Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МШВИДОБАДЗЕ ЕЛЕНА ВАЛЕРИЕВНА

СИНТЕЗ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ ВИЦ-АЦЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ И ГИДРАЗИДОВ ПИРАЗОЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

02 00 03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Институте химической кинетики и горения Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Василевский Сергей Францевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юсубов Мехман Сулейман оглы

кандидат химических наук Чибиряев Андрей Михайлович

Ведущая организация:

Иркутский институт химии СО РАН

Защита состоится «2» апреля 2004 года в 915, на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворож-цова СО РАН, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « » февраля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Гетероциклические соединения с конденсированными ядрами занимают одно из важнейших мест в органической химии, распространены в природе, функционируют в живых организмах, широко применяются в медицине, сельском хозяйстве, технике и других областях деятельности человека.

Важную роль в построении конденсированных гетероциклов играют ацетиленовые соединения с вицинально расположенными функциональными группами, ввиду их высокой склонности к реакциям внутримолекулярной циклизации. На основе таких производных можно изучать закономерности реакции гетеро-циклизации, осуществлять целенаправленный синтез различных полициклических аннелированных систем, получать ряды биологически активных соединений. Однако, на сегодняшний день возможность сформулировать правила присоединения функции по тройной связи сдерживается отсутствием широкого арсенала субстратов данного вида.

В этой связи, разработка общих подходов, выявление закономерностей построения конденсированных гетероциклических структур и поиск новых типов гетероциклов приобрели несомненную актуальность.

Работа выполнена в Группе спин-меченых ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН в рамках темы института: "Разработка способов синтеза и изучение химических, оптических и магнитных свойств аренов и гетаренов, содержащих в качестве заместителей стабильные радикальные и этинильные фрагменты". Изыскания проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 02-03-32229), ОЯБР (КЕС-008), ОЯБР (К0-008-Х1). При записи ИК-, ЯМР-, масс-спектров и выполнении элементного анализа большую помощь оказали сотрудники НИОХ СО РАН (грант РФФИ № 33-03-40135, рук. к.х.н. Маматюк В.И.) и Лаборатории многоспиновых координационных систем МТЦ СО РАН (зав. лаб. проф. Овча-ренко В.И.).

Цель работы заключается в разработке удобных методов синтеза виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пира-золкарбоновых кислот и изучении закономерностей реакции гетероциклизации на их основе.

Научная новизна Разработан удобный способ получения виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и изучен новый тип внутримолекулярной циклизации на их основе. Выявлена тенденция к замыканию системы, состоящей из 5- и 6-членных циклов. Рассмотрена зависимость направления изомеризации вицинальных функциональнозамещенных гетарилацетиленов от природы конденсирующих реагентов, заместителей в цикле и ацетиленовом фрагменте.

Для выяснения особенностей циклоконденсации в зависимости от взаимного расположения гидразидной функции и тройной связи осуществлен синтез всех изомерных гидразидов виц-ацетиленилпиразолкарбоновых кислот. Было показано, что на направление реакции внутримолекулярного присоединения функциональных групп по тройной связи влияют стерические и электронные эффекты заместителей как в ацетиленовом фрагменте, так и в самом гетероцикле.

РОС.'НАЦИОНАЛ ЬНАй} 3 БИБЛИОТЕКА I

оУеЖ/Я

Выявлен ряд общих закономерностей зависимости направления присоединения -NHNH2 и -NHOH групп по тройной связи в ацетиленовых производных гидразидов пиразолкарбоновых кислот и пиразолгидроксамовых кислотот от внешних и внутренних факторов: структуры субстрата - строения заместителей гетероцикла и ацетиленового фрагмента, природы конденсирующих средств и условий проведения реакций. Качественно показано, что природа субстрата (5 или 6-членный цикл) влияет как на размер формирующегося цикла, так и на возможность его образования.

Практическая ценность В результате исследования найден удобный метод синтеза виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот, а также синтезированы новые виц-ацетиленовые производные гидразидов пиразол-карбоновых кислот. На их основе получены пиразоло[3,4с и 4,Зс]-^гидрокси-пиридоны и пиразоло[3,4с и 4,Зс]-^аминопиридоны, которые могут представлять интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений.

Апробация работы и публикации Результаты настоящей работы были представлены на международных и российских конференциях: Молодежная научная школа по органической химии (Екатеринбург, 2000, Новосибирск, 2001), Научно-практическая конференция "Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий" (Томск, 2000), Молодежная школа-конференция по органическому синтезу (С.-Петербург, 2002), Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002, 2003), XXXV Традиционные чтения памяти академика Л.Л. Фаворского (С.-Петербург, 2002), 10th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Austria, Vienna, 2003).

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 8 докладов.

Структура и объем диссертации Работа изложена на 133 страницах, содержит 6 таблиц, 32 схемы, 4 рисунка и состоит из введения, литературного обзора на тему: "Гетероциклизация виц-арил- и гетарилацетиленов, содержащих NH- и ОН- фрагменты в функциональной группе", обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 128 ссылок.

2. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 2.1. Иодирование пиразолов

Исходными соединениями при получении функционально-замещенных ацетиленовых производных пиразола являются иодпиразолы, для получения которых использовался метод окислительного иодирования. Иодирование метиловых эфиров 1,3-днметил-4-иодпиразол-5-, 1,5-диметил-4-иодпиразол-3-, 5-иод-1-метилпиразол-4-, 3-иод-1-метнлпиразол-4-карбоновых кислот и 4-иод-1-метилпиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1-5) проводили в системе иод - йодноватая кислота в смеси уксусной и разбавленной серной кислот при температуре 80-85 °С.

п > 1, т • 1:1,3-ди-СН3-5-И-СООСНэ (6) (31%); п « 1, т = 1:1,5-ди-СНз-З-и-СООСНз (7) (70%;) п = 0, т = 1:1-СНэ-4-1-5-СООСН3 (8) (76%.)

п > 0, т «1:1-СНэ-4-1-3-СООСН3 (9) (79%);

п » 0, т = 2; 1 -СН3-4-кЗ,5-ди-СООСНз (10) (73%)

Реагенты н условия: и 12, НЮ3,30% Н2804, 80% АсОН, 80-85 °С

Низкий выход 5-иодпроизводного 6, объясняется наименьшей реакционной способностью 5-го положения пиразольного кольца в реакциях электрофильного замещения. При увеличении времени реакции для данного изомера, происходит частичный гидролиз сложных эфиров до карбоновых кислот с последующим образованием продуктов ипсо-замещения 11 и 12.

Метод окислительного иодирования является удобным и достаточно общим способом получения иодпиразолов, содержащих электроноакцепторную сложноэфирную группу в любом положении гетероцикла.

2.2. Кросс-сочетание пиразолилнодидов с терминальными ацетиленами

Существует два основных способа синтеза гетарилацетиленов из соответствующих галогенпроизводных (иодидов). Один из них (метод А) - ацетиленид-ный, основан на реакции кросс-сочетания гетарилгалогенидов с ацетиленидами меди, другой (метод Б) - на катализируемой комплексными солями палладия и меди реакции кросс-сочетания гетарилиодидов с терминальными ацетиленами в присутствии органических оснований.

Активность 3-, 4- и 5-галогенпиразолов в реакциях нуклеофильного замещения уменьшается в ряду 5>3>4. Известно, что в каталитической реакции кросс-сочетания этот ряд формально совпадает с рядом активности в реакциях нуклеофильного замещения. Учитывая данное обстоятельство, прежде всего, мы исследовали возможность введения ацетиленового фрагмента на наиболее активном 5-иодпроизводном пиразола. Так, иодпиразол 6 конденсировали с ацетиленидами меди 13а-с в пиридине при 110-115 °С в атмосфере аргона (метод А). Реакция продолжалась 2-5 ч, выходы ацетиленилпиразолов 14а-с составляли 35-60%.

1

80 °С, 20 ч 6 +

СН3 11

СН3 12

Структуры синтезированных соединений подтверждают данные ЯМР Н- и ИК-спектров. Значения валентных колебаний тройной связи в зависимости от природы R, колеблется в области 2220-2240 см-1.

З-Алкинилпиразолы были получены как по методу А, так и в условиях метода Б. Иодпиразол 7 вводили в реакцию кросс-сочетания с терминальными ацетиленами в системе Р(3(РРЬз)2С12 - Си1 - ЫЕ1з в атмосфере аргона с ацетиленами 15а, Ь (метод Б). Превращение завершалось за 6-8 часов при 80-85 °С. Выходы ацетиленилпиразолов 16а, Ь составили 60-66% в зависимости от заместителя в ацетиленовой компоненте. Кроме того, соединение 7 вводили в реакцию с предварительно приготовленными ацетиленидами меди 13а^ в пиридине при кипении в атмосфере аргона (1.5-5 ч), выходы ацетиленилпиразолов 16а^ - 50-80%.

Pzl 7

/

CuC=CR (13a-d), /

HC=CR (15a,b), ii

PzC-CR PZ = N, 16 a-d

,СНз

N-^СНз

CH3 7(16)

R = C6H5(a), p-OCH3C6H4(b), CH2OC6H5(c), C6H13(d)

Реагенты и условия: i. Метод A: Py, аргон; 115 "С; ii. Метод Б: PdCI2(PPh3)2, Cul, Et3N, бензол, аргон, 80 °C.

