Синтез практически значимых фосфорорганических соединений в ионных жидкостях и воде тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА РАН

--

МАТВЕЕВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

На правах рукописи

ЧоаГ-

СИНТЕЗ ПРАКТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ИОННЫХ ЖИДКОСТЯХ И ВОДЕ

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

о и ......

Москва - 2009

003468568

Работа выполнена в лаборатории Тиофосфорорганических соединений Учреждения Российской академии наук Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН).

доктор химических наук Одинец Ирина Леоновна

член-корреспондент ПАН Украины, доктор химических наук, профессор Гололобов Юрий Григорьевич (ИНЭОС РАН)

доктор химических наук, профессор Коваленко Леонид Владимирович (РХТУ им. Д.И. Менделеева)

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Защита состоится «13» мая 2009 года в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 при Учреждении Российской академии наук Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова, 28

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИНЭОС РАН.

Автореферат диссертации разослан «09 » апреля 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ларина Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В химии фосфорорганических соединений (ФОС) за долгие годы ее развития сложилась устоявшаяся точка зрения, что в присутствии влаги и кислорода воздуха многие соединения фосфора не отличаются высокой стабильностью, и их синтез требует применения защитной атмосферы инертного газа, вакуумных линий, а также абсолютных растворителей. В связи с этим даже метод межфазного катализа, где реакции протекают на границе раздела органической и водной фаз, стал использоваться в химии ФОС существенно позднее, чем в синтетической органической химии. Также медленно проникают в синтез ФОС такие экологически безопасные подходы как применение ионных жидкостей (ИЖ), воды и сверхкритического С02 в качестве альтернативы традиционным органическим растворителям, в большинстве своем, токсичным и пожароопасным.

Действительно, в органической химии применение альтернативных растворителей, как в лабораторной практике, так и в производстве растет с каждым годом. Ионные жидкости используют в реакциях алкилирования, Дильса-Альдера, Стиле, Сузуки, Фриделя-Крафтса, полимеризациях различных типов и т.д. Количество публикаций по использованию воды или водной фазы в таких классических органических синтезах, как реакции Дильса-Альдера, Михаэля, Манниха, аллилирования, реакции альдольного типа и многих других, также постоянно увеличивается. В то же время использование подобных сред в фосфорорганической химии ограничено единичными примерами использования ионных жидкостей и воды, в частности, в реакциях Виттига, Хорнера-Эммонса и Кабачника-Филдса, а данные о применении сверхкритических жидкостей в химии ФОС отсутствуют. Таким образом, проблема целевого синтеза практически значимых фосфорорганических продуктов в экологически безопасных условиях остается актуальной и к настоящему времени практически нерешенной задачей.

Цель работы. Разработка подходов к синтезу ряда практически значимых фосфорорганических соединений с использованием ионных жидкостей и воды в качестве альтернативных реакционных сред.

Научная новизна и практическая значимость работы. В рамках данной работы с целью развития методологии фосфорорганического синтеза и разработки экологически безопасных (^гееп'-сЬеппБ^у) методов получения практически значимых фосфорорганических соединений впервые проведено систематическое исследование влияния на ход реакций Арбузова, аза-Михаэля, нуклеофильного замещения в бромалкилфосфонатах и 1,3-диполярного циклоприсоединения ионных

жидкостей и/или воды в качестве альтернативных реакционных сред. Установлено, что имидазолиевые ионные жидкости промотируют реакцию Арбузова с активированными алкипгалогенидами, позволяя проводить ее с высокими выходами в мягких условиях, и изменяют ее направление в случае неактивированных алкилгалогенидов и пропаргилбромида. Возможность активации водой реакции аза-Михаэля для винилфосфорильных соединений позволила разработать чрезвычайно эффективный метод синтеза ß-амшюфосфорильных соединений и впервые осуществить синтез ряда бис(фосфорилэтил)аминов. На основе взаимодействия в воде фосфорилированных азидов с симметричными интервальными ацетиленами впервые получены- потенциально биологически активные га-аминофосфонаты, модифицированные 1,2,3-триазольным фрагментом. Показана легкость гидролиза эфиров фосфорилуксусных кислот в воде в присутствии аминов.

