Закономерности дифторкарбенилирования производных 2-тиоурацила и 2-тиобарбитуровой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4855629

На правах рукописи ^

Каменева Ирина Юрьевна

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДИФТОРКАРБЕНИЛИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОУРАЦИЛА И 2-ТИОБАРБИТУРОВОЙ

КИСЛОТЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук.........

- 6 ОПТ 2011

Волгоград - 2011

4855629

Работа выполнена в Волгоградском государственном техническом университете.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Рахимов Александр Имануилович.

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, Молдавский Дмитрий Дмитриевич.

доктор химических наук, профессор, Зотов Юрий Львович.

Ведущая организация

Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского Уральского отделения РАН (ИОС УрРАН) г. Екатеринбург.

Защита состоится «£?_» октября 2011 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техни ческом университете по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд.209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 12 » сентября 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Дрябина С.С.

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Одно из наиболее интенсивно развивающихся направ-ний в химии биологически активных гетероциклов - синтез их фторированных алогов. Введение в гетероциклические системы атомов фтора или фторсодержа-IX заместителей оказывает существенное влияние на физические, химические и «логические свойства этих молекул.

Из всех классов гетероциклических соединений наиболее востребованными азались азотсодержащие гетероциклы, в особенности производные пиримидин-4(1Н,ЗН)-диона (урацила). Синтезированный в 1957 году 5-фторурацил, получил ирокое применение в медицинской практике при лечении ряда форм онкологи-:ских заболеваний. Важным направлением в деятельности химиков-синтетиков и фмакологов является создание аналоговых фторсодержащих лекарственных пре-1ратов. Накоплены многочисленные данные о положительных эффектах, которые шт введение в молекулу атомов фтора, CF2 - групп и других фторированных за-зстителей. Это благоприятствует проявлению фармакологической активности, юсобствует хорошей растворимости в липидах и легкости проникновения через 1еточные мембраны. Одним из таких заместителей, является дифторметоксильная ,уппа CHF20, введение которой в аналог клофелина, показало улучшение фарма-элогического действия препарата, такого как уменьшение токсичности, увеличение пительности гипотензивного эффекта, таюке повышение устойчивости вещества в астворе, по сравнению с препаратом, содержащим легко восстанавливающуюся итрогруппу и легко окисляющееся 1,4-дигидропиримидиновое кольцо.

Несмотря на значительный прогресс в химии пиримидина, актуальной задачей рганической и биоорганической химии является разработка фторсодержащих про-зводных пиримидина. Имеющиеся сведения о высокой биологической активности того класса соединений определяют актуальность изучения синтеза новых струк-

УР-

Цель работы: изучение закономерностей и механизма реакции дифтормети-¡ирования производных тиоурацила и производных тиобарбитуровой кислоты, син-•ез О-, N-дифторметилпроизводных пиримидина и оценка их биологической актив-

ности. Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены с дующие задачи:

- разработка общего подхода к генерированию дифторкарбена в условиях щ лочного сольволиза и применения его в реакциях in situ,

- исследование реакции дифторметилирования 6-метил-2-тиоурацила в сре; апротонного, полярного растворителя (диметилформамиде),

- исследование условий проведения реакции дифторметилирования тиобарб] туровой кислоты, S- арилпроизводных, 5-арилиденпроизводных тиобарбитуровс кислоты,

- изучение влияния заместителей в 2, 5, 6 положениях пиримидинового гет< роцикла 2-тиоурацила на состав конечных продуктов,

- оценка квантово-химическим методом AM 1 возможных путей протекали реакции,

- оценка биологической активности синтезированных веществ.

Научная новизна: выявлена взаимосвязь строения исходных и промежуточ ных структур на направление дифторметилирования производных 6-метил-2 тиоурацила и тиобарбитуровой кислоты синглетным дифторкарбеном, генерируе мым in situ из дифтор(хлор)метана и гидроксида калия в безводном диметилформа миде (ДМФА), и показано, что указанные реакции протекают региоселективно с об разованием О-, У-, Л^-дифторметилпроизводных. Установлено, что реакции проте кают под зарядовым контролем, также фактором, определяющим направление протекания реакции, является пространственный фактор.

В отличие от ранее опубликованных (Т.А. Дашевская и др., 1975) данных, согласно которым реакция дифторметилирования б-метил-2-тиоурацила в водно-диоксановой среде протекает с образованием S,0- дифторметилпроизводного, нами установлено, что в среде безводного ДМФА идет моноалкилирование по экзоцикли-ческому атому кислорода и эндоциклическому атому азота в 1-положение пиримидинового гетероцикла.

Практическая значимость работы: синтезировано 22 новых производных 2-тиоурацила и тиобарбитуровой кислоты.

Предложен новый одностадийный способ синтеза 1-(дифторметил)- б-метил-шоксо-2,3-дигидропиримидин-(1Н)-она и 4-(дифторметокси)-6-метил -2-пирими-[нтиола.

Разработаны методы синтеза новых 6-метил- 4-(дифторметокси)-2-(алкил-льфанил)пиримидинов, 5,6-диалкил-3-(дифторметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропири-адин-4( 1 Н}-она.Предложен метод синтеза дифторметоксильных производных 2-ти-;содигидропиримидин-4,6( 1 Н,5Н)-дионов, 5-арилидсн-2-тиоксодигидропирими-ш-4,6(1Н,5Н)-дионов, 2-(арилсульфанил)дигидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионов.

По данным программы PASS, соединение 6-метил-4-(дифторметокси)-2-5отор-бутил)сульфанил)пиримидин с высокой вероятностью должно обладать ан-

1-ВИЧ-1 активностью.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсужда-1сь на VIII Международной научно-технической конференции "Новые химиче-сие технологии: производство и применение" (Пенза, 2006 г.), XI, XII Региональ-E.IX конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 306, 2007 гг.), международной конференции "Новые направления в химии гетеро-иклических соединений" (Кисловодск, 2009 г.), III международной конференции Кимия гетероциклических соединений", посвященная 95-летию со дня рождения

.. Н. Коста (Москва, 2010).

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 10 ста-гй в изданиях, включенных в перечень ВАК, тезисы 8 научных докладов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выво-ов и списка литературы. Работа изложена на 125 странице машинописного текста, одержит 12 таблиц, 11 рисунков,2 диаграммы, 134 литературных ссылок. В первой лаве проанализированы литературные данные по строению, методам генерирова-ия и химическим свойствам дифторкарбена, в последующих главах обсуждены обственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов получения :овых соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и дологической активности. Последняя глава содержит подробное описание методик интеза полученных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Дифторметилирование6-метил-2-тиоксо-2,3-дигндропиримидин-4(1Н:

Необходимый для проведения этой реакции дифторкарбен был получен т л по реакции дифтор(хлор)метана с КОН в безводном ДМФА. Особенностью генер рования дифторкарбена в результате щелочного сольволиза дифтор(хлор)метак является одностадийный механизм его образования :

Как видно из уравнения, одновременно с образованием дифторкарбена обр зуются эквивалентные количества хлорид ионов и воды, являющейся конкурентам акцептором карбенов.

1.1. Синтез О-, N- дифторпроизводных 6-метил-2- тноурацила.

Реакция дифторметилирования 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидш 4(1Н)-она дифторхлорметаном проводилась в жестких условиях в среде безводног диметилформамида (ДМФА) при 100-110°С. Необходимый для проведения этой ре акции дифторкарбен был получен in situ по реакции дифтор(хлор)метана с КОН безводном ДМФА. Было установлено, что в этих условиях реакция идет с образова нием 1 -(дифторметил)- б-метил -2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-(1Н) - она (I) и 4 (дифторметокси)-6-метил-2-пиримидинтиола (П) (схема!).

она.

Схема 1.

о

о

(31%)

I

(21%) II

Анализ исходного соединения и реакционной массы методом обращённо-фазовой

6

1 ; ^неэффективной жидкостной хроматографии позволил установить наличие шько двух продуктов реакции, что согласуется с результатами эксперимента 'рис.1, 2).

Рис. 1 .Хроматограмма реакционной Рис.2. Хроматограмма исходного со-'меси. единения 6-метил-2-тиоурацила.

Реакция взаимодействия б-метил-2-тиоурацила с синглетным дифторкарбеном 'ыла выбрана нами в качестве модельной для изучения основных закономерностей ¡данного процесса. По выходам продуктов О - и N-дифторметилирования определяюсь оптимальное время подачи дифтор(хлор)метана в раствор исходного соединения, соотношение б-метил-2-тиоурацила и гидроксида калия-компонента источника щфторкарбена, присутствие водоотнимающего агента оксида кальция. Было установлено, что оптимальное время проведения реакции 20-25 мин., дальнейшее ди-|>торметилирование приводит к снижению выхода продуктов реакции.

Индивидуальность и чистота полученных веществ была установлена методом ГСХ. Для подтверждения состава и химической структуры были использованы методы элементного, ЯМР lH-, ИК - спектрального анализа. Значения выходов, физико-химические свойства, данные Ж- и !Н-ЯМР- спектров суммированы в таблице 1.

