Синтез и изучение реакционной способности гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Михайловская Татьяна Федоровна

Синтез и изучение реакционной способности гидразидов 0-ацетиленилбензойных кислот

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 ^ ЛЕК 2010

Томск-2010

004617689

Работа выполнена в Институте химической кинетики и горения Сибирского отделения Российской академии наук (г. Новосибирск)

Научный руководитель доктор химических наук,

Василевский Сергей Францевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юсубов Мехман Сулейманович

кандидат химических наук Колесник Василий Дмитриевич

Ведущая организация Южный Федеральный Университет

(г. Ростов-на-Дону)

Защита состоится «29» декабря 2010 г. 16.30 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.269.04 при ГОУ ВПО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» по адресу: 634050, г. Томск, пр. Ленина, 30, ГОУ ВПО НИ ТПУ, 2 корпус, химико-технологический факультет

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ГОУ ВПО «Национальный исследовательский Томский Политехнический университет» по адресу: 634050, г.Томск, ул. Белинского, 53

Автореферат разослан «24» ноября 2010 г.

Ученый секретарь совета

кандидат химических наук, доцент

Гиндуллина Т.М.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетероциклические соединения с конденсированными ядрами занимают одно из важнейших мест в органической химии, распространены в природе, функционируют в живых организмах, широко применяются в медицине, сельском хозяйстве, технике и других областях деятельности человека.

■ Важную роль в построении конденсированных гетероциклов играют ацетиленовые соединения с вицинально расположенными функциональными группами ввиду их высокой склонности к реакциям внутримолекулярной гетероциклизации. На основе таких производных можно изучать закономерности реакции циклообразования, осуществлять направленный синтез различных полициклических аннелированных систем и получать ряды биологически активных соединений.

В этой связи разработка общих подходов, выявление закономерностей построения конденсированных гетероциклических структур и поиск новых гетероциклов на основе ацетиленовых соединений приобрели несомненную актуальность.

Работа выполнена в Лаборатории спин-меченных и ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН при поддержке грантов РФФИ 07-03-00048-а (2007-2009), РФФИ 10-03-00257-а (2010-2012) Интеграционного гранта СО РАН №32 (2006-2008), Междисциплинарного гранта СО РАН №53 (2007-2009), №93 (2009-2011), Междисциплинарного гранта РАН 5.9.3. (2009-2011) и Химического сервисного центра СО РАН.

Цель работы. Основной целью настоящей работы явилось систематическое изучение реакционной способности в ряду гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот и исследование направления циклоизомеризации в зависимости от природы заместителей в субстрате и условий реакции.

Научная новизна и практическая значимость работы. Систематически изучена реакция метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом. Установлено, что в зависимости от природы ацетиленового заместителя и условий реакции можно получать как открытые гидразиды, так и продукты их внутримолекулярной 5-экзо-с1^-, 6-э кзо-с^ и б-эндо-с^-циклизации. Впервые подтверждена г-конфигурация 3-(11-бензилиден)изоиндолинонов, образующихся в результате взаимодействия метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с

гидразин-гидратом. Обнаружен новый тип перегруппировки 3-(R-беизилиден)изоиндолинонов в 4-11-беюодиазиноны (фталазиноны) под действием КОН. Показано, что образование 4-11-бешодиазинонов идет через рециклизацию первоначального продукта реакции - 3-(Я-бензилиден)изоиндолинона. Это превращение является новой основно-катапизируемой перегруппировкой 3-(R-бензилиден)изоиндолинонов в 4-11-бензодиазиноны. Выявлены основные закономерности обнаруженной перегруппировки. Было показано, что 3-R-(бензилиден)изоиндолиноны с донорными (р-ОМеС6Н4, /)-N(Me)2C6H4, 1,5-диметилпиразолил-4, -С(Ме)2ОН) и слабо акцепторным (р-Вг-С6Н4) заместителями в третьем положении цикла подвергаются перегруппировке в присутствии КОН в кипящем этаноле в течение 2-3 ч. В то время как субстрат с сильно акцепторным заместителем (p-N02-C6H4) не подвергается рециклизации даже после 15 ч кипячения с КОН.

В результате проведенных биологических испытаний было выявлено, что 4-бензилфталазин-1 (2/1)-ои и 4-(2-феноксиэтил)фталазин-1 (2Н)-оп являются перспективными антигипертензивными агентами. Эти соединения проявили активность на 16-36% выше, по сравнению с эталоном - нифедипином.

Таким образом, изучение реакционной способности в основных условиях гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот вносит существенный вклад в понимание закономерностей гетероциклизаций и позволяет пополнить базу данных важной теоретической концепции циклообразования, известной под названием правила Болдвина (Baldwin J. Е. Rules for Ring Closure.// J. Chem. Soc. Commun. -1976. - N.18 -P.734-736). Кроме того, это открывает новые пути к направленному синтезу конденсированных гетероциклических систем с регулярно меняющейся структурой и имеет фундаментальное значение для решения стержневых вопросов строения молекул и реакционной способности.

Апробация работы. Результаты настоящей работы были представлены на Международных и Российских конференциях: Международная конференция по органической химии «Chemistiy of Compounds with Multiple Carbon-Carbon Bonds», посвященная 140-летию Российского химического общества имени Д. И. Менделеева (С.-Петербург, 2008); Научно-практическая конференция «Химическая наука и образование Красноярья» (Красноярск, 2008); III Научно-практическая конференция

«Химическая наука и образование Красноярья», посвященная 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева (Красноярск, 2009); IV Международная конференция «Modern aspects of Chemistry of Heterocycles», посвященная 95-летшо проф. A.H. Коста, IBC (С-Петербург, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано три статьи в отечественных и зарубежных изданиях и тезисы четырех докладов на Российских и Международных конференциях по органической химии.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 101 машинописных страницах и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 91 источник. Первая глава посвящена анализу литературных данных о способах получения фталазинонов и их биологической активности; вторая глава — изложению и обсуждению результатов собственных исследований; в третьей главе приведены результаты биологической активности синтезированных фталазинонов. Экспериментальная часть описана в четвертой главе. Работа содержит 8 таблиц и 4 рисунка.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 2.1. Синтез метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот

Наиболее удобным методом синтеза ацетиленовых соединений является реакция кросс-сочетания Соногаширы арилгалогенидов с алкинами-1, протекающая в каталитической системе Р(1(РРЬз)2С12-СиГ-РРЬз в присутствии основания (триэтиламин) в инертной атмосфере. Мягкие условия и высокие выходы целевых продуктов предопределяют неослабевающий интерес химиков к этому методу. В связи с известными преимуществами этого способа синтез ключевых терминальных ацетиленов и вш/-ацетиленовых производных бензойных кислот был спланирован на его основе.

В качестве исходной галоидной компоненты был выбран метиловый эфир о-иодбензойной кислоты 1, который был получен диазотированием коммерчески доступной антраниловой кислоты с заменой диазогруппы на йод. Последующая этерификация иодкислоты 2 в метиловом спирте в присутствии Н2804 приводила к целевому продукту 1 (92%).

Пммьна СНз0Н ^у1

^ЧхЮН 2) Ы ^-СООН н'80« ^-Чооме 2 1

Синтез терминальных ацетиленов 3 включал следующие этапы: получение исходных арил(гетарил)иодидов 4, их кросс-сочетание с 2-метилбутин-З-олом и расщепление третичных ацетиленовых спиртов 5 по обратной реакции Фаворского.

Иодиды 4а и 4Ь были получены окислительным иодированием анизола и 1,5-диметилпиразола в системе 12-НЮз. Температурные условия и время реакции определялись строением субстрата и составляли 45-80 С, 7 и 4 ч, выходы 96 и 90%, соответственно.

