализированных л-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных

В данном разделе представлены результаты изучения химической модификации л-алкил- и л-циклоалкилбензойных кислот с целью синтеза новых перспективных а,р-функционализированных л-алкил и л-циклоалкилбензойных кислот и их производных.

Используя ретросинтетический план, можно предложить несколько доступных методов синтеза а,р-функционализированных л-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот (I) и их производных по карбоксильной группе (II) (схема 1).

Согласно данному плану, кислоты (I) могут быть получены нуклеофильным замещением обоих атомов брома в а,р-дибромзамещенных кислотах (III) на нуклеофилы, синтезированных прямым дибромированием п-алкил и л-циклоалкилбензойных кислот (V). Другой вариант заключается в раскрытии оксиранов (IV) jV.O-нуклеофилами, полученных на основе л-алкенил и л-циклоалкенилбензойных кислот (VI).

Производные по карбоксильной группе (И) могут быть синтезированы как непосредственно из кислот (I), так и через функционализированные оксираны (VII).

ноос

Y \ X

ноос R1 (I)

/ \

ноос

СН3 при Я 2= Н; Я1К2= X, У= ОН, ОА1к, ОАг, КЛ1к2, г- ОСГЬАг, №1СН2Лг

Схема 1 - Ретросинтетический план

2.1 Синтез и функционализация а,р-дибромалкил- и а,р-дибромциклоалкилбензойных кислот

а,р-Дибромалкил- и а,р-дибромциклоалкилбензойные кислоты являются перспективными полупродуктами органического синтеза, так как имеют в своей структуре три функциональных центра, а именно два «подвижных» атома галогена и карбоксильную группу. В связи с этим они могут служить основой для получения различных сложных органических соединений за счет протекания электрофильных и нуклеофильных реакций.

В настоящей работе была поставлена цель: изучить схемы синтеза а,р-дибромалкил- и а,р-дибромциклоалкилбензойных кислот на основе двух подходов. Первый из них включает реакцию введения двух атомов брома в боковую цепь и-алкил- и и-циклоалкилбензойных кислот с использованием свободнорадикального бромирования молекулярным бромом, которая ранее для этих соединений не была описана в литературе. При этом в качестве объектов исследования были выбраны и-изопропилбензойная кислота (и-ИПБК) и и-циклогексилбензойная кислота (и-ЦГБК). Реакцию дибромирования п-алкил- и и-циклоалкилбензойных кислот проводили в присутствии двух эквивалентов молекулярного брома в четыреххлористом углероде при температуре 75 °С, в течение 3,5 -5ч (схема 2, таблица 1).

1а-6 2а,б

Схема 2 — Свободнорадикальное бромирование л-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот (1а,б)

Таблица 1 - Структура и выходы соединений 2а,б

Соединение Я: я2 Время реакции, ч Выход 2а,б, %

1-2а СН3 Н 5 96

1-26 О 3,5 45

Как показывают результаты ЯМР ]Н спектроскопии, дигалогенирование и-ИПБК протекает с высокой селективностью. Суммарный выход кислоты 2а в выбранных условиях реакции составлял 96 %.

Свободнорадикальное дибромирование и-ЦГБК протекало значительно менее селективно. Из анализа спектра ЯМР 'н осадка было установлено, что

при полной конверсии субстрата образуется несколько продуктов реакции. Содержание основного продукта кислоты 26 составляло 45 %. Химический сдвиг протона бромметиновой группы р-СНВг циклогексанового фрагмента 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (26) составлял 5,55 м.д. Кроме этого, в продуктах реакции дибромирования была обнаружена 4-циклогексенилбензойная кислота, содержание которой составило 15,5 %. Химический сдвиг протона при двойной связи в циклогексенильном фрагменте составил 6,27 м.д. Данный сигнал был идентифицирован с использованием спектра свидетеля 4-циклогексенилбензойной кислоты.

Основываясь на полученных результатах, можно сделать вывод, что данный метод синтеза дибромированных соединений 2а,б может быть использован только для получения 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты (2а). Для селективного получения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (26) был исследован другой способ.

Этот способ синтеза 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (26) состоял из трех последовательных стадий. Первая стадия включала свободно-радикальное галогенирование эквимолекулярным количеством брома п-циклогексенилбензойной кислоты с последующим дегидрогалогенированием. И последняя стадия - электрофильное присоединение молекулярного брома по кратным связям я-циклогексенилбензойной кислоты (схема 3).

26

Схема 3 - Синтез 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (26)

При анализе спектра ЯМР *Н 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты было показано, что ее чистота составляет около 90 %, а суммарный выход с учетом трех стадий - 60%.

В спектре ЯМР *Н 4-(1,2-дибромоциклогексил)бензойной кислоты (26) присутствуют сигналы протонов ароматического кольца 7,93 (д., 7=9,0 Гц) м.д. и 7,72 (д., 7=9,0 Гц) м.д., а также сигнал протона метановой группы циклогексанового фрагмента 5,55 м.д., что соответствует сигналу метиновой группы циклогексанового фрагмента при свободнорадикальном замещении п-ЦГБК двумя эквивалентами брома. Содержание побочных продуктов составило порядка 10 %.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что второй метод с использованием трех последовательных стадий является наиболее подходящим для получения кислоты 26.