Следует отметить, что использование ацетиленидного способа (метод А) позволило нам сократить время реакции с 6 ч (по методу Б) до 1.5 ч при получении ацетиленового производного метилового эфира 1,5-диметилпиразол-4-карбоновой кислоты 16а и с 8 до 5 ч - при получении соединения 16Ь.

Менее реакционно-способные 4-иодпиразолы 8-10, имеющие наименьшую нуклеофильную подвижность атома иода, вводили в реакцию кросс-сочетания, применяя как метод А, так и метод Б.

4-Иодпроизводные, содержащие в 3 и/или 5 положениях цикла сложно-эфирную группу, благодаря ее активирующему акцепторному влиянию, также легко реагируют с монозамещенными ацетиленами.

Конденсировали 8-10 с ацетиленидами меди 13а^ в пиридине при кипении в атмосфере аргона за 1-5 часов, выходы ацетиленилпиразолов 17а^ - 50-65%, 18а-с - 65-79%. Иодпиразолы 8-10 также вводили в реакцию кросс-сочетания с терминальными ацетиленами 15а, Ь в системе в атмо-

сфере аргона. При этом время реакции составляло 5-9 часов при 80 °С, выходы 17а-с - 55-61 %, 18а - 79% и 19а -25%.

CuC=CR (13a), i

Pzl

7

PzOCR

R = C6H5(a), p-OCH3C6H4(b), CH2OC6H5(c), C6H,3(d)

Реагенты и условия: i. Метод A: Py, аргон, 115°C; iL Метод Б: PdCl2(PPh3)2, Cul, Et3N, бензол, аргон, 80 °C.

Показано, что использование метода А при получении 4-алкинилпиразолов 17а-с, 18а дает возможность, как и в случае метилового эфира 1,5-диметил-З-фенилэтинилпиразол-4-карбоновой кислоты 16а, сократить время реакции с 5-9 ч (по методу Б) до 1-3 ч (по методу А), при этом выходы конечных продуктов существенно не отличаются. Аналитические и спектральные данные не оставляют сомнений в строении впервые синтезированных ацетиленилпиразолов 17b,d, 18b,c и 19а; В ИК-спектре появляется характерная полоса поглощения валентных колебаний тройной связи при 2200-2230 см-1.

2.3. Функциональнозамещенные пиразолилацетилены

Среди возможных субстратов в качестве ацетиленовых производных вици-нальных функционально замещенных аренов и гетаренов весьма перспективными представляются соединения с функциональными группами, имеющими два и более нуклеофильных центра, различные по своей природе, которые могут атаковать как так и углерода тройной связи, что является уникальной возможностью для построения более сложных структур. Для реализации такого вида превращений нами были выбраны соединения, содержащие ацилгидразино- и ацилгидроксиламиногруппы.

2.3.1. Синтез виц-ацетиленовых производных гидразидов пиразолкарбоновых кислот

Поскольку в ранних исследованиях при изучении реакции гетероциклиза-ции гидразидов ацетиленилпиразолкарбоновых кислот были получены интересные результаты только на одном изомере пиразола - 4-ацетиленилпиразол-5-карбоновой кислоты, мы предприняли систематическое изучение всех его позиционных изомеров.

Исходными соединениями для синтеза гидразидов пиразолкарбоновых кислот служат метиловые эфиры ацетиленилпиразолов 14, 16-19. Получали гидра-

зиды 20-22, 24, 25 кипячением соответствующих метиловых эфиров с NH2NH2 • Н2О в бутаноле.

Так, из метиловых эфиров 3-ацетиленил-1,5-диметилпиразол-4-карбоновой кислоты 16а-с, были получены гидразиды 20а-с (5-12 ч, 45-50%).

Для метиловых эфиров 4-ацетиленил-1-метилпиразол-3-карбоновой кислоты 18а-с реакция завершалась за 1-3 ч. В результате получены гидразиды пира-золкарбоновых кислот 21а-с с выходами 50-81%.

Интересные результаты наблюдались при получении гидразидов из метиловых эфиров 5-ацетиленил-1,3-диметилпиразол-4-карбоновой кислоты 14а,Ь.

Кипячением метилового эфира 1,3-диметил-5-фенилэтинилпиразол-4-карбоновой кислоты 14а с гидразин-гидратом в ЕЮН за 11 ч был получен не только ожидаемый гидразид 1,3-диметил-5-фенилэтннилпиразол-4-карбоновой кислоты 22а, но и продукт его циклизации 23а, которые разделяли методом колоночной хроматографии. Общий выход реакции составил 52%, из них ожидаемого гидразида 22а - 6%, циклического продукта 23а - 46%.

Аналогичные результаты имели место и при получении гидразида 1,3-диметил-5-р-метоксифенилэтинилпиразол-4-карбоновой кислоты 22Ь, после 15 ч проведения реакции также было выделено 2 основных продукта - гидразид 22b (33%) и N-аминолактам 23b (19%).

Увеличением времени реакции до 32 ч можно добиться получения из метилового эфира 1,3-диметил-5-p-метоксифенилэтинилпиразол-4-карбоновой кислоты 14Ь только циклического ^аминолактама - 23Ь с выходом 48%.

Еще легче проходит реакция с метиловым эфиром 1,3-диметил-5-феноксиметилэтинилпиразол-4-карбоновой кислоты 14с. В случае такого заместителя в ацетиленовом фрагменте вообще не удалось получить в чистом виде гидразид пиразолкарбоновый кислоты, наблюдается образование продукта циклизации. Время реакции составило 3ч, выход ^аминолактама 23с - 40%.

Данные элементного анализа и спектральные характеристики полностью согласуются со строением гидразидов ацетиленилпиразолкарбоновых кислот 20а-с, 21а-с и 22а,Ь. В спектрах ЯМР Н присутствуют характерные уширенные сигналы NH- (с, 7.5-10.6 м.д.) и NH2-групп (с 4.1-5.7 м.д.). В ИК-спектре появляются две характерные для гидразидов уширенные полосы, соответствующие NH и ^2-группам при 3425-3490 см-1

^Аминолактамные структуры 23а-с полностью подтверждаются наличием в спектрах ЯМР 'Н синглета протона вновь образованного пиридинового цикла (5 6.18-7.34 м.д.).

Для создания полной картины превращений всех позиционных изомеров метиловых эфиров ацетиленилпиразолов из метилового эфира 17Ь был получен ранее не описанный гидразид 1-метил-4-р-метоксифёнилэтинилпиразол-5-карбоновой кислоты 24Ь (2 ч, 70%).

В ИК-спектре гидразида 24Ь присутствуют характерные полосы поглощения валентных колебаний тройной связи при 2208 см-1, карбонильной группы при 1674 см-1 и га2-групп при 3330-3365 см-1.

Таким образом, синтезированы гидразиды виц-ацетиленилпиразолкарбоно-вых кислот с различным расположением взаимодействующих групп в пиразоль-ном кольце.

2.3.2. Синтез виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот

Как и в случае гидразидов, ИНгОН-группа содержит два различных по своей природе нуклеофильных центра, способных присоединяться по тройной связи. На сегодняшний день, в литературе отсутствуют сведения о получении вици-нальных ацетиленовых производных арил- и гетарилгидроксамовых кислот.

Исходные гидроксамовые кислоты получали действием гидроксиламина на соответствующие метиловые эфиры пиразолкарбоновых кислот. В качестве субстратов были выбраны изомеры пиразола с различным расположением сложно-эфирной и ацетиленовой групп.

Так, при кипячении метилового эфира 17а в растворе гидроксиламина, была получена соответствующая 1-метил-4-(фенилэтинил)пиразол-5-гидроксамовая кислота (26а) (15 мин, 90%).

Следует отметить, что даже небольшое отличие в природе заместителя при тройной связи приводит к изменению направления реакции. Так, в результате реакции метилового эфира 1-метил-4-(феноксиметилэтинил)пиразол-5-карбоновой кислоты 17с с гидроксиламином нам не удалось получить ацетиленилпиразол-гидроксамовую кислоту, а наблюдалось образование только продукта циклизации. Замыкание пиридинового цикла происходит за 6 ч, выход N гидроксилактама 27с составляет 45%.

Строение циклического ^гидроксилактама 27с, подтверждается наличием в ЯМР Н спектре сигнала протона вновь образующегося 6-членного цикла в области 5 6.73 м.д. и уширенный сигнал ОН-группы в области 5 2.2 М.Д.

Однако, при перемещении сложноэфирного заместителя из 5 положения (17с) в 3-положение (18с) удается выделить гидроксамовую кислоту в чистом виде. Для метиловых эфиров 4-ацетиленил-1-метилпиразол-3-карбоновой кислоты 18а,с реакция завершалась в обоих случаях за 10 мин. В результате получены ацетиленилпиразолгидроксамовые кислоты 28а,с с выходами 88-95%.

Структуры синтезированных ацетиленилпиразолгидроксамовых кислот 26а, 28а,с не вызывают сомнения, в спектрах ЯМР Н наряду с сигналами от протонов других групп, присутствуют уширенные одиночные сигналы NH- и ОН-групп в области 8 8.3-9.2 м.д. и 1.5-2.2 м.д.

Иной результат был получен при кипячении метилового эфира 16а в растворе гидроксиламина (12 ч). В результате данной реакции наблюдалось образование продукта циклизации - пиридопиразола 29а (38%) и продукта омыления метилового эфира - фенилэтинилпиразолкарбоновой кислоты 30 (27%).

