Изучение закономерностей синтеза производных тиобарбитуровой кислоты

Авдеев, Сергей Анатольевич

Изучение закономерностей синтеза производных тиобарбитуровой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Авдеев, Сергей Анатольевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Изучение закономерностей синтеза производных тиобарбитуровой кислоты»

Автореферат диссертации на тему "Изучение закономерностей синтеза производных тиобарбитуровой кислоты"

На правах рукописи

Авдеев Сергей Анатольевич

ИЗУЧЕНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ТИОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

02.00.03- Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград - 2009

003473575

Работа выполнена па кафедре "Органическая химия" Волгоградского государственного технического университета

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Рахимов Александр Имануилович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Травснь Валерий Федорович доктор химических наук, профессор Шишкин Вениамин Евгеньевич

Ведущая организация Кубанский государственный технологический

университет (г. Краснодар)

Защита состоится 30 июня 2009 в 900 на заседании диссертационного сове та Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете но адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волго1радского государственного техническою университета.

Автореферат разослан 28 мая 2009

Ученый секретарь

диссертационного совета

Лукасик В. А.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся направлений химической науки, что обусловлено практическим интересом к соответствующим веществам. Они находят применение в различных отраслях народного хозяйства: в производстве средств защиты растений, лекарственных препаратов (тиопентал натрия, фторурацил), носителей информации и многих других областях.

Особенностью молекулы тиобарбитуровой кислоты является наличие нескольких нуклеофильных реакционных центров таких, как 2-тиольный, используемый в нуклеофильном замещении, и 5-СН2- центр, склонный к реакциям конденсации. В связи с этим актуальной задачей является синтез производных тиобарбитуровой кислоты с использованием тиолатных анионов и 5-СН2- реакционного центра молекулы тиобарбитуровой кислоты, что позволит расширить ассортимент веществ с различными видами биологической активности.

Цель работы: синтез Б-, 5-арилиденовых и 5-(арил, пиперидил)метил производных тиобарбитуровой кислоты с использованием реакций нуклеофильного замещения, конденсации, присоединения пиперидина по двойной связи, изучение механизма указанных реакций, а также оценка их биологической активности. Эта цель достигалась решением следующих задач ■

- синтез №- и Са- солей тиобарбитуровой кислоты, минуя стадию выделения свободной тиобарбитуровой кислоты с ее последующей нейтрализацией,

- изучение возможности генерирования анионов из тиобарбитуровой кислоты и использование их в реакциях нуклеофильного замещения галогена в галогенпроизводных,

- исследование реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами,

- исследование особенностей конденсации тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом, широко применяемого в синтезе биологически активных веществ, и адамантаноном для получения адамантансодержащих производных,

- изучение реакционной способности 5- арилиденовых производных в реакциях с участием тиолатного аниона при нуклеофильном замещении хлора на примере бензилхлорида, включая возможность применения межфазного катализа,

-изучение реакционной способности двойной связи в арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты в реакциях присоединения вторичных аминов на примере пиперидина,

- оценка биологической активности синтезированных веществ.

Научная новизна: изучены закономерности синтеза производных

тиобарбитуровой кислоты с использованием реакций нуклеофильного замещения галогена в алкил- и аралкилгалогенидах Б- анионом, генерируемым из тиобарбитуровой кислоты и ее 5-арилиденпроизводных, конденсации ароматических альдегидов и адамантилкетона по СН2- группе тиобарбитуровой кислоты, и присоединения пиперидина по арилиденовой группе.

Практическая значимость работы: синтезировано 20 новых производных тиобарбитуровой кислоты с высокой прогнозируемой биологической активностью.

Впервые предложен одностадийный способ синтеза Б-производных тиобарбитуровой кислоты непосредственно из N3- соли тиобарбитуровой кислоты, полученной реакцией конденсации малонового эфира и тиомочевины в присутствии метилата натрия.

Разработаны методы синтеза новых в- замещенных производных тиобарбитуровой кислоты алкилированием в водно- диоксановой среде различными галогенпроизводными тиобарбитурата натрия, позволяющие

получать при комнатной температуре с выходом до 70% 2-тиопроизводные тиобарбитуровой кислоты.

Разработан метод синтеза новых S-бензилзамещенных арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты алкилированием последних хлористым бензилом в условиях межфазного катализа.

Разработан метод синтеза 5-(арил, пиперидил)метил производных тиобарбитуровой кислоты реакцией присоединения по двойной углерод-углеродной связи пиперидина.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на 3-м Международном форуме "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2007 г.), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008 г.), на 46-й внутривузовской научной конференции (Волгоград, 2009 г.), на конференции "Ломоносов-2009" (Москва, 2009 г.), на международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Москва- Кисловодск, 2009 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы одна статья в ЖОХ, одна статья в Известиях ВолгГТУ за 2009г., тезисы пяти научных докладов, и подано две заявки на патенты.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 7 таблиц, 21 рисунков, 100 литературных ссылок. В первой главе проанилизированы литературные данные по методам синтеза и функционализации тиобарбитуровой кислоты, в последующих главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов получения новых соединений, их физико- химических свойств, спектральных характеристик и биологической активности. Последняя глава содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Синтез и свойства натриевой и кальциевой солей тиобарбитуровой кислоты.

В литературе имеются сведения, что наиболее оптимальным способом получения тиобарбитуровой кислоты является конденсация малонового эфира и тиомочевины в присутствии алкоголятов щелочных металлов (метилат и этилат натрия, этилат калия и лития и т.д). Реакция идет через образование натриевой соли (в присутствии метилата натрия).

Na- соль тиобарбитуровой кислоты (I) представляет собой кристаллический продукт белого цвета с температурой разложения 330-332°С, нерастворимой в большинстве органических растворителей, за исключением диметилсульфоксида и воды.

В литературе имеется незначительная информация о Са- соли С,С-диэтилбарбитуровой кислоты, которая представлена лишь общей формулой: (C8H,203N2)2Ca.

Са- соль тиобарбитуровой кислоты (II) в литературе не описана. С целью синтеза Са- соли тиобарбитуровой кислоты нами осуществлена конденсация малокового эфира с тиомочевиной в присутствии метилата кальция, получаемого in situ по реакции металлического кальция с абсолютным метанолом. Полученная Са- соль тиобарбитуровой кислоты представляет собой кристаллический продукт белого цвета с температурой разложения 368-370°С. На основании ИК- спектра кальциевой соли тиобарбитуровой кислоты ей было приписано строение, в котором два тиолатньтх аниона связаны с катионом кальция.

Са- соль тиобарбитуровой кислоты имеет существенный недостаток, а именно она нерастворима в большинстве органических растворителях. Поэтому в дальнейшем использовалась натриевая соль тиобарбитуровой кислоты.

С целью синтеза S- производных тиобарбитуровой кислоты были подробно изучены физико-химические свойства натриевой соли I. Нами

обнаружено, что натриевая соль I растворима при комнатной температуре в водно- диоксановой среде при соотношении вода- диоксан как 1:1 (об.).

