Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью

Фаттахов, Шамиль Айдарович

Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Фаттахов, Шамиль Айдарович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью»

Автореферат диссертации на тему "Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью"

На правах рукописи у?

00461

ФАТТАХОВ ШАМИЛЬ АЙДАРОВИЧ

направленный синтез ^содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической

активностью

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 НОЯ 2010

Казань 2010

004614152

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет»

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Газизов Мукатгис Бариевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Хусаинова Наркис Габбасовна

доктор химических наук, профессор Лаптева Людмила Ивановна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Чувашский государственный педагогический университет им. И.Я. Яковлева» (г.Чебоксары)

Защита состоится 3 декабря 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420015, Казань, ул. К. Маркса, 68, А-330.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского государственного технологического университета

Автореферат разослан « 2_» ноября 2010 г.

Электронная версия автореферата размещена на официальном сайте Казанского государственного технологического университета 2 ноября 2010 г.

Режим доступа: http://www.kstu.ru

Ученый секретарь диссертационного совета

Нугуманова Г.Н.

общая характеристика работы

Актуальность исследования. Современная медицина располагает большим количеством разнообразных препаратов для предупреждения и лечения нервно-психических заболеваний, но далеко не все из них отвечают существующим требованиям качества. Растет потребность человека в ноотропных препаратах, т.е. препаратах, активизирующих умственную деятельность, которая определяется необходимостью увеличения творческой активности человека в пожилом и старческом возрасте, восстановлением задержки умственного развития детей, коррекцией нарушений памяти, обучения и интегративных функций мозга. Применяемые с этой целью лекарственные средства не совсем удовлетворяют требованиям практической медицины.

Из вышесказанного следует, что медицине постоянно необходимы препараты, обладающие, с одной стороны, свойствами ноотропов и повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям, а с другой - свойствами транквилизаторов, применяемых для лечения психических расстройств невротического уровня. В связи с этим актуальным является поиск новых эффективных психотропных препаратов, которые на фоне высокой биологической активности не оказывали бы токсического действия и обладали минимальными побочными эффектами.

Новым направлением разработки психотропных препаратов являются исследования в области фосфорорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразным действием. К этой области, в частности, относятся гидразнды фосфорилированных карбоновых кислот, психотропная активность которых обусловлена наличием в их структуре фосфорильной группы, играющей важную роль в биохимических процессах организма, а также гидразидного фрагмента, обладающего выраженным нейротропным действием.

Исследования в ряду гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот были начаты А.И.Разумовым с сотрудниками в 60-х годах 20 века. Достигнуты определенные успехи в этой области: синтезирован и изучен препарат фосеназид, рекомендованный к применению в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства, проведены фармакологические испытания препарата КАПАХ, проявившего себя в качестве ноотропа с выраженным антидепрессивным действием. Всё это делает синтез новых производных гидразидов фосфорилированных уксусных кислот (ФУК) и изучение их фармакологической активности, а также анализ зависимости «структура -биологическая активность» в ряду производных гидразидов фосфорилуксусных кислот актуальной задачей.

Объектом исследования в данной диссертационной работе являются Ы-содержа-щие производные фосфорилуксусных кислот, обладающие потенциальной ноотропной и антидепрессивной активностью.

Целью работы являлось:

- получение новых потенциально биологически активных производных фосфорилуксусных кислот и разработка методов их синтеза;

- получение теоретических (прогнозируемых) и экспериментальных данных по биологической активности синтезированных соединений, их анализ и установление зависимости «структура - биологическое действие».

Научная новизна работы:

- установлено, что на первой стадии взаимодействия дифенилфосфорилуксусной кислоты (ДФУК) с трифторуксусным ангидридом образуется смешанный ангидрид, который диспропорционирует в симметричный

Научным консультантом по диссертационной работе является к.х.н., в.н.с. Тарасова Раиса Ивановна . >

ангидрид ДФУК. Впервые показано, что оба ангидрида образуют прочные комплексы «ангидрид - трифторуксусная кислота».

- разработан метод синтеза бис[(дифеиилфосфорил)метил]кетона на основе реакции комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» с пиридином. Предложена возможная схема взаимодействия;

- впервые синтезированы трифторацетилгидразиды фосфорилуксусных кислот взаимодействием незамещенных гидразидов и симметричных диацилгидразинов (персацилирование) с трифторуксусным ангидридом;

- впервые показано, что симметричные и смешанные диацилгидразины под действием ангидрида трифторуксусной кислоты при нагревании претерпевают внутримолекулярную дегидратацию с образованием замещенных 1,3,4-оксадиазолов;

впервые синтезированы гидразиниевые соли гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот реакцией гидразин-гидрата с эфирами диадкоксифосфорилуксусных кислот. Кипячением с ацетоном синтезированные соли трансформированы в соответствующие гидразиды.

получены расчетные данные психотропной активности солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот по программе PASS, которые были подтверждены результатами испытаний их острой токсичности и психотропной активности, проведённых в Казанском государственном медицинском университете.

Практическая значимость работы:

- разработан метод синтеза комплексов «смешанный ангидрид ДФУК -трифторуксусная кислота» и «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота». Полученные комплексы использованы в синтезе сложных эфиров ФУК с пространственно затрудненными спиртами, трифторацетилгидразидов ФУК и дифосфорилированного кетона.

- получены замещенные 1,3,4-оксадиазолы внутримолекулярной дегидратацией диацилгидразинов под действием ангидрида трифторуксусной кислоты (АТФУК) при нагревании.

- разработан синтез гидразшшевых солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот взаимодействием эфиров диалкиларилфосфорилуксусных кислот с гидразин-гидратом. Найден новый способ синтеза соответствующих гидразидов кипячением полученных солей с ацетоном.

- рассчитана с помощью программы PASS и подтверждена фармакологическими испытаниями высокая мнемотропная и ангидепрессивная активность синтезированных солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот. Последние по показателям активности значительно превосходят препарат сравнения -пирацетам, - и могут быть рекомендованы в качестве перспективных препаратов, обладающих выраженным ноотропным и антидепрессивным действием.

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных по теме диссертации, выполнении экспериментальной работы, анализе показателей прогнозируемой и экспериментальной биологической активности, обсуждении и интерпретации полученных результатов и представлении их к публикации.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на VI Всероссийском научном семинаре с Молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), XV Международной коференции по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской научной студенческой конференции по естественнонаучным и техническим дисциплинам «Научному прогрессу - творчество молодых» (Йошкар-Ола, 2007), на заседаниях III, VI,

VII, VIII, IX и X Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2004, 2006-2010), отчетных научно-технических конференциях КГТУ (Казань, 2009-2010).

Публикации. Основные результаты работы изложены в 3 статьях, опубликованных в центральных российских научных журналах, рекомендованных ВАК, и тезисах 10 докладов на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 139 страницах машинописного текста, включает 18 таблиц, список литературы из 124 ссылок. Работа состоит из введения, трёх глав, выводов и списка цитируемой литературы. В первой главе представлен литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза и области применения производных фосфорилированных карбоновых кислот. Вторая глава посвящена обсуждению результатов собственных исследований методов синтеза, реакционной способности и биологической активности производных фосфорилуксусных кислот. В третьей главе приводится описание экспериментов.

Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Федеральной г/елевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» (госконтракт № П-1108).

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю д.х.н,, профессору Мукатгису Бариевичу Газизову, к.х.н., в.н.с. Раисе Ивановне Тарасовой, к.х.н., доценту Ольге Владимировне Воскресенской за неоценимую поддержку при выполнении данной работы. Автор благодарит д.х.н., профессора кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета Ирину Ивановну Семину за проведение фармакологических испытаний синтезированных соединений, заведующего лабораторией кафедры физики КГТУ Зямила Шаукатовича Идиятуллина за снятие спектров ЯМР ТН реакционных смесей и синтезированных соединений. Автор признателен всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Химическое поведение гидразидов фосфорилуксусных кислот 1.1 Трифторацилнровамне гндразидов фосформлуксусной и нзоннкотнновой кислот

Известно, что преимущество диацилгидразинов как биологически активных соединений заключается в том, что они по структуре аналогичны продуктам метаболизма гидразидов в организме. Следовательно, их эффективность может быть сопоставима или выше, чем у исходных гидразидов и усвоение будет протекать более гладко. Известно также, что трифторацильные производные многих биологически активных фосфатов и фосфонатов имитируют природные соединения, сохраняя при этом высокую эффективность. С целью расширения арсенала биологически активных производных гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот изучено взаимодействие незамещенных гидразидов дифенилфосфорилуксусной, (2-хлорэтокси)[4-(диметиламино)фенил]-фоефорилуксусной и изоникотиновой кислот с ангидридом трифторуксусной кислоты.

Ранее ацилирование незамещенных гидразидов фосфорилуксусных кислот проводилось действием уксусного ангидрида в водной среде. Нами показано, что

ацилирование трифторуксусным ангидридом в аналогичных условиях сопровождается гидролизом трифторуксусного ангидрида. При этом выделяющаяся трифторуксусная кислота взаимодействует с исходным гидразидом (1а) с образованием соли (3).

2РЬ2Р(0)СН2С(0)ШШ2 + [СР3С(0)]20-^РЬ2Р(0)СН2С(0)МНШС(0)СР3 +

1а 2а

+ [РЬ2Р(0)СН2С(0)ШШз]+СР3С(0)0-3

Нами предпринят поиск более благоприятных условий реакции. Найдено, чгго при проведении реакции в безводной среде (в диоксане) целевой трифторацетилгидразид образуется с выходом 86.5%.

В ходе реакции гидразида (16) с АТФУК образующийся трифторацетилгидразид (2-хлорэтокси)[4-(диметиламино)фенил]фосфорилуксусной кислоты (26) подвергается ацидолизу по хлорэтоксильной группе, что приводит к образованию соответствующего гидроксипроизводного (4).

