Синтез и свойства галогенпиразолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

САВОСИК ВАЛЕНТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГАЛОГЕНПИРАЗОЛОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иркутск—2006

Работа выполнена в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель

доктор химических наук Левковская Галина Григорьевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Малысина Анастасия Григорьевна

доктор химических наук Руссавская Наталья Владимировна

. Ведущая организация

Иркутский государственный университет

Защита состоится 19 декабря 2006 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН.

Автореферат разослан 17 ноября 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета д.х.н.

Тимохива Л. В.

Актуальность работы.

Развитие современной химии пиразола вызвано все большим применением его производных в качестве медицинских препаратов, инсектицидов, красителей, фотолюминофоров. Особый интерес представляют галогенпиразолы как ключевые соединения для дизайна функционализированных производных пиразола, интерес к которым постоянно увеличивается. На базе галогенпиразолов созданы высокоэффективные инсектоакарициды нового поколения, лекарственные средства, в том числе новые эффективные нестероидные противовоспалительные препараты.

Известные способы получения галогенпиразолов, как правило, сложны, многостадийны, базируются на использовании труднодоступных, агрессивных исходных реагентов, сопровождаются выделением большого количества вредных отходов, а выходы целевых продуктов низки, что затрудняет расширение границ их промышленного применения. В связи с этим, разработка препаративных методов синтеза галогенпиразолов, исследование их строения и свойств является важной задачей, актуальность которой не вызывает сомнений.

Наиболее перспективным при создании направленных методов получения пиразолов и галогенпиразолов является применение галогененонов как базовых соединений, поскольку они по своей структуре являются предшественниками дикарбонильных соединений — классических полупродуктов, использующихся для синтеза пиразолов. Достоинствами такого подхода являются одностадийность, возможность создания пиразолов заданной структуры путем варьирования строения исходных соединений. Однако в литературе имеется ограниченное число публикаций, посвященных этой области органического синтеза. Поэтому развитие химии галогененонов, формирование на их основе направленных методов получения галогенпиразолов, изучение влияния строения галогенвинилкетонов на их реакционную способность и структуру образующихся гетероциклических систем являются важными фундаментальными проблемами.

Наконец, имеются ограниченные сведения о реакциях нитрования, сульфирования хлорпиразолов, не изучены реакции 5-хлорпиразолов с С-нуклеофилами, реакции С-амидоалкопирования, что свидетельствует об актуальности и необходимости проведения дальнейших исследований в области химии галогенпиразолов.

Цель работы: систематическое развитие ранее найденных и поиск новых синтетических подходов к неизвестным ранее галогенпиразолам и пиразолам на основе галогененонов и гидразинов; выявление основных закономерностей реакционных процессов и путей образования пиразолов; разработка способов функциоиализации 5-хлорпиразолов; исследование взаимодействия хлорпиразолов с высокоэлектрофильными Ы-сульфопилиминами хлораля.

Исследования выполнены в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: «Направленный синтез и развитие синтетического потенциала галогенорганических соединений: получение функциональных гетероатомных соединений, новых синтонов и катализаторов, исследование их молекулярного и надмолекулярного строения в различных фазах» номер государственной регистрации 0120.0406376. Работа поддержана

РФФИ (грант 05-03-97202), Президиумом РАН, программа "Фундаментальные науки - медицине", междисциплинарный интеграционный проект № 146 «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация», тема «Создание новых экологически безопасных инсектоакарицидов нового поколения для борьбы с переносчиками клещевого энцефалита, боррелиозов».

Научная новизна и практическая ценность.

Разработаны методы синтеза рядов 1-алкил(арил)-3-алкилпиразолов, 1-алкил(арил)-4(5)хлор(бром)пиразолов из галогенвинилкетонов и гидразина, алкил-, арилгидразинов и 1,1-диалкилгидразинов.

Установлено, что реакции 2-хлорвинил-, 2,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами или арилгидразинами хемоспецифично приводят к получению 1-алкил(арил)-3-алкилпиразолов и 1-алкил(арил)-3-алкил(хлорметил) (трифторметил)(арил)-5-хлор(бром)пиразолов. При этом первоначально образуются диалкил- или арилгидразоны соответствующего хлоренона, для репюспецифичной циклизации которых в пиразолы требуется нагревание, в том числе в присутствии кислых катализаторов, что, по-видимому, связано с изомеризацией анти- формы арилгидразонов в сан-изомер, конфигурация которого способствует осуществлению процесса гстсроциклизации.

Алкилгидразины взаимодействуют с 2-хлорвинилкетонами, образуя смесь 1-алкил-3-Я- и -5-11-изомеров пиразолов, что объясняется протеканием процесса по двум направлениям: гетероциклизация первоначально образующихся апкилгидразонов 2-хлорвинилкетонов в 1 -алкил-З-Я-пиразолы и нуклеофильное замещение атома хлора в хлоренонах с последующей гетероциклизацией образующихся Н1-алкил-^-(2-1ащ1лвинил)гидразинов в 1-алкил-5-К-пиразолы.

На основе 1,2-дихлорвинилалкилкетонов разработан новый простой метод получения аг-хлор-/?-кетоацеталей - перспективных полидентных лигандов для дизайна металлокомплексных катализаторов, полупродуктов для создания гетероатомных многофункциональных систем, функциоиализированных и конденсированных гетероциклических соединений, а также моделей для решения фундаментальных теоретических вопросов. Впервые показана возможность хемоспецифичного синтеза 4-хлорпиразолов на основе реакций а-хлор-Д-кетоацеталей с алкил-, арилгидразинами.

Найдены условия нитрования и сульфирования 1-алкил(арил)-5-хлор пиразолов и получен ряд соответствующих 5-хлор-4-нитро(сульфо)пиразолов.

Показано, что 5-хлорпиразолы, имеющие свободный электрофильный центр в положении 4 пиразольного кольца, вступают в реакции с электрофилами, в то время как 4-хлорпиразолы не удалось вовлечь в реакции нитрования, сульфирования, С-амидоалкилирования.

Исследовано нуклеофильное замещение атома хлора в хлорнитропиразолах в реакциях с С-нуклеофилами - эфирами циан-, аренсульфонил- и ацетилуксусных кислот. Найдены условия протекания этих реакций и получены продукты С-атсилирования пиразолов в положение 5, содержащие в своей структуре фармакофорные группы в уникальном сочетании.

При взаимодействии 5-хлорпиразолов с высокоэлектрофильным трифтор-метшгсульфонилимином хлорапя получены продукты региоспецифичного С-амидоалкилирования — 1-алкил(арил)-3-алкил-4-(1-амидо-2,2,2-трихлорэтил)-замещенные 5-хлорпиразолы.

Реакцией 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразола с индолом синтезирован 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразол, для которого осуществлены реакции региоспецифичного С-амидоалкилирования трифторметил- и арилсульфонилиминами хлораля с образованием К-[1-{1-(1-бензил-5-хлор-пиразол-3-ил)мет!-итиндол-3-ил}-2,2,2-трихлорэтил]-4-хлорфенш1(трифторметил)-сульфонамидов - перспективных биологически активных . веществ или полупродуктов для их синтеза. Из 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразола, тиомочевины, йода и хлоруксусной кислоты разработан способ получения [1-(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил]сульфанилуксусной кислоты и, таким образом, предложена стратегия синтеза неизвестных ранее 1-пиразолилметилзамещенных индол-3-илсульфанилалканкарбоновых кислот.

оение хлорпиразолов изучено методами хромато-масс-спектрометрии,

JIMP Я, '3С, I5N, ИК спектроскопии. Установлено наличие внутри- и межмолекулярных водородных связей для амидоалкилированных производных хлорпиразолов.

В ходе исследований разработаны подходы к направленному синтезу новых производных пиразола, в том числе потенциальных биологически активных веществ. Первичными испытаниями среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие инсектоакарицидной активностью, перспективные для дальнейшего изучения.

Апробация работы и публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 8 докладов. Результаты работы были представлены на VII молодежной научной школе — конференции по органической химии, г. Екатеринбург, 2004; VII конференции "Аналитика Сибири и Дальнего Востока», г. Новосибирск, 2004; VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии, г. Казань, 2005; III международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", г. Черноголовка, 2006; научно-практической конференции, посвященной 85-летию д.т.н., профессора А.И. Орлова «Перспективы развития технологии, экологии и автоматизации химических, пищевых и металлургических производств», г. Иркутск, 2006; международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльпггейна до современности», г. Санкт-Петербург, 2006.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного анализу известных методов синтеза и реакционной способности галогенпиразолов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 187 наименований. Диссертация изложена на 159 страницах, включает 23 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез галогенпиразолов

1.1. Получение хлорпиразолов и пиразолов на основе хлорвинилкетонов и 1,1-диялкнлгидразинов

С целью синтеза новых замещенных производных пиразола, выявления общности и закономерностей реакций 1-хлор-, 1,2- и 2,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами, продолжено изучение взаимодействия галогененонов с несимметричным диметилгидразином и впервые вовлечен в процесс 1,1 - дибутилгидразин.

Ранее предполагали, что образование пиразолов осуществлялось гетероциклизацией соответствующих диметилгадразонов хлоренонов, которые, однако, не были обнаружены.

Нами впервые получены диалкилгидразоны 2-хлорвинилкетонов (1-3) и найдены условия их циклизации в пиразолы (6-10). Реакции проводились при смешивании эквимольных количеств реагентов в органических растворителях (спиртах, ССЦ) при -40°С 0°С в течение 1-3 часов. Выход гидразонов (1-3) составил 92-95%.

О орг. растворитель ^ССН=СНС1

2

1-3

92-95%

К'=СПз, К2=С4Н, (1); Я'-СзНт, Б12=С11з (2), С4Н, (3)

При температуре -10° + 0°С удалось осуществить реакцию пропил-2,2-дихлорвинилкетона с 1,1-дибутилгидразином и получить Ы^-дибутипгидразон 2,2-дихлорвинилпропилкетона (4) с примесью пиразола (5) не более 5%.

С3н7 5%

О

С,И7ССН=СС1г .,»о.0«С С,Н7ССН=СС1г ГГ~(

+ -II + ГЛ N

4 С4Н,

95% 5

Полученные Ы,Ы-диметлл-, -дибутилгидразоны хлорвинилкетонов (1-4) легко с хорошим выходом циклизуются при нагревании в органических растворителях или в растворе уксусной кислоты в соответствующие пиразолы (5-10).

Пиразолы (5-10) могут также быть получены при экзотермической реакции хлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами при двухкратном мольном избытке гидразина или в присутствии основания без выделения соответствующих гидразонов из реакционной среды.

1-4

П+,5ч // V

-Я С1

N

К'

5-10 45-70%

Ьазе, 3 - 5 ч -И2С1

О

^ССН^СНС!

КЩЧИ2;

я'СНз, К2=С4Н9 (б); К'=С,Н7: КЧШз (7), С4ТТ9 (8);

Л^СИз, К2=СН3 (9); ^=€^01, Я2=СН3 (10)

Нам не удалось осуществить синтез диалкилгидразонов 1,2-дихлорвинил-алкилкетонов и соответствующих 4-хлорпиразолов при реакции 1,2-дихлоренонов с 1,1-диалкилгидразииами. Была получена смесь продуктов, исследование которой методами ИК и ЯМР 'Н, ,3С спектроскопии показало наличие групп -С=СН, АИсСО, АИсгТМ*—, 1ЧН2. По-видимому, в данном случае осуществляется замещение атома хлора в положении 1 либо 2 винильной группы 1,2-дихлорвинилкетона и образуются неустойчивые соли замещенных гидразинов, которые не циклизуются в пиразолы.