Аг(НеОН-- Аг(Не01 -- Аг(Не1)МН2

- Нз°>- - /сн> - М о

Аг(Нй) = -^>ОСН3(а), <Ъ),-(^-Н (с), -<>Вг (Л), <СНгн 1

СНэ СНз 0СНз

В случае реакционноспособного N.N- диметиланилина иодирование

осуществляли в более мягких условиях в системе NaHC03-I2 при 0-5 С в течении 30 минут, выход 4-иод-Аг,А?-диметиланилина 4с 90%.

4-Иодбромбензол 4d (92%) был получен из 4-иоданилина по реакции Зандмейера.

Иодарены 4a-f конденсировали с диметилэтинилкарбинолом в условиях реакции Соногаширы в системе Pd(PPh3)2Cl2-CuI-PPh3-Et3N. Выходы дизамещенных алкинов 5a-f составляли 52-97%.

Ar(Het)I НС^С-СССНзЬОН^ Ar(Het)C=C-C(CH3)2OH "Pd" - Cul

4a-f 5a-f

^ .CH, N (b), -Q-N' (c), \h, CH3

-Q-Br(d), -Q-N02(e), (0,

OCHj

В случае 4-иодбромбензола 4d возможна замена как атома иода, так и атома брома. Поэтому для селективного введения ацетиленового фрагмента с сохранением атома брома в молекуле конденсацию 4d с 2-метилбутин-З-олом проводили при пониженной температуре (40 С, 2 ч). 4-(4-Бромфенил)-2-метилбут-3-ин-2-ол 5d был получен с выходом 97%.

Кросс-сочетание 4-иод-Лг,Л'-диметиланилина 4с с 2-метилбутин-З-олом проводили в течение 2 ч при температуре 80 С с использованием в качестве основания К2С03, при этом наблюдалось сильное осмоление и выход 5с составил 52%.

Расщепление третичных ацетиленовых спиртов 5a-f проводили по обратной реакции Фаворского в кипящем безводном бензоле или толуоле в присутствии прокаленного порошкообразного КОН в течение 1.5-2.5 ч, выходы За-f 60-89%.

Ar(Het)C5=C-C(CH3)2OH К0"> Ar(Het)C=CH 5a,b,d,c,f 3a,b,d,e,f

«зЯ _, усн,

Ar=-£}-oai3 (я), (b), (с),

чсн3 СНз

UUJ3

При попытке получения этим способом 4-этинил-Л'',Лг-диметиланилина Зс уже на стадии образования промежуточного третичного ацетиленового спирта 5с наблюдалось сильное осмоление. В этой связи для синтеза целевого соединения Зс

' V

Аг (Het)= -O-OCHj («).

мы использовали альтернативный предшественник - 4-

[(триметилсилил)этинил]-Лг,Лг-диметиланилин. Действительно, взаимодействие 4с с (триметилсилил)ацетилёном в условиях реакции Соногаширы позволило избежать смолообразования и получить 4-[(триметилсилил)этинил]-диметиланилин, выход которого составил 91%. Последующее его десилилирование в присутствии прокаленного поташа в мягких условиях (при комнатной температуре) в метаноле приводило к терминальному ацетилену - 4-этинил-Л',,Лг-диметиланилину Зс (81%).

Ме\ г-х /Ме Р^РЬзЫсь, Мех /Ме

VI + НСЕС-Б1—Ме ---и-? >-С5С-8!-Ме

^ м, Ме' ^ ^

МеЧ_ /Г\г=г.. >^МеОН

Me , Зс

Ацетиленовые производные бензойной кислоты 6 были синтезированы кросс-сочетанием метилового эфира о-иодбензойной кислоты 1 в системе Pd(PPh3)2Cl2-CuI-PPhrEt3N с терминальными ацетиленами различной природы 3, включая алкины с арильными (За, Зс-f), гетарильными (ЗЬ) и алифатическими (3g-i) заместителями.

■I PdCPPhj)2ci2l

' HC=CR -► Г Т

СООМе За-i Cul. PPh3, Et3N Ч^С00Ме 1 6a-i

H3C /CHJ

R= -Q-OCH3 <„), -Q< (b), -Q-Ns (c), -Q-Br (d),-O-N0a <«>• "O (0.

4CH3 CHj

CHj

"-С4И9 (8). -C(CH3)2OH (h),— C=C-4-OH (i)

CHj

Благодаря активирующему акцепторному влиянию сложноэфирной группы, реакция с монозамещенными ацетиленами протекала достаточно легко. При этом время реакции составляло 4-8 часов при 45-80°С, выходы 6a-i 70-96%.

Наименее активным оказался ацетилен с донорным заместителем - Д',Л^-диметил-4-этиниланилин Зс, реакция протекала 16 ч, выход эфира 6с 84%.

При получении метилового эфира 2-[(2-пиридинил)этинил]бензойной кислоты 6f кросс-сочетанием о-иодэфира 1 с 2-этинилпиридином реакция протекала с сильным смолообразованием. Этих осложнений удалось избежать, применив «обратный» вариант реакции получения 6f, где в качестве исходной галоидной компоненты использовали коммерчески доступный 2-бромпиридин, который конденсировали с

метиловым эфиром 2-этинилбензойной кислоты ЗГ в толуоле при 70°С в течение 8 ч в атмосфере аргона. Выход 6Г составил 70%.

Вг

у, ^ ^ [Р<1(РРЬ,)2]С12,

J Cul, PPh,, Et,N

^ ^ХООМе 3 3

3f 6f

Таким образом, была получена серия ключевых исходных соединений -метиловых эфиров о-этинилбензойных кислот с разнохарактерными заместителями (70-96%).

2.2. Реакции о-ацетиленовых производных эфиров бензойных кислот с гидразин-

гидратом i '

Синтез исходных гидразидов 7a-i был осуществлен кипячением соответствующих

эфиров ба-i с гидразин-гидратом в этиловом спирте. В зависимости от природы

ацетиленового заместителя и условий реакции наблюдалось существенное различие

как в реакционной способности, так и в направлении реакции. В работе (Василевский

С.Ф., Поздняков A.B., Шварцберг М.С. // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1985. - В.5. - №15.

- С.83-89) описано получение гидразидов ацетилениларилкарбоновых кислот только на

двух примерах. Причем основными продуктами являются 5-членные N- ам и но л актам ы

либо смесь открытой и циклической форм гидразидов.

Л .^R

nh2-nh2*h2o

б

Я = РЬ,СН2ОРЬ

В нашем случае при нагревании метиловых эфиров 6Ь и 6g с гидразин-гидратом в этаноле образуются открытые гидразиды 7Ь и 1% (выходы 85 и 68%).

№12М12*Н20 ^

CONHNHj 6b, 6g Vb, 7g

R = 1,5-диметилпиразолил-4 (b), C4H9 (g)

При взаимодействии других метиловых эфиров, содержащих как донорные (6а, 6с, 6Ь), так и акцепторные (6(1, бе) заместители, с гидразин-гидратом в этаноле были выделены не открытые, а циклические 5-членные А-аминолактамы - 3-(11-бензилиден)изоиндолиноны (8а, 8с-е, 8Ь).

nh,nh,'h,0

ООМе EtOH

CONHNH2

6a-i

N-NH,

Н-

R= -О-ОСНз(а),

8а, 8с-е, 8h

¡fw. -q-n (с), -o-br(d), -q-no2m.

<сн3 СНз

сн

в-с4н, -cccHj)2OH (ii), -с=с-4г0н (¡),

сн3

Таким образом, несмотря на различие в природе ацетиленовых заместителей (донорных и акцепторных), преимущественно имело место образование 5-членных N-аминолактамов (67-90%).

