Производные пентафторбензоилпировиноградной кислоты в синтезах фторсодержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

сф^Л-

На правах рукописи

ПЕРЕВАЛОВ Сергей Григорьевич

ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕНТАФТОРБЕНЗОИЛПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ В СИНТЕЗАХ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

Специальность 02.00.03 - Органическая химия.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2000

Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений Института органического синтеза Уральского отделения Российской Академии Наук.

Научный руководитель :

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущее предприятие:

профессор, доктор химических наук

САЛОУТИН В. И.

академик

ЧУПАХИН О. Н.

профессор, доктор химических наук

ДОРМИДОНТОВ Ю.П.

кандидат химических наук, доцент

ВШИВКОВ А. А. Институт элементоорганических соединений РАН вмени А.Н. Несмеянова, г. Москва

Защита состоится 22 июня 2000 г. на заседании специализированного ученого совета Д 063.14.07 по присуждению ученой степени кандидата химических наук Уральского государственного технического университета, третий учебный корпус, аудитория

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, УГТУ (УПИ), ученому секретарю совета института, тел. 7548-18.

Автореферат разослан мая 2000 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат химических наук, с. н. с. ¿г^^^м-^^Т. Г. Кокшарова

Г2.Ь-Ч90

го и а П

Актуальпость темы. Для современной химии фторорганических соединений характерно интенсивное развитие исследований, связанных с синтезом и изучением химических свойств и реакционной способности соединений, содержащих различные по своей природе функциональные группы.

Среди таких соединений перспективными являются производные 4-пентафтор-фенил-2,4-диоксобутановой (пентафторбензоилпировиноградной) кислоты, имеющие в своих молекулах несколько реакционных центров разной природы, обладающих высокой реакционной способностью. Нефторированные ароилпировиноградные кислоты и их производные - ценные полупродукты в органическом синтезе, позволившие получить очень широкий спектр гетероциклических соединений. Наличие нескольких атомов фтора в производных пентафторбензоилпировиноградной кислоты повышает их реакционную способность и привносит характерные особенности в их химические свойства по сравнению с нефторированными аналогами, в т. ч. и в реакциях с нуклеофильными реагентами, что создает широкие синтетические возможности для этих соединений и объясняет интерес к ним как перспективным продуктам в топком органическом синтезе.

Предполагаемые химические свойства пентафторбензоилпируватоз в реакциях с N. О, Б-динуклеофилами могут быть использовапы для синтеза широкого спектра фторсодержащих гетероциклических соединений, которые, возможно, обладают биологической активностью. В литературе практически отсутствуют данные о свойствах именно пентафторбензоилпируватов в реакциях с динуклеофилами с образованием гетероциклических структур, что делает актуальной задачу изучения химических свойств этих соединений в реакциях с такими нуклеофилами и региоселективности этих реакций. Цель работы. Изучение химических свойств эфиров 4-пентафторфенил-2,4-диоксо-бутановой кислоты, их медных хелатов, а также полученных из них 5,6,7,8-тетрафтор-4Н-хромен-4-он-2-карбоновой кислоты и ее эфиров в реакциях с N11, ОН, ЭН- динуклеофилами, исследование регио- и хемоселективности этих реакций, разработка методов синтеза полифторированных гетероаренов.

Научная новизна. Предложена новая методика синтеза бис(метилпептафторбензоил-пирувато) меди (II) переэтерификацией бис(этилпентафторбепзошпшрувато) меди (П) метанолом без использования катализаторов и высококшшцих растворителей.

Впервые исследовано взаимодействие пентафторбензоилпировиноградных эфиров с некоторыми №1- (гидразином, фенилгидразином, 1,2-этилендиамином, 1,2-фенилеи-диамином), >1Н, ОН- (гидроксиламином, 2-аминофенолом) и 1ЧН, 8Н- (2-аминотио-

фенолом) динуклеофилами и показано, что в этих реакциях в мягких условиях образуются фторароматические гетероарены. Эти реакции протекают с участием различных реакционных центров пируватов: а) гидразины и гидроксиламина гидрохлорид циклоконденсируются с р-дикетонным фрагментом (атомами С-2 и С-4), давая пиразолы и изоксазолы соответственно; б) 1,2-этилен-, 1,2-фенилендиамины и 2-аминофенол циклоконденсируются с а-кетоэфирным фрагментом (атомами С-1 и С-2), давая 3-полифторбензоилметилен- производные пиперазин-2-она, -1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-она и -3,4-дищдро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она соответственно; в) 2-аминотиофенол вызывает расщепление по связи С-3 - С-4 с гетероциклизацией и Б-замещением атома Р-4 в группе СбРб, давая соответствующий 2-тетрафторарилбензотиазол.

Впервые изучено взаимодействие медных (II) хелатов пентафторбензоилпируватов с гидрохлоридами вышеуказанных нуклеофилов и показано, что: а) гидрохлориды всех аминов, кроме 1,2-этилендиамина и 2-амипотиофенола приводят к образованию тех же соединений, что и пентафторбензошшируваты в реакциях с соответствующими аминами; б) бис(этилпентафторбензоилпирувато)медь (II) с гидрохлоридом 1,2-этилендиамина практически не реагирует; в) реакцией бис(метилпентафторбензоилпирувато)меди (П) с гидрохлоридом 2-аминотиофенола получен продукт циклоконденсации по а-кетоэфирному фрагменту пирувата - 3-пентафторбензоилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-он.

Впервые изучено взаимодействие 5,6,7,8-тетрафтор-4Н-хромен-4-он-2-карбоновон кислоты, ее эфиров с динуклеофилами (фенилгидразином, 2-амино(тио)фенолами) и показано, что : а) фенилгидразин и 2-аминофенол расщепляют пироновое ядро тетрафторхромон-2-карбоновой кислоты с региоселективной гетероциклизацией в 3-карбокси-1-фенил-5-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил)пиразол и 3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоилметилен)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-он соответственно; б) 2-аминотиофснол дает продукт 8-7-замещения атома фтора без расщепления пиронового цикла2-метоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафтор-4Н-хромен-4-она.

Изучены реакции внутримолекулярной циклизации 3-пентафторбензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-она и -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она и получены тетрациклические аннелированные фторхинолоны-4 - производные хинолино[1,2-а]хинок-салина и ЗН-ииридо[3,2,1-к,1]феноксазина соответственно.

Практическая ценность. Разработаны препаративные способы синтеза фторированных гетероаренов нескольких классов. Все синтезированные в работе соединения представляют интерес для изучения биологической активности, а также могут использоваться в

органическом синтезе в качестве полупродуктов, поскольку являются достаточно устойчивыми, многофункциональными соединениями, способными взаимодействовать с различными реагентами.

Апробация работы и публикации. Отдельные разделы работы представлены с опубликованием тезисов на 7-м Международном совещании по химическим реактивам (Уфа, 1994), Всероссийской конференции по химии карбонильных соединений (Саратов, 1996), 6-м Российско-украинско-германском симпозиуме по химии фтора (Новосибирск, 1996), 2-й Международной конференции по химии, технологии и применению соединений фтора (С.-Петербург, 1997), Международной конференции 'Химия и применешге фосфор-, сера- и кремний органических соединений" (С.-Петербург, 1998). По материалам диссертации опубликовано 6 статей.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 19 таблиц, 18 схем, список литературы, включающий 212 наименований. В главе 1 приведен литературный обзор по реакциям нефторированных арошшируватов (кислот, их амидов и гидразидов) с ЫН, ОН, ЗН-динуклеофилами. Главы 2-3 содержат изложение и обсуждение результатов исследований автора. В главе 4 приведены экспериментальные данные работы. В приложении приведены таблицы выходов, температур плавления и спектральных данных синтезированных соединений.

Работа выполпена при финансовой поддержке РФФИ, грант № 00-03-32767а и государственной поддержке ведущих научных школ, грант № 00-15-97390.

ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ПЕНТАФТОРБЕНЗОИЛПИРУВАТОВ С ГШ, ОН, БН-ДИНУКЛЕОФИЛАМИ.

2.1. Переэтерификация бис(этилпедтафторбензоплпирувато')мели (ТГ) и реакции циклизация пентафторбензоилпируватов.

Для сложных эфиров характерна способность к переэтерификации. Обычные методы переэтерификации сложных эфиров для хелатов неприменимы, поскольку сильные кислоты и основания разрушают хелатный цикл, а часто и свободные лиганды - карбонильные соединения. Это касается и пентафторбензоилпируватов - лабильных соединений, чувствительных также и к нагреванию выше 20°С.

Для медных (II) хелатов этилполифторацилпируватов успешно протекает переэтерп-фикация такими спиртами как бутанол и борнеол при нагревании в избытке бутанола или октане. Переэтерификация их метанолом неизвестна.

Исходный бис(этилпентафторбензоишшрувато)медь (И) (1а) синтезирован п< известным методикам, исхода из пентафторхлорбензола через стадии образования лента фторфенилмагнийхлорида и пентафторацетофенона, который конденсировали с избытко» диэтилоксалата в присутствии гидрида лития.

Трехкратная перекристаллизация из МеОН неочищенного хелата (1а) приводит : переэтерификации его метанолом с образованием хелата (16).

Кратковременное действие водного НС1 в присутствии подходящего растворителя • СН2С12 дает соответствующие алкилпентафторбензоилпируваты (2а, б) - лабильны жидкости, разлагающиеся в течении месяца при 15 - 20°С и быстро - при нагревании.

Соединения (2а, б) в растворах полярных апротонных растворителей типа ДМС( уже при 15 - 20°С, а их хелаты при 80 - 90°С быстро внутримолекулярно циклизуюты образуя эфиры 5,6,7,8-тетрафтор-4Н-хромен-4-он-2-карбоновой кислоты (За,б):

М& ВгСН2СН2Вг 1.Ас20 1.Ш,(С02Е1)2,1°

СбГ5С1-^¡О " 2. НС1/Н20 С^С0СНз 2. Си(0Ас)2/Н20

3. МеОН

СЛ

.С02к

ГУ

оч ,о

Си/2 (1а, б), 39-52%

80°С

НС1/Н20 -СиСЬ

ДМСО

О. /О

н

(2а, б), 95%

20°С

-СиР2 -ГО

. 0

"О' "С0211 (За, б), 85-95% Я= С2Н} (а), СНз (б)

В спиртовых и других растворах пируваты (2) при 15 - 20 С, а их хелаты (1) и пр повышенных температурах устойчивы в течение определенного времени, допускающег проведение их реакций с нуклеофилами.

2.2. Реакции взаимодействия пентафторбензоилпируватов (1. 2) с динуклеофилами.

В настоящем исследовании изучены реакции соединений (2) и (1) с Ь динуклеофилами : ЫН- (гидразином, фенилгидразином, 1,2-этилендиамином (ЭДА),

фенилендиамином), N11, ОН (гидроксиламином, 2-аминофенолом), N11, ЭН- (2-аминотиофенолом) и их гидрохлоридами соответственно.

Показано, что в эти реакции вовлекаются различные реакционные центры молекул (1, 2) : или р-дикетонный (карбонильные группы при атомах С-2 и С-4), или а-кетоэфирный (карбонильные группы при С-2 и С-1) фрагменты, а также карбонильная группа при С-4 и атомы Р-2 и Р-4 в группе Сб?5.

Наблюдаемые направления и селективность этих взаимодействий зависят от природы нуклеофила и от условий проведения. Такая чувствительность вызывается многофункциональностью и высокой реакционной способностью пентафторбензоил-пируватов, особенно свободных лигандов (2).