С1С2Н4Оч ГГР,ГУГУ!1 п СЛС2Н4О ГЕ г^оюн

4-(СН3)2\тС6Н4РСН2С^НК'Н2 1з ^ Л2 ->4-(СИз)>тС6Н4РСН2СКНКНССР3 ►

16 О О 26 О О О

--4-(СН3)2НС6Н4РСП2СКН№1ССР3 + СР3С(0)0С2Н4а

4 О О О

Продукт взаимодействия гидразида изоникотиновой кислоты с АТФУК выделен в форме комплекса «трифторацетат 4-(2-трифторацетилгидразинокарбонил)пиридиния -трифторуксусная кислота» (5). Образование комплекса (5) обусловлено рр юаимодействием трифторацетилгидразида

3 ' У! м 3 изоникотиновой кислоты с выделяющейся в ходе

О'—-Д--—0 реакции трифторуксусной кислотой. Структура 5 I комплекса (5) исследована методами ИК- и ЯМР

9_ 'Н-спектроскопии, состав подтвержден данными

СР3С-0 элементного анализа.

Таким образом, взаимодействием незамещенных гидразидов с трифторуксусным ангидридом синтезированы новые трифторацетилгидразиды фосфорилуксусных и изоникотиновой кислот. Последний выделен в форме комплекса пиридиниевой соли с трифторуксусной кислотой.

1.2 Реакции циклизации днацнлгидразинов

Известно, что 1,3,4-оксадиазолы могут быть получены путем циклизации диацилгидразинов под действием дегидратирующих агентов (РОС13,80С12, Р205) Н2804) и ангидридов соответствующих органических кислот.

Нами впервые обнаружено, что диацилгидразииы - бис[(дифенилфосфорил)-ацетил]гидразин (6) и трифторацетилгидразид изоникотиновой кислоты в виде комплекса (5) - при нагревании с АТФУК подвергаются дегидратации с последующей внутримолекулярной циклизацией и образованием 2,5-дизамещенных 1,3,4-окса-диазолов (7) и (8). При этом установлено, что симметричный диацилгидразин (6) сначала подвергается переацилироваяию в смешанный диацилгидразин — трифторацетилгидразид ДФУК (2а). Внутримолекулярная дегидратация последнего

приводит к 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазолу (7). Продукт (7) выделен с выходом 26% методом колоночной хроматографии, его структура исследована методами ИК- и ЯМР 13С-спектроскопии.

[СР3С(0)]20 (СР1С(0)Ь0 .Оч

[РЬ2РСН2СКН]2_1с 3с о^н> РЬ2РСН2С^1МГССРз :2СрзС\о он> РЬ2РСН2-^ усг3

о 6 о о о 2а о о7

В реакции комплекса (5) с АТФУК образуется 1,3,4-оксадиазол в виде соли с трифторуксусной кислотой. После обработки соли 5% раствором соды и перекристаллизации из этанола 1,3,4-оксадиазол (8) выделен в индивидуальном виде с выходом 78%.

СРзС(0)0'иьд>-С-№1КНС-СРз ¿вдорн* СР3С(0)0 СРз

о-.н..-о ы-ы

5 I /

О ЫаНС03 /

м-и 8

Таким образом, действием ангидрида трифторуксусной кислоты на диацил-гидразины синтезированы новые 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы. Использование в качестве дегидратирующих агентов уксусного ангидрида и ангидрида дифенилфосфо-рилуксусной кислоты не приводит к образованию циклических соединений.

2 Получение симметричного ангидрида ДФУК и синтезы на его основе

В литературе описаны примеры использования смешанных ангидридов фосфорилированных карбоновых и трифторуксусной кислот в качестве промежуточных соединений в синтезе фосфорилированных эфиров. Однако в индивидуальном виде смешанный ангидрид не выделялся, структура его не доказывалась, и вопрос об именно его участии в реакциях ацилирования оставался открытым.

2.1 Взаимодействие ДФУК с ангидридами трифторуксусной и уксусной

кислот

Синтез смешанного ангидрида дифенилфосфорилуксусной и трифторуксусной кислот взаимодействием ДФУК с ангидридом трифторуксусной кислоты исследован при различных температурах (0°С, 20-25°С, 50-60°С) и соотношениях ДФУК:АТФУК (2:1, 1:1, 1:1.25, 1:2, 1:3). Анализ спектров ЯМР 'Н реакционных смесей (по соотношению интегральных интенсивпостей протонов метиленовых групп при фосфоре) показал, что образующийся на первой стадии реакции смешанный ангидрид ДФУК при температурах выше 0°С подвергается диспропорционированию с образованием симметричного ангидрида ДФУК.

Обнаружено, что образующаяся в ходе реакции трифторуксусная кислота связывается в прочные комплексы (10) и (11) со смешанным и симметричным ангидридами ДФУК в соотношении 2:1. В спектрах ЯМР 'Н на стадии образования как смешанного, так и симметричного ангидрида помимо сигналов метиленовых протонов (РСН2) в комплексах (10) и (11) наблюдается сигнал карбоксильного протона

трифторуксусной кислоты, связанной водородной связью. Этот сигнал остается неизменным после вакуумирования реакционной смеси при 50-60°С (10 мм рг. ст.) в течение 1-2 часов. Структура смешанного и симметричного ангидридов ДФУК в виде комплексов (10) и (11) исследована методами ЯМР 'Н- и ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными элементного анализа.

4[СР3С(О)]20 Л

2рь2рсн2сон ■ - ■ "грьгрснгсоссрз •2сг3сон1—.цг^о., о»(рь2рсн2с)20 -2ср3сои

о 9 о о о о 10 О 3 ш О О ц О

На протекание реакции значительное влияние оказывает соотношение реагентов и температурный режим. Так, в случае избытка АТФУК и при температуре 0-25°С даже при значительном времени выдерживания в реакционной смеси преобладает комплекс (10), в то же время повышение температуры при любых соотношениях исходных реагентов приводит к увеличению содержания комплекса (11).

Найдено, что в отличие от ангидрида трифторуксусной кислоты, уксусный ангидрид реагирует с ДФУК лишь при нагревании выше 80°С. Однако при этом образуется не смешанный ангидрид, а продукт декарбоксилирования ДФУК -метилдифенилфосфиноксид.

Таким обрром, впервые выделены комплексы «смешанный ангидрид дифенилфосфорилуксусной кислоты - трифторуксусная кислота» и «симметричный ангидрид дифенилфосфорилуксусной кислоты - трифторуксусная кислота» и найдены оптимальные условия их синтеза.

2.2 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК -трифторуксусная кислота» с вторичными циклическими спиртами

В рамках исследования ацилирующей способности ангидридов фосфорилуксусных кислот изучены реакции комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» (11) с ментолом (12а) и 4-метилциклогексанолом (126). Нагреванием смеси комплекса (11) с указанными спиртами до 40-70°С синтезированы эфиры (13а-б).

(РЬ2РСН2С)2О-2СР3С0Н+ НО К ГДФУК РЬгРСНгСО

° °11 ° иЛ2а-б -СВД°)0Н °

где Б.1 = СП(СИ3)2, Я2 = СН3, И3 = Н (а);

II' = Я2 - Н, Я3 = СН3 (б) Выбор ментола [(1К,28,511)-5-метил-2-изопропилциклогексаноп-1] обусловлен его биологически активными свойствами и наличием оптической активности. Ментиловые эфиры фосфорилированных карбоновых кислот интересны также своими оптическими свойствами. Структура этих соединений может включать два асимметрических центра, один из которых находится при атоме фосфора, а второй - при атоме углерода ментоксильного радикала.

Отработка условий синтеза осуществлена на примере взаимодействия комплекса (11) с ментолом (12а). В отсутствие трифторуксусной кислоты наибольший выход ментолового эфира ДФУК (92%) был достигнут при температуре 70°С и времени нагрева 40 мин. При проведении реакции в присутствии трифторуксусной кислоты эфир (12а) получен с выходом 90.5% в более мягких условиях (45°С). При повышении

температуры выше 70°С наблюдается процесс декарбоксилирования с образованием метилдифенилфосфиноксида.

Таким образом, синтезированы новые эфиры дифенилфосфорилуксусной кислоты реакцией комплекса симметричного ангидрида (11) с вторичными циклическими спиртами.

2.3 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК -трифторуксусная кислота» с гидразидами

Изучено взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифтор-уксусная кислота» (11) с незамещенными гидразидами ДФУК и изоникотмювой кислоты. Найдено, что в реакции комплекса (11) с гидразидом (1а) в мягких условиях происходит образование дифосфорилированного диацилгидразина (14) с выходом 97%.

РЬ2РСН20®ЫН2 + (РЬ2РСН2С)20 '2СР3СОН->-(РЬ2РСН2СМН)2 + РЬ2РСН2СМ1ЫН3 г

О 01а О б п О 0140 0 0 15

где г = РЬ2Р(0)СН2С(0)0, СГ3С(0)0

В реакции комплекса (11) с гидразидом изоникотиновой кислоты выход смешанного диацилгидразина (16) составил лишь 11%. Помимо целевого продукта выделен симметричный диацилгидразин (18) и соли (17). По-видимому, диацилгидразин (16) в условиях реакции уже при температуре 60-70°С частично претерпевает диспропорционирование с образованием симметричных диацилгидразинов (14) и (18).

О О О п О б 1б О б б 17

N. >ШМН2+(РЬ2РСН2С)20 ■2СР3СО{1-^/СШШССН^РЬ, ъ

О ббпб ~ ^ ^ ~

где г = Р112Р(0)СН2С(0)0, СР3С(0)0

(РЬ2РСН2СКН)2+<\Уст)2

°14° 18°

Синтез диацилгидразина (16) реакцией гидразида изоникотиновой кислоты с метиловым эфиром ДФУК (19) при температуре 140 С не увенчался успехом. Выделены продукты диспропорционирования - дигидразиды (14) и (18).

