Синтез и превращения виц.-ацетиленовых производных фенил- и пиразолилдиазониевых солей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Третьяков Евгений Викторович

СИНТЕЗ И ПРЕКРАЩЕНИЯ Д////.-АЦЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛ- И 11ИРАЗОЛИЛДИАЗОНИЕВЫХ СОЛЕЙ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 1997

Работа выполнена в Институте химической кинетики и горения Сибирского отделения Российской Академии наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, С. Ф.ВАСИЛЕВСКИЙ

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор А. А. МОРОЗ

кандидат химических наук, ст.н.с. В. А. САМСОНОВ

Ведущая организация:

Российский химико-технологический университет им. Менделеева

Защита состоится 14 ноября 1997 г. в У часов на заседании диссертационного совета Д002.42.01 при Новосибирском институте органической химии СО РАН (630090, г. Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии СО РАН

Автореферат разослан

" октября 1997 г. Т. Д. Петрова

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук ^

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Циклизация вш/.-ацетиленовых производных арилдиа-зониевых солей как способ получения [с]-аннелированных пиридазинов (реакция Рихтера) [ю ряду объективных причин, среди которых доминирующей, по-видимому, является труднодоступность исходных вш/.-ацетиленилзамещенных ароматических аминов, изучена недостаточно. В последнее время благодаря развитию способов введения ацетиленовой группы в ароматический цикл появилась возможность систематического исследования реакции Рихтера как фундаментальной основы синтеза гетероциклических соединений.

При этом, введение в синтетическую практику реакции Рихтера невозможно бс! разработки основ синтеза новых еш/.-аминоацетилениларенов н -гетаренов на (ше наиболее доступных органических продуктов. Поэтому изыскание принципиально иопых синтетических путей к исходным егл/.-ацетилснилзамешенным ароматическим аминам и их предшественникам - соответствующим ароматическим иод-ироизподным - в сочетании с развитием уже известных способов получения этих соединений представляется актуальной задачей.

Цель работы заключалась в разработке удобных методов сиьтеза орто-ацешленилаиилшюв и вмг/.-аминоацетиленилпиразолов и в изучении особенностей реакции гетероциклизации, полученных на их основе, о/ото-ацетиленилбензол- и (уш^.-ацетиленилпиразолдиазониевых солей.

Научная иовизна. В диссертационной работе впервые изучены различные подходы к синтезу ключевых аминоацетиленов, предложены наиболее оптимальные, а п некоторых случаях оригинальные способы получения этих соединений и их предшественников. Один из них - способ синтеза 4-нитроиодпиразолов, в том числе функциональнозамещенных, путем нитродезиодирования 3,4-дииод-, 4,5-дииод- и 3,4,5-трииод-1-метилпиразолов. На основании анализа обширного экспериментального материала показано, что реакция ;/>л?-шггрования иод- и полииод-пиразолов имеет общий характер, протекает легко и только по положению 4 пира-зольного цикла. Подробно рассмотрено влияние заместителей на скорость реакции нитродезиодирования; обсуждены причины резкого ускорения этого процесса при введении в пиразольный цикл нитрогруппы.

Найден простой способ получения 3- и 5-(ацетиламино)-4-иод-1-алкилпиразолов, состоящий в последовательном ацилировании и иодировании соответствующих аминопиразолов без выделения промежуточных (ацетиламино)пиразолоз.

При проведении восстановления доступных (благодаря предложенному нами нитродезиодированию полииодпроизводных пиразоле!) 4-шггро,иод- к 4-

нитродииодпиразолов 8пС!2 в НС1 отмечено образование в значительном количестве продуктов дезиодирования. Предложен модифицированный способ восстановления 4-нитроиодпиразолов, при котором выходы целевых аминоиодидов достигают 90%.

Систематически изучены особенности конденсации амино-, ацетиламинои-одпиразолов, обладающих низкой реакционноспособностыо, с терминальными ацетиленами или их медными солями, определены границы препаративных возможностей каждого метода (каталитический, ацетиленидный). Обнаружено, что известный общий метод кросс-сочетания арилгалогенидов с терминальными ацетиленами в присутствии комплексов Рё не пригоден для получения ацетиленовых производных из 4-иодацетиламинопиразолов. Реакция в этом случае сопровождается дезио-дированием и образованием дизамещенного бутадиина. На основе моделирования промежуточных стадий и побочных направлений конденсации сделаны выводы о возможном механизме реакции дезиодирования. Вместе с тем, те же 4-иодпиразолы достаточно реакционноспособны в ацетиленидном синтезе.

Установлено, что, в противоположность общепринятому представлению диа-зотирование орлто-ацетилениланилинов в концентрированной НС1 и последующая циклизация приводят к образованию не только 4-гидроксициннолинов, но и 4-хлорциннолинов; соотношение получаемых хлор- и гидроксипроизводного зависит от строения исходного соединения и условий реакции. Показано, что 4-хлорциннолины гидролизуются в условиях реакции в 4-гидроксипроизводные. На базе этих новых данных разработан метод синтеза 4-хлор- и неизвестных ранее 4-бромциннолинов; выявлены некоторые ограничения метода.