2.2.1. Орбитально-зарядовые характеристики пентафторбензоилпирувата (26) и тетрафторхромонов (36. в).

Для обсуждения реакционной способности для соединений (26, 36, в) выполнен полуэмпирический квантовохимический расчет распределения зарядов на атомах и величин индексов Фукуи на их электрофильных центрах по программе MNDO-90 в приближении АМ-1.

Таблица 1. Распределение заряда на электрофильных центрах соединений (26, 36, в).

О

ОД^^Л^СОгМе

н'

(26) (36, в)

СО,Я

№ соед. Я С-1 С-2 С-4 С - 5 С-6 С - 7 С-8

26 - 0.3302 0.1456 0.3252 - - - 0.2651"

36 СНз 0.3454 0.0564 0.3041 0.1618 0.006 0.1015 0.0429

Зв Н 0.3531 0.0543 0.3033 0.1620 0.0072 0.1019 0.0440

3 в, анион - 0.3916 0.0754 0.3138 0.1539 0.0306 0.0748 0.0297

Примечание.* Относится к енольному атому водорода.

Таблица 2. Индексы Фукуи (НСМО) электрофильных центров соединений (26, 36, в).

№ соед. Я С-1 С-2 С-4 С-5 С-6 С - 7 С-8

26 - 0.0271 0.1630 0.1740 - - - -

36 СНз 0.0406 0.197 0.186 0.312 0.00158 0.365 0.207

Зв H 0.0521 0.224 0.192 0.300 0.00026 0.333 0.197

Зв, анион - - 0.0246 0.0676 0.338 0.0165 0.564 0.370

Расчеты выполнены к. х . н. С. Н. Шуровым.

Данные таблиц 1 и 2 показывают, что соединения (2) и (3) в соответствии i принципом жестких и мягких кислот и оснований (ЖМКО) Пирсона и современным! квантовохимическими представлениями имеют разнообразные по жесткосл электрофильные центры : жесткие : атомы С-1 в соединениях (2, 3), енольный ато.\ водорода пирувата (26), атом С-4 в анионе кислоты (Зв), мягкие : атом С-4 пирувата (26) атомы С-1, С-5, С-8 хромонов (36, в), промежуточные : атомы С-2 у соединений (2, 3) атомы С-4 в хромонах (36, в). В соответствии с концепцией Клопмана реакции с жестким! нуклеофилами, благоприятствующие зарядовому контролю должны идти ш вышеуказанным жестким, а реакции с мягкими нуклеофилами, благоприятствующт орбитальному контролю - по мягким центрам соединений (2, 3). Тогда как атомы С-б ; хромонов (3) с наименьшими величинами заряда и индексов Фукуи должны бьгть i являются инертными в реакциях с нуклеофилами.

2.2.2. Циклоконденсации нуклеофилов по р-дикетонному фрагменту пентафторбензоил пируватов fia. 2а).

Известно, что нефторированные ароилпируваты и медные (II) хелаты полифторацил пируватов в реакциях с гидразинами образуют пиразолы, тогда как полифторацилпирувать дают 5-гидроксипиразолины. В реакциях ароилпируватов с монозамещенными пиразолам! образуются производные З-карбокси-5 арил(алкил)пиразолов.

Реакциями пирувата (2а) с гидразин гидратом и фенилгидразшом в растворах MeOI-при 20°С синтезированы этиловые эфиры 5-пентафторфенил- и 1-фенил-5-пентафтор фенилпиразол-3-карбоновых кислот (4) и (5) соответственно. Эфиры (4, 5) гидролизованы ] кислой среде до соответствующих кислот (6, 7). Образование пиразола (5) с более низким! выходами (7 - 15%) обусловлено, вероятно, низкой селективностью взаимодействия i фенилгидразином и большими стерическими затруднениями при образовании пиразола (5 по сравнению с (4).

]| ^ rnhnh2

H

(2a)

II I rnhnh2 f° nHCl

SS 'CuCt

MeOH Y

-2 H20 RN-N

R = H (4), 47-67% (n= 1,2; R = Ph (5), 7-15% (n= 1)

Те же пиразолы (4) и (5), но с меньшими выходами : 47 - 49% и 3 - 7% соответственно получены и реакциями хелата (1а) и с гидрохлоридами этих гидразинов.

Известно, что взаимодействие нефторированных ароилпируватов с гидроксил-амином приводит к производным З-карбокси-5-аршшзоксазолов.

Взаимодействие пирув'ата (2а) со свободным гидроксиламином (in situ полученным из его гидрохлорида с метилатом натрия) в МеОН при 20°С не приводит к образованию фторсодержащих гетероаренов, а дает смесь продуктов расщепления пирувата (2а) по связи С-2 - С-3.

Реакции пируватов (2а) и (1а) с гидрохлоридом гидроксиламина в МеОН при 20°С и при кипячении соответственно с последующим кислотным пиролизом первоначальных продуктов реакции дают один и тот же З-карбокси-5-пентафторфенилизоксазол (8). Выход (8) несколько выше из хелата (1а) (25 - 30,5%), чем из лиганда (2а) (20 - 25%).

2 NH ОН

(2а)-о » С6Р5СОСН3 + HONHCOCONHOH + С2Н5ОН

МеОН, 20 С

1) NH2OH -НС1, МеОН

2)Н+/Н20 О-N

(1а) (8), 25-30,5%

Первоначальные продукты этих реакций представляют собой довольно, сложные смеси, содержащие в том числе и метиловый и этиловый эфиры кислоты (8). Эти эфиры выделены в виде смесей с преобладанием этилового с выходами до 25% и гидролизованы в кислой среде в кислоту (8).

2.2.3. Циклоконденсации нуклеофилов по а-кетоэфирному фрагменту пентафторбеязоил-пируватов (1а. 2а).

Известно, что взаимодействие нефторированных ароилпируватов с ЭДА при 20°С

приводит к образованию полимерных продуктов сшивания молекул ароилпируватов по карбонильным группам, а при нагревании образуются З-ароилметиленпиперазин-2-оны.

Реакциями пирувата (2а) с ЭДА удалось получить 3-пентафторбензоилметилен - и 3-(2-пщрокси-3,4,5,б-тетрафтор)бензоилметиленпиперазин-2-оны (9) и (10) соответственно в зависимости от условий реакции.

Соединение (9) образуется с наибольшим выходом (43%) в реакции пирувата (2а) с большим избытком ЭДА при 20°С в смеси МеОН : АсОН =1:1 (об.) в качестве растворителя. Нагревание реагентов способствует образованию неидентифицированных примесей. Использование в качестве растворителей только МеОН или МеСЭД при 20°С дает смеси, содержащие в том числе и соединения (9, 10). Кипячение пирувата (2а) с эквимолярным количеством ЭДА в МеОН позволило получить с низким выходом (18%) соединение (10), синтезированное также и рецихлизацией хромона (За) действием ЭДА при 20°С во многих органических растворителях, кроме ДМФА и ДМСО.

Изменение направления циклоприсоединения ЭДА к пирувату (2а) по сравнению с гидразинами и гидрохлоридом гидроксиламииа обусловлено высокой термодинамической устойчивостью пиперазинонов (9, 10). Высокая основность и жесткость ЭДА приводит к побочным реакциям образования продукта (10) и других примесей.

. Хелат (1а) в реакциях с дигидрохлоридом ЭДА в условиях образования пиперазинонов (9,10) из пирувата (2а) оказался инертным.

Известно, что эфиры вефторированных ароилпировиноградных кислот в реакциях с 1,2-фенилендиамином образуют 3-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-оны.

Реакциями пирувата (2а) с 1,2-фенилендиамином и хелата (1а) с его дигидрохлоридом при 20°С в растворах СНгС^ и МеОН с высокими выходами получен 3-пентафторбензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он (11).

Изучена зависимость выхода хиноксалона (11) от природы растворителя при 20°С. Показано, что соединение (11) - предпочтительный продукт реакции в растворах СНСЬ, СН2О2, МеСЫ, МеОН. Выход (11) из хелата (1а) в МеОН при 20°С несколько снижался по сравнению с реакцией лиганда (2а).

В этих реакциях атомы фтора соединений (1а, 2а) в заметной степени не затрагиваются вследствие более низких основности и жесткости 1,2-фенилендиамина по сравнению с ЭДА, а также мяпсих условий протекания реакций.

(1а)

Известно, что нефторированные ароиллируваты в реакциях с 2-аминофенолом образуют 3-ароилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-оны.

Реакциями лиганда (2а) с 2-аминофенолом в спиртовых растворах при 20°С и хелата (1а) с его гидрохлоридом при кипячении соответственно с умеренными выходами (33 -

51%) получен 3-пентафторбензоилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-он (1: Выход бензоксазинона (12) выше из лиганда (2а) (48 - 51%), чем из хелата (1а) (33%).

Кипячение пирувата (2а) с 2-аминофенолом в МеОН дает максимальный вых' бензоксазинона (12), наряду с образованием 3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензои метилен)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она (13), что обусловлено более жестки» условиями проведения реакции и склонностью пирувата (2а) к циклизации в хромон (3; реакция которого с 2-аминофенолом дает бензоксазинон (13). Однако кипячение (2а) с аминофенолом в растворе МеСК дает только бензоксазинон (12) с выходом 33%.

Исключительные регио- и хемоселективности реакций циклоконденсации аминофенола и его гидрохлорида с пируватами (2а) и (1а), приводящие предпочтительному образованию только 3-полифторароилметилен-1,4-бензоксазин-2-он< (12, 13), а также отсутствие продуктов гетероциклизации по мягкому электрофильнои центру пирувата (2а) - атому С-4 объясняются, вероятно, термодинамическими факторами высокой устойчивостью соединений (12, 13), возможностью их дополнительнс стабилизации образованием ВМВС в имеющихся Р-аминовишшсетонных фрагментах, также и более высокой локальной жесткостью фенольной ОН-группы (по сравнению Ш1г), склонной взаимодействовать с более жестким электрофильным центром соединен! (2а) - атомом С-1.

Общее понижение выходов бензоксазинона (12) по сравнению с хиноксалоном (11) реакциях пируватов (1а, 2а) и большая чувствительность их реакций с 2-аминофенолом природе растворителя связаны с большей жесткостью 2-аминофенола по сравнению с 1,; фенилендиамином.

2.2.4. Реакции пентафторбензоилпируватов (26) и (161 с 2-амивотиофенолом и ег гидрохлоридом.

Известно, что нефторированные ароилпировиноградные кислоты при кипячении толуоле присоединяют 2-аминотиофенол по а-кетокарбоксильному фрагменту, образуя < ароилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-3-оны, а метиловые эфиры кислот пр сплавлении присоединяют 2-аминотиофенол по карбонильной группе при атоме С-2, дава 2-ароилметил-2-метоксикарбонил-1,3-бензтиазолины. Данных о реакциях медных (I] хелатов ароилпируватов с 2-аминотиофенолом нет.

Реакцией лиганда (26) с избытком 2-аминотиофенола в растворе МеОН при 15 25°С с умеренным выходом (40%) синтезирован 2-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2 аминофенилтио)фенил)бензотиазол (14) - продукт расщепления молекулы (26

нуклеофильной атакой по атому С-4 с последующей гетероцнклизацией и нуклеофильным Б-замещением атома Р-4 группы С(р5. Установлено, что соединение (14) -предпочтительный продукт реакции в этих условиях, поскольку он образуется даже при недостатке нуклеофила, а незамещенный 2-пентафторфенилбензотиазол не обнаружен.