ГУСШШ2 + РЬ2РСН2СОСН3--^ (РЬ2РСН2СЫН)2 + (Н~Усш)2

0 °19° °14° 18°

Таким образом, комплекс «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» (11) выступает в качестве хорошего ацилирующего агента по отношению к изученным незамещенным гидразидам ДФУК и изоникотиновой кислоты. Образующиеся в ходе реакции смешанные диацилгидразины, подобно смешанному ангидриду ДФУК, при нагревании подвергаются диспропорционированию с образованием симметричных дигидразидов.

2.4 Синтез бнс((дифекнлфосфорил)метпл]кстона из комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота»

С целью получения симметричного ангидрида ДФУК в индивидуальном виде комплекс (11) обрабатывали пиридином. Однако в результате выделены два ранее

неизвестных продукта: бис[(дифенилфосфорил)метил]кетон (20) с т. пл. 175-176°С и высокоплавкий продукт (21) с т. ил. 234-236 С.

(РЬ2РСН2С)2О -2CF3Ç0H 1сг,с(оюн • ?Т Ph2PCH2ça r2pph2+21

0 0 О -со* ООО

И 20

В литературе описано взаимодействие аминокислот с уксусным ангидридом в присутствии пиридина, приводящее к образованию аминокетонов (реакция Дэйкин-Веста). Мы исследовали взаимодействие ДФУК с ангидридами уксусной и трифторуксусной кислот в отсутствие и в присутствии пиридина. Без пиридина нагреванием ДФУК с уксусным или трифторуксусным ангидридом до 110-125°С кетой (20) получен с выходом 8-18%. В этом случае синтез сопровождается побочным процессом -декарбоксилированием ДФУК до метилдифенилфосфиноксида (выход 1772%).

В ходе дальнейших экспериментов Ph2P-CH2Ç-0-Ç-CH3 Ph2P-CH2Ç CH3 смесь ДФУК, уксусного ангидрида и ООО 00 пиридина в соотношении 1:9:7 (п

22 23 соответствии с методикой Дэйкина и Веста)

выдерживали при 100-110°С в течение 2 ч. Полученная реакционная смесь по данным спектров ЯМР 'Н, помимо непрореагировавшей ДФУК, содержала 44% кетона (20), 2% продукта (21) и 29% метилдифенилфосфиноксида. Наличие последнего свидетельствует о протекании побочной реакции - декарбоксилировании исходной ДФУК. Исходя из полученных экспериментальных и имеющихся литературных данных, можно предложить две схемы образования кетона (20). Одна из них основана на реакции Дэйкина-Веста, которая предполагает промежуточное образование смешанного ангидрида (22) я несимметричного кетона (23), при этом для протекания реакции обязательно использование основания, например, пиридина.'Однако ранее нами было показано, что в условиях реакции (60-80°С) смешанный ангидрид (22) и несимметричный кетон (23) не образуются, а образование симметричного кетона (20) имеет место и в отсутствие основания. Следовательно, взаимодействие с уксусным ангидридом по схеме реакции Дэйкин-Веста маловероятно.

Другая схема включает промежуточное образование фосфорилированного кетена (24) из ангидридов (10), (11) и (22) под действием пиридина. Последовательная димеризация кетена и взаимодействие димера (25) с соответствующими кислотами приводят к дифосфорилированному кетону (20).

Вторая схема хорошо объясняет образование симметричного фосфорилированного кетона в реакции ДФУК с уксусным и трифторуксусным ангидридами не только в присутствии пиридина, но и в его отсутствие. В этом случае процесс протекает аналогично, однако синтез фосфорилированного кетена (24) происходит в результате термического разложения ангидридов (10), (11), (22). Приведенная схема исключает также образование метил[(дифенилфосфорил)метил]-кетона (20). Таким образом, она наиболее полно описывает превращения, происходящие в ходе взаимодействия, и наиболее точно согласуется с полученными экспериментальными данными. Поэтому на основе этой схемы реакции нами отработаны условия синтеза бис[(дифенилфосфорил)метил]кетона (20).

рь2рсн2сосн

о оо 10,22

рь2рсн2соссн2ррь2 —

Ру или Т°

- С3Н5Ы' щорн

Ру ипи Т°

рь2рсн=с=о

О 24

о о 11

ОДЫ •РЬгР(0Х312С(О)ОН

рь2рсн-с=о ] I

рь2рсн=с—о 25

яс(орн

ООО рь2рсн-с-0-с-я

рь2рсн=с-он

11С(0)011

-со, -[Щ0)]20

• Р112рсн2ссн2ррь2

И И II

ООО 20

Как было указано ранее, во всех изученных реакциях процесс получения кетона (20) сопровождается образованием побочного продукта (21), выход которого, как и выход кетона (20), зависит от температуры, длительности нагрева и ацилирующей способности ангидрида. Могут быть рассмотрены две наиболее вероятные структуры высокоплавкого продукта - (21а) и (216). Первая из них может образоваться при альдольной конденсации кетона (20). Ко второй структуре (21 б) приводит дегидратация продукта ацилирования кетона (20) по РСН2-группе с помощью комплекса (11). Данные спектров ЯМР3 Р, "С и масс-спектров соответствуют продукту со структурой (216).

О О О О

РРЬ2

РЬ2РСН2ч

/Т и и 1

РЬ2РСН2С ССП2РРЬ2

РЧСН20Н о

0 21а

РЬ2Р о

,с=с=ст2

216

Таким образом, на базе комплексов смешанного и симметричного ангидридов ДФУК синтезированы новые соединения - дифосфоршшрованный кетон (20) и продукт ацилировання по активной метиленовой группе (216), предложены схемы их получения и найдены оптимальные условия синтеза.

3 Синтез и свойства гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот

С целью синтеза новых типов гидразидов фосфорилуксусных кислот изучено взаимодействие алкиловых эфиров арил(алкоксикарбонилметил)фосфиновых кислот (26) с избытком гидразин-гидрата при 120-130°С, приводящее к образованию гидразиниевых солей (27) искомых гидразидов (28).

(Ж

\ Г-Р

СН2С-(Ж' + ЗШ2Ш2'Н20-

о о 26

ОШ3-КП2 -Р-СН2С-Ш-Ш2

о о

27а-е

• :шнмн2

- Я'ОН

-зн2о

где X = Н (а), Р (б), С1 (в), СН3 (г), (СН3)2Ы (д), СП30 (е)

Целевые гидразиды арилгидроксифосфорилуксусных кислот (28) получены из гидразиниевых солей (27) двумя методами: А - обработкой их эквимольным количеством хлороводорода; Б - кипячением с избытком ацетона. При этом гидразиниевый катион трансформировался в азин ацетона.

4-ХС6Н4РШ^^2 Л 4-ХС6Н4РСН2СЫНШ2

°27° Б - КСН3)2С=М]2 °28°

Химическое поведение синтезированных гидразидов арилгидроксифосфорил-уксусных кислот (28а-д) изучено на примере реакций с этанолятом натрия, 1-фенилэтил-амином, З-морфолинопропиламином-1, 2-амино-1-фенилпропанолом-2 и аммиаком, в результате которых получены соли (29-33).

4-ХС6Н4РОТ2СМ1ЫН2

с2н5оыаХс:2н5он 0 290 _ +

ОН // ..........ОШдЯ

4-ХС6Н4РСН2СЫНШ2<--—^-- 4-ХС6Н4РСН2ШПШ2

О О о о

28а-д + ЗОа-д, 31,32а-в, 34

О N114

4-ХС6Н4РСЧ12СКН№Ъ

6зз6

где Я = СН(РИ)СН3 (30), СН2СН2СН2С4Н80 (31), СН(СН3)СН(РЬ)ОН (32), СН2СН2СН2С(0)0С2Н5 (34); X = Н (а), Р (б), а (в), СН3 (г), (СН3)2Ы (д)

В случае синтеза соли (34) предварительно выделяли исходный замещенный амин из соответствующего хлоргидрата обработкой его спиртовым раствором гидроксида калия.

В продолжение изучения химического поведения гидразидов ФУК осуществлено ацилирование гидразида фенилгидроксифосфорилуксусной кислоты (28а) АТФУК нагреванием их смеси в соотношениях 1:2 и 1:3 до 50°С. При этом образовался продукт ацилирования по обоим реакционным центрам - трифторацетилгидразид [фенил(трифторацетокси)фосфорил]уксусной кислоты (35).

ОН с сю)] р-С-СТз' г н пн 0Н

РЬРСН2ШНШ2РЬРСН2СЫ1 СЧНССГз -СК С(5)0С н"Р№СН2СЫНШССР3

6..0 О 6-.0 3 ; 2 3 о о 6

28а 35 36

С целью превращения в более устойчивое соединение продукт (35) обрабатывали этиловым спиртом. При этом происходило ацилирование этанола с образованием трифторацетилгидразида (36) с выходом 42% и этилтрифторацетага.

При изучении взаимодействия гидразида (36) с АТФУК при нагревании предполагалась реализация двух направлений стабилизации промежуточного соединения (35): симметризация и внутримолекулярная циклизация в 1,3,4-оксадиазол (см. разделы 1.2 и 2.3). Из результатов экспериментов следует, что происходит исключительно процесс диспропорционирования. Так, реакцией соединения (36) с АТФУК в диоксане при 110°С с выходом 28% выделен бис[(трифторацетокси)фенил-фосфорилацетил]гидразин (37).