NN1**2

I11

КС СС1=СНС1 +

С1 и

г«

а

к

,1© е К2-N-№12 а

К'-С-СЬСг-н

" а

и о

N

+

к1

к1—С—с—СИ—N—N112 С1 ¿2

Я1 = СНз, С2Н5, С3Н7, И2 = СНз, С4Н9

1.2. Реакции 2-хлорвинилпропилкетона с алкилгидразинами

Реакция 2-хлорвинилпропилкетона с алкил(бензил)гидразинами приводит к смеси 1-К-З-пропил-и 1-11-5-пропилпиразолов в соотношении 2:1.

о

СзНтССН=СНС1 + _

тсчнкн2

о

:3н,ссн=снгтмак

к

J \

С1-" } Н—N

А

С3н,

N

-Н20

С3Н,

—+ >0«

-на СзН/^к'

А А

11-13 14-16

2:1

Я = С2Н5 (11,14), С4Н, (12,15), СН2СбН5 (13,16)

7

Получение смеси изомеров связано с протеканием реакции по двум направлениям. 1 -Я-3-Пропилггиразолы (11-13) образуются гетероциклизацией алкилгидразонов 2-хлорвинилкетона. Осуществление нуклеофильного замещения атома хлора в 2-хлорвинилпропилкетоне с образованием N -алкил-бутаноилвинил)гидразинов и последующая их гетероциклизация приводит к 1-Ы-5-пропилпиразолам (14-16).

Строение продуктов реакции доказано методами ИК, ЯМР 'Н, 13С, 15Ы спектроскопией и хромато-масс-спектрометрией. Исследование двумерных спектров ЯМР 'Н, С смеси пиразолов (11-16) позволило определить их строение и осуществить отнесение сигналов протонов в положениях 4, 3 и 4, 5 пиразольного цикла.

13. Реакции трнфторметил-2,2-днхлор(бром)вннилкетонов и хлорметил-2,2-дихлорвинилкетона с алкилгидразинами

На примере взаимодействия трифторметил-2,2-дихлор(бром)винилкетонов, хлорметил-2,2-дихлорвинилкетона с монозамещенными алкилгидразинами и бензилгидразином подтверждена общность реакции 2,2-дигалогенвинилкетонов с алкилгидразинами, которая приводит к 1-алкил-5-галогенпиразолам. Установлено, что процесс протекает через стадию образования гидразонов дигалогененонов (17-20).

При проведении реакции в спирте при комнатной температуре 1-алкил(бензил)гидразоны (17-19) 2,2-дихлор(бром)винилтрифторметил- и хлорметилкетонов образуются с примесями пиразолов (21-25). Однако, в аналогичных условиях фенилгидразон-2,2-дихлортрифторметилкетона (20) был выделен в индивидуальном виде с выходом 54%.

о

К'ССП-С1Ы2 4- ЩЧШЖ2

Я^СРз". Я^СгИд, На1-С1 (17,21), Вг (18, 22); СН2С6Н5, (19, 23), С«Н5 (20, 24), Па1=С1;

Я'-СГз, Я2= СН2СбН5, На1= Вг (25), Я - СН2С1 1^= СН2СбН5, На1= С1 (26)

Гетероциклизацию гидразонов (17-20) в 5-галогенпиразолы (21-26) с выходом 49-80% осуществляли при нагревании их в смеси спирта и уксусной кислоты или при добавлении в спирт соляной кислоты. Синтез пиразолов (21-26) без примеси гидразонов осуществили также при проведении реакции 2,2-дигалогенвинилкетонов с алкилгидразинами при нагревании в спирте в течение 2-3 ч при мольном соотношении реагентов 1:1 в присутствии триэтиламина.

СН=СНа12 |

Я2

17-20 21-26

1.4. Синтез 1-арилпиразолов, 1-арил-4(5)-хлорпиразолов из 2-хлор-, 1,2- и 2,2-дихлорвинилкетонов и а рил гидразинов

Установлено, что реакции фенил- и нитрофенилгидразинов с 2-хлорвинил-кетонами, 1,2- и 2,2-дихлорвинилкетонами, а также с дихлоракролеином приводят к хемоспецифичному образованию 1-арил-З- Я2 -пиразолов (37-43) с хорошим выходом. Реакция протекает с первоначальным образованием арилгидразонов (27-36), которые выделены, охарактеризованы и использованы в гетероциклизации в пиразолы в присутствии кислот, либо в полифосфорной кислоте.

О N

и'нхмь + 11гссх=сус1-- я'ссхсуа •

н

27-36

внти + син

X .к * с.' ✓ -

н/Хк'

к*

"Л-сг А-

к

к'

-нсГ'Ч'—Ч 70"95% N I. к1

37-43

Я1=СбН5, Х=У=Н, Я2-СН3 (27,37), С3Н7 (28); Х=С1, К2= СН3 (29,38), С3Н7 (30,39), 4-02МС6Н4, X =У= Н, Я2= СНз (31, 40), С,Н7 (41); Х=Н, У=С1, К2= Н (32,42),

С3Н7 (33), С6Н3 (34); X = С1, У = Н, Я2 = С2Н5 (35), С3Н7 (36),

К1- 2,4Ч02Н)2СьИз, Х = Н, У = С1,К2 = СН2С1 (43)

В присутствии кислот осуществляется изомеризация анти-изомеров гидразонов (27-36) в скн-изомеры, которые циклизуются с образованием пиразолов (37-43).

Действие оснований на арилгидразоны алкил-2,2- и -1,2-дихлорвинилкетонов в различных растворителях (ДМФА, ДМСО, ацетонитрил, спирты) с увеличением температуры до 140°С и времени до 10 ч не позволяет получить пиразолы с хорошими выходами. Отмеченные факты объясняются тем, что арилгидразоны (27-36) существуют преимущественно в анти-форме.

Хемоспецифичный синтез пиразолов (37-43) с количественным выходом осуществляется также при нагревании смеси галогененонов и арилгидразинов в присутствии кислот.

При проведении реакции арилгидразинов с метил-2-хлорвинилкетоном без нагревания были выделены смеси гидразонов (27, 31) и пиразолов (37, 40), что свидетельствует о том, что арилгидразоны 2-хлорвинилкетонов уже находятся в необходимой для гетероциклизации геометрической форме, или энергия перехода одного изомера в другой относительно низка.

1.5. Взаимодействие 1,2- и 2,2-дихлорвинилкетонов с пиразином

Реакция метил-1,2-дихлорвинилкетона с гидразином при -20 -10°С в спиртах приводит к образованию 1-#-3(5)-метил-4-хлорпиразола (48) с выходом

(25-30%) и сопровождается образованием смеси продуктов неустановленного строения, в которой был зафиксирован азин (44).

В аналогичных условиях при взаимодействии алкил-, арил-2,2-дихлорвинилкетонов с гидразином образуются 3(5)-хлор-5(3)-алкил(арил)пиразолы (48-51) с выходом 60-70%, которые существуют в виде смеси двух таутомеров. Реакция протекает с одновременным образованием соответствующих азинов (44-47). Понижение температуры реакции, замена растворителя, а также изменение времени не меняет направления взаимодействия и соотношения продуктов. При температурах выше 20°С наблюдается уменьшение выхода как пиразолов (48-51), так и соответствующих азинов (44-47).

н2мчп2 о +

КССХ=СУС1

Х=С1, У=Н, К=СН3 (44, 48); Х=Н, У=С1: Я=С3Н7 (45, 49), С*Н5 (46, 50), С«Н4КОг4 (47,51) 1.6. Синтез 4-хлорпиразолов из а-хлор-/3-кетоацеталей

Впервые из 1,2-дихлорвинилкетонов получены аг-хлор-/?-кетоацетали -перспективные высокореакционноспособные соединения и предложен подход к синтезу 4-хлорпиразолов на их основе.

Установлено, что 1,2-дихлорвинилкетоны в присутствии щелочей без нагревания реагируют со спиртами с образованием соответствующих кетоацеталей (56-58), при этом промежуточные алкоксивинилкетоны (52-54) не выделялись, а были лишь зафиксированы в рекционной смеси.

ИОН о о (Ж

О + N»01^ К'ССС1-СИ—ОК --К'СССШСН 45-60%

Н'ССО-СНС! 52.55 56.58

Я=СбН5, я'СзН, (55); К=СН3, я'=СН3 (52,56), С2Н5 (53,57), С3Н7 (54, 58)

При взаимодействии фенола с 1,2-дихлорвинилкетонами при комнатной температуре в апротонных растворителях реакция останавливается на стадии получения соответствующего 2-(фенокси)-1-хлорвинилкетона (55).

Алкил-1,2-дихлорвинилкетоны реагируют при 50-60°С в ДМСО с 1,2-дигидроксибензолами, образуя с препаративными выходами 2-(ацил)хлор-метилбензодиоксоланы - циклические а-хлор-/3-кетоацетали (59, 60).

к'ссс1=снс1 + Н<\Л к'?снск5наТ|1 50-60%

к1

59,60

Я^СзНт, Я2=н (59); К1=С2Н5, С(СН3)э (60)

При реакции а-хлор-уЗ-кетоацеталей (56-58) с алкил- и арилгидразинами наблюдается образование 1,3-дизамещенных 4-хлорпиразолов (68-74), что свидетельствует о хемоспецифичности этой реакции с первоначальным образованием гидразонов 2,2-диалкокси-1-хлорэтилалкилкетонов (61-67).

О ^ОСНз ОСН3

К'ССНСПСН + ... > И'ССНСЮН -гн'шГ

чпгн "Н1° Ч -СНзОН

5*-58 * 61-67 ОСН3

г»ч)у>-ОСНз

А*

и1 Я

£5

-"сЩшГ N Ч 70-85% N

68-74

Я'СИз, К2=С6Нз(К02)2-2,4 (61, 68), С6Н} (62, 69), С7Н15 (63, 70); Я!=С2Н5, яЧ^Нз

(64,71), С7Н15 (65, 72); Я'КУЬ, к2=С2115 (66, 73), С6И5 (67, 74)

Гидразоны ацилхлоруксусного альдегида, внутримолекулярная гетероциклизация которых в полифосфорной кислоте приводила бы к получению 1,5-дизамещенных 4-хлорпиразолов, не образуются.

Гидразоны (61-67) были выделены с примесью пиразолов (68-74). 2,4-Динитрофенилгидразон метил-(1-хлор-2,2-диметокси)этилкетона (61) был получен в индивидуальном виде с выходом (50%), а затем при нагревании зациклизован в пиразол (68) с выходом 88%.

Строение продуктов реакции доказано методами ИК, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии и хромато-масс-спектрометрией.

2. Реакционная способность 5-хлорпиразолов

В литературе имеются ограниченные сведения о реакциях 5-хлорпиразолов. Например, при исследовании взаимодействия высокоэлектрофильных сульфонилиминов с азолами сообщалось, что 5-хлорпиразолы не вступают в реакции с арилсульфонилиминами хлораля. В свою очередь реакционная способность хлорпиразолов с функциональными заместителями также изучена недостаточно.

2.1. Нитрование 5-хлорпиразолов

Показано, что 1,3-дизамещенные 5-хлорпиразолы не образуют продуктов нитрования с использованием известных нитрующих агентов в предлагаемых в литературе условиях.

Нами найдены нитрующие смеси, позволяющие осуществить нитрование 1-алкил(арил)-3-алкил(арил)-5-хлорпиразолов до 1-алкил(арил)-3-алкил(арил)-4-нитро-5-хлорпиразолов (75-82).

Целевые продукты (75-82) с выходами от 45 до 92% получены при использовании нитрующих смесей, состоящих из 2 объемных долей 65%-ного олеума и 1 объема дымящей азотной кислоты (метод А) или смеси полифосфорной и 60%-ной азотной кислот (метод Б).