Кроме того, в водно- диоксановой среде растворимы многие галогенпроизводные углеводородов. Достоинством молекулы диоксана является возможность участвовать в стабилизации промежуточных ионных структур, образующихся при ионизации реагентов.

2. Физико- химические свойства натриевой соли тиобарбитуровой кислоты в воде и в водно-диоксановой среде.

Na-я соль тиобарбитуровой кислоты I, полученная из сильного основания (NaOH) и тиобарбитуровой кислоты, занимающей промежуточное положение между минеральной кислотой (HCl) и органической кислотой (СН3СООН), в полярных растворителях практически полностью диссоциирует на ионы.

Нами с помощью квантово- химических расчетов методом AMI, выполненных с помощью лицензионного химического пакета GyperChem 8.0, были рассчитаны электронное строение и энергии ионов 1а и Ib.

Рис. 1 Электронное строение анионов 1а и 1Ь Полная энергия анионов 1а и 1Ь составляет соответственно Е1а= -1351.35

ккал/моль и Е1Ь= -1345.46 ккал/моль, что указывает на равновероятность их

образования (следует отметить, что расчет выполнен без учета

ассоциативных взаимодействий).

Сравнение электронной структуры аниона 1а и аниона 1Ь указывает на

следующие особенности:

1. Более равномерное распределение электронной плотности имеет место в анионе 1Ь. Причем оно существенно ниже на атоме серы (-0,458) и атомах углерода (0.165,0.297,-0.254,0.270) цикла по сравнению с анионом 1а (на атоме серы -0.484, на атомах углерода 0.194,0.360,-0.528,0.360). Кроме того, в анионе 1а более высокая электронная плотность на атомах кислорода (-0.457,-0.457) по сравнению с -0.417 и -0.389.

2. Общая энергия анионов 1а и 1Ь отличается незначительно (~ 5.9 ккал/моль).

В системе вода- диоксан сольватация анионов 1а и 1Ь вероятно проходит с участием двух молекул воды и одной молекулы диоксана за счет наличия у атомов кислорода молекулы диоксана неподеленной пары электронов, образующих водородную связь с атомами водорода молекулы воды.

Рис. 2 Электронное строение аниона 1а и 1Ь, сольватированного двумя молекулами воды и одной молекулой диоксана

Полная энергия анионов 1а.2 и 1ь.2 составляет соответственно Е)а.2= -2089.82 ккал/моль и Е^-г—З! 19.27 ккал/моль и разница составляет ~ 1029.5 ккал/моль.

Таким образом, в водно-диоксановой среде натриевая соль тиобарбитуровой кислоты I наиболее вероятно представляет собой преимущественно сопряженный анион 1а.г и тиолатный анион оказывается доступным для участия в атаке любого электрофильного центра.

3. Реакции нуклеофилыюго замещения галогена тиолатным анионом, генерируемым из соли тиобарбитуровой кислоты.

Ыа-я соль тиобарбитуровой кислоты, синтезированная конденсацией малонового эфира с тиомочевиной в присутствии метилата натрия, была использована как источник тиолатного аниона в реакции нуклеофильного замещения хлора в бензилхлориде. Реакция идет по схеме:

0 сЛси2с, А^

HN Т]

S^N-Ч)

|[ Y s я^о

Ks 1П

Как было показано в предыдущем разделе, Na- соль тиобарбитуровой кислоты (I) в водно- диоксановой среде представляет собой сопряженный анион, в котором отрицательный заряд распределен между атомом углерода и двумя атомами кислорода и тиогруппа остается "открытой" для атаки любого злектрофила. Поэтому образуется продукт S- замещения с выходом 70%.

Полученное вещество III представляет собой кристаллический продукт белого цвета с температурой разложения 230°С. Состав полученного продукта определен элементным анализом, а строение- с помощью ИК- и ЯМР *Н- спектроскопии.

Для доказательства строения образующегося вещества III нами был проведен "встречный" синтез: тиобарбитурат натрия, получаемый непосредственно действием натриевой щелочи на тиобарбитуровую кислоту, обрабатывался хлористым бензилом (IV) в водно- диоксановой среде. Реакция идет по схеме:

HN-"\ °ОН HN"\ _IV HN'N

-н,о fANA0 _сО QpsAAo

Выход продукта Б-бензилирования также составляет 70%. Состав полученного продукта доказан с помощью элементного анализа, а строение

Таким образом, без стадии непосредственного выделения самой тиобарбитуровой кислоты можно напрямую использовать ее Ыа- соль, полученную в результате реакции конденсации малонового эфира с тиомочевиной, в реакции нуклеофильного замещения с получением 8-производных тиобарбитуровой кислоты.

Алкилирование тиобарбитурата натрия, синтезированного непосредственно действием натриевой щелочи на тиобарбитуровую кислоту, .м-феноксибензилхлоридом (V) в водно- диоксановой среде также приводит к продукту Б- замещения. Реакция протекает по схеме:

Выход продукта 8-бензилирования 2-[(3-феноксибензил)тио]пиримидин-4,6 (1Н, 5Н)-диона VI составляет 54%.

По-видимому, фактором, определяющим направление реакции с участием тиолатного аниона, является пространственная доступность реакционного центра. На это указывает снижение реакционной способности галогенида с введением фенокси-заместителя в .мета-положение бензилхлорида.

Полученное соединение VI представляет собой кристаллическое вещество сероватого цвета с температурой разложения 192°С.

По этим же схемам были получены другие Б- производные тиобарбитуровой кислоты:

подтверждено с помощью ИК- и ЯМР 'Н- спектроскопии.

Выход и температура плавления полученных веществ указаны в таблице 1.

Таблица 1

Физико- химические свойства Б-производных тиобарбитуровой кислоты

R-X Полученное соединение Выход,% Т.разл.Д:

Хлористый ал лил 2-(аллилтио)-пиримидш1-4,б (1Н, 5Н)-дион (VII) 60 208-210

Вторбутил бромид 2-(втор-бутилтио)-пиримидин-4,6 (1Н, 5Н)-диои (VIII) 64 174-175

Циклогексилбромид 2-(циклогексилтио)-пиримидин-4,6 (1Н, 5Н)-дион (IX) 60 195-196

Однако алкилирование тиобарбитурата натрия, полученного непосредственно действием натриевой щелочи на тиобарбитуровую кислоту, этилхлорацетатом (X) в водно- диоксановой среде неожиданно привело к продукту циклизации (XII). По- видимому, реакция протекает через образование промежуточного продукта XI по схеме:

XI XII

Выход продукта XII составляет 50%, Состав полученного продукта XII определен элементным анализом, а строение- с помощью ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии.

Таким образом, установлено, что в результате реакции алкилирования тиобарбитурата натрия в водно- диоксановой среде получаются продукты S-замещения.

4. Реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии триэтиламина.

Н.А.А. Medien и A.A. Zahran использовали при конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами HCl. Они считают,

что механизм реакции конденсации включает протонирование нуклеофильных центров в исходных реагентах. Однако недостатком этого метода является разложение исходной тиобарбитуровой кислоты в кислой среде.