Выбор структуры всех полученных продуктов между 5- и 6-членными Л'-аминолактамами нельзя сделать только на основании ПМР-спектров ввиду близости значений химсдвигов для экзо- и эндо-олефиновых протонов, которые лежат в области 6.10-6.70 м. д.

Отнесение структур лактамов основано на существенном различии значений частот валентных колебаний \'со-группы в ИЬС-спектрах для изомерных 5- и 6-членных циклов. Известно, что повышение напряжения при переходе от 6- к 5-членному циклу вызывает увеличение vCo на 30-35 см'1. В заведомых 6-членных Л'-аминолактамах частота валентных колебаний С=0-группы составляет 1660-1680 см"1, в то время как в 5-членных А-аминолактамах не менее 1695-1700 см"1. В полученных продуктах 8а, 8с-e,*8h величины vCo в ИК-спектрах лежат в области 1700-1716 см"1, что однозначно свидетельствует о 5-членной Лг-аминолактамной структуре.

Весьма неожиданным оказался результат взаимодействия 2-пиридил-производного эфира 6f с гидразин-гидратом. Вместо ожидаемых у- или З-А^аминолактамов -основным продуктом реакции был соответствующий 4-(2-пиридинилметил)фталазин-Ц2Н)-ои 9f (70%). Продукт 9f представляет собой результат атаки a-атома углерода тройной связи «аминным» атомом азота в промежуточном интермедиате А, менее сильным нуклеофилом, чем N-анион, образующийся под действием основания.

*

о

ын2

А

О

о

9{

Можно предположить, что образование «аномального» продукта связано со специфичной конформацией интермедиата А, когда терминальная аминогруппа гидразидного фрагмента связывается водородной связью с атомом азота пиридинового остатка. Это сближает терминальный атом азота с а-атомом углерода тройной связи, и

Таким образом, взаимодействие метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом в этаноле в зависимости от природы ацетиленового заместителя приводит либо к соответствующим открытым гидразидам кислот 7Ь, 7g, либо к

бензилиден)изоиндолинонам 8а, 8с-е, 8Ь, либо 6-экзo-dig циклизации 91.

2.3. Основно-катализируемая внутримолекулярная циклоизомеризация открытых и циклических гидразидов бензойных кислот

Наличие разнохарактерных по своей природе двух нуклеофильных центров гидразидной группы (аминный и амидный атомы азота) дает возможность селективно использовать один из них для атаки как а-, так и Р-атома углерода тройной связи, что является уникальной возможностью более полно использовать полифункциональность ацилгидразиногруппы в синтетических целях для построения более сложных структур. .

Это обстоятельство, наряду с обнаруженным заметным влиянием природы ацетиленового заместителя при атоме углерода тройной связи на направление циклизации, побудило нас провести систематическое изучение этого типа реакции с

тем самым, способствует замыканию 6-эrao-dig продукта - бензодиазинона 91.

продуктам внутримолекулярной 5-экзo-d¡g циклизации

3-(Я-

широким набором разнохарактерных ацетиленовых заместителей в ряду гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот под действием более сильного основания (КОН).

Циклизация гидразида о-ацетиленилбензойной кислоты 7g в присутствии КОН при нагревании в этаноле в течение 10 ч проводила к 6-членному Л-аминолактаму -

При осуществлении данной реакции можно было ожидать образование как 5-, так и 6-членного Л-аминолактама в основных условиях. Такие направления вполне согласуются с ожидаемыми, поскольку реакция проводится в присутствии сильного основания, а, значит, атакующей частицей является //-анион, образующийся из амидного фрагмента гидразидной группы.

Можно отметить, что в нашем случае образование 6-членного Л-аминолактама для производных бензойной кислоты наблюдалось впервые.

Совершенно неожиданным оказалось превращение гидразида 7Ь, содержащего пиразольный фрагмент с +Л/-эффектом - вместо ожидаемых 5- или 6-членных Ы-аминолактамов 8Ь или 10Ь был получен 6-членный бензодиазинон 9Ь (70%).

Ме

Мы предположили, что формирование 4-[(1,5-диметил-7Я-пиразол-4-ил)метил]фталазии-1 (2Н|-она 9Ь происходит в результате перегруппировки промежуточного Л-аминолактама 8Ь.

Для подтверждения данного предположения мы более детально изучили эту реакцию в присутствии КОН в спирте, расширив ряд примеров, который включал другие Л'-аминолактамы, несущие как донорные (8а, 8с, 8Ь), так и акцепторные (8(1,8е) функции.

Действительно, нагревание лактамов 8а, 8с-(1, 8Ь, в течение 2-8 ч приводило к аналогичным бензопиридазинонам 9а, 9с-с1, 9Ь (43-85%), что и подтвердило наше предположение о рециклизации 3-(11-бензилиден)изоиндолинонов в 4-11-бензодиазиноны.

рНз

к=-О"0СН5 (а), -Он (с), "0-Вг №. (с), -С(СН3)2ОН (Ь)

• сн3

Показано, что только 5-членный Л'-аминолактам 8е с сильно акцепторным заместителем (Ы02-группа) не претерпевает рециклизации даже при более длительном нагревании (15 ч) с КОН.

Можно предположить следующий вероятный путь рециклизации. На первой стадии происходит атака внешнего нуклеофила по поляризованной карбонильной группе с последующим разрывом С-К-связи, переносом протона на «амидный» атом азота, атакой концевого «аминного» аниона с одновременным элиминированием внешнего нуклеофила и прототропной изомеризации в конечный продукт.

Рециклизация 3-(К-беизилиден)изоиндолинонов в 4-11-бензодиазиноны под действием КОН является новым типом перегруппировки.

Мы полагаем, что такая изомеризация может служить удобным методом

получения важных в фармакологическом отношении фталазинонов, поскольку имеющиеся в литературе способы их синтеза требуют применения металлоорганических соединений, абсолютных сред, высокой температуры (200°С) и агрессивных реагентов (SOCl2).

Новизна этой перегруппировки и высокая чувствительность влияния природы субстрата и заместителей на направление (и даже возможность) циклоизомеризации стимулировали нас провести квантово-химическое изучение этой реакции.

2.4. Количественная оценка реакционной способности внутримолекулярной циклоизомеризации гидразидов бензойных кислот

Для количественной оценки реакционной способности гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот в реакции внутримолекулярной гетероциклизации и рециклизации был применен один из наиболее распространенных методов - B3LYP, который был разработан на основе данных термохимии и ИК-спектроскопии. Вычисления были проведены проф. Алабугиным И. В. (Штат Флорида, Университет США) и к.х.н. Богданчиковым Г.А. (Институт химической кинетики и горения СО РАН). Расчеты энергетических и геометрических характеристик, а также значений колебательных волновых чисел молекулярных систем проводились с использованием пакета квантово-химических программ Gaussian 03. Геометрии реагентов, переходных состояний, интермедиатов и конечных продуктов были оптимизированы с помощью расчетов B3LYP/6-31+G(tf,p) уровня.

Полученные данные при расчете энтальпии образования 5 - и 6-членньк циклов показали экзотермический характер реакции и выгодность образования 5-членного цикла, что находится в полном согласии с результатами эксперимента.

Таблица 6. Расчет энергии анионных 5-экзо- и 6-эндo-dig циклизации и формальной 5-э кзо- и 6-эндо-циклоизомерзации уровня ВЗЬУР/б-З1+0(й?,р)

Я О СС^-мн, СС|Хкг о^-ох О о

С4Н9 -0.42 -9.19 -8.77

АЕт™ СбНцОСНз -4.44 -4.72 -0.29

С6н5 -6.78 -5.12 1.66

С6Н4Вг -9.12 -6.79 2.33

с6н4да2 -17.90 -8.20 9.70

С4Н9 4.86 -6.34 -11.19

АЕт™ С6Н4ОСН3 1.15 -1.88 -3.02

С6н5 -1.29 -2.03 ■ -0.74

С6Н4Вг -3.08 -3.21 -0.13

с6н4ш2 -14.28 -4.24 -10.04

Данные приведены для Т=298,15 К, растворитель-этиловый спирт, все энергии в ккал/моль.