Метод А: НЫОз ( = 100%):олеум (65% БО, ) = 1:2; 8-10 ч, 120-140°С

Метод Б: НЫОз (60%):полифосфорная кислота = 1:5-10,3 ч, 80-95°С

Я1- Л2 = СНз (75); Я1 = СН3, Я2 = С2Н5 (76); Я1 = ¿-СзН7, Я2 = СП3 (77);

Я1 = С3Н7, К2 = 2,4-(КГ02)2С<,Т13 (78); Я1 = С3Н7, Я2 » СН3 (79);

Я1 = СР3, Я2 = С7Ни (80); Я1 = СН3, Я2 = С7Н,5, (81); Я1 = 2,4-(Ы02)2СбН3, Я2 = С2Н5, (82)

Сравнение методов нитрования показывает, что при сопоставимых выходах конечных продуктов метод Б более предпочтителен, так как реакция протекает в менее жестких условиях и за меньшее время. Использование большого избытка полифосфорной кислоты позволяет удалить воду из азотной кислоты и воду, выделяющуюся в ходе реакционного процесса, поддерживая высокую концентрацию азотной кислоты и увеличивая количество иона Ы02+. Очевидно, что кислотность предложенной нитрующей смеси в методе Б значительно ниже, чем смеси дымящей азотной кислоты и 65%-ного олеума, и при проведении реакции в среде полифосфорной кислоты малоосновные хлорпиразолы не протонируются и активны в реакциях электрофильного замещения.

Разработанные условия нитрования 5-хлорпиразолов (методы А и Б) оказались неприемлемыми для получения 5-нитро-4-хлорпиразолов.

75-82

70-74

Я'=СН3> Я2=С7Н1з (70); Я'=С2Н5, Я2=С2Н5 (71), С7Н15 (72); Я'=С3Н7, Я2=С2Н5 (73), СбН3 (74)

2.2. Сульфирование 5-хлорпиразолов

Сульфирование 5-хлорпиразолов до 4-сульфо-5-хлорпиразолов осуществляется серной кислотой при кипячении исходных хлорпиразолов в растворе ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида в течение 5-7 ч.

80}11 Л1

г-/ (СВ,СО),<Х

// V X ...ег. «»•ск.соон

С1'

Ц—( (ОЬСОЬО, V—У

? к + Н2804 л~СИ'СООН_„ 1 Ъ «0-85%

ГГ' С1

83-85

яЧ^-СНз (83), Я'-едЬ, К2-С7П,5 (84), К'= СР3> Я2=С11з (85)

При действии на 4-сульфо-5-хлорпиразолы щелочей без нагревания нуклеофильного замещения атомов хлора не наблюдалось. Были получены водорастворимые соли 5-хлорпиразол-4-илсульфоновых кислот.

2.3. Нуклеофильное замещение атома хлора в 4-нитро-5-хлорпиразолах

Введение в положение 4 хлорпиразольного цикла сильной электроноакцепторной нитрогруппы позволило осуществить реакции 4-нитро-5-хлорпиразолов с эфирами ацетил-, сульфонал- и цианоуксусных кислот и получить с выходом 60-65% продукты С-алкилирования пиразолов, содержащие ряд фармакофорных групп.

Замещение атома хлора в пиразолах осуществляется при использовании в качестве основания безводного поташа и при проведении реакции нитрохлорпиразолов с С-нуклеофилами в безводном ДМСО при нагревании в течение 18-20 ч. Сокращение продолжительности реакции приводит к получению пиразолов (86-90) в смеси с исходными хлорпиразолами.

о2\ я1 о,1* и1

V-/ О К,СОэ, ДМСО , ¡¡Г\

а Т он1 4 у

86-90

я'-СНз, Я2=С2Н5, Я3=Н, К4=СЫ (86), СНзСО (87); Я'Н^СНз, Я3=Н, К4=С1С6Н«502 (88);

Я-Я2=СН3, К3=Н, а4=С6Н5502 (89), Я'СзН?, Я2=СНз, Я3 = Сб1ЬСН2, ^СНзСбИ^Ог (90)

Для соединения (87) в спектрах ЯМР 'Н и 13С в СБСЬ наблюдаются сигналы двух таутомерных форм: енольной и метилкарбонильной.

Меч К02 О М\ N02

Ме "гГ^С* Ме

и!«е СООЕ» Ме СООИ

Соединения (86-90) устойчивы к гидролизу. Обработка водными растворами оснований, при которой метиловые эфиры арилсульфонилуксусных кислот гидролизуются, не позволяет получить пиразолилуксусных кислоты.

2.4. Реакции хлорпиразолов с 1Ч-сульфонилиминами хлораля

Реакции С-амидоалкилирования хлорпиразолов ранее не были известны. Установлено, что 1,3-диалкил-5-хлорпиразолы и 1-фенил-З-метилпиразол при комнатной температуре в отсутствии катализаторов вступают во взаимодействие с Ы-(2,2,2-трихлор-этилиден)амидом трифтормегансульфокислоты, давая

4-амидотрихлорэтилзамещенные производные пиразолов (91-94).

СС13

И1 СГ3802М1-СН Я1

СР380^=СНСС1Э + ¡1 ^ -^ }[ У^ 48-80%

Х^гГ Х Г«'

■А А

91-94

Х=С1, К=К.,=€Нз (91); а= С2Н5> Я'СНз (92); Я=СНз, Я-1-С3П7 (93); Х=Н, К=С<,Н5, Я'^СНз (94)

Подобрать условия и осуществить реакции арилсульфонилиминов хлораля с

5-хлорпиразолами не удалось. Вероятно, это связано с меньшим электроноакцепторным характером и большим размером аренсульфонильного заместителя по сравнению с трифторметилсульфонильным, что снижает электрофильность азометиновой группы и уменьшает стерическую доступность реакционных центров.

Обнаружено, что 4-амидотрихлорэтилзамещенные пиразолы (91-94) способны к образованию в растворах хлоруглеводородов межмолекулярных и внутримолекулярных водородных связей (ВМС) (структуры А, Б), однако преимущественная конформация ВМС определена не была.

А Б

1-Этил-З-пропил- и 1-гептил-3-метил-4-хлорпиразолы в аналогичную реакцию с трифторметилсульфонилимином хлораля не вступают, что связано с пониженной электронной плотностью в положении 5 пиразольного цикла.

2.5. Некоторые реакции 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразола с участием хлорметильной группы. С-амидоалкилирование и органилтиилирование 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразола

Исследована реакционная способность 5-хлорпиразола (26), содержащего хлорметильную группу в положении 3 гетероцикла. Установлено, что индол

N-алкилируется 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразолом (26) с образованием 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразола (95).

С1Н2С

КОН.ДМСО

74%

26

Полученный пиразол (95) исследован в реакциях амидоалкилирования и тиилирования.

Установлено, что реакции пиразола (95) с высокоэлектрофильными трифторметилсульфонил- и 4-хлорбензолсульфонилиминами хлораля протекают при комнатной температуре без катализаторов и в обоих случаях приводят к продуктам С-амидоалкилирования с участием индолъного кольца (96, 97). Соединения (96, 97) — перспективные биологически активные вещества, представляют большой синтетический интерес для направленного синтеза новых производных индолиламиноуксусных кислот.

R = 4-С1С6Н4 (96), CF3 (97)

Продуктов С-амидоалкилирования пиразольного кольца обнаружено не было. В данном случае, помимо низкой нуклеофильности положения 4 пиразольного цикла, значительную роль играет и малая доступность этого реакционного центра вследствие стерического эффекта объемных бензильной и индолилметильной групп.

Ранее в ИрИХ СО РАН был разработан технологичный способ синтеза ряда 1 -11-, -алкил, -аллил, -бензил- и 2-метил(индол-3-ил)сульфанилалканкарбоновых кислот, основанный на взаимодействии индолилизотиурониевых солей in situ с галогеналканкарбоновыми кислотами в присутствии щелочи, и получен ряд их водорастворимых производных, проявляющих биологическую активность, перспективных для создания медицинских препаратов нового поколения.

Представлялось важным, с одной стороны, ввести в структуру этих кислот пиразольный цикл и, с другой стороны, выявить влияние пиразольного кольца на направление взаимодействия замещенного индола с тиомочевиной и йодом.

Реакцию пиразола (95) с тиомочевиной, иодом, а затем с монохлоруксусной кислотой осуществляли в спиртах в одном реакторе без выделения промежуточного тиола из реакционной смеси.

CljCCHNIISOjR

RS02N=€HCCb +

N-CHt-^y

( N-N

95

96,97

nh2

S—C=NH- HI

"N-ch.-^Y0

С N-N

) XCH,

95

SCIbCOONa

4

СЦ

о

NaOH CICHjCOOH

SCH^COOn

WcHj-^y0

( N-N

BC1

80%

CH]

-o

98

R = СНз, C2H5, ¿-C3H7

Выявлено, что продукты замещения по пиразольному циклу не образуются. В преобразовании участвует только индольньщ цикл индолометилпиразола (95), и с выходом 80% выделена 1-(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-илсульфаннлуксусная кислота (98).

3. Исследование инсектоакарицидной активности производных пиразола

В научно-исследовательском противочумном институте Сибири и Дальнего Востока проведены первичные лабораторные исследования инсектоакарицидной активности ряда синтезированных соединений.

Опыты проведены на половозрелых самках Ixodes persulcatus и имаго блох Xenopsylla cheopis. Синтезированные соединения изучены в форме ацетоновых растворов с концентрацией действующего вещества 1%. В качестве контрольного инсектоакарицида использован фипронил - действующее вещество коммерческого пестицида Адонис.

Наилучшие результаты при испытании на самках клещей получены дня соединений (86, 92, 93, 96, 97). Наиболее высокую акарицидную активность показали хлорпиразолы, содержащие трифторметилсульфонамидный фрагмент

1. Систематически изучены реакции 2-хлор-, 1,2-, 2,2-дихлорвинилкетонов и 2,2-дибромвинилтрифторметилкетона с гидразином, алкил-, арилгидразинами и несимметричными диалкилгидразинами, установлены общие закономерности процессов и разработаны простые и эффективные методы получения широкого ряда алкил-, арил-, хлор(бром)пиразолов — полупродуктов для направленного дизайна функционализированных пиразолов:

• впервые доказано, что реакция однонаправленной гетероциклизации 2-хлор-2,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами в 1-алкилпиразолы и 1-алкил-5-хлорпиразолы осуществляется с первоначальным образованием диалкилгидразонов;

• найдено, что реакции 1,2- и 2,2-дихлор(бром)енонов с алкил-, фенил- и нитрофенилгидразинами осуществляются региоспецифично с образованием

(92,93).

Выводы

1-агасил(арил)-3-Я-5-хлор(бром)пиразолов гетероциклизацией первоначально образующихся гидразонов;

• установлено, что реакция 2-хлорвинилпропилкетона с алкилгидразинами осуществляется по двум направлениям с образованием смеси 1-К'-5-пропил-и 1-И'-3-прспилпиразолов в соотношении 1:2;

• впервые показано, что при взаимодействии алкил(арил)-2,2-дихлорвинил-кетонов с гидразином образуются 3(5)-хлор-5(3)-алкил(арил)пиразолы с выходом 60-70% и азины этих кетонов с выходом 30%.

2. Предложен и успешно реализован новый хемоспецифичный подход к синтезу 4-хлорпиразолов из а-хлор-р-кетоацеталей, впервые полученных взаимодействием 1,2-дихлорвинилкетонов со спиртами и фенолами.

3. Разработаны новые нитрующие смеси и получен ряд 4-нитро-5-хлорпиразолов. Осуществлены реакции 4-нитро-5-хлорпиразолов с эфирами ацетил-, сульфонил- и цианоуксусных кислот, с хорошим выходом синтезированы продукты С-алкилирования пиразолов в положение 5.