Выяснены особенности реакции Рихтера в ряду еш/.-ацетиленовых производных 1-алкилпиразолдиазониевых солей с любым возможным расположением взаимодействующих групп. Установлено, что соли 4-ацетиленилпиразолил-5-диазония циклизутотся с образованием производных 4-хлор- или 4-бром-1Я-пиразоло[3,4-с]пиридазина; гетероциклизация хлоридов 5-ацетиленилпиразолил-4-диазония и З-ацетиленилпиразолил-4-диазония приводит к замещенным 7-хлор-Ш-пиразоло[4,3-с]пиридазинам; циклизация галогенидов 4-ацетиленилпиразолил-З-диазония дает преимущественно 6-гидрокси-2#-пиразоло[3,4-с]пиридазины.

При изучении гетероциклизации хлоридов 3-ацетиленил-5-метилпиразол-4-диазония обнаружено образование продуктов межмолекулярного взаимодействия меггильной и диазониевой групп. На основе этого разработан способ получения новых азополипиразольных соединений: 1-метил-5-(1,5-диметил-311-пиразолил-4-азо)метил-ЗИ-пиразол-4-диазоний хлоридов и 6-(1,5-диметил-311-пиразол-4-ил)азо-1-метил-311-4#-пиразоло[4,3-с]пиразолов.

Практическая ценность. В результате настоящей работы были отработаны оптимальные синтетические последовательности для получения 4-хлор-, 4-бромциннолинов, галогенсодержащих пиразолопиридазинов, а так же дипиразолов, связанных азомегильной группой и пиразолилазо-4#-пиразоло[4,3-с]пиразолов.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертации докладывались на 14 Международном конгрессе по химии гетероциклов (Антверпен, 1993), 15 Международном конгрессе по химии гетероциклов (Тайпей, 1995), Международном конгрессе по химии стран тихоокеанского бассейна (Гонолулу, 1995) и Международном симпозиуме, посвященном памяти Георга Витгига (Гайдельберг, 1997г)..

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 6 статьях и тезисах 4 докладов на международных конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему: "Синтез конденсированных гетероциклических структур на основе циклизации ароматических диазониевых солей и диазосоединений", обсуждения полученных результатов, жепернменталышй части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 195 наименований.

Содержание работы

1. Нитродезиодирование 4-иод-1-метилпиразолов

Ретросшггез изомерных 4-аминоацетиленилпиразолов приводит к соответствующим нитроиодпиразолам. Несмотря на то, что в литературе описано получение отдельных 4-нитроиодпиразолов, общие методы их синтеза до последнего времени разработаны не были. Мы предположили, что таким общим способом может быть исчерпывающее иодирование производных 1-метилпиразола с заместителями до-норного и акцепторного характера в положении 3 или 5 и последующее ipso-нитрование полученных ди- и трииодпиразолов.

Возможность осуществления последней стадии - ншродезиодирования казалась весьма проблематичной, так как согласно литературным данным при нитровании 4-галогенпиразолов в зависимости от строения 4-бром- и 4-хлорпроизводных и условий реакции может преобладать образование 4-нитро-, либо 3- и/или 5-нитрозамещенных пиразолов. В отдельных случаях параллельно протекают обе реакции. В то же время сообщалось, что 4-иодпиразолкарбоновые кислоты подвергались в условиях нитрования окислительной деструкции.

Для выяснения принципиальной возможности замещения атома иода в положении 4 пиразольного кольца на нитрогруппу в реакцию были введены моноиод-пиразолы. Качественное сравнение влияния заместителей на реакционную способ-

ность проводили путем сопоставления продолжительности нитролиза при 50 °С 4-иод-1-метилпиразола (1а) и соответствующих производных 4-иодпиразола, несущих в положении 3 и/или 5 кольца как донорные, так и акцепторные заместители.

К

N к СНз 1а-I

•Н*

И

сн.

н-

СНз

Н' К' СНз 2а-I

1,2 а ь с 11 е т ё ь 1 j к 1

Я Я' Н н СН, Н н СНз со2н н н С02н I н I СНз СНз I I I со2н I I со2н СНз со2н

Как и следовало ожидать, введение донорного заместителя (СНз) как в положение 3 (1Ь), так и в положение 5 цикла (1с), приводило к увеличению скорости /¿ио-нитрования по сравнению с незамещенным 4-иодпиразолом 1а; длительность реакции составила 35, 20 и 45 мин. соответственно. Напротив, присутствие группы СООН значительно замедляло нитродезиодирование. Так, для 3-карбоксипроизводного 1(1 продолжительность реакции составила 360 мин., а для изомерного 5-карбоксипиразола 1е - 780 мин.

Наличие нитрогруппы в положении 3 цикла резко увеличивает скорость реакции. Ввиду высокой реакционной способности 4-иод-1-метил-3-нитропиразола (1т) пришлось проводить нитролиз при пониженной температуре (30 °С). Длительность реакции составила 20 мин.

N02

N02*

К,

"и'

СН3 1т, п

Я = Н (1т), I (1п)

1 V

СН3 2т, п

По видимому, высокая скорость нитролиза иодида 1т связана с тем, что сильно дезактивирующая нитрогруппа приводит к значительному уменьшению основности субстрата и он вступает в реакцию преимущественно в виде свободного основания, а не в протонированной форме, как это имеет место для метил- и кар-боксипроизводных пиразола.

Дополнительно это предположение было подтверждено прямым экспериментом - сравнением скоростей нитрования 4-иод-1,3-диметил- (1Ь) и 4-иод-З-нитро-1-метшширазола (1т) в условиях, когда субстраты реагируют в форме основания. Нитрование проводили в смеси уксусного ангидрида и азотной кислоты при 25 °С. Нитродезиодирование 1Ь завершилось полностью через 10 мин., в то время

как в случае иодида 1т после выдержки в течение 24 ч не было обнаружено даже следов продукта его нитролиза.