OH rrF , , n 0C(0)CF3 * 0C(0)CF3

PhPCH2ÇNHNHÇCF3 l 3M jl2 '> PhPCH2CNHNHCCF3- [CF C(0)N111 " [ph^CH2C(0)NH]2

о о 36 о о о 35 о о 37

Таким образом, получены новые гидразиды арилгидроксифосфорилуксусных кислот и их N-замещенные аммониевые соли. Найдено, что при взаимодействии гидразида фенилгидроксифосфорилуксусной кислоты (28а) с АТФУК образуется промежуточный продукт диацилирования (35), который, во-первых, ацилирует этиловый спирт, во-вторых, при нагревании диспропорционирует в симметричный диацилгидразин (37).

4 Биологическая активность синтезированных соединении 4.1 Расчет прогнозируемой психотропной активности синтезированных соединении с помощью программы PASS

На сгадии планирования фармакологических исследований синтезированных соединений проведен расчет прогнозируемой биологической активности с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances - прогноз спектров биологической активности органических соединений).

Для оценки возможности применения системы PASS при определении прогнозируемой биологической активности производных гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот проведены расчеты ноотропной и антидепрессивной активности исследованных ранее (И.И.Семина, Е.В.Шиловская, Н.А.Тихонова, А.З.Байчурина, Р.И.Тарасова, Р.С.Гараев, Хим.-фарм. ж., 2002, т. 36, вып. 4, с. 3) незамещенных гидразидов диарилфосфорил-Av ^ уксусных кислот (1).

g'ïi CHiÇ NH-NH2 Прогноз показал хорошую сходимость расчетных

О О j данных с результатами скрининга. Вместе с тем вычислены высокие значения (Pa-Pi) и для соединений, которые в ходе испытаний антидепрессивную активность не проявили. Полученные результаты хорошо согласуются с данными фармакологических испытаний, что говорит о достаточной надежности программы PASS и возможности ее использования для прогноза психотропной активности соединений, синтезированных в ходе выполнения данной работы.

4.1.1 Расчет прогнозируемой психотропной активности солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот

В программе PASS отсутствует возможность проведения расчетов биологической активности двухкомпонентных систем, прогноз спектра биологической активности синтезированных солей (27, 29-34) проводили отдельно для анионов и катионов. По результатам расчетов все исследуемые соли могут обладать ноогропным и антидепрессивным действием, однако обусловлено это, в-основном, влиянием аниона. По-видимому, роль катионов сводится, в первую очередь, к переводу гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот в водорастворимую форму, которая легче и быстрее метаболизируегся в организме. Как следствие, вводимый препарат быстрее начинает действовать. Это подтверждается экспериментальными данными и результатами прогноза. Так, для проведения фармакологических испытаний нерастворимых в воде гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот

использовались их взвеси, а не растворы, что отрицательно сказалось на результатах. С другой стороны, прогнозируемая ноотропная и антидепрессивная активность анионов на 10-24% выше, чем у соответствующих гидроксипроизводных. Суммируя полученную информацию, можно сделать вывод, что из всех исследованных солей по данным расчетов наибольшую психотропную активность должны проявлять соли гидразида (4-фторфенил)гидроксифосфорилуксусной кислоты.

4.1.2 Расчет прогнозируемой психотропной активности синтезированных трифторацстилгидразидов фосфорилуксусных кислот и 1,3,4-оксадиазолов

Поскольку результаты прогноза биологической активности, полученные с помощью системы PASS, отличаются хорошей сходимостью с экспериментальными данными, был сделан также прогноз психотропной активности синтезированных диацилгидразинов (2а-б, 5, 6, 16,36,37) и оксадиазолов (7, 8).

Результаты расчетов доказывают, что показатели прогнозируемой психотропной активности диацилгидразинов зависят от наличия и структуры фосфорильного фрагмента. Так, соединение (5), не содержащее в своей структуре фосфорильный фрагмент, показало отрицательные результаты по всем исследуемым видам психотропного действия.

Прогноз биологической активности показал, что для проявления ноотропной и антидепрессивной активности необходимо наличие хлорэтоксильных или гидроксильных заместителей при атоме фосфора фосфорилацетогидразина. Сопоставимое влияние этих заместителей на нейрофармакологические свойства исследуемых соединений обусловлено возможностью гидролиза хлорэтоксильного заместителя в ходе метаболизма. Введение в фосфорильный фрагмент, наряду с хлорэтоксильным либо гидроксильным, арильного заместителя значительно увеличивает показатели ноотропного и антидепрессивного действия. Однако замена обеих хлорэтоксильных групп арильными приводит к полному исчезновению прогнозируемой ноотропной и антидепрессивной активности.

В ходе расчетов прогнозируемой ноотропной и аш-идепрессивной активности 1,3,4-оксадиазолов (7, 8) получены отрицательные результаты. По-видимому, это обусловлено отсутствием в их структуре гидразидного фрагмента.

Таким образом, согласно результатам расчета прогнозируемой психотропной активности с помощью системы PASS наиболее перспективными среди диацилгидразинов, синтезированных нами в ходе выполнения данной работы, являются трифторацетилгидразиды фенилгидроксифосфорилуксусной и [4-(диметиламино)-фенил](2-хлорэтокси)фосфорилуксусной кислот (2а-б), а также симметричный дигидразид фенилгидроксифосфорилуксусной кислоты (37). Испытания психотропной активности этих соединений в настоящее время проводятся на кафедре фармакологии КГМУ.

4.2 Скрининг психотропной активности солей гндразидов арилгидроксифосфорилуксусиых кислот

Направленный поиск среди фосфорсодержащих органических соединений, имеющих в своей структуре четырехкоординированный атом фосфора, проведенный в 1960-1980 гг. на кафедре органической химии Казанского химико-технологического института, привел к открытию психотропной активности в ряду гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. Она обусловлена наличием в их структуре

фосфора, играющего важную роль в биохимических процессах организма, а также гидразидной группы, отвечающей за проявление нейро- и психотропной активности.

На основании анализа имеющихся в литературе данных был сделан вывод, что наиболее активными являются производные незамещенных гидразидов фосфорилуксусных кислот, содержащие в структуре фосфорильного фрагмента, помимо арильного заместителя, фармакофорную хлорэтоксильную группу. Мы предположили, что влияние хлорэтоксильной группировки обусловлено в первую очередь возможностью ее гидролиза в организме в процессе метаболизма с образованием соответствующих гидроксипроизводных. В связи с этим объектами фармакологических исследований избраны соли незамещенных гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот (27, 29-34). Испытания на токсичность и нейрофармакологическую активность в ряду синтезированных солей проведены на кафедре фармакологии КГМУ.

р~ЩЯ ОМЬЯ1 0~№а

4-ХСбН4РСН2д>ШШ2 4-С1С6Н4РСН2СННШ2 4-С1С6И4РСН2дЖШ2

об об об

27а-е, ЗОа-д, 32а-в 31,33,34 29

где Я = Ш2 (27), СН(РЬ)СН3 (30), СН(СН3)СН(РЬ)ОН (32);

X = Н (а), Б (б), С1 (в), СН3 (г), (СН3)2Ы (д), ОСН3 (е);

Я = (СН2)3>Оэ (31), Н (33), (СН2)зС(0)0С2Н5 (34)

Результаты испытаний на острую токсичность показали, что соли гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот (27, 29-34) являются малотоксичными соединениями. Значительное влияние на токсичность солей оказывает структура катиона. Так, токсичность у аммониевых производных, в-целом, ниже, чем у гидразиниевых. С другой стороны, замена заместителя в пара-положении арильного фрагмента при атоме фосфора не привела к существенному изменению токсичности исследуемых солей (27, 30). По-видимому, в данном случае определяющим является сам факт наличия в структуре молекулы арильного фрагмента.

Исследование мнемотропного действия синтезированных солей на модели «условной реакции пассивного избегания» (УРПИ) показало, что все соли, за исключением соединения (27в), обладают способностью оказывать положительное влияние на процессы памяти и обучения. При этом наибольшей активностью обладают натриевая соль гидразида 4-хлофенилгидроксифосфорилуксусной кислоты (29) и соли, в структуру катиона которых входит незамещенный аммониевый или гидразиниевый фрагмент, а в пара-положении арильного заместителя при атоме фосфора находится атом галогена (276, 33). Следует отметить, что наилучшие результаты по соотношению «мнемотропное действие/вводимая доза» показало соединение (276) - гидразиниевая соль гидразида (4-фторфенил)оксонийфосфорилуксусной кислоты (371% / 5 мг/кг). Натриевая соль (29), хотя и проявила в эксперименте большую активность (523%), в ходе исследований вводилась в большей дозе (70 мг/кг).

Наибольшей антидепрессивной активностью при минимальной дозировке также обладает гидразиниевая соль гидразида (4-фторфенил)гидроксифосфорилуксусной кислоты (276). Кроме того, следует отметить высокие эффекты у солей 1-фенилэтиламмония (ЗОа-д).

Таким образом, на силу мнемотропного и антидепрессивного действия исследуемых солей оказывают влияние:

1. Строение катиона - в ряду солей с разными катионами мнемотропная активность снижается в ряду:

Нейротропная активность:

Ыа+ > №1/ > Н,+Ы(СН2)3СООС2Н5 > Н3^СН(СН3)РИ > Ш^Нг >

> Н3+К(СН2)зКС4Н80 > Н3+МСН(СН3)СН(ОН)РЬ

Антидепрессивная активность:

Н3+МСН(СН3)РЬ > МН4+ > > Н31\Г(СН2)3КС4Н80 > КН^Н, >

> Н3+КСН(СН3)СЩО!1)РЬ > Нз+Ы(СН2)зС(0)0С2Н5

2. Структура арильного фрагмента при атоме фосфора. При этом зависимость нейротропной активности от заместителя X в пара-положении арильного фрагмента для гидразиниевых солей (27) и солей фенилэтиламмония (30) носит противоположный характер. По-видимому, такое изменение характера зависимости обусловлено влиянием структуры катиона.