4. Найдено, что сульфирование 5-хлорпиразолов до 1 -алкил-3 -алкил(арил)-(трифторметил)-4-сульфо-5-хлорпиразолов осуществляется серной кислотой в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при нагревании 5-7 ч.

5. Впервые осуществлены реакции региоспецифичного С-амидоалкилирования 1,3-диалкил-5-хлорпиразолов трифторметилсульфонилимином хлорал я с образованием 4-амидотрихлорэтилзамещенных 5-хлорпиразолов.

6. Установлено, что при реакции 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразола с индолом образуется 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразол — стартовое вещество для тонкого органического синтеза. Найдены условия его региоспецифичного С-амидоалкилирования трифторметил- и 4-хпорбензолсуль-фонилиминами хлораля с образованием Ы-[1-{1-(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил}-2,2,2-трихлорэтил]-4-хлорфенил(трифторметил)сульфон-амида. Из 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразола тиомочевины, йода и монохлоруксуной кислоты синтезирована [(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил]сульфанилуксусная кислота.

7. В ходе систематических исследований среди производных галогенпиразолов выявлены вещества, проявляющие инсектоакарицидную активность

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Кондрашов Е.В., Розенцвейг И.Б., Сарапулова Г.И., Ларина Л.И., Левковская Г.Г., Савосик В.А., Боженков Г.В., Мирскова А.Н. Синтез и строение 4-трифторметилсульфонамидотрихлорэтил-5-хлорпиразолов // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - Вып.5. - С. 749-752.

2. Никитин АЛ., Дроздова Т.И., Мирскова А.Н., Нечаева Л.К., Козлова Ю.И., Айзина Ю.А., Савосик В.А., Кондрашов ЕЛ., Левковская Г.Г. Оценка инсектицидной эффективности пестицидов новых химических классов // Сибирь-Восток. - 2005. - № 3. - С. 13-16.

3. Боженков Г. В., Савосик В. А., Мирскова А. Н., Левковская Г.Г. Синтез бис-(2-ацил-2-хлорвинил)сульфидов//ЖОрХ. - 2005.- Т. 41,—Вып. 10. С. 1583-1584.

4. Боженков Г.В., Савосик В.А., Ларина Л.И., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Синтез и свойства 4-нитро-5-хлорпиразолов // ЖОрХ. — 2006. - Т. 42. - Вып. 6. - С. 919-924.

5. Савосик В.А., Боженков Г.В., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. С-Алкилированные 4-нитропиразолы из 4-нитро-5-хлорпиразолов // ЖОрХ. - 2006,- Т. 42.-Вып. 10.-С. 1521-1523.

6. Савосик В.А., Боженков Г.В. 4-Нитро-5-хлорпиразолы. Синтез и свойства// Тез. докл. VII молодежной научной школы конференции по органической химии. Екатеринбург, 2004. — С. 155.

7. Боженков Г.В., Жанчипова Е.Р., Савосик В.А., Клыба Л.В. Особенности фрагментации 4- и 5-хлорпиразолов под действием электронного удара // Тез. докл. VII конференции "Аналитика Сибири и Дальнего Востока".-Новосибирск, 2004. - Т. 2. - С. 9.

8. Савосик В.А., Боженков Г.В., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. С-Алкилированные 4-нитропиразолы из 4-нитро-5-хлорпиразолов // Тез. докл. VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Казань, 2005. - С. 243.

9. Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Савосик В.А., Мирскова А.Н. Направленный синтез производных 4- и 5-галогенпиразолов. Строение и свойства // Тез. докл. III международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов". -

. Черноголовка, 2006 г. - С. 346-348.

Ю.Боженков Г.В., Савосик В.А., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Синтез, строение и реакции 1-Н-3(5)-хлорпиразолов из галогененонов и гидразина // Тез. докл. международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности". — Санкт-Петербург, 2006. -С. 239-240.

11.Рудакова EJ3., Савосик В.А., Левковская Г.Г., Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Лимонов В Л., Мирскова А.Н. Синтез биологически активных производных 1-, 1,2-замещенных индолилсульфанил-алканкарбоновых кислот // Тез, докл. международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности". — Санкт-Петербург, 2006. - С 440-441.

12.Швецова Г.В., Савосик В.А., Рудакова Е.В. Разработка технологичного метода синтеза производных ряда (индол-3-ил)сульфанилалканкарбо-новых кислот // Тез. докл. научно-практической конференции посвященной 85-летию д.т.н., профессора А.И. Орлова "Перспективы развития технологии, экологии и автоматизации химических, пищевых и металлургических производств". - Иркутск, 2006. - С. 69-71.

13.Прокопишина Т.Н., Савосик В.А., Боженков Г.В. Новый одностадийный метод синтеза высокореакционных а-хлор-Д-кетоацеталей // Тез. докл. научно-практической конференции посвященной 85-летию д.т.н., профессора А.И. Орлова "Перспективы развития технологии, экологии и автоматизации химических, пищевых и металлургических производств". — Иркутск, 2006. - С. 59-60.

Подписано в печать 15.11.06.Формат 60x90x16. Бумага писчая белая. Печать RIZO .Усл.печл. 1.0. ■Тираж 100 экз.

Заказ № 212 Подписано в печать 09.11.06.Формат 60x90x16. Бумага писчая белая. Печать RIZO .Усл.печл.1.0. Тираж 100 экз. Заказ .№211 .Отпечатано в «Академкопии» ИП Овсятгников. .Отпечатано в «Академкопии» ИП Овсянников.

СОДЕРЖАНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ГАЛОГЕНПИРАЗОЛОВ И

ИХ СВОЙСТВА.

1.1. Получение галогенпиразолов.

1.1.1. Получение галогенпиразолов из соответствующих пиразолонов.

1.1.2. Галогенирование пиразолов.

1.1.3. Хлор(бром)пиразолы из 2-галогенкетоэфиров.

1.1.4. Галогенпиразолы из хлор(бром)винилкетонов и гидразинов.

1.1.4.1. Хлорпиразолы из галогенвинилкетонов и гидразинов.

1.1.4.2. 2,2-Дифторвинилкетоны в синтезе фторпиразолов.

1.1.4.3. Пиразолы из хлор(бром)винилкетонов и 1,1-диметилгидразина.

1.1.4.4. 1-(2,4-Динитрофенил)-5(4)-хлорпиразолы из 2,4-динитро-фенилгидразонов хлорвинилкетонов и акролеинов.

1.1.4.5. Пиразолы из арил-2,2-дихлорвинилкетонов и семикарбазида.

1.1.5. Использование перфторэтиленов для синтеза 4-фтор-замещенных пиразолов.

1.1.6. Другие методы получения галогенпиразолов.

1.2. Химические превращения галогенпиразолов.

1.2.1. Нуклеофильное замещение атомов галогена.

1.2.2. Сульфирование и нитрование галогенпиразолов.

1.2.3. Кросс-сочетание галогенпиразолов с терминальными ацетиленами, оловоорганическими производными, производными арилборных кислот.

1.2.4. Алкилирование и карбонилирование галогенпиразолов. Свойства формил-, ацилзамещенных галогенпиразолов.

1.2.5. Дезгалогенирование галогенпиразолов.

1.2.6. Другие реакции с участием галогенпиразолов.

2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГАЛОГЕНПИРАЗОЛОВ.

2.1. Синтез 4-хлор и 5-галогенпиразолов и пиразолов.

2.1.1. Получение галогенпиразолов и пиразолов на основе галогенвинилкетонов.

2.1.1.1. Реакции 2- и 2,2-дигалогенвинилкетонов с несимметричными диалкилгидразинами.

2.1.1.2. Реакции 2-хлорвинилкетонов с алкилгидразинами.

2.1.1.3. Реакции трифторметил-2,2-дихлор(бром)винилкетонов и хлорметил-2,2-дихлорвинилкетона с алкилгидразинами.

2.1.1.4. Синтез 1-арилпиразолов, 1-арил-4(5)-хлорпиразолов из 2-хлор-, 1,2- и 2,2-дихлорвинилкетонов и арилгидразинов.

2.1.1.5. Синтез пиразолов реакцией дигалогененонов с гидразином.

2.2. Синтез 4-хлорпиразолов из <х-хлор-/?-кетоацеталей.

2.3. Реакционная способность 4- и 5-галогенпиразолов.

2.3.1. Нитрование 5-хлорпиразолов.

2.3.2. Сульфирование 5-хлорпиразолов.

2.3.3. Нуклеофилыюе замещение атома хлора в 4-нитро-5-хлорпиразолах.

2.3.4. Реакции хлорпиразолов с Л^сульфонилиминами хлораля.

2.4. Некоторые реакции 3-хлорметил-1-бензил-5-хлорпиразола. Получение на основе индолометилпиразола продуктов С-амидоалкилирования и органилтиилирования.

2.5 Исследование инсектоакарицидной активности производных пиразола.

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ.

3.1. Алкил(арил)пиразолы из галогенвинилкетонов и алкил(арил)гидразинов и 1,1-диал кил гидразинов.

3.2. Синтез пиразолов реакцией дигалогененонов с гидразином.

3.3. Синтез ог-хлор-Д-кетоацеталей.

3.4. Синтез 4-хлорпиразолов из а-хлор-Р-кетоацеталей.

3.5. Реакционная способность 4- и 5-галогенпиразолов.

3.5.1 Нитрование и сульфирование 5-хлорпиразолов.

3.5.2. С-Алкилирование 4-нитро-5-хлорпиразолов.

3.5.3. Реакции галогенпиразолов с N-сульфонилиминами хлораля

3.5.4. Реакции 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразола с индолом. Свойства 1-бензил-3-(индолметил)-5-хлорпиразола.

Актуальность работы. Пиразолы - важнейший класс гетероциклических соединений, многие представители которого широко используются как медицинские препараты, красители, инсектициды, флуорофоры [1-19].

В последнее время интерес к функционализированным пиразолам постоянно увеличивается, это связано с тем, что среди них найдены высокоэффективные инсектоакарициды - фенпироксимат, тебуфенпирад, фипронил, этипрол и др., которые в 10-100 раз более эффективны против насекомых, чем другие препараты [4]. Фипронил используется очень успешно как инсектицид в Европе и в других частях света. Многие из названных эффективных инсектицидов, в том числе фипронил и этипрол, получены на основе хлорпиразолов.

На основе пиразола получен препарат целебрекс (целококсиб) 4-[3-трифторметил-5-(4-метилфенил)пиразол-1-ил]бензолсульфонамид -представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [14, 15]. Так, во всем мире каждый день НПВП потребляют примерно 30 млн. человек. За три года, со времени появления на мировом фармацевтическом рынке, целебрекс завоевал лидирующие позиции среди НПВП в 83 странах мира. Это связано с его клинической эффективностью, превосходящей такие НПВП, как индометацин, пироксикам, тибупрофен, диклофенак, напроксен [16-19].

Таким образом, галогенпиразолы представляют особый интерес для использования их в качестве ценных полупродуктов для синтеза биологически активных веществ, создания медицинских препаратов, красителей и, что очень важно, инсектоакарицидов нового поколения [4-13].

В то же время известные способы их получения в основном сложны, многостадийны, базируются на использовании труднодоступных, агрессивных исходных реагентов, сопровождаются выделением большого количества вредных отходов, выходы целевых продуктов низки, что затрудняет расширение границ их промышленного применения. Таким образом, разработка препаративных методов синтеза пиразолов и галогенпиразолов из доступных реагентов, исследование их свойств с целью практического использования в различных областях химической науки и практики, несомненно, является актуальной задачей.