Таблица 1 - Выходы, физико-химические свойства, данные ЯМР 'Н -, И К - спектров соединений I, II

Соединение

Выход продукта, %

Т пл., "С

Rf (элюент, тип пластин)

Н -спектр, 5, м.д., J (Гц)

(DMSO-di)

C6H6F2N2OS (I)

31

C6H6F2N2OS (II)

21

200-202

0.64 (A) a

1.9 с (ЗН, СЩ, 5.48 с (1H, C3H). 7.79 т (IH, CHF2>756.7 Гц), 8,42 уш. с(1Н, N3H)

ИК-спектр,

1120 (C=S),1210 (C-F) 1714 (C=Q), 2848 (NH)

60-62

0.67 (A) a

2.16 с (ЗН, CHj), 2,97 с (1H, SH), 6.32 с (1H, C5H), 7.88 т (1H, CHF2, 755.5 Гц)

1120(arC-0-alC),1204 (C-F), 472,1594 (C-S),2920 (NH)

Элюент: A- Et20 - EtOH ( 20:1, по объему). Марка пластин: a- Silufol UV- 254 1.2. Квантово-химический анализ реакции днфторкарбена с 6-метил-2-тиоксс 2,3-дигидропиримидин-4(1Н) - оном.

Для оценки причин селективности протекания реакции, с образованием О- :

N-дифторпроизводных, были проведены квантово-химические расчеты электронно го и геометрического строения реагентов, переходного комплекса и продуктов реак ции. Был выполнен поиск энергетически наиболее выгодного пути реакции. Во расчеты выполнялись в приближении изолированной молекулы в газовой фазе кван тово-химическим полуэмпирйческим методом AMI. В качестве реагентов были рас смотрены тиоурацил и дифторкарбен (рис.3).

р-о.13

\ 1.312А

«у

р-0.13

Рис. 3. Электронное и геометрическое строение исходных соединений, полная энергия Ес, ккал/моль; дипольный момент Б, ¿В; полный заряд <3=0.

a) дифторкарбен: Е0 = -25305, О = 0.51 <1В.

b) тиоурацил (-N11): Е0 = -38077, Б - 5.22 ёВ, М=1.

c) тиоурацил (-ОН): Е0 = -38067, Б = 6.09 <1В, М=1.

Двухвалентный атом углерода синглетного карбена находится в л/Лгибрид-эм состоянии, оба электрона расположены на 5р2-гибридной орбитали, р-орбиталь зободна, валентный угол Р-С-Р для дифторкарбена, равный 106°, хорошо согласуйся с синглетной формой (М=1). Распределение электронной плотности в молекуле -метил-2-тиоурацила показывает, что отрицательный заряд на атоме кислорода О 0.32) выше, чем на атомах И3 (-0.32), Ы1 (-0.27). На атоме серы сосредоточен поло-ительный заряд (0.16). Таким образом, метальная группа в 6- положение гетеро-икла своим -/-эффектом уменьшает заряд на атоме М1, центрами электрофильной гаки 6-метил-2-тиоурацила являются атомы кислорода и азота в 3-положение гете-оцикла, в случае зарядового контроля реакции. Образование продукта О-ифторметилирования не противоречит зарядовому контролю алкилирования.

На рисунке 4 приведены энергетические барьеры реакции моноалкилирования 1), диалкилирования (Ь). Индекс В соответствует стадии внедрения в связь О-Н инглетного дифторкарбена ШСР2), индекс А - в связь Ы'-Н, индекс С соответст-ует реакции внедрения в связь триплетной частицы (Т?СР2). Локальный энергети-еский минимум на кривой В соответствует переходному трехцентровому состоя-мю (рис. 4а). Индекс А соответствует атаке синглетного дифторкарбена Пср2 по вязи N 3-Н, индекс В по связи О-Н (рис. 4Ь)

Рис.4. Энергетические барьеры реакции Результаты расчета показывают, что энергетический барьер реакции внедрения дифторкарбена по связи Ы'-Н не превышает 47 кКал/моль. Когда частица дифторкар-5ена внедряется по связи О-Н, энергетический барьер не превышает 45 кКал/моль, а 1родукты реакции характеризуются меньшим значением полной энергии, чем реа-

генты. Таким образом, наиболее реакционноспособными центрами молекулы метил-2-тиоурацила являются атом кислорода и атом азота в 1-положение гетер« цикла, что согласуется с результатами эксперимента, при этом продукты диалкшн рования выделить не удалось.

2. Дифторметилирование 6-метил-2-(алкил(аралкил)сульфанил) пирти днн-4(ЗН)-она.

Исходные S- производные для синтеза целевых 6-метил-2-(алкил(арил) суль фанил)-4-(дифторметокси)пиримидинов были получены различными методами. Ал килирование S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила проводилось галоидными ал килами, имеющими радикалы неразветвленного строения метил, этил, бутил, а так же бензил, .м-феноксибензил, «-(1-адамантил)бензил, в мягких условиях при 30-50°( в водно-диоксановой среде. Синтез S-производных 6-метил-2-тиоурацила с радика лами All (IXa), i-Pr (Ха), s-Bu (XIa), осуществлен в среде безводного ДМФА в при сутствии карбоната калия. Этот-путь синтеза выбран для исключения элиминирования галогенводорода алкилирующими агентами.

2.1. Исследование реакции дифторметилирования 6-метил-2-(алкил-(арнл)сульфанил) )пиримидин-4(ЗН) -онов.

В ходе исследования дифторметилирования производных (Ill-XIIa) было установлено, что алкилирование протекает по экзоциклическому атому кислорода (схема 2).

Схема 2.

CHFjCl

Н,С

КОН, DMF

Н,С

Где: R= Me (Ilia, III), Et (IVa, IV), Bu (Va, V), Bn (Via, VI), 3-OPhBn (Vila, VII), 4-

AdBn (Villa, VIII), All (IX), i-Pr (X), s-Bu (XI), и 2-(метилсульфанил)-6-бинзилпиримидин-4(ЗН)-он (Xlla).

Реакции дифторметилирования соединений (1П-Х11 а) проводились в жестких 'словиях в среде безводного ДМФА. Анализ хода процесса проведен по таким па-ветрам, как время, температура саморазогревания реакционной массы, интенсив-юсть окрашивания раствора, природа основания для генерирования дифторкарбена i выход целевых продуктов реакции.

В ходе эксперимента было установлено, что при взаимодействии соединения IX а) с дифторкарбеном, реакция протекает по общей схеме с образованием ди-{>торметоксипроизводного (IX), терминальная двойная связь аллильного радикала ie затрагивается, хотя отсутствуют стерические затруднения для взаимодействия »лектрофильного дифторкарбена с двойной связью. Для объяснения этого факта 5ыл проведен квантово-химический расчет методом AMI, выполненный с помощью шмического пакета GyperChem 8.0, электронного и геометрического строения 6-яетил-2-(аллилсульфанил) пиримидин-4(3//) - она (рис.5). Электронная структура указывает, что более высокая электронная плотность локализована на экзоцикличе-;ком атоме кислорода (-0.352) по сравнению с углеродными атомами двойной связи аллильного радикала (-0.169 и -0.197) и пространственная доступность реакционного центра, способствуют атаке дифторкарбеном атома кислорода. Обосновано, что одной из причин такой селективности реакции, является селективность дифторкарбена по отношению к полярному фактору.

-0.352 ~

Рис.5. Геометрическое и электронное строение соединения (IX а)

Таким образом, на основании полученных результатов и теста Андо, пс тверждается, что основным мультиплетным состоянием дифторкарбена является синглетное состояние.

Индивидуальность, чистота, состав, химическая структура полученных ве ществ, подтверждены данными ТСХ, элементного, ЯМР 'Н-, ИК- спектральной анализа (таблицы 2,3).

Таблица 2-Выход и физико-химические свойства 6-алкил(аралкил)-2-(алкил(аралкил)сульфанил)- 4-(дифторметокси)пиримидинов (1П-ХП).

Соединение и1 Брутто-формула Выход продукта, % Т пл., Ткип. °с (мм.рт.ст.) Иг (элюент,тип пластин)

П1 Ме Ме СуН^Ы^ 20 43-45 (6) 0.67 (а, В)

IV Ме Е1 С«Н1()1У>Ш8 28 79-80 (6) 0.75 (а, В)

V Ме Ви СюН^^ОБ 38 75-76 0.80 (Ь, С)

VI Ме Вп С,3Н12Р2Ы208 25 193-195 0.78 (а, В)

VII Ме С]9Н16Р2М208 24 145-147 0.67 (а, В)

VIII Ме гчх С23Н27Р2Ы208 67 120-122 0.54 (а, В)

IX Ме А11 СрН^^Ов 39 87-88 (6) 0.81 (Ь, Б)

X Ме ьРг С9Н,2Р2Ы,08 И 80-81(3) 0.75 (Ь, Б)

XI Ме Б-Ви СюН^^ОБ 40 78-79 (6) 0.78 (Ь, Б)

XII Вп Ме С1зН,2Р2Ы208 55 125-127 0.60 (Ь, Б)

Элюент: В - ЕЮАс -ОД4 (1:1, по объему), С - СбН14 -АсМе -ЕЮН (12:3:1, по объему), О- СбН14 - ЕЮАс -МеОН (12:3:1, по объему). Марка пластин: а- Би^о! ЦУ- 254, Ь-БогЬй! (ТУ-11-17-89).