Введение дополнительного атома иода как в положение 3, так и в положение 5 пиразольного цикла, вызывает значительное ускорение реакции. Так, для завершения питродегалогенирования 4-иодпиразола 1а требуется 45 мин., 3,4-дииодпроизводного 1Г - 10 мин., а для 3,4,5-трииодида П - всего 3 мин. Эти закономерности сохраняются и для вицинальных 3,4- и 4,5-дииодпиразолов, имеющих заместители как донорного, так и акцепторного свойства.

Особенность обнаруженной нами реакции нитродезиодирования 4-иод-1-мсти.'ширазолов состоит в том, что она не знает ограничений, по крайней мере, в выбранном нами круге исходных соединений, протекает в более мягких условиях, с ныходами 54-94% и избирательно - ни в одном случае не было обнаружено продук-го11 нитродепротонирования и нитродекарбоксилироваия.

2. Синтез вицинальных аминоиод- и (ацетиламино)иод-1-алкилпиразолов Необходимый для исследования 5-(ацетиламино)-4-иод-3-метил-1-шипиразол (7) был получен с выходом 86% путем ацилирования амина 6 с последующим иодированием без выделения промежуточного ацегиламина.

н3С НзСч/'

1. АС;0. с6н6> У"^ 2.12. НЮз, АсОН % МНАс

I I

СН2СНЭ СН2СН3

6 7

Синтез 3-(ацетиламино)-4-иод-1-метилпиразола (9) также осуществлен в одну стадию путем ацилирования и окислительного иодирования доступного 3-амнно-1-метилпиразола (8).

Н2М АсНЫ I

1. Ас2Р, С6Н8> )г\ ^ 2. ь, НЮ3, АсОН

I I

СН3 СНз

8 9

Путь синтеза иодпроизводных 4-(ацетиламино)пиразолов основан на использовании в качестве исходных соединений доступных (благодаря предложенному нами нитродезиодированию полииодпроизводных) 4-нитроиод- и -дииодпиразолов 2Г-1, которые подвергались восстановлению до аминов 10-13 и последующему аци-лированию. Применение 8пСГ2 в НС1 при 60 °С по известному методу позволяло получить аминоиодпиразолы 11, 12 с выходами 53% и 67% соответственно, в то время как ири использовании обратного порядка прибавления реагентов и проведении реакции при 30 °С выход конечных продуктов достигал 86% и 90%. Нами ус-

тановлено, что снижение выходов аминоиодпиразолов 11, 12 при проведении восстановления по известному способу вызвано образованием продуктов дезиодирова-ния. Возможно, это связано с тем, что иодпроизводное находится в большом избытке БпСЬ, что приводит к восстановлению не только нитрогруппы, но и атома иода в образующемся аминоиодпиразоле 10-13.

Я N02 К ИНг 14 МНАс

^

N * N К N

» I I

СНз сн3 сн3

2 и 10-13 14-17

2(, 10,14: Я = I, Я* = Н; 2g, 11,15: Я = I, Я' = СН3; 2Ь, 12,16: Я = СНз, Я' = I; 21,13,17: Я = I, Я' = I

С помощью видоизмененной методики удалось получить неустойчивый 4-амино-3,5-дииод-1-метилпиразол (13) с выходом 64%.

Амины 10-13 ацилировали Ас20 в бензоле при 30-40 °С. Реакция продолжалась 20-30 мин. Выходы ацетиламинов 14-17 - 89-94%.

3. Синтез о-ацетилениланилинов и си!;.-ацетиленовых производных аминопиразолов

В работе для получения о-ацетилениланилинов и выг^.-ацетиленовых производных аминопиразолов, в том числе ранее неописанных, применяли известные разновидности ацетиленовой конденсации. о-Иоданилин (18) конденсировали с терминальными ацетиленами 19а-к в системе Рё(РРЬз)2С12-Си1-ЫЕ(з.

НС=СК19а-к

т2 — vnh2

18 20 а-к

Я = (СН2)5СН3 (а), 4-Н3СО-С6Н4 (Ь), С6Н5 (с), 4-02N-C6H4 (d), 4-Br-C6H4 (е), 4-НзС-СбШ (f), 2,4,5-(НзС)з-С6Н2 (g), С6Н5ОСН2 (h), С=С-С(СН3)2ОН (i), 4-(C6H5CH2)2N-C6H4 0). 4-(H3C)2N-C6H4 (к).

Скорость этой реакции малочувствительна к электронному влиянию заместителей R на реакционный центр. Интересно также то, что иоданилин 18 по реакционной способности превосходит иодбензол. Так, продолжительность конденсации иодида 18 с ацетиленами 19a-h составляла 0.5-2 ч, в то время как иодбензол в аналогичных условиях реагирует с 19с в течение 3 ч. По-видимому, координация комплекса Pd (0) с атомом азота иоданилина 18 содействует внедрению металла в связь C-Hlg. Иоданилин 18 в тех же условиях реагирует с 19],квтечение 10, 16 ч.

Аналогичным образом, в присутствии каталитических количеств Pd(PPh3)2Cl2H Cul, конденсировали 2-бром-4-нитроанилин и 2,6-дибром-4-

нитроанилин с фенилацетиленом; выход 4-нитро-2-фенилэтиниланилина (201) составлял 84%, 4-нитро-2,6-бис(фенилэтинил)анилина (20т) - 72%.