Наиболее перспективное направление при создании методов получения пиразолов и галогенпиразолов - использование галогененонов, которые по своей структуре являются предшественниками дикарбонильных соединений или производных ацилуксусных кислот - классических исходных веществ, использующихся для получения пиразолов. Но в литературе до настоящего времени имелось ограниченное число публикаций, посвященных этому направлению химии пиразолов [20-24], не считая работ сотрудников Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ) [25-35]. Настоящая работа является продолжением систематических фундаментальных исследований, проводимых в ИрИХ, по созданию направленного метода синтеза пиразолов и галогенпиразолов из галогененонов и исследованию их реакционной способности.

Исследования выполнены в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: «Направленный синтез и развитие синтетического потенциала галогенорганических соединений: получение функциональных гетероатомных соединений, новых синтонов и катализаторов, исследование их молекулярного и надмолекулярного строения в различных фазах» (номер государственной регистрации 0120.0406376). Работа поддержана РФФИ (грант 05-03-97202), Президиумом РАН по программе "Фундаментальные науки - медицине", междисциплинарный интеграционный проект № 146 «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация», тема «Создание новых экологически безопасных инсектоакарицидов нового поколения для борьбы с переносчиками клещевого энцефалита, боррелиозов».

Цель работы: систематическое развитие ранее найденных и поиск новых синтетических подходов к неизвестным ранее пиразолам и галогенпиразолам на основе галогенвинилкетонов и гидразинов; выявление основных закономерностей реакционных процессов и путей образования пиразолов; разработка способов функционализации 5-хлорпиразолов; исследование взаимодействия хлорпиразолов с высокоэлектрофильными N-сульфонил-иминами хлораля.

Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы синтеза рядов 1-алкил(арил)-3-алкилпиразолов, 1-алкил(арил)-4(5)хлор-(бром)пиразолов из галогенвинилкетонов и гидразина, алкил-, арил-гидразинови 1,1-диалкилгидразинов.

Установлено, что реакции 2-хлорвинил-, 2,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами или арилгидразинами хемоспецифично приводят к получению 1-алкил(арил)-3-алкилпиразолов и 1-алкил(арил)-3-алкил-(хлорметил)(трифторметил)(арил)-5-хлор(бром)пиразолов. При этом первоначально образуются диалкил- или арилгидразоны соответствующего хлоренона, для региоспецифичной циклизации которых в пиразолы требуется нагревание, в том числе в присутствии кислых катализаторов, что, по-видимому, связано с изомеризацией анти-формы арилгидразонов в син-изомер, конфигурация которого способствует осуществлению процесса гетероциклизации.

Алкилгидразины взаимодействуют с 2-хлорвинилкетонами, образуя смесь 1-алкил-3-11- и -5-11-изомеров пиразолов, что объясняется протеканием процесса по двум направлениям: гетероциклизация первоначально образующихся алкилгидразонов 2-хлорвинилкетонов в 1-алкил-3-11-пиразолы и нуклеофильное замещение атома хлора в хлоренонах с последующей

1 О гетероциклизацией образующихся N -алкил-N -(2-ацилвинил)гидразинов в 1 -алкил-5-К-пиразолы.

На основе 1,2-дихлорвинилалкилкетонов разработан новый простой метод получения «-хлор-Дкетоацеталей - перспективных полидентных лигандов для дизайна металлокомплексных катализаторов, полупродуктов для создания гетероатомных многофункциональных систем, функционализированных и конденсированных гетероциклических соединений, а также моделей для решения фундаментальных теоретических вопросов. Впервые показана возможность хемоспецифичного синтеза 4-хлор-пиразолов на основе реакций «-хлор-Д-кетоацеталей с алкил-, арил-гидразинами.

Найдены условия нитрования и сульфирования 1-алкил(арил)-5-хлор пиразолов и получен ряд соответствующих 5-хлор-4-нитро(сульфо)-пиразолов.

Показано, что 5-хлорпиразолы, имеющие свободный электрофильный центр в положении 4 пиразольного кольца, вступают в реакции с электрофилами, в то время как 4-хлорпиразолы не удалось вовлечь в реакции нитрования, сульфирования, С-амидоалкилирования.

Исследовано нуклеофильное замещение атома хлора в хлорнитропиразолах в реакциях с С-нуклеофилами - эфирами циан-, аренсульфонил- и ацетилуксусных кислот. Найдены условия протекания этих реакций и получены продукты С-алкилирования пиразолов в положение 5, содержащие в своей структуре фармакофорные группы в уникальном сочетании.

При взаимодействии 5-хлорпиразолов с высокоэлектрофильным трифторметилсульфонилимином хлораля получены продукты региоспецифичного С-амидоалкилирования - 1-алкил(арил)-3-алкил-4-(1-амидо-2,2,2-трихлорэтил)-замещенные 5-хлорпиразолы.

Реакцией 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразола с индолом синтезирован 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразол, для которого осуществлены реакции региоспецифичного С-амидоалкилирования трифторметил- и арилсульфонилиминами хлораля с образованием М-[1-{1-(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил}-2,2,2-трихлорэтил]-4-хлорфенил(трифтор-метил)сульфонамидов - перспективных биологически активных веществ или полупродуктов для их синтеза. Из 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразола, тиомочевины, йода и хлоруксусной кислоты разработан способ получения [1-(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил]сульфа-нилуксусной кислоты и, таким образом, предложена стратегия синтеза неизвестных ранее 1-пиразолилметилзамещенных индол-3-илсульфанил-алканкарбоновых кислот.

Строение хлорпиразолов изучено методами хромато-масс-спектрометрии, ЯМР 'Н, 13С, 15N, РЖ спектроскопии. Установлено наличие внутри- и межмолекулярных водородных связей для амидоалкилированных производных хлорпиразолов.

В ходе исследований разработаны подходы к направленному синтезу новых производных пиразола, в том числе потенциально биологически активных веществ. Первичными испытаниями среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие инсектоакарицидной активностью, перспективные для дальнейшего изучения.

В диссертации обнаружен ряд неожиданных реакций: образование смеси изомерных пиразолов при реакциях 2-хлорвинилкетонов с алкилгидразинами; образование диалкил(ацилвинил)гидразиниевых солей при взаимодействии 1,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами; протекание реакций 2,2-дихлорвинилкетонов с гидразином по двум параллельным путям, приводящим к смеси азинов и таутомерных пиразолов; неожиданно затрудненный гидролиз сложноэфирной связи в продуктах

С-алкилирования нитрохлорпиразолов. В некоторых случаях предложено объяснение необычного реакционного поведения. г,

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, тезисы 8 докладов. Результаты работы были представлены на VII молодежной научной школе - конференции по органической химии, г. Екатеринбург, 2004; VII конференции "Аналитика

Сибири и Дальнего Востока», г. Новосибирск, 2004; VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии, г. Казань, 2005; III международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", г. Черноголовка, 2006; научно-практической конференции, посвященной 85-летию А.И. Орлова «Перспективы развития технологии, экологии и автоматизации химических, пищевых и металлургических производств», г. Иркутск, 2006; международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности», г. Санкт-Петербург, 2006.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах, включая 23 таблицы, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы из 187 наименований. В литературном обзоре (глава 1) анализируются литературные данные о методах синтеза и реакционной способности галогенпиразолов. Результаты собственных исследований автора изложены во второй главе. В третьей главе приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования.

Выводы

1. Систематически изучены реакции 2-хлор-, 1,2-, 2,2-дихлорвинилкетонов и 2,2-дибромвинилтрифторметилкетона с гидразином, алкил-, арил-гидразинами и несимметричными диалкилгидразинами, установлены общие закономерности процессов и разработаны простые и эффективные методы получения широкого ряда алкил-, арил-, хлор(бром)пиразолов -полупродуктов для направленного дизайна функционализированных пиразолов:

• впервые доказано, что реакция однонаправленной гетероциклизации 2-хлор- 2,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами в 1-алкил-пиразолы и 1-алкил-5-хлорпиразолы осуществляется с первоначальным образованием диалкилгидразонов;

• найдено, что реакции 1,2- и 2,2-дихлор(бром)енонов с алкил-, фенил- и нитрофенилгидразинами осуществляются региоспецифично с образованием 1-алкил(арил)-3-11-5-хлор(бром)пиразолов гетероциклиза-цией первоначально образующихся гидразонов;

• установлено, что реакция 2-хлорвинилпропилкетона с алкилгидразинами осуществляется по двум направлениям с образованием смеси Ы^-б-пропил-и Ы^-З-пропилпиразолов в соотношении 1:2;

• впервые показано, что при взаимодействии алкил(арил)-2,2-дихлор-винилкетонов с гидразином образуются 3(5)-хлор-5(3)-алкил(арил)-пиразолы с выходом 60-70% и азины этих кетонов с выходом 30%.

2. Предложен и успешно реализован новый хемоспецифичный подход к синтезу 4-хлорпиразолов из а-хлор-|3-кетоацеталей, впервые полученных взаимодействием 1,2-дихлорвинилкетонов со спиртами и фенолами.

3. Разработаны новые нитрующие смеси и получен ряд 4-нитро-5-хлор-пиразолов. Осуществлены реакции 4-нитро-5-хлорпиразолов с эфирами ацетил-, сульфонил- и цианоуксусных кислот, с хорошим выходом синтезированы продукты С-алкилирования пиразолов в положение 5.

4. Найдено, что сульфирование 5-хлорпиразолов до 1-алкил-3-алкил(арил)-(трифторметил)-4-сульфо-5-хлорпиразолов осуществляется серной кислотой в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при нагревании 5-7 ч.

5. Впервые осуществлены реакции региоспецифичного С-амидоалкилирования 1,3-диалкил-5хлорпиразолов трифторметил-сульфонилимином хлораля с образованием 4-амидотрихлорэтил-замещенных 5-хлорпиразолов.

6. Установлено, что при реакции 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразола с индолом образуется 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразол -стартовое вещество для тонкого органического синтеза. Найдены условия его регио-специфичного С-амидоалкилирования трифторметил- и 4-хлорбензолсуль-фонилиминами хлораля с образованием N-[1-{1-(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил}-2,2,2-трихлорэтил]-4-хлор-фенил(трифторметил)сульфон-амида. Из 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразола тиомочевины, йода и монохлоруксуной кислоты синтезирована [(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил]-сульфа-нилуксусная кислота.

7. В ходе систематических исследований среди производных галогенпиразолов выявлены вещества, проявляющие инсектоакарицидную активность

1. Гетероциклические соединения. Под. ред. Эльдерфильда Р. ИЛ, Москва, 1961. Т. 5.42-134.

2. Elguero J., Goya P., Jagerovic N and Silva M.S. Pyrazoles as drugs: facts and fantasies // Targets in Heterocyclic Systems. Chemistry and Properties / Ed. Attanasi O.A., Spinelli D. 2002. Vol. 6. - P. 53-99.

3. Kost A.N., Granberg I.I. Adv. Heterocyclic Chem. 1966. - Vol. 6. -P. 347.

4. Трапов А.Ф. Новые инсектициды и акарициды // Усп. хим. 1999. -Т. 68.-№8.-С. 773-784.

5. Пат. 3823157 США 1974. Pyrazolodiazepine compounds and methods for their production/DeWaldH.А.//РЖХим. 1975. 120253П.

6. Пат. 2423642 ФРГ 1974. Pyrazolodiazocine / De Wald H.A. // Chem. Abstr. 1975. Vol. 83. 206345.

7. Пат. 2072991 РФ 1997. Производные 3-фенилпиразола, способ получения производных 3-фенилпиразола и фунгицидная композиция / Шен А., Пенье Р., Вор Ж., Мортье Ж., Кантегрий Р., Круаза Д. // Б.И. 1997 №4.

8. Пат. 4234887 ФРГ. Средство для окислительной окраски волос, содержащие производные 4,5-диаминопиразола, новые производные 4,5-диаминопиразола и способ их получения / Neunhoeffer Н., Gerstung S., Clausen Th., Balser W. // РЖХим. 1994. 10Н104.