Таблица 3 - Данные Н'-ЯМР - и ИК-спектралыюго анализа б-алкил(аралкил)-2-(алкил(аралкил)сульфанил)-4-(дифторметокси)пнримидинов (Ш-Х11).

Р

Соединение к1 И2 Брутто-фурмула Н'-спектр, 5, м.д., J (Гц) ИК-спектр, см"1

1 2 3 4 5 6

III Ме Ме 2.34с(ЗН,СНз), б.72с(1Н,С5Ш, 7.74 (Щ,СНР2^72 Гц) 1084(С-Р,СН2),1120(агС-0-а1С), 1204 (С-Н, 1456 (С-8), 1594 (С=С, С=Ы)

IV Ме Ег СвНюР^ОБ 1.27т(ЗН, БСН^СН-!, /7.5 Гц), 2.15 с (ЗН,СИз),3.02-3.09 к (2Н, БСНгСНЗ,), 6.68с(1Н,С5Н)7.71т(1Н,СНр2^/72 Гц) 1084 (С-Р, СН2), 1156(агС-0- а1С), 1264(С-Р), 1336 (СН3), 1480 (С-Б), 1558(С=С,С=Ы),2932(СН), 2974(СН)

V Ме АН ОЛмРг^ОБ 2.15с(ЗН,СЩ),3.76с(2Н, СНСН=СН2) 5.05-5.30м(2Н,Н2СН=СН2),5.83-5.9бм (1Н, СН,СН=СН,). 6.73 с (1Н, С5Н), 7.74 т (1Н, СНР2, /71.7 Гц) 1102(С-Р,СН2), 1192 (агС-О- а1С), 1270(С-Р), 1372(СНз), 1474(С-8), 1588 (С=С, С=Ы), 3010(=СН), 3082(=СН2)

VI Ме ьРг С9Н12Р2Ы208 1.29-1.40м(6Н,СН(СНз)2), 2.29с(ЗН, СНз),3.76-3.86 м (1Н,СН(СН3)2), 6.70 с (1Н, С5Н), 7.57 т (1Н, СНР2)/72.2 Гц) 1120(С-Р,СН2), 1168(агС-0-а1С), 1240(С-Р), 1372(СН3), 1480(С-Б), 1594 (С=С,С=Ы), 2956 (СН2), 2998 (СН2)

ча

U

о ■ч-

X

ГО

к « П 04

У. оо w сч оо „

t- о

SI

Sv

Cl Л! rsi N

оо

у ^

*Ö3 ЬО

S

О

SÍ ■f

V)

J* о

¿3 О'д

И X и б

SS

С, б

S wí

Й2 И

оо {S)

. "s 00

en

о «

Д1

00 .я

£ Ö NU

Ps

B'tís

E оо Д

S cA Я

Çj,CS —i

S I1 ^

Д

СП W

Д 2

B®

— m »o „

оо o

■ÑO

. ^ и

üü y

(¿T3; В

« й M

Я

я

ÏK

о

uoo До

tStSsST

U O U ^

вввЗ?!

к к д « «s

UUU"!^ Д~ Д" Д n h? С, С, CS к П

V3«0\ йГ Д

1 * и 9 77^

О -> (S 0\ -H n п о —' es

. ей

^в

VO

О S i 2

tí- rt

r^ vJ, 00

«

-—^ rri p< ^

и ■ o S

g CS

Kl

vo Ç"

Д и

Д II ou

о es

CS ОО

№ 00 I I

и О

чсГ о'

—i -чГ in

дЪ

О-и С

и Д S д^

ÜS >!

О

О

со

О g

<N

д

о

и

О

>

40 ^ en t^

4° д

г У - f"1

4Qvo ¡EJH $3и res Д Ç

—" о о

t/з

О g

£ Г-J

д

rn

и

Mí

сак

и

1—Гг И ¡-г?

Г4

6Pi

SPS"!.

" и gl

I

rio S

«j'ai ю

л

<Л

, ^и

О £ i ^ es Г) -ч ю TÍ » Os ^^ScS

ЧВо ^ S il

В- ^

t- о <s оУ «

h Я

О

*ra i

О

со О ¡Z

ОЧ

о

й

X

д ^^

Д|

S ^-î a " ^ « "i

я tá s pí

wtz) ^ 0

Oiöj^C -г Ч-е H

4Û -H M 00

\d m,r N -rfüi^

О

BBB

о \o es

» ^ ce O N 1Л

vs tí

alui

Hai«

д

es ri _

00 О

S?

Ci

Рч

£ ГЛ CM

и

и o i:

aí д «л m н ю

О О /—С

о S is

Nvil

í/3

О £

ÍS

Д

m

и

с

m

3. Днфторметилироеанис 5,6-днакил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидии-4(1Н)-яов.

Исходные соединения 6-метил-5-этил-(ХШ а), 6-пропил-5-этил-(ХП/ а), 6-изо-/тил-5-шопропил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-оны (XV а), были полу-;ны из этиловых эфиров соответствующих 2-алкил-З-оксобутановых кислот*. В ос-эве построения пиримидинового фрагмента молекулы лежит реакция конденсации - кетоэфиров с тиомочевинной (схема 3).

Схема 3.

о

°° ^ А

.2 1 1 л (НгЫ)2СЗ н30- ""[¡Г

о сн

R1

, NaOEt/EtOH ^ ^ ^s

Н

XlII-XVa

Где: R1- Et, i-Pr; R2- Me, Et, Pr, i-Bu ,1. Исследование реакции дифторметилирования 5,6-диалкил-2-тиоксо-2,3-нгидропиримидин-4(1Н)-онов.

Попытка проведения дифторалкилирования 5,б-диметил-2-(метилсульфанил)-'3/7)-пиримидинона дифторкарбеном, полученным in situ по реакции ди-тор(хлор)метана с КОН в безводном DMF не увенчалась успехом. При наличии в гестом положении гетероцикла объемного радикала, получить продукты дифторме-ширования также не удалось, например, при проведение аналогичной реакции с тастием 6-тиенил-2-(метилсульфанил)-4(3//)-пиримидинона (схема 4).

Схема 4.

о о

-Y^NH CHFzC' X—в- ATI Л" CHFgCl ,

Дм-V К0Н,ШР ^S-^N^S" КОН, DMF

H H

Исходя из полученных данных, следует, что фактором, определяющим возмож-ость протекания реакции, а также ее направление является пространственный фак-эр. Метильная группа в 5-положении пиримидинового гетероцикла, радикал

ip выражает благодарность к.фарм.н., доценту Навроцкому М.Б. за предоставленные образцы.

15

тиенил в 6-положении гетероцикла, создают дополнительные стерические прей ствия для атаки дифторкарбеном атома кислорода, что препятствует образование продуктов О-дифторметилирования. Однако, при проведении данной реакции с 5,6 диалкил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-онами, нам удалось выделить про дукты Ы-дифторметилирования по атому азота в 3 положении пиримидинового ге тероцикла. Это позволяет сделать вывод, что метальная группа при атоме серы ; свою очередь создает стерические препятствия образованию продуктов Ы3 дифторметилирования.

Реакция дифторметилирования соединений 6-метил-5-этил -(ХШа), 6

пропил-5-пропил- (Х1Уа), 6-(шо-бутил)-5-(мзо-пропил)-2-тиоксо-2,3-дигидропири мидин-4(1Н)-онов (XVа) идет региоселективно по эндоциклическому атому азот; в 3-положение гетероцикла, в соответствии с общим уравнением (схема 5).

Схема 5.

ХШ-ХУа ХШ-ХУ

Где: Я'НЕг, ¡-Рг; Я2= Ме, Ей Рг, ¡-Ви Ввиду экранирования атома кислорода в производных ХШ-ХУа, реакция внедрения дифторкарбена идет по связи К-Н. Нами предложен гипотетический карбе-новый механизм образования б-метил-5-этил-3-(дифторметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (XIII). В результате электрофильной атаки ¿мэрбиталк дифторкарбена на связь Ы-Н в соединение (XIII а), образуется илидное соединение (XIII Ь), в котором карбанионный центр связан с атомом азота, несущим положительный заряд. Затем происходит миграция атома водорода от атома азота к углероду по согласованному механизму (XIII с). Таким образом, илид азота претерпевав! внутримолекулярную перициклическую реакцию, в ходе которой реорганизация связей идет согласованно через циклическое сопряженное переходное состояние.

ХШс XIII

начения выходов, физико-химические свойства полученных производных 2-иоурацила представлены в таблице 4.

аблнпа 4 - Выход и физико-химические свойства 3-(дифторметил)-5-алкил-6-лкил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-онов (ХШ-ХУ).

О Р

и

а « 5 а о » и я л1 К2 Брутто-формула Выход продукта, % Т пл., "С (растворитель для кристаллизации) Кг (элюент,тип пластин)

XIII Е1 Ме С8Н10Р2Ы2О8 56 171-172 (СбНм) 0.50

XIV Е1 Рг СюН^^С» 28 79-80 (СС14. бНн) 0.5 (Ь,С)

XV 1-Рг ьВи С,2Н,8Р2М203 47 85-86 (с-СбН„) 0.48 (Ь,Ь)

(люеят: С - ОДм -АсМе -ЕЮН (12:3:1, по объему), Г)-С6НИ - ЕЮАс -МеОН (12:3:1, по объему). ,-1арка пластин: Ь-ЗогЬШ (ТУ-11-17-89).