С помощью термодинамических расчетов с использованием квантово-химического метода РМ6 и спектральных данных было изучено пространственное строение кислот 2а и 26. Как показали термодинамические расчеты, в наиболее выгодной конформации кислоты 2а должно наблюдаться ан/ии-расположение двух С-Вг-связей, поскольку она устойчивее конформации с «¿«-расположением на 21,0 кДж/моль (рисунок 1).

Рисунок 1 - Пространственное строение 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты (2а)

На рисунке 2 кислота 26 представлена в виде четырех основных конформации (а-а, е-е, а-е, е-а). С помощью метода РМ6 были рассчитаны термодинамические потенциалы для данных структур при 298 К. Как оказалось, е-е-конформация термодинамически стабильнее по сравнению с другими, несмотря на аксиальное положение карбоксифенильного заместителя, что является характерной особенностью пространственного строения 1,2-

н

анти-

Вг

сип-

дибромциклогексанов. В целом транс-расположение значительно выгоднее по сравнению с z/ис-расположением.

двух С-Вг-связей

a-a е-е о-е е-а

=-122,22 кДж/моль Д G»¡„ = -123,08 кДж/моль ДС»„, =-116,61 кДж/моль =-118,23 кДж/моль

Рисунок 2 - Пространственное строение 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты (26)

Для приведенных структур кислоты 26 было рассчитано их теоретическое равновесное содержание при 298 К с использованием соотношения Иллиела для константы равновесия между конформационными изомерами (таблица 2).

Таблица 2 — Конформационное равновесие

Изомер &G°298,кДж/моль [С]„авн., %

а-а -122,22 36,8

е-е -123,08 52,5

а-е -116,61 3,5

е-а -118,23 7,2

где [с]равн. - равновесное содержание конформеров при 298 К

Следует отметить, что во всех полученных спектрах ЯМР 'Н кислоты 26 отсутствовало какое-либо разделение в сигнале атома водорода, находящегося в Р-положении. Вероятно, это подтверждает, что в ходе проведенных реакций бромирования образовывался исключительно транс-изомер данной кислоты за счет анти-присоединения.

С целью расширения круга производных а,Р-дибромалкил- и а,р-дибромциклоалкилбензойных кислот в настоящей работе был осуществлен синтез амидов и сложных эфиров а,Р-дибромалкил- и а,Р-

дибромциклоалкилбензойных кислот (схема 4). Строение и чистота продуктов 4-5а,б доказано методами ИК и ЯМР *Н спектроскопии.

3-56:11,1*1= ( );

Схема 4 - Образование амидов и сложных эфиров а,Р-дибромалкил- и а,р-дибромциклоалкилбензойных кислот (4,5а,б)

2.2. Синтез замещенных 4-оксиранилбензойных кислот

Согласно ретросинтетическому плану (схема 1), нами была поставлена цель: исследовать другой способ синтеза а,Р-функционализированных и-ал к ил и л-циклоалкилбензойных кислот и их производных с использованием реакции окисления.

Так, окислению подвергали л-алкенил и л-циклоалкенилбензойные кислоты, синтез которых представлен в предыдущем разделе, в результате чего образовывались 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойная и 4-пергидро-1-бензоксирен-1-илбензойная кислоты. Эти соединения представляют большой практический интерес, так как, обладая высокой реакционной способностью в нуклеофильных реакциях, могут давать широкий ряд новых биологически активных а,р-функционализированных и-алкил и л-циклоалкилбензойных кислот и их производных.

Для реакции окисления 4-изопропенилбензойной и 4-(1-циклогексенил)бензойных кислот применялись следующие окислители: Н202/Ыа0Н; трет-ВиООН/ Мо02(АсАс)2; .м-С1-С6Н5ОООН и АсООН/АсОЫа.

Наилучшие результаты были достигнуты, когда в качестве окисляющего агента использовали надуксусную кислоту.

Для этого 4-изопропенилбензойную и 4-(1-циклогексенил)бензойную кислоты окисляли надуксусной кислотой в растворе хлороформа в присутствии ацетата натрия при комнатной температуре (схема 5, таблица 3).

Схема 5 — Синтез замещенных 4-оксиранилбензойных кислот (6а,б) Таблица 3 — Структура и выходы соединений 6а,б

Соединение ы2 Выход 6а,б,%

За,б СН3 н 90

6а,б О 85

В работе удалось подобрать такие условия реакции, которые обеспечивали селективное протекание реакции окисления до соединений (6а,б). Были изучены факторы, которые влияют на образование целевых продуктов, а именно: мольное соотношение реагентов, время и температура реакции. Было показано, что наилучшим соотношением начальных концентраций реагентов является с0(надкислота)/с0(За,б) ~ 2,9 при комнатной температуре в течение 30 ч. Состав и строение синтезированных 6а,б кислот установлены методами ИК, ЯМР *Н спектроскопии.

2.3 Взаимодействие замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с Л^О-нуклеофилами

В данном разделе стояла цель получить ряд новых биологически активных а,Р-функционализированных к-алкил и л-циклоалкилбензойных

кислот на основе синтезированных в предыдущем разделе 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойной и 4-пергидро-1-бензоксирен-1-илбензойной кислот (схема 6).