Проведенное исследование позволило разработать препаративные и экологически безопасные способы синтеза ряда таких фосфорорганических соединений, как производные фосфорилуксусных кислот, используемые в качестве реагентов для Р=0 олефинирования, ß-аминофосфорильных соединений, обладающих биологической активность и комплексообразующими свойствами, и потенциально биологически активных фосфорилированных 1,2,3-триазолов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на XV и XVII международных конференциях по химии фосфора (Бирмингем, Великобритания, 2004; Сямынь, Китай, 2007), XIV и XV международных конференциях по химии фосфорорганических соединений (Казань, 2005; Ст.-Петербург, 2008), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности" (Ст.-Петербург, 2006), XXIII международной Чугаевской конференции по координационной химии, (Одесса, Украина, 2007), а также докладывались на конкурсе молодых ученых ИНЭОС РАН (Москва, 2007, I премия) и конкурсе на лучшую научно-исследовательскую рабогу ИНЭОС РАН (2008, III премия).

Публикации. По материалам диссертации опубликован 1 обзор, 5 статей, а также тезисы 7 докладов на различных конференциях.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 110 страницах печатного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 11 таблиц, 11 рисунков. Список цитируемой литературы включает 137 наименований.

Основное содержание работы

1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях.

Реакция, открытая А.Е. Арбузовым в 1905 году, до сих пор остается важнейшим способом образования фосфор-углеродной связи за счет трансформации эфиров кислот трехкоординированного фосфора в производные P(IV). Общепринятый механизм этой реакции включает нуклеофильную атаку атома фосфора по электрофильному атому углерода в галоидном алкиле с образованием квазифосфониевой соли и последующее ее деалкилирование. Стандартные условия проведения реакции Арбузова - 3-6 часов в высококипящем растворителе, например, толуоле, ксилоле или избытке Р(Ш) эфира. Поскольку известно, что нуклеофильность аминов в ионных жидкостях (ИЖ) за счет специфической сольватации выше, чем в органических растворителях, можно было полагать, что ИЖ могут быть использованы для активации реакции Арбузова с алкилгалогенидами различных типов за счет повышения нуклеофильности эфиров трехвалентного фосфора.

1.1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях с активированными галогенидами.

Предположение о возможности активации реакции Арбузова ионными жидкостями оказалось справедливым для активированных алкилгалогенидов. В этом случае ИЖ имидазолиевого типа [Rmim][X] [Rmim = 1-бутил-З-метилимидазолий (bmim) или 1-гексил-З-метилимидазолий (hmim); X=Br, BF*, PF6, NCCFjSCbb (NTjy] существенно ускоряют реакцию Арбузова, однако для различных эфиров фосфора необходимо использование различных ИЖ. Следует отметить, что во всех случаях реакции проводили в отсутствие защитной атмосферы инертного газа.

Так, [bmim]NTf2 оказался наиболее подходящей ИЖ для реакции Арбузова триэтилфосфита, когда при 110ЭС реакция протекает в течение 5 минут по мере добавления этилбромацетата и за 20 минут в случае бензилбромида (таблица 1). Хорошие результаты получены и при использовании [bmim]BF4. [BmimjBr в большей степени ускоряет конкурентную реакцию деалкилирования, приводящую к диэтилфосфиту, тогда как целевой продукт — диэтилбензилфосфонат - образуется лишь с 25% выходом. Следует отметить, что в [bmimJBr в отсутствие алкилгалогенида триэтилфосфит быстро претерпевает деалкилирование, приводя к смеси (ЕЮ)2Р(0)Н и (EtO)(HO)P(Q)H в соотношении 6:4 за 1 час при 110°С, тогда как в [bmim]NTf2 при аналогичных условиях продукты деалкилирования образуются лишь в следовых количествах. [Bmim]PF6 ускоряет не только реакцию Арбузова, но и последующее деалкилирование конечного продукта, приводя при реакции с бензилбромидом

главным образом к С6Н5СН2Р(0)(0Н)(0Е1) (65% относительно 25% С6Н5СН2Р(0)(0Е1)2)

Следует заметить, что применение фосфониевых ИЖ для активации реакции Арбузова оказалось неэффективным. Так, при взаимодействии триэтилфосфита с бромистым бензилом в [(С]4Н29)(СбН1з)эР]С1 были получены только продукты деалкилирования [(ЕЮ)2Р(0)Н и (ЕЮ)(Н0)Р(0)Н в соотношении 1:1], а в [(С14Н29)(С<;Н13)зР]Вр4 для тех же реагентов через час нагрева (110°С) было получено 50% продукта ((ЕЮ)2Р(0)СН2РЬ) и 50% (ЕЮ)2Р(0)Н.