Нам представлялось необходимым выявить возможность замены кислоты на основание, которое может участвовать в активации молекулы тиобарбитуровой кислоты. С этой целью был использован триэтиламин как широко применяемый с этой целью третичный амин. Установлено, что

реакция протекает по схеме:

XV О ^ *ХС

и 0 к

11=Н (XIII), СНз (XIV), ОСНз (XV), Б (XVI), Ш2 (XVII). В отличие от НС1 активация триэтиламином электрофильных центров может повысить селективность первой стадии процесса. Наиболее вероятным является протекание реакции через следующее переходное состояние:

н ° '"'»(СЛ),

В качестве реакционной среды нами использовался этиловый спирт, осушенный над металлическим кальцием. По- видимому, первоначально происходит ассоциация молекулы этилового спирта по атому кислорода карбонильной группы и атому водорода метиленовой группы с образованием ассоциата следующего строения (рис. 3):

- С /- /V-

1: Г" У^г | -

Н'»» в.»

Е=-1354.97 ккал/моль Е=-2071.34 ккал/моль

Рис. 3 Электронное строение тиобарбитуровой кислоты и ее ассоциата с молекулой этилового спирта

В результате ассоциативного взаимодействия тиобарбитуровой кислоты с этанолом происходит увеличение отрицательного заряда на 5-м углеродном атоме (от -0.213 до -0.582 в ассоциате). На второй стадии оставшийся протон метиленовой группы может ассоциировать с молекулой триэтиламина и это благоприятствует одновременному подходу к атому углерода электрофильного атома углерода карбонильной группы молекулы бензальдегида с образованием следующего переходного состояния (рис.4):

Рис. 4 Электронное строение переходного состояния реакции тиобарбитуровой кислоты с бензальдегидом в присутствии и отсутствии

триэтиламина

На протекание реакции конденсации триэтиламин влияет благодаря

поляризации связи С-Н.....N(€2^)3. При этом существенно увеличивается

отрицательный заряд на 5-м углероде (с -0.399 до -0.638) и положительный заряд на углероде бензальдегида (с 0.228 до 0.300), что, несомненно способствует злектрофильной атаке молекулы бензальдегида нуклеофильного центра тиобарбитуровой кислоты. Кроме того, наблюдается существенное снижение полной энергии (с -5412.93 до -3653.11). При помощи квантово- химических расчетов методом AMI было показано влияние заместителя на электронную структуру переходного состояния: электронодонорная СН3О- группа способствует дальнейшей поляризации связи, что благоприятствует, а нитрогруппа затрудняет протекание реакции. Затем переходное состояние трансформируется в анион, который под действием среды дает альдоль:

Е=-5412.93 ккал/моль

Е—3653.11 ккал/моль

/ о о® 9 ОН

ХХч"О аа «-у*1^ ^

N О

Н '•ЦС211,>,

Далее под действием триэтиламина образуется переходное состояние, которое впоследствии приводит к получению конечного продукта реакции и выделению воды:

Е=-4871.32 ккал/моль

Рис. 5 Электронное строение переходного состояния альдоль-триэтиламин (R=H) При помощи квантово- химических расчетов методом AMI было

показано влияние заместителя, находящегося в пара- положении бензольного

кольца, на электронную структуру переходного состояния альдоль-

триэтиламин: электроноакцелторная NОг- группа в большей степени

способствует вытеснению молекулы воды (увеличивается межатомное

расстояние С(сн2)-Н и С-О, что благоприятствует протеканию реакции).

Введение же метоксигруппы приводит в значительной степени к

затруднению отщепления мблекулы воды.

Состав полученных продуктов XIII- XVII определен элементным

анализом, а строение- с помощью ИК- и ЯМР 'Н- спектроскопии.

Таблица 2

Физико- химические свойства арилиденпроизводных тиобарбитуровой

кислоты

я Полученное соединение Выход, % Т.разл.,°С

н 5-бензилиден-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(Щ5#)-дион (XIII) 99 271-272

СН3 5-(4-метилбензилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(Щ5Д)-дион (XIV) 94 230-232

ОСН3 5-(4-метоксибензилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6( 1 Я,5//)-диок (XV) 97 210-212

¥ 5-(4-фторбензилиден)пиримидин-4,6( 1 Н,5Н)-янои (XVI) 92 230-232

N02 5-(4-нитробензилиден)пиримидин-4,6(1Я,5Я)-дион (XVII) 94 222-224

Однако найденные закономерности относятся к тиобарбитуровой кислоте, поскольку заместитель во 2-положении не позволяет осуществить реакцию конденсации в 5-положение цикла. Это объясняется изменением электронной конфигурации, снижением электронной плотности на 5-м углеродном атоме и снижением подвижности атомов водорода СН2- группы. 5. Конденсация тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом.

В литературе имеются сведения, что конденсация барбитуровой кислоты с салициловым альдегидом (XVIII) в зависимости от условий реакции приводит к различным продуктам. Однако отсутствуют закономерности конденсации тиобарбитуровой кислоты с XVIII.

Нами установлено, что реакция тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом (XVIII) также приводит к различным продуктам (XIX, XX) в зависимости от условий реакции:

В спирте при комнатной температуре конденсация тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом идет с образованием 5-(2-гидроксибензилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6( 1 //,5//)-диона (XIX) с выходом 80%. При кипячении в этаноле получен 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2//-хромено[2,3-г/]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1Я,5#)-дион (XX) с выходом 88%. Состав получепных продуктов XIX и XX определен элементным анализом, а строение, идентичное продуктам конденсации барбитуровой кислоты, с помощью ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии.

6. Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с адамантаноном.

Введение адамантанового фрагмента в органические соединения резко повышает возможность проявления различных видов фармакологической активности. Наиболее удобным синтоном для введения фрагмента адамантана является адамантанон. Один из способов- конденсация адамантанона с различными СН-кислотами. Нами в качестве СН- кислоты была использована тиобарбитуровая кислота. С учетом того, что было показано активирующее влияние триэтиламина на реакцию конденсации ароматических альдегидов по 5-СП2- группе тиобарбитуровой кислоты (раздел 4), была исследована реакция конденсации тиобарбитуровой кислоты с адамантаноном в схожих условиях. Было установлено, что взаимодействие в присутствии триэтиламина идет по схеме:

Состав полученного продукта XXI определен элементным анализом, а строение- с помощью ИК- и ЯМР 'Н- спектроскопии. Низкий выход продукта XXI (20%) свидетельствует о том, что адамантанон реагирует с подвижными протонами СНг- группы тиобарбитуровой кислоты и можно предположить

XXI

возможность использования в реакциях конденсации других карбонильных соединений.

7. Влияние аршшденового фрагмента на реакционную способность тиолатного аниона в реакциях нуклеофильного замещения.

С целью изучения реакционной способности тиолатных анионов, генерируемых из арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты, нами осуществлена реакция Б-бензилирования 5-бензилиден-2-

тиоксодигидропиримидин-4,6(///,5//)-диона (XIII) хлористым бензилом в водно- диоксановой среде. Реакция идет по схеме:

Однако более низкий выход продукта XXII (16%) по сравнению с полученным ранее соединением III говорит о значительно более низкой реакционной способности S- аниона, генерируемого из XIII, по сравнению с тио- анионом, генерируемом непосредственно из тиобарбитуровой кислоты.