РЬ

0 © I

соли ^хедРСНгСШШз :С1 > (СН3)2Ы > СН3 > Н > Р о О ЗОа-д

О^Ь-МНг

соли4-ХС6Н4РСН2СЫНШ2: ¥ > И > СН3 > (СН3)2Ы > ОСН3 > С1 О О 27а-е

Для антидепрессивного действия наблюдается снижение показателей активности солей (27, 30) в зависимости от заместителя X в арилыюм фрагменте при атоме фосфора в рядах:

Соли (ЗОа-д): (СН3)2Ы > Н = СН3 > С1 > Р Соли (27а-е): Р > СН3 > (СН3)2Ы > ОСН3 > С1 > Н

Таким образом, на основе исследований можно сделать следующие выводы о зависимости психотропной активности от структуры:

1. Наличие в структуре производных фосфорилуксусных кислот незамещенного гидразидного фрагмента значительно усиливает выраженность мнемотропного и антидепрессиъного действия.

2. Введение в структуру фосфорилыюго фрагмента одной 2-хлорэтоксильной или гидроксильной группы значительно усиливает психотропное действие фосфорилацетогидразидов. При этом наличие атома галогена в алкоксильном заместителе является определяющим - замена хлорэтоксилыюго радикала этоксильным приводит к значительному снижению психотропной активности.

3. Перевод гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот в водорастворимую солевую форму усиливает их психотропное действие. При этом структура катиона также оказывает влияние на активность солей гидразидов фосфорилуксусных кислот.

основные результаты и выводы

1. Разработаны подходы к синтезу новых биологически активных соединений на базе производных фосфорилуксусных кислот:

- предложен новый метод синтеза гидразиниевых солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот реакцией эфиров диалкиларилфосфонуксусных кислот с гидразин-гидратом. Найдено, что при кипячении гидразиниевых солей в ацетоне образуются соответствующие гидразиды.

- впервые синтезированы комплексы «смешанный ангидрид ДФУК трифторуксусная кислота» и «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота)) и предложены пути их использования в органическом синтезе: в синтезе сложных эфиров ФУК, фосфорилированных диацилгидразинов и в разработке нового метода получения дифосфорилированного кетона.

- впервые синтезированы трифторацетилгидразиды ФУК взаимодействием незамещенных гидразидов ФУК и симметричных диацилгидразинов с трифторуксусным ангидридом.

- показано, что нагревание диацилгидразинов с трифторуксусным ангидридом приводит к образованию новых 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов.

2. Расчетами с помощью программы PASS спрогнозирована и результатами скрининга психотропной активности подтверждена высокая ноотропная и антидепрессивная активность синтезированных солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот. Найдено, что исследованные соли по показателям активности значительно превосходят препарат сравнения — пирацетам, - и могут быть рекомендованы в качестве перспективных препаратов, обладающих выраженным ноотропным и антидепрессивным действием.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов

диссертации:

1. Фаттахов, И1.А. Взаимодействие трифторуксусного ангидрида с гидразидом 4-азинкарбоновой кислоты / Ш.А.Фаттахов, О.В.Воскресенская, Р.И.Тарасова, М.Б.Газизов. // ЖОХ. - 2010 г. - Вып. 10. - С. 1745-1746.

2. Фаттахов, Ш.А. Изучение реакций производных фосфорилуксусной кислоты с ангидридами уксусной и трифторуксусной кислот / Ш.А.Фаттахов, О.В.Воскресенская, Р.И.Тарасова, М.Б.Газизов, Р.З.Мусин. // Вестник Казанского технологического университета. - 2010 г. - Вып. 6. - С. 20-28.

3. Фаттахов, Ш.А. Синтез бис(дифенилфосфорилметил)кетона и его производных в реакции Дэйкин-Веста / Ш.А.Фаттахов, О.В.Воскресенская, Р.И.Тарасова, М.Б.Газизов, Р.З.Мусин // Вестник Казанского технологического университета. - 2010 г. -Вып. 7.-С. 285-289.

Материалы научных конференций:

1. Фаттахов, Ш.А. Направленный синтез биологически активных производных фосфорилуксусной кислоты / Ш.А.Фаттахов, Р.И.Тарасова, М.Б.Газизов // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с Молодежной научной школой «Химия и медицина», Уфа - 2007 г. — С. 101-102.

2. Фаттахов, Ш.А. Биологическая активность и компьютерный прогноз гидразидов фосфорилуксусной кислоты / Ш.А.Фаттахов, О.В.Воскресенская, Р.И.Тарйсова, И.И.Семина, М.Б.Газизов. // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина», Уфа. - 2010 г. -С. 76-77.

3. Газизов, М.Б. Синтез биологически активных производных дифенилфосфорил-уксусной кислоты на основе их смешанных и симметричных ангидридов / М.Б. Газизов, Р.И.Тарасова, О.В.Воскресенская, Ш.А.Фаттахов И Тезисы докладов XV Международной коференции по химии ФОС, С.-Петербург. - 2008 г. - Р-42. - С. 136.

4. Кравченко, А.А. Синтез биологически активных солей на основе потенциальных лекарственных средств - фосеназида и КАПАХ / А.А.Кравченко, Ш.А.Фаттахов, Р.И.Тарасова, О.В.Воскресенская, М.А.Петрова // Тезисы докладов III Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. - 2004 г. -С. 24-25.

5. Фаттахов, Ш.А. Разработка методов синтеза биологически активных фосфорилацетатов и их производных / Ш.А.Фаттахов, О.В.Воскресенская, Р.И.Тарасова II Тезисы докладов VI Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. - 2006 г. - С. 94-95.

6. Фаттахо|в, Ш.А. Синтез трифторацетилгидразидов фосфорилированных уксусных кислот '/ Ш.А.Фаттахов, А.Р.Хусаинова, Р.И.Тарасова, О.В.Воскресенская, М.А.Петрова II Тезисы докладов VII Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. - 2007 г. - С. 106-108.

7. Фаттахов, Ш.А. Синтез и биологическая активность бис-гидразидов и амидов дифенилфосфорилуксусной кислоты / Ш.А. Фаттахов, А.Р. Хусаинова, Р.И. Тарасова, О.В. Воскресенская // Тезисы докладов VIII Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. - 2008 г. - С. 95-97.

8. Фаттахов, Ш.А. Изучение реакций дифенилфосфорилуксусной кислоты с ангидридами уксусной и трифторуксусиой кислот / Ш.А. Фаттахов, А.Р. Хусаинова, Р.И. Тарасова, О.В. Воскресенская, М.Б. Газизов // Тезисы докладов IX Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. - 2009 г. - С. 90-91.

9. Фаттахов, Ш.А. Синтез 2,5-замещенных 1,3,4-оксадиазолов / Ш.А. Фаттахов, Р.И. Тарасова, О.В. Воскресенская // Тезисы докладов X Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке», Казань. - 2010 г. - Т. 1. - С. 128-129.

10. Фаттахов, Ш.А. Изучение реакций смешанного ангидрида дифенилфосфорилуксусной и трифторуксусной кислот со спиртами и аминами. Синтез перспективных биологически активных производных / Ш.А.Фаттахов, А.Р.Хусаинова // Сборник материалов Всероссийской научной студенческой конференции по естественнонаучным и техническим дисциплинам «Научному прогрессу - творчество молодых», Йошкар-Ола, - 2007. - С. 77.

Соискатель

Фаттахов Ш.А.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 02.11.2010 г. Печл.1,1 Заказ № К-6966. Тираж 150 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Фаттахов, Шамиль Айдарович

Введение

Глава 1. Способы получения и области применения производных • фосфорилированных карбоновых кислот (литературный обзор)

1.1 Фосфорилированные карбоновые кислоты, кетоны и их производные

1.2 Ы- и М, Б-содержащие производные фосфорилкарбоновых кислот

1.2.1 Аммониевые соли фосфорилированных уксусных кислот

1.2.2 Амиды фосфорил- и тиофосфорилкарбоновых кислот

1.2.3 Гидразиды фосфорилкарбоновых кислот

1.2.4 Нитрилы фосфорилкарбоновых кислот

1.3 И-содержащие производные фосфиноксидов и фосфониевых солей

1.4 Биологическая активность и комплексообразующие свойства

14- и ]\Г,8-содержащих производных фосфорилкарбоновых кислот

Глава 2. Синтез, реакционная способность и биологическая активность гидразидов фосфорилуксусных кислот (обсуждение результатов)

2.1 Химическое поведение гидразидов фосфорилуксусных кислот

2.1.1 Трифторацилирование гидразидов фосфорилуксусной и изоникотиновой кислот

2.1.2 Реакции циклизации диацилгидразинов

2.2 Получение симметричного ангидрида ДФУК и синтезы на его основе

2.2.1 Взаимодействие ДФУК с ангидридами трифторуксусной и уксусной кислот

2.2.2 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» с вторичными циклическими спиртами

2.2.3 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» (18) с гидразидами

2.2.4 Синтез бис[(дифенилфосфорил)метил]кетона из комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота»

2.3 Синтез и свойства гидразидов гидроксифосфорилуксусных кислот

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений

2.4.1 Расчет прогнозируемой психотропной активности с помощью системы PASS

2.4.1.1 Прогноз психотропной активности солей арилгидроксифосфорилуксусных кислот

2.4.1.2 Прогноз психотропной активности диацил-гидразинов и 1,3,4-оксадиазолов

2.4.2 Скрининг психотропной активности солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Ацилирование гидразидов фосфорилуксусной и изоникотиновой кислот

3.1.1 Синтез трифторацетилгидразида ДФУК (За)

3.1.2 Синтез трифторацетилгидразида [4-(диметиламино)-фенил]гидроксифосфорилуксусной кислоты (5)

3.1.3 Синтез трифторацетилгидразида изоникотиновой кислоты (7)

3.1.4 Встречный синтез трифторацетата [(дифенилфосфорил)-ацетил]гидразиния (4)