Наблюдается корреляция относительной стабильности циклических соединений с изменением донорно-акцепторных свойств заместителя. Так, с усилением акцепторных свойств заместителя в ряду Я = С6Н4-ОСН3 —> С6Н5—► С6Н4-Вг—> СбН4-К02 растет относительная стабильность 5-членного цикла и выгодность реакции его образования. В то время как для реакций рециклизации из 5- в 6-членные Л-аминолактамы наблюдается обратная зависимость.

2.5. Реакция 3-(К-бензилиден)изобензофуран-1(ЗД)-онов с гидразин-гидратом -как альтернативный путь к фталазинонам

Учитывая усиленное внимание химиков и фармакологов к фталазинонам как к перспективным биологически важным соединениям, мы провели сравнительное изучение вышеописанного метода (глава 2.2) с другим подходом к этим производным - через соответствующие 3-(К-бензилиден)изобензофуран-1(5//)-оны с целью

выяснения, какой из этих методов предпочтительнее с препаративной точки зрения.

2.5.1. Синтез 3-(К-бензилиден)изобснзофуран-1(3//)-онов (фталидов)

Синтез исходных 3-(И-безилиден)изобензофуран-1(3//)-онов 11с-<], 11]-1 был осуществлен по известной схеме - с применением реакции Кастро.

Так, о-иодбензойную кислоту 2 конденсировали в инертной атмосфере с заранее приготовленными ацетиленидами меди 12с-(1, 12j-l в кипящем ДМФА. Реакция продолжалась 40-50 минут. Выходы целевых продуктов составили 67-89%, причем природа ацетиленовых заместителей слабо влияет на продолжительность синтеза в условиях реакции Кастро.

ж

^ J

РМР_

"СООН 12сч1,121-1

СН20~© (к), С4Н, (I)

СН3

Ацетиленовые компоненты в реакции Кастро - медные соли алк-1-инов - были получены взаимодействием алкинов-1 4с-б, 4}-\ с однохлористой медью в присутствии водного аммиака, хлористого аммония и гидрохлорида гидроксиламина в атмосфере аргона. Выходы ацетиленидов 12с-с1,12,Н составили 87-98%.

СиС1

АгОНй) С=СН -- Аг{Нй) С=ССи

4с-д, 12с-с1,121-1

К= №.~0 ()>. СН20-<0>(к), С,Н, (1)

Следует обратить внимание, что медные соли алк-1-инов не подвергаются очистке, поэтому особую важность приобретает чистота исходных терминальных ацетиленов.

Как и в случае 3-(11-бензилиден)изоиндолинонов, циклоконденсация иодкислоты 2 с ацетиленидами меди 12 приводит к образованию как 5-, так и 6-членных лактонов 11. Установить структуры лактонов 11 на основании ПМР-спектров нельзя ввиду близости химсдвигов экзо- и эндо-олефиновых протонов.

Выбор структуры продуктов 11 между 5- и 6-членными лактонами был основан на различии значений частот валентных колебаний СО-группы в ИК-спектрах для этих

изомеров. Известно, что в заведомых 6- членных лактонах частота валентных колебаний СО-группы составляет 1600-1690 см"1, в то время как в 5-членных лактонах не менее 1700-1710 см"1. Величины частот валентных колебаний в ИК-спектрах лактонов 11 с-(1, 1(1725-1795 см"1) полностью отвечают структуре - 5-членных лактонов.

2.5.2. Реакция 3-(К-бензилиден)изобензофуран-1(.Щ)-онов с гидразин-гидратом

Известно, что взаимодействие 3-(К-бензилиден)изобензофуран-1(5Л)-онов с гидразин-гидратом в этаноле приводит к фталазинонам.

Как и следовало ожидать, реакция 3-(К.-бензилиден)изобензофуран-1(Зй)-онов с ароматическими заместителями Пс-ё, 1Ц-к в присутствии гидразин-гидрата приводила к образованию 4-11-бензодиазинонов 9с-с), 9\-к (67-83%).

(с), ~0~Вг № 43 СН.0-О (к),

Было замечено, что при стоянии маточного раствора фенильного производного 9] образуется "димер" 3-(11-бензшшден)изобензофуран-1(3#)-она - улакто" 2,2-(1,3-

Вероятно, в нашем случае, образование димера является результатом фотохимической реакции.

Интересным и неожиданным явилось формирование диазепинового продукта 14 (72%) в случае алифатического бутильного производного 111.

Наличие в ЯМР 'Н спектре синглета эндоциклической метиленовой группы в области 3.57 м.д. однозначно свидетельствует о 7-членной структуре продукта 14. Не исключено, что и для других алифатических производных «фталидный» метод дает возможность выхода к диазепинонам.

Следует подчеркнуть, что в случае ацетиленидного метода мы избегаем одной дополнительной стадии - этерификации, а, значит, и применения абсолютных сред. С другой стороны, использование реакции метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом позволяет выйти как к бензоизоиндолинонам, так и к продуктам рециклизации - фталазинонам.

Сравнение методов получения фталазинонов через эфиры кислот и фталиды дает основание считать, что они примерно равноценны для ароматических производных.

С целью поиска новых биологически активных соединений был проведен биологический скрининг синтезированных 3-(11-бензилиден)изоиндолшюнов (К= р-ОМе-С6Н4, />М(Ме)2-С6Н4) и 4-К-бензодиазинонов (Я = РЬ, СН2ОРЬ, р-М(Ме)2-С6Н4, С(Ме)2ОН. Выявлено, что фталазиноны, а именно 4-бснзилфталазин-1(2//)-он 9] и 4-(2-феноксизтил)фталазин-1 (2//)-он 9к являются перспективными антигипертензивными агентами. В качестве эталона сравнения был взят нифедипин.

Таким образом, закономерности, обнаруженные в этой работе, позволяют селективно осуществлять перегруппировку общего предшественника в бензопирролидоны, бензопиридазоны или бензодиазиноны - три перспективных биологически активных класса гетероциклов, обладающих широким спектром фармакологического действия.

ВЫВОДЫ

1. В условиях Си-Р<1-катализируемой реакции кросс-сочетания метилового эфира о-иодбензойной кислоты с терминальными алкил-, арил- и гетарилацетиленами донорного и акцепторного характера осуществлен синтез серии метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот.

2. Установлено, что реакция метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом чувствительна к условиям реакции и природе заместителей в ацетиленовом фрагменте и, в зависимости от этого, приводит к открытым гидразидам, либо к продуктам 5-экзо-йщ, 6-экзo-dig- и - 6-эндо-с^-циклизации.

3. Впервые на основании расчетных и экспериментальных методов определена /-конфигурация 3-(Д-бензилиден)изоикдолиноков, полученных взаимодействием метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом.

4. Обнаружена новая перегруппировка 3-(11-бензилиден)изоиндолинонов в 4-11-бензодиазиноны под действием КОН в кипящем этаноле. Эта рециклизация является новым синтетическим методом этих важных в фармакологическом отношении производных.