Прямой путь получения вш^.-ацетиленовых производных аминопиразолов заключается в конденсации аминоиодпиразолов с терминальными ацетиленами. Наиболее активные в этом ряду - 3, 5-иодпроизводные конденсировали с ацетиленами в системе Р<1(РРЬз)2С1гСи1-№13 в атмосфере аргона. В этих условиях реакция 11, 12 с ацетиленами 19с,с1 завершалась за 0.5-4 ч при 50-90 °С в зависимости от ацетиле-иоиого заместителя. Выходы аминоацетиленов 24с,сХ; 25с,(1 составляли 36-86%.

СиСНС(^ (21 а-с), /

Р2| 11,12,15,16

н,с

Рг =

К . N

СН3

11,15,22,24

(НСНСЯ (19 с, Л). О)

НСНСК (19 с, <(). и

СН,

РгСНСР 22 а-с1, 23 а-<1

Ш (31 а-с, 32 а-с)

РгС=СИ 24 а^, 25 а-д

м! >

N

СН,

№

11,12,24 а-с1, 25 ач! ЫН2

15,16, 22 а-а, 23 ач1 МНАс

12, 18, 23, 25

Я = (СН2)5СН3 (а), 4-НзСО-С6Н4 (Ь), С6Н5 (с), 4-02М-С6Н4 (а).

/. Ру, Аг; п. Ра(РРЬ3)2С12, Си1, КЕ(3, Аг; ш. МаОН, 50% ЕЮН.

Однако, наша попытка провести конденсацию иодаминов 11, 12 с октином 19а н л-мстоксифенилацетиленом 19Ь в тех же условиях и в течение 35-40 ч оказалась неудачной; возвращалось до 76% исходного. Можно было надеяться, что возникшие затруднения удастся преодолеть, применив для получения ацетиленилпи-разолов 24а,Ь; 25а,Ь ацетиленидный синтез. Иодиды 11, 12 вводили в реакцию с заранее приготовленными ацетиленидами меди 21а,Ь в пиридине лри кипении. Реакция протекала с образованием большого числа продуктов и с сил ьным осмолени-ем. Этих осложнений удалось избежать, применив ацетильную защиту для иодаминов 11,12. Ацетиламины 15,16 конденсировали с ацетиленидами Си 21а-с в пиридине при 110-115 °С в атмосфере Аг. Реакция продолжалась 4-10 ч. Выходы ацети-ленилпиразолов 22а-с, 23а-с составляли 56-82%.

Ацетиламины 22а-с, 23а-с гидролизовали в амины 24а-с, 25а-с в водно-спиртовом растворе №ОН при кипении. Реакция продолжалась 10-17 ч. Выходы аминоацетиленов 24а-с, 25а-с - 80-92%. Следует отметить, что выделение конечных продуктов ацетиленидного варианта конденсации требует больших экспериментальных усилий по сравнению с каталитическим. В связи с этим, а так же учитывая, что ацетильная группа снижает дезактивирующее влияние аминогруппы, мы попы-

к

и

тались синтезировать те же (ацетиламино)ацетилены 22а,Ь; 23а,Ь в условиях пал-ладиево-медной каталитической системы. Однако, иодпиразолы 15 и 16 в присутствии Pd(PPh3)2Cl2 и Cul в кипящем триэтиламине не реагировали с ацетиленами 19а,Ь. Лишь введение в реакцию с 15 и 16 более активных терминальных ацетиленов 19с,d позволило получить соответствующие ацетиленовые производные ацети-ламинопиразолов 22с,d; 23с,d с выходами 73-88%.

Принимая во внимание наименьшую нуклеофильную подвижность атома иода в 4-иодпиразолах, в реакцию ацетиленовой конденсации вводили только ацили-рованные 4-иодаминопиразолы. Иодиды 7, 9 конденсировали с 19d в присутствии Pd(PPh3)2Cl2 и Cul при 50-90 °С. Выходы ацетиленилпиразолов 26d, 27d составляли 58, 63%, продолжительность реакции 5.5-6.0 ч.

Pzl 7,9

CuCSCR (21 а-с). ; (HCSCR (1Sd),/;)

HC=CR (19 а-с), ii

PzCiCR -26 a-d,27 a-d

PzCHCR 28 a-c, 29 a-c

H,C

PzC=CR + PzH + R-CHC-CEC-R 27 с 30,31 32 a-c

Pz= N R' ' N 1 R'

7,9,26a-d, 27a-d,30, 31 NHAc

СН2СН3 СН3 28 а-с, 29 а-с nh2

7, 26,28,30 9,27,29,31

R = (СВД5СН3 (a), 4-H3CO-QH4 (b), C6H5 (c), 4-02N-C6H4 (d). j. Py, Ar; ii. Pd(PPh3)2Ch, Cul, NEt3, Ai; iii. NaOH, 50% EtOH.

Однако уже при попытке конденсировать 7 в тех же условиях с менее реак-ционноспособными ацетиленами 19а-с наблюдается его восстановительное дезио-дирование в 5-(ацетиламино)-3-метил-1-этилпиразол (30) (выход 78-86%, длительность реакции 1.5-3 ч). Ацетиламинопиразол 9, по-видимому, менее склонен к де-зиодированию. Так, скорость конденсации 9 с фенилацетиленом 19с в условиях катализа комплексами Pd (0) соизмерима со скоростью восстановления. Выходы 3-(ацетиламино)-1-метил-4-фенилэтинилпиразола (27с) и 3-(ацетиламино)-1-метилпиразола (31) составляют соответственно 56% и 26%. При переходе к п-метоксифенилацетилену (19Ь) и 1-окгину (19а) соотношение конкурентных реакций резко изменяется в пользу дезиодирования. Выход 3-(ацетиламино)-1-метилпиразола (31) в этом случае достигал 88%.