к Днфторметилированне тиобарбитуровой кислоты и ее производных.

Б-Арилпроизводные синтезированы по стандартным методикам алкилирова-'я тиобарбитуровой кислоты, 5-арилиденпроизводные получены конденсацией

17

тиобарбшуровой кислоты с соответствующими ароматическими альдегидами присутствие триэтиламина*.

4.1. Синтез 6-(дифторметокси)-2-тиоксо-2,5-дигидропиримидин-4(ЗН)-она, 2 (аралкнлсульфаннл)-6-(дифторметокси)пиримидин-4(5Н)-онов.

Процесс дифторметилирования протекает в соответствии с общим уравнение] реакции (схема б).

Схема 6.

ХУЬХУШа ХУ1-ХУШ

Где: II = Н (XVI), ОД (XVII), 3-(ОС6Н5)С6Н4(ХУ1И).

В результате эксперимента было установлено, что реакция протекает по экзоцикли ческому атому азота, с образованием дифторметоксильных производных. Продукта представляют собой желтые кристаллические вещества. Сведения о выходе, физико химических свойствах, приведены в таб. 5.

Таблица 5 - Выход, данные Н'-ЯМР - спектрального анализа (ХУ1-ХУП1)

А 2 « и в щ и в к Брутто-формула Выход, % Н'-спектр, 8, м.д., J (Гц) (ВМвО-с!«)

XV I н С8Н10Р2Н2О8 56 5.03 д (2Н, С3Н2, 3 19,5 Гц ), 7.98 т (1Н, СНР2, У 55Гц),12.3уш.с(1Н, И'Н)

XV II РЬ С10Н14Р2К2О 8 28 4.31 д (2Н, 8СН2, 3 11Гц), 5.12 с (2Н, С5Ш,7.14-7.88 м (5Н, С2Л4Д6Н (Аг)), 7.09 т(1Н, СНР2, ./71Гц)

XV III 3-(ОРЬ)РЬ С12Н18Р2К20 8 47 4.30с(2Н,8СН2, Л 11Гц),5.12с(2Н, С5 Щ,б.84-7.34м(9Н,С2А5'6Н(Аг), С'3'4'5,6 Н(Аг,фенил)),7.75т(1Н,СНР2, /71Гц)

' Автор выражает благодарность к.х.н. Авдееву С.А. за предоставленные образцы.

18

1. Синтез 5-(арилиден)-6-(дифторметокси)-2-тиоксо-2,5-дигидропирими-ии-4(ЗН)-онов.

Дифторметилирование исходных 5-(арилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-,6(1Н,5Н)-онов (Х1Х-ХХ1Па) проводилось аналогично предыдущим эксперимен-ам. В результате получены О-дифторметильные производные с умеренным выхо-ом. Все вещества представляют собой окрашенные кристаллы, плохо растворимые воде.

Взаимодействие 5-(бензилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6( 1Н, 5Н)-диона XIX) и дифторкарбена было изучено при помощи квантово-химического моделиро-ания механизма реакции методом АМ1.* Квантово-химический анализ взаимодей-твия синглетного дифторкарбена и соединения (XIXJ в ДМФА показывает, что гажет быть реализовано два механизма, отличающихся ориентацией ДМФА поляр-ым атомом водорода к атому серы (а) или кислорода (б):

Участие ДМФА по направлениям (а) и (б) не способствует протеканию реак-¡ии S-дифторметилирования. Поскольку в направлении (а) идет блокировка S-еакционного центра полярным атомом водорода Н(1) с образованием устойчивой юнной структуры (кривая 1 рис.6). Суммарный отрицательный заряд на атомах N3 и 1 составляет q . Такой же по величине положительный заряд сосредоточен на томах Н(1), С(1) и углерода дифторкарбена. В случае направления (б) также обра-уется устойчивая ионная структура (кривая 2 рис.6).

■тор выражает благодарность к.ф.н. Федунову Р.Г. за участив в квантово-химичееких расчетах.

19

Из сравнения барьера реакции следует, что направление (а) доминирует. Обра., щаяся ионная форма реорганизуется в продукт реакции по атому кислорода - воз можность атаки атома углерода СР2 группы по кислороду очевидна. Этот выво подтверждает наблюдаемое нами в эксперименте образование О-дифторметил производных 5-(арилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6( 1 Н,5Н)-онов (XIX

5. Прогноз медико-биологической активности синтезированных соединений.

Нами проведен компьютерный прогноз спектра медико-биологической активности впервые синтезированных химических соединений с помощью программь: PASS. Для анализа специально задавалась повышенная вероятность присутствие прогнозируемых свойств Ра>70%. Вещества с наиболее выраженной вероятностей: присутствия той или иной медико-биологической активности продемонстрированы диаграммой 1, при этом программа PASS указывает, что в их структурах имеются субструктуры, неизвестные ей. При этом анализ показывает, что синтезированные нами вещества могут обладать биологической активностью, которая свойственна лишь малому кругу известных и применяемых на практике на данный момент соединений, а также активностью, которая не выявлена как возможная программой PASS вследствие включения в структуры веществ новых субструктур. Синтезированные нами вещества по данным программы PASS с высокой вероятностью обладают ярко выраженными видами биологической активности, применяемыми в лечении ряда раковых опухолей, ВИЧ-инфекций, болезней иммунной системы и костного мозга а также реакций организма астматического и аллергенного характера.

XXIII).

Рис. 6. Изменение полной энергии реакции синглетного дифторкарбена с (XIX) в присутствии ДМФА ориентированным полярным атомом водорода к атому: 1) серы, 2) кислорода.

гл

1.0

Диаграмма 1. Вещества с наиболее выраженной вероятностью присутствия биологической активности.

Ра 1 -

0,9-

0,8 - 11

0,7- -ш

0,6-

0,5-

0,4-

0,3- "HI

0,2- г

0,1-

0-

Вещество!

0гшество2 ВецестнвЗ Бегство« Вещество

S Protein kinase (СК1) inhibitor И Neuropeptide antagonist ИЗ Chloride peroxidase inhibitor

О Phosphodiesterase inhibitor Blnterieuton 4(5 antagonist О Antiasthmaiic/Antialleroic

Вещество 2. Вещество 3. Вещество 4.

Вещество 6

Вещество 6.

Примечание: Вероятность антиастматической и противоаллергенной активности присутствуют одновременно в результатах исследования веществ, значения Ра их близки, поэтому в диаграмме они объединены и взято большее значение. Аналогично для ингибирования интерлейкина 4 и интерлейкина 5.

выводы

1. Изучены закономерности дифторкарбенилирования б-метил-2-тиоурацилг 2-тиобарбитуровой кислоты и их производных дифторкарбеном, генерированным i situ из дифтор(хлор)метана и гидроксида калия в безводном ДМФА и рассмотре] механизм О-, N- дифторметилирования, определяемый структурой исходных и об разующихся переходных состояний.

2. Показано, что дифторметилирование 6-метил-2-тиоурацила идет с образо ванием N - и О-дифторметилпроизводных, что подтверждается ВЭЖХ, спектраль ными методами и согласуется квантово-химическим анализом реакции, проведен ным методом AMI.

3. Установлено, что S-алкил, S- аралкилпроизводные 6-метил-2-тиоурацил; дифторкарбенилируются региоселективно по экзоциклическому атому кислорода с образованием дифторметоксильных производных. Результат алкилированш S-аллилпроизводного 6-метил-2-тиоурацила, соответствует эмпирическому тесту Андо, указывающему на синглетное состояние дифторкарбена.

4. Показано влияние заместителей в 5 и 6 положениях гетероцикла на направление дифторметилирования: 5,6-диалкил-2-тиоурацил реагирует с дифторкарбеном региоселективно по N3 атому гетероцикла.

5. Установлено, что дифторкарбенилирование тиобарбитуровой кислоты, S-аралкил, 5-арилиденпроизводных позволяет получить их О-дифтормегалпроизвод-ные, а введение в «ара-положение бензольного кольца электродонорного заместителя (СН3, ОСНз) или электроноакцепторного заместителя (F) не приводит к изменению направления реакции. Двойная связь арилиденового (СбН5-СН=) заместителя не принимает участия в реакции с дифторкарбеном. Квантово-химический анализ реакции, показал, что S-реакционный центр блокируется полярным атомом водорода ДМФА, образованием устойчивого комплекса, что затрудняет реакции S-алкили-рования.

6. Выявлена высокая вероятность таких видов биологической активности (с помощью программы PASS) как противораковая, ВИЧ-инфекций, а также активность в отношении болезней иммунной системы и костного мозга, реакций организма астматического и аллергенного характера.

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Рахимов, А.И. Синтез 1-дифторметил-2-тион-6-метил-4 (ЗН)-пиримидинона и ифторметокси-6-метил-2 (Ш)-пиримидинтиона / А.И. Рахимов, И.Ю. Каменева // i. ВолгГТУ. Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимер-£ материалов: межвуз. сб. науч, ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2006. - Вып.З, №1. - С. 45.