10

Структура циклического лактама 29а подтверждена данными ИК-, ЯМР Н-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ЯМР 'Н-спектре присутствует синглет протонов эндо-циклической этиленовой группы (8 6.29 м.д.), а также уширенный сигнал протона КН-группы в области 5 8.3 м.д.

При наличии феноксиметильного заместителя у атома углерода тройной связи в эфире 16с, как и в случае 17с наблюдалось образование только продукта циклизации - К-гидроксилактама 29с (50%).

Структура 5-лактама 29с установлена на основании данных элементного анализа, ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии. Так, в ЯМР 'Н-спектре наряду с сигналами протонов других заместителей присутствуют сигналы эндо-циклической этиленовой группы

2.4. Внутримолекулярная циклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгндроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот

В настоящее время нет полной ясности в вопросе о влиянии тех или иных факторов на направление циклоприсоединения. В общем случае, скорость и направление гетероциклизации зависят от многих параметров: природы заместителя при тройной связи, геометрических характеристик исходного и вновь образующегося цикла и условий реакции.

Следует подчеркнуть, что в литературе данные о внутримолекулярной ге-тероциклизации ацетиленовых производных ароматических и гетероароматиче-ских гидроксамовых кислот отсутствуют.

Необходимость углубленного изучения циклизации гидразидов ацетиле-нилпиразолкарбоновых кислот и пиразолгидроксамовых кислот для всех возможных позиционных изомеров пиразола продиктована тем обстоятельством, что в пиразольном ряду направление гетероциклизации зависит от взаимного расположения ацетиленовой и функциональной группы.

2.4.1. Внутримолекулярная циклизация виц-ацетиленовых производных гидразидов пиразолкарбоновых кислот

Наличие разнохарактерных по своей природе двух нуклеофильных центров гидразидной группы (аминный и амидный атом азота) дает возможность селективно использовать один из них при атаке атомов углерода тройной связи.

Гидразиды ацетиленилпиразолкарбоновых кислот в условиях основного катализа циклизовались в шестичленные лактамы - пиразолопиридоны. Это можно объяснить наличием генерируемого в присутствии основания ^аниона, который является более сильным нуклеофилом, чем аминогруппа.

Так, гетероциклизацию гидразидов 3-ацетиленил-1,5-диметилпиразол-4-карбоновой кислоты 20а-с проводили при нагревании в этаноле в присутствии основания (КОН), реакция завершалась за 7-10 ч, в результате были получены <5-^аминолактамы 31а-с с выходами - 50-90%.

20а-с

Аналогично протекает циклоизомеризация гидразидов 1-метил-4-ацетиленилпиразол-3-карбоновой кислоты (21а-с) с «обратным» расположением в цикле тройной связи и гидразиногруппы. Гетероциклизация в этаноле в присутствии основания (КОН), приводит к <5-Л/-аминолактамам 32а-с. Время реакции составило 2.5-5 ч, выходы ^аминолактамов - 68-99%.

К <5-М-аминолактаму 33Ь приводит и гетероциклизация гидразида 1-метил-4-p-метоксифенилэтинил-5-карбоновой кислоты. За 7 часов с выходом 57% в присутствии КОН получен соответствующий ^аминолактам 33Ь.

Строение и индивидуальность циклических лактамов 31а-с, 32а-с и 33Ь подтверждены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР Н-, ЯМР 13С-спсктроскопии и масс-спектрометрии. В ЯМР 'Н-спектрах присутствуют сингле-ты протонов эндо-циклической этиленовой группы (8 6.10-6.56 м.д.), а также уширенные сигналы ]ЧН2-группы (8 4.9-5.1 м.д.). В ЯМР 13С-спектрах 31а и 32Ь наблюдаются сигналы углеродов метальных групп (5 9.68, 35.79-40.15 м.д.), эн-

12

до-циклической этиленовой группы (5 98.65-109.77 м.д.) и сигналы от углеродов бензольного кольца (5 113.21-156.92 м.д.)

Следует отметить, что по данным ЯМР 'Н-спектроскопии нельзя однозначно оценить структуру фенильных и р-метоксифенильных производных 31а,Ь, 32а,Ь и 33Ь, так как сигналы от протонов вновь образованного цикла в области 6.10-6.56 м.д. могут соответствовать как 6-членному, так и 5-членному циклам. Более показательными являются значения валентных колебаний С=0 группы в ИК-спектре при 1656-1677 см-1. Соединения 31а,Ь, 32а,Ь и 33Ь отнесены к ¿-Л/-аминолактамам, поскольку из литературы известно, что повышение напряжения при переходе от 6- к 5-членному циклу вызывает увеличение значения валентных колебаний карбонильной группы на 30-35 см-1. Соответственно, в 5-аминолактамах эти значения находятся в области 1660-1680 см-1, в то время как для у-аминолактамов граничные значения составляют не менее 1695-1710 см-1.

Дополнительным и однозначным доказательством структуры Ы-аминолактамов являются данные ЯМР 13С-спектроскопии. Отнесение сигналов в спектре ЯМР 13С соединения 32а проводилось на основании двумерного спектра СОЬОС. В спектре присутствуют характерные для данной структуры - дублет дублетов (98.52 м.д.) эндо-циклического метанового углерода и дублет квартетов (125.84 м.д.) углерода пиразольного цикла..

Кроме того, доказательство структуры подтверждено при помощи встречного синтеза, путем окислительного дезаминирования К-аминолактама 32а кислородом воздуха в пиридине при 20 °С в присутствии СиС1 в описанный ранее пиридопиразол 34а (2 ч, выход - 64%).

Следующим этапом наших исследований стало изучение реакции внутримолекулярной циклизации под влиянием солей переходных металлов. Выбор такого вида реагентов обусловлен тем, что в результате данного превращения, возможно, целенаправленно осуществлять процесс циклоприсоединения, т.е. селективно использовать аминный атом азота (более сильный нуклеофил) для атаки атома углерода тройной связи.

Однако, неожиданно циклизация гидразидов 3-ацетиленил-1,5-диметилпиразол-4-карбоновой кислоты 20а-с при нагревании в ДМФА в присутствии СиС1 приводит к соединениям со структурой, аналогичной аминолактамам 31а-с, образующихся под действием основания. Время образования циклических К-аминолактамов 31а-с в данных условиях сократилось до 2-8 ч, выходы составили 20-60%.

Несколько быстрее протекает циклоизомеризация гидразидов 4-ацетиленил-1-метилпиразол-З-карбоновой кислоты 21а-с с «обратным» по отношению друг к другу расположением в цикле тройной связи и гидразиногруппы. Гетероциклиза-ция в ДМФА в присутствии приводит к ^аминолактамам 32а-с (1-1.5 ч,

выходы - 50-75%), которые также были получены ранее в основных условиях. Время проведения реакции в данных условиях в 2-3 раза меньше, чем при проведении реакции в основных условиях.

Константы (ТСХ, т.пл.) и спектральные данные полностью совпадают с данными для продуктов циклизации, полученных в основных условиях 31а-с и 32а-с.

Трудно представить, что конечный продукт является результатом прямой атаки углерода тройной связи менее основным - амидным атомом азота. Поэтому мы полагаем, что, возможно, пиразолопиридин образуется вследствие изомеризации первичного продукта присоединения терминальной аминногруппы (как более сильного основания) по тройной связи. В результате образуется пиразолодиа-зипин (7-членный цикл), который в условиях реакции изомеризуется в N аминодиазинон (6-членный цикл).

H2N f

,NH .с

°v.

Y

CH3

CuCI

ДМФА

R П

Получив такие неординарные результаты, мы исследовали реакцию гетеро-циклизации, используя не только CuCI, но и другие соли переходных металлов: фенилацетиленид меди (CuC=CPh), бис-(трифенилфосфин)палладий хлорид (Pd(PPh3)2CI2) и бромид никеля (NiBr2-3H20).

Из гидразида 1-метил-4-феноксиметилэтинилпиразол-3-карбоновой кислоты 21с в присутствии как CuOCPh (30 мин, 60%), так Pd(PPh3)feCl2 2 ч, 68%) или NiBr2-3H20 (30 мин, 69%) в ДМФА был получен <5-/У-аминолактам 32с.

Вместе с тем, нам удалось осуществить гетероциклизацию с участием терминальной аминогруппы по углероду тройной связи с образованием пиразоло-диазиновой структуры.

Так из гидразида 1-метил-4-р-метоксифенилэтинилпиразол-5-карбоновой кислоты (24Ь) в нейтральных условиях (СиС1) был пролучен пиридазинон 35Ь.

По данным ЯМР ^-спектроскопии соединение 35Ь существует в таутомер-ном равновесии с формой 35'Ь. Доказательством структуры послужили данные ЯМР Н-, ИК-спектроскопии и элементного анализа. В спектре ЯМР Н имеется характерный синглет в области 5 6.60 м.д., принадлежащий метановому протону (35'Ь), а также синглет протонов метиленовой группы (35Ь) - 5 4.06 м.д., с соотношением 1:4, кроме того, характерно присутствие сигналов протонов КЫ-группы (5 9.97 м.д. (2Н, КЫ (35'Ь), и 9.15 м.д. (1Н, КЫ (35Ь)).