9. Nazarinia M., Sharifian A., Shafiee A. Syntheses of Substituted l-(2-Phenethyl) pyrazoles // J. Heterocycl. Chem. 1995. - Vol. 32. - № 2. -P. 223-225.

10. Makino K., Kim H.S., Kurasawa Y. Synthesis of Pyrazoles // J. Heterocyclic. Chem. 1998. - Vol. 35. - P. 489-497.

11. Butler D.E., De Ward H.A. New General Methods for Substitution of 5-Chloropyrazoles. The Synthesis of l,3-Dialkyl-5-chloropyrazol-4-yl Aryl Ketones and New l,3-Dialkyl-2-pyrazolin-5-ones // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - № 9. - P. 2542-2547.

12. Pawer A., Patil A.A. Studies on Vilsmeier-Haack Reactions of 5-Chloro-3-methylpyrazole-4-carboxaldehyd // Indian. J. Chem. 1994. -Vol. 33.-P. 156-158.

13. Насонов E.Jl. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М-Сити, Москва, 1996. 345 с.

14. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure // Br. J. Rheumatol. 1998. - Vol 37. - P. 12651271.

15. Насонов E.Jl. Нестероидные противоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. Мед., Москва, 2000. 142 с.

16. Насонов E.J1. Целебрекс первый специфический ингибитор ЦОГ-2 - новые данные // Научно-практическая ревматология. - 2000. — № 4. - С. 22-25.

17. Mukherjee D., Nissen S. Е., Topol Е. L. Risk of cardiovascular events associated with selective COX2 inhibitors // J. Am. Med. 2001. - Vol. 286.-P. 954-959.

18. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature. 1971. - Vol. 231. - P. 232-253.

19. Несмеянов A.H., Кочетков H.K., Рыбинская М.И. Новый синтез пиразолов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1950. - № 4. - С. 350-356.

20. Roedig A., Becker H-J. Untersuchygen zur P-Chlor-Aktivitat von hochchlorierten a,/?-ungesattigten Carbonylverbindungen. I. Mitteilung.

21. Kondensationen mit Anilin und Phenylhydrazin // Lieb. Ann. Chem. -1955. B. 597. - № 3. - S. 214 - 226

22. Ichikava J., Kobayashi M., Noda Y., Yokota N., Amano K., Minami T. Regiocontrolled Synthesis of 3- or 5-Fluorinated Pyrazoles from 2,2-Difluorovinyl ketones // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - P. 27632769.

23. Pohland A.E., Benson W.R. /?-Chlorovinyl ketones // Chem. Rev. -1966. Vol. 66. - № 2. - P. 161-197.

24. Кочетков H.K. Химия Д-хлорвинилкетонов // Усп. хим. 1955. - Т. 24. 1.-С. 32-51.

25. Levkovskaya G.G., Bozhenkov G.V., Mirskova A.N. Synthesis of heterocycles from chloro- and bromovinylketones // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles, Kartsev V.G., Ed., IBS PRESS, Moscow. 2003. - V. 2. - P. 207-227.

26. Боженков Г. В., Левковская Г. Г., Мирскова А. Н. Новый общий метод синтеза галогенпиразолов полупродуктов для получения инсектоакарицидов нового поколения. Наука-производству. -2004.-№1.-С. 21-25.

27. Патент 2186772 РФ. Производные 1-метил-5-хлорпиразола и способ их получения / Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Мирскова А.Н., Танцырев А.П. // Б. И. 2002. 22. С. 429.

28. Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Ларина Л.А., Евстафьева И.Т., Мирскова А.Н. Синтез и свойства трифторметил-2,2-дихлор-винилкетона // ЖОрХ. 2001. - Т. 37. - № 5. - С. 684-688.

29. Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Малюшенко Р.Н., Мирскова А.Н. Синтез производных пиразола из 1,1-Диметилгидразина и хлорвинилкетонов // ЖОрХ. 2001. - Т. 37. - № 12.-С. 1876.

30. Боженков Г.В., Фролов ЮЛ., Торяшинова Д.С-Д, Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. Строение и свойства трифторметил-2,2-дибромвинилкетона // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - № 6. - С. 857-863.

31. Боженков Г.В., Мирскова А.Н., Долгушин Г.В., Ларина Л.И., Ушаков П.Е. Хлор(бром)винилкетоны и 2,2-дихлоракролеин в реакциях с гидразинами // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - № 8. - С. 11401146.

32. Боженков Г.В., Левковская Г.Г., Ларина Л.И., Ушаков П.Е., Долгушин Г.В., Мирскова А.Н. Синтез, строение и свойства 1,2-дихлорвинилалкилкетонов // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - № 11. - С. 1632-1640.

33. Боженков Г.В., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н, Ларина Л.И. 1-(2,4-Динитрофенил)-5-хлорпиразолы из 2,4-динитрофенилгидразонов хлорвинилкетонов и |3,(3-дихлор-акролеина // ХГС. 2005. -№7.-С. 1012-1019.

34. Orazio A., Attanasi, Domenico Spinelli. Pyrazoles // Targets in Heterocyclic Systems. Chemistry and Properties. 2002. - Vol. 6. - P. 53-99.

35. Michaelis A., Dorn H. 4-Alkyl-3-pyrazolones // Ber. 1907. - B. 23. -S. 179.

36. Michaelis A., Dorn H. Das l-Methyl-3-phenyl-5-pyrazolon und dessen Derivate // Lieb. Ann. 1907. - B. 325: - S. 163-169.

37. Auwers К., Niemyer F. Das l-Methyl-3-phenyl-5-chloropyrazoles // J. Prakt. Chem. 1925. - В. 110. - S. 153.

38. Habraken C.L., Moore J.A. Heterocyclic Studies. XVI. The Assignment of Isomeric and Tautomeric Structures of Pyrazoles by Nuclear Magnetic Resonance // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. -P. 1892-1896.

39. Malhotra M., Falt-Hansen В., Becher J. Selective N-l Alkylation of Unsymmetrically Substituted Pyrazoles // J. Heterocycl. Chem. 1991. -Vol. 28.-№8.-P. 1837-1839.

40. Wang X.J., Tan J., Grozinger K. Cross-coupling of l-aryI-5-bromopyrazoles: regioselective synthesis of 3,5-disubstituted 1-arylpyrazoles // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 41. - P. 4713-4716.

41. Shnyder H.R., Verbanae F., Bright D.B. The Structure of the Self-Condensation Product of l-Phenyl-2-pyrazoline // J. Am. Chem. Soc. -1952.-Vol. 74.-P. 3243-3246.

42. BjorkQvist В., Helgstrand E., Stjernstrom N.E. A tetracyclic condensation product from 3-methyl-2-perazolin-5-on // Acta Chem. Scand. 1967. - Vol. 21. - P. 2295.

43. Грандберг И.И., Нам H.JI. N-O-хлорфенилсульфонилкарбомоиль-ные производные пиразолов, пиразолинов и имидазола // ХГС. -1994.-№5. с. 616.

44. Нам Н.Л., Грандберг И.И., Шишкин О.В. Реакции электрофиль-ного замещения в трипиразолиленах. Структура три(3-метил-4-изопропилпиразолилена-1,5)//ХГС. 1996.-№ 7.-С. 925-931.

45. Veihel S., Eggersen K., Knudsen N.A., Toftlund H. // Acta Chem. Scand.-1954.-Vol. 8.-P. 768.

46. Hamper B.C., Kurtzweil M.L., Beck J.P. Cyclocondensation of alkylhydrazines, synthesis of 3-hydroxypyrazoles // J. Org. Chem. -1992. Vol. 57. - № 21. - P. 5680-5686.

47. Hu Q.-S., Guan H-P, Ни C.-M. // J. Fluorine Chem. 1995. - Vol. 75. -№ 1. P. 51-54.

48. Holser W., Hahn K. Syntesis of substituted 3-phenyl-6H-pyrazolo4, 3-d.isoxazoles from corresponding 4-benzoyl-5-hydroxypyrazoles // J. Heterocycl. Chem. 2003. - Vol. 40. - № 2. - P. 303-308.

49. Курковская JI.H., Шапетько H.H., Витвицкая A.C., Квитко И.Я. Исследование в области аминометиленовых производных азола XVII. Исследование строения и таутомерных превращений 4-ацил-5-пиразолонов методом ЯМР 'Н и 13С // ЖОрХ. 1977. - Т. 13. - С. 1750.

50. Holzer W., Krea I. // Heterocycles. 2003. - Vol. 60. - P. 2323.

51. Holzer W., Hallak L. // Heterocycles. 2004. - Vol. 63. - P. 1311.

52. Holser W., Hahn K. Syntesis of substituted 3-phenyl-6#-pyrazolo4, 3-djisoxazoles from corresponding 4-benzoyl-5-hydroxypyrazoles // J. Heterocycl. Chem. 2003. - Vol. 40. - № 2. - P. 303-308.

53. Cabildo P., Claramunt R.M., Elguero J., Focesfoces C., Llamassaiz A.L., Cano F.H. Studies in the Azole Series. 103. Adamantyl and halogenopyrazolin-5-ones // Bull. Soc. Chim. Belg. 1993. - Vol. 102. -№11-12.-P. 735-747.

54. Holzer W., Claramunt R.M., Perez-Torralba M., Guggi D., Brechmer T. Spiro-Fused (C2)-azirino-(C4)-pyrazolones, a new heterocyclic system.

55. Synthesis, spectroscopic studies and X-ray structure anallysis // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 7943-7940.

56. Becker W., Eller G. A., Holzer W. A Simple Synthesis of 6-phenylpyrano2,3-c.pyrazol-4(l//)-ones // Synthesis. 2005. - P. 2583-2589.

57. Сосновских В.Я., Барабанов M.A., Усачев Б.И., Играшев Р.А., Мошкин B.C. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5-ди(три)фторацетил-3-метил-1-фенилпирано2,3-с.пиразол-4(1//)-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2005. - № 12. - 2750-2754.

58. Vasilevsky S.F., Klyatskaya S.V., Elguero J. One-pot synthesis of monosubstituted aryl(hetaryl)acetylenes by direct introduction of the C==CH residue into arenes and hetarenes // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60.-P. 6685-6687.

59. Tolf B.-R., Dahlbon R., Theorell H., Akeso A. Synthetic inhibitors of alcohol dehydrogenase. Pyrazoles containing an unsaturated hydrocarbon residue in the 4-position // Acta Chem. Scand. B. 1982. -№36.-P. 101.

60. Elguero J., Jaramillo C., Pardo C. Palladium(0)-catalyzed preparation of 4-arylpyrazoles // Synthesis. 1997. - P. 563-565.

61. Collot V., Dallemagnet P., Bovy P., Rault S. Suzuki-type cross-coupling reaction of 3-iodoindazoles with aryl boronic acids: A general and flexible route to 3-arylindazoles // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. -P. 6917-6919.

62. Hanamoto Т., Koga Y., Kawanami Т., Furuno H., Inanaga J. Palladium catalyztd cross-coupling reaction of 5-tributylstannyl-4-fluoropyrazole // Chem. Comm. 2005. - P. 2041-2043.

63. Garden S.J., Torres J.S., de Souza Melo S.C., Lima A.S., Pinto A.C., Lima E.L.S. Aromatic iodination in aqueous solution. A new lease of life for aqueous potassium dichloroiodate // Tetrahedron Lett. 2001. -Vol. 42.-№ 11.-P. 2089-2092.

64. Hiittel V.R., Wagner H., Jochum P. Die Jodierung der Pyrazol // Lieb. Ann. Chem. 1953. - B. 593. - S. 200-207.

65. Hiittel V.R., Wagner H., Jochum P. Die Bromierung der Pyrazol // Lieb. Ann. Chem. 1953. - B. 593. - S. 179-200.

66. Андреева M.A., Болотов М.И., Исаев Ш.Г., Муший Р.Я., Перевалов В.П., Серая В.И., Степанов Б.И. Синтезы на основе диметил-пиразолов. II. Синтез и превращения 1,3-диметил-4-нитро-5-бромпиразола // ЖОХ. 1980. - Т. 50. - С. 2116-2119.