3.2 Синтез 1,3,4-оксадиазолов циклизацией диацилгидразинов

3.2.1 Синтез 2-(трифторметил)-5-[(дифенилфосфорил)метил]-1,3,4-оксадиазола (13)

3.2.2 Синтез 2-трифторметил-5-(азинил-4)-1,3,4-оксадиазола

3.2.3 Взаимодействие ацетилгидразида ДФУК (2а) с уксусным ангидридом

3.3 Синтез и реакции симметричного и смешанного ангидридов

3.3.1 Взаимодействие ДФУК с АТФУК

3.3.2 Взаимодействие ДФУК с уксусным ангидридом

3.3.3 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» со спиртами

3.3.4 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» (18) с гидразидами

3.3.5 Синтез бис[(дифенилфосфорил)метил]кетона (29)

3.3.5.1 Синтез с помощью АТФУК

3.3.5.2 Синтез с помощью уксусного ангидрида

3.4 Синтез и химическое поведение гидразидов арилгидрокси-фосфорилуксусных кислот (44)

3.4.1 Общий способ синтеза гидразиниевых солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот (43а-е)

3.4.2 Общий способ синтеза гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот (44)

3.4.3 Синтез солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот

3.4.4 Взаимодействие гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот с АТФУК

Введение диссертация по химии, на тему "Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью"

Актуальность работы. Разработка новых лекарственных средств является одним из важнейших направлений медицинской химии. В условиях современности все большее значение приобретает нейрофармакология — раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на нервную систему. Причина тому - постоянное эмоциональное напряжение, которое испытывает современный человек, что неизбежно приводит к росту количества психопатологических расстройств. Такая ситуация наблюдается не только в нашей стране, но и за рубежом. И хотя современная медицина располагает большим количеством разнообразных препаратов для предупреждения и лечения нервно-психических заболеваний, далеко не все из них отвечают существующим требованиям качества.

С другой стороны, растет потребность человека в ноотропных препаратах, т.е. препаратах, активизирующих умственную деятельность. Такая потребность определяется необходимостью увеличения творческой активности человека в пожилом и старческом возрасте, восстановлением задержки умственного развития детей, коррекцией нарушений памяти, обучения и интегративных функций мозга. Применяемые с этой целью лекарственные средства не совсем удовлетворяют требованиям практической медицины.

Из вышесказанного следует, что медицине постоянно необходимы препараты, обладающие, с одной стороны, свойствами ноотропов и повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям, а с другой -свойствами транквилизаторов, применяемых для лечения психических расстройств невротического уровня. В связи с этим актуальным является поиск новых эффективных психотропных препаратов, которые на фоне высокой биологической активности не оказывали бы токсического действия и обладали минимальными побочными эффектами.

Новым направлением разработки психотропных препаратов являются исследования в области фосфорорганических соединений (ФОС), не 5 обладающих антихолинэстеразным действием. Психотропная активность ФОС обусловлена наличием в их структуре фосфорильной группы, играющей важную роль в биохимических процессах организма, а также гидразидного фрагмента, обладающего выраженным нейротропным действием. Многообразие психотропных эффектов, фосфорилацетогидразидов, обусловленное наличием в их структуре большого количества фармакофорных групп, свидетельствует о целесообразности и перспективности изучения их как потенциальных лекарственных средств.

Исследования в ряду гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот и, в частности, фосфорилуксусных кислот начаты А.И.Разумовым с сотрудниками в 60-х годах 20 века. Достигнуты определенные успехи в этой области: синтезирован и изучен препарат фосеназид, рекомендованный к применению в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства, проведены фармакологические испытания препарата КАПАХ, проявившего себя в качестве ноотропа с выраженным антидепрессивным действием. Все это делает синтез новых производных гидразидов фосфорилированных уксусных кислот и изучение их фармакологической активности, а также анализ зависимости «структура - биологическая активность» в ряду производных гидразидов фосфорилуксусных кислот актуальной задачей.

Целью работы являлись: получение новых биологически активных производных фосфорилуксусных кислот и разработка методов их синтеза;

Работа выполнена на кафедре органической химии Казанского государственного технологического университета. Острая токсичность и психотропная активность синтезированных соединений исследовались под руководством д.х.н., проф. И.И.Семиной на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета. 6

Научная новизна работы:

- установлено, что на первой стадии взаимодействия дифенилфосфорилуксусной кислоты с трифторуксусным ангидридом образуется смешанный ангидрид, который диспропорционирует в симметричный ангидрид дифенилфосфорилуксусной кислоты. Впервые показано, что оба ангидрида образуют прочные комплексы «ангидрид -трифторуксусная кислота».

- разработан метод синтеза бис[(дифенилфосфорил)метил]кетона на основе реакции комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» с пиридином. Предложена возможная схема взаимодействия;

- впервые синтезированы трифторацетилгидразиды фосфорилуксусных кислот взаимодействием незамещенных гидразидов и симметричных диацилгидразинов (переацилирование) с трифторуксусным ангидридом;

- показано, что симметричные и смешанные диацилгидразины под действием ангидрида трифторуксусной кислоты при нагревании претерпевают внутримолекулярную дегидратацию с образованием замещенных 1,3,4-оксадиазолов;

- впервые синтезированы гидразиниевые соли гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот реакцией гидразин-гидрата с эфирами диалкиларилфосфонуксусных кислот. Кипячением с ацетоном соли трансформированы в сами гидразиды.

- получены расчетные данные психотропной активности солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот по программе PASS, которые были подтверждены результатами испытаний их острой токсичности и психотропной активности, проведенных в Казанском государственном медицинском университете.

Практическая значимость работы:

- разработан метод синтеза комплексов «смешанный ангидрид

ДФУК - трифторуксусная кислота» и «симметричный ангидрид ДФУК 7 трифторуксусная кислота». Они использованы в синтезе сложных эфиров ФУК с пространственно затрудненными спиртами, трифторацетилгидразидов ФУК и дифосфорилированного кетона.

- получены замещенные 1,3,4-оксадиазолы внутримолекулярной дегидратацией диацилгидразинов под действием АТФУК при нагревании.

- взаимодействием эфиров диалкиларилфосфорилуксусных кислот с гидразин-гидратом разработан синтез гидразиниевых солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот, а кипячением последних с ацетоном найден новый способ синтеза самых гидразидов.

- расчетами с помощью программы PASS и экспериментально обнаружена высокая мнемотропная и антидепрессивная активность синтезированных солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот. Они по показателям активности значительно превосходят препарат сравнения — пирацетам, - и могут быть рекомендованы в качестве перспективных препаратов, обладающих выраженным ноотропным и антидепрессивным действием.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на VI Всероссийском научном семинаре с Молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.), XV Международной конференции по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург, 2008 г.), на заседаниях VIII, IX и X Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2008-2010 г.), отчетных научно-технических конференциях КГТУ (2009, 2010 г.).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

- впервые синтезированы комплексы «смешанный ангидрид ДФУК -трифторуксусная кислота» и «симметричный ангидрид ДФУК -трифторуксусная кислота» и предложены пути их использования в органическом синтезе: в синтезе сложных эфиров ФУК с вторичными циклическими спиртами, фосфорилированных диацилгидразинов, - и в разработке нового метода получения дифосфорилированного кетона.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Фаттахов, Шамиль Айдарович, Казань

1. Тарасова, Р.И. Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И.Тарасова, В.В.Москва // ЖОХ. -1997. Т.67. - Вып. 9. - С. 1483-1496.

2. Bhattacharya, A.K. The Michaelis-Arbuzov Rearrangement / A.K.Bhattacharya, G.Thyagarajan // Chem. Rev. 1981. - Vol. 81. - P. 415-430.

3. Газизов, T.X. Реакция Арбузова. В 2 ч. Ч. 1. Реакции эфиров кислот Р (III) с галогенсодержащими электрофильными соединениями / Т.Х.Газизов; ред. д.х.н., проф. Я.А.Левин. Казань: Б. и., 1991. - 163 с.

4. Mark, V. Uncatalyzed rearrangement of tervalent phosphorus esters / V.Mark // Mech. Mol. Migr. 1969. - Vol. 2. - P. 319-437.

5. Разумов, А.И. Получение и некоторые свойства промежуточных продуктов арбузовской перегруппировки / А.И.Разумов, Н.Н.Банковская // Докл. АН СССР. 1957. - Т. 116. - С. 241-243.

6. Разумов, А.И. Исследования в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. XXV. О скорости распада алифатических промежуточных продуктов арбузовской перегруппировки / А.И.Разумов, Н.Н.Банковская // ЖОХ. 1964. - Т. 34. - Вып. 10. - С. 3243-3247.

7. Разумов, А.И. Исследования в ряду фосфинистых и фосфиновых кислот. Сообщ. 14. О механизме реакции эфиров трехвалентного фосфора с эфирами галоидзамещенных кислот / А.И.Разумов, Н.Г.Забусова // ЖОХ. -1962. Т. 32. - Вып. 8. - С. 2688-2691.

8. Лиорбер, Б.Г. Исследования в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. XXI. Реакции перегруппировки эфиров аллилфосфинистой кислоты / Б.Г.Лиорбер, А.И.Разумов // ЖОХ. 1964. - Т. 34. -Вып. 6.-С. 1855-1859.

9. Gerrard, W. Mechanism of the formation of dialkyl alkylphosphonates / W.Gerrard, WJ.Green// J. Chem. Soc. 1951.-P. 2550-2553.

10. Landauer, S.R. The organic chemistry of phosphorus. Part I. Some new methods for the preparation of alkyl halides / S.R.Landauer, H.N.Rydon // J. Chem. Soc. 1953. - P. 2224-2234.

11. Harvey, R.G. The Michaelis-Arbuzov and related reactions / R.G.Harvey, E.R.DeSombre // Topics in Phosphorus Chemistry. 1964. - Vol. 1. -P. 57-111.

