Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе гидроазолов и -азинов

Аниськов, Александр Андреевич

Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе гидроазолов и -азинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Аниськов, Александр Андреевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе гидроазолов и -азинов»

Автореферат диссертации на тему "Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе гидроазолов и -азинов"

603082

На правах рукописи

АНИСЬКОВ АЛЕКСАНДР АНДРЕЕВИЧ

РЕАКЦИИ МЕЖ- И ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЙ ЦИКЛИЗАЦИИ КАРБОНИЛЬНЫХ И ТИОКАРБАМИДНЫХ СУБСТРАТОВ В СИНТЕЗЕ ГИДРАЗОЛОВ И -АЗИНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2010 - о СЕН 2010

004608082

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии Института химии в ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Клочкова Иранда Николаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Решетов Павел Владимирович

доктор химических наук, доцент Пчелинцева Нина Васильевна

Ведущая организация-. Институт органического синтеза им

И Я. Постовского Уро РАН г. Екатеринбург.

Защита состоится 30 сентября 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 по химическим наукам при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу:

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус № I.

С диссертацией можно ознакомиться в зональной Научной библиотеке им. В.А. Артисевич ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Автореферат разослан 23 августа 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Важным классом органических соединений, представляющих значительный интерес вследствие доступности, разнообразия химических превращений, возможностей практического применения, являются (тио)карбамиды и их производные. Среди представителей указанных рядов обнаружены вещества, обладающие практически полезными свойствами, что предполагает перспективность их изучения на предмет использования в медицине, ветеринарии, различных отраслях промышленного и сельскохозяйственного производства. На основе данных субстратов возможно молекулярное моделирование с целью построения соединений различных рядов, в том числе гетероциклической природы.

Одним из перспективных направлений синтеза карбо- и гетероциклов является взаимодействие <х,Р-ненасыщенных моно- и диенонов как мультицентровых соединений с (тио)карбамидами посредством реакций циклоконденсации и циклоприсоединения, а также реакции внутримолекулярной циклизации производных (тио)карбамидов (тиосемикарбазонов). Однако, представленные в литературе сведения относительно этих взаимодействий носят ограниченный характер. Так, известны примеры синтеза гидроазиновых систем при гетероциклизации сопряженных кетонов симметричного строения с тиокарбамидами. Реакция внутримолекулярной циклизации изучена относительно (тио)карбамидов и их производных ациклических (алифатического и алифатико-ароматического) рядов. Внутримолекулярная циклизация полифункциональных тиокарбамидных производных ненасыщенных кетонов и аминокетонов ранее не изучалась. Недостаточно полно представлены теоретические аспекты данных взаимодействий: отсутствует единая точка зрения на механизм циклизаций, для многих реакций не выявлена роль растворителя, природа катализатора, стадийность процесса, его регио- и стереонаправленность. В то же время, введение в структуру исходных диенонов различных по строению периферических заместителей создает дополнительные неравноценные реакционные центры, что требует решения вопросов о направлении реакций и о селективности данного процесса.

В связи с этим, изучение химического поведения полифункциональных тиокарбамидных производных (тиосемикарбазонов) насыщенных, сопряженных кетонов и аминокетонов с получением неизвестных ранее сложнопостроенных гетероциклических систем, а также исследование реакции непредельных ненасыщенных кетонов несимметричного . строения с циклическими (тио)карбамидными производными (тиобарбитуровая кислота) в условиях реакции Михаэля, реакции циклоприсоединения является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в области многоцентровых карбонильных и тиокарбамидных субстратов, создает перспективу выявления новых аспектов химии этих классов соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами (per. № 3.4.03)».

Цель работы: синтез и изучение реакций внутримолекулярной гетероциклизации тиокарбамидных производных (тиосемикарбазонов) насыщенных, сопряженных карбонильных соединений и аминокетонов, а также исследование межмолекулярных реакций циклизации ненасыщенных кетонов несимметричного строения с циклическими (тио)карбамидными производными (тиобарбитуровая кислота) в условиях реакции Михаэля, трехкомпонентного взаимодействия посредством тандема реакций Кневенагель-Дильс-Альдер и осуществления реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в плапе разработки синтетических подходов к получению сложнопостроенных полиядерных систем гидроазоловых и -азиновых рядов.

Научная новнзна

Впервые систематически изучена реакция внутримолекулярной гетероциклизации мультицентровых тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных кетонов, (3-аминокетонов различных рядов. Установлено влияние химического и пространственного строения исходных субстратов, природы растворителя, типа катализатора, времени реакции на направление и глубину превращения. Выявлена роль ацилирующего агента в процесс гетероциклизации, позволяющей получить полифункциональные гетероциклические соединения тиадиазолинового ряда. Теоретически обоснованы и найдены оптимальные условия образования сложнопосторенных тиадиазолинов. На основании анализа спектральных характеристик продуктов гетероциклизации, данных ВЭЖХ, квантово-химических расчетов предложены схемы протекания реакций, в зависимости от природы субстрата и условий взаимодействия. Установлена регио-и стереонаправленность процесса.

Осуществлено взаимодействие моно- и диенонов несимметричного строения с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля с образованием ранее неизвестных пиримидинтионов, в том числе спиросочлененных. Реализовано альтернативное трехкомпоненгное взаимодействие посредством каскада реакций Кневенагель-Дильс-Альдер, приводящее к аналогичным результатам.

Впервые изучена реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием в качестве диполярофила несимметрично построенных диенонов ациклических и алициклических рядов и генерацией диполя in situ взаимодействием изатина и N-метилглицина. Предложены новые синтетические подходы к полиядерным конденсированным и спиросочлененным ансамблям гидроазоловых рядов.

Найдены пути синтеза неизвестных ранее циклических и ациклических (тио)карбамидов гидропиримидинового и фуранового рядов. Из числа последних выявлены соединения, являющиеся эффективными регуляторами роста растений.

Практическая значимость Предложены эффективные способы получения труднодоступных иными путями моно- и полиядерных, в том числе аннелированных и спиросочлененных полифункциональных гетероциклческих систем гидроазоловых и азиновых рядов, молекулярный дизайн которых включает пирролидиновые, индоловые, пиразолиновые, тиазоловые, тиадиазоловые, гидропиримидиновые, фурановые и другие гетеро-и карбоциклические фрагменты. Обнаружена высокая морфогенетическая и иммуномодулярующая активность фурилалкилкарбамидов, обладающих рядом преимуществ и расширяющих арсенал современных средств защиты растений.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• Синтезу и изучению химических свойств арил(гетарил)алкил(тио)карбамидов;

• изучению процессов гетероциклизации мультицентровых тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных кетонов ациклического и алициклического строения, ß-аминокетонов, позволяющих получить полифункциональные гетероциклические соединения тиадиазолинового ряда;

• изучению взаимодействия несимметричных сопряженных кетонов с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля; исследованию альтернативного трехкомпонентного взаимодействия посредством тандема реакций Кневенагель-Дильс-Альдер, приводящего к аналогичным продуктам;

• изучению реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения с использованием в качестве диполярофила несимметрично построенных диенонов ациклических и алициклических рядов;

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК-, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов;

• изучению рострегулирующих и иммуномодулирующих свойств синтезированных фурилалкилмочевин.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), V, VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006», «Ломоносов-2008», «Ломоносов-2009» «Ломоносов-2010» (Москва, 2006, 2008, 2009, 2010), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), 5-ая Международная конференция молодых ученых по органической химии (InterYCOS 2009) "Вклад университетов в развитие органической химии" (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 9 статей, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 2 статьи в периодических изданиях, 5 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов, 1 патент.

Объем Ii структура работы. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 177 наименований, 43 таблицы, 27 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез карбонильных субстратов и карбамндных реагентов.

1.1 Синтез исходных карбонильных соединений.

В качестве модельных субстратов в работе использованы моно- и диеноны циклического и ациклического строения, содержащие карбо- и гетероциклические заместители 1-5, полученные посредством кротоновой конденсации

соответствующих монокарбонильных соединений в условиях основного катализа. Кроме того, в качестве исходных карбонильных соединений были использованы насыщенные и сопряженные р-аминокетоны 1 в-е, 2 ж-з, 5 а,б, синтезированные по известным методикам.

ö 1

1: R=Ph, R'=CH3 (a); R=2-Fu, R'=CH3 (6); R=Ph, R'= (b); R=Ph, R'=

на О . HCl I на О ,

(г); R=Fu, R'= (д); R=2-Fu, R'= (e); R=2-Fu, R'= H (ж). 2: R-Ph, R'=H, n=2 (a); R=2-Fu, Rl=H, n=2 (6); R=2-Fu, R'=H, n=l (в); R=2-Fu, R'=H, n=2 (r); R= 2-Cl-C6H4, R'=H, n=2 (д); R= 4-МеО-ед, R'=H, n=2 (e); R= Ph,

n=2 (ж); R= Ph, R'=^0, n=2 (з). 3: R=Ph, R'=3-N02-C6H4 (a); R =Ph, R'=4-CI- CÄ (6); R =Ph,R'=2-Cl- Cell, (в); R =Ph. Rl=4-(Me)2N-C6H4 (r); R =2-Fu, R'=3-NOr C6H4 (д); R =2-Fu, R'-4-Cl-C6H4 (e); R =2-Fu, R^=4-(Me)2N- C6H4 (ж). 4: R

HCl I

=Ph, RI=4-C1- C6H4 (a); R=Ph, R^-Cl-QR, (6). 5: R=Ph, (a); R -Ph,

на О

(6); R=2-Fur, R1=H (b); R=2-Tiof, R'=II (г); -(CH2 )5-(д); -(CH2)5-(e) R-3-N02-C6H4, (ж); R-2-C1-СбН4(з); R'=4-Cl-C6E,(h).

1.2 Сиитез moho- и дизамещенных карбамидов.

Ключевыми карбамидными реагентами явились карбамиды, тиокарбамиды, тиосемикарбазид, а также их N-алкил, арил (гетарил)производные.

NII2C(X)NH2 6 а-д

6: R=H, Х=0 (a); R=Ph, Х=0 (б); R=Ph, X=S (в); Rr=-2,6-Me-C6H3, X=S (г); R=I-Naph, X=S (д)

N-арилтиомочевины получены ацилированием первичных ароматических аминов бензоилизотиоцианатом (79-85 %), по известной методике согласно схеме:

гь_/° rh_/ JÄ.Ps ÄHN_/ 6в-д

V, -NHjC' NCS HN-/ NH2Ar

NHAr

85-92%

Для синтеза moho и дизамещенных фурилалкилкарбамидов нами разработан способ получения, заключающийся в непосредственном взаимодействии карбонильных соединений фуранового ряда с NH- и NR-карбамидами в условиях гидридного восстановления с выходами 85-92%:

Оч Л •"У"». (X XX

1 б,ж, 5 в 6 а,б 7 а-ж

7: Я=К'=Н; п=0 (а); 11= РЬ, Я'-Н, п=0 (б); 11= РЬ, Я'=Н, п=1 (в); Я= РЬ, К'=СН3,п=1(г); 11=11, Я'=СНз, п=1 (д); Л= 2-Ри-(СН2)гСН-СН3, Я'=Н, п=0 (е); 11=2-Ри-(СН2)2-СН-СН3, Я^СНз, п=1 (ж).