Таблица 1. Реакция Арбузова для триэтилфосфита в ионных жидкостях.

(ЕЮ)3Р + -- (ЕЮ)2Р(0)Я

1а, Ь

Я = СН2ГЬ (а), СН2СООЕ1 (Ь)

№ юв8 Темп.°С Растворитель или ИЖ Время Выход, %а

1ь ВгСН2РЬ 120-150 ксилол Зч. 92

2Ь ВгСН2РЬ 150 (ЕЮ)3Р 4 ч. 87

з ВгСН2РЬ 110 [Ьпит]МТГ2 5 мин. 80

20 мин. 94

4 ВгСН2РЬ 110 [Ьш1т]В1;4 20 мин. 78

5 ВгСН2РЬ 110 [Ьтш11Вг 20 мин. 25г

6 ВгСМ2РЬ 110 [Ьт1т1РГ:б 20 мин. 25"

7Ь ВгСН2СООЕ1 110 толуол 6 ч. 87

8Ь ВгСН,СОО!'Л 130-140 ксилол Зч. 93

9Ь ВГСН2СООЕ1 60-80 (ЕЮ),Р 30 мин. колич.

10 ВгСН2СООЕ1 110 [Ьт1ш1МТГ2 5 мин. 94

,--г"--—- ---

выход после выделения; для сравнения приведены литературные данные;

с в смеси с 40 % (ЕЮ)2Р(0)Н, 25 % (ЕЮ)(Н0)Р(0)Н, 10% (ЕЮ)3Р;

" в смеси с 65% РЬСН2Р(О)(ОН)(ОЕ0, 10%(ЕЮ)2Р(0)Н

При реакции дифенилэтилфосфинита с этилбромацетатом в сходных условиях (при 110°С) относительная активность ионных жидкостей в ряду [Ьт1т]КТГ2>[Ьтпп]Вр4>[Ьт1т]РР6к[Ьгп1т]Вг практически не меняется (таблица 2, № 1-4). Однако оказалось, что такая реакция легко протекает и при комнатной температуре, причем примерно за тот же период времени. В этом случае наиболее активным оказался [Ьгшт]Вг, которым мы заменили твердый при комнатной температуре [Ьгшт]Вг. По конечному результату, за исключением ионной жидкости с гексафторфосфатным анионом, все остальные ИЖ сопоставимы.

Отметим, что наличие ненуклеофильного аниона в ИЖ замедляет скорость деалкилирования и позволяет зафиксировать в реакционных смесях промежуточно образующиеся соли квазифосфония, с течением времени превращающиеся в целевые продукты.

Таблица 2. Реакция Арбузова для дифениэтилфосфинита в ионных жидхостях.

РЬ2РОЕ1 + МПй---РЬ2Р(0)Й

2а-(1

Я = СН2СООЕ1 (а), СН2РЬ (Ь), Г СН2СК (а)

№ 1Ш1ё Гемп.°С ИЖ Время Выход, %*

1 ВгСН2СООЕ1 110 [Ьгтт]Вг 5 мин. 20 мин. 53 77

2 ВГСН2СООЕ1 110 [Ьгшт]РР6 5 мин. 20 мин. 27 70

3 ВгСНгСОСЖ 110 [Ьтт]ВР4 5 мин. 20 мин. 63 78

4 ВГСН2СООЕ1 110 [Ът1т]ОТТ2 5 мин. 20 мин. 69 83

5 ВгСНгСОСЖ 20 [1ипш1]Вг 20 мин. 30 мин. 91 колич. (70)

6 ВГСН2СООЕ1 20 [Ьтш1ВгЯ^20 30 мин. 98(76)

7 ВгСН,СООЕ( 20 (Ьт!ш]РР6 20 мин. 90"

8 ВГСН2СООЕ1 20 [Ьтш]Вр4 20 мин. 24 ч. 85 колич.