Особенностью данного синтеза также является гетерофазность процесса, обусловленная низкой растворимостью в водно- диоксановой среде образующейся в процессе реакции натриевой соли 5-бензилиден-2-тиокссдигидропиримидин-4,6(7Д5Д)-диона (XIII).

Во избежание гетерофазности процесса, а также с целью оптимизации данного синтеза нами был использован межфазный катализ. Нами установлено, что применение межфазного катализатора- дибензо-18-краун-6 позволяет повысить выход продукта (52)-5-бензилиден-2-

(бензилтио)пиримидин-4,6(1#,5//)-диона XXII с 16% до 35%. С целью дальнейшей оптимизации синтеза S-бензил замещенных арилиден производных тиобарбитуровой кислоты нами в качестве межфазного катализатора использовался метилтриоктиламмонийхлорид (аликват 336).

В качестве органической фазы был выбран ацетонитрил. Реакция идет по

схеме:

Aliqml336,CH,CM

CdbQfeCI

Я=Н (XXII), СНз (XXIII), ОСНз (XXIV), Р (XXV), N02 (XXVI) Выход конечных продуктов XXII- XXVI составил 60-75%. Состав полученных продуктов XXII- XXVI определен элементным анализом, а

С помощью квантово-химических расчетов методом AMI было установлено, что введение в «ара-положение бензольного кольца электронодонорного заместителя (СН3, ОСН3) приводит к возрастанию полной энергии аниона, небольшому изменению заряда на атоме серы, и как следствие, незначительному уменьшению реакционной способности, а наличие в «ярд-положении бензольного кольца электроноакцепторного заместителя (F, NO2) приводит к уменьшению заряда на атоме серы и значительному уменьшению реакционной способности S-аниона. 8. Реакция присоединения пиперидина по двойной углерод- углеродной связи в 5-арилиденпрошводных тиобарбитуровой кислоты.

С целью изучения влияния заместителей, находящихся в пара-положении бензольного кольца, на реакционную способность двойной связи рассмотрены реакции присоединения вторичных аминов на примере пиперидина. Реакции идут по схеме:

строение- с помощью ИК- и ЯМР !Н- спектроскопии.

R=H (XXVII), CHj (XXVIII), OCHj (XXIX), F (XXX), N02 (XXXI)

Выход конечных продуктов XXVII - XXXI составил 70-85%. Состав полученных продуктов XXVII - XXXI определен элементным анализом, а строение- с помощью ИК- и ЯМР 'Н- спектроскопии.

Таблица 3

Физико- химические свойства 5-(арил, пиперидил)метил производных

тиобарбитуровой кислоты

R Полученное соединение Выход, % Т.разл.,°С

Н 5-[фенил(пиперидин-1 -ил)метнл]-2-тяоксодигидропиримидин-4,6(Ш,5Н)-дион (XXVII) 80 155-156

СН3 5-[(4-метилфенил)(пиперидин-1-ил)мешл]-2-тиоксодигидропиримидин -4,6(1 Н, 5Н)- дион (XXVIII) 75 164-165

ОСНз 5-[(4-метоксифенил)(пиперидин-1-ил)метил]-2-тиоксодигидропиримидин -4,6(1Я,5Я)-дион (XXIX) 70 145-146

F 5-[(4-фторфенил)(пиперидин-1-ил)метил]-2-тиоксодигидропиримидин -4,6(1Д5//)-дион (XXX) 80 170-172

no2 5-[(4-нитрофенил)(пиперидин-1-ил)метил]-2-тиоксодигидропиримидин -4,6(1Я,5Н)-дион (XXXI) 85 204-205

По- видимому, реакция присоединения пиперидина по двойной связи ариличенпроизводных тиобарбитуровой кислоты протекает через следующее переходное состояние:

С помощью квантово-химических расчетов методом AMI было установлено, что введение в пара-положение бензольного кольца электронодонорного заместителя (СН3, ОСН3) приводит к увеличению положительного заряда на атакуемом атоме углерода двойной связи за счет смещения л-электронной плотности к гетероциклу, и как следствие, увеличению реакционной способности двойной связи в реакции с

пиперидином. Наличие в «ара-положении бензольного кольца электроноакцепторного заместителя (F, N02) приводит к обратному влиянию, и, как следствие, значительному уменьшению реакционной способности двойной связи в реакции с пиперидином.

9. Прогноз биологической активности синтезированных производных тиобарбитуровой кислоты

С помощью программы «PASS» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН было показано, что в соответствии с вычислительным прогнозом все синтезированные производные тиобарбитуровой кислоты могут обладать различным спектром медико-биологической активности. Наиболее важными из них являются противосудорожная активность для 5-[фенил(пиперидин-1-ил)метил]-2-тиоксодигидропиримидин-4,б(1Я,5Я)-диона и высокая вероятность проявления активности при лечении болезни Альцгеймера для 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2#-хромено[2,3-с?]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1//,5Я)-диона и т.д. Выводы

1. Изучены закономерности синтеза производных тиобарбитуровой кислоты с использованием реакций нуклеофильного замещения галогена в алкил- и аралкилгалогенидах S- анионом, генерируемым из тиобарбитуровой кислоты и ее 5-арилиденпроизводных, конденсации ароматических альдегидов и адамаитилкетона по СН2- группе тиобарбитуровой кислоты, и присоединения пиперидина по арилиденовой группе.

2. Показано (квантово- химический анализ методом AMI), что в водно-диоксановой среде преимущественно образуется тиолатный анион, активно участвующий в нуклеофильном замещении галогена в бензилхлориде и других галогенидах, что позволяет синтезировать S- производные с выходом до 70%. В случае этилхлорацетата реакция замещения сопровождается циклизацией с образованием 5//-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3,5,7(2//,6//)-триона.

3. Установлено, что введение триэтиламина при реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами в 5- положение цикла способствует протеканию как первой, так и второй стадии реакции, что позволяет синтезировать 5- арилиденпроизводные с почти количественным выходом.

4. Показано, что салициловый альдегид в отличие от других ароматических альдегидов конденсируется с тиобарбитуровой кислотой с образованием бициклического (5-(2-гидроксибензилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1#,5Я)-дион) (с выходом 80%) и меза- замещенного трициклического продукта (5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2#-хромено [2,3-<^]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1#,5//)-дион)

(с выходом 88%).

5. Установлено понижение реакционной способности 5-арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты в синтезе ее 2-бензилтиозамещенных, обусловленное как снижением электронной плотности на атоме серы, так и гетерофазностью процесса, который удается улучшить применением межфазного катализа (дибензо-18-краун-6, аликват 336) и повысить выход конечных продуктов с 16% (без катализатора) до 75% (межфазный катализ).

6. Установлено, что наибольший интерес представляет по биологической активности (выполнен прогноз в программе «PASS» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН) 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Я-хромено[2,3-с(]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(Ш,5#)-дион, проявляющий высокую прогнозируемую активность (более 90%) для лечения болезни Альцгеймера.