12. Griffiths, J.E. Oxygen chemistry of the (CF3)2P group: the diphosphoxane; the phosphinous acid, esters and related phosphine oxides; phosphinyl halides and infrared spectra / J.E.Griffiths, A.B.Burg // J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - P. 3442-3450.

13. Кабачник, М.И. Фосфорорганические соединения. II. Превращение трис(2-хлорэтил)фосфита в производные пятивалентного фосфора / М.И.Кабачник, П.А.Российская // Изв. АН СССР. 1946. - Вып. 4. - С. 403-410.

14. Шипов, А.Е. Перегруппировка Арбузова в ряду 1,3,2-оксаза-фосфинанов / А.Е.Шипов, Г.К.Генкина, П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова. // Изв. АН. Сер. Хим. 2004. - Вып. 9. - С. 1915-1918.

15. Забусова, Н.Г. Синтез окисей диалкилкарбэтоксиметилфосфина и их омыление / Н.Г.Забусова, А.И.Разумов // Труды Казанского химико-технологического института. — 1964. Т. 33. - С. 161-166.

16. Исмагилов, Р.К. Синтез эфиров а-дифенил(диизопропил)фосфинил-ß-фенилпропионовой кислоты / Р.К.Исмагилов, А.И.Разумов, Т.А.Безбородова //ЖОХ.-1982.-Т. 52.-Вып. 1. С. 211-212.

17. Исмагилов, Р.К. Исследование в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. 101. Синтез и свойства некоторых замещенных дигидразидов фосфорилированных двухосновных кислот / Р.К.Исмагилов,

18. A.И.Разумов, Р.ЛЛфарова // ЖОХ. 1976. - Т. 46. - Вып. 8. - С. 1698-1700.

19. Проскурнина, М.В. Производные карбоксиметилфосфоновых кислот / М.В.Проскурнина, З.С.Новикова, И.Ф.Луценко // Докл. АН СССР. Сер. Хим. 1964. - Т. 159. - Вып. 3. - С. 619-621.

20. Козьминых, В.О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Реакция амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами трифенилфосфоранилиденуксусных кислот / В.О.Козьминых,

21. B.И.Гончаров, Е.Н.Козьминых // ЖОХ. 2006. - Т. 76. - Вып. 7. - С. 1088-1094.

22. Isler, О. Synthesen in der Carotinoid-Reihe. 10. Anwendung der Wittig

23. Reaktion zur Synthese von Estern des Bixins und Crocetins / O.Isler, H.Gutmann,126

24. M.Montavon, R.Ruegg, G.Ryser, P.Zeller // Helv. Chim. Acta. 1957. - Vol. 40. -Is. 139.-P. 1242-1249.

25. Lopin, C. Phosphonyl, phosphonothioyl, phosphonodithioyl, and phosphonotrithioyl radicals: generation and study of their addition onto alkenes / C.Lopin, G.Gouhier, A.Gautier, S.R.Piettre // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 9916-9923.

26. Birnbaum, J.C. Synthesis of carbamoylphosphonate silanes for the selective sequestration of actinides / J.C.Birnbaum, B.Busche, Y.Lin, W.J.Shaw, G.E.Fryxell // Chem. Commun. 2002. - P. 1374-1375.

27. Coutrot, P. A facile and general, one-pot synthesis of 2-oxoalkane phosphonates from diethylphosphonocarboxylic acid chlorides and organometallic reagents / P.Coutrot, A.Ghribi // Synthesis. 1986. - Is. 8. - P. 661-664.

28. Яркевич, A.H. Синтез и экстракционные свойства диалкиламинометил-замещенных диалкиламидов дифенилфосфинил-уксусной кислоты / А.Н.Яркевич, А.Н.Туранов, А.В.Харитонов // ЖОХ. 2005. - Т. 75. -Вып. 7. - С. 1111-1117.

29. Hercouet, A. Asymmetric synthesis of a phosphonic analogue of (—)-alio-norcoronamic acid / A.Hercouet, M.Le Corre, B.Carboni // Tet. Lett. 2000. -Vol. 41.-P. 197-199.

30. Brandt, P. A Quantum Chemical Exploration of the Horner-Wadsworth-Emmons Reaction / P.Brandt, P.-O.Norrby, I. Martin, T. Rein // J. Org. Chem. -1998.-Vol. 63.-P. 1280-1289.

31. Тарасова, Р.И. Синтез и свойства биологически активных N-за-мещенных фосфорилацетатов аммония. / Р.И.Тарасова, О.В.Воскресенская, И.И.Семина, В.В.Москва // ЖОХ. 1998. - Т. 68. - Вып. 8. - С. 1275-1280.

32. Devaux, J.F. Studies toward an asymmetric synthesis of CP-263,114 and CP-225,917 / J.F .Devaux, S.V.O'Neil, N.Guillo, L.A.Paquette // Collect. Czech. Chem. Commun. 2000. - Vol. 65. - P. 490-510.

33. Арбузов, Б.А. Эфиры (3-кетофосфиновых кислот. 1 .Фосфонуксус-ный эфир, фосфонацетон и их гомологи / Б.А.Арбузов, В.С.Виноградова // Изв.АН СССР. Сер. Хим. 1957. - Вып. 1. - С. 54-64.

34. Torr, R.S. Reactions of anions from a-diphenylphosphinoyl ketones with electrophiles / R.S.Torr, S.Warren // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1983. -P.l 173-1179.

35. Fox, D.J. A simple, general and efficient ketone synthesis via alkylation and dephosphinoylation of р-keto-diphenylphosphine oxides / D.J.Fox, D.S.Pedersen, S.Warren // Chem. Commun. 2004. - P. 2598-2599.

36. Maloney, K.M. A general procedure for the preparation of (3-keto-phosphonates / K.M.Maloney, J.Y.L.Chung // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. -P.7574-7576.

37. Fox, D.J. Diphenylphosphinoyl-mediated synthesis of ketones // D.J.Fox, D.S.Pedersen, S.Warren. // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - P. 3102-3107.

38. Sampson, P. A new synthesis of P-keto phosphonates and |3-keto silanes / P.Sampson, G.B.Hammond, D.F.Wiemer // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. -P.4342-4347.

39. Luke, G.P. An efficient preparation of p-aiyl-(3-ketophosphonates by the TFAA/H3P04-mediated acylation of arenes with phosphonoacetic acids / G.P.Luke, Ch.K.Seekamp, Zhe-Qing Wang, B.L.Chenard // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. -P. 6397-6400.

40. Bernardi, L. Enantioselective chlorination and fluorination of p-keto phosphonates catalyzed by chiral Lewis acids / L.Bernardi, K.A.Jorgensen // Chem. Commun. 2005. — P. 1324-1326.

41. Kirn, S.M. Catalytic enantioselective fluorination and animation of ketophosphonates catalyzed by chiral palladium complexes / S.M.Kim, H.R.Kim, D.Y.Kim // Org. Lett. 2005. - Vol.7. - Is. 12. - P. 2309-2311.

42. Шипов, А.Э. Синтез и свойства 1,3,2-оксазафосфинановых аналогов производных фосфорилуксусной кислоты / А.Э.Шипов, Г.К.Генкина,

43. П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. хим. 2005. - Вып. 11. -С.2545-2550.

44. Palacios, F. Synthesis of р-aminophosphonates and -phosphinates / F.Palacios, C.Alonso, J.M. de los Santos // Chem. Rev. 2005. - Vol. 105. -P.899-931.

45. Козлов, В. А. Фосфорзамещенные карботиоамиды / В.А.Козлов, И.Л.Одинец, К.А.Лысенко, С.Г.Чурусова, С.В.Яровенко, П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. Хим. 2004. - Вып. 4. - С. 887-893.

46. Алексанян, Д.В. Тиоамиды фосфорилуксусной кислоты в синтезе аннелированных хиноксалинов / Д.В.Алексанян, В.А.Козлов, И.Л.Одинец, П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. хим. 2007. - Вып. 5. -С.1010-1013.

47. Тарасова, Р.И. Синтез и реакционная способность биологически активных азотсодержащих производных фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И.Тарасова, В.В.Москва. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 1999. - Вып. 1. — С. 77-82.

48. Тарасова, P.И. Синтез и фармакологические свойства фосфорилацетогидразонов и фосфорилацетогидразинов / Р.И.Тарасова, О.В.Воскресенская, И.И.Семина, Т.В.Курмышева, В.П.Балашов, В.В.Москва // Хим.-фарм. ж. 2002. - Т.36. - Вып. 6. - С. 17-20.

49. Овакимян, М.Ж. Дегидрирование 1-дифенилфосфорил-2-фенил-гидразиноэтана и К-бутил-Ы'-фенилгидразина / М.Ж.Овакимян, С.К.Барсегян, А.С.Погосян, Н.М.Кикоян, М.Г.Инджикян // ЖОХ. 2006. - Т.76. - Вып. 11. -С. 1839-1841.

50. Овакимян, М.Ж. Дегидрирование фосфониевых солей с 2-N-гидроксиламиноизопропильной группой и 1-дифенилфосфорил-2-гидроксиламиноэтана / М.Ж.Овакимян, С.К.Барсегян, А.С.Погосян, Н.М.Кикоян, М.Г.Инджикян // ЖОХ. 2007. - Т. 77. - Вып. 5. - С. 871-872.

51. Семина, И.И. Нейропротективное действие КАПАХ, представителя нового класса ноотропов неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений / И.И.Семина, Н.А.Тихонова, А.З.Байчурина, Р.И.Тарасова,

52. B.А.Павлов, Е.В.Шиловская, Р.С.Гараев // Вестник РАМН. 1999. - Вып. 3.1. C. 32-36.

53. Семина, И.Г. К вопросу о мембранных механизмах действия ноотропных препаратов / И.Г.Семина, И.И.Семина, Н.М.Азанчеев, Е.В.Шиловская, Р.И.Тарасова, В.А.Павлов, А.В.Ильясов, В.Д.Федотов // Биол. мембраны.-2001.-Т. 18.-Вып. 5.-С. 363-368.