Гидридное восстановление осуществляется в водно-спиртовом растворе при комнатной температуре под действием боргидрида натрия.

Первоначально происходит нуклеофильная атака карбамидного реагента на электронодефицитный карбонильный атом субстрата с образованием продукта нуклеофильного присоединения - интермедиата А. Далее происходит внутримолекулярная дегидратация (интермедиат В) и гидрирование этиленовой и иминной кратных связей. Карбонильная группа в этих условиях не восстанавливается. При избытке карбонильного субстрата возможна нуклеофильная атака второго атома азота карбамидного реагента, что приводит к образованию Ы,Ы'-диалкилфурилзамещённых мочевин 7 е-ж.

И \ I 1чн2соот

Ъ ЧС№=СН)„ И1

СХ—ХЛ.

(СН=СН)„ N

г,—й он о

XX [ х

О (СН-СНД^К КНК

я1 н

<хХ,и

КаВН4 О (СН2СН2)0 N М№

7 а-д

— * (Т 11X л

П II

7 е-ж

Характеристики ИК-, ЯМР'Н- спектров соединений 7 а-ж полностью соответствуют структуре.

Фурилалкилкарбамиды 7 являются эффективными синтонами получения циклических мочевин гидроазиновых рядов, а также представляют самостоятельный практический интерес (раздел 6).

2. Реакции межмолекулярнон конденсации алициклических кетонов с тиокарбамидами. Синтез конденсированных тназолов.

Взаимодействие между циклическими карбонильными субстратами и тиомочевинами осуществляли при нагревании до 100°С, при постоянном перемешивании реагентов в среде диметилсульфоксида с добавлением избытка соляной кислоты.

у^ ж РМ50, на (36У.) / К ^_^

в ---- 5 27-54%

5 д-е 6 в-д 8 а-г

8: Я=Н, п=1 (а); Ы=РЬ, п=1 (б); К^а-ИарЬ, п=1 (в); 11=2,6-Ме-С6Нз, п=2 (г).

Вероятно, в данных условиях диметилсульфоксид окисляет тиомочевину до 8-окиси, востанавливаясь с образованием диметилсульфида:

н.рг

^ ^ + Мег80 "г"

8 БО

Взаимодействие электрофильной серы (в виде 8-окиси) и а-углеродного атома енольной формы кегона приводит к образованию мезомерно стабилизированного интермедиата:

(СН,)о

т«

БО

уН;

о ?н

^--С 1ЧШ1 V--С NHR

О О

^-^ ОТ« -\ NHR \—\ NHR

,(СН>

^(СЩд.,

"к 8

Циклизация интермедиата возможна за счет атаки иминогруппы и вторичной аминогруппы с образованием изомерных систем 8 и В. Согласно расчетным и спектральным данным, первое направление является предпочтительным. По данным ТСХ ЯМР 1Н для синтезированных тиазолов возможна прототропная таутомерия. В кристаллическом состоянии реализуется форма 8.

Характеристики ИК-, ЯМР'Н- спектров соединений 8 а-г полностью соответствуют структуре.

Таким образом, предложен удобный, одностадийный метод синтеза аннелированных тиазолов.

3 Реакции внутримолекулярной циклизации тиосемикарбазонов насыщенных и а,р -сопряженных кетонов.

3.1 Гетероциклизация тиосемикарбазонов насыщенных (циклических и ациклических) кетонов в условиях кислотного катализа. Синтез спиросочленнёных тиадиазолинов.

Тиосемикарбазоны насыщенных карбонильных соединений 9 получены путем нуклеофильного взаимодействия тиосемикарбазида и соответствующих альдегидов и кетонов 5.

1Г к^л1

М12!ЧНС8Гт2 / 8

т —з^—

5 в-е 9 а-г

9: К=2-Риг, К1=Н (а); К=2-ТюГ, Ш=Н (б); К+Я1=-(СН2)5-(в); К+Я1=-(С1Г:)6- (г) Тиадиазолины 10 были получены путбм внутримолекулярной циклизадии исходных тиосемикарбазонов 9 в условиях реакции ацилирования. Циклизация проводилась в избытке уксусного ангидрида при температуре 40°С в течение 1-1.5 часов.

к. л1

У* АЧ°

\ 1 -- \ /

н N»2 Асхн[/ №75%

9а-г 10 а-г

10: Я=2-Риг, К1=Н (а); И^-ТЫ, К1=Н (б); 2К.+М=-(СН2)5-(в); К+К1=-(СН2)6- (г)

Вероятно, первоначально происходит ацилирование первичной амидогруппы тиосемикарбазона 9. Образующаяся уксусная кислота вследствие высокой поляризующей способности благоприятствует реализации ионного механизма реакции. Ингермедиат А в кислой среде переходит в тиольную форму В и активируется сернистый нуклеофильный центр.

I* я'

7 С (СН£ОЬО ^ I -СН3СООП|

К!

Ш ШСОСНз К ШСОСНз

И'

►"■"А

N мгсосц. с

в л1

(СН3СО)гО

-СН3СООН„

В дальнейшем имеет место гетероциклизация, приводящая к интермедиату С. На последней стадии происходит стабилизация образовавшегося тиадиазолинового цикла путем ацилирования свободной вторичной аминогруппы, с образованием целевого продукта реакции 5,5-дизамещенного2-ацетиламино-4-ацегил -5Н-1,3,4-тиадиазолина 10. В спектрах ЯМР 'II 1,3,4-тиадиазолинов 10 а-г присутствуют синглетные сигналы амидного протона 8.45-9.36 м.д., синглетные сигналы ацетильных атомов водорода 2.12-2.83 м.д., а также в соединениях 10 а-б сигналы протона при третичном атоме углерода гетерокольца 1.95-2,05 м.д. В спектрах ЯМР 13С для соединений 10 в-г наблюдается сигнал четвертичного атома углерода 80,2-83,8 м.д.

3.2 Гетероциклизация тиосемикарбазонов а,р-енонов.

Синтез арил(фурил)метилидентиадназолинов

Введение арил(гетарил)метшшденового заместителя в структуру целевой 1,3,4-тиадиазолиновой системы позволяет моделировать гетероциклические

ансамбли, обладающие новыми химическими и биологическими свойствами. В связи с этим, построение данных систем является актуальным.

Тиосемикарбазононы а,р-ненасыщенных кетонов 11 были получены при взаимодействии а,р-ненасыщенных кетонов 1 а-б, 2 а-е и тиосемикарбазида в водно-спиртовой среде при мольном соотношении реагентов без катализа.

^R2 В1

k NH,NHCSNHj %

И ^N -nh И а-з

HjN'

-H20 II /"

yr—PC"

O 2 a-e

11: R=Ph, Rl=H, R2=CIb (a); R=2-Fur, R'=H, R2=CH3 (6); R=2-Fur, RI+R2--(CíIi)4-(B);R=2-Fur,R'+R2=-(CH2)3- (r); R=2-Fur,Rl+Ri=-(CH2)5-(fl); R=Ph, R'+R2=-(CH2)4-(e); R=4-MeO- C6H,, R,+R2=-(CH2)4-(ж); R=2-C1- C6H4, R'+R2=-(CH2)4- (з).

Тиосемикарбазоны сопряженных карбо- и гетероароматических кетонов были использованы нами в качестве субстратов гетероциклизации впервые. Внутримолекулярная гетероциклизация тиокарбамидных производных o,ß-ненасыщеных монофенилметилиден(2-фурилметилиден)кетонов 11 а-з осуществлялась в условиях ацилирования в среде пиридина, выполняющего роль органического основания, при температуре 40-60 С в течение 3-4 часов с получением ранее неизвестных (гет)арилметилиден-1,3,4-тиадиазолинов 12. По данным ВЭЖХ реакция протекает региоселективно, однако, в данных условиях возможно несколько альтернативных направлений: I - циклизация с образованием пятичленной тиадиазолиновой системы 12; II - гетероциклизация с участием сопряжённой олефиновой связи и образование тиадиазепинового цикла А; образование нециклической структуры ацилированного тиосемикарбазона В (направление III).

Ш/ f ^ ? А

\ Ас^

R1 У Ас

Ру V J¡1 s уч—Ас

—'N

V-NH

II,N NH

Ас Ас

11 а-з , \==N

/ 12 а-з

12: R=Ph, R'=H, R2=CH3; (a); R=2-Fur, I?=H, R2=CH3 (6); R= 2-Fur, R'+R2=-(CH2)4-(b); R=2-Fur,R'+R2=-(CH2),-(r); R=2-Fur,R'+R2=-(CH2)3- (д); R=Ph, RI t R2=-(CH,)4 (e) R=o-C1-C6H4> r'+R^CHíMjk); R=p-MeO-C6H4, R'+R2=-(CH2)4 (з).

В спектрах ЯМР *Н продуктов гетероциклизации 12 присутствуют синглетные сигналы амидного протона 8,52-10,81 м.д, синглетные сигналы

водородных атомов ацильных групп 2,15-2,83 м.д. и синглетные сигналы винильных протонов 5,75-5,79 м.д (для соединений 12 а-б характеристичным является наличие двух дублетов винильных протонов 6,18-7,30 м.д., что исключает образование семичленной гетероциклической системы А. В спектре ЯМР "С присутствуют сигналы четверичного атома углерода (для соединений 12 в-з спироциклического) 78,1-85,5 м.д. сигналы карбонильных атомов углерода 168,1170,4 м.д. В спектрах отсутствует слабопольный сигнал в области 190 м.д. (тионный атом углерода), что исключает возможность образования альтернативной структуры В. На основании данных элементного анализа ИК и ЯМР 'Н спектроскопии нами сделан вывод о химизме процесса:

Ру

нк.у,мп2 в

11 а-з

И,

/ Л

К Vй2

-и. »

К1

Ac-N 5

N11,

Ас-«. > -Асон » н/ V

АсО"

НЭ

+Ру*Ас ><К

Ас-К §

-Ру -АсОН

N 12 а-з

Первоначально имеет место таутомерное превращение тионной формы тиосемикарбазона 11 в тиольную С. Образующаяся тиольная форма стабилизируется сопряжением. В дальнейшем интермедиат С ацетилируется по азометиновому атому азота (интермедиат Б) с последующей циклизацией. Пиридин катализирует реакцию ацетилирования, что является примером нуклеофильного катализа Последующее ацилирование экзоциклической аминогруппы приводит к образованию целевой тиадиазолиновой системы 12.

3.3 Синтез полифункциональных тиадиазолиновых систем

Основания Манниха насыщенного и ненасыщенного рядов обладают противомикробной, противовирусной активностью, анальгезирующим действием, а также являются перспективными объектами поиска эффективных лекарственных средств терапии рака Введение различных фармакофорных фрагментов в структуру оснований Манниха может существенно изменить активность и расширить границы медико-биологических возможностей данных соединений. В связи с этим, построение сложных систем тиокарбамидного ряда и их гетероциклических производных, содержащих в своем составе аминометиленовое звено, является перспективным в плане создания новых биологически активных соединений.