5. Выявлены основные закономерности обнаруженной рециклизации. Показано, что субстраты с донорными (/>ОМеС6П4, />-М(Ме)2-СбН4, 1,5-диметилпиразолил-4, -С(Ме)2ОН] и слабо акцепторными (р-ВгС6Н4) заместителями в третьем положении цикла подвергаются перегруппировке в присутствии КОН в кипящем этаноле. В то время, как субстрат с сильно акцепторным заместителем (р-К02-С6Н4) не подвергается рециклизации даже при длительном нагревании с КОН.

6. На основании квантово-химических расчетов установлены основные закономерности реакций циклизации открытых гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот и циклоизомеризации 5-членных А-аминолактамов в бензодиазиноны в основных условиях:

а) относительная энергетическая стабильность образования 5-экзo-dig-продуктов наиболее выгодна для ароматических заместителей, в то время

как для бутилыюго производного выгодно формирование 6-энс>о-с%-продукта.

б) энергетическая • стабильность рециклизадии 3-(R-бензилиден)изоиндолинонов в 4-К-бснзодиазинопы возрастает параллельно усилению донорных способностей заместителя в третьем положении цикла. 7. Фармакологические исследования серии фталазинонов, проведенных в НИОХ СО РАН показали, что 4-бензилфталазин-1(2//)-он и 4-(2-феноксиэтил)фталазин-1(2Н)-он являются перспективными

антигипертензивными агентами. Их активность на 16-36% выше по сравнению с эталоном - нифедипином.

4. Основные научные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Василевский С.Ф., Михайловская Т.Ф. Неожиданное направление циклизации гидразидов о-этинилбензойных' кислот под действием оснований // Химия гетероциклических соединений. - 2009. - № 1. - С.67-71.

2. Vasilevsky S.F., Mikhailovskaya T.F., Mamatyuk V.I., Salnikov G.E., Bogdanchikov G.A., Manoharan M., Alabugin I.V. Tuning Selectivity of Anionic Cyclizations: Competition between 5-Exo-Dig and 6-Endo-Dig Closures of Hydrazides of o-Acetylenyl Benzoic Acids and Based-Catalyzed Fragmentation/Recyclization of the Initial 5-£xo-Dig Products // J. Org. Chem. - 2009. - V.74. - N.21. -P.8106-8117.

3. Михайловская Т.Ф., Василевский С.Ф. Особенности основно-катализируемой внутримолекулярной гетероциклизации гидразидов о-алкинилбензойных кислот // Изв. АН., Сер. хим. - 2010. - №3. - С.618-622.

4. Михайловская Т.Ф., Василевский С.Ф. Синтез и свойства 2-aMnno-3-(R-этилиден)изоиндолинонов // Химическая наука и образование Красноярья: Материалы научно-практической конференции. / Горностаев JI.M. (отв. ред.); КГПУ им. В.П. Астафьева. - Красноярск, 2008. - С.24-26.

5. Mikhailovskaya T.F., Vasilevsky S.F. Synthetic and Mechanistic Aspects of Reactions of Ring Formation v/c-functional Substituted Aryl-and Hetarylacetylenes // International Conference on Organic Chemistry «Chemistry of Compounds with

Multiple Carbon-Carbon Bonds», devoted to the 140th anniversaiy of

Russian Chemical Society. - St.-Peterburg, Russia. - 2008. - P.10-12.

6. Михайловская Т.Ф., Василевский С.Ф. Новые синтетические и механистические аспекты гетероциклизаций гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот, сопровождающиеся рециклизацией под влиянием оснований // Химическая наука и образование Красноярья: Материалы III научно-практической конференции, посвященной 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева и 140-летию со дня открытия Периодического закона химических элементов Д.И. Менделеева / Горностаев JI.M. (отв. ред.); КГПУ им. В. П. Астафьева. - Красноярск, 2009. - С.54-57.

7. Михайловская Т.Ф., Василевский С.Ф. Новая основно-катализируемая перегруппировка N-аминоизоиндолинонов // Тезисы докададов IV Международной конференции "Modern aspects of Chemistry of Heterocycles", (отв. ред. Карцев В.Г.) IBC. - С-Петербург, Россия. - 2010. - С.429-430.

Михайловская Татьяна Федоровна Синтез и изучение реакционной способности гидразидов

о-ацетиленилбензойных кислот.

Автореф. дисс. на соискание ученой степени кандидата химических наук. Подписано в печать 23.11.2010. Заказ №96. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии Института катализа СО РАН 630090 Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 5

Перечень условных обозначений, сокращений и терминов.

Введение.

Глава I. Синтез и биологическая активность фталазинонов.

1.1. Синтез фталазинонов из фталимидов.

1.1.1. Синтез фталазинонов из ТУ-аминофталимидов.

1.1.2. Синтез фталазинонов из сульфамилфталимидов.

1.2. Синтез фталазинонов из 3-гидроксиизоиндолинонов.

1.3. Синтез фталазинонов из бензилиденфталидов.

1.4. Синтез фталазинонов из о-ацилбензойных кислот.

1.5. Синтез фталазинонов из фталевого ангидрида.

1.6. Циклизация гидразидов ароматических карбоновых кислот.

1.7. Биологическая активность фталазинонов.

Глава II. Синтез и изучение реакционной способности гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот.

II. 1. Синтез метиловых эфиров о-ацетиленилбензойньтх кислот.

П.2. Реакции о-ацетиленовых производных эфиров бензойных кислот с гидразин-гидратом.

П.З. Основно-катализируемая внутримолекулярная циклоизомеризация открытых и циклических гидразидов бензойных кислот.

II. 3.1. Количественная оценка реакционной способности внутримолекулярной циклоизомеризации гидразидов бензойных кислот.

II. 3.2. Относительная стабильность циклических и нециклических анионов

11.4. Реакция 3-(К-бензшшден)изобензофуран-1(:Ш)-онов с гидразин-гидратом как альтернативный путь к фталазинонам.

Н.4.1. Синтез 3-(К-бензилиден)изобензофуран-1 (,Ш)-онов (фталидов).

Н.4.2. Реакция 3-(К-бензилиден)изобензофуран-1(5Д)-онов с гидразин-гидратом

III. Биологическая активность синтезированных фталазинонов.

Глава IV. Экспериментальная часть.

IV. 1. Синтез арил- и геарилиодидов.

Г\Л2. Синтез третичных ацетиленовых спиртов аренов и гетаренов.

IV. 3. Синтез терминальных арил- и гетарилацетиленов.

ГУ.4. Синтез алкил- и арилацетиленидов меди.

IV. 5. Кросс-сочетание метилового эфира о-иодбензойной кислоты с терминальными арил- и гетарилацетиленами.

1У.6. Реакции метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом.

1У.7. Циклоизомеризация открытых и циклических гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот под действием КОН.

1У.8. Синтез 3-К-изобензофуран-1(3//)-онов.

1У.9. Реакции 3-Я-изобензофуран-1 (3//)-онов с гидразин-гидратом.

Выводы.

Современный период развития органической химии можно назвать Ренессансом химии Ацетилена. Действительно, возрастающий интерес в последние три десятилетия к соединениям с тройными связями, как к высоко реакционноспособным полупродуктам многоцелевого назначения и перспективного класса соединений в поиске эффективных препаратов, отмечен в обширной библиографии: новых книгах и обзорах [1-3].

Этот интерес к ацетиленовым соединениям стимулируется высокой степенью ненасыщенности тройной связи, обладающей уникальной реакционной способностью (склонность к реакциям как электрофильного, так и нуклеофильного, радикального и согласованного присоединений), что и предопределяет широкое применение ацетиленов в органической химии. Дополнительными синтетическими возможностями обладают ацетилены, имеющие в соседнем положении субстрата кратную связь и функциональные группы, способные присоединяться по тройной связи, что открывает путь к широкому ряду конденсированных гетероциклических систем. Нахождение общих закономерностей, связывающих строение соединений с реакционной способностью и механизмами реакций, составляет одну из центральных проблем органической химии.