Полученные данные показывают, что ацетиленовая конденсация в ряду 4-иод(ацетиламино)пиразола осложняется реакцией восстановительного дезиодирования. Об этой побочной реакции при ацетиленовой конденсации иодпроизводных

гетероциклов, катализируемой комплексами Pd (0), в литературе сведений мало. Отмечалось образование продуктов дезиодирования при конденсации в ряду пиррола и индола.

Мы специально изучили это направление реакции. Было установлено, что во всех случаях наряду с продуктами дезиодирования 30, 31 образуются дизамещен-ные бутадиины 32а-с с выходами 60-90%. На основе моделирования промежуточных стадий и побочных направлений ацетиленовой конденсации предложена гипотетическая схема реакции. Каталитическую реакцию восстановления можно представить как последовательное взаимодействие HPd(C=CR)(PPh3)2 с 4-I-Pz с образо-наиисм комплекса IPd(CsCR)(PPh3)2, который в результате восстановительного ъ-шминирования ICsCR и последующего присоединения HC=CR превращается в исходный комплекс палладия HPd(CsCR)(PPh3)2 и т.д. Далее взаимодействие 1-подалкина с исходным ацетиленом в присутствии Cul и Et3N (реакция Кадьо-Ходксвича) приводит к получению дизамещенного бутадиина.

(RC=C)2PdL2 -> (RC=C)2 +PdL2, PdL2 + RCrCH -> HPd(C^CR)L2l IC£CR w' HPd(C=CR)L2 ^ ^ pz|

I PdL2

HC=CR \ |Pd(c=CR)L2 RC=CI + RCECH °Ul

Et3N

Принимая во внимание различия в механизмах Си- и Pd- катализируемой реакции, можно было надеяться, что возникшие затруднения легко удастся преодолеть, применив для получения ацетиленилпиразолов 26а-с, 27а-с ацетиленидный синтез. Иодиды 7, 9 конденсировали с ацетиленидами меди в пиридине при 110-115 °С. В этих условиях 7, 9 действительно оказались достаточно реакционноспособ-ными: их конденсация с 21а-с завершалась за 14-18 ч. Выходы дизамещенных ацетиленов 2ба-с, 27а-с составляли 47-81%.

Гидролиз ацетиламинов 26а-с; 27Ь,с в водно-спиртовом растворе ЫаОН при кипении приводит к аминам 28а-с; 29Ь,с. Реакция продолжалась 13-30 ч. Выходы аминоацетиленов 28а-с; 29Ь,с составляли 62-81%.

Полученные данные показывают, что в конденсацию с 4-иодацетиламино-пиразолами в присутствии комплексов Pd (0) вступают только ацетилены, обладающие высокой СН-кислотностью. Ацетиленидный метод замены атома галогена на ацетиленовую группу имеет более общее значение, хотя и протекает в более жестких условиях.

4. Гетероциклизация euzf-ацетиленовых производных бензол- и пиразолдиа-зониевых солей

Циклизация солей орто-ацетиленилбензолдиазония (реакция Рихтера) представлена в литературе единичными примерами. Эта реакция приводит к замыканию шестичленного пиридазинового кольца и рассматривается как метод синтеза 4-гндроксициннолинов.

Первые результаты синтеза Рихтера в ряду бензола показали, что циклизация о-ацетиленилбензолдиазоний хлорида приводит к образованию не только 4-гидроксициннолинов, но и 4-хлорпроизводных. Было обнаружено, что хлорцинно-лины 33 в условиях реакции постепенно превращаются в гидроксипроизводные 35. Так, например, предварительно полученный индивидуальный 33с при нагревании в концентрированной HCl полностью гидролизуется за 2 ч в 35с (выход 95%). С другой стороны, соединение 33с не превращается в тех же условиях в хлорид 35с. Таким образом, 4-хлорциннолин 33с образуется при циклизации диазосоединения, а образование циннолина 35с является следствием гидролиза в условиях реакции промежуточнообразующегося соответствующего хлорида.

Для выяснения возможности прямого образования соединений ряда 4-хлорциннолина при циклизации диазосоединений в реакцию Рихтера были введены анилины, содержащие во втором положении алкинильную или арилоксиалкиниль-ную группу. Мы предположили, что заместители донорного характера будут препятствовать гидролизу 4-хлорциннолинов в условиях их получения. Аминоацети-лены 20а,h диазотировали в концентрированной HCl действием NaN02 при -15 °С. Реакция при этом сопровождалась образованием интенсивно окрашенного раствора. Изменение окраски раствора до светло-желтой вследствие циклизации диазосоединения в циннолин происходило при нагревании до -30 °С и заканчивалось за 20-25 мин. В первом случае с выходом 73% был получен только З-гексил-4-гидроксициннолин 35а, во втором получались два основных продукта - 3-феноксиметил-4-хлорциннолин 33h (выход 46%) и соответствующий 4-гидроксициннолин 35h (выход 27%).