3.3.1 Синтез тиосемикарбазонов р- аминокетонов

Тиосемикарбазоны насыщенных и ненасыщенных кетонов Манниха 13 а-з получены путем нуклеофильного взаимодействия тиосемикарбазида и соответствующих карбонильных субстратов. Реакция проводилась при кипячении в течение 15-120 мин в спиртовой среде (этанол, изопропанол) соответствующего кетона и тиосемикарбазида с добавлением каталитических количеств соляной кислоты. Тиосемикарбазоны были получены с выходами 88-94%.

на ,

1 в-е

о \ 1 «

Г-(СН> \ ''

2 ж-з

/ nh2nhcsnh2 r2~- ^^n'

I r. .R1 H I3a-J

0 T

aci—L /-NH,

5 a-6

13: R=Ph, R1= CHj, R2=H (a); R=Ph, R'+ R'^ÍCHíÍ-O-CCHz)-, R2=H (6); R= Ph-CHCH, R'=CH3, R2=H (b); R=Ph-CH=CH, R'+R'^CH^-CMCH;:)-, R2=H (г); R=Fu-CH=CH, R'=CH3,R2=H (д); R=Fu-CH=CH, R'+R=-(CH2)-0-(CH2)-,R2=H (e); R=Ph-CH=CH, R'=CH3, R2+R2=-(CH2)3 (ж); R=Ph-CH=CH, R'+r'=-(CH2)-0-(CH2)-; R2+ R2=-(CH2)3 (з)

Наличие в ИК-спектрах синтезированных соединений полос поглощения, соответствующих колебаниям аммонийной группы NH+ 2720-2450 см"1, в спектрах ЯМР'Н триплета протонов аминометиленового фрагмента 2,43-2,56 м.д., для соединений 13 в-е двух дублетов винильных протонов 6,81-6,87 м.д. J 6,4 Гц, в спектрах ЯМР13С сигналов азометинового 143,1-146,2 м.д. и тиокарбамидного 179,9-194,4 м.д. атомов углерода полностью подтверждает линейную структуру карбазонов 13.

33.2 Гетероциклизация тиосемикарбазонов р- аминокетонов

С целью изучения химических свойств впервые синтезированных полифункциональных тиосемикарбазонов 13 а-е нами осуществлена их гетероциклизация в среде пиридина в присутствии уксусного ангидрида в течение 2 часов. В данных условиях так же, как и для субстратов 12 возможна реализация нескольких альтернативных направлений реакции: образование пятичленной 1,3,4-тиадиазолиновой системы 14 а-е посредством реакции внутримолекулярной гетероциклизации; образование тиадиазепиновой системы А вследствие дезаминирования с последующий циклизацией интермедиата; образование линейной структуры ацилированного тиосемикарбазона В.

13 a-e

на R'"

.NH-

"■H \

Ac'

Ac20 Py

i 2Ac,C

на

^ на

Ac-^ J

N \ 19-42% Py\ Ac20

Ac—N ?

B . / 56-79%

R1 15 a-6

14a-e

на

14: R=Ph, R =CH3,R =H (a); R=Ph, R'+ R'=-(CH2)-0-(CHj)-,R2=H (6);R=Ph-CH=CH, R'=CH3> R2=H (b); R=Ph-CH=CH, R1+R1=-(CH2)-0-(CH2)-, R2=H (г); R=2-Fu-CH=CH, R'=CH3, R2=H (д); R= 2-Fu-CIÍ=CH, ^+^=-(СН2)-0-(СН2)-, R2=H (e); 15: R= Ph-CH=CH, R'= CH3 (a); R=2-Fu-CH=CH, R'= CH3 (6).

Ha основании анализа структуры продуктов 14 a-e, 15 а-б установлено, что гетероциклизация тиосемикарбазонов р-аминокетонов 13 а-е осуществляется регионаправленно с образованием в зависимости от времени реакции моноацетил-15 а-б или диацетилтиадиазолиновой 14 а-е системы. В спектрах ЯМР 'Н соединений 14 е-в отмечены дублеты виннльных протонов 6,52-6,65 м.д. J =16,0 Гц, что свидетельствует о транс конфигурации последних. Протоны а-метиленовой группы дают двойные триплеты в области 2,49-3,06 м.д. В спектрах ЯМР 13С отмечен сигнал четвертичного атома углерода 82.9-83,1 м.д., что исключает образование конкурирующих структур А и В.

Поскольку гетероциклизация тиосемикарбазонов р-аминокетонов и соответствующих енонов протекает в одинаковых условиях; то и схема реакции для этих типов субстратов принципиально одинакова, отличия касаются некоторых деталей.

. о,

(СН3С0)20

'О

FIjC

+ А-о-

П3С

R, НС1

Rl UCl

R v-—Ri ^-+Py Ac

L С

HC1

N-Л

NU,

^+Py*Ac

ГУ Ac -AcOH

+Py+Ac

R R1

9+"

r-v

■N \ ' NyS^

»II,N -АсОП

Ri HCI ,Ñ—Rt

AcOj

l HCI

-N ?

-Py

N-

A^ Ac

Так, мониторинг реакции методом ВЭЖХ позволил установить различия в скорости ацетилирования азотистых нуклеофильных центров. Наибольшую скорость ацилирования, катализируемого пиридином, имеет азометиновый фрагмент тиосемикарбазона, вследствие чего образуется моноацетилтиадиазолин

15, который далее подвергается исчерпывающему ацетилированию с образованием продукта 14.

Таким образом нами разработан общий препаративно удобный метод синтеза сложно построенных соединений тиадиазолинового ряда в том числе содержащих гетероароматические, сопряженные, спироциклические, и аминометиленовые фрагменты.

4 Взаимодействие сопряженных моно- и диснонов с тиобарбитуровой кислотой

4.1. Взаимодействие сопряженных моноенонов с тиобарбитуровой кислотой

Присоединение СН-кислот типа XCH2Y (X, Y - группы, стабилизирующие карбанионы) к а,р-непредельным соединениям в присутствии оснований имеет большое синтетическое значение, так как позволяет в одну стадию удлинять углеродную цепь и вводить разнообразные заместители в молекулу. Нами в качестве СН-кислоты была выбрана тиобарбитуровая кислота.

Взаимодействие между енонами 2 а,б,д и тиобарбитуровой кислотой осуществлялось при кипячении в спиртовом растворе в течение 10-12 часов с добавлением каталитического количества триэтиламина

образованием мезомерно стабилизированного аниона Последний может реагировать с сопряженным субстратом по реакции 1,4-присоединения с образованием структуры 16 или по пути 1,2-присоединения (реакция Кневенагеля) с образованием соединения А.

На основе анализа спектральных характеристик и аналитических данных продуктов реакции установлено, что основным направлением взаимодействия является 1,4-присоединение с образованием аддукгов Михаэля 16 а-в. В спектрах ЯМР 'Н присутствуют дублеты протонов фрагмента тиобарбитуровой кислоты 3,62-3,68 м.д., триплеты протонов третичных атомов углерода 3,35-3,52 м.д.. Отсутствие в спектре ЯМР 'Н синглета в области слабых полей (винильный протон кратной связи) исключает протекание реакции Кневенагеля. Наличие в спектрах

ЯМРПС трех карбонильных и тиокабонильной групп 167,2-191,3 м.д. исключает образование продуктов внутримолекулярной циклизации (В и С).

Таким образом, впервые осуществлен регионаправленный синтез циклических тиокарбамидов пиримидинтионового ряда при взаимодействии ариметилиден(2-фурилметилиден)циклогексанонов с С-нуклеофильным реагентом.

4.2 Взаимодействие диенонов с тиобарбитуровой кислотой. Синтез спнросочлеиснных пиримндинтиоиов.

Взаимодействие между непредельными оксосоединениями 3 а-ж и тиобарбитуровой кислотой проводилось в спиртовой среде (этанол, изопропанол) в присутствии основания (триэтиламин, диэтаноламин, метоксид натрия) при кипячении в течение 3-10 часов и в системе ДМФА-ацетонитрил при непрерывном перемешивании без катализа.. Установлено, что в условиях указанных выше реакция идет регионаправленно с образованием спироциклической системы 17.

18: Я=Р11, К1=3-К02-СбН4(а); Я =РЬ, иМ-а-СбЩ (б); К -РЬД'=2-С1-С6Н4(в); Я =РЬ, К1=4-(Ме)2Ы-С6Н4 (г); Я =2-Ри, кЧ-ШгОД, (д); Я =2-Ри, ЯМ-СЮИ, (е); Я =2-Ри, К1=4-(Ме)2Ы-СбН4 (ж).

При использовании в качестве реагента тиобарбитуровой кислоты возможно неоднозначное протекание процесса Молекула реагента, имеющая активную метиленовую группу, легко депротонируется. Образовавшийся карбанион атакует кратную связь ненасыщенного кетона с образованием интермедиатов А и В, которые так же рассматривались нами как возможные продукты реакции. Установлено, что внутримолекулярной гетероциклизации с образованием пиранопиримидиновых структур С и О не наблюдается.

В спектре ЯМР'Н продуктов 17 характеристичным является присутствие сигналов протонов а-углерордных атомов (относительно карбонильной группы алицикла) в виде дублет дублетов 2,01-3,15 м.д 3J 12-15 Гц; 2J 3-4 Гц экваториального положения (Не), триплет 2,51-3,32 м.д 3J 12-15 Гц; 2J 12-15 Гц соответствующий аксиальному положению (На) и сигналы протонов Р-углеродных атомов дублет дублетов 3,54-4,12 м.д 3J 11-14 Гц; 3J 3-5 Гц аксиального положения (Ня). На основании анализа мультиплетности сигналов и величин КССВ, диэдральный угол между экваториальным и аксиальным протонами аир положения алицикла составляет ~ 57°, что близко к таковым для конформации «кресло». В Спектре ЯМР 13С присутствуют сигналы атомов углерода карбонильной группы 195,2-202,5 м.д, тиоамидной и амидных групп фрагмента барбитуровой кислоты 196,1-197,2, 175,2-178,5 м.д., характеристичным является наличие сигнала спироциклического атома углерода 55,2-68,4 м.д., не имеющего кросс пика с протонами в спектрах ЯМР 'Н 13С HSQC.

Значения диэдральных углов полученные на основании экспериментальных данных (констант спин-спинового взаимодействия) коррелируют с расчетными данными. На основании спектральных и рассчитанных данных продуктов 17 а-г можно полагать, что спироциклы представлены цис-изомерами с диэкваториальными расположением ароматических заместителей.

Таким образом, реакция протекает региоселективно по схеме двойного присоединения по Михаэлю с образованием спиранов 17.

4.3 Синтез спиранопиримидинтионов в условиях трехкомпонентной реакции.

С целью оптимизации процесса получения спиранопиримидинов, упрощения техники эксперимента, сокращения количества стадий нами был осуществлен трехкомпонетный синтез целевой молекулы по схеме домино-Кневенагель-Дильс-Альдер реакции катализируемого пирролидином и пролином.