'ТУ

о.. /О н

<ЗД

Образование бензотиазола (14) из лиганда (26) в реакции с 2-аминотиофенолом обусловлено его высокими Э-нуклсофильностью и мягкостью, приводящими к предпочтительному его взаимодействию с самыми мягкими электрофильными центрами молекулы (26) - атомами С-4 и С-4', что соответствует орбитальному контролю реакции.

Изучена зависимость выхода бензотиазола (14) от природы растворителя и температуры и показано, что нагревание и замена растворителя на МеСМ существенно снижали выходы продукта (14) : до 22% в МеСМ при 20°С или при кипячении в МеОН, в растворе ДМСО реакция неселективна и дает неидентифицируемую смесь продуктов.

Взаимодействием хелата (16) с избытком гидрохлорида 2-аминотиофенола в МеОН при 15 - 35°С с невысокими выходами получен продукт присоединения нуклеофила по а-кетоэфирному фрагменту трикарбонильного соединения - 3-пентафторбензоилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-он (15), стабилизированный ВМВС. Реакция чувствительна к условиям проведения : соединение (15) не получено из растворов СНгСЬ, ДМСО, при кипячении в МеОН, а также в холодном МеОН без избытка нуклеофила.

о о

МеОН, 15 -35^' 0 НЫ

Си/2

Об)

-Ме0Н,Н20,СиС12 (15), 26-32%

Изменение направления реакций с 2-аминотиофенолом при переходе от лиганда (26) к хелату (16) объясняется влиянием атома меди (II), стабилизирующем трикарбонильное

соединение в составе хелата (16) к расщеплению нуклеофильной атакой по мягкому центр; С-4 путем изменения распределения электронной плотности в координированном лиганде. 2.3. Реакции тетрафтопхромонов (За - в"> с гшнуклеофилами.

Поскольку пируваты (2а, 6) довольно легко циклизуются в тетрафторхромоны (За, б и последние могут образовываться из первых под действием нуклеофилов как оснований, тс для получения более ясного представления о химических свойствах пируватов (2) г механизмов их реакций с нуклеофилами представлялось важным изучить и поведение тетрафторхромонов (3) в реакциях с динуклеофилами.

Реакцией кислоты (Зв) с фенилгидразином при кипячении в МеОН с высоким выходом получен 3-карбокси-1-фенил-5-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил)пиразол (16) в качестве единственного продукта региоселективной реакции по атомам С-2 и С-4 хромона (Зв). Взаимодействие эфира (За) с фенилгидразином неселективно и дает неиден-тифицируемую смесь продуктов.

Наблюдаемая региоселективность реакции фенилгидразина с кислотой (Зв) и ее отсутствие в реакции с эфиром (За) обусловлены, возможно, различиями в распределении электронной плотности в эфирах (За, б) и карбоксилатном анноне (Зв) (см. табл.1, 2). Низкая селективность в реакции с фенилгидразином характерна и для пируватов (1а, 2а).

Региоселективная реакция кислоты (Зв) с 2-аминофенолом при кипячении в МеОН

позволила получить бепзоксазинон (13) в качестве единственного продукта реакции по атому С-2 и карбоксильной группе соединения (Зв).

Эфир (За) с 2-аминофенолом в таких же условиях реагирует значительно медленнее и менее селективно, давая тот же продукт (13) с низким выходом, вероятно, вследствие меньшей жесткости атома С-2 в эфирах (За, б) по сравнению с анионом кислоты (Зв).

Направление реакции образования соединения (13) из хромонов (3) соответствует наблюдаемым предпочтительным направлениям реакций 1,2-фенилендиампна с хромонами (За, в) и циклоконденсации 2-аминофенола с пируватами (2а, 1а).

Реакцией эфира (36) с 2-аминотиофенолом в МеОН с высокими выходами получен 2-метоксикарбопил-5,6,8-трифтор-7-(2-ам1шофенилтио)-4Н-хромен-4-он (17) - продукт й-замещения атома Р-7 без разрушения пиронового ядра (36), соответствующий орбитальному контролю реакции по мягкому электрофильному центру хромона (36) - атому С-7. Селективность реакции несколько снижалась при нагревании : выход (17) снижался с 80% при 20°С до 55% при кипячении. Эти факты обусловлены мягкостью и высокой Б-нуклеофильностью 2-аминотиофенола. Вероятно по этой же причине, а также вследствие сближенности по мягкости атомов Р-7, Р-5 и Р-8 в карбоксилатном анионе (Зв) реакция 2-аминотиофенола с кислотой (Зв) оказалась неселективной, приводя при кипячении в МеОН к непдентифицируемой смеси, индивидуальных соединений из которой выделить не удалось. Соответствующая 7-8-замещенная кислота в виде гидрохлорида (18) получена кислотным гидролизом эфира (17).

ГЛАВА 3. РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ З-ПЕНТАФТОРБЕНЗОИЛМЕТИЛЕН-1,2,3,4-

ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИН-2-ОНА И -3,4-ДИГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗОКСАЗИН-2 ОНА.

Реакцией внутримолекулярной циклизации хиноксалона (11) кипячением его 1 растворе ДМСО или нагреванием в смеси ДМСО : триэтиламин = 5 : 1 (об.) при 80 - 90°С < умеренными выходами синтезирован 1,2,3,4-тетрафтор-7,8-дигидро-5Н-1,4-дигидро хинолино[1,2-а]хиноксалин-5,7-дион (19). Хиноксалон (11) в этих условиях реагирова; неселективно, образуя соединение (19) вместе с заметными количествам! трудноотделяемых примесей. Реакция протекала при достаточно сильном нагреванш только в полярном апротонном растворителе - ДМСО, не протекая в заметной степени даж< при длительном кипячении в спиртах, МеСЫ, аренах.

В растворах ДМСО наблюдается каталитическое действие основания -триэтиламина, сильно ускоряющего реакцию в довольно мягких условиях (при 80 - 90°С) но не увеличивающего выход целевого продукта (19).

Варьированием условий проведения не удалось добиться существенного повышенш селективности реакции циклизации хиноксалона (11), возможно, вследствие достаточнс высокой реакционной способности атомов фтора группы СбР5 соединения (11) в условия? протекания реакции.

Эти экспериментальные данные позволяют считать эту реакцию протекающей пс механизму Бм Аг.

Нагреванием бензоксазинона (12) в смеси ДМСО : триэтиламин = 2,5 : 1 (об.) I качестве растворителя при 80 - 90°С с выходом (55%) удалось осуществить его циклизации в неожиданный продукт - соединение, содержащее три атома фтора, которому на основании данных элементного анализа и спектров ИК и ЯМР *Н и 19Р была приписана структур; 4,5,6-трифтор-ЗН-пиридо[3,2,1 -к.,1] феноксазин-3 -она (22).

В спектре ПМР соединения (22) имеется два дублетных сигнала равной

интенсивности с химсдвигами 8 = 6.12 и 8.62 м.д. с одинаковой константой спин-спинового взаимодействия (КССВ) равной 1.8 Гц, отнесенные к протонам при атомах С-3 и С-2 соответственно 4-хинолонового фрагмента молекулы (22), мультиплет в области 5 ~ 7.13 -7.82 м.д. характеризует четыре фениленовых протона. В спектре ЯМР 19F имеется набор двух дублетных (атомы F-5 и F-7 4-хинолонового фрагмента) и одного триплетного (атом F-6) сигналов трех неэквивалентных атомов фтора (спиновая система ядер АМХ). В ИК спектре имеется сильная полоса при 1645 см"1, характерная для 4-хинолоновой структуры.

Методами спектроскопии ЯМР "F, !Н, ИК- промежуточных продуктов этой реакции показано, что соединение (22) получается, вероятно, через стадию образования пентациклического дикетона (21). Предполагаемый дикетон (21) выделялся только в виде смесей с продуктом (22) при неполном протекании реакции циклизации бензоксазинона (12), причем по мере увеличения времени реакции содержание дикетона (21) в смеси с продуктом (22) уменьшалось вплоть до полного исчезновения. В спектрах ПМР этих смесей к дикетону (21) относятся синглет с химсдвигом 5 = 6.52 м.д., харатеризующий протон при атоме С-3 4-хинолонового фрагмента и мультиплет при 8 ~ 7.31 м.д. трех протонов феноксазинового фрагмента молекулы (21). В спектрах ЯМР l9F смесей к соединению (21) отнесли наборы трех сигналов равной интенсивности и такой же мультиплетности, с близкими значениями химсдвигов и КССВ, что и у сигналов ядер фтора соединения (22), что подтверждает структурную близость трехфторных фрагментов и их ближнего ядерного окружения в молекулах соединений (21) и (22). В ИК спектрах смесей к карбонильной группе аннелированного 3-пирролидонового кольца соединения (21) отнесена сильная полоса при 1710 см"1, отсутствующая в ИК спектрах чистого соединения (22).

о

(22), 17-55%

Продукт первоначальной SN Аг реакции циклизации бензоксазинона (12) -хинолонобензоксазинон (20) не обнаружен методами ЯМР и ИКС в выделяемых промежуточных продуктах реакции, что свидетельствует о высокой реакционной способности лактона (20) по сравнению с лактамом (19) в условиях протекания реакции.

Вероятное образование дикетона (21) из лактона (20) происходит, предположительно, путем разрыва лабильной лактонной связи С-0 с образованием фенолятного аниона и электрофильной частицы Аг-С+=0. Фенолятный анион замещает по механизму Эм Аг атом Р-8 хинолонового ядра соединения (20) при повороте вокруг связи С-4а - N. сопровождаясь реакцией Эн Аг внутримолекулярного ацилирования атома С-5 фенолята электрофильной частицей Аг-С+=0. Механизм превращения вещества (21) в (22) не ясен, легкость этого превращения объясняется, возможно, определенным стерическим напряжением аннелированного пятичленного цикла в дикетоне (21), обуславливающем возможность разрыва Сдг - С(=0) связей и удаления С=0 лри нуклеофильной атаке

триэтилашшом.

Реакция протекает в условиях, благоприятствующих реакциям Би Аг : 1) в растворах ДМСО выше 50°С; но не протекает при длительном кипячении в спиртах, аренах, кипячение в МеСТЧ приводит к частичной конверсии бензоксазинона (12) (до 45%) с образованием неидентифицированной смеси продуктов реакции; 2) наблюдается катализ триэтиламином в растворах ДМСО и МеСИ, кипячение бензоксазинона (12) в смеси МеСЫ : триэтиламин = 2,5 :1 (об.) дает пиридофеноксазинон (22) с выходом 28%.

Высокая селективность этой реакции в смесях ДМСО - триэтиламин обусловлена также и мягкими условиями проведения, в которых пиридофеноксазин (22) - устойчивый, предпочтительный и конечный продукт реакции бензоксазинона (12). Жесткие условия проведения реакции - кипячение в растворе ДМСО снижает выход продукта (22) при полной конверсии соединения (12) до 17%, вероятно вследствие понижения селективности.

ВЫВОДЫ.

1. Переэтерификацией бис(этил 4-пентафторфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутено-ато)меди (II) метанолом без использования катализаторов и высококипящих растворителей синтезирована бис(метил 4-пентафторфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноато)медь (II) с выходом 75%.