ОСНОВНОЙ МАТЕРИАЛ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАН В РАБОТАХ

1. Рахимов, А.И. Синтез и биологическая активность 2-тиоксо-5-трицикло [3.3.1.1.3.7] дек-2-илидендигидропиримидин-4,6 (1Н, 5Н)-диона / А.И. Рахимов, С.А. Авдеев // Перспективы развития химии и практического

применения алициклических соединений: тез. докл. XI междунар. науч.-техн. конф., 3-6 июня 2008 г. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2008. - С. 137.

2. Рахимов, А.И. Особенности реакции м-феноксибензилхлорида с тиобарбитуратом натрия/ А.И. Рахимов, С.А. Авдеев, Ле Тхи Доан Чанг // ЖОХ.- 2009.- Т.79г№2.- С.338-339.

3. Рахимов, А.И. Строение и биологическая активность Са- солей тиобарбитуровой кислоты / А.И. Рахимов, С.А. Авдеев // Актуальные проблемы современной науки: Тр. 3-го Международного форума (8-й Международной конференции молодых учёных и студентов). Естественные науки. Часть 8. Органическая химия. - Самара, 2007. - С. 8.

4. Рахимов А.И. Особенности реакции л«-феноксибензилхлорида с тиобарбитуратом натрия / А.И. Рахимов, С.А. Авдеев, Ле Тхи Доан Чанг //Известия ВолгГТУ. Химия и технология элемеиторганических мономеров и полимерных материалов.- Волгоград.-2009.- Вып.6.- С.80-83.

5. Рахимов, А.И. Реакционная способность 5-бензилидентиобарбитуровых кислот/ А.И. Рахимов, С.А. Авдеев // Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. докл. междунар. науч.-техн. конф., май 2009 г. - Кисловодск, 2009. - С. 416.

6. Рахимов, А.И. Нуклеофильное замещение с участием тиобарбитурата натрия/ А.И. Рахимов, С.А. Авдеев, Ле Тхи Доан Чанг // Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. докл. междунар. науч.-техн. конф., май 2009 г. - Кисловодск, 2009. - С. 417.

7. Рахимов, А.И. Реакция дифторкарбена с тиопиримидинами/ А.И. Рахимов, С.А. Авдеев, И.Ю. Каменева // Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. докл. междунар. науч.-техн. конф., май 2009 г. - Кисловодск, 2009. - С. 418.

Подписано в печать 20. &5~.2009 г. Заказ № 363 . Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400131, г. Волгоград, ул. Советская, 35

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Авдеев, Сергей Анатольевич

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химические превращения тиобарбитуровой кислоты

Раздел 1.1. Методы получения тиобарбитуровой кислоты.

Раздел 1.2 Химические превращения тиобарбитуровой кислоты.

Раздел 1.3 Практическое применение тиобарбитуровой кислоты и ее производных.

Глава 2. Обсуждение результатов

Раздел 2.1. Синтез и свойства натриевой и кальциевой солей тиобарбитуровой кислоты.

Раздел 2.2. Физико- химические свойства натриевой соли тиобарбитуровой кислоты в воде и в водно- диоксановой среде.

Раздел 2.3. Реакции нуклеофильного замещения галогена тиолятным анионом, генерируемым из натриевой соли тиобарбитуровой кислоты.

Раздел 2.4. Реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии триэтиламина.

Раздел 2.5. Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом.

Раздел 2.6. Особенности конденсации тиобарбитуровой кислоты с ад амантаноном.

Раздел 2.7. Влияние арилиденового фрагмента на реакционную способность тиолятного аниона в реакциях нуклеофильного замещения.

Раздел 2.8. Реакция присоединения пиперидина по двойной углерод-углеродной связи в 5-арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты. .74 Раздел 2.9. Прогноз биологической активности синтезированных производных тиобарбитуровой кислоты.

Глава 3. Экспериментальная часть

Раздел 3.1. Физико-химические методы исследования и анализа, аппаратура.

Раздел 3.2. Исходные реагенты и растворители.

Раздел 3.3. Описание методов синтеза и выделения.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Изучение закономерностей синтеза производных тиобарбитуровой кислоты"

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся отраслей химической науки, что обусловлено практическим интересом к соответствующим веществам. Они находят применение в различных отраслях народного хозяйства: в производстве средств защиты растений, лекарственных препаратов (тиопентал натрия, фторурацил) [1], носителей информации и многих других областях.

Особенностью молекулы тиобарбитуровой кислоты является наличие нескольких нуклеофильных реакционных центров таких, как 2-тиольный и 5-СН2- центр, склонных к реакциям конденсации. В связи с этим актуальной задачей является синтез производных тиобарбитуровой кислоты с использованием тиолятных анионов и 5-СНг- реакционного центра молекулы тиобарбитуровой кислоты, что позволит расширить ассортимент веществ с различными видами биологической активности.

Цель работы: синтез S-, 5-арилиденовых и 5-(арил, пиперидил)метил производных тиобарбитуровой кислоты (с использованием реакций нуклеофильного замещения, конденсации, присоединения пиперидина по двойной связи, изучение механизма указанных реакций), и оценка их биологической активности. Эта цель достигалась решением следующих задач:

- синтез Na- и Са- солей тиобарбитуровой кислоты, минуя стадию выделения свободной тиобарбитуровой кислоты с ее последующей нейтрализацией, изучение этих солей.

- изучение возможности генерирования анионов из тиобарбитуровой кислоты и использование их в реакциях нуклеофильного замещения галогена в галогенпроизводных.

- исследование реакции конденсации тиобарбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами.

- изучение реакционной способности 5- арилиденовых производных в реакциях с участием тиолятного аниона при нуклеофильном замещении хлора на примере бензилхлорида, включая возможность применения межфазного катализа. изучение реакционной способности двойной связи в арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты в реакциях присоединения вторичных аминов на примере пиперидина.

- оценка биологической активности синтезированных веществ.

Научная новизна: изучены закономерности синтеза производных тиобарбитуровой кислоты с использованием реакций нуклеофильного замещения галогена в алкил- и аралкилгалогенидах S- анионом, генерируемого из тиобарбитуровой кислоты и ее 5-арилиденпроизводных, конденсации ароматических альдегидов и адамантилкетона по СН2- группе тиобарбитуровой кислоты, и присоединения пиперидина по арилиденовой группе.

Впервые предложен одностадийный способ синтеза S-производных тиобарбитуровой кислоты непосредственно из Na- соли тиобарбитуровой кислоты, полученной реакцией конденсации малонового эфира и тиомочевины в присутствии метилата натрия.

Разработаны методы синтеза новых S- замещенных производных тиобарбитуровой кислоты алкилированием в водно- диоксановой среде различными галогенпроизводными тиобарбитурата натрия, получаемого действием натриевой щелочи на тиобарбитуровую кислоту, позволяющие получать при комнатной температуре с выходом до 70% 2-тиопроизводные тиобарбитуровой кислоты.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы одна статья в ЖОХ, одна статья в Известиях ВолгГТУ за 2009г., тезисы пяти научных докладов, и поданы две заявки на патенты.

Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 7 таблиц, 21 рисунков, 100 литературных ссылок. В первой главе проанилизированы литературные данные по методам синтеза и функционализации тиобарбитуровой кислоты, в последующих главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов получения новых соединений, их физико- химических свойств, спектральных характеристик и биологической активности. Последняя глава содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Изучены закономерности синтеза производных тиобарбитуровой кислоты с использованием реакций нуклеофильного замещения галогена в алкил- и аралкилгалогенидах S- анионом, генерируемым из тиобарбитуровой кислоты и ее 5-арилиденпроизводных, конденсации ароматических альдегидов и адамантилкетона по СН2- группе тиобарбитуровой кислоты, и присоединения пиперидина по арилиденовой группе.

2. Показано (квантово- химический анализ методом AMI), что в водно-диоксановой среде преимущественно образуется тиолятный анион, активно участвующий в нуклеофильном замещении галогена в бензилхлориде и других галогенидах, что позволяет синтезировать S- производные с выходом до 70%. В случае этилхлорацетата реакция замещения сопровождается циклизацией с образованием 5//-[1,3]тиазоло[3,2-я]пиримидин-3,5,7(2#,6//)-триона.

4. Показано, что салициловый альдегид в отличие от других ароматических альдегидов конденсируется с тиобарбитуровой кислотой с образованием бициклического (5-(2-гидроксибензилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1Д5Л)-дион) (с выходом 80%) и меза- замещенного трициклического продукта (5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Я-хромено [2,3-й?]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1//,5Л)-дион) с выходом 88%).

5. Установлено понижение реакционной способности 5-арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты в синтезе ее 2-бензилтиозамещенных, обусловленное как снижением электронной плотности на атоме серы, так и гетерофазностью процесса, приводящей к низкому выходу 2-бензилтио-5-арилиденпроизводных. Применением межфазного катализа (дибензо-18-краун-6, аликват 336) удается повысить выход конечных продуктов с 16% (без катализатора) до 75% (межфазный катализатор- аликват 336).

6. Установлено, что наибольший интерес представляет по биологической активности (выполнен прогноз в программе «PASS» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН) 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5 -тетрагидро-2//-хромено [2,3-d\ пиримидин-5 -ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1#,5//)-дион, проявляющий высокую прогнозируемую активность (более 90%) для лечения болезни Альцгеймера.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Авдеев, Сергей Анатольевич, Волгоград

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей/ М.Д. Машковский.- Москва: РИА "Новая волна": Издатель Умеренков, 2008.- 1206 с.

2. Левина, Р.Я. Успехи химии барбитуровых кислот/ Р.Я. Левина, Ф.К. Величко// Успехи химии.- I960.- Т.29, вып.8.- С.929-971.

3. Пат. 2161152. Российская Федерация, МПК С 07 D 239/66. Способ получения 2- тиобарбитуровой кислоты / А. В. Акатьев; заявитель и патентообладатель Акатьев Виталий Евгеньевич.- заявл. 25.07. 1997; опубл. 27.12.2000.

4. Пат. 2078080. Российская Федерация, МПК С 07 D 239/66. Способ получения тиобарбитуровой кислоты / А. В. Акатьев; заявитель и патентообладатель Акатьев Виталий Евгеньевич.- заявл. 27.04. 1997; опубл. 27.12.2000.

5. Голдырев, Л.П. О синтезе тиобарбитуровой кислоты/ Л.П. Голдырев, Л.Н. Захарова// Сборник статей по общей химии.- М.: Изд-во АН СССр.-1953.-С. 98-104.

6. Левина, Р.Я. Химия барбитуровых кислот./ Р.Я. Левина, Н.Н. Годиков// Журнал Общей Химии.- 1954.- Т.31, №6. -С. 128-134.

7. Дашкевич, Л.Б. Недокись углерода и её некоторые реакции/ Л.Б. Дашкевич, В.М. Сирая //Журнал Общей Химии. -1962.- Т.32, №5.-С.2330-2333.

8. Шейнкер, Ю.И. Барбитуровые кислоты/ Ю.И. Шейнкер, Ю.И. Померанцев// Журнал Физической Химии.- 1956.-С. 115-118.

9. Eduardo Mendez. Tautomeric Forms of 2- thiobarbituric Acid As Studied in th Solid, in Polar Solutions, and on Gold Nanoparticles/ Eduardo Mendez, Cerda Maria F., Gancheff Jorge S.// J. Phys. Chem. C.- 2007.- Vol.111,- P.3369-3383.

10. Несмеянов, A.H. Реакции барбитуровых кислот/А.Н. Несмеянов, М.И. Кабачник // Журнал Общей Химии,- 1955.- С. 43-49.

11. Bing Qin Yang. Uncatalyzed Condensation Reactions between Aromatic Aldehydes and Thiobarbituric Acid in Water// Bing Qin Yang, Jun Lu, Min Tian// Chinese Chemical Letters.-2003.- Vol. 14, №12.- P. 1239-1241.

12. Kidway M. Alumina Catalyzes Synthesis of Fused Thioxopyrimidine Derivatives Under Microvawes/ M. Kidway, R. Mohan, S. Rastogi// Synthetic Communications.- 2003.- Vol.33, №21.- P.3747- 3759.

13. Chun Wang. l-n-Butyl-3-Methylimmidazolium Tetrafluoroborate- Promoted Green Synthesis of 5- Arylidene Barbituric Acids and Thiobarbituric Acid Derivatives/ Chun Wang, Jing- jun Ma, Xin Zhou// Synthetic Communications.-2005.- Vol.35.- P.2759- 2764.

14. Madkour H.M.F. Behavior of Some Activated Nitriles Toward Barbituric Acid, Thiobarbituric Acid and 3-Methyl-l-Phenylpyrazol-5-one/ H.M.F. Madkour, M.R. Mahmoud, M.M.Habashy// Molecules.- 2000.- Vol.5.-P.746-755.

15. Беспрозванная M.M. Взаимодействие ортомуравьиного эфира с тиобарбитуровой кислотой/ М.М. Беспрозванная, Е.П. Несынов //Украинский Химический Журнал.-1981.-Т.47, №5.-С.533-536.

16. Карцев, В.Г. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. В 2 т. Т. 1./ В.Г. Карцев.- М.: IBS PRESS, 2003.-620 с.

17. Ahluwalia V.K. Chemistry of Thiobarbituric Acid/ V.K. Ahluwalia, Renu Aggarwal// Proc. Indian nat. Sci. Acad.-1996.- Vol.5,№5.-P. 369-413.

18. Ahluwalia V.K. A Novel One Step Synthesis Of Pyrano(2,3-d)Pyrimidines/ V.K. Ahluwalia, R. Sharma, T. Renu// Tetrahedron.-1986.- Vol. 42, №14.- P.4045-4048.

19. Карцев, В.Г. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. В 2 т. Т. 2./ В.Г. Карцев.- М.: IBS PRESS, 2003.-565 с.

20. Мещерякова, М.Б. Ганина// Журнал Общей Химии.-2004.- Т.74, вып.1.-С.139-145.

21. Pat. 3940394. United States of America, Current U.S. Class: 544/317, 544/295; 544/312; 544/314; 544/318. 2-pyrimidinylthio alkanoic acids, esters, amides and hydrazides/ Arthur A. Santilli, Anthony C. Scotese.- 1973.