1*2

50-55 % 12а,6

Схема 6 — Взаимодействие замещенных 4-оксиранилбензойных кислот (6а,б) с Л^О-нуклеофилами

Наличие третичной гидроксильной группы во всех полученных соединениях подтверждается их ИК спектрами, в которых присутствуют широкие интенсивные полосы поглощения валентных колебаний -ОН групп при 3310-3370 см'1 и валентные колебания связи С-0 в области 1100-1170 см"1.

Синтез соединений 7-12а,б заключался во взаимодействии соответственно кислот 6а,б с избытком нуклеофила при мольном соотношении 1/(5-20) в полярном растворителе при температуре 50-150 °С в течение 3-10 ч. В

качестве Л^-нуклеофилов были выбраны вторичные амины, нитрит натрия, О-нуклеофилов феноксид, ацетат, гидроксид натрия.

Синтез а-гидрокси-р-диалкиламиноалкил- и а-гидрокси-(3-диалкиламиноциклоалкилбензойных кислот 7-9а,б в настоящей работе имел большой практический интерес, так как по структуре они являются замещенными аналогами природных катехоламинов и поэтому могут легко вовлекаться в различные биологические процессы.

Для всех кислот 7-9а,б были разработаны индивидуальные методики их выделения. Данные соединения были выделены в виде трех различных форм: солей по аминогруппе (гидрохлориды), солей по карбоксильной группе (натриевые соли) и в несолевой форме. Структуры синтезированных продуктов доказывали с помощью ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

Как правило, раскрытие оксиранового цикла производных окиси стирола под действием аминов осуществляется преимущественно по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным атомом, например, с образованием смеси первичного а-аминоспирта и вторичного р-аминоспирта. В нашем случае, как показал анализ спектров ЯМР 'Н синтезированных кислот 7-9а,б, наблюдается селективное образование продуктов с расположением атома азота в р-положении.

Для того чтобы подтвердить образование единственного региоизомера в проведенных реакциях, был проведен сравнительный анализ спектральных данных спектров ЯМР *Н кислот 7-9а,б со спектрами ЯМР 'Н литературных аналогов, не имеющих в своем составе карбоксильную группу. Различить р-региоизомер от а-региоизомера можно с помощью сигналов протонов в группировках -СЩШг в случае образования Р-региоизомера и -СН2ОН а-региоизомера в области 2,84-3,80 м.д. Для литературных аналогов значения химических сдвигов для протонов -СЫг^Нг составляют 2,94 (д., 1= 12,8 Гц) м.д. и 2,84 (д., 1=12,8) м.д., а для -СШОН 3,64 (д., 1=11,3) и 3,80 (д., 1=11,3), т.е. сигналы метиленовых групп в изомерах различаются. В спектрах наших

продуктов всегда наблюдалась одна группировка сигналов, относящихся к сигналам протонов метиленовой группы, что свидетельствует об образовании одного региоизомера, а не двух. При образовании смеси региоизомеров наблюдали бы в более разэкранированной области еще одну группировку сигналов, относящихся к протонам метиленовой группы -СН2ОН.

Для наших продуктов 7-9а,б сигналы, относящиеся к протонам -СН2ТЧ, находятся в области 3,15-3,65 м.д. Данные сигналы смещены в область более разэкранированного поля по сравнению с сигналами литературного аналога.

Кроме этого, значения химического сдвига для протона группы -ОН в синтезированных соединениях находятся в области около 6,4 м.д., в то время как литературные значения химических сдвигов для группы -ОН в алифатических спиртах должны лежать в области 2,2-3,6 м.д. Очевидно, это смещение сигналов связано с влиянием электроно-акцепторного карбоксифенильного заместителя у а-атома углерода. Следует отметить также, что химические сдвиги протонов гидроксильной группы литературных аналогов составляют соответственно 3,67 м.д. для Р-региоизомера и 2,24 м.д. для а-региоизомера, т.е. они достаточно далеки друг от друга. В нашем же случае, поскольку сигнал гидрокси-группы не делится, можно говорить об образовании только одного Р-региоизомера соединений 7-9а,б.

Другими объектами исследования в настоящей работе являлись а,р-дигидроксиалкил- и а,р-дигидроксициклоалкилбензойные кислоты 10а,б. а,р-Дигидроксикарбоновые кислоты, как известно, распространены среди природных соединений, а их модификации широко встречаются в клетках и клеточных мембранах.

Для синтеза кислот 10а,б нами было исследовано два подхода. Первый подход включал нуклеофильное замещение обоих атомов брома в а,р-дибромзамещенных кислотах, синтез которых был рассмотрен в разделе 2.1, на группы -ОН. Другой подход заключался в раскрытии оксиранов 6а,б в щелочной среде.

Так, соединения 2а,б и 6а,б подвергли щелочному гидролизу с образованием соответствующих а,р-дигидроксиалкил и а,р-дигидроксициклоалкилбензойных кислот 10а,б (схема 7).

Схема 7 - Синтез а,Р-дигидроксиалкил- и а,р-дигидроксициклогексилбензойных кислот 10а,б

Результаты эксперимента показали, что с использованием первого подхода гидролиз кислот 2а,б протекал не селективно. Содержание кислот 10а,б в продуктах гидролиза составляло не более 55-65 %.