Можно было предположить, что образование циннолинолов 35а,h также связано с гидролизом в условиях реакции 4-хлорциннолинов. Однако при прямом кислотном гидролизе хлорида феноксизамещенного хлорида 33h было обнаружено что он протекает с достаточной скоростью лишь в более жестких условия> (концентрированная HCl, 95-100 °С, 2 ч; выход 42%). Это означает, что 4-гидроксициннолины 35 образуются в реакции Рихтера как при гидролизе хлорцин-нолинов 33, так и при циклизации диазосоединений.

Для прямого подтверждения этого предположения диазониевую соль, полученную диазотированием аминотолана 20с NaN02 при -15 °С в HCl, циклизовали при 30 °С. Реакция циклизации легко протекала с образованием 4-хлор- 33с и 4-гндрокснциннолина 35с и заканчивалась за -15 мин, при этом выход хлорида 33с составлял - 41%, выход 35с - 47%. Если реакционную смесь нагревать дополнительно 10 часов, то практически единственным продуктом становится гидрокси-цшшолин 35с (выход 84%). При этом, очевидно, что 35с образуется как при циклизации лназонисвой соли, так и в результате гидролиза в условиях реакции 33с.

Hai

'R>^rY'C=CR HN02

kA

NH,

HHal

20 a-U

Ш

N, НаГ

20,33-35 R' R 20,33-35 R' R Hai

а Н (CH2)sCH3 f H 4-НзС-СбНд 33 b-i,I C1

Ь Н 4-Н3СО-С6Н4 g H 2,4,5-(HjC)3-C6H2 34 b-d,f,g,l Br

с Н С6Н, h H C6H5OCH2

il Н 4-02N-C6H4 i H CsC-C(CH,)2OH

с И 4-Br-C6Il, 1 no2 C6HS

Введение электроноакцепторного заместителя Я или Я', при прочих равных условиях, должно ускорять гидролиз хлорциннолина и, следовательно, снижать соотношение хлор- и гидроксициннолина. Введение элекгронодонорного заместителя должно приводить к противоположным результатам. Действительно, максимальные выходы хлорциннолинов 33(1,1,1, содержащих нитро или ацетиленовую группу, составляли 11-18%, тогда как соединений того же ряда ЗЗЬ,е,Г^ с заместителями Г или М+ характера - 37-54%.

На основе новых представлений о маршруте реакции Рихтера осуществлен синтез ранее неизвестных представителей ряда 4-бромциннолинов путем циклизации соответствующих диазониевых солей в НВг. Выходы 4-бромциннолинов 34Ь-<1,1",полученных путем дназотирования ЫаЫ02 при -15 °С и циклизации при 30 °С исходных аминов 20Ь-11,1",й,1, составляли 85-93% для соединений с электронодо-норными заместителями и 56-61% для соединений, содержащих нитрогруппу.

Замещенные 4-гидроксициннолины 35а-Ь,1 были синтезированы путем диа-зотирования о-ацетилениланилинов и последующего нагревания реакционной смеси при 90-95 °С. Продолжительность реакции составляла 0.5-15 ч в зависимости от характера заместителя; выходы циннолинолов 35а-Ь,1 - 41-92%.

Нами было предпринято систематическое изучение реакции Рихтера в ряду пиразола. Аминоацетилены 28а-с диазотировали Ыа]\Ю2 в концентрированной КС1 при -15 °С. Циклизация полученных ацетиленилдиазониевых солей легко протекала при повышении температуры реакционной смеси до комнатной; выход 4-хлор-пиразоло[3,4-с]пиридазинов Зба-с составлял 48-64%. Аналогично, диазотировани-ем и циклизацией амина 28с в концентрированной НВг было получено с выходом 77% бромпроизводное 37.

н3с

ныо.

НС1

н3с с=с-к

ныо2

Н3С,

НВг

-N42 СН2СН3 28 а-с

а: Я = (СН2)5СН3; Ь: Я = 4-СН30-С6Н4; с: Я = С6Н5 Амин 24с диазотировали ЫаМ02 в концентрированной НС1 при -15 °С и нагревали полученную реакционную смесь при 100-105 °С. В этих условиях циклизация завершалась в течение 2 ч и приводила к образованию в качестве единственного продукта 1,3-диметил-6-фенил-7-хлор-1Я-пиразоло[4,3-с]пиридазина38.

N

н3с_мн2

.(П

СН3 24 с

1.НЫ02/НС1

Н3С.

СНС-РИ

2 I

I

СНз 38

Диазотирование и циклизация изомерного 4-аминоацетиленилпиразола 25с дает тот же пиразолопиридазин 38. Следовательно, в процессе образования бицик-лического соединения 38 происходит миграция метальной группы к соседнему атому азота.

СГ

\ -

.. С=С-Р11 НМ02/НС1 ("Г^К )

СНз снз

25 с 38

Иначе реагировал в этих.условиях аминопиразол 25с1, содержащий в положении 4' фенильного заместителя нитрогруппу. Взаимодействие аминопиразола

Н3С'

СЕС-РИ

к

СН3

Н3С,

25(1 с ЫаЫ02 в концентрированной НС1 дает соответствующий ацетиленилпиразол-диазоний хлорид, который, вследствие акцепторного влияния нитрогруппы, не образует пиразолопиридазин в условиях реакции Рихтера. После нейтрализации соляной кислоты КаНСОз метальная группа в положении 5 пиразольного цикла меж-молекулярно конденсируется под действием основания с группой Ы2+СГ. Полученный « результате этого с выходом 62% (1,5-диметил-3-11-пиразолил-4-азо)метил-3-Я-пнразолил-4-диазоний хлорид (Я = 4-М02-С6Н4) (57) циклизуется в пиридине при 110 °С с образованием 6-(1,5-диметил-3-Я-пиразол-4-ил)азо-1-метил-3-Я-4#-пиразоло[4,3-с]пиразола (Я = 4-Ы02-С6Н4) (60). Выход соединения 60 составлял 77%.