2. Исследованы реакции взаимодействия этил(метил) 4-пентафторфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов с N11, ОН, ЭН- динуклеофилами и показано, что:

-в реакции гетероциклизации вовлекаются различные реакционные центры пентафторбензоилпируватов:

а) гидразины и гидроксиламина гидрохлорид циклоконденсируются по р-дикетонной группе (атомы С-2 и С-4), образуя эфиры 5-пентафторфенилпиразол- и -изоксазол-3-карбоновых кислот соответственно с выходами до 67%;

б) ЭДА, 1,2-фенилендиашш и 2-аминофенол - по а-кетоэфирной группе (атомы С-2 и С-1) с образованием 3-полифторбензоилметилен- производных пиперазин-2-она, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-она и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она соответственно с выходами до 75%;

в) 2-аминотиофенол вызывает расщепление нуклеофильной атакой по атому С-4 с гетероциклизацией и 8-замещением атома Р-4 в группе СбГ5, давая 2-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2-аминофенилтао)фенил)бензотиазол с выходом 40%;

- все реакции гетероциклизации являются хемоселективными, а с несимметричными

нуклеофилами - также и решоселективными;

- оптимальными для протекания селективных реакций гетероциклизации являются мягки« условия (15 - 35°С) и использование полярных протонных растворителей (спиртов);

3. Исследованы реакции взаимодействия бис(этил(метил) 4-пентафторфенил-2 гидрокси-4-оксо-2-бутеноато)меди (П) с гидрохлоридами некоторых N11, ОН, БН динуклеофилов и установлено, что :

- в реакциях гетероциклизации эти хелаты часто, но не всегда образуют фторгетероарень тех же классов, что и соответствующие трикарбонильные соединения (2);

- 2-амипотиофенол циклоконденсируется по а-кетоэфирному фрагменту, образуя 3-пентафторбензоилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-он с выходом 32%;

- эти хелаты в отличие от трикарбонильных соединений не расщепляются по связи С-3 - С-1 и не дают продуктов реакций по атомам С-2' и С-4' группы СбРб.

4. Исследованы реакции взаимодействия 5,6,7,8-тетрафтор-4Н-хромен-4-он-2-карбоновой кислоты и ее эфиров с NH, ОН, БН-динуклеофилами и установлено, что:

- кислота в реакциях с фенилгидразином и 2-аминофенолом дает продукты расщепленш пиронового цикла нуклеофильной атакой по атому С-2 с регио- и хемоселективно{ гетероциклизацией по атомам С-2 и С-4 с фенилгидразином или по атомам С-2 и С-1 с 2-аминофенолом - 3-карбокси-1-фенрш-5-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетргфторфенил)пиразол и 3-(2 гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоилметилен)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-он ( выходами 72 и 87% соответственно;

- 2-аминотиофенол дает продукт 8-7-замещения атома фтора без расщепления пироновогс цикла метилового эфира кислоты с выходами 55 - 80%.

5. Исследованы реакции внутримолекулярной циклизации З-пентафтор-бензоилмстилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-она и -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она и установлено, что:

- производное хиноксалин-2-она образует продукт однократной реакции SN Аг - 1,2,3,4-тетрафтор-7,8-дигидро-5Н-1,4-дигидрохинолино[1,2-а]хиноксалин-5,7-дион с выходами дс 30 - 32%;

- производное 1,4-бензоксазин-2-она образует продукт многостадийной реакции - 4,5,6-трифтор-ЗН-пиридо[3,2,1-к,1]феноксазин-3-он с выходами 17 - 55%.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях : 1. Эфиры пентафторбензоил(полифторацил)пировиноградных кислот в органичес-

ком синтезе / В. И. Салоутин, 3. Э. Скрябина, И. Т. Базыль, С. Г. Перевалов, О.Н. Чупахин // Журп. орг. химии. - 1994. - Т. 30, вып. 8. - С. 1225 - 1229.

2. Пептафторбензоилпировиноградный эфир - новый реагент для получения гетероциклических соединений. / И. Т. Базыль, 3. Э. Скрябина, В. И. Салоутин, С. Г. Перевалов, О. Н. Чупахин // 7-е Международное совещание по химическим реактивам. Уфа -Москва. 1994.-С. 20.

3. Взаимодействие медных хелатов эфиров полифторацил (пентафторбензоил) пировиноградных кислот с гидразином и орто-фенилендиамином. / В. И. Салоутин, 3. Э. Скрябина, П. Н. Кондратьев, С. Г. Перевалов // Журн. орг. химии. - 1995. - Т. 31, вып. 2. - С. 266-269.

4. Взаимодействие 5,6,7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонил(карбокси)хромонов с гидразином и орто-фенилендиамином. / В. И. Салоутин, И. Т. Базыль, 3. Э. Скрябина, С. Н. Шуров, С. Г. Перевалов //Журн. орг. химии. - 1995. - Т. 31, вып. 5. - С. 718 - 725.

5. Салоутин В. И., Перевалов С. Г., Скрябина 3. Э. (Пентафторбензоил)пировино-градный эфир и его производные в реакциях с о-аминофенолом. // Журн. орг. химии. - 1996. -Т. 32, вып. 9.-С. 1386-1389.

6. Салоутин В. И., Перевалов С. Г., Скрябина 3. Э. Взаимодействие пентафтор-бензоилпировиноградного эфира и его производных с орто-аминофенолом. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов. 1996. - С. 123.

7. 5,6,7,8-Tetrafluorochromones in reactions with nucleophiles. / V. I. Saloutin, Z. E. Skryabina, I. T. Bazyl', S. G. Perevalov, S. P. Kisil' // The 6"ft Russian - Ukrainian - German Symposium on Fluorine Chemistry. 1996. Sept. 10- 12'. Novosibirsk. 1996. -P. 35.

8. Перевалов С. Г., Скрябина 3. Э., Салоутин В. И Реакция внутримолекулярного нуклеофильного замещения 3-пептафторбензоилметилен-2Н-1,4-бензоксазин-2-она. // Журн. орг. химии. - 1997. - Т. 33, вып. 9. - С. 1418 - 1420.

9. 2-Замещенные фторхромоны и фторхинолоны в органическом синтезе. / В. И. Салоутин, С. Г. Перевалов, И. Т. Базыль, С. П. Кисиль, А. Е. Шарапко, О. Н. Чупахин // 2-я Международная конференция : химия, технология и применение соединений фтора. С.Петербург. 1997.-С. 132.

10. Перевалов С. Г., Салоутин В. И. Взаимодействие метилпентафторбензоил-пирувата и его производных с 2-аминотиофенолом. // Молодежная научная школа по органической химии. Сб. тезисов. Екатеринбург. 1998. - С. 20.

11. Перевалов С. Г., Бургарт Я. В., Салоутин В. И. 2-Аминотиофенол в реакциях пеитафторбензоилпируватом и его производными. II Петербургские встречи-98. Химия применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений. С.-Петербург. 1998. - I 74.

12. Saloutin V. I., Perevalov S. G. Reactions of pentafluorobenzoylpyruvic ester and i copper (П) chelate with dinucleophiles. // J. Fluorine Chem. - 1999. - Vol. 96. No. 1 - P. 87 - 93.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Взаимодействие 4-арил-2,4-диоксобутано-вых кислот, их эфиров, амидов и гидразидов с ИН, ОН, БН-динукл еофил ами.

1.1. Взаимодействие с гидразинами.

1.2. Взаимодействие с гидроксиламином.

1.3. Взаимодействие с 1,2-этилендиамином и его производными.

1.4. Взаимодействие с этаноламином и 2-меркаптоэтиламином.

1.5. Взаимодействие с 1,2-фенилендиамином, его производными и другими карбоциклическими диаминами.

1.6. Взаимодействие с гетероциклическими диаминами.

1.7. Взаимодействие с 2-аминофенолом, его производными и другими ЫН, ОН-динуклеофилами.

1.8. Взаимодействие с 2-аминотиофенолом.

1.9. Взаимодействие с мочевиной.

Глава 2. РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ПЕНТАФТОРБЕНЗОИЛПИ-РУВАТОВ С ЫН, ОН, БН-ДИНУКЛЕОФИЛАМИ.

2.1. Переэтерификация бис(этилпентафторбензоилпирувато)меди (II) и реакции циклизации пентафторбензоилпируватов.

2.2. Реакции взаимодействия пентафторбензоилпируватов (1, 2) с динуклеофилами.

2.2.1. Орбитально-зарядовые характеристики пентафторбензоилпирувата (26) и тетрафторхромонов (36, в).

2.2.2 Циклоконденсации нуклеофилов по р-дикетонному фрагменту пентафторбензоилпируватов (1а, 2а).

2.2.2.1. Реакции с гидразином и его гидрохлоридами.

2.2.2.2. Реакции с фенилгидразином и его гидрохлоридом.

2.2.2.3.Реакции с гидроксиламином и его гидрохлоридом.

2.2.3. Циклоконденсации нуклеофилов по а-кетоэфирному фрагменту пентафторбензоилпируватов (1а, 2а).

2.2.3.1. Реакции с 1,2-этилендиамином и его дигидрохлоридом.

2.2.3.2. Реакции с 1,2-фенилендиамином и его гидрохлоридами.

2.2.3.3. Реакции с 2-аминофенолом и его гидрохлоридом.

2.2.4. Реакции пентафторбензоилпируватов (26) и (16) с 2-аминотиофенолом и его гидрохлоридом.

2.2.5.Влияние природы нуклеофила и растворителя на направления и селективности реакций пентафторбензоилпируватов.

2.3. Реакции тетрафторхромонов (За - в) с нуклеофилами.

2.3.1. Реакции с фенилгидразином.

2.3.2. Реакции с 2-аминофенолом.

2.3.3. Реакции с 2-аминотиофенолом.

ВЫВОДЫ.

Глава 3. РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ З-ПЕНТАФТОРБЕНЗОИЛМЕТИЛЕН-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИН-2-ОНА И -3,4-ДИГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗОКСАЗИН-2-ОНА.

3.1. Циклизация З-пентафторбензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-она (14).

3.2. Циклизация 3-пентафторбензоилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин

2-она (16).

ВЫВОДЫ.

Глава 4. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Производные 4-арил-2,4-диоксобутановых (ароилпировиноградных) кислот являются ценными полупродуктами в органическом синтезе, интересными синтонами, позволяющими получать очень широкий спектр различных гетероциклических соединений, многие из которых обладают какой-либо биологической активностью.

Анализ литературных данных показывает, что ранее широко изучались только соединения этого класса, содержащие не более одного атома фтора в ароматическом ядре, а производные 4-пентафторфенил-2,4-диоксобутановой кислоты синтезированы недавно и малоизучены.

Наличие нескольких атомов фтора в молекулах производных пентафторбензоилпировиноградной кислоты повышает их реакционную способность и привносит характерные особенности в их химические свойства по сравнению как с нефторированными аналогами, так и с монофтор-производными, в том числе и в реакциях с различными нуклеофильными реагентами, что и объясняет интерес к этим соединениям с точки зрения органического синтеза.

В литературе практически отсутствуют данные о свойствах производных пентафторбензоилпировиноградной кислоты в реакциях с динуклеофилами, хотя имеющаяся информация позволяет допустить возможность широкого использования пентафторбензоилпируватов в синтезе различных фтор-ароматических гетероциклических соединений, в том числе и в реакциях с различными нуклеофилами.

Целью настоящей работы является изучение химических свойств метилового и этилового эфиров 4-пентафторфенил-2,4-диоксобутановой кислоты, их медных хелатов, а также полученных из них 5,6,7,8-тетрафтор-4Н-хромон-4-он-2-карбоновой кислоты и ее эфиров в реакциях с N11, ОН, 8Н 5 динуклеофилами, направлений, регио- и хемоселективностей этих реакций, разработка методов синтеза полифторированных гетероаренов.