22. Guiliana Biagi. New N6- Substitutes 8-Alkyl-2-Phenylmethylsulfanyl-Adenines/ Guiliana Biagi, Irene Giorgi, Oreste Livi// J. Heterocyclic Chem.-2004.-Vol.41.- P.581-585.

23. Ashraf A.Aly. Novel Reaction Products from Thiobarbituric Acid of Biological Interest/ A.Aly. Ashraf, E. Mourad Aboul- Fetouh// Arch.Pharm. Pharm. Med. Chem. 2004.-Vol.337.-P. 133-139.

24. Agarwal A. Synthesis and anticonvulsant activity of some potential thiazolidinonyl 2-oxo/thiobarbituric acids/ A. Agarwal, S. Lata, K.K.Saxena//European Journal of Medicine Chemistry.-2006.-Vol.41.-P. 12231229.

25. Pat. 3948896. United States of America, Current U.S. Class: 514/302. N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals, process therefor and therapeutic composition and method containing same/ Julius A.- 1974.

26. Pat. 4054565. United States of America, Current U.S. Class: 544/302. Process for preparing N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals/ Julius A.- 1975.

27. Mazaahir Kidwai. Ecofriendly Synthesis of Novel Antifungal (Thio)Barbituric Acid Derivatives/ Mazaahir Kidwai, Ruby Thakur, Richa Mohan//Acta Chim. Slov.-2005.-Vol.52.-P.88-92.

28. Pat. 3961061. United States of America, Current U.S. Class: 514/270; 544/301. Pesticidal 2-amidocarbonylthiobarbituric acids/ Wolfgang Kramer.- 1975.

29. Pat. 4045561. United States of America, Current U.S. Class: 514/86; 544/123; 544/243; 544/320; 987/358. Pesticidal pyrimidinyl phosphorus esters/ Herbert Muhle.- 1977.

30. Pat. 6943252. United States of America, Current U.S. Class: 544/321 ; 544/325; 544/330. Fungicidal 5-phenyl substituted 2-(cyanoamino) pyrimidines/ Klaus-Juergen.- 2005.

31. Pat. 4030932. United States of America, Current U.S. Class: 430/578 ; 430/581; 430/592; 430/595; 548/150; 548/156; 548/159; 548/181; 548/217; 548/455. Silver halide sensitized with dyes containing an isoindole nucleus/ Derek David.- 1977.

32. Pat. 4038082. United States of America, Current U.S. Class: 430/213; 427/340; 428/500; 430/215; 430/216; 526/263; 526/265; 526/328.5. Image-receiving material for color diffusion transfer comprising PVA and polymethylol compounds/Takashi- 1977.

33. Pat. 4040840. United States of America, Current U.S. Class: 430/522. Photographic sensitive elements having dyed layers/ Masatoshi.- 1977.

34. Pat. 4046576. United States of America, Current U.S. Class: 430/569. Process for preparing silver halide emulsion using a sulfur-containing ripening agent/ James P.- 1977.

35. Pat. 4,073,652. United States of America, Current U.S. Class: 430/570 ; 430/596; 430/597; 430/608. Direct-positive silver halide emulsions/ Raymond L.-1978.

36. Pat. 7005250. United States of America, Current U.S. Class: 430/501 ; 430/507; 430/512; 430/529; 430/634. Silver halide color photographic lightsensitive material/ Koichi.- 2006.

37. Pat. 7022468. United States of America, Current International Class: G03C 1/46(20060101); G03C 1/005 (20060101); G03C 1/494(20060101). Silver halide color reversal photographic material/ Tomoyuki.- 2006.

38. Pat. 7022469. United States of America, Current International Class: G03C 1/09(20060101); C01B 17/00(20060101); C01F 7/74(20060101); C01G 3/12(20060101); C07F 1/08(20060101). Silver halide photographic light-sensitive material/ Hiroyuki.- 2006.

39. Pat. 7026109. United States of America, Current International Class: G03C 1/498(20060101); G03C 1/37(20060101). Photothermographic material / Tomoyuki.- 2006.

40. Pat. 7041429. United States of America, Current International Class: G03F 7/04 (20060101). Light sensitive composition and light sensitive planographic printing plate material / Tomohisa.- 2006.

41. Pat. 7056644. United States of America, Current International Class: G03F 7/031 (20060101). Producing method of photosensitive planographic printing plate and printing plate produced thereby / Kazuhiko.- 2006.

42. Pat. 7056652. United States of America, Current International Class: G03C 1/00(20060101); G03C 1/08 (20060101); G03C 7/26(20060101); G03C 7/32 (20060101). Silver salt photothermographic dry imaging material / Hiroshi.-2006.

43. Pat. 20070099132. United States of America, Current International Class: G03C 1/00 20060101 G03C001/00. Photothermographic material / Hajime.- 2007.

44. Pat. 20070172778. United States of America, Current International Class: G03C 7/32 20060101 G03C007/32. Silver halide color photographic light-sensitive material / Hidekazu.- 2007.

45. Pat. 20070190467. United States of America, Current International Class: G03C 1/46 20060101 G03C001/46. Silver halide photographic material and image-forming method using the same / Junichiro.- 2007.

46. Pat. 20070202448. United States of America, Current International Class: G03C 1/005 20060101 G03C001/005. Silver Halide Color Photographic Light-Sensitive Material / Shigeru.- 2007.

47. Pat. 20070224536. United States of America, Current International Class: G03C 8/00 20060101 G03C008/00. Silver halide photographic light-sensitive material / Mitsunori.- 2007.

48. Pat. 20070236764. United States of America, Current International Class: G03H 1/02 20060101 G03H001/02. Silver halide holograhic sensitive material and system for taking holograhic images by using the same / Mikio.- 2007.

49. Pat. 20070248906. United States of America, Current International Class: G03C 8/00 20060101 G03C008/00. Silver halide color photographic light-sensitive material / Shin.- 2007.

50. Pat. 20070254248. United States of America, Current International Class: G03C 7/32 20060101 G03C007/32. Silver Halide Color Photographic Light-Sensitive Material / Toshihiro.- 2007.

51. Pat. 20080026333. United States of America, Current International Class: G03C 1/08 20060101 G03C001/08; G03C 5/26 20060101 G03C005/26. Silver halide photosensitive material and image-forming method using the same / Junichiro.- 2008.

52. Pat. 20080081300. United States of America, Current International Class: G03C 1/005 20060101 G03C001/005; G03C 5/26 20060101 G03C005/26. Silver halide photosensitive material and image forming method using the same / Tetsuo.-2008.

53. Pat. 20080268385. United States of America, Current International Class: G03C 1/00 20060101 G03C001/00; B05D 5/00 20060101 B05D005/00. Silver halide photographic material and image forming method using the same / Masaaki.- 2008.

54. Pat. 4042572. United States of America, Current U.S. Class: 528/314 ; 528/323; 528/326. Preparation of polyamides by anionic polymerization with substituted triazine triones as cocatalyst / Zbynek.- 1977.