Диен в виде енамина генерировался in situ посредством взаимодействия а,Р-ненасыщенного кетона и амина. Диенофил образовывался по реакции тиобарбитуровой кислоты с ароматическим альдегидом (реакция Кневенагеля). Последующая реакция Дильса-Альдера образовавшихся диена и диенофила приводит к образованию спиропиримидинов 17 а-в,д.

При варьировании параметров реакции нами были найдены оптимальные условия тандемных превращений, позволяющие получать целевые спиросочлененные пиримидинтионы с выходом до 56%.

Взаимодействие осуществлялось при непрерывном перемешивании эквимолярного количества тиобарбитуровой кислоты, альдегида, двухкратного избытка енона и соответствующего катализатора в количестве 20% (моль). В качестве катализаторов использовались пирролидин, L-пролин. Взаимодействие в присутствии пирролидина осуществлялось при кипячении в соответствующем растворителе, пролина - при перемешивании компонентов при комнатной температуре согласно схеме:

17: R=Ph, R'=3-N02-Cffl4 (a); R =Ph, R'=4-C1- C6H4 (6); R =Ph,R'=2-Cl- С6Н4(в); R=2-Fu, R'=3-N02- С6Н4(д).

Таким образом, нами найден альтернативный способ синтеза спиросочлененных пиримидиитионов на основе методологии каскадных процессов с выходами, приближающимися к таковым при использовании постадийного синтеза Физико-химические характеристики соединений, синтезированных посредством домино процесса, идентичны с таковыми для веществ, полученных взаимодействием диенонов с тиобарбитуровой кислотой.

5. Реакции 1.3-диполярного циклоприсоединения в ряду несимметрично построенных диарилметилиденалканонов.

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения является мощным инструментом в построении гидрированных азоловых, диазоловых, триазоловых, оксазоловых систем, что определяет большой интерес исследователей к данной реакции.

В качестве диполярофилов в данной реакции ранее были изучены диеноны симметричного строения ациклического и алициклического рядов. Однако, диеноны, имеющие различные периферические заместители (несимметричного строения) в литературе на данный момент рассмотрены не были.

Взаимодействие производилось при кипячении в ацетонитриле эквимолярных количеств ненасыщенных кетонов, изатина (индолин-2,3-диона), саркозина (N-метилглицина). В условиях данной реакции посредством взаимодействия изатина и саркозина с последующей дегидратацией и декарбоксилированием in situ происходит генерация 1,3-диполя, построенного по типу азометинилида:

1,3-диполь взаимодействует по кратным связям ненасыщенной системы диенона (диполярофилом) с образованием спиропиролинонов:

18: Я=РЬ, яЧшОг-СбЩ (а); Я =РЬ, яЧ-а-СбН, (б); 11=Р11,11-2-С1-С6Н4(в); Я =РЬ, К'=4-(Ме)2Ы-СбН4 (г);

В условиях данной реакции возможно образование нескольких региоизомерных систем в зависимости от атаки 1,3-диполя (18,18' или А,В).

На основании анализа спектров ЯМР 'Н, |3С и двумерных спектров корреляции 'Н, ЬС установлено, что данное взаимодействие ведет к образованию спироиндолов 18, 18'. В ЯМР 'Н спектрах синтезированных соединений присутствуют сигналы протонов пирролидинового кольца - р-положения 4,31-4,58 м.д. (квд. 1Н), 3.89-4,15 м.д. (д.1Н,), а-положения 3,31-3,92 м.д., 3,35-3,67 м.д. (д.т. 2Н), сигналы протонов кратной связи 6,1-6,9 м.д. В спектре ЯМР |3С присутствуют сигналы углеродов пирролидинового кольца 43,1-43,8 м.д., 59,8-60,8 м.д., 64,9-65,6 м.д., характеристичным явилось присутствие спироциклического атома углерода 73,2-73,8 м.д., карбонильной группы 195,3-205,4 м.д. В спектре ГОС>С присутствуют кросс-пики соответствующие сигналам в 'Н ЯМР спектре 4,31-4,58 м.д. (квд. 1Н), и в 13С ЯМР спектре 43,9-45,9 м.д., 4,1-3,9 м.д. (д.1Н,) 64,5-65,6 м.д. соответственно, что однозначно свидетельствует в пользу образования изомеров типа 18. Из анализа спектров ЯМР 'Н также следует, что реакция ведет к образованию двух региоизомеров в результате циклоприсоединия по кратным связям исходного диенона в соотношении, которое определяется природой заместителя (Таблица 2.5.1.1).

Таблица 2.5.1. Соотношение изомеров 18 и 18'

№ Соотношение региоизомеров

18а/18'а 1/8

18б/18'б 1/9

18в/18'в 1/9

18г/18'г 1/4

Поскольку механизм 1,3-диполярного присоединения сходен с таковым для реакции Дильса-Альдера, можно предположить, что конфигурация протонов при р -углеродных атомах пирролидинового кольца определяется конфигурацией субстрата, поэтому транс-дизамещенный диполярофил приводит к образованию 3,4-транс-дизамещенного пирролидинового цикла. Исходные сопряженные кетоны являются изомерами транс-ряда, следовательно, продукты циклоприсоединия -также транс-изомеры.

В случае использования в качестве диполярофила диарилметилиденциклогексанонов также возможно образование нескольких региоизомерных систем, содержащих два спироциклических атома углерода:

19: Я =РЬ, К'=4-С1-СбН4 (а); Я =РЬ, к'=2-С1-СбН4(б).

В спектре ЯМР 'Н синтезированных соединений присутствуют мультиплетные сигналы 4,8-5,2 м.д. и 2 триплетных сигнала 3,41-3,47, 3,91-3,98 м.д., идентифицированные как сигналы протонов р> и а-положения пирролидинового фрагмента, находящихся в спин-спиновом взаимодействии. Данные факты свидетельствуют в пользу образования изомеров 19 и 19'. В спектрах ЯМР 'Н присутствуют два синглетных сигнала винильных протонов 6,726,93 м.д., что подтверждает образование региозомеров 19 и 19'. В спектре ЯМР ЬС характеристичным явилось наличие 2 сигналов спироциклических атомов углерода 63-64 м.д. и 81-82 м.д., карбонильного атома углерода 210.1-212.9 м.д., а также сигналы углеродов пирролидинового фрагмента 49,2-57,1 м.д.

Таблица 2.5.2 Соотношение изомеров 19 и 19'

№ Соотношение региоизомеров

19а/19'а 1/1

19б/19'б 1/2

Таким образом, нами впервые в качестве диполярофилов в реакции 1,3-диполярного присоединения использованы диеноны несимметричного строения, при этом были синтезированы неизвестные ранее региоизомерные моноспиро- и диспиросочленные полиядерные гетероциклические соединения гидроазоловых рядов. Установлено, что реакция протекает стереонаправленно с образованием региоизомеров трансойдной конфигурации.

6. Возможные направления практического использования полученных соединений. Изучение морфогенетической и нммуномодулирующей активности гетероциклических карбамидных производных.

Совершенствование современных интенсивных технологий возделывания сельскохозяйственных культур предполагает использование эффективных стимуляторов роста и развития растений. Ведущая роль в осуществлении этой задачи принадлежит химической регуляции растительного морфогенеза. Это обстоятельство, а также структурное соответствие наиболее активным представителям фитогормонов - природным цитокининам, послужили

теоретическим обоснованием изучения рострегулирующей активности карбамидных производных гетероциклических рядов. Синтезированные соединения 7 подверглись многоступенчатому скринингу в условиях лабораторного и полевого опытов на кафедре защиты растений Саратовского государственного аграрного университета им. Н.И.Вавилова.

Представители Ы-алкилфурилкарбамидов (бутилфурилмочевины 7д и дибутилфурилмочевины 7 ж) показали наилучшие результаты и были подвергнуты углубленным испытаниям.

Полевые испытания рострегулирующей активности бутилфурилмочевины 7 д и дибутилфурилмочевины 7 ж проводили на следующих культурах: люцерне сорта «Зайкевича» и «Медиа», томатах сорта «Новичок», пшенице сорта Саратовская - 29. Семена растений обрабатывались в течение 20 часов растворами фурилзамещённых мочевин в концентрациях 10"3% и 10"*%.

Результаты испытаний указывают на то, что фурилалкилкарбамиды 7ж, д стимулируют процессы клеточного метаболизма, что приводит к положительному морфогенезу - формированию мощной корневой системы и наземной части растений, обеспечивая их быстрый рост и развитие в стадиях вегетации, цветения, колошения, плодоношения. В результате морфогенетического и иммуномоделирующего действия соединений 7жд имеет место увеличение общей и товарной урожайности, повышение устойчивости растений к заболеваниям вирусной и грибковой этиологии, что ведет к повышению уровня рентабельности производства овощных, зерновых и кормовых культур.

Выявленные преимущества позволяют закрепить наш приоритет в создании высокоэффективных регуляторов роста, повышающих устойчивость растений к заболеваниям и проявляющих одновременно морфогенетическую активность, а также расширить арсенал современных средств защиты растений.

ВЫВОДЫ

1. Систематически изучена реакция внутримолекулярной гетероциклизации тиосемикарбазонов широкого круга карбонильных субстратов, различающихся характером углеродного скелета, степенью насыщенности, природой и положением заместителей с образованием неизвестных ранее полизамещенных 1,3,4-тиадиазолинов, в том числе спиросочлененных. Разработана препаративная методика позволяющая получить целевые продукты с выходами до 92%.

2. Найдены условия и выявлены особенности внутримолекулярной гетероциклизации тиосемикарбазонов р-аминокетонов в присутствии ацилирующего агента.

3. На основании комплексного анализа состава и структуры целевых продуктов внутримолекулярной циклизации тиосемикарбазонов спектральными и расчетными методами, а также мониторинга реакции методом ВЭЖХ, предложена схема протекания циклизации, выявлены роль растворителя и ацилирующего агента, установлена регио- и стереонапрвленность процесса в зависимости от природы субстрата

4. Предложен альтернативный реакции Ганча способ получения конденсированных тиазолов, посредством окислительной циклоконденсации цикланонов с тиомочевиной, в присутствии ДМСО.

5. Изучено взаимодействие сопряженных несимметричных кетонов ациклического ряда с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля.

Показано, что взаимодействие протекает стереонаправленно с образованием спиранопиримидинов цис-конфигурации.

6. Предложен альтернативный способ синтеза спиранопиримидинов по средством тандема реакций Кневенагель-Дильс-Альдер при катализе органическим основанием.

7. Впервые в качестве диполярофилов в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения использованы диеноны несимметричного строения ациклического и алициклического рядов, при этом были синтезированы неизвестные ранее моноспиро- и диспиросочленные полиядерные гетероциклические соединения с высокими выходами. Установлено, что реакция протекает стреонаправленно с образованием транс-изомеров.

8. Разработаны эффективные методы синтеза (тио)карбамидов гетероциклических рядов (фурилалкилкарбамиды, пиримидин-2-тионы). Среди синтезированных карбамидов выявлены соединения, обладающие иммуномоделирующей и морфогенетической активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Anis'kov А. А., Sazonov A.A., and Klochkova I. N. Regiodirected synthesis of hydroazolic compounds with the use of thiosemicarbazide // Mendeleev Communications. 2009. Vol. 19. P.52-53.