Работа состоит из четырех глав и приложения.

выводы.

1. Переэтерификацией бифтил 4-пентафторфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноато)меди (II) метанолом без использования катализаторов и высоко-кипящих растворителей синтезирована бис(метил 4-пентафторфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноато)медь (II) с выходом 75%.

2. Исследованы реакции взаимодействия этил(метил) 4-пентафторфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов с ИН, ОН, БН- динуклеофилами и показано, что:

-в реакции гетероциклизации вовлекаются различные реакционные центры пентафторбензоилпируватов: а) гидразины и гидроксиламина гидрохлорид циклоконденсируются по Р-дикетонной группе (атомы С-2 и С-4), образуя эфиры 5-пентафторфенил-пиразол- и -изоксазол-3-карбоновых кислот соответственно с выходами до 67%; б) ЭДА, 1,2-фенилендиамин и 2-аминофенол - по а-кетоэфирной группе (атомы С-2 и С-1) с образованием 3-полифторбензоилметилен- производных пиперазин-2-она, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-она и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она соответственно с выходами до 75%; в) 2-аминотибфенол вызывает расщепление по связи С-3 - С-4 с гетеро-циклизацией и Б-замещением атома ¥-4 в группе С6р5, давая 2-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2-аминофенилтио)фенил)бензотиазол с выходом 40%;

- все реакции гетероциклизации являются хемоселективными, а с несимметричными нуклеофилами - также и региоселективными;

- оптимальными для протекания реакций гетероциклизации являются мягкие условия (15-35°С) и использование полярных протонных растворителей (спиртов);

3. Исследованы реакции взаимодействия бис(этил(метил) 4-пентафтор-фенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноато)меди (II) с гидрохлоридами некоторых 1ЧН, ОН, БН-динуклеофилов и установлено, что :

117

- в реакциях гетероциклизации эти хелаты часто, но не всегда образуют фторгетероарены тех же классов, что и соответствующие трикарбонильные соединения (2);

- 2-аминотиофенол циклоконденсируется по а-кетоэфирному фрагменту, образуя 3-пентафторбензоилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-он с выходом 32%;

- эти хелаты в отличие от трикарбонильных соединений не расщепляются по связи С-3 - С-4 и не дают продуктов реакций по атомам С-2' и С-4' группы СбР5.

4. Исследованы реакции взаимодействия 5,6,7,8-тетрафтор-4Н-хромен-4-он-2-карбоновой кислоты и ее эфиров с КН, ОН, БН-динуклеофилами и установлено, что:

- кислота в реакциях с фенилгидразином и 2-аминофенолом дает продукты расщепления пиронового цикла по атому С-2 с регио- и хемоселективной гетероциклизацией по атомам С-2 и С-4 с фенилгидразином или по атомам С-2 и С-1 с 2-аминофенолом - 3-карбокси-1-фенил-5-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетра-фторфенил)пиразол и 3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоилметилен)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-он с выходами 72 и 87% соответственно;

- 2-аминотиофенол дает продукт 8-7-замещения атома фтора без расщепления пиронового цикла метилового эфира кислоты с выходами 55 - 80%.

5. Исследованы реакции внутримолекулярной циклизации 3-пентафтор-бензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-она и -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-она и установлено, что:

- производное хиноксалин-2-она образует продукт однократной реакции Бн Аг -1,2,3,4-тетрафтор-7,8-дигидро-5Н-1,4-дигидрохинолино[1,2-а]хиноксалин-5,7-дион с выходами до 30 - 32%;

- производное 1,4-бензоксазин-2-она образует продукт многостадийной реакции

- 4,5,6-трифтор-ЗН-пиридо[3,2.1-к,1]феноксазин-3-он с выходами 17 - 55%.

1. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. Berlin. Verlag von J.Springer. -1927. - Bd. 10. - Syst. No. 1314 -1315. - S. 814 - 815.

2. Beyer C., Ciaisen L. Ueber die Einfuhrung von Säureradicalen in Ketone. // Ber. Deut. Chem. Ges. 1887. - Jg. 20. - Bd. 12. - S. 2178 - 2188.

3. Brömme E., Ciaisen L. Ueber die Einwirkung des Oxaläthers auf Acetophenon. // Ber. Deut. Chem. Ges. 1888,-Jg. 21. - Bd. 3. - S. 1131 -1135.

4. Angelí A. Ueber die Einwirkung des Oxaldiäthylesters auf das Pyrryl-methylketon. // Ber. Deut. Chem. Ges. 1890. - Jg. 23. - S. 2154 - 2160.

5. Bülow C. Beitrag zur Kenntniss des Benzoylbrenztrauben säureesters und seiner Derivate. // Ber. Deut. Chem. Ges. 1904. - Jg. 37. - Bd. 2. - S. 2198 - 2209.

6. Freri M. Variations in the Ciaisen condensation reaction. // Gazz. Chim. Ital. -1938. Vol. 68. - P. 612 - 618. In : Chem. Abstr. - 1939. - Vol. 33. - No. 7. - Col. 24 884.

7. Nové deriváty kyseliny chromon-2-karbonové jako koronarni dilatalancia / Z. J. Vejdëlek, V. Trcka, O. Chyba, H. Chybova. // Chem. Listy. 1953,- Röc. 47. - Cis. 4. - S. 575 - 579.

8. Fatutta S., Stener A. Condensazione fra o-fenilendiammina ed oc,y-dichetoesteri; nuovi derivati della chinossalina.// Gazz. Chim. Ital. 1958. - Vol. 88. - № 1. - P. 89 -100.

9. Gardner Т. S., Wenis E., Lee J. Synthesis of 5-Substituted 3-Isoxazole-carboxylic Acid Hydrazides and Derivatives. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - No. 5. - P. 1514-1518.

10. Загоревский В. А., Зыков Д. А. К вопросу о конденсации о-оксиацето-фенона с диэтилоксалатом. // Журн. общ. химии. 1963. - Т. 33, вып. 8. - С. 2469 -2471.

11. А. С. 345134 СССР. МКИ С07 с67/06, С07 с69/66. Андрейчиков Ю. С., Халдеева В. А., Сараева Р. Ф. Способ выделения эфиров а,у-дикетокислот. // Заявл. 14.07.1970. Опубл. 11.08. 1972. РЖ Химия 1973. -9Н 123П.

12. А. С. 466208 СССР. МКИ С07 с65/20, С07 с59/34. Андрейчиков Ю. С., Плахина Г. Д., Фридман A. JL Способ получения эфиров 4-арил-3-бром-2,4-дикетомасляной кислоты. // Заявл. 21.06.1973. Опубл. 12.12.1975. РЖ Химия -1976.- 19Н137П.

13. Химия оксалильных производных метилкетонов. Сообщение 6. 1-(Хинокса-лон-2-ил-3)-1-фенилазоацетофеноны. / Ю. С. Андрейчиков, Л. Ф. Гейн, В. JI. Гейн, Е. Л. Пидэмский // Хим. фарм. журн. - 1977. - Т. 11. - № 4. - С. 17 - 19.

14. Раскрытие цикла 5-арил-2,3-фурандионов. Синтез эфиров ароилпиро-виноградных кислот. / Ю. С. Андрейчиков, С. П. Тендрякова, Ю. А. Налимова, Г. Д. Плахина // Химия гетероциклич. соед. 1977. - № 8. - С. 1030 - 1031.

15. Андрейчиков Ю. С., Воронова Л. А., Милютин А. В. Химия окса-лильных производных метилкетонов. XXI. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с 1,2-оксиаминосоединениями. // Журн. орг. химии. 1979. - Т. 15, вып. 4. - С. 847 - 850.

16. А. С. 740747 СССР. МКИ С07 С65/20, С07 С51/00. Способ получения ароилпировиноградных кислот. / Ю. С. Андрейчиков, С. П. Тендрякова, Ю. А. Налимова, А. А. Онорин. // Заявл. 15.06.1978. Опубл. 15.06.1980. РЖ Химия -1980.-220 63П.

17. А. С. 852855 СССР. МКИ С07 С59/84, С07 С51/09. Андрейчиков Ю. С., Плахина Г. Д. Способ получения ароилпировиноградных кислот. // Заявл. 25.05.1979. Опубл. 7.08.1981. РЖ Химия 1982. -9Н 146П.

18. А. С. 650329 СССР. МКИ С07 С69/93, А61 К31/215. Метиловые эфиры ß-бромароилпировиноградных кислот, проявляющие противомикробную активность. / Ю. С. Андрейчиков, Г. Д. Плахина, Н. А. Плаксина, Я. М. Виленчик // Опубл.: Бюл. Изобр. 1981. - №33.

19. Синтез и противомикробная активность О-ароилпирувоил- и О132ароилацетилоксимов альдегидов фуранового ряда. / Ю. С. Андрейчиков, Д. Д. Некрасов, Е. А. Колеватова, М. А. Трушуле // Хим. фарм. журн. - 1990. - Т. 24.-№12.-С. 33 -35.

20. О-ароилпирувоил- и О-ароилацетилоксимы : синтез и исследование биологической активности. / Д. Д. Некрасов, В. Г. Чиж, Ю. С. Андрейчиков, Р. Р. Махмудов // Хим. фарм. журн. - 1994. - Т. 28. - № 4. - С. 30 - 34.

21. Синтез 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов и их взаимодействие с бинуклеофилами. / Е. В. Пименова, А. Н. Масливец, Р. А. Хаматгалеев, Ю. С. Андрейчиков // В сб. : Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов.- 1996.-С. 124.

22. Синтез и циклизация амино(арил)(ароилпирувоилоксиимино)метанов в 3-арил-5-ароилацетил-1,2,4-оксадиазолы. / Д. Д. Некрасов, В. Г. Чиж, Ю. С. Андрейчиков, Г. А. Тульбович // Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32, вып. 5. - С. 761 -765.

23. Синтез и фармакологическая активность бис(0,0'-ароилпирувоил)- и бис(0,0'~ароилацетил)-1,2-диоксимов. / Д. Д. Некрасов, В. Г. Чиж, Ю. С. Андрейчиков, Г. А. Тульбович и др. // Хим. фарм. журн. - 1997.- Т. 31. - № 3. -С. 34-36.

24. Синтез и фармакологическая активность гетероилпировиноградных кислот и их производных. / Т. Н. Янборисов, И. А. Жикина, Ю. С. Андрейчиков, А. В. Милютин и др. // Хим. фарм. журн. - 1998. - Т. 32. - № 9. - С. 26 - 28.

25. Предводителева Г.С., Карцева Т.В., Щукина М.Н. Синтез дипиридазино3,4-Ь : 4'5'-е.пиразина // Хим. фарм. журн. - 1974. - Т. 8. - № 9. - С. 7 - 10.133

26. Химия оксалильных производных метилкетонов. VII. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот. / Ю. С. Андрейчиков, С. П. Тендрякова, Ю. А. Налимова, С. Г. Питиримова и др. // Журн. орг. химии. -1978.-Т. 13, вып. 3,-С. 529-531.

27. А. С. 727633 СССР. МКИ С07 сЮЗ/ЗО. Андрейчиков Ю. С., Крылова И. В., Залесов В. С. Способ получения N-(1 -карбоксиметил)-амидов ароилпировиноградных кислот. // Заявл. 21.09.1978. Опубл. 15.04.1980. РЖ Химия - 1980. -210 35П.