Таким образом, показано, что под действием оснований все позиционные изомеры гидразидов ацетиленилпиразолкарбоновых кислот циклизуются в д-И-аминолактамы, образуется бициклическая система из 5- и 6-членного циклов.

Гетероциклизация гидразидов 4-ацетиленилпиразол-3-карбоновой кислоты и 3- ацетиленилпиразол-4-карбоновой кислоты в нейтральных условиях (в присутствии СиС1) протекает аналогично. В результате данного превращения образуются ¿-М-аминолактамы. Вероятно, первоначально происходит образование диазепинона с последующей рециклизацией в К-аминопиразолопиридон.

Циклоизомеризация 4-ацетиленилпиразол-5-карбоновой кислоты в присутствии СиС1 приводит к пиридазинону, структура которого отвечает "нормальному" присоединению более сильного нуклеофила (аминного атома азота) по тройной связи.

2.4.2. Внутримолекулярная циклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот

Следующим этапом наших исследований было изучение реакции внутримолекулярной циклизации ацетиленовых производных гидроксамовых кислот в ряду пиразола.

По аналогии с циклизацией гидразидов пиразолкарбоновых кислот мы попытались генерировать из КЫ-фрагмента К-анион действием КОН в этаноле. Однако, гетероциклизацию не удалось осуществить, гидроксамовые кислоты были выделены в неизменном виде количественно. В этой связи, мы использовали органическое основание - Действительно, в данном случае, реакция протекает без осложнений.

Так, гетероциклизация 1-метил-4-фенилэтинилпиразол-5-гидроксамовой кислоты 26а при нагревании в бутаноле в присутствии основания (Е131Ч) приводила к ¿-Лг-гидроксилактаму 27а (4 ч, выход - 50%).

15

Аналогично протекает циклоизомеризация 4-ацетиленил-1-метилпиразол-3-гидроксамовых кислот 28а,с. Гетероциклизация 28а,с в бутаноле в присутствии триэтиламина за 3-9 ч приводит к гидроксилактамам 36а,с (54, 76%).

Образование бициклических соединений 27а и 36а,с подтверждается наличием в спектрах ЯМР Н одиночных сигналов протонов эндо-циклической этиленовой группы в области 8 6.54 и 6.73 м.д. и ОН-группы в области 5 2.1-2.7 м.д. В ЯМР 13С-спектре 36а присутствуют сигналы углеродов эндо-циклической этиленовой группы в области 8 94.01 м.д.

По данным ЯМР ^-спектроскопии, также как и в случае гидразидов, трудно доказать структуру фенильных производных 27а и 36а. Более точным доказательством являются значения валентных колебаний С=О группы в ИК-спектре и данные ЯМР 13С- спектроскопии.

Дополнительным доказательство структуры стал встречный синтез - окислительное дезоксигенирование ^гидроксилактама - кислородом воздуха в пиридине при 20 °С в присутствии СиС1- С выходом 50% был получен продукт, по спектральным данным и константам соответствующий синтезированному ранее пиридопиразолу 37а.

Для сравнения мы надеялись получить в чистом виде гидроксамовые кислоты и в бензольном ряду. Однако, проводя реакцию в основных условиях, не удалось выделить промежуточную бутилацетиленилгидроксамовую кислоту, сразу наблюдалось образование циклического продукта 39.

Нагревание о-гексинилбензоата 38 с гидроксиламином за Зч, приводит к описанному ранее З-бутил-2-гидрокси-изохинолону 39 с выходом 86%.

Далее изучение реакции гетероциклизации пиразолгидроксамовых кислот велось в условиях медного катализа.

Выявлено, что из 1-метил-4-фенилэтинилпиразол-5-гидроксамовой кислоты 26а в инертной атмосфере аргона и присутствии СиС1 в ДМФА за 15 мин был получен соответствующий пиразолопиридинон 37а (20%).

В аналогичных условиях проводили гетероциклизацию соединений с другим расположением взаимодействующих групп - 4-ацетиленил-1-метилпиразол-3-гидроксамовых кислот 28а,с (30 мин - 3 ч), выходы циклических пиразолопи-ридинонов 34а,с составили 40-57%.

Строение пиразолопиридина 34с подтверждается аналитическими и спектральными данными. В спектре ЯМР 1Н наряду с другими сигналами, присутствуют одиночные сигналы протона эндо-циклической этиленовой группы при 8 6.43 м.д. и КЫ-группы в области 8 10.1 м.д.

Тот факт, что гетероциклизация с образованием пиридинового цикла протекает легче, чем образование кислородсодержащего цикла, вероятно, связано с большей нуклеофильностью атома азота по сравнению с атомом кислорода. Неожиданным является факт потери атома кислорода в конечном продукте.

Как видно из приведенных данных, при циклизации ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот также наблюдается тенденция к замыканию системы, состоящей из 5- и 6-членных циклов.

3. ВЫВОДЫ

1. Методом кросс-сочетания функциональных виц-замещенных 3-, 4- и 5-иод-К-метилпиразолов с ацетиленидами меди или терминальными ацетиленами в условиях медно-палладиевого катализа синтезировали все позиционные изомеры виц-карбаметоксиацетиленилпиразолов.

2. Выявлена легкость образования шестичленных лактамов - пиразоло[3,4с]- и -[4,3с]-К-гидроксипиридонов при взаимодействии метиловых эфиров ацетиле-нилпиразолкарбоновых кислот с гидроксиламином в присутствии основания. Только в отдельных случаях удается выделить промежуточные ацетиленилпира-золгидроксамовые кислоты.

3. Осуществлен синтез не описанных ранее в литературе всех изомерных виц-ацетиленовых производных пиразоилгидразинов взаимодействием гидразин-гидрата со сложными эфирами пиразолкарбоновых кислот.

17

4. Проведено систематическое изучение ранее не известной циклоизомериза-ции виц-ацетиленилпиразолгидроксамовых кислот, в результате чего:

• Установлено, что гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот в присутствии оснований приводит к соответствующим конденсированным К-гидроксипиразоло[3,4с]-пиридонам. Это является новым способом получения аннелирован-ных гетарил-К-гидроксилактамов.

• Показано, что циклоизомеризация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот в нейтральных условиях (CuCl, ДМФА) приводит к пиразоло[3,4с]-пиридонам, т.е. с потерей атома кислорода в гидроксильной группе.

5. Исследована циклизация всех позиционных изомеров виц-ацетиленовых производных пиразоилгидразинов. Выявлено, что независимо от природы заместителя в ацетиленовом фрагменте и расположения взаимодействующих групп в кольце под действием оснований они изомеризуются только в пиразоло[3,4с]- и -[4,Зс]-К-аминопиридоны, что является новым методом синтеза таких конденсированных систем.

6. Обнаружено, что в нейтральных условиях (в присутствии солей переходных металлов) только для гидразидов 3-ацетиленил- и 4-ацетиленилпиразолкарбоновых кислот имеет место атака амидным, а не аминным атомом азота углерода тройной связи с образованием К-аминопиразоло[3,4с]- и К-аминопиразоло[4,3с]пиридонов.

7. Показано, что в нейтральных условиях (в присутствии CuCl) гидразид 1-метил-4-(р-метоксифенилэтинил)пиразол-5-карбоновой кислоты циклизуется с участием аминного атома азота с образованием пиридазинового цикла.

4. ПУБЛИКАЦИИ

Содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Elguero J. Study of the Heterocyclization of vic-Substituted Hydrazides of Acetylenylpyrazolecarboxylic Acids into N-Amino Pyrazolopyridinones //J. Heterocyclic Chem.- 2002. - V.39. - P. 12291233.

2. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Elguero J. Heterocyclization of vic-Substituted Hydroxamic Acid Salts of Acetylenyl-Pyrazoles: A New Procedure for the preparation of Pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-ones // Heterocycles.- 2002. -V.57.-N.12.-P.2255-2260.

3. Knight D.W., Lewis P.B.M., Malik A.K.M., Mshvidobadze E.V., Vasilevsky S.F. On the diverse outcomes of base-induced cyclisation of 2-alkynylphenylhydroxamic acids // Tetrahedron Lett. - 2002. - V.43. - P.9187-9189.

4. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Knight D.W. Comparative study on het-erocyclization of o-acetylenylaryl-, vic-acetylenylpyrazolylcarboxyllic, and -hydroxamic acids // Oxygen- and sulfur-containing heterocycles. Ed. Kartsev V.G., Moscow: IBS PRESS, 2003. - V.I. - P.426-432.

5. Мшвидобадзе Е.В., Василевский С.Ф. Синтез вицинальных ацетиленила-цилоилпиразолгидразинов и гидроксиламинов как предшественников в синтезе конденсированных гетероциклических систем. // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринбург.- 2000. -С.72.

6. Василевский С.Ф, Третьяков Е.В., Кляцкая СВ., Мшвидобадзе Е.В. Сходства и различия в реакциях внутримолекулярного присоединения функций в виц-замещенных ацетиленовых производных бензола и 5-членных азотистых гетероциклов. // Научно-практическая конференция "Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий". Томск.- 2000.-Т.1.-С.З-14.

7. Мшвидобадзе Е.В. Внутримолекулярная циклизация вицинальных ацетиленовых производных ацилоилгидразинопиразолов. // Молодежная научная школа по органической химии. Новосибирск.- 2001.- С. 184.