2. Клочкова И.Н., Аниськов A.A. Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов а,р-ненасыщенных кетонов // Журнал органической химии. 2009. т 45. С.148-152.

3. Клочкова И.Н., Сазонов A.A., Аниськов A.A.. Воронов И.И. Реакции циклоконденсации карбонилных соединеий с тиокрбамиами и родственными соединениями //Известия Саратовского университета сер. химия, биология, экология 2006. T 6. С. 3-6

4. Регионаправленный синтез новых соединений гидроазоловых рядов на основе карбонильных и тиокарбамидных субстатов. И.Н. Клочкова, A.A. Аниськов, М.П. Щекина, Е.А. Воронина, И.С. Решетова. //Известия Саратовского университета сер. химия, биология, экология 2009. т 9. С. 6-9

5. Воронов И.И., Аниськов. А.А„ Чуриков М.А., Сазонов A.A.. Синтез соединений гидроазоловых рядов с использованием тиокарбамидных реагентов // Сб. материалов VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 2007. С.58-60.

6. Клочкова И.Н., Воронов И.И., Аниськов A.A., Сазонов A.A. Панкин К.Е. Азациклизация фурфурилиденкетонов в условиях СВЧ нагрева // Сб. материалов VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 2005. С. 60-62.

7. Воронов И.И., Аниськов А.А, Клочкова И.Н. Синтез конденсированных производных тиазолового ряда с использованием тиазолового ряда сиспользованием тиокарбамидов. // Материалы II международной конференции. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии». Астрахань, 2008. С.15-17.

8. Клочкова И.Н., Воронов И.И., Аниськов A.A., Сазонов A.A. Регионаправленный синтез полигетероатомных гидрированных азолов и азинов. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, М., 2007. С.165.

9. Аниськов А.А, Клочкова И.Н. Синтез новых соединений тиазолового и тиадиазолинового рядов на основе карбонильных и тиокарбонильных субстратов // Сб. науч. тр. XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, 2008. С. 32-34.

10. Аниськов А.А, Воронов И.И., Клочкова И.Н. Насыщенные и а^-непредельные цикланоны в синтезе соединений тиазолового и тиадиазолового рядов // Тез. док. XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Волгоград, 2008. С.138

11. Аниськов А.А, Воронов И.И., Клочкова И.Н., Французов A.A. Циклоконденсация насыщенных и ненасыщенных карбонильных соединений с тиокарбамидами.// Материалы международной конференции по органической химии от Бутлерова и Бельштейна. С.Петербург, 2005. с 59-62.

12. Аниськов A.A., Воронов И.И. Сазонов A.A. Взаимодействие фурфурилденкетонов с (тио)карбамидами в условиях микроволнового излучения. // Тез. док. XII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2005". М.,

2005. С. 134

13. Аниськов A.A., Воронов И.И. Синтез соединений тиапирролинового и тиадиазолинового с использованием тиокарбамидов.//Тез. док. ХШ Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2006". М.,

2006. С.158.

14. Аниськов A.A. Реакции конденсации и гетероциклизации а.р-нснасьпцеиных циклапонов и ß-аминокетонов.// Тез. док. XV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2008". М., 2008. С.435.

15. Аниськов А..А., Щекгош М.П., Воронина Е.А. Синтез и внутримолекулярная гетероциклнзация тиосемикарбазонов ß-аминокетонов// Тез. док. XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2009".Секция «Органическая химия». М., 2009. С.7.

16. Аниськов А..А., Щегаша М.П., Воронина Е.А. Новые гетероциклические иммуномодуляторы и регуляторы растительного морфогенеза на основе карбонильных соединений фуранового ряда// Тез. док. XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2010".Секция «Органическая химия». М., 2010.

17. Atiis'kov A.A., Klochkova I. N. Synthesis of 2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazoles by intramolecular heterocyclizalion of thiosemicarbazones of a,ß-unsaturated ketones // 5th International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (Abstract of Reports), 2009. Saint-Petersburg, 2009. P.91.

18. Клочкова И.Н., Суслова T.A., Хорошева T.M., Аниськов A.A., Чуриков М.А.,Сердюкова Т.Н. Ы-(2-фурш1алкил)-карбамиды, проявляющие рострегулирующую и иммуномоделирующую активность и способ их получения. Патент РФ 2349590 Б. И. 2009, №8. Заявка № 2008104841/04 (005262)

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 19.08.2010

Гарнитура Times. Печать Riso. _Усл. печ. л. 1,00. Тираж 120 экз. Заказ 0327_

Огаечагано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 8 27-26-93

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Аниськов, Александр Андреевич

Введение.

Глава 1. Насыщенные и сопряженные карбонильные субстраты и тиокарбамидные реагенты в синтезе гетероциклов (литературный обзор)

1.1 Синтез и строение тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных кетонов

1.2 Реакции циклизации тиосемикарбазонов с образованием 1,3,4-тиадиазолинов

1.3 Взаимодействие кетонов Манниха с нуклеофильными реагентами

1.4 Взаимодействие карбонильных соединений с тиомочевинами. Синтез тиазоловых систем.

1.5 Взаимодействие насыщенных и сопряженных карбонильных соединений с тиобарбитуровой кислотой.

1.6 Карбонильные субстраты в синтезе полигетероядерных систем с использованием методологий тандемных процессов.

1.7 Карбонильные соединения в синтезе циклических тиокарбамидов.

1.8 Синтез пирролидинил-спироксииндолинонов на основе сопряженных оксосоединений.

Глава 2. Реакции гетероциклизации насыщенных и сопряженных карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе пяти-, шестичленных полигетероатомных систем (обсуждение результатов).

2.1 Синтез карбонильных субстратов и карбамидных реагентов.

2.1.1 Синтез исходных карбонильных и (тио)карбамидных соединений.

2.2 Реакции межмолекулярной конденсации алициклических кетонов с тиокарбамидами. Синтез конденсированных тиазолов.

2.3 Реакции внутримолекулярной циклизации тиосемикарбазонов насыщенных и а,(3 -сопряженных кетонов.

2.3.1 Гетероциклизация тиосемикарбазонов насыщенных (циклических и ациклических) кетонов в условиях кислотного катализа. Синтез спиросочленнёных тиадиазолинов.

2.3.2 Гетероциклизация тиосемикарбазонов а,Р-енонов. Синтез арил(фурил)метилидентиадиазолинов.

2.3.4 Синтез полифункцианализированных тиадиазолиновых систем.

2.3.4.1 Синтез тиосемикарбазонов (3- аминокетонов.

2.3.4.2 Гетероциклизация тиосемикарбазонов аминокетонов.

2.4 Взаимодействие сопряженных моно- и диенонов с тиобарбитуровой кислотой

2.4.1. Взаимодействие сопряженных моноенонов с тиобарбитуровой кислотой

2.4.2 Взаимодействие диенонов с тиобарбитуровой кислотой. Синтез спиросочленненых пиримидинтионов.

2.4.3 Синтез спиранопиримидинтионов в условиях трехкомпонентной реакции

2.5.1 Реакции 1.3-диполярного циклоприсоединения в ряду несимметрично построенных диарилметилиленалканонов.

Глава 3. Направления возможного практического использования полученных соединений.

3.1 Биологическая активность некоторых представителей тиокарбамидов

3.2 Изучение морфогенетической и иммуномодулирующей активности гетероциклических карбамидных производных.

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе.

4.2 Синтез исходных карбонильных, карбамидных соединений и их производных ^^

4.3 Синтез 2-аминов тетрагидроциклогекса-(гепта)-[с1]-тиазолов.

4.4 Синтез 1,3,4-тиадиазолинов.

4.5 Синтез замещенных пиримидинов.

4.6 Синтез спироциклических пирролидинов.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе гидроазолов и -азинов"

Одним из перспективных направлений синтеза карбо- и гетероциклов является взаимодействие а,(3-ненасыщенных моно- и диенонов как мультицентровых соединений с (тио)карбамидами посредством t реакций циклоконденсации и циклоприсоединения, а также реакции внутримолекулярной циклизации производных (тио)карбамидов (тиосемикарбазонов). Однако, представленные в литературе сведения относительно этих взаимодействий носят ограниченный характер. Так, 7 известны примеры синтеза гидроазиновых систем при гетероциклизации сопряженных кетонов симметричного строения с тиокарбамидами. Реакция внутримолекулярной циклизации изучена относительно (тио)карбамидов и их производных ациклических (алифатического и алифатикоароматического) рядов. Внутримолекулярная циклизация полифункциональных тиокарбамидных производных ненасыщенных кетонов и аминокетонов ранее не изучалась. Недостаточно полно представлены теоретические аспекты данных взаимодействий: отсутствует единая точка зрения на механизм циклизаций, для многих реакций не выявлена роль растворителя, природа катализатора, стадийность процесса, его регио- и стереонаправленность. В то же время, введение в структуру исходных диенонов различных по строению периферических заместителей создает 4 дополнительные неравноценные реакционные центры, что требует решения вопросов о направлении реакций и о селективности данного процесса.

В связи с этим, изучение химического поведения полифункциональных тиокарбамидных производных (тиосемикарбазонов) насыщенных, сопряженных кетонов и аминокетонов с получением неизвестных ранее сложнопостроенных гетероциклических систем, а также исследование реакции непредельных ненасыщенных кетонов несимметричного строения с циклическими (тио)карбамидными производными (тиобарбитуровая кислота) в условиях реакции Михаэля, реакции циклоприсоединения является актуальной задачей.

Цель работы: синтез и изучение реакций внутримолекулярной гетероциклизации тиокарбамидных производных (тиосемикарбазонов) насыщенных, сопряженных карбонильных соединений и аминокетонов, а также исследование межмолекулярных реакций циклизации ненасыщенных кетонов несимметричного строения с циклическими (тио)карбамидными производными (тиобарбитуровая кислота) в условиях реакции Михаэля, трехкомпонентного взаимодействия посредством тандема реакций Кневенагель-Диельс-Альдер и осуществления реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в плане разработки синтетических подходов к получению сложнопостроенных полиядерных систем гидроазоловых и -азиновых рядов.

Научная новизна

Впервые систематически изучена реакция внутримолекулярной гетероциклизации мультицентровых тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных кетонов, (3-аминокетонов различных рядов. Установлено влияние химического и пространственного строения исходных субстратов, природы растворителя, типа катализатора, времени реакции на направление и глубину превращения. Выявлена роль ацилирующего агента в процесс гетероциклизации, позволяющей получить полифункциональные гетероциклические соединения тиадиазолинового ряда. Теоретически обоснованы и найдены оптимальные условия образования сложнопосторенных тиадиазолинов. На основании аналиаз спектральных характеристик продуктов гетероциклизации, данных ВЭЖХ, квантово-химических расчетов предложены схемы протекания реакций, в зависимости от природы субстрата и условий взаимодействия. Установлена регио- и стереонаправленность процесса.

Осуществлено взаимодействие моно- и диенонов несимметричного строения с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля с образованием ранее неизвестных пиримидинтионов, в том числе спиросочлененных. Реализовано альтернативное трехкомпонентное взаимодействие посредством каскада реакций Кневенагель-Дильс-Альдер, приводящее к аналогичным результатам.