9 ВгСН2СООЕ1 20 [Ьтш^ОТЪ 20 мин. 40 мин. 90 колич.

10 ВГСН2РЬ 20 (Ъгшт1Вг 20 мин. 77 (70)ь

11 ВГСН7РЬ 20 [Ъгтт1Вг/ЕШ 30 мин. колич. (98)

12 ВгСН2РЬ 20 [Ьтгт]Вр4 40 мин. 24 ч. 70 колич. (95)

13 1,3-(ВгСН2)2С6Н4 20 [1ишт]Вг 20 мин. 24 ч. 25 81 (76)ь

14 С1СН,СООЕ1 20 ГЬпитТВг 20 мин. 27

15 С1СН2СК 20 [Ъгшт]Вг 20 мин. 24 ч. 2.5 И

16 С!СН,С.\Т 110 [Ътшт]Вг 20 мин. 70(64)

4 выход в соответствии с данными спектров ЯМР Р, выход после выделения из реакционной смеси указан в скобках;

"образование 10%, 23% и 19% РЬ2Р(0)Н для Х»7, 10и 13, соответственно Распространение найденных условий ([Ъгшт]Вг, к.т.) на другие типы бромалканов показало, что скорость реакции несколько снижается при взаимодействии с бензилбромидом и ксилилендибромидом (таблица 2, № 10,13). В случае менее электрофильных соединений: хлорацетонитрила и этилхлорацетата, -выходы резко падают, поэтому реакцию с ними более целесообразно проводить при нагревании (таблица 2, № 15,16).

Интересно отметить, что реакцию Арбузова можно проводить либо в ионной жидкости как реакционной среде (тогда используется 2 мольных эквивалента ИЖ),

либо в двухфазной системе, где в качестве второй фазы выступает диэтиловый эфир (таблица 2, № 6,11). При таком варианте проведения реакции количество ИЖ может быть уменьшено до 1 эквивалента, а продукт легко выделяется вместе с эфирным слоем. Оставшаяся ионная жидкость в дальнейшем может быть использована в той же реакции, но меньшей мере, 5 раз, не теряя своей активности.

Кроме того, способ проведения реакции Арбузова в ионных жидкостях может быть с успехом объединен в one-pot процессе с так называемым BASIL™ процессом. Последний представляет собой технологичный способ синтеза эфиров кислот трехвалентного фосфора, в котором 1-метилимидазол используется в качестве акцептора хлористоводородной кислоты, что приводит к образованию в процессе реакции хлорида 1-метилимидазолия ([mim]Cl, ионная жидкость с т.пл. 75°С). По завершении реакции нагрев смеси приводит к двум несмешивающимся слоям (верхний - эфир Р(Ш), нижний - ИЖ), легко разделяемым я промышленном процессе. Однако данная ИЖ также может выступать в качестве активирующей среды в реакции Арбузова, и, соответственно, полученная в результате синтеза эфиров Р(Ш) реакционная смесь может быть обработана галоидным алкилом при ~ ]00°С. Так, при добавлении этилбромацетата, даже без оптимизации процесса, этилдифенилфосфорилацетат 2а был выделен экстракцией Et20 с выходом около 93% из расчета на дифенилхлорфосфин. Отметим, что если диэтиловый эфир добавить к реакционной смеси сразу после получения фосфинита, то последующая реакция Арбузова в такой двухфазной системе ([mim]Cl/Et20) при к.т. приводит в основном к окислению полученного фосфинита до соответствующего фосфината Ph2P(0)0Et, выделенного с 75% выходом.

Таким образом, алкилимидазолиевые ионные жидкости существенно ускоряют

реакцию Арбузова для активированных алкилгалогенидов, позволяя получать с

высокими выходами производные фосфорилуксусных кислот. Последние находят

широкое применение в качестве реагентов в синтетической органической химии в

реакции Хорнера-Эммонса-Вудсворта (Р--0 олефинирование), биологически активных

соединений с широким спектром действия, комплсксообразующих агентов, а также

могут быть использованы для получения фосфиновых лигандов для

6

металлокомплексного катализа, где осооый интерес привлекают цианозамехценные лиганды.