Синтез кислот 10а,б с использованием второго подхода протекал более селективно. Выход кислот в этом случае составил порядка 60-70 %.

Таким образом, наиболее селективным методом для синтеза кислот 10а,б был предложен второй подход, то есть гидролиз соответствующих оксиранов.

В спектре ЯМР 'Н соединения 106 присутствуют сигналы -ОН групп 4,80 м.д. и 4,20 м.д., которые являются синглетами. Сигнал протона метановой группы циклогексанового фрагмента 3,50 м.д. выходит синглетом. Следует отметить, что в полученном спектре ЯМР 'Н кислоты 106 отсутствует какое-либо разделение в сигнале атома водорода, находящегося в р-положении. По-видимому, это подтверждает, что в ходе проведенных реакций гидролиза образуется исключительно транс-дуюл.

В настоящей работе с использованием О-нуклеофила феноксида натрия из соответствующих оксиранов 6а,б были получены а-гидрокси-Р-феноксиалкил- и а-гидрокси-Р-феноксициклоалкилбензойные кислоты (На,б) с выходом порядка 50-60 % (схема 6).

С использованием yV-нуклеофила нитрита натрия нами была поставлена следующая задача: получить а-гидрокси-(}-нитроалкил- и а-гидрокси-Р-нитроциклоалкилбензойные кислоты (12а,б). Для их синтеза использовали каталитическую систему MgS04/NaN02 в сухом метаноле (схема 2.6). Соотношение компонентов соединения 6a,6/MgS04/NaN02 составляло 1/2/10. Было установлено, что с использованием данной системы образуется смесь продуктов, а именно: соответствующие p-нитроспирты 12а,б и дигидроксикислоты 10а,б. Содержание p-нитроспирта в продуктах в зависимости от субстрата колебалось в интервале 45-55 %. Вероятно, на селективность процесса влияли стерические препятствия и невысокая активность нуклеофила.

Следующим нуклеофилом, используемым для раскрытия оксиранового цикла в соединениях 6а,б, был ацетат натрия. Как показали результаты экспериментов, раскрытие оксиранового цикла в данных условиях не происходило, вероятно, из-за недостаточной активности ацетат-иона как нуклеофила.

Таким образом, было установлено, что в присутствии избытка сильного нуклеофила (например, алкиламина) в спирте в качестве растворителя и при нагревании реакция раскрытия оксиранового цикла происходит классически с атакой на наименее замещенный атом углерода, что согласуется с SN2-механизмом. При взаимодействии с более слабым нуклеофилом, ацетат-ионом, реакция в аналогичных условиях практически не протекала.

2.4 Функционализация а-гидрокси-р-дналкиламиноалкилбензойных кислот

Следующим этапом работы была функционализация а-гидрокси-Р-диалкиламиноалкилбензойных кислот, а именно 4-(2-алкиламино-1-гидрокси-1-метилэтил)бензойных кислот по карбоксильной группе - получение производных класса амидов и сложных эфиров. Целью этой работы являлась

разработка методов синтеза и выделения новых соединений с улучшенными фармакологическими свойствами на основе указанных кислот.

Так, было осуществлено превращение натриевых солей а-гидрокси-р-диалкиламиноалкилбензойных кислот 7-9а с и-нитробензилбромидом в этаноле (схема 8).

7-9а R4 13-15а

где R3R4N-: O^Ji- iO> i (C2H5)2N-;

I

Схема 8 - Синтез сложных эфиров а-гидрокси-р-диалкиламиноалкилбензойных кислот (13-15а)

Эфиры 13-15а были выделены в виде гидрохлоридов по третичному атому азота с выходами 50-60 %.

Синтез амидов а-гидрокси-р-диалкиламиноалкилбензойных 18-20а был осуществлен из амида и-изопропенилбензойной кислоты (схема 9).

Синтезированный амид 16а окисляли раствором надуксусной кислоты в хлороформе в присутствии ацетата натрия при соотношении начальных концентраций с0(надкислота)/с0(16а) ~ 4,9. Затем осуществляли раскрытие оксиранового цикла с вторичными аминами. Выходы амидов 18-20а составили 50-55 %.

Состав и строение полученных амидов и эфиров подтверждали методами ИК и ЯМР !Н спектроскопией.

NHRjR4: oTjffli O ¡ (C2H5)2NH ;

H

Схема 9 — Синтез амидов а-гидрокси-р-диалкиламиноалкилбензойных кислот (18-20а)

2.5 Фармакологические испытания

По результатам компьютерного скрининга было отобрано соединение с наибольшей потенциальной активностью, а именно: 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная кислота (7а). Было предсказано наличие у данного вещества способности блокировать глутаматергические АМРА- и NMDA-рецепторы, моноаминооксидазу, кальциевые каналы и М-холинорецепторы, что обусловило его потенциальный фармакологический профиль как средства, регулирующего работу центральной нервной системы.

Для натриевой соли 7а были проведены биологические испытания in vivo на кафедре фармакологии ЯГМА, в ходе которых определялось влияние данного соединения на исследовательскую и двигательную деятельность, а также на эмоциональный статус животных (доза - 20 мг/кг). В качестве препарата сравнения использовался Мебикар (производитель - ОАО «Татхимфармпрепараты», доза - 30 мг/кг).