8. Мшвидобадзе Е.В., Василевский С.Ф. Особенности гетероциклизации гид-разидов виц-ацетиленилпиразолкарбоновых кислот. // 3 Молодежная школа-конференция по органическому синтезу. С.-Петербург. — 2002. - С. 139.

9. Мшвидобадзе Е.В. Новые аспекты гетероциклизации вицинальных ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пира-золкарбоновых кислот. // XL Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск.- 2002. - С.70.

10. Василевский С.Ф., Мшвидобадзе Е.В. Особенности и синтетические возможности обратной реакции Фаворского. // XXXV Традиционные чтения памяти академика А.А. Фаворского. - С-Петербург. - 2002. - С.З.

11. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V. Investigation of Heterocyclization of Acetylenylarenes and -Hetarenes with vicinal containing Bifunctional Groups. // 10th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. - 2003. - PO-211.

12. Мшвидобадзе Е.В. Гетероциклизация о-ацетилениларил- и виц-ацетиленилпиразолилгидроксамовых кислот. // XLI Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск.- 2003. - С.44.

р - 5462

Подписано к печати 13 февраля 2004 г. Заказ № 20. Формат бумаги 60/84/16. Объем 1 уч.-изд. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в Институте Теплофизики СО РАН 630090, Новосибирск, 90, пр. Акад. Лаврентьева, 1

Введение.

Глава 1: Гетерониклизация <?ш(-арил- и гетарилацетиленов, содержащих NH- и

ОН-фрагменты в функциональной группе (литературный обзор).

1.1. Циклизация функциональнозамещенных вш/-арил- и гетарилацетиленов.

1.2. Циклизация карбоновых кислот и их производных.

1.2.1. Циклизация карбоновых кислот и эфиров карбоновых кислот.

1.2.2. Циклизация амидов карбоновых кислот.

1.2.3. Циклизация пщразидов ароматических карбоновых кислот.

1.3. Циклизация вш/-арил- и гетарилацетиленов, содержащих ОН- и NH- группы, непосредственно связанные с ароматическим кольцом.

1.3.1. Циклизация аминоарил- и -гетарилацетиленов.

1.3.2. Циклизация ацетилениларил- и гетарилгидразинов.

1.3.3. Циклизация ацетилениларил- и гетарилгидроксипроизводных.

1.4. Циклизация производных альдегидов (гидразонов, иминов и альдоксимов).

Глава 2. Синтез и гетерониклизация ям^-ацетнленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и пщразидов пиразолкарбоновых кислот (обсуждение полученных результатов).

2.1. Иодирование пиразолов.

2.2. Кросс-сочетание пиразолилгалогенидов с терминальными ацетиленами.

2.3. Функционально-замещенные пиразолилацетилениды.

2.3.1. Синтез еш/-ацетиленовых производных пщразидов пиразолкарбоновых кислот.

2.3.2. Синтез вш/-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот.

2.4. Внутримолекулярная циклизация выг/-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и пщразидов пиразолкарбоновых кислот.

2.4.1. Внутримолекулярная циклизация вш/-ацетиленовых производных гидразидов пиразолкарбоновых кислот.

2.4.2. Внутримолекулярная циклизация вш/-ацетиленовых производных пиразолпщроксамовых кислот.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез иодпроизводных пиразолов.

3.2. Синтез алкил- и арилацетиленидов меди. 3.3. Синтез вицинально замещенных ацетиленилпиразолов.

3.4. Синтез гидразидов ацетиленилпиразолкарбоновых кислот.

3.5. Синтез ацетиленилпиразолгидроксамовых кислот.

3.6. Циклизации вш/-ацетиленовых производных пиразоилпщразинов.

3.7. Дезаминирование &/V-aMинолактама и дезоксигенирование &//-пщроксилактамов.

Выводы.

Л итерату ра.

Гетероциклические соединения с конденсированными ядрами занимают одно из важнейших мест в органической химии, распространены в природе, функционируют в живых организмах, широко применяются в медицине, сельском хозяйстве, технике и других областях деятельности человека. .

Важную роль в построении конденсированных гетероциклов играют ацетиленовые соединения с вицинально расположенными функциональными ^ группами ввиду их высокой склонности к реакциям внутримолекулярной циклизации. На основе таких производных можно изучать закономерности реакций гетероциклизации, осуществлять целенаправленный синтез различных полициклических аннелированных систем, получать ряды биологически активных соединений [ 1 -7].

В настоящее время нет полной ясности в вопросе о влиянии тех или иных факторов на направление гетероциклизации, поскольку ее скорость и направление зависят от многих параметров: природы заместителя как у тройной связи, так и у * нуклеофильного центра, геометрических характеристик исходного и вновь образующегося цикла, условий реакции [8].

В этой связи, разработка общих подходов, выявление закономерностей построения конденсированных гетероциклических структур с участием тройных связей, а также поиск новых типов гетероциклов приобрели несомненную актуальность.

Настоящая работа направлена на решение одной из фундаментальных проблем органической химии - выявление взаимосвязи (Лектура-свойства при изучении реакционной способности вицинальных функциональнозамещенных пиразолилацетиленов как основы для синтеза новых или труднодоступных классов конденсированных полигетероциклов.

Основная цель настоящей работы заключается в разработке удобных методов синтеза вш/-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот и изучении закономерностей реакции гетероциклизации на их основе.

Следует отметить, что ранее был описан гидразид только для одного изомера пиразола (пиразолил-5-карбоновой кислоты), в то время как, синтез виц-ацетиленовых производных фенил- и пиразолгидроксамовых кислот не упоминался в литературе вовсе.

Непосредственной задачей исследования является сравнительное изучение направления присоединения -NHNH2 и -NHOH групп по тройной связи в ацетиленовых производных гидразидов пиразолкарбоновых кислот и пиразолгидроксамовых кислот.

Были предприняты усилия по выявлению общих закономерностей направления присоединения в зависимости от внутренних и внешних факторов: структуры субстрата, особенностей строения и взаимного расположения заместителей гетероцикла и ацетиленового фрагмента, природы конденсирующих средств и условий проведения реакций.

Постановка вышеуказанной задачи представляется актуальной ввиду химической неординарности и большого синтетического потенциала ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот - ключевых соединений в синтезе биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Качественно показано, что природа субстрата (5- или 6-членный цикл) влияет как на размер образующегося цикла, так и на возможность его формирования.

Для выяснения особенностей циклоконденсации в зависимости от взаимного расположения гидразидной функции и тройной связи осуществлен синтез всех изомерных гидразидов вггг/-ацетиленилпиразолкарбоновых кислот. Было показано, что на направление реакции присоединения влияют сгерические и электронные эффекты заместителей как в ацетиленовом фрагменте, так и в самом гетероцикле.

Изучена неизвестная ранее гетероциклизация вицацетиленилпиразолгидроксамовых кислот. Рассмотрена зависимость направления изомеризации вицинальных функциональнозамещенных гетарилацетиленов ог природы конденсирующих реагентов, заместителей в цикле и ацетиленовом фрагменте.

Работа выполнена в Группе спин-меченых ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН в рамках темы института: 4, «Теория химической связи, реакционная способность химических соединений, механизмы химических реакций: изучение элементарных процессов и механизмов химических превращений с использованием новейших физических методов исследования».

Изыскания проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант: № 02-03-32229), CRDF (REC-008), CRDF (NO-008-XI). ф При записи ИК-, ПМР-, масс-спектров и выполнении элементного анализа большую помощь оказали сотрудники НИОХ СО РАН (грант РФФИ № 33-03-40135, рук. к.х.н. Маматюк В.И.) и Лаборатории многоспиновых координационных систем ТМЦ СО РАН (зав. лаб. проф. Овчаренко В.И.). Особую благодарность автор выражает к.х.н. Маматюку В.И., к.х.н. Шакирову М.М. за проведение исследований гетероциклических соединений методом ЯМР-спектроскопии, а также всех сотрудников Лаборатории физических методов исследования и Лаборатории микроанализа НИОХ СО РАН.

Выводы

1. Методом кросс-сочетания функциональных внг/-замещенных 3-, 4- и 5-иод-Л/'-метилпиразолов с ацетиленидами меди или терминальными ацетиленами в условиях медно-палладиевого катализа синтезировали все позиционные изомеры виц-карбаметоксиацетиленилпиразолов.

2. Выявлена легкость образования шестичленных лактамов - пиразоло[3,4с]- и -[4,Зс]-/У-аминопиридонов при взаимодействии метиловых эфиров ацетиленилпиразолкарбоновых кислот с гидроксиламином в присутствии основания. Только в отдельных случаях удается выделить промежуточные ацетиленилпиразолгидроксамовые кислоты.

3. Осуществлен синтез не описанных ранее в литературе всех изомерных виц-ацетиленовых производных пиразоилгидразинов взаимодействием гидразин-гидрата со сложными эфирами пиразолкарбоновых кислот.

4. Проведено систематическое изучение ранее , не известной циклоизомеризации вш/-ацетиленилпиразолгидроксамовых кислот, в результате чего:

• Установлено, что гетероциклизация виг/-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот в присутствии оснований приводит к соответствующим конденсированным //-гидроксипиразоло[3,4с]-//-аминопиридонам. Это является новым способом получения аннелированных гетарил-ЛГ-гидроксилактамов.