Соответственно, исходя из синтезированного разработанным нами one-pot способом нитрила дифенилфосфорилуксусной кислоты 2d, нами был получен один из лигандов такого типа с жесткой геометрией, для комплекса которого можно было ожидать высокую каталитическую активность. Синтез включал циклоалкилирование 2d а,со-дигалогеналканами в условиях межфазного катализа с последующим восстановлением Р=0 группы циклоалканкарбонитрилов За-с силикохлороформом. Было показано, что скорость восстановления зависит от размера введенного циклического фрагмента. Так, восстановление циклопропана За завершается за 12 часов, приводя с количественным выходом к соответствующему фосфину, тогда как цикл обута н ЗЬ и циклогхентан Зс не восстанавливаются полностью даже при длительном кипячении в растворе ксилола. Поскольку подобный результат нельзя объяснить изменением электронных факторов в циклоалканзамещенных фосфиноксидах, которые остаются практически постоянными в соединениях с разным размером цикла, можно полагать, что основная причина подобной закономерности связана с возрастающими стерическими препятствиями у атома фосфора по мере увеличения размера цикла и приближения угла при а-углероде к тетраэдрическому (увеличение от ~60° в циклопропане до -109° в циклопентане). Родиевый комплекс 5 циклопропанзамещенного фосфина 4 оказался эффективным катализатором гидроформилирования стирола, продемонстрировав превосходную хемоселективность (выше 99%), хорошее число каталитических циклов (TOF до 500 ч"1) и конверсию, близкую к количественной.

l.EtOHN^N-Me

О

' W ° Br(CH2)mBr Phjt г" \

Ph2PCl-Ph2F"^CN---\<С7

2. ClCHjC.X KjCOJ/DMSO /

2d

^ 3a-c

m. i. vu »-RbCp^Clj

HSiCI3 Ph2P |khCP*Cl2]2 Ph2P

С^, кип., 12 ч

только для п=1 N0 1ЧС

4 5

т = 2-4; п = 1 (За), 2 (ЗЬ), 3 (Зс) 1.2. Реакция Арбузова в ионных жидкостях с галогенндами других типов.

Было установлено, что применение ИЖ в качестве растворителя в ряде случаев может приводить к доминированию конкурентных реакций или аномальному

протеканию реакции Арбузова. В частности, при использовании в качестве электрофилыюй компоненты бромистого бутила основным направлением процесса является образование соответствующих гидрофосфорильных соединений (ГФС; т.е. диэтилфосфита и дифенилфосфинистой кислоты). Так, при реакции триэтилфосфита с BuBr (100°С, 20 мин., [bmim]BF4) получена смесь, содержащая 40% исходного соединения и 50% (ЕЮ)2Р(0)Н. -В случае дифенилэтилфосфинита при повышенной температуре параллельно протекают процессы окисления образующейся дифенилфосфинистой кислоты до тетрафенилдифосфиноксида. Например, взаимодействие дифенилфосфинита с BuBr (110°С, 20 мин., [bmim]NTf3) приводит к смеси, содержащей 65% не вступившего в реакцию исходного фосфорного соединения, 15% Ph2P(0)H, 10% Ph2P(0)PPh2 и 10% Ph2P(0)0Et; тогда как при комнатной температуре аналогичная реакция приводит к смеси исходного реагента и продукта его деалкилирования в соотношении 7:3.

(Et0)2P(0)H --- C4H,Br--2P0Et—-*- Pb2P(0)H + Ph2P(0)-PPh2 + Ph2P(0)0Et

[bmim]BF4, 110°С [bmim]NTf2, U0°C

Аналогичный результат был получен при попытке оптимизации синтеза N,N'-бис[(дифенилфосфорил)фенилметилиден]бензолдиаминов 7а,b - новых тетрадентатных комплексообр&зующих агентов, впервые синтезированных нами реакцией Арбузова дифенилэтилфосфинита с бис(имидоилхлоридами) 6а,Ь, полученными на основе изомерных фенилендиаминов. И в этом случае низкая реакционная способность реагента приводит к тому, что доминирующими процессами оказываются образование дифенилфосфинистой кислоты и окисление Р(Ш) эфира (110°С, 30 мин.: Ph2P(0)H:Ph2P(0)0Et:Ph2P(0)Et = 3:6:1 в [bmim]NTf2 и Ph2P(0)H:Ph2P(0)PPh2:7a = 80:15:5 в [hmim]Br), т.е. доля целевого соединения не превышает 5% при проведении реакции в [hmimjBr.1