Удалось установить, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты обладает анксиолитической

(транквилизирующей) активностью, способствует снижению тревожности, повышению исследовательской и двигательной активности и не проявляет значимого седативного (депримирующего) действия. Натриевая соль 7а проявляет не менее выраженный транквилизирующий эффект, чем Мебикар, причем при меньшей дозировке.

Выводы

1. На основе и-алкил- и и-циклоалкилбензойных кислот разработаны схемы синтеза ранее не известных гетероалифатических и гетероциклических аминоспиртов, р-феноксиспиртов, двухатомных спиртов и их функциональных производных.

2. С использованием реакций свободнорадикального замещения и электрофильного присоединения разработаны методы получения а,р-дибромалкил-и а,р-дибромциклоалкилбензойных кислот. При исследовании пространственного строения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты с использованием квантово-химического метода РМ6 показано, что она образуется преимущественно в конформации с /ирянс-расположением связей С-Вг.

3. При изучении влияния различных факторов на реакцию окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот в присутствии надуксусной кислоты установлено, что наибольший выход целевых продуктов в реакции и ее селективность наблюдаются при соотношении АсООН/субстрат ~ 2,9/1, а время реакции 30 ч при комнатной температуре.

4. Отработаны условия проведения и методы выделения продуктов для реакций замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с N. О-нуклеофилами. Показано, что указанные превращения протекают в выбранных условиях селективно с образованием Р-региоизомеров продуктов раскрытия оксиранового цикла.

5. Синтезированы новые функциональные производные замещенных а-гидрокси-р-диалкиламиноалкилбензойных кислот классов амидов и сложных эфиров.

6. Методом биологического тестирования in vivo установлено, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность и не обладает значимым седативным (депримирующего) действием, что характерно для группы дневных транквилизаторов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Камкина, Н.В. Синтез 1,2-дибромалкилзамещенных карбоновых кислот ароматичекого ряда / Н.В. Камкина, C.B. Красников, Т.А. Обухова, А.Ю. Бондарец // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2010. - Т. 53, вып. 9.-С. 120-121.

2. Камкина, Н.В. Эпоксидирование 4-изопропенилбензойной и 4-(1-циклогексенил)бензойной кислот / Н.В. Камкина, Е.Е. Фролова, C.B. Красников // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2011. - Т. 54, вып. 6.-С. 74-75.

3. Фролова, Е.Е. Синтез производных на основе ацилзамещенных ароматических карбоновых кислот / Е.Е. Фролова, Н.В. Камкина, А.Ф. Бетнев, C.B. Красников, Т.А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология.-2011.-Т. 54, вып. 10.-С. 136-138.

4. Абрамова, Т.Е. Синтез и свойства эпоксидированных низкомолекулярных сополимеров бутадиена и стирола / М.В. Куликов, С.С. Луговской, Н.В. Камкина, Н.С. Минеева, Б.С. Туров // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2011. - Т. 54, вып. 12. - С. 91-93.

5. Камкина, Н.В. Свободнорадикальное бромирование и-алкилбензойных кислот / Н.В. Камкина, C.B. Красников, Ремизова И.В., Кузнецова Е.Д // Актуальные вопросы медицинской науки. Сб. научных работ

сотрудников Ярославской государственной медицинской академии, посвященный 65-летию ЯГМА. - Ярославль, 2009. - С. 121-122.

6. Обухова, Т.А. Жидкофазное каталитическое окисление п-ацилзамещенных толуолов кислородом / Т.А. Обухова, C.B. Красников, Е.Е Фролова, Н.В. Камкина // Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез». - Ярославль, 2009. - С. 70-71.

7. Камкина, Н.В. Синтез вицинальных дибромзамещенных и-алкил бензойных кислот и синтезы на их основе / Н.В. Камкина, C.B. Красников, Д.А. Евграфова // Тез. докл. Труды всероссийской научной молодежной школы-конференции. Химия под знаком «Сигма» исследования, инновации, технологии». - Омск, 2010. - С. 314.

8. Камкина, Н.В. Свободнорадикальное бромирование я-алкил и п-циклоалкил-бензойных кислот и синтезы на их основе / Н.В. Камкина, C.B. Красников, Д.А. Евграфова // Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии». -Иваново-Суздаль, 2010. - С. 213.

9. Камкина, Н.В. Модификация я-алкил и и-циклоалкилбензойных кислот в синтезе биологически активных веществ / Н.В. Камкина, C.B. Красников, Д.А. Храмухина // Тез. докл. IV Молодежной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии -2011» Москва, 2011. - С.48.

10. Камкина, Н.В. Синтез, строение и свойства функционализированных п-алкил- и и-циклоалкилбензойных кислот / Н.В. Камкина, C.B. Красников // Тез. Докл. «IV Международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов». - Москва, 2012. - Т.2 -С. 91-93.

Подписано в печать 7.05.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 503. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное бютжетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

"Ярославский государственный технический университет"

На правах рукописи 04201359706 МО-тЛ-

Камкина Наталия Владимировна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА а,р-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ л-АЛ КИЛ- И я-ЦИКЛОАЛКИЛБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель д-р хйм. наук Красников С.В.