В теоретическом плане внутримолекулярная циклоизомеризация представляется удобным объектом для изучения правил циклизации (направление реакции). Эта проблема была обозначена еще Болдвином в 1976 г и получила название "Правила Болдвина"[4].

Настоящая работа направлена на выявление основных закономерностей корреляции структура-свойство на примерах реакций новых типов внутримолекулярной гетероциклизации.

Знание закономерностей присоединения функции по тройной связи и механизмов превращений открывает путь к направленному синтезу аннелированных систем -перспективным соединениям в дизайне новых материалов и при поиске биологически активных веществ. Не удивительно поэтому, что внимание химиков привлечено к изучению этих реакций в последние годы. Однако эти исследования, как правило, носят не систематический характер и относятся, главным образом, к орто-замещенным арилацетиленам с простыми функциями (-СООН, -СОМН2, -ОН, -]ЧН2 и др.).

Для реакций такого типа характерен повышенный отклик на воздействие внутренних и внешних факторов. Прежде всего, это связано с близостью взаимодействующих групп (функции и тройной связи), а также с заранее выбранной природой нуклеофильных групп. Это, в свою очередь, дает возможность с помощью воздействия внешних условий (рН среды, природы растворителя и катализатора, температуры и т.д.) мягко и, в отдельных случаях, селективно направлять реакцию в необходимом направлении.

В то же время, на сегодняшний день нет полной ясности в закономерностях внутримолекулярных гетероциклизаций в ненасыщенных системах, и ученые продолжают изучать этот важный тип реакции.

Чтобы сформулировать правила присоединения функции по тройной связи, необходим широкий арсенал субстратов с регулярно меняющимися структурными, электронными и стерическими параметрами.

Одними из таких субстратов являются гидразиды о-ацетиленилбензойных кислот, которые благодаря полифункциональности гидразидной группы (СОМШН2) - имеют высокий синтетический потенциал.

Присоединение гидразидной группы по тройной связи в ряду ацетиленовых производных пиразола в присутствии солей переходных металлов приводило к новой перегруппировке - образованию (ТЧ-аминопиридино)пиразолов [5].

Было обнаружено, что направление реакции весьма чувствительно к электронным факторам и условиям реакции. Кроме того, было показано, что имеет место циклоизомеризация с участием как амидной, так и аминной группы на а- или Р-атомы углерода при тройной связи [6].

Основной целью настоящей работы явилось систематическое изучение реакционной способности в ряду гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот и исследование направления циклоизомеризации в зависимости от природы заместителей в субстрате и условий реакции.

На широком круге примеров исследована многоканальная реакция гидразин-гидрата с метиловыми эфирами о-ацетиленилбензойных кислот. Изучение реакционной способности вицинальных гидразидов огацетиленилбензойных кислот показало, что внутримолекулярное присоединение функции идет по нескольким направлениям, причем, оно зависит от природы заместителя при атоме углерода тройной связи. Обнаружена новая рециклизация 5-членных /V-аминолактамов в шестичленные бензодиазиноны (фталазиноны) под действием оснований - новый путь синтеза этих важных в фармакологическом отношении соединений.

Работа выполнена в Лаборатории спин-меченых и ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН в рамках темы института: «Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и соединений специального назначения» и по приоритетному направлению Объединенного ученого совета по химическим наукам по программе «Химия растительных метаболитов. Медицинская химия».

Исследования проводились при поддержке Интеграционного гранта СО РАН №32 (2006-2008), грантов РФФИ 07-03-00048-а (2007-2009) и РФФИ 10-03-00257-а (2010-2012), Междисциплинарного гранта СО РАН №53 (2007-2009), № 93 (20092011), Междисциплинарного гранта РАН 5.9.3. (2009-2011), а также Химического сервисного центра СО РАН.

Особую благодарность автор выражает научному руководителю д.х.н., проф. С.Ф. Василевскому за помощь в постановке задач и обсуждении результатов настоящей работы. Также автор выражает признательность за проведение экспериментов по масс-, ИК-, ЯМР-спектроскопиии сотрудникам Лаборатории физических методов исследования НИОХ им. H.H. Ворожцова (зав.лаб., к.х.н. Маматюк В.И.), к.х.н. Богданчикову Г.А. (Лаборатория Теоретической химии ИХКГ СО РАН) за участие в проведении квантово-химических расчетов. Автор благодарит за проведение биологического скрининга сотрудников Лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН им. H.H. Ворожцова д.б.н. Толстикову Т.Г. и к.б.н. Брызгалова А.О.

Автор также благодарит всех сотрудников Лаборатории спин-меченых и ацетиленовых соединений ИХКГ за внимание и помощь при выполнении данной работы.

Выводы

1. В условиях С и-Рё- катализируемой реакции кросс-сочетания метилового эфира о-иодбензойной кислоты с терминальными алкил-, арил- и гетарилацетиленами донорного и акцепторного характера осуществлен синтез серии метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот (70-96%).

2. Установлено, что реакция метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом чувствительна к условиям реакции и природе заместителей в ацетиленовом фрагменте и, в зависимости от этого, приводит к открытым гидразидам, либо к продуктам 5-э/сзо-сЦ§, 6-экзо-дл%-и - 6-эндо-с%-циклизации.

3. Впервые на основании расчетных и экспериментальных методов определена г-конфигурация 3-(11-бензилиден)изоиндолинонов, полученных взаимодействием метиловых эфиров о-ацетиленилбензойных кислот с гидразин-гидратом.

4. Обнаружена новая перегруппировка 3-(11-бензилиден)изоиндолинонов в 4-Ы-бензодиазиноны под действием КОН в кипящем этаноле. Эта рециклизация является новым синтетическим методом этих важных в фармакологическом отношении производных.

5. Выявлены основные закономерности обнаруженной рециклизации. Показано, что субстраты с донорными [/?-ОМеС6Н4, /;-Ы(Ме)2-С6М.1. 1,5-диметилпиразолил-4, -С(Ме)2ОН] и слабо акцепторными (/?-ВгС6Н4) заместителями в третьем положении цикла подвергаются перегруппировке в присутствии КОН в кипящем этаноле. В то время, как субстрат с сильно акцепторным заместителем (р-М02-СбН4) не подвергается рециклизации даже при длительном нагревании с КОН.

6. На основании квантово-химических расчетов установлены основные закономерности реакций циклизации открытых гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот и циклоизомеризации 5-членных А^-аминолактамов в бензодиазиноны в основных условиях: а) относительная энергетическая стабильность образования 5-экзо-(И§-продуктов наиболее выгодна для ароматических заместителей, в то время как для бутильного производного выгодно формирование 6-эндо-д\%-продукга. б) энергетическая стабильность рециклизации 3-(Я-бензилиден)изоиндолинонов в 4- К-бензодиазиноны возрастает параллельно усилению донорных способностей заместителя в третьем положении цикла.

7. Фармакологические исследования серии фталазинонов, проведенных в НИОХ СО РАН показали, что 4-бензилфталазин-1 (2//)-он и 4-(2-феноксиэтил)фталазин-1(2Я)-он являются перспективными антигипертензивными агентами. Их активность на 16-36% выше по сравнению с эталоном - нифедипином.

1. Chinchilla R. and Najera C. The Sonogachira reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry // Chem. Rev. - 2007. - 107. - P.874-922.

2. Dembitsky V. M., Levitsky D. O. Acetylenic terrestrial anticancer agents // Nat. Prod. Commun. -2006. V.l. -N.5. - P.405-435.