• Показано, что циклоизомеризация вш/-ацетиленовых производных пиразолилгидроксамовых кислот в нейтральных условиях (CuCI, ДМФА) приводит к пиразоло[3,4с]-пиридонам, т.е. с потерей атома кислорода в гидроксильной группе.

5. Исследована циклизация всех позиционных изомеров <?г«/-ацетиленовых производных пиразоилгидразинов. Выявлено, что независимо от природы заместителя в ацетиленовом фрагменте и расположения взаимодействующих групп в кольце под действием оснований они изомеризуются только в пиразоло[3,4с]- и -[4,Зс]-А/-аминопиридоны, что является новым методом синтеза таких конденсированных систем.

6. Обнаружено, что в нейтральных условиях (в присутствии солей переходных металлов) только для гидразидов 3-ацетиленил- и 4-ацетиленилпиразолкарбоновых кислот имеет место атака амидным, а не аминным атомом азота углерода тройной связи с образованием iV-аминопиразолоР,4с]- и УУ-аминопиразоло[4,Зс]пиридонов.

7. Показано, что в нейтральных условиях (в присутствии CuCI) гидразид 1-метил-4-(р-метоксифенилэтинил)пиразол-5-карбоновой кислоты циклизуется с участием аминного атома азота с образованием пиридазинового цикла.

1. Brandsma L., Vasilevskv S.F., Verkruijsse H.D. Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis. - Springer-Verlag. - Berlin - Heidelberg. - 1998. — P.335.

2. Trofimov B.A. Vinylpyrroles. The Synthesis, Reactivity, and Physical, Properties of Substituted Pyrroles // In: Pyrroles. Part Two. Ed. R. A. Jones. New-York-Chichester-Brisbane-Toronto-Singapore. 1992. - N.2. - P.131-298.

3. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V., Elguero J. Synthesis and Properties of Acetylenic Derivatives ofPyrazoles. IIAdv. Het. CAew.-2001.-N.82.-P.l-100.

4. Trofimov B.A. Preparation of Pyrroles from Ketoximes and Acetylenes. // Adv. Het. Chem. -1990. -N.51. P.177-301.

5. Chemistry of Acetylenes, Ed. Viehe H.G. N.Y.: Marcel Dekker, 1969. - P.1298.

6. Василевский С.Ф., Слабука П.А., Изюмов M.C., Шварцберг М.С., Котляревский И.Л. Синтез некоторых аминопропинилпиразолов // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1972. -N.11-12- С.2524 2529.

7. Dax L., Cook S.C. Cyclic urea HIV protease inhibitors containing alkynyl- and alkenyl-tethered heterocycles in the P2 region. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 1996. -V.6. -N.7. P.797-802.

8. Василевский С.Ф. Синтез и свойства функциональнозамещенных ацетиленовых производных ароматических пятичленных азотистых гетероциклов. Дисс. докт. хим. наук. Новосибирск. -1986.

9. Baldwin J.E. Rules for Ring Closure. II J. Chem. Soc., Chem. Commun. — 1976. N.16. - P.734-742.

10. Letsinger R.L., Oftedahl E.N., Nazy J.R. Intramolecular Catalysis in Addition of Carboxyl to Carbon-Carbon Triple Bonds. // J. Amer. Chem. Soc. 1965. - V.87. -N.4. - P.742-749.

11. Stephens E.D., Castro C.E. The Substitution of Aryl Iodides with Cuprous Acetylides. A Synthesis of Tolanes and Heterocyclics. // J. Org. Chem. 1963. - V.28. — N.12. -P.3313-3315.

12. Castro C.E., Stephens E.D. Substitutions by Ligands of Low Valent Transition Metals. A Preparation of Tolans and Heterocyclics from Aryl Iodides and Cuprous Acetylides. И J. Org. Chem. 1963. - V.28. - N.8. - P.2163.

13. Castro C.E., Gaughan E.J., Owsley D.C. Indoles, Benzofuranes, Phtalides, and Tolanes via Copper (1) Acetylides. II J. Org. Chem. 1966. - V.31. -N.12. - P.4071-4078.

14. Mladenovic S.A., Castro C.E. Cu (1) Substitutions. Furo3,2-b.pyridines, Furo[3,2-c] pyridines and lH-Thieno[3,4-b]2-pyran-l-ones from Cuprous Acetylides. // J. Heterocycl. Chem. -1968. V.5. - N.12. - P.227-230.

15. Тёмкин O.H., Флид P.M. Каталитические превращения ацетиленовых соединений в растворах комплексов металлов. Москва: Наука, 1968.

16. Иванчикова И.Д., Усубалиева Г.Э., Счастнев П.В., Мороз А.А., Шварцберг М.С. Циклизация ацетиленовых производных ароматических карбоновых кислот. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1992. N.9. - С.2138-2146.

17. Sashida Н., Kawamukai A. Palladium-Catalysed Intramolecular Cyclization of o-Ethynylbenzoic Acide and o-Ethynylbenzamides: Preparation of Isocoumarines and Isoquinolin-1 -ones. // Synthesis. -1999. N.7. - P. 1145-1148.

18. Kundu N.G., Pal M., Nandi B. Palladium-catalysed heteroannulation with terminal alkynes: synthesis ofphthalides.H J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.-1998. -P.561-568.

19. Liao H.-Y., Cheng C.-H. Synthesis of Isocoumarins from o-Iodobenzoic Acids and Terminal Acetylenes Mediated by Palladium Complexes and Zinc Chloride. II J. Org. Chem. 1995. - N.60. - P.3711-3716.

20. Ogawa Y., Marino M., Wakamatsu T. Silver catalyzed Cyclization of Alkynoic Acids: Efficient Synthesis of 3-Alkylidenephthalides, y-Alkylidenebutenolides, and y-Alkylidenebutyrolactones. // Heterocycles. -1995. V.41. -N.l 1. - P.25 87-2599.

21. Bellina F., Ciucci D., Vergamini P., Rossi R. Regeoselective Synthesis of Natural and Unnatural (Z)-3-(l-Alkylidene)phthalides and 3-Subsstituted Isocoumarines Starting from Methyl 2-Hydroxybenzoates. II Tetrahedron. 2000. -N.56. - P.2533-2545.

22. Василевский С.Ф., Рубинштейн E.M.,. Шварцберг M.C. Конденсация //-метил-4-иодпиразолкарбоновых кислот с ацетиленидами меди. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1978. N.5. - С.1175-1177.

23. Василевский С.Ф., Герасимов В.А., Шварцберг М.С. Конденсация иод-N-метилпиразол-4-карбоновых кислот с ацетиленидами меди. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. - N.4. - С.902-904.

24. Шварцберг М.С., Василевский С.Ф., Анисимова Т.В., Герасимов В.А. Циклизация ацетиленилпиразолкарбоновых кислот. // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1981. -N.6. — С.1343-1348.

25. Приходько Т.А., Куриленко В.М., Хлиенко Ж.Н., Василевский С.Ф., Шварцберг М.С. Синтез и некоторые свойства ацетиленилиндолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. —1990. — С.134-141.

26. Василевский С.Ф., Шварцберг М.С. Ацетиленовая циклоконденсация функциональнозамещенных йодпиразолов. В сб.: VI Всесоюзная конференция по химии ацетилена и его производных. Тез. докл., Баку, - 1979. - С.216.

27. Castro С.Е., Havlin R., Honwad V.K., Malte A., Moje S. Copper (1) Substitutions. Scope and Mechanism of Cuprous Acetylide Substitutions. // J. Atner. Chem. Soc. — 1969. V.91. - N.23. - P.6464-6470.

28. Larock R.C., Yum E.K., Doty M.J., Sham K.K.C. Synthesis Heterocycles via Palladium-Catalyzed Annulation of Internal Alkynes. // J. Org. Chem. 1995. - N.60. -P.3270-3271.

29. Tao W., Silverberg L.J., Rheingold A.L., Heck R.F. Alkyne Reactions with Arylpalladium Compounds. // Organometallics. 1989. - N.8. - P.2550-2559.

30. Sakamoto Т., An-naka M., Kondo Y., Araki Т., Yamanaka H. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XV. Synthesis of Pyranopyridinones from Halopyridinecarbonitriles. // Chem. Pharm. Bull. 1988. - N.36. - P. 1890-1894.

31. Sakamoto Т., An-naka M., Kondo Y., Yamanaka И. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. VIII. Synthesis of 3-Substituted Izocoumarines from o-Halobenzoic Acide Derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1986. - N.34. - P.2754-2757.

32. Nagarajan A., Balasubramanian T.R., Organamercyry-mediated synthesis of isocoumarines. // Indian J. Chem. Sec. B. 1987. - N.26. - P.917-919.

33. Sakamoto Т., Kondo Y., Shiraiwa M., Yamanaka H. w- Methoxylation and Hydration of Ethynyl-iV-heteroarenes. H Synthesis. 1984. - P.245-277.

34. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. VI. Synthesis of Indoles and Pyrrolopyridines from o-Nitroarylacetylenes. // Chem. Pharm. Bull. 1986. - N.34. - P.2362-2368.

35. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Synthesis of Condensed Heteroaromatic Compounds using Palladium-Catalysed reaction. // Heterocycles. 1988. - N.27. -P.2225-2249.

36. Bond C.C., Hooper M. Isatogens. Part VI. Synthesis of Isatogens via Tolan (Duphenylacetylene) Intermediates. //J. Chem. Soc. (C). 1969. - N.18. - P.2453-2460.