28. А. С. 727632 СССР. МКИ С07 С103/22, С07 СЮЗ/ЗО. Способ получения амидов ароилпировиноградных кислот. / Ю. С. Андрейчиков, Ю. А. Налимова, С. П. Тендрякова, Г. Д. Плахина // Заявл. 22.03.1974. Опубл. 15.04.1980. РЖ Химия- 1980.-22Н140П.

29. А. С. 785303 СССР. МКИ С07 С109/087. Андрейчиков Ю. С., Ионов Ю. В., Александров Б. Б. Способ получения М'-бензоил-Ы-фенилгидразидов ароилпировиноградных кислот. // Заявл. 23.10.1978. Опубл. 9.12.1980. -РЖ Химия-1981.-Ю0 52П.

30. А. С. 750971 СССР. МКИ С07 С103/42, А61 К31/16. Андрейчиков Ю. С., Плахина Г. Д., Плаксина А. Н. Анилид р-бром-п-толуоилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность. //Заявл. 7.07.1978. Опубл. : Бюл. изобр. 1981. - № 33.

31. А. С. 782317 СССР. МКИ С07 С109/06, А61 КЗ 1/15. 1,2-Дибензоил-пирувоилгидразин, обладающий антимикробной активностью. / Ю. С. Андрейчиков, Т. Н. Токмакова, А. Н. Плаксина, 3. Н. Семенова // Заявл. 25.06.1979. Опубл. : Бюл. изобр. 1982. - № 3.

32. Андрейчиков Ю. С., Ионов Ю. В. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXVI. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с основаниями Шиффа. // Журн. орг. химии. -1982. Т. 18, вып. 11. - С. 2430 -2435.

33. А. С. 956462 СССР. МКИ С07 С103/42. Способ получения Ы-а-стирил-К-фениламидов ароилпировиноградных кислот. / Ю. С. Андрейчиков, И. А. Балыкова, Ю. В. Ионов, Т. Н. Векшина / Заявл. 10.11.1980. Опубл. : Бюл. изобр. 1982. -№33.135

34. Химия оксалильных производных метилкетонов. ХЫН. Синтез 2-имино-2,3-дигидро-3-фуранонов, их гидролиз и аминолиз. / Ю. С. Андрейчиков, С. Н. Шуров, В. С. Залесов, Н. Н. Шапетько // Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22, вып. 4.-С. 857 -863.

35. Андрейчиков Ю. С., Крылова И. В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминокислотами. // Журн. орг. химии. 1988. - Т. 24, вып. 10. - С. 2212 - 2216.

36. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XI. Синтез и химические превращения 3-ароилгидразидов ароилпировиноградных кислот. / А. Н. Масливец, О. П. Тарасова, И. С. Берлинский, Ю. С. Андрейчиков // Журн. орг. химии. 1989. - Т. 25, вып. 5. - С. 1039 - 1045.

37. Залесов В. С., Пулина Н. А., Андрейчиков Ю. С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XIII. Синтез и свойства 2-ацилметиленгидразонов 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов. // Журн. орг. химии. 1989. - Т. 25, вып. 5. - С. 1054- 1059.

38. Синтез и биологическая активность ароилпирувоиламинобензонитрилов и 3-фенацилиден-67.-циано-3,4-дигидро-2-хиноксалонов. / Ю. С. Андрейчиков, Д. Д. Некрасов, С. Г. Питиримова, А. С. Закс и др. // Хим. фарм. журн. - 1989. -Т. 23,-№8.-С. 946-949.

39. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 1,5-дифенил-3-пиразолкарбоновой кислоты. / Ю. С. Андрейчиков, Ю. В. Ионов, О. П. Тарасова, А. Н. Масливец // Химия гетероциклич. соед. 1990. - № 6. - С. 846 - 847.

40. Синтез и биологическая активность гетариламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот. / Ю. С. Андрейчиков, А. В. Милютин, И.

41. B. Крылова, Р. Ф. Сараева и др. // Хим. фарм. журн. - 1990. - Т. 24. - №7.1. C.33 35.

42. Милютин А. В., Андрейчиков Ю. С. Синтез и циклизация пиридиламидов ароилпировиноградной кислоты. // Тез. докл. семин,- совещ.: Потребители и производители органич. реактивов. Дилижан, 24 29 апреля 1991. Ереван. -1991.-С. 67.

43. Синтез и биологическая активность ß-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот. / В. О. Козьминых, Н. М. Игидов, В. И. Ильенко, А. В. Милютин и др. // Хим. фарм. журн. - 1992. - Т. 26. - № 7-8. - С. 28 - 31.

44. Некрасов Д. Д., Кольцова С. В., Андрейчиков Ю. С. Синтез N-ароил-пирувоил- и N-ароилацетилгетариламинонитрилов. // Химия гетероциклич. соед. 1994. -№ 2. - С. 173 - 178.

45. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXVIII. Взаимодействие З-ароил-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-4,5-пиразолдионов с ариламинами. / Е. В. Пименова, А. Н. Масливец, С. Н. Шуров, Ю. С. Андрейчиков // Журн. орг. химии. 1995. - Т. 31, вып. 4. - С. 604-609.

46. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминоарил-тиоцианатами. / Д. Д. Некрасов, С. В. Кольцова, Ю. С. Андрейчиков, Г. А. Тульбович // Журн. орг. химии. 1995. - Т. 31, вып. 6. - С. 907 - 910.

47. Синтез, свойства и биологическая активность (3-ароилпирувоилгидразидов N-метил- и N-фенилантраниловых кислот. / А. В. Милютин, Н. В. Сафонова, В.138

48. П. Чесноков, Ф. Я. Назметдинов и др. // Хим. фарм. журн. - 1996. - Т. 30. - № 5. - С. 26-28.

49. Синтез и биологическая активность замещенных пиридиламидов ароилпировиноградных кислот. / А. В. Милютин, Л. Р. Амирова, Ф. Я. Назметдинов, Р. Р. Махмудов и др. // Хим. фарм. журн. - 1996. - Т. 30. -№ 5. - С. 47 -49.

50. Взаимодействие 1Я-бензил-3-бензиламино-4-гидроксибутанамида с 5-фенил1392,3-дигидрофуран-2,3-дионом. / М. А. Тлехусеж, Ю. С. Андрейчиков, 3. И. Тюхтенева, JI. А. Бадовская // Химия гетероциклич. соед. 1998. - № 10. - С. 1422- 1423.

51. Синтез и антимикробная активность замещеных амидов 4-арил-З-фенилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот. / Е. В. Пименова,* Р. А. Хаматгалеев, Э. В. Воронина, Ю. С. Андрейчиков // Хим. фарм. журн. - 1999. -Т. 33.-№8.-С. 22-23.

52. Шуров С. Н., Андрейчиков Ю. С. Глава 1. Методы синтеза и химические свойства замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов. // В кн. : Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов. Под. ред. проф. Ю. С. Андрейчикова. Изд-во Пермск. ун-та. Пермь. 1994. С. 5 - 54.

53. Джейкобе Т. Глава II. Пиразол и родственные соединения. // В кн. : Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда. Пер. с англ. под ред. проф. Н. К. Кочеткова. Изд.-во ин. лит. Москва. 1961. Т. V. - С. 42 - 134.

54. Гримметт М. Р. 17.3. Диазолы, триазолы, тетразолы и их бензоаналоги. // В кн. : Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса и П. Г. Сэммса. Пер. с англ. под ред. акад. Н. К. Кочеткова. Химия. Москва. 1981. Т. 8.-С. 429-488.

55. Sjollema В., Wenglein L. VI. Ueber die Condensation von Hydrazin mit Benzoylacetone und Benzoylacetessigester. / J. Lieb. Arm. Chemie. 1894. - Bd. 279.-S. 248 -256.

56. Синтез и антимикробная активность 5-арил-4-арилазо-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот. / Е. В. Пименова, Р. А. Хаматгалеев, Э. В. Воронина, Ю. С. Андрейчиков // Хим. фарм. журн. - 1998. - Т. 32. - № 8. - С. 27 - 28.140

57. Elguero J., Guiraud G., Jacquier R. Recherches dans la serie des azoles. IV.-Carbéthoxy-3(5)pyrazoles et leurs derives. // Bull. Soc. Chim. France. 1966. - Fase. 2.-P. 619-624.

58. Андрейчиков Ю. С., Масливец А. Н., Смирнова JI. И. Расщепление цикла 3,5-диокси-2,5-дигидро-2-пирролона гидразином с образованием ариламида пиразолкарбоновой кислоты. // Журн. орг. химии. -1987. Т. 23, вып. 10. - С. 2254-2255.

59. Лапкин И. И., Андрейчиков Ю. С. Химия сложных эфиров кетонокислот ацетиленового ряда. VI. Взаимодействие эфиров фенилэтинилглиоксалевой кислоты с гидразинами, гидразидами и гидроксиламином. // Журн. орг. химии. 1966. - Т. 2, вып. 11.-С. 2075 - 2078.

60. Якимович С. И., Николаев В. Н. Таутомерия в ряду бензоилгидразонов метиловых эфиров 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. // Журн. орг. химии. -1981. Т. 17, вып. 2. - С. 284 - 291.

61. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов. / Ю. С. Андрейчиков, С. В. Кольцова, И. А. Жикина, Д. Д. Некрасов // Журн. орг. химии. 1999. - Т. 35, вып. 10.-С. 1567 - 1573.

62. Барнес Р. Глава VII. Изоксазолы. // В кн. : Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда. Пер. с англ. под ред. проф. Н. К. Кочеткова. Изд.-во ин. лит. Москва. 1961. T. V. - С. 368-394.141

63. Кемпбелл М. М. 20.1. Пятичленные гетероциклы. // В кн. : Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса и П. Г. Сэммса. Пер. с англ. под ред. акад. Н. К. Кочеткова. Химия. Москва. 1985. Т. 9. - С. 482 -502.

64. Synthesis of 2-(5'- Substituted Isoxazole-3'-yl)-4-oxo-3-thiazolidinylalkanoic Acids. / P. G. Baraldi, D. Simoni, F. Moroder, S. Manfredini et al. // J. Heterocyclic Chem.- 1982.-Vol. 19.-No. 3.-P. 557-560.

65. Ethyl 2,4-Dioxoalkanoates as Starting Materials for a Convenient Route to 3(2H) Furanones and 3(2H) Furanimines. / P. G. Baraldi, A. Barco, S. Benetti, S. Manfredini et al. // Tetrahedron. 1987. - No. 1. - P. 235 - 242.

66. А. С. 1544773 СССР. МКИ С07 D295/10. Способ получения 3-ароилметилен-2-пиперазинонов. / Ю. С. Андрейчиков, А. В. Милютин, Е. В. Дормидонтова, Р. Ф. Сараева // Заявл. 18.01.1988. Опубл.: Бюл. изобр. 1990. - № 7.

67. Синтез и биологическая активность 3-ацилметилензамещенных 2-пиперазин-онов. / А. В. Милютин, Н. В. Сафонова, А. Ф. Голенева, Ю. С. Андрейчиков и др. // Хим. фарм. журн. - 1994. - Т. 28. - № 12. - С. 37 - 39.

68. Синтез и биологическая активность 3-ароилметилензамещенных 1-метил(фенил)-пиперазин-2-онов. / А. В. Милютин, Н. В. Сафонова, Р. Р. Махмудов, Г. Н. Новоселова и др. // Хим.- фарм. журн. 1996. - Т.30. - №3. - С.4214244.

69. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 6-метил (фенил)-3-ароилметиленпиперазин-2-онов. / А. В. Милютин, Н. В. Сафонова, Р. Р. Махмудов, Ю. С. Андрейчиков и др. // Хим. фарм. журн. - 1998. - Т. 32. - № 1.-С. 27-29.

70. А. С. 621676 СССР. МКИ С07 D265/32. Способ получения 3-фенацилиден-5,6-дигидро-1,4-оксазинонов-2. / Ю. С. Андрейчиков, JI. А. Воронова, И. Ю. Астафьева, С. П. Тендрякова и др. // Заявл. 21.05.1976. Опубл. 2.08.1978. РЖ Химия- 1979,- 110 118П.

71. А. С. 910627 СССР. МКИ С07 D265/32. Андрейчиков Ю. С., Воронова Л. А., Кудрина Л. Н. Способ получения 2-фенацйлиден-5,6-дигидро-1,4-оксазин-3-онов. // Заявл. 4.08.1980. Опубл. : Бюл. изобр. 1982. - № 9.

72. Bodforss S. Chinoxalon-Studien. Über 2-Styryl-Chinoxalon-(3). // J. Lieb. Ann. Chemie. 1957. - Bd. 609. - H. 1-3. - S. 103 - 125.

73. Производные дигидро-1,2-диазафеназина. / Г. С. Предводителева, Т. В. Карцева, М. Н. Щукина, Т. Н. Зыкова и др. // Хим. фарм. журн. - 1968. - Т. 2. -№ 11.-С. 19-26.

74. Андрейчиков Ю. С., Сараева Р. Ф., Фридман А. Л. 2-Арилфуро2,3-Ь. хиноксалины. // Химия гетероциклич. соед. 1973. - № 2. - С. 259 -261.

75. Iwanami Y., Seki Т., Inagaki Т. Heterocycles Structurally Influenced by a Side Chain. I. Phenacyl-2(lH)-quinoxalinones and 3-Phenacyl-2H-l,4-Benzoxazin-2-ones. / Bull. Chem. Soc. Japan. 1971. - Vol. 44. -No. 5. -P. 1316 - 1321.

76. Iwanami Y., Inagaki T. 3-Aroylmethyl Derivatives of 2(1 H) Quinoxalinone and 2H-l,4-Benzoxazin-2-ones Existing in the Enamine Form (1). // J. Heterocyclic Chem. 1976. - Vol. 13. - No. 4. - P. 681 - 684.

77. З-Фенацилхиноксалоны-2 и 3-фенацилиден-3,4-дигидрохиноксалоны-2. / Ю. С. Андрейчиков, С. Г. Питиримова, Р. Ф. Сараева, В. J1. Гейн и др. // Химия гетероциклич. соед. 1978. - № 3. - С. 407 - 410.

78. Производные дигидро-1,2-диазафеназина. / Г. С. Предводителева, Т. В. Карцева, Т. Н. Зыкова, М. Н. Щукина и др. // Хим. фарм. журн. - 1972. - Т. 6. -№10.-С. 3-5.

79. А. С. 895893 СССР. МКИ С07 D 239/70. Андрейчиков Ю.С., Токмакова Т.Н. Способ получения 2-алкоксикарбонил- и 2-карбоксиацеперимидинов. // Заявл. 30.05.1980. Опубл. : Бюл. изобрет. 1982. -№ 1.

80. Тетрациклические аналоги пиридазинохиноксалинов. VI. Т. В. Карцева, Г.144

81. С. Предводителева, В. И. Шведов, Н. Б. Лапаева и др. // Хим. фарм. журн. -1978.-Т. 12. -№7.-С. 89-93.

82. Bodforss S. Azachinoxaline. // J. Lieb. Ann. Chemie. 1964. - Bd. 676. - S. 136- 140.

83. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 13. Взаимодействие 1,2-диамино-бензимидазола с З-бензоил-пропанон-2-овыми кислотами. / В. П. Кругленко, В. П. Гнидец, Н. А. Клюев, Е. В. Логачев и др. // Химия гетероциклич. соед. -1985. -№ 10.-С. 1402- 1405.

84. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с несимметричными гетероциклическими вицинальными диаминами. / Д. Д. Некрасов, С. Н. Шуров, О. И. Иваненко, Ю. С. Андрейчиков //Журн. орг. химии. Т. 30, вып. 1 - С. 126- 132.

85. Biekert Е., Hoffman D., Meyer F. J. Über 1.4-Oxazine, I. Darstellung kondensierter 1.4-Oxazinone-(2) durch Umsetzung von o-Aminophenolen mit a-Ketoestern. // Ber. Deut. Chem. Ges. 1961. - Jg. 94. - Nr. 6. - S. 1664 - 1675.

86. Андрейчиков Ю. С., Воронова Л. А., Козлов А. П. Химия оксалильных производных метилкетонов. XX. Кинетика взаимодействия бензоилпировино-градных кислот с о-аминофенолом. // Журн. орг. химии. 1979. - Т. 15, вып. 3. -С. 520- 526.

87. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминофенилдифенилметанолом. / Н. В; Колотова, В. О. Козьминых, Э. В. Долбилкина, Е. Н. Козьминых // Изв. Рос. Акад. наук. Сер. химич. 1998. - № 11. - С. 2317 - 2319.

88. Химия оксалильных производных метилкетонов. XIX. Синтез и биологическая активность 5-фенацилидентетрагидроимидазолдионов-2,4. / В. С. Залесов, Ю. С. Андрейчиков, Ю. А. Налимова, С. П. Тендрякова и др. // Хим. -фарм. 1978. - Т. 12. - № 7. - С. 93 - 96.

89. Андрейчиков Ю. С., Плахина Г. Д. Химия оксалильных производных метилкетонов. ХЬУ1. Взаимодействие эфиров 3-бромароилпировиноградных кислот с мочевиной. // Журн. орг. химии. 1987. - Т. 23, вып. 4. - С. 872 - 876.

90. А. С. 674414 СССР. МКИ С07 Б 239/60. Способ получения 6-ароил-5-оксиурацилов. / Ю. С. Андрейчиков, Г. Д. Плахина, В. Л. Гейн, А. А. Онорин // Заявл. 2.02.1978. Опубл. 25.02.1980. РЖ Химия. - 1980. - 160 83П.

91. А. С. 794007 СССР. МКИ С07 Э233/70, А61 К31/415. Андрейчиков Ю. С.,146

92. Плахина Г. Д., Онорин А. А. / Способ получения 5-ароил-4-карбоксиметил-имидазолонов-2. // Заявл. 25.07.1978. Опубл. 7.01.1981. РЖ Химия. - 1981. -180 69П.

93. Мищенко Г. JL, Вацуро К. В. Синтетические методы органической химии. : Химия. Москва. 1982. С. 308.

94. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. Пер. с англ. под ред. проф. В. М. Потапова. : Химия. Москва. 1981. Т. 1. - С. 304.

95. Сазерленд И. О. 9.8. Сложные эфиры. // В кн. : Общая органическая химия. Под. ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Пер. с англ. под ред. акад. Н. К. Кочеткова. : Химия. Москва. 1983. Т. 4. - С. 288 - 388.

96. Кондратьев П. Н. Реакции медных хелатов фторсодержащих p-дикарбонильных соединений с НО и HN-нуклеофилами. // Дисс. канд. хим. наук. Екатеринбург. 1993. - 116 с.

97. Салоутин В. И., Кондратьев П. Н., Скрябина 3. Э. Переэтерификация борнеолом медных хелатов эфиров ацетил- и полифторацилпировиноградных кислот. // Изв. Рос. Акад. наук. Сер. химич. 1993. - № 5. - С. 902 - 904.

98. Синтез 5,6,7,8-тетрафтор-2(3)-этоксикарбонилхромонов. / В. И. Салоутин, 3. Э. Скрябина, И. Т. Базыль, О. Н. Чупахин // Изв. Рос. Акад. наук. Сер. химич. 1993. -№ 2. - С. 362 -364.

99. Novel fluorinated chromones. / V. I. Saloutin, Z. E. Skryabina, I. T. Bazyl' and O. N. Chupakhin // J. Fluorine Chem. 1993. - Vol. 65. - P. 37 - 41.

100. Салоутин В. И., Перевалов С. Г., Чупахин О. Н. Взаимодействие метилового эфира пентафторбензоилпировиноградной кислоты и его производных с 2-аминотиофенолом. // Журн. орг. химии. В печати.

101. Battesti P., Battesti O., Selim M. № 440 Recherches sur des pyrazolo -pyridazines et pyrimido - pyridazines. 1. - Equilibres ceto - enoliques de p-dicetones et p-cetoesters. // Bull. Soc. Chim. France. - 1974. - Fasc. 9 - 10. - P. 2214 - 2220.

102. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. Пер. с англ. д. х. н. Ю. А. Устынюка и д. х. н. Н. М. Сергеева. : Мир. Москва. 1984. 480 с.

103. Взаимодействие пентафторбензоилпировиноградной кислоты с аминами. / В. И. Салоутин, И. Т. Базыль, 3. Э. Скрябина, П. Н. Кондратьев, О. Н. Чупахин // Изв. Рос. Акад. наук. Сер. химич. 1994. - № 2. - С. 299 - 302.

104. Взаимодействие 5,6,7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонил(карбокси)хромонов с N-нуклеофилами. // В. И. Салоутин, И. Т. Базыль, 3. Э. Скрябина, О. Н. Чупахин // Изв. Рос. Акад. наук. Сер. химич. 1994. - № 5. - С. 904 - 907.

105. Горелик М. В., Эфрос JI. С. Основы химии и технологии ароматических соединений. : Химия. Москва. 1992. 640 с.

106. Травень В. Ф. Электронная структура и свойства органических молекул. : Химия. Москва. 1989. 384 с.

107. Fukui К., Yonezawa Т., Shingu Н. A Molecular Orbital Theory of Reaction in Aromatic Hydrocarbons. // J. Chem. Phys. 1952. - Vol. 20. - No. 4. - P. 722 - 725.

108. Molecular Orbital Theory of Orientation in Aromatic, Heteroaromatic and Other Conjugated Molecules. / K. Fukui, T. Yonezawa, C. Nagata, H. Shingu // J. Chem. Phys. 1954. - Vol. 22. - No. 8. - P. 1433 - 1442.

109. Parr R. G., Yang W. Density Functional Approach to the Frontier-Electron Theory of Chemical Reactivity. // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106. - No. 14.-P. 4049-4050.

110. AM 1: A New General Purpose Quantum Mechanical Molecular Model. / M. J. S. Dewar, E. G. Zoebisch, E. F. Healy, J. J. P. Stewart // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - No. 13. - P. 3902 - 3909.

111. Parr R. G., Pearson R. G. Absolute Hardness : Companion Parameter to Absolute Electronegativity. // J. Amer. Chem. Soc. 1983. - Vol. 105. - No. 26. - P. 7512 -7516.

112. Ho Tse-Lok. Chemoselectivity of organometallic reactions. A HSAB appraisal. // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - No. 1. - P. 3 - 86.

113. Pearson R. G. Absolute Electronegativity and Absolute Hardness of Lewis Acids and Bases. // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - No. 24. - P. 6801 - 6806.

114. Pearson R. G. Absolute Electronegativity and Hardness : Application to Inorganic Chemistry. // Inorg. Chem. 1988. - Vol. 27. - No. 4. - P. 734 - 740.

115. Салем JI. Электроны в химических реакциях. Пер. с англ. под ред. д. х. н. К. П. Бутана. : Мир. Москва. 1985. 285 с.