3. Vasilevsky S. F. Tretyakov E. V., Elguero J. Synthesis and Properties of Acetylenic Derivatives of Pyrazoles //Adv. Het. Chem. -2002. V.82. - P. 1-99.

4. Baldwin J. E. Approach Vector. Analysis: A Stereochemical Approach to Reactivity // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1976. - 18. - P.738-741.

5. Vasilevsky S. F., Mshvidobadze E. V., Elguero J. Study of the Heterocyclization of vie-Substituted Hydrazides of Acetylenylpyrazolecarboxylic Acids into N-Amino Pyrazolopyridinones // J. Heterocyclic Chem. 2002. - V.39. - P.1229-1233.

6. Pakulska W. Malinowski Z., Szczesniak A. K., Czarnecka E. and Epsztajn J. Synthesis and Pharmacological Evaluation of N- (Dimethylamino)ethyl Derivatives of Benzo- and Pyridopyridazinones // Arch. Pharm.Chem. LifeSci. 2009. - 342. -P.41-47.

7. Esther del Olmo, Barboza B., Ybarra M. I., Luis J. L-P., Carron R., Sevilla M. A., Boselli C. and Feliciano A. S. Vasorelaxant activity of phthalazinones and related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - 16. - P.2786-2790.

8. Brzezinski J. Z., Bzovvski H. B., Epsztajn J. A. Concise Regioselective Synthesis of Hydroxyazaisoindolinones and Their Conversion into Pyridopyridazinones // Tetrahedron. -1996 V. 52. - N.9. - P.3261-3272.

9. Awad W. I., Ismail M. F., Kandile N. G. Action of Grignard on N-Alkylidene- and N-Arulmethylene-aminoflithalimides // Aust. J. Chem. 1975. - 28. - P. 1621-1625.

10. Kandile N. G. Sythesis and behavoiur of N-naphthyleneaminophthalimides toward nucleophilic reagents // Acta Chim. Hung. 1989. - V.4. - P.533-538.

11. Ismail M. F., Kandile N. G. Cleavage Reactions of N-Aiylmethyleneaminophthalimidines with Nucleophilic Reagents // Indian J. Chem. 1982. - V.21.B. -P.462-464.

12. Ismail M. F., El-Bassiouny F. A. and Younes H. A. New Convenntient one-step Synthesis of 4-Arylfhthalaz-l-ones // Tetrahedron 1984. - V.40. - 15. - P.2983-2984

13. Cherkez S., Herzig J., Yellin H. Synthesis, Saludiuretic and Antihypertensive Activity of 6,7-Disubstituted 1(2H)- and 3,4-Dihydro-l(2H)-phthalazinones // J. of Med. Chem. 1986. - V.29. -N.6. -P.947-959.

14. Saito Y., Sakamoto T. Kikugawa Y. A New Convenient Synthesis of 3-Aryl-3-hydroxyisiindol-l-ones and Their Aza Analogs // Synthesis 2001. - N.2. - P.221-224.

15. Ismail M. F., Ismail E. E., El-Bassiouny A. A., Younes H. A. Reactions of 2,3-diaryl-3-hydroxyphthalimidines with Grignard reagents and hydrazine hydrate // Gazzetta Chimica Italiana. 1990. - 120. - P.677-678.

16. Demirayak S., Karaburun A. C., Kayagil I., Erol K., Simiagul B. Some Pyridazinone and Phthalazinone Derivatives and Their Vasodilator Activities // Arch. Pharm. Res. 2004. - V.27. -N.13. - P.13-18

17. Wolbling H. Einwirkung von Hydrazin auf ß-Desoxybenzoin-o-carbonsaure resp. Deren Lacton (3-Phenyl-isocumarin), Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1905. - 38. - N. 13-14. - P.3845.

18. Bromberg O. Zur Kenntniss der Phtalazinderivate. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 1896,B-II,Berlin, 38, No. 13-14, p.3845.

19. Islam A. M., Hannout I. B., Souka L. M., Naser A. M., El-Maghraby A. A., and Islam I. E. Products of Interaction of 4-Bromphthalic Anhydride with Phenylacetic Acids and some of their Reactions // Journal f. prakt. Chemie. 1973. -315.-6.-S.1025-1036.

20. Baddar F. ., El-Newaihy M. ., Salem M. 1-Phenylnaphthalenes. Part VIII. Reactions of Hydrazine and its Derivatives with Some Five-membered Ring Anhydrides // J. Chem. Soc. (C) 1971. - P.716-721.

21. Johnsen M., Rehse K., Pertz H., Peter J. S., Bischoff E. New antithrombotic 1-Phthalazinamines with Serotonin Antagonistic Properties // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. -2003. 336. - P.591-597.

22. Loh, Jr. V. M., Cockcrofl X-l., Dillon K. J., Dixon L., Drzewiecki J., Eversley P. J., Gomez S., Hoare J., Kerrigan F., Matthews I. T. W., Menear K. A., Martin N. M. B., Newton R. F., Paul J., Smith G. C. M., Vile J. and Whittlec A. J.

23. Phthalazinones. Part 1: The design and synthesis of a novel series of potent inhibitors of poly (ADP-ribose)polymerase // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -15. -P.2235-2238.

24. Hannout I. B., Islam A. M., El-Maghraby A. A., Ahmed S. A. Arylidenephthalimidines & Related Compounds: Part VHI-Synthesis of Tetrachloro- & Tetrabromo-arylidenephthalimidines // Indian Journal of Chem. -1977. V.15B. -P.112-115.

25. Loykes J. A., Ridley H. F.,Axd R. G. W. Spickett New- Sulfonamides // J. Med. Chem. 1965. - N.8. - P.691-694.

26. Del Olmo E., G.-Armas, M.; Lopez-Perez J. L.; Mun ~ oz, V.; Deharo, E.; Feliciano A. S., Leishmanicidal Activity of Some Stilbenoids and Related Heterocyclic Compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - 11. - P.2123-2126.

27. Ito S., Komoda Y., Sekizaki S., Azuma H., Ishikawa M. Studies on Vasoactive Heterocyclic Compounds. Preparation and Evalution of the Hypotensive and Antiaggregating Activities of Phthalazinol Nitrates // Chem. Pharm. Bull. 1988. -36.-7.-P.2669-2672.

28. Eguchi Y., Ishikawa M. Studies on Antiatherosclerotic Agents. Synthesis of 5-Substituted Derivatives of 7-Ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l(2H)-phthalazinone Derivatives and Related Compounds // Chem. Pharm. Bull. 1991. - 39. -7. -P.1846-1848.

29. Василевский С.Ф., Поздняков A.B., Шварцберг M.C. Циклизация гидразидов вицинальных фенилэтинильных производных #-метилпиразол-5-карбоновой и бензойных кислот// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - №6. - С.1367-1370.

30. Василевский С. Ф., Поздняков А. В., Шварцберг М. С. Гетероциклизация гидразидов 4-ацетиленил-1-метилпиразол-5-карбоновых и о-феноксипропинилбензойной кислот. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - №5. — С.83-89.

31. Василевский С.Ф., Шварцберг М.С. Внутримолекулярная циклизация ацетиленовых производных гидразидов ароматических карбоновых кислот // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. - №7. - С. 1886.

32. Dimroth P. Azopigmente:pat. 2521437.А1. Deutschland. 1976. 9s.

33. Oka Y., Omura K., Miyake A., Itoh K., Tomimoto M., Tada N., Yurugi S. Studies on the Syntheses of N-Heterocyclic Compounds. XXV. Syntheses of Pyrido3,4-djpyridazine Derivatives // Chem. Pharm. Bull. // 1975. 23. - P.2239- 2250.