н

СН3 13; 34с,а

НМ02/НС1

я м2* сг

I

СНз

"СНз

ы2* сг Н3С

СНз

55,56, 57

СН,

ЫаНСОз СГ

-НС1

В

-нв*сг

N

СНз

к

НзС-Л?1

58, 59, 60 ¿Нз

13,55,58: Я = Н; 34 с, 56,59: Я = С6Н5; 34 а, 57,60: Я = 4-М02-С6Н4.

При диазотировании аминоацетилена 34с и последующей нейтрализации реакционной смеси при 5-10 °С была получена азодиазониевая соль 57, выход 57 достигал 93%. Интересно отметить, что диазониевая соль 57 в отличие от 1,5-диметил-З-фенилэтинилпиразолил-4-диазоний хлорида не вступает в электроциклическую реакцию с участием ацетиленовой и диазониевой групп. Азодиазониевую соль 57 циклизовали в ЕЮН при кипении в присутствии выход 59 - 54%.

Нами установлено, что и в отсутствии арилэтинильной группы взаимодействие 5-метильной и 4-диазониевой групп протекает межмолекулярно. Так, диазоти-рованием 4-амино-1,5-диметилпиразола 13 и последующей межмолекулярной конденсацией полученного хлорида пиразолдиазония под действием ИаНС03 был синтезирован с выходом 86% азопиразол 55. Азодиазониевую соль 55 циклизовали в ЕЮН при кипении в присутствии пиперидина; выход пиразолопиридазина 58 -69%.

Для создания полной картины превращений аминоацетиленилпиразолов в условиях реакции Рихтера мы изучили циклизацию 4-ацетиленилпиразолил-З-диазониевкх солей. В качестве исходных соединений мы использовали аминопира-

N

К

золы, не содержащие метальную группу в положении 5, и тем самым исключили возможную реакцию межмолекулярной конденсации с участием метальной и диа-зониевой групп. Аминоацетилены 38Ь,с диазотировали NaN02 в концентрированной HCl при -15 °С и нагревали полученную реакционную смесь при 50-60 °С. В этих условиях продолжительность реакции составляла 20-30 мин для 38Ь и ~2 ч для 38с. Во всех случаях образовывались два продукта, которые достаточно легко разделялись хроматографированием. Было установлено, что один из двух продуктов принадлежит к ряду 1-метил-6-хлор-2Я-пиразоло[3,4-с]пиридазина (63, 64). Выход соединения 63 составлял 1.9%, выход 64 - 2.5%.

NH2 N-ki N-M

N=/ 1. HNQ2/HCl N=t ■' '

ОН С1

38 Ь, с 61,62 63,64

38 с, 61,63: Я = С6Н5; 38 Ь, 62, 64: Я = 4-СНзО-СбИ(.

Выяснение строения продукта, образующегося наряду с 63 (выход 61 составлял 91%), было затрудненно из-за его низкой растворимости. Кроме того 61 в соответствии с данными элементного и спектрального анализа мог быть отнесен как к пиразолопиридазину, так и к пиразолопиразолу. Строение 61 как 6-гидрокси-1-метил-5-фенил-2Я-пиразоло[3,4-с]пиридазина доказано встречным синтезом из аминоацилпиразола 46.

1. НЦ02/НХ

H3C'N>>-rrPh 2.1

О ОН

46 61

Однако, образование одного и того же соединения 61 при диазотировании аминов 46 и 38с еще не говорит о том, что эти соединения являются 2Я-пиразоло[3,4-с]пиридазинами. С учетом возможности миграции метальной группы к соседнему атому азота они могли оказаться и 1Я-пиразоло[3,4-с]пиридазинами. В связи с этим, необходимо было выяснить, имеют ли соединения 61 и 51с, полученные соответственно из аминов 38с и 37с, пиразолопиридазиновое ядро одного и того же строения или разного. Прежде всего было показано, что пиридазины 61, 62 превращаются почти количественно в хлориды 63, 64 при действии РОС13, взятым в небольшом избытке, в диоксане при ~80 °С в течение 5-10 мин.

Н3С

POCI3

H3C

OH

Cl

61,62

63, 64

61, 63: R = C6H5; 62,64: R = 4-CH30-C6H4.

Хлорпиридазины 63, 64 при нагревании в концентрированной HCl полностью гидролизуется за 2 ч в 61, 62 (95-100 °С, выход 61 - 91%, 62 - 95%). Тогда как после нагревания 1,3-диметил-5-фенил-4-хлор-1#-пиразоло[3,4-с]пиридазина в концентрированной HCl при 100-105 °С в течение 3 ч исходное соединение возвращалось с количественным выходом. Ясно, что такое сильное различие в химических свойствах 61 и 51с не может быть связано с отсутствием у 61 метильной группы.

1. Впервые изучено шпродет иод пропание иод- и полииодпиразолов, в том числе содержащих различные функциональные группы, и показано, что эта реакция, протекающая исключительно по положению 4 пиразола, в сочетании с методом окислительного иодирования представляет собой удобный способ получения 4-шпроиодпиразолов.

2. Разработаны препаративные способы синтеза вш^.-амино- и -(ацетиламино)-иодпиразолов.