55. Pat. 4041036. United States of America, Current U.S. Class: 544/24; 544/237. Water-insoluble colorants, process for preparing them and their use / Klaus.- 1977.

56. Pat. 2802827. Germany. Sulfur containing barbituric acids / Otto Zima.- 1957.

57. Pat. 613704. Great Britain. Improvements in or relating to Process for the Manufacture of Allyl-(l-MethylButyl)-Thiobarbituric Acid / Abe it all.- 1948.

58. Pat. 2876225. United States of America. Manufacture of Therapeutic Substances/Abbott.- 1959.

59. Pat. 2153729. United States of America. Thiobarbituric Acid Derivatives/ Ernest H. Volwiller.- 1939.

60. Pat. 2153731. United States of America. Thiobarbituric Acid Derivatives/ Ernest H. Volwiller.- 1939.

61. Pat. 3109001. United States of America. Method For The Preparation Of Nonhygroscopic Crystalline Thiobarbiturate Salts/ William L. Hartop.- 1963.

62. Семенов Б.Б. Синтез индолсодержащих соединений 2-тиобарбитуровой кислоты/ Б.Б. Семенов, И.И. Левина, К.А. Краснов// Химико-фармацевтический журнал.- 2005.- №1.- С.29-33.

63. Титова Е.С. S- и О- анионы, генерируемые из 6-метил-2-тио,2-алкил (аралкил)тиоурацилов в синтезе S-моно и 8-,0-диалкил-бензилпроизводных: автореф. дисс.канд. хим. наук/Е.С.Титова.-Волгоград, 2005.-18 с.

64. Medien Н.А.А. Spectrophotometric Determination And Kinetic Studies of Condensation Of Aromatic Aldehydes With 2-Thiobarbituric Acid / H.A.A. Medien, A.A. Zahran // Phosphorus, Sulfur and Silicon.- 2003.- Vol.178.- P. 10691080.

65. Figueroa- Villar Jose Daniel. A Simple Approach Towards The Synthesis of Oxadeazaflavines / Jose Daniel Figueroa- Villar, R.Cruz. Elizabete // Tetrahedrom.- 1993.- Vol.49,№14.- P.2855-2862.

66. Багрий Е.И. Адамантаны. Получение, свойства, применение/ Е.И. Багрий.- М: Наука.-1989.- 264 с.

67. Попов Ю.В. Реакции адамантан-2-она и его производных/ Ю.В. Попов, В.М. Мохов, А.И.Дистель //Известия ВолгГТУ. Химия и технологияэлементорганических мономеров и полимерных материалов.- Волгоград.-2005.- Вып.4.- С.42-45.

68. Вебер В. Межфазный катализ в органическом синтезе/ В. Вебер, Г.Гокель.- М: Мир.-1980.- 328 с.

69. Демлов Э. Межфазный катализ / Э. Демлов, З.Демлов.- М: Мир.-1987.-486 с.

70. Юфит С.С. Механизм межфазного катализа/ С.С. Юфит.-М: Наука.-1984.-264 с.

71. Durst Н. Dupont. Phase Transfer Catalysis. The Acetoacetic Ester Condensation / H. Dupont Durst, Lanny Liebeskind // J. Org. Chem.- 1974.-Vol.39,№22.- P.3271-3273.

72. ГУ НИИ Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН: программа PASS Электронный ресурс. -2008. Режим доступа: http://195.178.207.233/

73. Сильверстейн Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений/Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Морил.- М.: Мир, 1977. 591с.

74. Браун Д. Спектроскопия органических веществ / Д. Браун, А. Флойд, М. Сейнзбери.- М.: Мир, 1992. 300с.

75. Беллами J1. Инфракрасные спектры сложных молекул / J1. Беллами.- М.: ИЛ, 1963.-345с.

76. Беллами Л. Новые данные по ИК- спектрам сложных молекул / Л. Беллами.- М.: Мир, 1971. 318с.

77. Смит А. Прикладная ИК- спектроскопия: основы, техника, аналитическое применение / А. Смит.- М.: Мир, 1982. 328с.

78. Корнилов М.Ю. Ядерный магнитный резонанс в химии / М.Ю. Корнилов, Г.П. Кутров.- Киев: Высшая Школа. Головное изд., 1985. 199с.

79. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР (для химиков органиков) / Н.М. Сергеев.- М.: Изд-во МГУ, 1981. 279с.

80. Степин Б.Д. Техника лабораторного эксперимента в химии / Б.Д. Степин.-М.: Химия, 1999. 600с.

81. Воскресенский П.И. Техника лабораторных работ / П.И. Воскресенский.-Л.: Химия, 1970. 597с.

82. Свойства органических соединений. Справочник / под. ред.А.А. Потехина.- JL: Химия, 1984. 520 с.

83. Гордон А. Спутник химика/ А. Гордон, Р. Форд.- М.: Мир, 1976.-359 с.

84. Титце Л. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно- исследовательской лаборатории/ Титце Д., Айхер Т.: Пер. с нем.-М.:Мир, 1999.- 704 с.

85. Сводный каталог фирм "Lancaster Synthesis- Avocado Organics- Alfa Aesar: All in One. Research Chemicals, Metals and Materials", 2006 2007.

86. Dean John A. Lange's handbook of chemistry/ John A. Dean.- McGRAW-HILL, INC, 1999.- 1291 p.

87. Лидин P.А. Химические свойства неорганических веществ/ Р.А.Лидин, В.А.Молочко, Л.Л.Андреева.- М.:Химия.-2000.-480 с.

88. Рабинович В.А. Краткий химический справочник/ В.А.Рабинович, З.Я. Хавин.-Л. :Химия.- 1978.-392 с.

89. Сводный каталог фирм "Lancaster Synthesis- Avocado Organics- Alfa Aesar: All in One. Research Chemicals, Metals and Materials", 2008 2009.

90. Вейганд- Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии/ Вейганд- Хильгетаг: Пер. с нем.- М.:Химия, 1968.- 944 с.

91. Беккер X. Органикум/ Беккер X., Домшке Г., Фангхенель Э.: Пер. с нем.-В 2-х т.-М.Мир, 1992- Т.2-474 е., ил.

92. Handbook of Chemistry and Physics/ (ed. Lide D.R.) 81 ed., CRC Press LLC.-2000.

93. Автор выражает благодарность научному руководителю, д.х.н., профессору Рахимову Александру Имануиловичу за помощь в осмыслении полученных экспериментальных данных и за обсуждение результатов.

94. Автор также благодарит зам. генерального директора ИХПЭ РАЕН Тихомирова В.П. и весь коллектив корпуса №2, расположенного на территории ОАО "Каустик", за помощь в снабжении реактивами и лабораторной посуды.

95. Автор выражает огромную признательность начальнику ЦЗЛ ОАО "Лукойл-ВолгоградНефтеПереработка" Морозову В. А. и лаборанту контрольно- товарной лаборатории топлив ЦЗЛ Майоровой Л.А. за помощь в снабжении реактивами и лабораторной посуды.

96. Автор благодарит сотрудника каф. ФАХП Волгоградского Государственного Технического Университета Савельева Е.Н. за бесценные советы, благодаря которым диссертация автора приобрела окончательный вид.