67. Перевалов В.П., Барышненкова Л.И., Андреева М.А., Манаев Ю.А., Денисова И.А., Степанов Б.И., Серая В.И. Аминирование изомерных бром-1-метилнитропиразолов // ХГС. -1983. -№ 12.-С. 1672-1675.

68. Перевалов В.П., Андреева М.А., Барышненкова Л.И., Манаев Ю.А., Ямбург Г.С., Степанов Б.И., Дубровская В.А. Синтез 3-амино-4-нитропиразолов //ХГС. 1983.- № 12.-С. 1676-1679.

69. Elguero J., Jacquier R., Tarrago G., Tien Due H.C.N. Recherches dans la serie des azoles. II. Etude des dimethyl-1,3 et -1,5 pyrazoles et de leurs derives bromes // Bull. Soc. Chim. France. 1966. - №1. - P.293-302.

70. Patent BASF 2002. Preparation of substituted 5-chloro-4-methylpyrazoles / Merkle H.R., Fretschner E. // Chem. Abstr. 136: 279450.

71. Пат. 320493 СССР. Способ получения 3,5-Диметил-4-галоидпиразола / Грандберг И.И., Бареева Д. Н. // Б. И. 1971. № 34.

72. Василевский С.Ф., Шварцберг М.С. Окислительное иодирование замещенных iV-метилпиразолов // Изв. АН. СССР. Сер. хим. -1980-№ 8-С. 1071-1077.

73. Третьяков Е.В., Василевский С.Ф. Нитродезиодирование 4-иод-1-метилпиразолов // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - № 11. - С. 27222725.

74. Василевский С.Ф., Слабука П.А., Изюмов Е.Г., Шварцберг М.С., Котляревский И. JI. Синтез некоторых аминопропинилпиразолов // Изв. АН. СССР. Сер. хим. 1972. - № 11. с. 2524-2526.

75. Василевский С.Ф., Шварцберг М.С., Котляревский И. JI. Синтез некоторых аминопропинилпиразолов Ацетиленовые производные гетероциклов. Сообщение 8. Новый путь к этинилпиразолам // Изв. АН. СССР. Сер. хим. - 1971. - № 5. - С. 1764-1766.

76. Синяков А.Н., Василевский С.Ф., Шварцберг М.С. Новая перегруппировка хлорэтинилпиразолов // Изв. АН. СССР. Сер. хим.-1977.-С. 2306-2310.

77. Третьяков Е.В., Василевский С.Ф. Синтез вицинальных аминоиод-и (ацетиламино)иод-1-алкилпиразолов // Изв. АН. Сер. хим. -1996.-№11.-С. 2726-2728.

78. Rodriguez-Franco M.I., Dorronsoro I., Hernandez-Higueras A.I, Antequera G. A mild and efficient method for the regioselective iodination of pyrazoles // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 863865.

79. Schlosser M., Voile J., Leroux F., Schenk Kurt. The site-selective functionalization of trifluoromethyl substituted pyrazoles // Eur. J. Org. Chem.-2002.-P. 2913-2920.

80. Calle M., Cuadrado P., Gonzalez-Nogal Ana M., Valero R. Synthesis and Reactions of Silylated and Stannylated 1,2-Azoles // Synthesis. -2001. -№ 13.-P. 1949-1958.

81. Василевский С.Ф., Анисимова T.B., Шварцберг М.С. О циклизации вицинальных ацетилениламинопиразолов // Изв. АН. Сер. хим. -1983. -№ 3. С. 688-690.

82. Stefani А.Н., Pereira М.Р., Almeida B.R., Braga C.R., Guzen P.K. A mild and efficient method for halogenation of 3,5-dimethyl pyrazolesby ultrasound irradiation using N halosuccinimides // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - No 40. - P. 6833-6837.

83. Кочетков H.K., Нифаньтев Э.Е. Химия р-кетоацеталей // ЖОрХ. -1961.-№1.-С. 31-47.

84. SchonbrodtR.//Liebigs Ann. Chem. 1989.-В. 253.-S. 168.

85. Пашкевич К.И., Скрябина З.Э., Салоутин В.И. Взаимодействие 2-галогенфторалкилсодержащих /?-кетоэфиров с N-нуклеофилами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. - № 11. - С. 2527-2535.

86. Методы элементоорганической химии. Под ред. Несмеянова А.Н., Кочешкова К.А. Наука, Москва, 1973. 120 с.

87. Fabra F., Vilarrasa J. 19F 19F Coupling constants in the azole series. Syntesis of 3,4-, 4,5-, and 3,5-difluoropyrazoles // Tetrahedron Lett. -1979.-P. 3179-3186.

88. Makino K., Yoshioka H. Selective fluorination of ethyl 1-methylpyrazole 4-carboxylates with poly(hydrogenfluoride)amine complex under electrolytic anotic oxidation // Fluorine Chem. 1988. -№39.-P. 435-440.

89. Боженков Г.В., Евстафьева И.Т, Левковская Г.Г., Ларина Л.И., Мирскова А.Н. Синтез и реакции 1-алкил-3-алкил(арил)-5-хлорпиразолов // Тез. докл. XIII Международной научно-технической конференции. Тула. - 2000. - С. 9.

90. Малюшенко Р.Н., Боженков Г.В. Синтез производных пиразола из 1,1-диметилгидразина и хлорвинилкетонов // Тез. докл. молодежной научной школы-конференции. Актуальные проблемы органической химии. Новосибирск.-2001. - С. 172.

91. Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Ларина Л.И., Мирскова А.Н. Пиразолы из 1,1-диметилгидразина и хлорвинилкетонов // Тез. докл. I Всероссийской конференции по химии гетероциклов. -Суздаль.-2000.-С. 257.

92. Finar I.L., Hurlock R.J. Preparation of some pyrazoles derivatives // Lieb. Ann. Chem. 1957. - B. 597. - S. 3024-3026.

93. Parrini V. Nitration of substituted cinchoninic acids // Ann. Chimica. -929. 1957; РЖХим., 32484. 1958.

94. Dal-Monte-Casoni Dea. Nitrazone dele' l-fenil-3-metil-, l-fenil-3,5 -dimetile l-fenil-3-carbossi-pirasolo // Gazz. Chim. Ital. 1959. - P. 1539; РЖХим, 17873. 1960.

95. Gard H.G., Joshis S. Reactive Methylene Compounds. I. Synthesis of Some Pyrazoles // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 946; РЖХим, 24Ж148. 1961.

96. Conrow K., Amer J. Electrophilic fragmentation in the tropilidene series // J. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. - P. 5461.

97. Huttel R. Uber malondialdehyd, I. mitteilung // Chem. Ber. 1941. B. 74.-S. 1825.

98. ЮЗ.Калихман И.Д., Левковская Г.Г., Лавлинская Л.И., Мирскова А.Н., Атавин А.С. Стереохимия 2,4-динитрофенилгидразонов ДД-дихлорвинилкетонов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1973. - № 10. -С. 2235-2240.

99. Ю4.Калихман И.Д., Лавлинская Л.И., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н., Атавин А.С., Пестунович В.А. Барьеры син-анти-переходов 2,4-динитрофенилгидразона фенил-ДДдихлорвинилкетона // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1974. - № 6. - С. 1402-1403.

100. Пат 1456419 СССР. 1989. Методы получения 1-замещенных 3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-5-фторпиразолов/ Баргамова М.Д., Карповичюс К.И., Белостоцкий A.M. // Chem. Abstr. 1989. Vol. 111. 97232y.

101. Пат 1456418 СССР. 1987. Способ получения 5,5-дифтор-1,1-диметил-З-пентафторэтил-4-трифторметил-1 -пиразол ио-2-ида / Баргамова М.Д., Моцшиките К.И., Кнунянц И.Л. // Бюлл. Изобр.1987. № 5.

102. Пат. 01 22855 JP. 1989. Preparation of fluoropyrazole derivatives as intermedia tes for agrochemicals and pharmaceuticals / Ishihara T. // Chem. Abstr. 1989. V. 111. 134144u.

103. Chi K.-W., Kim S.-J., Park T.-H. Synthesis of fluorinaned N-arylpyrazoles with perfluoro-2-methyl-2-pentene and arylhydrazines // J. Fluorine Chem 1999. - Vol. 98. - № 1. - P. 29-36.

104. Ikeda I., Tsucamoto Т., Okahara M. Synthesis of cyclic aminimines with perfluoroalkyl groups // Chem. Lett. 1980. - № 3. - P. 583-586.

105. Ikeda I., Kogame Y., Okahara M. Synthesis of Novel Pyrazoles Containing Perfluoroalkyl Groups by Reactions of Perfluoro-2-methylpent-2-ene and Hydrazones // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. -N 19.-P. 3640-3642.

106. Jpn. Tokkyo Koho JP 63 1622633. Japan. 1988. / Miki H., Gogo T. // Chem. Abstr. 1989. V. 110. 7990y

107. Dondy В., Doussot P., Portella C. Mixed Organofluorine-Organosilicon Chemistry. Reactivity of 1-aryl (or alkyl)-l-trialkylsilyl perfluoroalkanols // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - № 3. - P. 409-412.

108. Ishihara T. Kuroboshi M., Shinozaki Т., Ando T. A new effective and convenient route to fluorinated nitrogen heterocyclic compounds by the use of enol phosphates derived from f-alkyl ketones // Chem. Lett.1988.-№6.-P. 819-822.

109. Перевалов В.А., Барышненкова Л.И., Денисова Е.А., Андреева М.А., Степанов Б.И. Об особенностях диазотирования 5,4- и 4,5-аминонитропиразолов и восстановления 5-арилазо-1-метил-4-нитропиразолов // ХГС. 1984. - № 12.-С. 1691-1692.

110. Бараньски А., Келарев В.И. Синтез гетероциклов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием нитроалкенов // ХГС. 1990. - № 4. - С. 435-452.

111. Eskildsen J., Vedso P., Begtrup M. Synthesis of l-Alkyl-5-Halopyrazoles via 2-Alkylpyrazole-l-oxides // Synthesis. 2001. - № 7.-P. 1053-1056.

112. Felding J., Kristensen J., Bjerregaard Т., Sander L., Vedso P., Bertrap M. Synthesis of 4-Substituted l-(Behzyloxy)pyrazoles via Iodine-Magnesium Exchange of l-(Behzyloxy)-4-iodpyrazoles // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 4196-4198.

113. Манаев Ю.А., Андреева M.A., Перевалов В.П., Степанов Б.И., Дубровская В.А., Серая В.И. Синтезы на основе диметилпиразолов V. Нитрование 4-галогенпиразол-З- и -5-карбоновых кислот // ЖОХ. 1982. - С. 2592-2598.

114. Tretaykov E.V., Vasilevskii S.F. Nitrodeiodination of polyiodopyrazoles: a convenient synthesis of 4-nitroiodopyrazoles // Mendeleev Commun. 1995. - № 6. - P. 233.

115. Coburn M. 3, 5-Dinitropyrazoles // J. Heteroc. Chem. 1971 - Vol. 8. -P. 153-154.

116. Khan M.A. Hetarylpyrazoles III. Synthesis of Some 5-Azolylpyrazoles //Monatsh. Chem. 1981.-В 112. -S. 675-678.

117. Burgess J., Steel P.J. Structural reassignment of "unusual" activative of 3-methyl-l-phenylpyrazol-5-one // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. -№25.-P. 4107-4108.

118. Гранберг И.И., Нам H.JI., Сорокин В.И. Новый метод сульфирования пиразолов // ХГС. 1997. - №5. - С.616-618.