Ярославль -2013

Содержание

Введение 4

Перечень использованных сокращений 7

Глава 1 - Литературный обзор 8

1.1 Дибромирование замещенных алкилароматических углеводородов в боковую цепь 8

1.1.1 Химичекие превращения замещенных а,Р-

дибромалкилароматических углеводородов и их производных 14

1.2 Окисление замещенных стиролов 16

1.2.1 Окисление органическими пероксикислотами и их производными 17

1.2.2 Окисление гидропероксидом или органическими алкилгидропероксидами 18

1.2.3 Энантиоселективное окисление производных стирола и фенилциклогексена 21

1.2.4 Механизм окисления замещенных стиролов надуксусной кислотой 23

1.3 Аминолиз замещенных 2-фенилоксиранов 25

1.3.1 Основные способы получения [3-аминоспиртов 25

1.3.2 Синтез Р-аминоспиртов содержащих карбоксильную группу 27

1.3.3 Региоселективность в реакциях аминолиза продуктов окисления производных а-метилстирола и фенилциклогексена 29

1.4 Биологическая активность а,|3-функционализированных алкилароматических соединений 32 Глава 2 - Синтез, строение и свойства а,|3-функционализированных алкил- и циклоалкилбензойных кислот и их производных 36

2.1 Синтез и свойства вицинальных а,(3-дибромалкил- и а,[3-дибромциклоалкилбензойных кислот 37

2.2 Пространственное строение а,(3-дибромалкил- и а,(3-дибромциклоалкилбензойных кислот 44

2.3 Синтез производных а,(3-дибромалкил- и а,|3-дибромциклоалкилбензойных кислот 47

2.4 Синтез замещенных 4-оксиранилбензойных кислот 49

2.5 Взаимодействие замещеннных 4-оксиранилбензойных кислот с N,0-нуклеофилами 55

2.6 Функционализация а-гидрокси-(3-диалкиламиноалкилбензойных кислот 64

2.7 Фармакологические испытания 67

2.7.1 Анксиолитическая (транквилизирующая) активность 69

2.7.2 Депримирующая активность 71 Глава 3 - Экспериментальная часть 75

3.1 Характеристика исходных веществ 75

3.2 Методики синтеза 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной и 4(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислот 76

3.3 Методики функционализации 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной и 4(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислот 79

3.4 Методики проведения реакции окисления 4-изопропенилбензойной и 4-циклогексенилбензойной кислот 81

3.5 Методики проведения реакции 4-(2-метил-2-оксиранил)бензойной кислоты и 4-пергидро-1-бензоксирен-1-илбензойной кислоты с N,0-нуклеофилами 82

3.6 Методики функционализации 4-(2-алкиламино-1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты 87

3.7 Методы квантово-химических исследований 89

3.8 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов 90 Выводы 96 Список использованных источников 97 Приложение 1. Спектры ЯМР 'Н и ИК спектроскопии полученных

соединений 114

Приложение 2. Акт о проведенных фармакологических

испытаниях 135

4

Введение

Актуальность темы. Разработка способов получения новых лекарственных препаратов по-прежнему остается одной из важнейших задач органической и медицинской химии. а,(3-Функционализированные алкиларены, в частности, а-арил-(3-аминоспирты, образуют достаточно известный хемотип соединений, обладающих выраженной биологической активностью, например, антигистаминной, антиаритмической, противопаркинсонической и т.д. Кроме этого, к данному хемотипу можно отнести и многие биогенные амины. В то же время практически не изученными являются свойства а,(3-функционализированных алкиларенов и их производных, содержащих алкильный заместитель в а-положении. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием универсальных препаративных методов их получения, особенно для того случая, когда требуется ввести дополнительную функциональную группу, например, карбоксильную, в ароматическое ядро.

В связи с этим нам представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза а,(3-функционализированных и-алкил- и и-циклоалкилбензойных кислот и их производных. Проведенный при сотрудничестве с Институтом физиологически активных веществ РАН (г. Черноголовка) компьютерный скрининг потенциальной активности этих соединений по отношению к ряду биологических мишеней подтвердил актуальность данного исследования.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическим планом Ярославского государственного технического университета, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836) и программой стратегического развития Ярославского государственного технического университета по теме «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№ 0120 1275353).

Цель работы. Целью настоящей работы являлась разработка стратегии синтеза а,(3-функционализированных я-алкил и и-циклоалкилбензойных кислот и их производных, изучение их строения и свойств. Достижение поставленной цели включало решение следующих задач:

1. Разработка методов синтеза а,|3-дибромалкил- и а,(3-дибромциклоалкилбензойных кислот и их производных с использованием реакций свободнорадикального замещения и электрофильного присоединения.

2. Исследование реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот и их дальнейших превращений с N. О-нуклеофилами, а также изучение биологической активности полученных продуктов.

3. Разработка методов синтеза функциональных производных по карбоксильной группе замещенных а-гидрокси-(3-диалкиламиноалкилбензойных кислот.