37. Василевский С.Ф., Шварцберг M.C. О циклизации амидов вицинальных ацетиленовых производных пиразолкарбоновых и бензойной кислот. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. -1990. С.2089-2093.

38. Kundu N.G., Khan M.W. An Exspeditious Synthesis of Z-3-Alkylidene Isoindolinones via Combined Palladium Catalysed and Friedel-Crafts Reactions. // Tetrahedron Lett. -1997. P.6937-6940.

39. Kundu N.G., Khan M.W., Mukhopadhyay R. Heteroannulation through Combined Palladium-Catalysed and Friedel-Crafts Reactions Strategy: Synthesis of 3-Alkylidene Izoindolin-l-ones. // Tetrahedron. 1999. -N.55. - P.12361-12376.

40. Kundu N.G., Khan M.W. Palladium-Catalysed Heteroannulation with Terminal Alkynes: a Highly Regio-and Stereoselective Synthesis of (Z)-3-Aryl(alkyl)idene Izoindolin-l-ones. // Tetrahedron. -2000. -N.56. P.4777-4792.

41. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. III. Synthesis of Naphthyridine Derivatives by Cyclization of Ethynylpyridinecarboxamides. // Chem. Pharm. Bull. 1985. -N.33. — P.626-633.

42. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. VI. Synthesis of Naphthyridine Derivatives by Cyclization of Aminopyridineacrylic Esters. // Chem. Pharm. Bull. 1985. - N.33. - P.4764-4768.

43. Василевский С.Ф., Поздняков А.В., Приходько Т.А., Шварцберг М.С. Синтез конденсированных азотистых гетероциклических систем.- В сб.: II Всесоюзное совещание по химии азинов. Тез. Докл., Свердловск, 1985. - С. 126.

44. Василевский С.Ф., Поздняков А.В., Шварцберг М.С. Циклизации гидразидов вицинальных фенилэтинильных производных М-метилпиразол-5-карбоновой и бензойных кислот. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - N.6. - С. 1367-1370.

45. Василевский С.Ф., Поздняков А.В., Шварцберг М.С. Гетероциклизация гидразидов 4-ацетиленил-1-метилпиразол-5-карбоновых и о-феноксипропинилбензойной кислот. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - N.15. -Р.83-89.

46. Василевский С.Ф., Шварцберг М.С. Внутримолекулярная циклизация ацетиленовых производных гидразидов ароматических карбоновых кислот. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. -N.7. - С. 1886.

47. Reisch J. Darstellung von Furan- and Pyroll-Derivaten. // Angew. Chem: 1962. -N.74.-P.42.

48. Reisch J. Notiz Uder die Syntheses des 7-Aza-indols aus 3-Athinyl-pyridin. 11 Chem. Ber. 1964. - V.97. - P.2717-2718.

49. Василевский С.Ф., Анисимова T.B., Шварцберг М.С. О циклизации вицинальных ацетилениламинопиразолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. - N.3. - С.688-690.

50. Василевский С.Ф., Рубинштейн Е.М., Герасимов В.А., Киселева Е.В., Шварцберг М.С. В сб.: Новое в химиии азотсодержащих гетероциклов. II Всес. конф. по химии гетероцикл. соединений. Тез. докл., Рига. Зинатне, - 1979. - Сб.1. - С.98-99.

51. Счастнев П.В., Шварцберг M.C., Бернштейн И .Я. Распределение электронной плотности и реакционная способность этинилимидазолов и -пиразолов. // Химия гетероцикл. соединений. 1975. - N.6. — С.821-825.

52. Шварцберг М.С., Мороз А.А., Пискунов А.В., Будзинская И.А. Гетероциклизация о-Аминоацетиленилантрахинонов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987.-N.11.-C.2517-2523.

53. Шварцберг М.С., Василевский С.Ф., Приходько Т.А. Синтез этинилиндолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. -N.11.- Р.2524-2526.

54. Приходько Т.А., Троценко З.П., Василевский С.Ф. 2-Этинилиндол. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1980. -N.7. С. 1690.

55. Kasahara A., Izimi Т., Kikuchi Т. Synthesis of Indole Derivatives from 2-Bromoanilines by Palladium-assisted Reaction. // J. Heterocyclic Chem. 1987. -N.24. - P.1555-1556.

56. Iritani K., Matsuda S., Utimoto K. Palladium Catalyzed Reaction of 2-Alkynylanilines with Allyl Chlorides. Formation of 3-Allylindoles. // Tetrahedron Lett. 1988. - N.29. -P.1799-1802.

57. Hegedus L.S. // Angew. Chem. Internat. Ed. -1988. V.27. - P. 113.

58. Taylor E.C., Katz A.H., Salgado-Zamora H., McKillop A. Thallium in Organic Synthesis. A Convenient Synthesis of 2-Phenylindoles from Anilides. // Tetrahedron Lett. -1985. N.26. - P.5963-5966.

59. Arcadi A., Cacchi S., Marinelli F. Palladium-Catalayzed Coupling of Aryl and Vinyl Triflates or Halides with 2-Ethynylaniline: an Efficient Route to Functionalized 2-Substituted Indoles. // Tetrahedron Lett. 1989. - V.30. - N.19. - P.2581-2584.

60. Rudisill D.E., Stille J.K. Palladium-Catalyzed Synthesis of 2-Substituted Indoles. // J. Org. Chem. 1989. - N.54. - P.5856-5866.

61. Fujiwara J., Fukutani Y., Sano H., Maruoka K., Yamamoto H. Nucleophilic Aromatic Substitution by Organoaluminum Reagents. Application to the Synthesis of Indoles. // J. Amer. Chem. Soc. 1983. -N. 105. -P.7177-7179.

62. Larock R.C., Yum E.K. Synthesis of Indoles via Palladium-Catalyzed Heteroannulation of Internal Alkynes. // J. Amer. Chem. Soc. 1991. - N.113. -P.6689-6690.

63. Kundy N.G, Mahanty J.S., Das P., Das B. Synthesis of Quinolines and 2,3-Dihydro-4(lH)-quinolines. Palladium Catalysed Reaction of o-Iodoanilides with Acetylenic Carbinols. // Tetrahedron Lett. 1993. - N.34. -РЛ625-1628.

64. Cacchi S., Fabrizi G., Pace P. Palladium-Catalyzed Cyclization of o-Alkynyltrifluoroacetanilides with Allyl Esters. A Regioselective Synthesis of 3-Allylindoles. // J. Org. Chem. 1998.- V.63-N.4.- P. 1001-1011.

65. Larock R.C., Yum E.K., Reflik M.D. Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles via Palladium-Catalyzed Annulation of Internal Alkynes. //J. Org. Chem. 1998. -N.63. - P.7652-7662.

66. Ujjainwalla F., Warner D. Synthesis of 5-, 6- and 7-Azaindoles via Palladium-Catalyzed Heteroannulation of Internal Alkynes. // Tetrahedron Lett. 1998. — N.39. -P.5355-5358.

67. Wensbo D., Eriksson A., Jeschke Т., Annby U., Gronowitz S., Cohen L. A. Palladium-Catalysed Synthesis of Heterocondensed Pyrroles. // Tetrahedron Lett. 1994. -P.2823-2826.

68. Kang S.K., Park S.S., Kim S.S., Choi J-K., Yum E.K. Synthesis of 1,2,3-Trisubstituted Pyrrolo3,2-c.quinolines via Palladium-Catalyzed Heteroannulation with Internal Alkynes. // Tetrahedron Lett. 1999. - N.40. - P.4379-4382.

69. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Facile Synthesis of 2-Substituted Indoles from o-bromaniline. // Heterocycles. -1986. V.24. - N. 1. - P.31-32.

70. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XII. Synthesis of Indole Derivatives from Ethyl 2-Bromocarbanilates. // Chem. Pharm. Bull. -1987. V.35. - N.5-6. - P. 1823-1828.

71. Третьяков Е.В, Кляцкая С.В., Василевский С.Ф. Синтез 5,6-индоло-12-краун-4-эфиров. И Изв. АН СССР. Сер. хим. -2002. -N.I.-P.128-131.

72. Arcadi A., Marinelli F., Rossi Е. Synthesis of Functionalised Quinolines throught Tandem Addition/Annulation Reactions of p-(2-Aminophenvl)-a, P-Ynones. // Tetrahedron. 1999. - N.55. - P.13233-13250.

73. Yasuhara A., Kanamori Y., Kaneko M., Kondo Y., Sakamoto T. Convenient synthesis of 2-substituted indoles from 2- ethynylanilines with tetrabutylammonium fluoride. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. -N.4. - P.529-534.

74. Yasuhara A., Suzuki N., Yoshino Т., Takeda Y., Sakamoto T. Convenient indole synthesis ethynylanilines with a polymer-supported fluoride. // Tetrahedron Lett. -2002. N.43. - P.6579-6582.

75. Ames D.E., Bull D. Some Reactions of 3-Halogenocinnolines Catalysed by Palladium Compounds. // Tetrahedron. -1982. -N.38. P.383-387.

76. Vasilevsky S.F., Prikhod'ko Т.А. Cyclocondensation of activated ortho-chloroarylacetylenes with hydrazine: a novel route to substituted indazoles. // Mendeleev Commun. 1996. - P.98-99.