Практическая значимость Предложены эффективные способы получения труднодоступных иными путями моно- и полиядерных, в том числе аннелированных и спиросочлененных полифункциональных гетероциклческих систем гидроазоловых и азиновых рядов, молекулярный дизайн которых включает пирролидиновые, индоловые, пиразолиновые, тиазоловые, тиадиазоловые, гидропиримидиновые, фурановые и другие гетеро-и карбоциклические фрагменты. Обнаружена высокая морфогенетическая и иммуномодулирующая активность фурилалкилкарбамидов, обладающих рядом преимуществ и расширяющих арсенал современных средств защиты растений.

На защиту выносятся результаты исследования по:

• Синтезу и изучению химических свойств арил(гетарил)алкил(тио)карбамидов;

• изучению процессов гетероциклизации мультицентровых тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных кетонов ациклического и алициклического строения, (3-аминокетонов, позволяющих получить полифункциональные гетероциклические соединения тиадиазолинового ряда;

• изучению реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием в качестве диполярофила несимметрично построенных диенонов ациклических и алициклических рядов;

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК-, ЯМР и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов;

• изучению рострегулирующих и иммуномодулирующих свойств синтезированных фурилалкилмочевин.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 177 наименований, 43 таблицы, 27 рисунков.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

2. Найдены условия и выявлены особенности внутримолекулярной гетероциклизации тиосемикарбазонов (З-аминокетонов в присутствии ацилирующего агента.

5. Изучено взаимодействие сопряженных несимметричных кетонов ациклического ряда с тиобарбитуровой кислотой в условиях реакции Михаэля. Показано, что взаимодействие протекает стереонаправленно с образованием спиранопиримидинов цис-конфигурации.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Аниськов, Александр Андреевич, Саратов

1. Elizabeth J. Hansell, Z. Mackey. Discovery of potent thiosemicarbazone inhibitors of rhodesain//Bioorg. & Med. Chem 2005. Vol. 15. p 121.

2. L. dos Santos, L. Azevedo Lima. Synthesis of urea derivatives// Bioorg. & Med. Chem, 2008, Vol. 16. p 8526.

3. Сотр. Het. Chem. 5. Elsever. 1997. P 590.

4. Tudor Rosu, Elena Pahontu, Simona Pasculescu Synthesis, characterization antibacterial and antiproliferative activity of novel Cu(II) and Pd(II) complexes// Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol 45. p. 1627

5. Пат США 2007/0203143 Al. Protein kinase inhibitors./George S. Sheppard// Заявл 28,18,06; Опубл. 30,08,07

6. Пат США 5,767,134. Prodrug forms of ribonucleotide reductase inhibitors 3-AP and 3-AMP.Jun И// Заявл 15,05,97; Опубл. 16,06,98

7. Сотр. Het. Chem.III. 2008. Elsevier.

8. Mei-Hsiu Shih, Cheng-Ling Wu. Efficient syntheses of thiadiazoline and thiadiazole derivatives//Tetrahedron. 2005. Vol. 61. p. 10917

9. Samir Bondock, Wesam Khalifa, Ahmed A. Fadda. Synthesis and antimicrobial evaluation of some new thiazole, thiazolidinone and thiazoline // Eur. J. of Med. Chem. 2007. Vol. 42, p 948.

10. Hatem A. Abdel-Wahab. Synthesis and anti-arrhythmic activity of some piperidine-based 1,3-thiazole, 1,3,4-thiadiazole, and l,3-thiazolo2,3-c.-l,2,4-triazole derivatives//Monatsh. Chem.2009. Vol 140. p 431

11. Floyd E., Duca C., Scudi J. Some Heterocyclic Thiosemicarbazones.// J. Amer. Chem Soc.-1951. vol. 73. p.4967-4968.

12. Silvio Cunha, Tiago Lima da Silva. One-pot and catalyst-free synthesis of thiosemicarbazones via multicomponent coupling reactions // Tetrahedron. Lett. 2009 Vol 50. p. 2090.

13. Китаев Ю.П. Бузыкин Б.И. Гидразоны.-Москва: изд-во Наука, 1974.-406 с,

14. Martins Alho М., Mogliony A. Synthesis and characterization of 2,2-disubstituted thiadiazolines // ARKIVOC. 2000 Vol 1. part 4. p. 627-640.

15. Martins Alho M., Mogliony A. ect. Antibacterial and antifungal activity of some thiosemicarbazones and 1,3,4-thiadiazolines // ARKIVOC. 2001 Vol 2. part 4. p. 477-490.

16. Сазонов А.А. Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых оксосоединений.// СГУ. Саратов, кандидатская диссертация .2005г.

17. Флегонтов С., Титова 3., Китаев Ю. Пространственная структура семикарбазонов и тиосемикарбазонов ароматических альдегидов.// Ж. Op. X. 1968. т. 4. с. 1520

18. К. N. Mayer and D. Lauerer. Rins-chain tautomerism of thiosemicarbazones// ХГС. 1970. № 7 c.731 .

19. Таутомерия тиосемикарбазонов замещённых бензальдегидов и ацетофенонов в кислой среде. Зеленин К.Н., Кузнецова О.В., Терентьев., и др.,// ХГС.1992 № 12, с.1689-1697

20. К., Ueda Y., Toyooka F. Synthesis of . 4-Acyl-2-acylamino-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazolenes by acylation of thiosemicarbozones // J. Org. Chem. 1980 № 45. p 14731477.

21. Andreae S, Earnest S., Helmuth S. 4-Acyl-2-acylamino-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole//Journal f. prakt. Chemie. 1986. Vol 2. s.205- 1473-1477.

22. T-L. Ho. Hard and soft acids and bases principle in organic chemistry, academic press. New York, 1977.

23. Елохина B.H., Курнакова P.B., Ларина Л.И. Реакция тиосемикарбазонов с уксусным ангидридом//ЖОрХ, 2002, Т. 38, № 2, с.297-299.

24. Yadong S., Fangming L. synthesis of new thiadiazolene derivatives// ХГС. 2006, №4, с 605-606.

25. Комарова Т.Н., Нахманович А.С., Сигалов М.В., реакция а-ацетиленовых кетонов с тиосемикарбазонами// Изв. Акад. Наук. СССР, сер. Хим. 1990. №5, с. 1176-1179.

26. Cohel F., David W., MacMilan N. Stereoselection in the Prins-Pinacol Synthesis of Acyltetrahydrofurans // Org. Lett. 2001. vol 3. № 8. p 1225-1228

27. Usher M.,Berkes D. 2,5-Disubstituted s -Triazolo3,4- b .[l,3,4]thiadiazoles // Org. Lett. 2001. v 3. №2. p 1165-1170.

28. Rune S., Paul Kilburn J. Versatile. Strategies for the solid phase synthesis of small heterocyclic scaffolds: l,3,4.-thiadiazoles and [l,3,4]-oxadiazoles // Tetrahedron. 2005. vol 61. p 5565-5575.

29. Пат. 3966934 США, Synergetic Local Anesthetic composition/ Hebert J.F., TakmanB. H.//Заявл. 12.06.1973; Опубл. 29.06.1976

30. Пат. 6710067 США, Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone/ Joseph K. McKane, Rebecca Anderson.// Заявл. 24.05.2001; Опубл. 23.03.2004

31. Пат. 4937348 США, A process is provided for preparing 2,2'-methylene-bis-(4-hydrocarbyl-6-benzotriazolyl-phenols)./ Naohiro Kubota// Заявл. 29.12.1987; Опубл. 26.06.1990

32. Пат. 5723668 США, Method of separating the racemate of tramadol/ H. Buschmann, W. Winter, I. Graudums, P. Jansen// Заявл. 31.12.1996; Опубл. 3.03.1998

33. Masayuki Ito, Cameron W. Clark, Michael Mortimore, Jane Betty Goh, Stephen F. Martin. Biogenetically inspired approach to the strychnos alkaloids. Concise syntheses of Akuammicine and Strychnine. J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123, p. 8003-8010

34. William G. Earley, Jon E. Jacobsen, Andrew Madin, ect. Aza-Cope rearrangement-Mannich cyclizations for the formation of complex tricyclic amines: stereocontrolled total synthesis of Gelsemine// J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127. p 18046-18053.

35. Gary A. Cutting, Nikki E. Stainforth, Matthew P. John, Gabriele Kociok-Kohn, and Michael C. Willis. Direct Catalytic Enantioselective Mannich Reactions: Synthesis of Protected anti- a,p-Diamino Acids// J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol. 129. p 1063210633

36. Edwards M. L., Ritter, D H. W., Stemerick M., Stewart К. Т. Mannich bases of 4-phenyl-3-buten-2-one: A new class of antiherpes agent // J. Med. Chem. 1983. Vol 26. p. 431-436

37. Loranda Т., Kocsisb В., Soharc P. ect. Synthesis and antibacterial study of unsaturated Mannich ketones// Eur. J. Med. Chem. 2001 Vol. 36 p. 705-717

38. Niharika Kumaria, Anil Kumar Dwivedi , Jagdamba Prasad Maikhuri ect. Substituted acrylophenones and related mannich bases as possible spermicides and inhibitors of HIV envelope glycoprotein CD4 interaction// Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37 p. 855-864.

39. Brittany Lee, Holger Bauer, Johannes Melchers. Irreversible inactivation of trypanothione reductase by unsaturated mannich bases: a divinyl ketone as key intermediate// J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. p. 7400-7410

40. Tompson В. B. The Mannich reaction. Mechanistic and technological considerations // J. Pharm. Sci. 1968. v. 57. P 715

41. Makarova N. V., Zemtsova M. N., Moiseev I. K., ect. Psychotropoc activity of some aminoketones belonging to the adamantine group // Pharm. Chem. J. 2000. Vol. 34. p. 293-297

42. Lehmann F., Pilotti A., Luthman K. Efficient large scale microwave assisted Mannich reactions using substituted acetophenones // Molecular Diversity Vol. 7. p. 145-152.

43. Геворгян Г. А., Агабабян А. Г., Мнджоян О. JI. Успехи химии в Р-аминокетонов//Успехи химии. 1984. т. 53. С 971.

44. Makarova N. V., Zemtsova М. N., Moiseev I. К. Synthesis of P-aminoketones of the adamantane series // Rus. J Gen. Chem., 2002 Vol. 72. p. 915-917.

45. Wagner E. C. A rationalization of acid induced reactions of methylene-bis-amines, methylene-amines and of formaldehyde and amines // J. Org. Chem. 1954. V. 19. P 1862

46. Reichert B. Die Mannich reaction // Berlin: Springer-Verlag. 1959

47. Atlan V., Bienayme H., El Kaim L. The use of hydrazones for efficient mannich type coupling with aldehydes and secondary amines // Chem. Commun. 2000. p. 1585— 1586

48. Arend M., Westermann В., Risch N. Modern variants of the Mannich reaction // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. Vol 37. p. 1044-1070.

49. Tramontini M. Advances in the chemistry of Mannich base// Synthesis. 1973. vol p 703-775

50. Tramontini M. Angiolini L. Further advances in the chemistry of Mannich base// Tetrahedron. 1990. Vol. 46. p. 1791-1837.