Научная новизна. На основе л-алкил- и я-циклоалкилбензойных кислот разработаны пути синтеза ранее неизвестных гетероалифатических и гетероциклических |3-аминоспиртов, (3-феноксиспиртов, двухатомных спиртов и их функциональных производных.

Разработаны методы получения а,(3-дибромалкил- и а,|3-дибромциклоалкилбензойных кислот с использованием реакций свободно-радикального замещения и электрофильного присоединения. При исследовании пространственного строения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты с использованием квантово-химического метода РМ6 показано, что она образуется преимущественно в конформации с трансрасположением связей С-Вг.

При изучении реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот в присутствии надуксусной кислоты рассмотрено влияние различных факторов (время реакции, температура и соотношение реагентов) на выход продуктов и селективность реакции.

Отработаны условия проведения и методы выделения продуктов для реакций замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с ДО-нуклеофилами. Показано, что

указанные превращения протекают в выбранных условиях селективно с образованием (3-региоизомеров продуктов раскрытия оксиранового цикла.

Разработаны различные пути синтеза функциональных производных замещенных а-гидрокси-Р-диалкиламиноалкилбензойных кислот классов амидов и сложных эфиров.

Практическая значимость. Исследованы методы синтеза и получен ряд новых гетероалифатических и гетероциклических а,(3-функционализированных я-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных.

Методом биологического тестирования in vivo, проведенного при сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль), установлено, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность и не обладает значимым седативным (депримирующим) действием, что характерно для группы дневных транквилизаторов.

Перечень использованных сокращений

гс-ИПБК - и-изопропилбензойная кислота;

и-ЦГБК - и-циклогексилбензойная кислота;

АИБН - азодиизобутиронитрил;

N138 - А^-бромсукцинимид

ДМФА - Л^тУ-диметилформамид;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

ТЭА - триэтиламин;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ИК - инфракрасная спектроскопия;

ГЖХ - газо-жидкостная хроматография;

КДИ - ДА^-карбонилдиимидазол;

ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт;

ЦНС - центральная нервная система;

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Дибромирование замещенных алкилароматических углеводородов в боковую цепь

а, (З-Дибромалкилароматические соединения содержат в своем составе несколько функциональных центров и могут являться полупродуктами тонкого органического синтеза.

Как показано в литературе процесс дибромирования может подразделяться на два вида: замещение, протекающее в разных алкильных заместителях и дибромирование в один и тот же заместитель, которое в свою очередь подразделяться на две подгруппы -вицинальное и геминальное дибромирование алкильного заместителя.

Рассмотрим примеры дибромировония, протекающего в разных алкильных заместителях.

Классическим примером образования дигалогенароматического соединения, является бромирование обеих метальных групп о-ксилола [1]. Выход продукта составляет около 50 % (схема 1.1).

СН3 2Вг,

125°С

СН3 Ьу

СН2Вг

СН2Вг

2Вг2

175°С Ьу

СНВг,

СНВг,

Схема 1.1- Дибромирование о-ксилола

Одной из интересных работ является статья [2], в которой представлено дизамещение двух а-водородных атомов разных алкильных групп. Осуществлялось дибромирование 1,2-диэтилбензола при 70 °С около 4 ч в тетрахлорметане (схема 1.2). В качестве бромирующего агента использовали А^-бромсукцинимид. Выход 1,2-ди(1-бромэтил)бензола 63 %.

Схема 1.2 - Дибромирование 1,2-диэтилбензола

Далее рассмотрим примеры дибромировония, когда замещение протекает в одном алкильном заместителе.

В одной из работ [3] сообщалось, что проводилось бромирование и-иодэтилбензола с двумя эквивалентами брома в СС14 при освещении лампой мощностью 500 Вт (схема 1.3). Температура реакции составляла 125 °С. Выход продукта 1,2-дибром-1 -{п-иодфенил)этан составил 57,6 %. Необходимо отметить, что наблюдалось замещение а-и (3-водородных атомов, несмотря на то, что а-водородных атомов два.

Ьу

Схема 1.3 - Получение 1,2-дибром-1-(и-иодфенил)этана

В работе [4] представлено бромирование ж-хлорэтилбензола с двумя эквивалентами брома при 50-70 °С в течение 2 ч в присутствии АИБН (схема 1.4). Выход продукта 1,2-ди(1-бромэтил)бензола составил 95 %.

2Вг,

АИБН / 50-70 °С

С1

Ьу

С1

Схема 1.4- Дибромирование ти-хлорэтилбензола

Таким образом, можно сделать вывод, что в присутствии иода или хлора, находящихся в иара-положении или в уиегаа-положении будет наблюдаться образование вицинальных бромозамещенных продуктов.

Еще одной из работ представляющая интерес в области дибромирования, является работа [5], в которой происходило замещение одного вторичного и одного третичного атома водорода. Бромирование 1,2,2-трифенилэтана проводилось двумя эквивалентами брома в присутствии тетрахлористого углерода при 70 °С (схема 1.5). Выход дизамещенного продукта составил 10 %.

Схема 1.5 - Дибромирование 1,2,2-трифенилэтана

Рассмотрим частные случаи вицинального дибромирования алкиларенов.