2. Рахимов, А.И. Синтез производных 6-метил-2-тиоурацила / А.И. Рахимов, Е.С. :ова, И.Ю. Каменева // Новые химические технологии: производство и применение: ст. VIII Междунар. науч.-практ. конф., август 2006 г. / Пенз. гос. ун-т и др. - Пенза, 16. - С. 75-76.

3. Реакция дифторкарбена с 2(1Н)-тион -6-метил-4(ЗН)-пиримидиноном / А.И. :имов, И.Ю. Каменева, Р.Г. Федунов, C.B. Кудашев // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия ехнология элементоорганических мономеров и полимерных материалов": межвуз. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2007. - Вып.4, №5. - С. 80-83.

4. Каменева, И.Ю. Синтез 4-дифторметокси-6-метил-2(1Н)-алкилтио-4(ЗН)-гамидинов / И.Ю. Каменева, М.Б. Навроцкий, А.И. Рахимов // Современные про-;мы и пути их решения в науке; транспорте, производстве и образовании' 2007: сб. nj. тр. по матер, междунар. науч.-практ. конф., 15-25 дек. 2007 г. Т.18 / Одес. нац. рекой ун-т [и др.].- Одесса, 2007.- С.61-62.

5. Исследование взаимодействия синглетного дифторкарбена с производными 6-гилпиримидин-4(ЗН)-она / А.И. Рахимов, И.Ю. Каменева, М.Б. Навроцкий, Е.С. гова, C.B. Кудашев // Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, вып. 5. - С. 828-829.

6. Рахимов, А.И. Дифторметилирование 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-эимидинона дифторхлорметаном / А.И. Рахимов, И.Ю. Каменева // Журнал органи-жой химии. - 2009. - Т. 45, вып. 6. - С. 967-968.

7. Рахимов, А.И. Реакции дифторкарбена с тиопиримидинами / А.И. Рахимов, О. Каменева, С.А. Авдеев // Новые направления в химии гетероциклических соеди-аий : матер, междунар. конф. (Кисловодск, 3-8 мая 2009). - Кисловодск, 2009. - С. 3.

8. Каменева, И.Ю. Дифторметилирование алкил(арил)производных 2-тиоур

/ И.Ю. Каменева, С.А. Авдеев, Л.Л. Брунилина И П1 международная конференп "Химия гетероциклических соединений", посвященная 95-летию со дня рожден профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 окт. 2010 г. : сб. тез. / Химш ский факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, 2010. - С. С-96.

9. Рахимов, А.И. О-дифторметилирование 2-(алкилсульфанил)-6-метилпириы дин-3(4Н)-онов / А.И. Рахимов, И.Ю. Каменева, Ширин М.И. Тутанджи // Извест ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полиме них.материалов». Вып. 7 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2010. - № 2 С. 57-60.

10. Синтез и дифторметилирование 2-[п-(1-адамантил)бензил]сульфанил-метилпиримидин-4(ЗН>она / А.И. Рахимов, Е.С. Титова, И.Ю. Каменева, Р.Н. Саклак // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров полимерных материалов". Вып. 8 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2011 №2.-С. 60-63.

11. Синтез и механизм образования дифторметоксипроизводных 5-бензилиден-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионов / А.И. Рахимов, И.Ю. Каменева, С., Авдеев, Р.Г. Федунов И Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, вып. 2. - С. 317-321.

Подписано в печать 9.09.2011. Заказ № 589. Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005, г.Волгоград, просп. Им. В.И.Ленина, 28, корп. №7

че

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Строение, генерирование и химические свойства дифторкарбенов.

Раздел 1.1. Строение и реакционная способность дифторкарбенов. Раздел 1.2. методы генерирования дифторкарбенов. Раздел 1.3. химические свойства дифторкарбенов:

Глава ¿^Обсуждение результатов

Раздел 2.1. Дифторметилирование 6-метил-2-тиоксо-2,3- . дигидропири-мидин-4(1Н) - она:

Раздел 2Л Л .Синтез ©-,Н-дифторпроизводных 6гметил-2-тиоурацила. Раздел 2.1.2. Квантово-химический анализ реакции дифторкарбена с 6-метил-2-тиоксо-253-дигидропиримидин-4(1 Н)-оном: Раздел 2.2. Дифторметилирование 6-метил-2-(алкил(аралкил) сульфанил)пиримидин-4(ЗН) -она дифтор(хлор)метаном." Раздел 2.2.1. Исследование реакции дифторметилирования 6-метил-2-(алкил(арил)сульфанил)пирймидин-4(ЗН) -онов. Раздел 2.2.2. Взаимодействие6-метил-2-(аллилсульфанил)пирими-дин-4(3//)-она с синглетным дифторкарбеном. Раздел 2.3.Дифторметилирование5,6-диакил-2-тиоксо-2^3-дигидро-пиримидин-4(1Н) -онов.

Раздел 2.3.1. Исследование реакции дифторметилирования 5,6-диакил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1Н) - онов. Раздел 2.4. Дифторметилирование тиобарбитуровой кислоты и ее производных.

Раздел 2.4. Г. Синтез 6-(дифторметокси)-2гтиоксодигидропиримидин -4(ЗН)-она, 2-(аралкилсулБфанил)-6-(дифторметокси) дигидропиримидин-4(5Н)-онов, 5-(арилиден)-6-(дифтор метокси)-2тиоксодигидропиримидин-4(ЗН)-онов.

Раздел 2.4,2. Квантово-химический анализ механизмов образования дифторметоксипроизводных 5-(арилиден)-2-тиоксо-2,3-Дигидропи-римидин-4,6( 1 Н,5Н)-дионов.

Раздел 2.5. Возможное применение новых синтезированных веществ.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы

Актуальность темы. Фторорганические соединения находят широкое применение в различных отраслях промышленности, в производстве лекарственных препаратов и пестицидов, значительную часть которых составляют гетероциклические соединения [1-3]. Одно из наиболее интенсивно-развивающихся направлений в химии биологически; активных гетероцикловсинтез их фторированных аналогов; Введение- в, гетероциклические системы атомов? фтора или фторсодержащих заместителей оказывает существенное влияние на физические, химические и биологические свойства этих молекул [2, 4-15]. Из всех: классов: гетероциклических, соединений; наиболее востребованными^ оказались азотсодержащие гетероциклы, в особенности производные пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона (урацила): Впервые синтезированный в 1957 году 5-фторурацил, получил широкое применение5 в медицинской практике при лечении ряда форм онкологических заболеваний [16-18]; Аналоги пиримидинов - это- противоопухолевые препараты^ которые являются? антиметаболитами таких пиримидиновых оснований,. как тиамин» (5-фторурацил, тегафур) и цитидин (гемцитабин, капецитабищ цитарабин) [19]!. Особое внимание привлекают- производные- пиримидина,. способные: угнетатьферменты . группы, обратных транскриптаз (ревертаз), необходимых для развития и раз-множенияфетровирусов, в частности-— ВИЧу в>рядунаиболее перспективных соединений [20-29] находятся и фторсодержащие производные [30- 35]: В ходе; многолетних исследований производных пиримидина,у многих из них были обнаружены выраженные противовирусные;свойства;. [36; 37], способ; ностьмодифицировать функцию-иммунного ответа. [38-43],.антибактериальная [44, 45], тимолептическая [46-50] и гипо-седативная активность [19]. В настоящее время широко изучена биологическая активность такого производного пиримидина, как тиобарбитуровая кислота и ее производные, проявляющие снотворные, противоопухолевые, обезболивающие и друга ва [51-55], что позволило синтезировать большое число лекарственные препаратов [56-62].

Важным направлением в деятельности химиков-синтетиков и фармакологов является создание аналоговых фторсодержащих лекарственных препаратов [62г67]. Накоплены многочисленные данные о положительных эффектах, которые дает введение в молекулу атомов фтора, СЕ2 — групп и других фторированных заместителей; это благоприятствует проявлению1 фармакологической' активности;, повышает устойчивость- веществ; способствует хорошей растворимости, в липидах и легкости проникновения .через клеточные мембраны [53, 54]. Одним из таких заместителей; является: дифторметоксиль-ная группа СШ^О, введение: которой в аналог клофелина, показало улучшение: фармакологического• действия; препарата,; такого как уменьшение ток. сичности, увеличение длительности гипотензивного эффекта, также повышение ^ устойчивости вещества в растворе, по сравнению с препаратом; содер-. жащим легковосстанавливающуюся нитрогруппу и легко окисляющееся 1,4-ДИГИДрОПИрИМИДИНОВОе КОЛЬЦО [20,67]. ; ;

Несмотря на значительный прогресс в химии.пиримидина; актуальной задачей брганическойш-биоорганической-химии-являетсяфазработка фторсодержащих^ производных пиримидина. Имеющиеся г сведения о. высокой биологической- активности этого класса: соединений определяют. актуальность изучения синтеза новых структур.