116. Klopman G., Hudson R. F. Polyelectronic Perturbation Treatment of Chemical Reactivity. // Theoret. Chim. Acta. 1967. - Vol. 8. - Fasc. 2. - P. 165 - 174.

117. Hudson R. F., Klopman G. A general perturbation treatment of chemical reactivity. // Tetrahedron Lett. 1967. - No. 12. - P. 1103 - 1108.

118. Klopman G. Chemical Reactivity and the Concept of Charge- and Frontier-Controlled Reactions. // J. Amer. Chem. Soc. 1968. - Vol. 90. - No. 2. - P. 223 -234.149

119. Nalewajski R. F. Electrostatic Effects in Interactions between Hard (Soft) Acids and Bases. I I J. Amer. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106. - No. 4. - P. 944 - 945.

120. Berkowitz M., Ghosh S. K., Parr R. G. On the Concept of Local Hardness in Chemistry. // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - No. 24. - P. 6811 - 6814.

121. Saloutin V. I., Perevalov S. G. Reactions of pentafluorobenzoylpyruvic ester and its copper (II) chelate with dinucleophiles. // J. Fluorine Chem. 1999. - Vol. 96. - P. 87-93.

122. Musante C. Some pyrazolecarboxylic acids and their derivatives. // Gazz. Chim. Ital. 1945. - Vol. 75. - P. 121 - 136. In : Chem. Abstr. - 1947. - Vol. 41. - No. 13. -Col. 4144i-4146b.

123. Baraldi P. G., Garuti L., Roberti M. Synthesis of 3-Substituted-7-alkoxy-5H-pyrazolo4,3-d.-l,2,3-triazin-4-(3H)-ones. // Synthesis. 1994. - No. 12. - P. 1437 -1440.

124. Соколов С. Д. Успехи химии 1,2-азолов. // Успехи химии. 1979. - Т. 48, вып. 3,-С. 533 -562.

125. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. Пер. с англ. под ред. к. х. н. Ю. А. Пентина. : Изд.-во ин. лит. Москва. 1963. 590 с.

126. Бабин В. Н., Завелович Е. Б. Реакции протонного переноса в азолах. // Химия гетероциклич. соед. 1977. - № 6. - С. 781 - 785.

127. Взаимодействие эфиров полифторацилпировиноградных кислот с N-динуклеофилами. / П. Н. Кондратьев, 3. Э. Скрябина, В. И. Салоутин, Л. М. Халилов // Журн. орг. химии. 1992. - Т. 28, вып. 7. - С. 1380 - 1387.

128. Вилесов Ф. И., Теренин А. Н. Фотоионизация паров некоторых органических соединений. // Докл. Акад. Наук СССР. 1957. - Т. 115. - № 4.1501. С. 744 746.

129. Photoelectron spectra of molecules. IV. Ionization potentials and heats of formation of some hydrazines and amines. / N. Bodor, M. J. S. Dewar, W. B. Jennings, S. D. Worley // Tetrahedron. - 1970. - Vol. 26. - No. 17 - P. 4109 - 4113.

130. Кузнецов M. А. Фотоэлектронная спектроскопия производных гидразина. // В сб. : Современные проблемы органической химии. Вып. 7. Изд.-во ЛГУ. Ленинград. 1982. - С. 172 - 209.

131. Фотоэлектронные спектры насыщенных азотсодержащих органичес-ких соединений. / А. Е. Люц, В. 3. Габдракипов, И. А. Шлыгина, В. А. Петропавлов // Журн. структ. химии. 1986. - Т. 27. - № 4. - С. 146 - 169.

132. Лурье Ю. Ю. Справочник по аналитической химии. : Химия. Москва. 1989. -С. 304-306.

133. В. И. Салоутин, С. Г. Перевалов, 3. Э. Скрябина. (Пентафторбензоил) пировиноградный эфир и его производные в реакциях с о-аминофенолом. // Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32, вып. 9. - С. 1386 - 1389.

134. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии. Пер. с англ. под ред. проф. В. С. Петросяна. : Мир. Москва. 1991. 764 с.

135. Энергии разрыва химических связей. Потенциалы ионизации и сродство к электрону. Справочник под ред. акад. В. Н. Кондратьева. : Наука. Москва. 1974. -352 с.

136. Hobrock D. L., Kiser R. W. Electron Impact Studies of Some Trihalomethanes : Trichloromethane, Dichlorofluoromethane, Chlorodifluoromethane, and Trifluoro-methane. // J. Phys. Chem. 1964. - Vol. 68. - No. 3. - P. 575 -579.

137. Kuzylo M. J., Jurinski N. B. Charge-transfer complex in solution. II. Determination of ionization potentials of alcohols. // Tetrahedron Lett. 1967. - No. 12.-P. 1083 - 1087.

138. Потапов В. К., Сорокин В. В. Фотоионизация алифатических кетонов и спиртов. // Химия высоких энергий. 1970. - Т. 4. - № 4. - С. 355 - 356.151

139. Refaey К. M. A., Chupka W. A. Photoionization of the Lower Aliphatic Alcohols with Mass Analysis. // J. Chem. Phys. 1968. - Vol. 48. - No. 11. - P. 5205 - 5219.

140. Dewar M. J. S., Worley S. D. Photoelectron Spectra of Molecules. I. Ionization Potentials of Some Organic Molecules and Their Interpretation. // J. Chem. Phys. -1969. Vol. 50. - No. 2. - P. 654 - 667.

141. Mathur D., Hasted J. B. Electron scattering by water and alcohol molecules // Chem. Phys. Lett. 1975. - Vol. 31. - No. 1. - P. 90 - 91.

142. Вилесов Ф. И., Курбатов Б. JI. Фотоионизация эфиров и карбонилов металлов в газовой фазе. // Докл. Акад. Наук СССР. 1961. - Т. 140. - № 6. - С. 1364- 1367.

143. Gutman V. Der Einfluß der Donorzahl des Lösungmittels auf chemische und elektrochemische Vorgange. // Chimia. 1969. - Jg. 23. - No. 8. - S. 285 - 292.

144. Marcus Y. Linear Solvation Energy Relationships. A Scale Describing the "Softness" of Solvents. // J. Chem. Phys. 1987. - Vol. 91. - No. 16. - P. 4422 -4428.

145. Взаимодействие 5,6,7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонил (карбокси) хромонов с гидразином и орто-фенилен диамином. / В. И. Салоутин, И. Т. Б азы ль, 3. Э. Скрябина, С. Н. Шуров, С. Г. Перевалов // Журн. орг. химии. 1995. - Т. 31, вып. 5.-С. 718-725.

146. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. Пер. с англ. под ред. проф. Б. А. Порай Кошица. : Химия. Москва - Ленинград. 1964. - 180 с.

147. Кша К., Toei К. Stability Constants of Си (II) Chelates with o-Phenylene152diamine Derivatives. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1971. - Vol. 44. - No. 5. - P. 1289 - 1293.

148. Яцимирский К. Б., Васильев В. Г. Константы нестойкости комплексных соединений. : Изд.-во Акад. наук СССР. Москва. 1959. 206 с.

149. Handbook of Proton NMR Spectra and Data. Ed. by Asahi Research Center. : Acad. Press. Tokyo. 1985. - Vol. 2. - P. 232 -233.

150. Boggust W. A., Cocker W. 83. Experiments in Chemistry of Benzthiazole. // J. Chem. Soc. 1949. - No. 2. - P. 355 - 362.

151. Minot C., Anh N. T. Renversement des ordres de nucleophilies par effet de solvant. Deux consequences pour la theorie des acides et bases durs et mous (HSAB). // Tetrahedron Lett. 1975. - No. 45. - P. 3905 - 3908.

152. Взаимодействие полифторзамещенных ароматических кетонов с анилином. / Т. Н. Василевская, И. И. Батурина, М. И. Коллегова, Т. Н. Герасимова и др. // Журн. орг. химии. 1971. - Т. 7, вып. 6. - С. 1230 -1239.

153. Пат. 4755513 США. МКИ А61 К31/495, С07 D401/04. Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds. / H. Tone, H. Miyamoto, H. Ueda, К. Nakagawa// Заявл. 16.05.1985. Опубл. 5.07.1988.

154. Synthesis and Structure Activity Relationships of Novel Arylfluoro-quinolone Antibacterial Agents. / D. T. W. Chu, P. B. Fernandes, A. K. Claiborne, E. Pihuleac et al. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 28. - No. 11. - P. 1558 - 1564.

155. Chu D. T. W. A Regiospecific Synthesis of l-Methylamino-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acid. // J. Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22. - No. 4. - P. 1033 - 1034.

156. Chu D. T. W„ Maleczka R. E. Synthesis of 4-Oxo-4H-quino2,3,4-ij.[l,4]-benzoxazine-5-carboxylic Acid Derivatives. // J. Heterocyclic Chem. 1987. - Vol.24.-No. 2.-P. 453 -456.

157. Chu D. T. W., Maleczka R. E„ Jr., Nordeen C. W. Synthesis of 4,12-Dihydro-4-oxoquino-l,8a,8-a,b.qumoxalme-5-carboxylic Acid Derivatives. // J. Heterocyclic153

158. Chem. 1988. - Vol. 25. - No. 3. - P. 927 - 930.

159. Synthesis and Bacterial DNA Gyrase Inhibitory Properties of a Spiro-cyclopropylquinolone Derivative. / M. P. Wentland, R. B. Perni, P. H. Dorff, J. B. Rake // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31. - No. 9. - P. 1694 - 1697.

160. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот. / Г. А. Мокрушина, С. Г. Алексеев, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин // Журн. Всесоюзн. Химич. Общ. им. Д. И. Менделеева. 1991. - Т. 36. - № 4. - С. 447 - 455.

161. Полициклические фторхинолоны. / Г. А. Мокрушина, Э. В. Носова, Г. Н. Липунова, В. Н. Чарушин //Журн. орг. химии. 1999. - Т. 35, вып. 10. - С. 1447 - 1463.

162. Синтез и антибактериальная активность 1,2-полиметилен-4-хинолон-3-карбоновых кислот. / Р. Г. Глушков, Н. Б. Марченко, Е. Н. Падейская, Л. Д. Шипилова // Хим. фарм. журн. - 1990. - Т. 24. - № 7. - С. 24 - 27.

163. Глушков Р. Г., Марченко Н. Б., Левшин И. Б. Синтез 1-замещенных 6-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот как потенциальных антимикробных средств. // Хим. фарм. журн. - 1997. - Т. 31. - № 5. - С. 23 -25.

164. Синтез й аминирование 1-алкил-6-нитро-4-оксо-7-хлор-1,4-дигидрохино-лин-3-карбоновых кислот. / Р. Г. Глушков, Н. Б. Марченко, И. Б. Левшин, Л. Н. Дронова// Хим. фарм. журн. - 1997. - Т. 31. - № 5. - С. 48 - 52.

165. Перевалов С. Г., Скрябина 3. Э., Салоутин В. И. Реакция внутримолекулярного нуклеофильного замещения 3-пентафторбензоилметилен-2Н-1,4-бенз-оксазин-2-она. // Журн. орг. химии. 1997. - Т. 33, вып. 9. - С. 1418 - 1420.

166. Вацуро К. В., Мищенко Г. Л. Именные реакции в органической химии. : Химия. Москва. 1976. С. 146.

167. Moniz W. В., Lustig Е., Hansen Е. А. Application of Low Field NMR to the Unambigious Assignment of Spin-Coupling Parameters. III. Other Pentaflu-orobenzenes.//J. Chem. Phys. - 1969. - Vol. 51.-No. 10.-P. 4666-4669.