Ph

N=C

N=< [hmim]Br

/ P(Ojï"h2 _ _ -» Ph2P(0)H+ Ph2P(0)-PPh2 + 7a

Ph2POEt Г Y Cl php0Et

N=C'Ph Т0ЛУ°Л' H0 °C

110°C

7>,Ь Чр(°>р''2 " ХС1 Ш!5™!^1^Рн2р(о)ОЕ1+РН2Р(0)Н+РЬгР(0)Е1

6а,Ь 110°С

а: л«*тс-изомер; Ь: пара-изомер

Известно, что такие слабые электрофилы как арилгалогениды вступают в реакцию Арбузова только в условиях катализа металлами или их солями, наиболее

Образование ГФС было доказано данными спектров ЯМР 3,Р реакционных смесей в присутствии заведомого свидетеля. (ЕЮЬР(О)Н: 8, 6.9 мл: '■/?„ = 680 Гц и РЬ2Р(0)Н: 5Р 21.6 м.д.; %н = 480 Гц.

8

эффективным среди которых является дихлорид никеля (5-10мол%, температура около 150°С). Однако, при проведении реакции бромбензола с Р1ъРОЕ1 в [Ьпшп]НТГ2 дихлорид никеля главным образом катализирует окисление исходного фосфорного реагента (выход Р112Р(0)0Е1 около 70%).

Еще один аномальный вариант протекания реакции Арбузова в ИЖ был выявлен при использовании в качестве электрофильной компоненты пропаргилбромида. Реакция дифенилэтилфосфинита с данным реагентом приводит вместо ожидаемого, согласно литературным данным, фосфиноксида 8 или продукта его ацетилен-алленовой перегруппировки 9 к винилзамещенному бисфосфорил-1-пропену 10.

/ >- РЬ2Р(0)СНг-С^СН —* РЬ2Р(0)СН=С=СН2

РЬ2РСШ [Ьгшш]Вг

к.т., 3 дня

ВгСН2СеезСН

РЬ2Р(0)СН2—сг

10 Р(«)РЬ2

Поскольку конкурентной реакцией для эфиров кислот Р(Ш) в ИЖ является образование соответствующего гидрофосфорильного соединения, в данном случае дифенилфосфинистой кислоты, можно было полагать, что [1ишт]Вг также может промотировать процесс присоединения Р112Р(0)Н к образующемуся в результате реакции Арбузова фосфорилированному ацетилену 8 или к продукту его ацетилен-алленовой перегруппировки 9. Однако в модельных экспериментах нами было показано, что Р112Р(0)Н в [Ьтш1]Вг не присоединяется ни к ацетилену 8, ни к аллену 9.

Для выяснения механизма образования бисфосфорилпропена 10 реакция дифенилэтилфосфинита с пропаргилбромидом была проведена в [Ьггит]ВР4, т.е. в ИЖ с ненуклеофильным анионом, замедляющим процессы деалкилирования. При мониторинге хода реакции методом ЯМР Э1Р в реакционной смеси были зафиксированы сигналы промежуточного соединения С: 5Р1 44.9 м.д., 5Р2 61.8 м.д. (3Л(Р2 = 73 Гц). Можно предполагать, что в результате атаки н.э.п. фосфинита по электрофильному метиленовому атому углерода первоначально образуется квазифосфониевая соль А, для которой нельзя исключать возможности перегруппировки в аллен В также с квазнфосфониевым центром. Последующее быстрое присоединение либо к интермедиату А, либо к интермедиату В второй молекулы РИ2РОЕ1 приводит к зафиксированному спектрально соединению С, с одним фосфониевым, а вторым илидным атомами фосфора. С течением времени промежуточное соединение С превращается в конечный пропен 10 (5Р. 30.79 м.д., бр2

32.80 м.д., 1/рр - 22 Гц) за счет деалкилирования у фосфониевого атома фосфора и гидролиза шшдной группы водой, всегда присутствующей в ИЖ. Р112НШ

+ [Ьтцп]ВР4>

вгсн2с=сн к.т.