3. Детально исследована реакция ацетиленовой конденсации амино- и (ацетиламино)иодпиразолов. Установлено, что замещение атома иода на ацетиленовую группу при содействии Си (I) является общим методом получения (ацетиламино)ацетиленилпиразолов. Напротив, ацетиленовая конденсация ами-но-, (ацетиламино)пиразолилиодидов с терминальными ацетиленами, содержащими заместители донорного характера, в условиях Рс1-Си-катализа не пригодна для синтеза соответствующих амино-, (ацетиламино)ацетиленов: 3-, 5-иодпроизводные не вступают в реакцию, а 4-иодпиразолы претерпевают дезио-дирование.

4. Найдено, что диазотирование орто-ацетилениланилинов в концентрированной НС1 и последующая гетероциклизация протекает с образованием не только 4-окси-, но и 4-хлорциннолинов, в противоположность известным данным о реакции Рихтера. На широком круге примеров продемонстрировано, что циклизация орто-ацетиленилбензолдиазониевых солей может быть положена в основу нового способа получения 4-хлорциннолинов и неизвестных ранее 4-бромциннолинов.

Выводы

5. Осуществлена циклизация виг/.-ацетиленилпиразолдиазоний галогенидов, при этом обнаружено следующее:

• соли 4-ацетиленилпиразолил-5-диазония циклизуются при 0-20 °С с образованием производных 4-хлор- или 4-бром-1Я-пиразоло[3,4-с]пиридазина;

• гетероциклизация хлоридов 5-ацетиленилпиразолил-4-диазония осуществляется при 100-105 °С и дает замещенные 7-хлор-1Я-пиразоло[4,3-с]пиридазины;

• внутримолекулярная циклизация хлоридов З-ацетиленилпиразолил-4-диазония при 100-105 °С, сопровождающаяся миграцией N-метилыюй группы к соседнему атому азота, приводит к 7-хлор-1Я-пиразоло[4,3-с]пиридазинам;

• циклизация галогенидов 4-ацетиленилпиразолил-З-диазония дает преимущественно 6-гидрокси-2Я-пиразоло[3,4-с]пиридазины, которые могут быть легко превращены в соответствующие хлориды действием POCI3.

Таким образом, на базе новых представлений о превращениях eut{.-ацетилениларилдиазониевх солей предложен метод синтеза хлор- и бромпронз-водных циннолина, пиразоло[3,4-с]- и -[4,3-с]пиридазина.

6. Разработан синтез новых полипиразольных соединений: 1-метил-5-(1,5-диметилпиразолил-4-азо)метилпиразолил-4-диазоний хлоридов и 6-(1,5-диметилпиразол-4-ил)азо-1-метил-4Я-пиразоло[4,3-с]пиразолов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V. Novel synthetic and mechanistic aspects of the Richter reaction. Abstracts of papers /14-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Antwerp, Belgium, 1993. - Abstract РОЗ-165.

2. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V., Verkruijsse H.D. A convenient synthesis of 4-chloro-and 4-bromocinnolines from o-aminophenylacetylenes. // Synth. Commun. - 1994. -N.24. - P.1733-1736.

3. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V. Cinnolines and Pyrazolopyridazines. - Novel Synthetic and Mechanistic Aspects of the Richter Reaction. // Liebigs Ann. Chem. - 1995. -P.775-779.

4. Tretyakov E.V., Vasilevsky S.F. The unknown nitrodeiodination of polyiodopyrazoles: a new, general entry to 4-nitroiodopyrazoles. Abstracts of papers / 15-th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Taiwan, 1995. - Abstract P02-166.

5. Tretyakov E.V., Vasilevsky S.F. Nitrodeiodination of Polyiodopyrazoles: a Convenient Synthesis of 4-Nitroiodopyrazoles. // Mendeleev Commun. - 1995. - P.233-234.

6. Vasilevsky S.F., Prikhodko T.A., Tretyakov E.V., Shvartsberg M.S. Vicinal acetylenic derivatives of functionally substituted arenes and hetarenes as syntones for the synthe-

sis of condensed heterocycles. Abstracts of papers / International Chemical Congress of Pacific Basin Societies. Honolulu, Hawaii, USA, 1995. - Abstract 1174.

7. Trctyakov E.V., Vasilevsky S.F. A route to pyrazolylazopyrazolo[4,3-c]pyrazoles via l,5-dimethyl-3R-pyrazolyl-4-diazonium salts. II Mendeleev Commun. - 1996. - P.190-191.

8. Третьяков E.B., Василевский С.Ф. Нитродезиодирование 4-иод-1-метилииразолов. Н Изв. АН, Сер. хим. - 1996. - №.11. - С.2722-2725.

9. Третьяков Е.В., Василевский С.Ф. Синтез вицинальных аминоиод- и (ацс1иламино)иод-1-алкилпиразолов. П Изв. АН, Сер. хим. - 1996. - №.11, С.2726-

10. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V. The Novel Pathways of the Palladium-catalyzed Reaction of Halogenohclarenes with Terminal Acetylenes. Abstracts of papers / International Symposium. The Research of Georg Wittig - Relevance to Chemistry Today. Heidelberg, Germany, 1997. - P.68.

2728.

Соискатель

E.B. Третьяков

Тираж 100

Подписано в печать 07.10.97

M 0.97 Печ.л. 1,0

Бумага офсетная ZOOM

Формат 60x84/16 Заказ № 16» 8

Отпечатано на полиграфическом участке издательского отдела Института катализа им. Г.К. Борескова СО РАН 630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева,5