77. Prikhod'ko T.A., Vasilevsky S.F. Cross-coupling of copper aiylacetylides with N-(o-iodoaryl)hydrazines as new method of synthesizing 2-substituted indoles. // Mendeleev Commun. 1998. - P. 149-150.

78. Приходько T.A., Василевский С.Ф. Гетероциклизация (о-этиниларил)гидразинов

79. Котляревский И.Л., Мясникова Р.Н., Варламова М.И. Аминоацетиленовые производные бензофурана. II Изв. АН СССР. Сер. хим. 1971. - С.202-203.

80. Arcadi A., Marinelli F. Palladium-Catalayzed Reaction of 2-Hydroxyaryl and Hedroxyhetaryl Halides with 1-Alkines: An Improved Route to the Benzob.furan Ring System. // Synthesis. 1986. - P.749-751.

81. Toda F., Nakagawa M. Intramolecular Cyclization of o,o '-Dihydroxydiphenyldiacetylene. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1959. - N.32. - P.514-516.

82. Toda F., Nakagawa M. Further Studies on the Intramolecular Cyclization of о, о -Dihydroxydiphenyldiacetylene. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1960. - N.33. - P.1287-1292.

83. Ried W. Uber Reaktionen con Acetylen-Derivaten mit Chinonen. // Angew. Chem. -1958. N.70. - P.273.

84. Anderson P.N., 8Ьаф J.T. The Reaction of 2-Alkynylbenzaldehydes with Hydrazides: a Route to Isoquinoline N-Imines. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1980. — P. 13311334.

85. Приходько T.A., Василевский С.Ф., Шварцберг M.C. Циклизация оксимов 3-формил-2-ацетиленилиндолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - N11. -С.2602-2604.

86. Sakamoto Т., Kondo Y., Miura N., Hayashi К., Yamanaka H. Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XI. A Facile Synthesis of Izoquinoline N-Oxides. // Heterocycles. 1986. - V.24. - N.8. - P.2311-2314.

87. Иванчикова И.Д., Мороз А.А., Шварцберг M.C. Синтез N-оксидов 2-замещённых нафто2,3-/.изохинолин-7,12-дионов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. - N.6. -С.1447-1450.

88. Первеев Ф.Я., Гнобоблев J1.H. Новая реакция циклизации ацетиленовых аминоспиртов в пирролы. // Журн. орг. химии. 1969. - N.5. - С. 1517-1518.

89. Tretyakov E.V., Vasilevsky S.F. A route to pyrazolylazopyrazolo4,3-c.pyrazoles via l,5-dimethyl-3R-pyrazoIyl-4-diazonium salts. // Mendeleev Commun. 1996. - N.5. -P.190-191.

90. Tretyakov E.V., Vasilevsky S.F. New Finding in the Richter Reaction in Series of Vicinal Alkynylpyrazolyldiazonium Salts. // Heterocyclic Commun. 1998. - V.4. -N.6.- P. 519-524.

91. Василевский С.Ф., Шварцберг M.C. Окислительное иодирование замещённых N-метилпиразолов. И Изв. АН СССР. Сер. хим. 1980. - N.5.' - С. 1071-1077.

92. Василевский С.Ф., Белов А.И., Шварцберг М.С. Особенности иодирования пиразолов иодом и йодноватой кислотой. // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. 1985. — N.5. - С.100-104.

93. Шварцберг М.С.Замещение галогена в ароматических и гетероароматических циклах как метод синтеза ацетиленовых производных. // Изв. СО АН СССР. Сер. хим.- 1983.-N.9. С.98-111.

94. Cassar L. Synthesis of aryl- and Vinylsubstituted Acetylene Derivatives by the Use of Nickel and Palladium Complexes. II J. Organomet. Chem. 1975. - V.93. - P.253-257.

95. Меркушев Е.Б., Шварцберг M.C. Йодистые органические соединения и синтезы на их основе. Томск, ТГУ, - 1978. - С.98.

96. Castro С.Е. Substitution by Ligands of Low Valent Transition Metals. A Preparation of Tolanes and Heterocyclis from Aryl Iodides and Cuprous Acetylides. I/ J. Org. Chem. 1963. - V.28. - N.8. - P.2163.

97. Сладков A.M., Ухин Л.Ю., Коршак B.B. Взаимодействие ацетиленидов Cu(I) с галоидными производными. // Изв. Ан СССР. Сер. хим. 1963. - N.2. - С.2213-2215.

98. Dieck Н.А., Heck F.P. Palladium Catalayzed Synthesis of Aryl, Heterocyclic and Vinylic Acetylene Derivatives. // J. Organomet.Chem. 1975. - V.93. - P.259-263.

99. Шварцберг М.С., Андриевский В.Н., Котляревский ИЛ. Метод введения ацетиленовых заместителей в гетероциклические и ароматические ядра. // Изв. Ан СССР. Сер. хим. 1968. -N.11.- С.2665.

100. А.С. 233654 (СССР). Метод введения заместителей с тройной связью в гетероциклические и ароматические ядра. (Андриевский В.Н., Шварцберг М.С., Котляревский И.Л.). Опубл. в Б.И., 1969. -N.3. - С.23.

101. Шварцберг М.С., Котляревский И.Л., Кожевникова А.Н., Андриевский В.Н. Новая реакция ацетиленов с концевой тройной связью. // Изв. Ан СССР. Сер. хим. 1970. —N.5. - С.1144-1149.шк

102. Шварцберг М.С., Мороз А.А., Котляревский И.Л. Катализатор ацетиленовой конденсации. II Изв. Ан СССР. Сер. хим. -1972. -N.4. С.981.

103. Sonogashira К., Tohda Y., Hagihara N.A. Convenient Synthesis of Acetylenes: Catalytic Sybstitutions of AcetyleniHydrogen with Bromalkenes, Iodarenes and Bromopyridines. // Tetrahedron Lett. -1975. N.50. - P.4467-4470.

104. Шварцберг M.C., Мороз А.А., Кожевникова A.H. Соли Cu(I) как катализатор ацетиленовой конденсации. // Изв. Ан СССР. Сер. хим. 1978. - N.4. - С.875-879.

105. Edo К., Ymanaka Н., Sakamoto Т. Coupling reaction of monosubstituted acetylenes with iodopyrimidines. // Heterocycles. 1978. - V.9. - N.3. - P.271-274.

106. Сундукова Т.А., Василевский С.Ф., Шварцберг M.C., Котляревский И.Л. Ацетиленовая конденсация в ряду пиррола. // Изв. Ан СССР. Сер. хим. 1980. -N.3. - С.726-732.

107. Mal'kina A.G., Brandsma L., Vasilevsky S.F., Troflmov B.A. An Improved Procedure for the Preparation of Aryl- and Hetarylacetylenes. // Synthesis. 1996. -P.589-590.

108. Катрицкий А., Лаговская Дж. Химия гетероциклических соединений. / под ред. Коста А.Н. М.: Ил, 1963. - С.287.

109. Василевский С.Ф., Шварцберг М.С., Котляревский И.Л. Ацетиленовые производные гетероциклов. 8. Новый путь к этинилпиразолам. II Изв. Ан СССР. Сер. хим. -1971. N.8. - С.1764-1769.

110. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. Москва: Высшая школа, 1978.-С.170.

111. Гриммегг М.П. Диазолы, триазолы, тетразолы и их бензоаналоги. В кн.: Общая органическая химия / под общ. ред. Н.А. Кочеткова. - М.: Химия, 1985. -Т.8. — С.450.

112. Orth R.E. Biologically Active Pyrazoles. // J. Pharm. Sci. 1968. - V.57. - N.4. -P.537-556.

113. Hiremath S.P., Kaddargi S.S., Mruthyunjayaswamy B.H.M., Purohit M.G. Synthesis of 3-Aminoindoles and Ethyl Pyrrolo3,2-b.indole-2-carboxylates. I I Indian J. Chem.- 1980.-V.19B.—N.9.-P.767-769. .

114. Elammang M., Wermuth C.G. 2,3-Benzodiazepine systems III. l-Oxo-2,5-dihydro-lH-2,3-benzodiazepines. Synthesis and pharmacology. // Eur. J. Med. Chem. 1977.- V. 12(2).-P.4-121.

115. Monge V.A., Martinez M.T., Palor J.A., Mateo J.M., Fernandes-Alvares E. Synthesis of lH-(l,2)-Diazepino4,5-b.indole Derivatives. // J. Heterocyclic Chem. 1981. -V.18.-N.5. - P.889-892.

116. Monge V.A., Palor J.A., Koni Т., Martinez M.T. Synthesis of 3H-(l,2)-Diazepino-5,6-b.indole and 3H-(l,2)-Diazepino-[4,5-b]indole Derivatives. // J. Heterocyclic Chem. 1984. - V.21. - N.2. - P.381-384.

117. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Elguero J. Study of the Heterocyclization of vic-Substituted Hydrazides of Acetylenylpyrazolecarboxylic Acids into N-Amino Pyrazolopyridinones. И J. Heterocyclic Chem. 2002. - V.39. - P.1229-1233.

118. Knight D.W., Lewis P.B.M., Malik A.K.M., Mshvidobadze E.V., Vasilevsky S.F. On the diverse outcomes of base-induced cyclisation of 2-alkynylphenylhydroxamic acids. // Tetrahedron Lett. 2002. -N.43. - P.9187-9189