Цель настоящей; диссертационной работы заключается в изучении закономерностей и механизма реакции; дифторметилирования* 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она, 6-метил-2-(алкил(аралкил)сульфа-нил)-2,3-дигидропиримидин-4(ЗН)-онов, 5; 6-диалкил-2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4(1 Н)~она, 2-тиоксодигидропиримидин-4,6( 1Н, 5Н)-диона, 5-ари-лиден-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(4Н,5Н)-дионов; 2-(арилсульфанил)ди-гидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионов, синтез О-, 1Ч-дифторметилпроизводных пиримидина и оценка их биологической активности. Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

- разработка общего подхода к генерированию дифторкарбена в условиях щелочного сольволиза и применения его в реакциях in situ,

- исследование реакции дифторметилирования 6-метил-2-тиоурацила в среде апротонного, полярного растворителя (диметилформамиде),

- изучение влияния заместителей в 2, 5, 6 положениях пиримидинового гетероцикла 2-тиоурацила на состав конечных продуктов,

- исследование условий проведения* реакции дифторметилирования. тиобарбитуровой кислоты, S- арилпроизводных, 5-арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты,

- оценка квантово-химическим методом'AMI возможных путей протекания реакции,

- оценка биологической активности-синтезированных веществ.

Научная новизна. Выявлена взаимосвязь строения исходных, промежуточных структур на направление дифторметилирования производных 6-метил-2-тиоурацила и тиобарбитуровой кислоты синглетным дифторкарбе-ном, генерируемым in situ из дифтор(хлор)метана и гидроксида калия в безводном диметилформамиде (ДМФА); и показано, что указанные реакции протекают региоселективно с образованием О-, N1-, А^-дифторметил производных. Установлено, что фактором^ определяющим возможность протека-ния.реакции, а также ее направление является пространственный фактор.

В отличие от ранее опубликованных (Т.А. Дашевская и др., 1975) данных, согласно которым реакция»дифторметилирования 6-метил-2-тиоурацила в водно-диоксановой среде протекает с образованием S-, О- дифторметил-производного. Нами установлено, что в среде безводного ДМФА идет моно-алкилирование по экзоциклическому атому кислорода и эндоциклическому атому азота в 1-положение пиримидинового гетероцикла.

Практическая значимость работы. Синтезировано 22 новых производных 2-тиоурацила и тиобарбитуровой кислоты, индивидуальность которых подтверждена методом ТСХ, состав и строение данными элементного анализа, ПМР РЖ - спектроскопии.

Предложен новый одностадийный способ синтеза 1-(дифторметил)- 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-(1Н)-она и 4-(дифторметокси)-6-ме-тил -2-пиримидинтиола.

Разработаны методы синтеза новых 6-метил- 4-(дифторметокси)-2-(алкилсульфанил)пиримидинов, 5,6-диалкил-3-(дифторметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с умеренным и удовлетворительным» выходом.5. По данным, программы PASS, соединение 6-метил-4-(дифторметокси)-2-((вто/?-бутил)сульфанил)пиримидин с высокой вероятностью должно» обладать анти-ВИЧ-1 активностью:

Предложен ' метод синтеза дифторметоксильных производных 2-тиоксоди-гидропиримидин-4,6(4Н,5Н)-дионов; 5-арилиден-2-тиоксодигидро пиримидин-4,б(1Н,5Н)-дионов, 2-(арилсульфанил)дигидропиримидин-4,6 (1Н,5Н)-дионов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VIII' Международной* научно-технической конференции ' "Новые химические технологии: производство и применение" (Пенза, 2006 г.), XI, XII Региональных конференциях молодых исследователей-Волгоградской области (Волгоград, 2006,- 2007 гг.), международной-конференции "Новые направления,в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009 г.), III международной' конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященная95-летию со дня рождения? А. Н. Коста (Москва, 2010).

Публикация, результатов. Основное содержание диссертации изложено в 20 публикациях, из них: 10 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, , в том числе 4 в Известиях ВолгГТУ, 10 тезисов докладов! в журналах, сборниках и материалах конференций различного уровня.

Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 121 странице машинопис

выводы

1.Изучены закономерности дифторкарбенилирования 6-метил-2-тиоурацила, ^^тиобарбитуровой кислоты и их производных дифторкарбеном, генерированным in situ из дифтор(хлор)метана и гидроксида калия в безводном ДМФА и рассмотрен механизм О-, N- дифторметилирования, определяемый структуройисходных иобразующихсяпереходныхсостояний.

2. Показано; что дифторметилирование 6-метил-2-тиоурацила: идет с образованием N1- и* О-дифторметилпроизводных, что подтверждается* ВЭЖХ, спектральными методами и согласуется с квантово-химическим анализом реакции, проведенным методом AMI!, ^

3. Установлено,- что. S-алкил, S- аралкилпроизводные 6-метил-2-тиоурацила дифторкарбенилируются региоселективно по экзоциклическому атому кислорода с образованием дифторметоксильных производных. Результат алкилирования8-ал л ил производного 6-метил-2-тиоурацила, соответствует эмпирическому тесту Андо; указывающему на? синглетное состояние дифторкарбена. : : , i . , . к I ^ : ;

4. Показано влияние заместителей в? 5; иг 6 положениях гетероцикла на направление дифторметилирования: • 15;6-диалкилг2-тиоурацилг реагирует с дифторкарбеном региоселективно по N3 атому гетероцикла:. Фактором;, определяющим возможность протекания реакции,: а- также ' ее- направление является пространственный фактор: : . .

5. Установлено, что дифторкарбенилирование тиобарбитуровой кислоты, S-аралкил, 5-арилиденпроизводных-. 1 позволяет получить. О-дифторметилпроизводные■ • исходных^ ' соединений;;:;• введение в; пара-положение: бензольного кольца электродонорного заместителя? (СН3, ОСН3) или электроноакцепторного заместителя- (F) не приводит: к изменению направления реакции; двойная; связь ;арилиденового заместителя не принимает участия в реакции с дифторкарбеном. Квантово-химический анализ; реакции, показал, что S-реакционный центр блокируется, полярным атомом водорода

ДМФА, образованием устойчивого комплекса, что затрудняет реакции S-алкилирования.

6. Проведен прогноз биологической активности синтезированных веществ с помощью программы PASS, который указывает на высокую вероятность таких видов активности как противораковая, ВИЧ-инфекций, а также активность в отношении болезней иммунной системы и костного мозга, реакций организма астматического и аллергенного характера.

1. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Исикава Н. Пер. с япон. М.: Мир, 1990. - 407 с.

2. Filler R. Organofluorine compounds in medical chemistry and biomedical applications / R. Filler, Y. Kobayashi Y., L. M. Yagupolskii Amsterdam : Elsevier, 1993.-381p.

3. Фурин Г.Г. Фторсодержащие гетероциклические соединения. / Г. Г. Фурин-Новосибирск : Наука, 200 Г. 304с.

4. Percy, J.M. Recent advances in-organofluorine chemistry / J. M. Percy // Contemporary Organic Synthesis. 1995. - Vol. 2, N. 4. - P. 251 -269.

5. Resnati, G. Syntesis of chiral and bioactive fluoroorganic compounds / G. Resnati // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, N. 42. - P. 9385 -9445.

6. Fluorine in the life sciences / K. Müller et al. // ChemBioChem. 2004. -Vol. 5.-P. 559-722.

7. Bey, P. Terminal fluoroolefins. Synthesis and* application to mechanism-based enzyme ilnhibition / P.Bey, J:R.McCarthy, I.A. McDonald // ACS Symposium Series. 1991. - Vol. 456. - 105-1331 •

8. Kirk, K. L. Fluorine in medicinal, chemistry: recent therapeutic applications of small molecules / K. L. Kirk // Journal'Fluorine Chem. 2006. - Vol. 127, N.8 - P. 1013-1029:

9. Hagmann, W.K. The many roles for fluorine in medicinal chemistry / W. K. Hagmann // Journal of Medicinal Chemistry. 2008. - Vol. 51, N. 15. - PI 4359-4369.

10. Müller, К. Fluorine in pharmaceuticals: looking beyond'intuition / K. Müller, С. Fach, F. Diederich // Science. 2007. - Vol. 317. - P. 1881-1886.

11. Sun, S. Fluorinated molecules as drugs and imaging agents in the central nervous systems (CNS) / S. Sun, A. Adejare // Curr. Top. Med. Chem. 2006. -Vol. 6, N. 14.-P. 1457-1464.

12. Begue, J. R. Preparation of trifluoromethyl ketones and related fluo- ri-nated ketones / J. R. Begue, D. Bonnet-Delpon // Tetrahedron. 1991. - Vol. 47, N. 20/21.-P. 3207 -3258.

13. Welch, J. T. Advances in the preparation of biologically active organo-fluorine compounds / J. T. Welch // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43, N. 14. - P. 3123 -3197.

14. Наумов, В.А. 5-фторурацил;'Молекулярное строением газовой фазе / В. А.Наумов, С. А.Шлыков,* А/В.Потанин'// ЖОХ. 2009. - Т. 79, вып. 3. -С.486-492. ''

15. Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxy-benzyloxopyrimidines / A. Mai et.al. //Journal of Medicinal Chemistry. 1995. -Vol. 38.-P. 3258-3263.

16. Danel,. K. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel' 2,3-dihydro-7H-thiazolo3;2-a.pyrimidin-7-ones / K. Danel, E. B. Pedersen, C. Nielsen // Journal of Medicinal Chemistry. 1998. - Vol. 41. - P: 191-198.

17. Нат. AU771209В: Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for them preparation! and^pharmaceutical^ compositions' containing' them«/ P: Ea-' Colla; M. Artico ; Idenix cayman LTD: № 5284899 ; filed 19.07.1999 ; patented 07.02.04. ; ^ . ' • . ■.