54. Семина, И.И. Психотропная активность незамещенных производных фосфорилацетогидразидов / И.И.Семина, Е.В.Шиловская, Н.А.Тихонова, А.З.Байчурина, Р.И.Тарасова, Р.С.Гараев // Хим.-фарм. ж. -2002. Т. 36. - Вып. 4. - С.3-6.

55. Семина, И.И. Синтез и нейротропная активность диарилфосфорилацетилгидразонов / И.И.Семина, Л.П.Сырнева, Р.И.Тарасова,132

56. И.В.Заиконникова, В.В.Москва, И.Г.Мартынова, В.В.Зеленцов // Хим.-фарм.ж-1991.-Т. 25.-Вып. 5.-С. 45-46.

57. Шиловская, Е.В. Психотропные свойства N-замещенных фосфорилацетатов аммония / Е.В.Шиловская, И.И.Семина, А.З.Байчурина, Р.И.Тарасова, Р.С.Гараев // Хим.-фарм.ж. 2000. - Т. 34. - Вып. 1. - С. 26-28.

58. Аладжева, И.М. №(3-Фосфонопропил)замещенные а-амино-кислоты и их фосфиноксидные аналоги / И.М.Аладжева, О.В.Быховская, П.В.Петровский, К.А.Лысенко, М.Ю.Антипин, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. Хим. 2005. - Вып. 11. - С. 2551-2556.

59. Kukhar, V.P. Aminophosphonic and aminophosphinic acids, chemistry and biological activity / V.P.Kukhar, H.R.Hudson // New York: John Wiley & Sons, 2000. 660 p.

60. Шарова, Е.В. Комплексообразование №алкил(арил)- и N, N-ди-алкилкарбамоилметилфосфиноксидов с f-элементами / Е.В.Шарова, О.И.Артюшин, Ю.В.Нелюбина, К.А.Лысенко, М.П.Пасечник, И.Л.Одинец // Изв. АН. Сер. Хим. 2008. - Вып. 9. - С. 1856-1862.

61. Romanenko, V.D. Fluorinated Phosphonates: Synthesis and Biomedical Application / V.D.Romanenlco, V.P.Kukhar // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - P. 3868-3935.

62. Burke, T.R. Phosphotyrosyl mimetics in the development of signal transduction inhibitors / T.R.Burke, K.Lee // Acc. Chem. Res. 2003. - Vol. 36. -P.426-433.

63. Kawamoto, A.M. Novel class of difluorovinylphosphonate analogues of PEP / A.M.Kawamoto, M.M.Campbell // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. -P.1249-1253.

64. Яфарова, P.Л. Гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот: Дис. канд. хим. наук / Р.Л. Яфарова. Казань. - 1968. - 149 с.

65. Способ получения гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: А. с. 172799 СССР / А.И.Разумов, Р.Л.Позняк (СССР). Заявл. 1964; Опубл. 1965, Бюл. №14.

66. Исмагилов, Р.К. Дигидразиды фосфорилированных двух-основных кислот (синтез, строение, таутомерия, химические превращения): Дис. канд. хим. наук / Р.К.Исмагилов. Казань. — 1975. — 158 с.

67. Исмагилов, Р.К. О взаимодействии гидразина с эфирами фосфорилированных фенилкарбоновых кислот / Р.К.Исмагилов, А.И.Разумов, Т.А.Безбородова // ЖОХ. 1982. - Т. 52. - Вып. 6. - С. 1436-1437.

68. Исмагилов, Р.К. Синтез и свойства производныз а-дифенилфосфинил-р-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты / Р.К.Исмагилов, В.В.Москва // ЖОХ. 1996. - Т. 66. - Вып. 3. - С. 453-454.

69. Тарасова, Р.И. Синтез продуктов метаболического распада гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты / Р.И.Тарасова, Г.Г.Трубникова, Д.Б.Багаутдинова, В.В.Москва // ЖОХ. 1996. - Т. 66. - Вып. 3. - С. 524.

70. Kukhar, V.P. Phosphorus and Fluorine — The Union for Bioregulators / V.P.Kukhar, V.D.Romanenko // Kemija u Industriji. 2007. - Vol. 56. - Is. 6. - P. 329-344.

71. Несынов, Е.П. Химия производных 1,3,4-оксадиазола / Е.П.Несынов, А.П.Греков // Успехи химии. 1964. - Т. 33. - Вып. 10. -С.1184-1197.

72. Stolle, R. Über die Überfuhrimg von Hydrazinderivaten in heterocyklische Verbindungen // Journal für Praktische Chemie. 1904. - Vol. 69. -Is. l.-P. 145-160.

73. Bourne, E.J. Studies of trifluoroacetic acid. Part XV. Further investigations on the reactions of acyl trifluoroacetates with hydroxycompounds / E.J.Bourne, M.Stacey, J.C.Tatlow, R.Worrall // J. Chem. Soc. 1958. -P.3268-3282.

74. Bourne, E.J. Studies on trifluoroacetic acid. Part I. Trifluoroacetic anhydride as a promoter of ester formation between hydroxy-compounds and carboxylic acids / E.J.Bourne, M.Stacey, J.C.Tatlow, J.M.Tedder // J. Chem. Soc. -1949.-P. 2976-2979.

75. Donovan, S.F. Synthesis of digitoxigenin by remote fimctionalization / S.F.Donovan, M.A.Avery, J.E.McMurry // Tet. Lett. 1979. - Vol. 20. - Is. 35. -P.3287-3290.

76. Venezky, D.L. The reaction between diphenylphosphinic acid and acetic anhydride. Formation of acetic diphenylphosphinic anhydride and diphenylphosphinic anhydride / D.L.Venezky, C.F.Poranski // J. Org. Chem. 1967. -Vol. 32.-P. 838-840.

77. Кормачев B.B., Федосеев M.C. Препаративная химия фосфора: монография. Пермь: УрО РАН, 1992. - 467 с.

78. Нейланд О.Я. Органическая химия: учеб. для хим. спец. вузов. — М.: Высшая школа, 1990. 751 с.

79. Dakin, H.D. A general reaction of amino acids / H.D.Dakin, R.West // J.Biol. Chem. 1928. - Vol. 78. - Is. 1. - P. 91-105.

80. Tedder, J.M. The use of trifluoroacetic anhydride and related compounds in organic syntheses // Chem. Rev. 1955. - Vol. 55. - Is. 5. - P. 787-827.

81. Tidwell T.T. Ketenes. USA, New Jersey, Hoboken: John Wiley & Sons, Inc., 2006. - 656 p.

82. Колодяжный, О.И. Фосфорсодержащие кетены как реагенты для внутримолекулярных циклизаций / О.И.Колодяжный, Е.В.Гришкун,

83. В.И.Яковлев, В.П.Кухарь // ЖОХ. 1990. - Т.60. - Вып. 5. - С. 1050-1053.136

84. Corbel, В. An efficient synthesis of dialkyl 2-oxoalkanephosphonates and diphenyl-2-oxoalkylphosphine oxides from 1-chloralkyl ketones / B.Corbel, L.Medinger, J.P.Haelters, G.Sturtz // Synthesis. 1985. - Nov. - P. 1048-1051.

85. Kreutzkamp, N. Umwandlungen von Cyan- und Carbonester-Gruppen in substituierten Phosphonsäure-estern. V. Mitteilung über Carbonyl- und Cyan-phosphonsäure-ester / N.Kreutzkamp, H.Schindler // Archiv der Pharmazie. 1962. — Vol. 295.-P. 28-33.

86. Nylen, P. Beitrag zur Kenntnis der organischen Phosphorverbindungen // Ber. dtsch. ehem. Ges. 1924. - Vol.57. -P. 1023-1038.

87. Barry, J.E. Condensation of ammonium ion with acetone / J.E.Barry, M.Finkelstein, S.D.Ross, J.J.Uebel // Tetrahedron. 1978. - Vol. 34. - P. 3401-3404.

88. Вальдман, A.B. Влияние гидифена на поведение и гемодинамические проявления эмоционально-стрессовой реакции / А.В.Вальдман, М.М.Козловская, И.В.Заиконникова // Бюлл. экспер. биол. — 1980.-Т. 89. Вып. 3.-С. 310-312.

89. Заиконникова, И.В. Фармакологическая характеристика транквилизирующего действия гидифена / И.В.Заиконникова, А.В.Вальдман, М.М.Козловская // Фармакология и токсикология. 1980. - Т. 43. - Вып. 4. -С. 334-336.

90. Семина, И.И. Нейротропная активность нового ряда гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: Автореф. дис. канд. мед. наук. / И.И.Семина. Казань. - 1988.-20 с.

91. Фосфабензид (фосеназид) и его аналоги: Патент РФ 2062099 / Р.И.Тарасова, Н.А.Блюхерова, О.М.Калина, Г.Ф.Ржевская. Заявл. 1992; Опубл. 1996, Бюл. № 17.

92. Эфиры фосфиновых кислот или их физиологически приемлемые соли, способ коррекции обменных процессов мозга: Патент РФ 2141961 / Р.И.Тарасова, И.И.Семина, В.А.Павлов, В.В.Москва. Заявл. 1999; Опубл. 2000, Бюл. № 33.

93. Tarasova R., Semina I. et al, PCT/JB 94/00009, WO 95/18810 (1995).

94. Семина, И.И. Механизмы ноотроиной активности гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: автореф. дис.док. хим. наук / И.И.Семина. Казань. - 2000 г.

95. Филимонов, Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А.Филимонов, В.В.Поройков // Рос. хим. ж. -2006. Т. Ь. - Вып. 2. - С. 66-75.

96. Гордон А.Ф. Спутник химика М.: Мир. - 1976. - 541 с.