Так в работе [6], сообщается о проведении дибромирования в присутствии каталитических количеств иона аммония при 80 °С и облучении лампой мощностью 200 Вт. Данный синтез представляет интерес, так как при бромировании 1-бромэтилбензола двумя эквивалентами брома при 80 °С протекают одновременно два процесса: галогенирование в боковую цепь |3-углеродного атома, а не а-углеродного атома и электрофильное ароматическое замещение галогена в ароматическое ядро (схема 1.6).

СНВгСН.

+ 2НВг

Схема 1.6 - Получение 1-(1,2-дибромэтил)-4-бромбензола

Другим интересным случаем образование дибромированного соединения является работа [7], в которой показано, что продукт а,(3-дизамещения образуется в результате монобромирования я-изопропилбензойной кислоты. Было показано, что при галогенировании я-изопропилбензойной кислоты образуется смесь продуктов 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота, гс-изопропенилбензойная кислота и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота в соотношении 7: 2: 1 соответственно (схема 1.7), и сделано предположение о пути их образования.

Схема 1.7 - Реакция бромирования гс-ИПБК

В данной работе обсуждаются основные пути образования побочных продуктов в реакции бромирования п-И11ЪК. А именно дибромкислота образуется вероятнее всего за счет электрофильного присоединения брома к и-изопропенилбензойной кислоте, которая образуется в ходе реакции бромирования и-ИПБК.

Так, в статьях [8,9] представлены исследования кинетики превращения стирола, а-метилстирола и [3-метилстирол в реакциях электрофильного присоединения молекулярного брома. Электрофильное присоединение брома к стиролу и к (3-метилстиролу протекает через стадию образование двух конкурирующих карбониевых и бромониевых ионов.

Электронодонорная метальная группа в а-метилстироле при а-углеродном атоме стабилизирует ароматический карбониевый ион значительно в большей степени, чем бромониевый ион. Следовательно, электрофильное присоединение брома к а-метилстиролу протекает через образование карбокатиона (схема 1.8).

Вг2, СС1, Лу, 75 °С

CH2Br

Схема 1.8 - Образование карбокатиона при электрофильном присоединении брома к а-метилстиролу

Далее перейдем к рассмотрению примеров геминального дибромирования. Рассмотрим случаи геминального дигалогенирования алкилароматических соединений и их производных.

Анализ литературных источников показывает, что процесс свободнорадикального замещения двумя эквивалентами галогена приводит к геминальному положению атомов галогена в случае замещения атомов водорода в метальной группе (схема 1.1) или когда при |3-углеродном атоме отсутствуют атомы водорода (схемы 1.9 - 1.10) В данных системах используются стандартные условия галогенирования [10, 11].

Схема 1.10 - Геминальное дигалогенирование 4,4-дибром-2,2,3,3-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-6-хроменилцианида

В источниках [12, 13] показано, что образование а,а-дибромалкил проихзводных может происходить в результате галогенирования 1,2 мольных % бромсукцинимидом при УФ облучении в ССЦ, но в этих условиях интересующие нас соединения образуются в очень малых количествах порядка 10-20 % (схема 1.11).

Вг

Схема 1.9 - Геминальное дигалогенирование 3-бензилбензонитрила

Схема 1.11 - Образование 9-хлоро-2-(1,1-дибромобутил)акридина

В работе [14] представлен пример, где а,а-дибромоэтилбензол с выходом 11 %, является побочным продуктом окисления этилбензола системой К28207/1лВг (схема 1.12).

ОАс Вг

К28208, 1лВГ

AcOH/AcONa -К2804, 1ЛН804

62% 11% Схема 1.12 - Окисление этилбензола системой К28207/Ь1Вг

На основе литературных данных можно придти к заключению, что процесс свободнорадикального замещения двумя эквивалентами брома, протекающий в разных алкильных заместителях, является наиболее разработанным процессом. Дизамещение, протекающее в одном алкильном заместителе, когда алкильная группа содержит более одного атома углерода, в основном наблюдается образование вицинальных дибромсоединений. Примеры таких превращений тоже представлены в литературе. Образование атомов галогена в геминальном положениии наблюдается в основном только в случае замещения атомов водорода в метальной группе или когда при соседних атомах углерода отсутствуют атомы водорода. Также образование геминальных дибромсоединений наблюдается в качестве побочных продуктов реакций.

При поиске литературных данных по дигалогенированию циклоалкилароматических соединений обнаружены источники, где дибромциклоалкилароматические соединения получают по реакции электрофильного присоединения [15-19]. Данные по

совободнорадикальному замещению в циклоалкилароматических соединениях двухкратным избытком брома отсутствуют.

Представляет интерес исследовать свободнорадикальное бромирование двумя эквивалентами брома я-алкил- и я-циклоалкилбензойных кислот. Необходимо также отметить, что в литературе практически отсутствуют сведения по дигалогенированию алкилароматических соединений, содержащих в качестве заместителей карбоксильную группу или ее соответствующие производные.

1.1.1 Химичекие превращения замещенных а, (3-дибромал кил ароматических углеводородов и их производных

В литературе представлен ряд примеров, в которых показано, что дибромалкилароматические соединения и их производные могут подвергаться различным химическим превращениям и продукты полученные на их основе имеют практическую ценность, например в синтезах флуоресцентных хемосенсоров. Так, в источнике [20] предс