18. Synthesis and antiviral'evaluation of 6-(trifluoromethylbenzyl). and'6-(fluorobenzyl) analogues of HIV drugs emivirine and GCA-186 / N. R. El-Brollosy et. al. // Archiv der Pharmazie. 2008. - Vol. 341, N. 1. -P: 9-19:

19. Artico, M. Non-nucleoside*reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): a chemical survey from lead compounds to selected drugs for clinical trials / M.Artico//IIFarmaco.-1996.-Vol. 51,N. 5—:P. 305-331V

20. Pedersen, O.S. The flourishing synthesis of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / O. Si Pedersen,!E: B*. Pedersen // Synthesis. 2000. - N. 4 -P. 479-495.

21. Stringfellow, D:A. Antineoplastic properties of pyrimidinone interferon inducers / D:A. Stringfellow II Adv Enzyme Regul. 1980. - Vol. 19 - P. 335348. -. . • ' : ; • '

22. Eitii'. X. Y;-Synthesis', andlinteiferon^ antiL viral; compounds of 2, 5; 6-trisubstitutedL4(!3H) ipyrimidinone derivatives; / X. Y. Eiiiv,.LJi Xu: // Yao'Xue-Xue Bao; 19941- Voli 29;N>. 2- P: 153-157:

23. Monostory, J: New derivatives on carbon atom 6 of thiouracil with an-tithyroidal effects / J. Monostory // An. Assoc. Quim. Argent. 1952. - Vol. 40 -P. 99-108.

24. Pat; 28028271 Germany^ Sulfur-containing barbituric acids / Otto Zima:1957.

25. Pat. 613704. Great Britain. Improvements in or relating to Process for the Manufacture of Allyl-(l-MethylButyl)-Thiobarbituric Acid / Abe it all! -1948.

26. Pat. 2876225; United States of America. Manufacture of Therapeutic Substances / Abbott.-1959:

27. Pat; 2153729!: United States of America. Thiobarbituric Acid Derivatives / ErnestiH; Yolwiller^— 1939:

28. Pat; 215373Г. United; States of America; Thiobarbituric Acid Derivatives/ Ernest 1-1: Volwiller. -1939: :60; Pat. 3109001. United States of America. Method For. The Preparation Of Nonhygroscopic GrystaMneThioba^^ 1963.

29. Синтез, фторсодержащих аналогов эллиптицина и других гетеро-циклов на основе.2-нитро и 2-амино-4:,5-дифтораналинов /А. В. Полунина«и др. // Структура и динамика молекулярных систем. — 2007. — Вып 1. — С. 523526. '

30. Мохорт, Н. А Модуляция.сЬкратительной активности мочевого пузыря ш сосудов« новымий фторсодержащими аналогами.-.«пинацидила? / Н;, А. Мохорт, JI. М. Ягупольский, И. В- Лимаренко; 2005; - Режим доступа: http://www.medlihe.ru/public/art/t6m6A ■ ■

31. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих пири-дой',2-а.бензимидазолов-7 О. К. Котовская.»[и др;]?// Хим. -фарм; ж. 2005. -Т.ЛГ,№12:-С:5-10; . ; . : - • ■ •■.■.•,-n.'.

32. Synthesis of novel 2-cyanothiazolcarbazoles analogues of ellipticine / H. Chabane et al. // TetrahedromEetters. 2002. - Vol. 43. - P.2483-2486.

33. Fluorinated benzazoles and benzazines / E. V. Nosova et al. I I Journal of Heterocyclic Chemistry. 2006. - Vol. 17, N. 6 - P. 579-594.

34. Ягупольский, Л.М. Аналоги клофелина, содержащие дифтор- ме-токсильную группу / Л. М. Ягупольский, Ю.А. Фиалков, Е. А. Тарасова // Хим. фарм. ж. - 2006. - Т. 40, № 9. - С. 15-18.

35. Harrison, J. F. Electronic structure of carbenes. Г. CH2, CHF, CF21 / J. F. Harrison // Journal of the-American Chemical*Society. 1971. - Vol. 93, Na. 201 -P. 4112-4119.

36. Irikura, К. I. Singlet-triplet gaps in substituted»carbenes CXY (X.Y. =H; F, Gl, Br, I, SiH3) / К. I. Irikura, W. A. Goddard; J. L. Beauchamp // Journalofthe American Chemical Society. 1992. - VolLll'4, N. 1«. - P: 48-51.

37. Skell, P: S; Structure of carbine; CH2 / P. S. Skell;, R. C. Woodworth // Journalofthe American". Chemical Society. -1956. - Vol. 78, N. 17. - P: 44964497.

38. Skell; P. S. The beginnings of modern* carbene chemistry triplets and!singlets / P. S. Skell // Tetrahedron: 1985. - Vol:41, N. 8. - P. 1427-1428.

39. Ando, W. Reactions of carbalkoxycarbenes with allyl halides. Halonium, ylide intermediates / W. 'Ando, S. Kondo, T. Migita // Journal of the American Chemical Society. 1969.4-Vol. 91,N/23. -P. 651'6-6517.

40. Infrared Spectrum- of CF2 / D: E. Milligan- et al. // The Journal of Chemical Physics. 1964. - Vol. 41, N. 5. - P. 1199-1204.

41. Substituent Effects on the Low-Lying Singlet and Triplet States of Methylene / J. Fan-as et al. J! Journal of Computational Ghemistiy. 1974. - Vol. 7,N. 4. -P. 428-442. 1' : ; :. : ■'■,•.

42. Stable carbenes / D.: Bourissou. et al. // Chemical Reviews; 2000: -Vol. 100; N. 1. - P. 39-91;

43. Bondybey,. V. E. Vibrationally unrelaxed fluorescence in matrix isolated CF2 / V.E. Bondybey // Journal of Molecular Spectroscopy. 1976. - Vol: 63, N. 2.-P. 164-169. ' ' .;• \ V ', ■

44. Термодинамические константы веществ / гл. ред. И. П. Глушко. -4-е изд. Mi: Наука, 1971. -320 с.

45. Harrison, J. F. The multiplicity of substituted acyclic carbenes and related molecules / J. F. Harrison, R. C. Liedtke, J. F. Liebman // Journal of the American Chemical Society. 197.9. - Vol. 101, N. 24.-P. 7162-7168. ; .'

46. Doermg, :W. E.The Addition-of Dichlorocarbene to Orefms / W. E.Doering, А. К .Hoffmann*// Journal of the American Chemical Society. 1954. - Vol. 76,N: 23.-P. 6162-6165; ; \ '

47. Hine, Ji The Kinetics of ¡the Base-catalyzed" Deuterium Exchange of Chloroform in Aqueous Solutionis / J. Hine, R. C. Peek, B; D. Oakes // Journal of the American Chemical Society. 1956. - Vol: 74, N. 3. - P. 827-829.

48. Кримсе, В: Химия карбенов / В. Кримсе М.: Мир, 1966. - 302 с

49. Tozer, M. J; Methods for the synthesis of gera-difluoromethylene compounds / M. J. Tozer, T. F. Herpin // Tetrahedron. 1996. - Vol. 56, N. 26. - P. 8619-8683.

50. Hiñe, J. Methylene derivatives as intermediates in polar reactions. XVI. The decomposition of clorodifluoroacetic acid J. Hiñe, D. G. Duffey// Journal of the American*Chemical Society. 1956: - Vol: 81s, № 5\,- №, 1131-1136.*

51. Burton, D. J. GF2C1-.; Ghlorodiflüoromethide ion. Capture of an elusive species'/ D. J; Burtonj G. A. Wheáton // Journal of the American-Chemical; Society. 1974. - Vol. 96, N. 21. - P. 6787-6788:

52. Halomethyl-metal compounds. XIII: Preparation of gem-difluoro-cyclopropanes- by iodide Ton-induced) \CF2 transfer from trimethyl(trifluoro-methyl)tiñ / D: Seyferth et al. // Journal of Organic Chemistry. 1967, -Vol. 32,. N:.10.-P. 2980-2984.

53. Bürger, Hi Difluorocarbene*= insertion; into Si—H bonds:. the preparation and properties of diflüoromethylsilanes / H. Bürger, R. Eujen, P; Moritz // Journal of Organometallic Chemistiy. 1-991;. --VoK 401, N. 31 - P. 249-260;

54. Synthesis of gem-difluorineted« cyclopropanes and cyclopropenes: trifluoromethyltrimethylsilane as diflüorocarbene source / Fei Wang et al.//

55. Angewandte Chemie International Edition. 2011. - Vol. 50, N. 31. - P. 71537157.

56. Birchall, J. M. Cyclopropane chemistry. Part II. Cyclopropanes as sources of difluorocarbene / J. M. Birchall, R. N. Haszeldihe:, D.1 W. Roberts //Journal; of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1973. -N. 1. -P. 1071 -1078; ". • ' . •" . ■ ' V

57. Cramer, G. Л Perfluorocarbenes;Produced«by^Thermal!CraclcihgLBarr i riers to^GeneratiomandsRearrangement»/ С; J;. Cramer ,. M. A. Hillmyer // Journal of Organic Chemistry. 1999. - Vol. 64, N. 13 . - P. 4850-4859.