51. Dotsenko V. V., Krivokolysko S. G., Rusanov E. В., ect The Mannich reaction in synthesis N,S containing heterocycles 3// Chem. of Het. Сотр. 2007. Vol. 43. p. 906913.

52. Fattakhov S. G., Solov'eva S. E., Efremov Yu. Ya. // Rus. J Gen. Chem., 2001. Vol. 71, p 4693 470.

53. Afsah E. M, Hammouda M., Abou-Elzahab M. M. A Study on the double Mannieh reaction with 1,3-diphenylacetone // Mon. .Chem. 1984. Vol. 115, p. 581—585.

54. Ana Lu'isa Simpl'icio, John M. Clancy, John F. Gilmer. Aminoketones as prodrugs with pH-controlled activation//Intern. J. of Pharmaceutics. 2007. Vol 336. p. 208-214.

55. E. Erciyas, I. Erkalelia, N. G. Cosa. Antimicrobial evaluation of some styryl ketone derivatives and related thiol adducts// J of Pharm Scien. 1994. vol. 83 p. 545

56. M. Bmpeak, В . F. Ayco. The Reaction of Hydrazine with Mannich Bases// J. Am. Chem. Soc. 1954. vol 76 p 2786-2788

57. Adrisano R., Chierici L. //Gazz. Chim. Ital. 1959. vol 89. p 888

58. L. Scott, S. A. Houlihan. D. F. Fenton. Mechanism of pyrazoline formation from the reactions of substituted hydrazines and mannich Base//. J. Chem. SOC. 1971. p 80.

59. K. Husain, M. Abid, A. Azam. Novel Pd(II) complexes of 1-N-substituted 3-phenyl-2-pyrazoline derivatives and evaluation of antiamoebic activity //Eur J Med Chem. 2008. vol 43 p 393-403.

60. Vijaya Bhaskar Reddy M., Chung-Ren Su, Wen-Fei Chiou, ect. Design, synthesis, and biological evaluation of Mannich bases of heterocyclic chalcone analogs as cytotoxic agents // Bioorg. & Med. Chem. 2008. vol. 16. p. 7358-7370.

61. J. Dimmock I , P Kumar 1 , JW Quail, U Pugazhenthi. Synthesis and cytotoxic evaluation of some styryl ketones and related compounds.//Eur J Med Chem. 1995. vol 30. p 209.

62. Abdel Aziz S. El-Ahl, Serry A. A. El Bialy, Mohamed A. Ismail. A one-pot synthesis of pyridino2,3-t/.- and quinolino[2,3-<i] pyrimidines // Heterocycles, 2001. vol. 55. p. 1315

63. B. Chen, W.Heal. Thiazoles. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, 2008, Chapter 4.06. p 635-754

64. Byer J.R., Dickey. 2-Amino-4-metylthizole // Org. Synth. 1939. Vol. 19. P. 10.

65. Hui-Ling Liu, Zoncheng Li. Synthesis and Fungicidal Activiti of 2-imino-3-(4-arylthiazol-2-yl)-thiazolidin -4-ones and their 5-arylidene derivatives // Molecules. 2000. Vol. 5. p 1005-1061.

66. Dodson R.M., King L.C. The Reaction of Ketones with Halogens and Thiourea // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. p 2242-2243.

67. Dodson R.M., King L.C. The Reaction of Acetophenone with Thiourea and : Oxidizing Agents // J. Am. Chem. Soc. 1946. Vol. 68, № 5. P. 871-871.

68. U.S. Patent. 19410489. Process for the preparation of amino thiazoles / Herbert A.L. №364311. Заявл. 18.05.1929; Опубл. 23.05.1933с \

69. Wylman P., Kaufman. P.R. Tha chlorination of active hydrogen compounds with sulfuryl shloride. I. Ketones // J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. P. 1956-1960.

70. U.S. Patent. 2229625. Method of stabilizing halogenated ketones / Morey G.H. №270661. Заявл. 28.08.1939; Опубл. 21.01.1941.

71. Astle M.J., Pierce J.B. The preparation of 2-aminothiazole from cyclic acetals // J. Org. Chem. 1955. Vol. 20. P. 178-181.

72. Werner E.A. The constitution of carbamide. Part X. The behaviour of urea and of thiourea toward diazomethane and diazoethane respectively. The oxidation of thiourea by potassium permanganate // J. Chem. Soc., Trans. 1919. Vol. 115. P. 1168-1174.

73. King L.C., Miller F.M. The reaction of diazoketones with thioamide derivatives // J. Amer. Chem Soc. 1949. Vol. 71. P. 367-368.

74. King L., Ryden I. The reaction of ketones with Formamidine Disulfide. // J. Amer. Chem. Soc. 1947. Vol. 69. p. 1813-1814.

75. Aamer Saeed, Uzma Shaheed. Green synthesis of some new ( substituted flurobenzoylimino)-3-aryl-4-methyl-l,3-thiazolines//Synth. Comm. 2010. Vol. 40. p 564.

76. SivaMurru,C.B. Singh, VeerababuraoKavala,BhismaK.Pate. Aconvenient one-pot synthesis of thiazol-2-imines: application the construction of pithrin analogues// Tetrahedron 2008.Vol. 64. p. 1931.

77. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. M., «Медицина», 1978. т. I.

78. Graham L. Patrick .An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 1995 p. 233

79. Camile G. Wermuth. The Practice of Medicinal Chemistry.2003. Elsevier, p 222

80. Heinz Lullmann, M. D. Klaus Mohr, M. D. Albrecht Ziegler, Ph.D. Detlef Bieger, M. D. Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme.

81. Henry G W Paw, Gilbert R Park. Handbook of Drugs in Intensive Care: An A-Z Guide 2006. Cambridge University Press.

82. Condensation of hydroxypyrimidines with carbonyl compounds: I. barbituric acids. A. V. Moskvin, N. R. Reznikova, and B.A. Ivin// Russian Journal of Organic Chemistry, 2002. Vol. 38. 2002. p. 463-474.

83. D. Lednicer. The Organic chemistry of drug synthesis. 2008. Vol. 1. Wiley

84. Uber 6-Methylpyrimidino-thioather und ihre Umsetzungen. E. Profft, L. Sitter// Archiv der Pharmazie. 1963. vol 296 Issue 3 p 79-89.

85. Arzneimittelsynthetische Untersuchungen mit Thionaphthen-3-aldehyd. R. Neidlein, H. Seel// Archiv der Pharmazie. 1971. Volume 304 Issue 11 , Pages 834-841.

86. Synthesis and Relative Thermal Stabilities of Diphenylamino- vs Piperidinyl-Substituted Bithiophene Chromophores for Nonlinear Optical Materials. Bedworth, P. V.; Cai, Y.; Jen, A.; Marder, S. R.//J. Org. Chem. 1996. vol 61. p 2242-2246.

87. A convenient synthetic entry into aldehydes with extended conjugation. Andrienne C. Friedli, Edward Yang, Seth R. Marder// Tetrahedron, 1997. Vol 53. p 2717-2730.

88. Ahluwalia, V.K., Sharma, H.R., and Tyagi, R.// Tetrahedron. 1986. vol. 42, p. 4045-4048.

89. Kuehn, R. and Otto, H.H.,// Arch. Pharm., 1983, vol. 316, no. 8, p. 732-734.

90. Eiden, F untersuchungen an y-Pyronen. Die kondensation von y-Pyronen mit cyclishen malonosaureamiden. // Arch. Pharm., 1960, vol. 293. p 404-414.

91. Eiden, F. Under die kondensation von flovonen mit reaktionsahigen methylenverbindungen//Arch. Pharm., 1962. vol. 295. p. 127-136.

92. Eiden, F. and Beuttenmller, M. Die darstellung substitureirter 8-methylen-pyridol,2-a.pyrazoine // Arch. Pharm., 1971, vol. 304. p 342-346.

93. Eiden, F. and Peter, P Reaktionen mit chelidonsaure/ II 9/ Mitt unber untersuchungen an pyronen.//Arch. Pharm., 1964. vol. 297. p. 1-9.

94. Simple and Rapid Spectrophotometric Method for Determination of Some Aromatic Aldehydes. A Kinetic Study. H. A. A. Medien//Analytical Letters, 1994. Vol 27 p 2727-2735.

95. Facile Synthesis of 5,5'-Methylenebisl,3-disubstituted 6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidinedione. Derivatives. Toshio Kinoshita, Masaya Kondo, Hirokazu Tanaka, Sunao Furukawa// Synthesis 1986. № 10. p 857

96. Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS) Investigation of the Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS) Reaction. D. Jardine, M. Antolovich, P. D. Prenzel, K. Robards// J. Agric. Food Chem. 2006. Vol. 50 p. 1720

97. A simple approach towards the synthesis of oxadeazaflavines. Jose Daniel Figueroa-Villar, E. R. Cruz// Tetrahedron 1993. Vol. 49. p 2855

98. Xing Chen, Kiyoshi Tanaka and Fumio Yoneda Simple New Method for the Synthesis of 5-Deaza-10-oxaflavin a Potential Organic Oxidant. // Chem. Pharm. Bull. 1990 Vol.38, p 307

99. Л.П. Залукаев, В.Л. Тростанетская. Реакция барбитуровой кислоты с а.(3-ненасыщеннми кетонами. //ХГС. 1971. № 6. с 836-837.

100. Н. Н. Zoorob, М. М. Abou-ElZahab; Mi. Abdel-Mogib, М. A. Ismail?Peculiar reaction behaviour of barbituric acid derivatives towards aromatic amines. // Tetrahedron. 1996 Vol. 52. p 10147.

101. Vinod K. Ahluwalia, Rachna Aggarwal, Mohamad Alauddin A novel one step synthesis of pyrano(2,3-d) pyrimidines. // Tetrahedron. 1986. vol.42. № 14. p 40454048.

102. Vinod K. Ahluwalia, Rachna Aggarwal, Mohamad Alauddin, Gurpreet Gill, Chadra Has Khandri A novel one pot sythesis 1.3.7-triaryl-1.2.3.4-tetrahydro-4-oxo-5-phenyl-2-thioxoya2,3-d.pyrimidines. //Heterocycles. 1990. vol. 31. №1, p. 129-137.

103. A Convenient Synthesis of Some New Pyrano2,3-d.pyrimidines V. K. Ahluwalia, R. Kumar and R. Aggarwal //Org. Prep. Proced. Int. 1992. vol. 24. p. 675678.