34. Wilhelm R., Pettit S. N., Smith P. Herbicides: pat. 2086898CA. 1993. 48p.

35. Tisle, M., Stanovnik B. Azolo- and Azinopyridazines and Some Oxa and Thia Analogs. In Condensed Pyridazines Including Cinnolines and Phthalazines; Castle, R. N. Ed.; John Wiley&Sons, Inc.: New York. 1973. - P.968-1012.

36. Tasaka B.K., Akagi M. Anti-allergic Properties of a New Histamine Antagonist, 4-(p-Chlorobenzy l)-2- N-metyl-perhydroazepinyl-(4).-1 -(2H)-phthalazinone Hydrochloride (Azelastine) // Arzneim.-Forsch. Drug. Res. 1979. - 29. -1. - N.3. -P. 488-493.

37. Scheffler G., Engel J., Kutscher В., Sheldrick W.S., Bell P. Synthese und Kristallstrukturanalyse von Azelastin //Arch. Pharm. (Weinheim) 1988. - 321. - P. 205-208.

38. Ferrara N, Gerber H. P., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat Med. 2003. - V.9. -N.6. - P.669-676.

39. Castro С. E., Havin R., Honwad V. K., Malte A., Moje S. Copper (1) Substitutions. Scope and Mechanism of Cuprous Acetylide Substitutions // J. Amer. Chem. Soc. -1969. V.91. -N. 23.-P. 6464-6470.

40. Castro С. E. Substitution by Ligands of Low Valent Transition Metals. A Preparation of Tolanes and Heterocycles from Aryl Iodides and Cuprous Acetylides // J. Org. Chem. 1963.- V. 28. -N.8. -P.2163.

41. Сладков A.M., Ухин Л.Ю., Коршак B.B. Взаимодействие ацетиленидов Cu(I) с галоидными производными. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1963. - №2. - С. 2213-2215.

42. Шварцберг М. С., Андриевский В. Н., Котляревский И. JI. Метод введения ацетиленовых заместителей в гетероциклические и ароматические ядра // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1968. - №11. - С. 2265.

43. Шварцберг М.С., Мороз А.А., Кожевникова А.Н. Соли Cu(I) как катализатор ацетиленовой конденсации // Изв. АН. Сер. хим. 1978. - №4. - С.875-879.

44. Шварцберг М.С., Мороз А.А., Котляревский И.Л. Катализатор ацетиленовой конденсации // Изв. АН. СССР. Сер. хим. 1972. - №4. - С.981.

45. Sonogashira К., Tohda Y., Hagihara N.A. Conveniet Synthesis of Acetylenes: Catalytic Sybstitutions of Acetyleni Hydrogen with Bromalkenes, Iodarenes and Bromohyridines // Tetrahedron Lett. 1975. - N.50. - P.4467-4470.

46. Dieck H.A., Heck F. P. Palladium Catalayzed Synthesis of Aryl, Heterocyclic and Vinylic Acetylene Derivatives.// J. Organomet. Chem. 1975. - V.93. - P.259-263.

47. Brandsma L.; Vasilevsky S.F.; Verkruijsse H.D. Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis Springer-Verlag. - Heidelberg. - 1998. - P.335.

48. Щелкунов А. В. Синтез монозамещенных ацетиленов. / Алма-Ата: Наука. Казахская ССР, 1970. 157с.

49. Шварцберг M С., Мороз А. А. Метод синтеза эфиров этинилбензойных кислот //Известия АН СССР, Сер.хим. 1971. - 7-8. С. 1582-1585.

50. Василевский С. Ф., Михайловская Т. Ф. Неожиданное направление циклизации гидразидов о-этинилбензойных кислот под действием оснований // ХГС. 2009. -№1. - С.67-71.

51. Михайловская Т. Ф., Василевский С. Ф. Особенности основно-катализируемой внутримолекулярной гетероциклизации гидразидов о-алкинилбензойных кислот // Изв. АН. СССР., Сер. хим. 2010. - №3. - С.618

52. Frish M. J. et al. Revision E.01; Gaussian, Inc., Wallingford CT Gaussian 03.2004.

53. Becke A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. - V.98. - 5648-5662.

54. Zhao Y., Bordwell F. G., Cheng J. P., Wang D. Equilibrium Acidities and Homolytic Bond Dissociation Energies (BDEs) of the Acidic H-N Bonds in Hydrazines and Hydrazides // J. Am.Chem. Soc. 1997. -119. -P.9125-9129.

55. Alabugin I. V., Zeidan T. A. Stereoelectronic Effects and General Trends in Hyperconjugative Acceptor Ability of a Bonds // J. Am. Chem. Soc. 2002. -124(12). -P.3175-3185.

56. Castro С. E., Gaughan E. J., Owsley D. C., Indoles, Benzophurans, Phthalides and Tolanes via Copper (I) Acetylides // J. Org. Chem. 1966. -31(12). - P.4071-4078.

57. Jorgenson M. J. The Structure of the Solid State Photodimer of 3-Benzylidenephthalide // J.Org. Chem. 1963. - V.28. -N.10. - P.2929-2930.

58. Swamy J. A., Rao N. Т., Sethuram В. T. Ion-Pair Formation in Aqueous Solutions of Potassium & Ammonium Persulphates // Jndian J. Chem. — 1977 V.15A. - P.9-11.

59. Monge Vega A., Martinez M. Т., Palop J. R., Mateo J. M., Fernardez-Alowes E. Synthesis of li/-1.2.Diazepino[4,5-6]indole Derivatives // J. Heterocycl. Chem. -1981. V.18. -P.889-892.

60. Титце Д., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. / Пер. с нем. под ред. Алексеева Ю. Е. Москва: Мир, 2004. С. 178-179.

61. Вейгант-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: «Химия», 1969.-С. 15 6.

62. Gilman Н. and Summers L. Use of the Halogen-Metal Interconversion Reaction for the Preparation of an Aromatic Iodo Compound // J. Am. Chem. Soc. 1950. -V.72. -N.6. -P.2767-2768

63. Datta R. L. and Chatterjee N. R. Halogenation. XVII. Direct ionization by means of iodine and nitric acid // J. Am. Chem. Soc.- 1919.- V.41. -N.2. -P.292-295.

64. Василевский С. Ф. Синтез и свойства функционально-замещенных ацетиленовых производных ароматических пятичленных азотистых гетероциклов: дис. докт. хим. наук. Новосибирск. 1986. С.146.

65. Варламова М. И., Троценко 3. П., Котляревсий И. JI. Ацетиленовые производные анилина // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. - С. 1184-1186.

66. Шварцберг М. С., Мороз А. А., Котляревсий И. JI. Ацетиленовая конденсация в ряду замещенных иодбензолов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1971. - С.1306-1310.

67. Шварцберг М.С., Мороз А.А., Котляревский И. JI. Ацетиленовая конденсация в ряду замещенных иодбензолов //Изв. АН СССР. Сер. хим. 1971. - №5-6. -С.1306-1310.

68. Матвеева Е. Д., Ерин А. С., Курц A. JI. Синтез замещенных (Z)-l-6poM-l-алленов и арилацетиленов из 2,3-дибромкарбоновых кислот // Журн. орг. химии. 1997.-№ 8.-С.1141-1143.

69. Василевский С. Ф., Синяков А. Н., Шварцберг М. С., Котляревский И. Л., Синтез замещенных хлорацетиленов из метилкетонов // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1976.-№ 10. С.2288-2291.

70. Stephens Е. D., Castro С. Е. The Substitution of Aryl Iodides with Cuprous Acetylides. A Synthesis of Tolanes and Heterocyclic's //J. Org. Chem. 1963. -V.28. -N.12. -P.3313-3315.

71. Bowden K., Khalaf D. F. G. Transmission of Polar Efects. Part 21. Alkaline1.i