58. New pathway for the reaction of difluorocarbene with imines / J.R. McCarthy et al.//J. Chem^Soc^ChemuCommun; 1987. -N. 6. - P. 469-470/ '

59. Brahms, D. L. Fluorinated carbenes / D. L. Brahms,. W. P. ,Dailey // Chemical Reviews: — 1996. — Vol; 96,' N. 5; — P. 1585-1632.

60. Нефедов, О. М. Химия карбенов / О. М. Нефедов, А. И. Иоффе, Л.Г. Менчиков. М. : Химия, 1990. - 304 с.

61. Skell, Р! S. Reactions of bivalent' carbon compounds. Reactivites in olefin- dibromocarben reactions / P.' S.„Skell, A. Y!. Garner // Journal« of the-American Chemical Society. 1956. - Vol.,78, N. 20: -P: 5430-5433'.

62. Skell, P! S. Reaction of dichlorocarbene with olefins. Temperature dependence of relative reactivities / P. S. Skell, M. S. Cholodf// Journal of the American Chemical-Society. 1969:-Vol. 91,N. 25.-P. 7131-7137.

63. Политанский, С. Ф. Перспективы применения карбеновых реакций в промышленном органическом; синтезе -/ С. Ф; Политанский //Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева . 1979. — Т. 24, №. 5. -G. 528-539.

64. Bell;T. N¿ Riheticsvof insettiomof singlet methylene into methylflü-orosilanes / T. N. Bell, A. G. Sherwood, G. Soto-Garrido // The Journal of Physical; Chemistry:. -1986.-Vol:90i,N; 61-P: 983-1216:

65. Atheoretical 'model-for^the:orientátibn¡6§carbene insertion intoisafera-,.'• ted htdrocarbons: and the origin of the activation barrier / R. D: Bach et. al.//

66. Journal of the American Chemical: Society. 1993.'- Vol: 115, N. 22.-P. 1023710246. ■

67. Wang, I: S: Y.: :Dyarimics'of organic reactions /1. S. Y. Wang, M; Karplus // Journal of the. American Chemical-Society. 1973. - Vol. 95, N24: - P: 8160-8164. \ - . • • ^

68. Shen, T. Y. Ghlorodifluoromethane as a difluoromethylating agent / T. Y. Shen, S. Lucas, L. H. Sarret // Tétrahedron Letters. -1961. Vol. 35, N. 2. - P. . 43-47.

69. Miller, Т. G. The preparation of aryl difloromethyl ethers / T. G. Miller, J. W. Thanassi // Journal of Organic Chemistry. 1960. - Vol. 25, N. 11. - P. 2009-2012.

70. Ли, Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли. — М. : Бином.Лаборатория знаний., 2006. — 456 с

71. Гомппер; Р. Связь между строением и реакционной способностью амбифункциональных нуклеофильных соединений- / Р.4 Гомппер> // Успехи химии. 1967. -Т. XXXVI, Вып. 5. - С. 803-823:

72. Morimota, K. Reaction of quinoxallin-2-ones withsdiflorocarbene / K. Morimota; K. Makino, G. J. Sanaka // Journal of Fluorine Chemistry. 1992. -Vol. 59, N. 3:- P. 417-424.

73. Дашевская, Т. А. Дифторметилирование меркаптопроизводныхIпиримидина / Т. А. Дашевская, и-др.'// Украинский Химический Журнал.-1975.— Т. 41.— С.498-300. ,

74. Петко, К. И.! Дифторметилирование 5-меркаптозолов / К. И.- Петко, Л. М. Ягупольский // Журнал органической химии:.- 2004: Т. 40, Вып: 4. -С. 627-628.

75. Petko, K.I. Unusual difluoromethylation of 2-mercaptozoles / К. I. Pet-ko, L. V. Yagupolskii // Journal of Fluorine Chemistry. 2001. - Vol. 108, N. 2. -P. 211-214.

76. Петко, К. И. Дифторметилирование сульфамидов / К. И. Петко, А. А. Толмачев, JI. М. Ягупольский // Журнал органической химии. 2002. — Т. 38, Вып. 7.-С. 1073-1077.

77. Tyrra, W. Carbenoid reactions of trifluoromethylment compouds.Part;4. Reaction of trifluoromethylzinc bromide with enamines and methylene bases / W. Tyrra et. al.y/ Journal of Fluorine Chemistry. 1995. - Vol. 70, N. 2. - P. 181185.

78. Ганущак, H. И. 5-Арилфурфуролы в- синтезе 2-замещенных 1,3-бензазолов / Н: И. Ганущак и.др.1// Журнал органической химии. 2003. -Т. 39; Вып. 9: - С. 1368-1373.

79. Петко, К. И. Дифторметилирование гетероциклических, соединений, содержащих амбидентную нуклеофильную систему N=C—С / К. И. Петко, Т. М: Соколенко,. JI. М. Ягупольский1// Журнал органической химии. -2005. Т. 41, Вып. 3. - С. 437-440.

80. Pandey, G. Construction ofs enantibpure- pyrrolidine ring system via!, asymmetric 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides / G. Pandey, P. Banerjee, S. R. Gadre«//Chemical Reviews.-2006.-Vol: 106, N. 11.-P. 4484-4517.

81. Nyerges, M. 1, 7-Electrocyclizations of azomethine ylides;* scope and synthetic aspects / M. Nyerges, J. Toth, P. W. Groundwater // Synlett. 2008. -Voh 9:-P! 1269-1379.

82. Goldham, Г. Intramolecular dipolar cyclo'addition reaction of azomethine ylides / I. Coldham, R. Hufton // Chemical Reviews. 2005. - Vol. 105, N. 7.-P. 2765-2809."

83. Substituet effects on the ¡photolysis of 'methyl 2-carboxylate. substited aliphatic 2H-azirines / A.Gomez-Zavaglia et. al:.// Journal'of Molecular Structure. -2007.—Vol. 834-836:-P. 262-269. г •

84. Nowak, J. Addition of diflorocarbene to-3,4-unsaturated nucleosides: synthesis of 2-deoxy analogues with a 2-oxabicyclo3.1.0.hexane framework / J.

85. Nowak, J. F. Cannon, M J. Robins // Journal of Organic Chemistry. 2007. - Vol. 72, N.2.-P. 532-537.

86. Хлебников; А. Ф: Реакции» 1,5-7г-циклизации гемдифторзамещен-ных азометин-илидов с участием ароматического кольца / А. Ф. Хлебников, М. С. Новиков // ЖОрХ. 2010. - Т.80, Вып. 8. - С. 1341-1354.

87. Novikov, М: S. Fluorinated' 4H-l,3-diazepines by reaction of difluoro-carbene with 2H-azirines / M.>S'.-Novikov, A. A. Amer, A. F. Khlebnikov // Tetrahedron Letters. 2006: - Vol. 47, N. 5. - P. 639-642.

88. Курц, A. J1. Двойственная реакционная способность амбидентных енолят-ионов в реакции алкилирования /• A. JI. Курц, И. П. Белецкая, О. А. Реутов // Вестник Московского университета. Серия-химия 1974. - Т. 15, № 4.-С. 387-402.

89. Рахимов, А. И: Дифторметилирование 6-метил-2-тиоксо-2,3-ди-гидро-4(1Н)-пиримидинона дифторхлорметаном. / А. И. Рахимов, И. Ю. Каменева // Журнал органической химии. — 2009. Т. 15, вып. 6. - С. 967-968.' > > I 1

90. Пирсон, Р. Д. Жесткие и мягкие кислоты и основания / Р. Д. Пирсон// Успехи химии. 1971".- Т. XL, Вып. 7. - С. 1259 -1282.

91. Danel, К., Easy synthesis of 5¡,6-disubstituted acyclouridine derivatives / К. Danel, Е. Larsen, Е. В: Pedersen// Synthesis. 1995. - Vol. 8. - P. 924-936.

92. Современные методы-органического синтеза / Б. В. Иоффе и др. ; под ред Б; В.Иоффе. Л: : Из-во Ленингр: ун-та, 1980. - 232 с.

93. Авдеев, С. А. Изучение закономерностей синтеза производных тиобарбитуровой кислоты: дисс. . канд. хим. наук : 02.00.03 / С. А. Авдеев. Волгоград, 2008. - 121с.

94. Бабаев^ Е. В. Комбинаторная-химия в высшей школе: деся тилетний опыт научных, учебных? и организационных проектов / Е. В. Бабаев // Рос: Хим. ж. (Ж. Рос. Хим: Об-ва им. Д.И'Мендёлеева). -- 2009: Т. LIII, № 5. -С. 140-152. • ' :•

95. Беллами, Л. Инфракрасные спектры: сложных молекул / Л. Беллами. М.: ИЛ, 1963. - 345 с. '< - • ' ■■■ ' —.

96. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э: Преч, Ф; Бюльманн; К. Аффольтер: -М.: Мир,.2006. 440 с.

97. Степин, Б.Д. Техника лабораторного эксперимента в химии7 Б.Д. Степин. М.: Химия, 1999. - 280 с. ;

98. Титце, Л; Препаративнаяюрганическая химия: Реакции и синтезы в; практикуме органической химиишшаучно-исследователБской i лаборатории: / Л. Титце, Т. Айхер. -М.: Мир, 1999.-704 с.