104. D. Bhaskar Reddy, M. V. Ramana Reddy and V. Padmavathi 5,7-Diarylspiro4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d. [1,2,3]selena/thiadiazole6,58(hexahydropyrimidine).-28,48,68-triones/-28-tЫoxo-48,68-diones from

105. Cyclohexanonedicarboxylates: Part V.//Heteroatom Chem. 1999. Vol. 10. p 17

106. V. Padmavathi, M. V. Ramana Reddy, D. Bhaskar Reddy 2,6-Diaryl-4,4-Disubstituted 1,4-Dihydropyridines: Source for Spiro Heterocycles. // Heteroatom Chem. 2003. Vol. 14. p 513

107. Lutz F. Titze. Domino reaction in organic synthesis.// Chem. Rev. 1996 vol. 96 p.l 15-136.

108. Celine Simon, Thierry Constantieux, Jean Rodriguez. Utilisation of 1,3-Dicarbonyl Derivatives in Multicomponent Reactions. // Eur. J: Org. Chem. 2004. p. 4957-4980

109. Lutz-F. Tietze, Gunter V. Kiedrowski Synthesis of enantiomeric dihydropyrans through stereocontrolled intramolecular cycloaddition. // Tetrahedron Lett. 1981. vol 22. p. 219-222.

110. Lutz F. Tietze, Christoph Schneider Intra- and intermolecular hetero-Diels-Alder reactions. 34. Enantioselective total synthesis of the mycotoxin (-)-talaromycin В by a hetero Diels-Alder reaction. //J. Org. Chem. 1991; vol. 56. p. 2476-2481.

111. Lutz F. Tietze, Jens Fennen, Ernst Anders Mechanism of the Hetero-Diels-Alder Reaction of Oxadienes and Alkenes: Calculation of the Acrolein/Ethene System. Lutz F. // Angew. Chem. Inter. Ed. 1990. Vol. 28. P. 1283 1444.

112. Lutz F. Tietze, Angelika Dolle, Kai Schiemann Diastereoselective Addition of Allylsilanes to Aldehydes: Synthesis of Enantiomerically Pure Homoallylic Alcohols. // Angew. Chem. Inter. Ed. 1992. Vol. 31. p. 1265 1398.

113. Препаративная органическая химия. JI. Титце, Т. Айхер// М. Мир. 1999

114. Malihe Javan Khoshkholgh, Saeed Balalaie, Rolf Gleiter, Frank Rominger Intramolecular hetero-Diels-Alder reaction of 1-oxa-1,3-butadienes with terminal acetylenes in aqueous media using Cul. //Tetrahedron. 2008. Vol 64 p. 10924-10929.

115. Anniina Erkkila, Inkeri Majander, Petri M. Pihko. Iminium Catalysis// Chem. Rev. 2007. Vol 107. p 5416-5470

116. Santanu Mukherjee, Jung Woon Yang, Sebastian Hoffmann, and Benjamin List Asymmetric Enamine Catalysis// Chem. Rev. 2007. Vol 107 p. 5471-5569

117. Dieter Enders, Oliver Niemeier, Alexander Henseler. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes//Chem. Rev. 2007. Vol 107. p 5606-5655.

118. Alexandre F. Trindade, Pedro M. P. Gois, Carlos A. M. Afonso. Recyclable Stereoselective Catalysts// Chem. Rev. 2009 Vol 109. p 418-514.

119. M.T. Reetz, B. List, S. Jaroch, H. Weinmann. Organocatalysis. Springer. Berlin Heidelberg New York. 2008. p 348.

120. Enantioselective Organo-Cascade Catalysis / Yong Huang, Abbas M. Walji, Catharine H. Larsen, David W. C. MacMillan// J. Am. Chem. Soc. 2005, Vol. 127. p 15051-15053.

121. Benjamin List, Chris Castello. A Novel Proline-Catalyzed Three-Component Reaction of Ketones, Aldehydes, and Meldrum's Acid// Synlett 2001, Vol 26 p 1687

122. Mohamed I. I., Hammam G. Reactions with (arylmethylene) -cycloalkanones. 1. 2,6-Bis(arylmethylene)cyclohexanones // J. Chem. Engineering Data. 1978, Vol 23. p 351.

123. Pol R., Manda R. N., Pujari H. K. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom. 13. Antifungal and antibacterial activities of thiazole and thiazolidinone derivatives. // Indian J. Chem., Sect B. 1994,Vol. 7. p. 629-633.

124. Vieweg H., Leistner S., Wagner G. Synthesis of 3-substituted 6-methyl-4"-pyridyl-2 (1H) pyridones and testing of their cardiovascular action // Pharmazie. 1988 Vol. 43. P. 358.

125. Тонких H. H., Страков А., Петрова M. В. Многокомпонентный синтез 2,5-диоксо и 5-оксо-2-тио-4-арил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохиназолинов // ХГС. 2004, с. 48-51.

126. Mazaahir К., Pooja S. An efficient synthesis of benzopyranopyrimidines using inorganic solid support// Synthetic Communications. 2002. Vol. 32. p 1639-1645.

127. Jochi С. K., Dandia A. Sanan S. Synthesis pyridones and testing of their biological action // J. Heterocycl. Chem. 1985. 24B. p 1115.

128. R.R. Gupta. Topics in heterocyclic chemistry. 2006. Springer

129. AgentsChris V. Galliford, Karl A. Scheldt Pyrrolidinyl-Spirooxindole Natural Products as Inspirations for the Development of Potential Therapeutic Agents//Angew. Chem. Int. Ed. 2007. Vol.46 p 8748

130. Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. Medical chemistry of anticancer drug. 2008. Elsevier, p.229

131. David E. Thurston. Chemistry and Pharmacology of anticancer drug. 2007. CRC Press, p 85

132. S. Neidle. Cancer drug design and discovery.2007 Acad. Press, p 102

133. Helene Pellissier. Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions// Tetrahedron. 2007. Vol. 63. p 3235.

134. M. Naodovic, Hisashi Yamamoto. Asymmetric silver-catalyzed reactions//Chem. Rev. 2008. Vol. 108. p 3132

135. Ganesh Pandey, Prabal Banerjee, Smita R. Gadre. Construction of enantiopure pyrrolidine ring system via asymmetric 3+2.-cycloaddition of azomethine ylide// Chem Rev 2006 Vol 106 p 4484

136. Tomoyki Onishi, Paul R. Sebahar, Robert M. Williams. Concise, asymmetric total synthesis of spirotryprostatine A// Org Lett 2003 Vol 5 p 3135

137. Joaquim Fernando M. da Silva, Simon J. Garden and Angelo da C. Pinto. The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999//1999. http://preprint.chemweb.com/orgchem/0010004

138. A. Amal Raj, R. Raghunathan. A novel entry into a new class of spiroheterocyclic framework: regioselective synthesis of dispirooxindole-cyclohexanone.-pyrrolidines and dispiro[oxindole-hexahydroindazole]pyrrolidines//Tetrahedron 2001. Vol 57. p 10293

139. A. Amal Raj, R. Raghunathan, M. R. Sridevi Kumarib, N. Raman Synthesis, Antimicrobial and Antifungal Activity of a New Class of Spiro Pyrrolidines/ZBioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11 p. 407

140. Ke Ding, Guoping Wang, Jeffrey R. Deschamps, Damon A. Parrish, Shaomeng Wang. Synthesis of spirooxindole via asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.// Tetrahdron Lett. 2005. Vol. 46. P 5949

141. Raju Suresh Kumar, Subbu Perumal. Novel three-component tandemreactions of cyclic mono ketones, isatin and sarcosine: formation of dispiropyrrolidines//Tetrahedron. 2007. Vol.48, p 7164

142. Mehdi Ghandi , Seyed Jamal Tabatabaei Rezaei, Ahmad Yari, Abuzar Taheri Cycloaddition reactions of azomethine ylides with a 9-fluorenone-malononitrile Knoevenagel adduct// Tetrahedron Lett. 2008 Vol. 49. p 5899

143. Mehdi Ghandi, Ahmad Yari, Seyed Jamal Tabatabaei Rezaei, Abuzar Taheri. Synthesis of novel spiropyrrolidine/pyrrolizine-oxindole scaffolds through 1,3-dipolar cycloadditions// Tetrahedron Lett. 2009 Vol. 50. p 4724.

144. Kirsi Harju & Jari Yli-Kauhaluoma Recent advances in 1,3-dipolar cycloaddition reactions on solid supports// Chem. Dev. 2005. Vol. 9. p 187.

145. H. C. Kolb, M. G. Finn and К. B. Sharpless. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions// Angew. Chem Int Ed. 2001 Vol. 40. p 20042021.

146. Dondas, H.A., Grigg, R., MacLachlan, W.S., MacPherson, D.T., Markandu, J., Sridharan, V. and Suganthan, S., Solid phase sequential 1,3-dipolar cycloaddition -Pictet-Spengler reactions// Tetrahedron Lett. 2000. Vol 41 2000. p 967-970.

147. Ganguly, A.K., Seah, N., Popov, V., Wang, C.H., Kuang, R., Saksena, A.K., Pramanik, B.N., Chan, T.M. and McPhail, A.T., Solution- and solid-phase synthesis of enantiomerically pure spiro oxindoles// Tetrahedron Lett. 2002 Vol. 43 p 8981.

148. Вишняков. Т.П., Голубева И.А. Глебова Е.В. Замещенные мочевины метода синтеза и области применения//Успехи химии. 1985. Т 54. с 429,

149. Каталитический синтез и реакции N-фурфуриламинов/ И.Н. Клочкова, .В. Шляхтин, Н.Н. Семенова, С.И. Луксаар// Химия и биохимия фурановых соединений. Сб. н. тр. Изд. Куб. Куб.ГТУ. г. Краснодар, 1997.- ч 2. С 13.

150. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-рилиден-2-фурфурилиденциклогексанонв. //ХГС. 2005 с 191.

151. Клочкова И.Н., Аниськов A.A. Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов а,Р-ненасыщенных кетонов // Ж.Ор.Х. 2009. т 45. С.148-152.

152. Anis'kov A. A., Sazonov А.А.,, and Klochkova I. N. Regiodirected synthesis of hydroazolic compounds with the use of thiosemicarbazide//Mendeleev Communications. 2009. Vol. 19. №1. P.52-53.

153. Tornoe, C. W.; Christensen, C.; Meldal, M. Peptidotriazoles on Solid Phase: l,2,3.-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides//Journal of Organic Chemistry. 2002. Vol. 67. p 30573064.

154. Велик В.Ф., Кротова P.A. Качество семян, способы предпосевной их обработкой // овощеводство открытого грунта. М. Колос.-1984, 108 с.

155. Методика государственных сортоиспытаний сельскохозяйственных культур. М. -1985,-вып. 2.-268 с.

156. Фитосанитарная экспертиза сельскохозяйственных культур. М.: Росинформагротех Министерства сельского хозяйства РФ.- 2002,- 134с.

157. Власов Ю.И. Методические указания по оценке люцерны на полевую устойчивость к микоплазмозу. Л. : ВИЗР.-1989.- 35 с.

158. Ореховска М.В., Гуркина Л.К. Болезни томатов/Защита растений-1990,-№3,- с.54

159. Доспехов Б.А. Методика опытного дела. М.: Колос.-1985.-с. 111

160. Суслова Т.А. Хорошева Т.М. К вопросу о биохимических аспектах устойчивости микоплазмозу / Защита растений сб. научн. Работ. Саратов.- Изд CXM.-1993.-c. 111-119.

161. Озерцковская О.Л., Васюкова Н.И. Действие иммуномодуляторов на устойчивость и восприимчивость картофеля к Phytophtora infestans // Физиология растений.-2006.-т. 53.-№ 4.-е. 546-553.