119. Ларина Л.И., Лопырев В.А., Воронков М.Г. Метод синтеза нитроазолов // ЖОрХ. 1994. - Т. 30. - Вып. 7. - С. 1081-1119.

120. Boyer J.H. Nitroazoles. The C-Nitro Derivatives of Five- Membered N-and N, O-Heterocycles. VCH Publishers. Deerfield Beach. 1986.

121. Канищев М.И., Корнеева H.B., Щевелев С.А., Файнзильберг А.А. Нитропиразолы // ХГС. 1988. - № 4. - С.435-453.

122. Lopyrev V. A., Larina L. I., Voronkov М. G. The synthesis of nitroazoles //Rev. Heteroatom. Chem. 1994. № 11. - C. 27.

123. Musante C. Some pyrazolecarboxylic acids and their derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1945. -№ 75. - P. 121-136; Chem. Abstr. 1947.41. 4143i.

124. Zeller J.R. The nitration of 5-chloro-l,3-dimethyl-l#-pyrazole. Risk assessment before pilot plant scale-up // Chem. Process Hazard Rev. -1985.-№.274.-P. 107-114. РЖХим. 1987.4И579.

125. Андреева M.A., Болотов М.И., Исаев Ш.Г., Перевалов В.П., Степанов Б.И. Нитрование 1,3-диметил-4-бромпиразола и 1,3-диметил-4,5-дибромпиразола // ХГС. 1980. - № 11. - С. 1561.

126. Манаев Ю.А., Андреева М.А., Перевалов В.П., Степанов Б.И., Дубровская В.А., Серая В.И. Синтезы на основе диметилпиразолов

127. V. Нитрование 4-галогенпиразол-З- и -5-карбоновых кислот // ЖОХ.-1982.-№52. С. 2592-2598.

128. Мшвидобадзе Е.В. Синтез и гетероциклизация вш/-ацетиленовых производных пиразолилгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот // Автореферат диссертации кандидата химических наук. Новосибирск 2004.

129. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Elguero J. Study of the Heterocyclization of v/oSubstituted Hidrazides of Acetylenpyrazole-carboxylic Acid into iV-Amino Pyrazolopyridinones. // J. Heterocyclic Chem. 2002. - Vol. 39. - P. 1229-1233.

130. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Elguero J. Heterocyclization of v/c-Substituted Hydroxamic Acid Salts of AcetylenylPyrazoles. A New Procedure for the preparation of Pyrazolo3,4-c.pyridine-7-ones // Heterocycles 2002. - Vol. 57. - P. 2255-2260.

131. Knight D.V., Levis P.B.M., Malik A.K.N., Mshvidobadze E.V., Vasilevsky S.F. On the diverse outcomes of baceinduced cyclisation of 2-alkynylphenylhydroxamic acids // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43.-P. 9187-9189.

132. Rodriques-Franco I, Dorronsorol., Martinez A. 4-Pyrazolylpropenyl-hydroxylamines as versatile intermediates in the synthesis ofcompounds of pharmacological interest // Synthesis. 2001. - № 11.-P. 1711-1714.

133. Ball Т., Andersen K., Vedso P. Preparation of 5-heteroaryl substituted l-(4-fluorophenyl)-lH-indoles via palladium-catalyzed Negishi and Stille cross-coupling reactions // Synthesis Stuttgart. 2002. - № 11.-P. 1509-1512.

134. Коровникова О.Jl., Кляцкая С.В., Василевский С.Ф. Под. Ред. В.Г. Карцева 4,4,5,5-Тетраметил-2-(Г-К-пирозалил-4')-2-имидазолии-3-оксид-1-оксилы//Азотсодержащие гетероциклы МБФНП., Москва, 2006. Т. 2. 348 с.

135. Roman Gh., Comanita Е., Comanita В. N-Alkylation of pyrazoles with Manich Bases derived from o/Y/zohydroxyacetophenones // ХГС. -2002.-№ 9.-C. 1228-1232.

136. Hahn M., Heinisch G., Holzer W., Schwarz H. Pyrazoles. 6. Synthesis of novel heteroaryl 4-pyrazolyl ketones // J. Heterocyclic Chem. -1991.-Vol. 28. P. 1189.

137. Yamamoto S., Sato Т., Morimoto K., Makino K.A Facile Synthesis of pyrazole-5-sulfonamide derivatives // J. Heterocyclic Chem. 1991. -Vol. 28.-P. 1849.

138. Jetter M.C., Reitz A.B. Syntesis of 4-substituted imidazoles via palladium-catalyzed cross-coupling reactions // Synthesis. 1998. - P. 829-831.

139. Carmona D., Ferrer J., Oro L.A. Synthesis of Alkoxycarbonyl Complexes by Reaction of the Heterobinuclear. Complex (beta(6)-p-cymen)RuCl(mu-pz)2Rh(CO)2. with Alcohols // Organometallics. -1993.-Vol.12.-N 10.-P. 4241-4243.

140. Flammang R., Barbieux-Flammang M., Le Hung Thanh, Gerbaux P., Elguero J. Collisional activation of protonated C-halogenopyrazoles // Chem. Physics Lett. 2001. - Vol. 347. N 4-7. P. 465-472.

141. Perrin M., Thozet A., Cabildo P., Claramunt R.M., Valenti, Tlguero J. Molecular Structure and Tautomerism of 3,5-bis(4-Methylpyrazole-l-yl)-4-methylpyrazole // Can. J. Chem. 1993. - Vol. 71. - N 9. - P. 1443-1449.

142. Foces C., Lamasaiz A.L., Elguero J. Crystal structures of two 4-bromopyrazole derivatives // Crystallogr. 1999. - Vol. 214. - N 4. -P. 237-241.

143. Catalan J., Abbaud J.L.M., Elguero J. Basicity and Acidity of Azoles // Advan. Heterocyclic Chem. 1987. - Vol. 41. - P. 187-274.

144. Shiba S.A., Harb N.M., Hassan M.A., El-Kassaby M.A. Novel reactions of 5-chloro-4-formyl-3-methyl-l-phenylpyrazole with active methylene compounds // Indian J. Chem. 1996. - Vol. 35. N. 5. - P. 426-430.

145. Пат. 49507. Япония 1995. Производные пиразола, инсектицидные и акарицидные препараты на их основе / Мэки Наохито, Фудзимото Хироаки, Умеда Мацутоси // РЖХим 1995. 240382 П.

146. Пат. 2705201 Франция 1996. Смесь гербицидов, содержащие дифлуфеникан и производные 3-фенилпиразола. Melanges herbicides a base de diflufinican et t'un compose 3-phenylpyrazole // РЖХим 1996. 240383 П.

147. Пат. 2705202 Франция 2004. Смеси гербицидов, содержащие бромоксил и производные 3-фенилпиразола. Melanges herbicides а base de bromoxynil et t'un compose 3-phenil pyrazole.

148. Пат. 41180. Япония 2005. Препарат для борьбы с клещами. / Ватанабэ Хироси, Камада Такэкура, Мицуюшн Касэй К.К.

149. Пат. 6894067 США 2004. 5-Гетероатомзамещенные пиразолы. / Martha L., Sakya S. М., Shavnya A., De Mello K.L.

150. Пат. 10130106 A2. JP. 1998. Substituted pyrazoles, their preparation, and agrochemical microbicides containing them. / Hirohara Yoji, Nakajima Hideki, Sakakibara Takashi, Kimura Takao.

151. Пат. 10168063 A2. JP 1998. Pyrazoles, their preparation, and agrochemical microbicides containing them. /Hirohara Yoji, Nakashima Hideki, Kanno Shigeyoshi, Sakakibara Takashi, Kimura Takao.

152. Пат. 10158107 A2. JP 1998. Preparation of substituted pyrazole and their use as agrochemical fungicides / Hirohara Yoji, Nakajima Hideki, Kashiwabara Takashi, Kimura Takao.

153. Meshram H.M., Reddy P.N., Vishnu P., Sadashiv K., Yadav J.S. A green approach efficient a-halogenation of /?-dicarbonyl compounds and cyclic ketones using iV-halosuccinimides in ionic liquids. // Tetrahedron Lett. -2006. Vol. 47. P. 991-995.

154. Химия гетероциклических соединений. Под ред. Иванского В.И. Высшая школа, Москва, 1978. 168 с.

155. Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н. N-Функциональнозамещенные имины полихлор(бром)альдегидов и кетонов // Усп. хим. 1999. - Т.68. - Вып. 7. - С. 638-652.

156. Sicker D., Bochmann W., Bendler D., Mann G. A convinient synthesis of novel 1,3,4-substituted 2- pyrazoline-5-ones // Synthesis. 1987. -№5.-P. 493.

157. Евстафьева И.Т., Боженков Г.В., Айзина Ю.А., Розенцвейг И.Б., Ермакова Т.Г., Левковская Г.Г., Мирскова А.Н. С- и N-Амидо-трихлорэтилирование азолов // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - Вып. 8. -С. 1230-1234.

158. Мирскова А.Н., Дроздова Т.И., Левковская Г.Г. Реакции N-хлораминов и N-галогенамидов с непредельными соединениями // Усп. хим. 1989. - Т. 58. - С. 417-450.

159. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Кондратов Е.В., Евстафьева И.Т. Мирскова А.Н. Синтез и свойства Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)-трифторметилсульфонамида и его производных // ЖОрХ. 2001. Т. -37. Вып.-11.-С. 1635-1639.

160. Larina L. I., Lopyrev V. A. Topics in Heterocyclic Systems -Synthesis, Reactions and Properties. Eds O. Attanasi, D. Spinelli. Reseach Signpost: Trivandrum 1996. - 1.- 187.

161. Сарапулова Г.И., Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Кондратов Е.В., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. Строение новых N-арил(полихлорметил)-метил.трифторметилсульфонамидов по данным Ж спектроскопии и AMI // ДАН. Физ. Химия. 2002. - Т. 387.-№1.-С. 76-79.

162. Мирскова А.Н., Рудякова Е.В., Розенцвейг И.Б., Ступина А.Г., Левковская Г.Г., Албанов А.И. Синтез Ы-(арилсульфонил)-П-арилглицинов и их влияние на рост бифидобактерий // Хим. фарм. Журнал. 2001. - № 6. - С.21-24.

163. Братенко М.К., Чорноус В.А., Вовк М.В. Функционально замещенные 3-гетерилпиразолы IX. №-Арил(гетерил)-4-меркапто(тиоцианато, изотиоцианато)-метилпиразолы // ЖОрХ. -2002. Т. 38. - Вып. 4. - С. 622-626.

164. Пожарский А.Ф., Анисимова В.А., Цупак Е.Б. Практические работы по химии гетероциклов. Издат. Ростовского университета. Ростов. 1988. С. 22-24.

165. Левковская Г.Г., Рудякова Е.В., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н., Албанов А.И. Аренсульфониламидоалкилирование индолов // ЖОрХ. 2000. - Т. 36. - Вып. 9. - С. 1378-1380.

166. Левковская Г.Г., Рудякова Е.В., Мирскова А.Н. Синтез (индол-3-илсульфанил)алканкарбоновых кислот // 2000. Т. 38. - Вып. - 11. -С. 1697-1703.

167. Рудякова Е.В. Разработка методов функционализации органилгетероалканкарбоновые кислоты: Дис. кандидата хим. наук: 02.00.03 // Ирк. ин-т химии. Иркутск, 2003. 150 с.

168. Антонов Н.С., Хохлов В.А. 02.05-19ж.88двп. Хлорамины. НИИ Медстатистика. Москва. 2001. 441 с.

169. Атавин А.С., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Синтез 2,2-дихлорвинилалкил(арил)кетонов // ЖОрх. Т. 9. - Вып.З. - С. 318-321.