(Ш

I

рь2р-снг-с^сн

+

а

СШ ВГУ

I

рь2р-сн=с=сн2

вр4-

\ РЬ2ЮЕ( / РЬ2РОЕ1

<ш

I.

рьгр^=с1ь-с=снг

в

ею-р2рь2 вр4"

РЬгР'^СПг-С^СИг 10 Р:(0)РЬ2

Таким образом, в результате систематического исследования особенностей протекания реакции Арбузова в ИЖ нами было показано, что ионные жидкости имидазолиевого типа существенно ее ускоряют в случае активированных алкилгалогенидов, тогда как для неактивных доминирующими становятся

реакции деалкилирования и окисления исходного эфира Р(1П). При использовании в качестве электрофильной компоненты пропаргилбромида применение ионной жидкости в качестве растворителя изменяет конечный результат процесса, приводя к образованию дифенилфосфорилпропена.

2. Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде.

Реакция аза-Михаэля, основанная на присоединении аминов к ненасыщенным соединениям, представляет собой один из основных способов образования С-К связи и используется в химии фосфорорганических соединений для получения на основе винилфосфонатов биологически активных (3-аминофосфонатов, обладающих также комплексообразующими свойствами. Стандартные условия проведения такой реакции включают использование избытка амина, кипячение 5 часов, ЕЮ№ или № в качестве катализатора (выход после очистки 56-80%). Учитывая, что ионные жидкости увеличивают нуклеофильность аминов за счет образования сольватных комплексов, была оценена возможность их использования в качестве активирующей среды для этой реакции.

На примере винилдиэтилфосфоната и вшшлдифенилфосфиноксида показано,

10

нто при комнатной температуре имидазолиевые ионные жидкости либо не активируют эту реакцию ([1ишт]Вг), либо, при использовании ИЖ с тетрафторборатным или гексафторфосфатным анионом, повышают ее скорость в незначительной степени ([Ьггпт]Вр4>[Ьгшт]РР(;) (таблица 3). В то же время скорость реакции резко возрастает при добавлении к ионным жидкостям воды, т.е. при использовании бифазных систем ИЖ/вода, причем на скорость реакции оказывает влияние не только структура реагентов, но и природа катиона и аниона в ИЖ. Так, для (ЕЮ)2Р(0)СР}=СН2 система [Ьгшт]Вг/Н20, в которой реакция с морфолином завершается при комнатной температуре за 45 минут, оказалась более эффективна, чем аналогичная система на основе [Ьтйп]Вг (выход продукта - 82%). Введение гидрофобных анионов в ИЖ приводит к некоторому замедлению реакции, и при аналогичных условиях выходы 2-морфолиноэтилфосфоната составили 60% и 55% для систем [Ьпшп]РРб/Н20 и [Ьт1т]ВР4/Н20, соответственно. При прочих равных условиях скорость реакции для РИ2Р(0)СН=СН2 ниже (в случае гексафторфосфатной ИЖ намного ниже), чем для его фосфонатного аналога. Учитывая, что электронные факторы (аф) дифеннлфосфорильной и диэтоксифосфорилыюй групп практически одинаковые, и, в силу удаленности реакционного центра, стерические препятствия не должны оказывать влияния на скорость процесса, можно полагать, что влияние фосфорного субстрата на скорость реакции связано со специфической сольватации в используемом растворителе. Отметим, что ряд активности ионных жидкостей для вннилфосфиноксида меняется ([Ьт1т]Вр4/Н20>[Ьт1т]ВгЛ120>[Ьт1т]РРб/Н20), и наиболее быстро реакция протекает в системе [Ът]т]ВР4/И20. Несмотря на мягкие условия протекания реакции, недостатком таких систем является большая потеря целевых Р-аминофосфорильных соединений при их выделении путем экстракции органическими растворителями (от 30 до 70%).

В тоже время установлено, что в воде без сорастворителя и катализатора присоединение аминов к (ЕЮ)2Р(0)СН=СН2 протекает со скоростью, сопоставимой со скоростью реакции в оптимальной бифазной системе [Ьпит]Вг/Н20, причем последующая лиофильная сушка позволяет легко выделить продукт с выходом близким к количественному и высокой степенью чистоты (>95%). Хотя для нерастворимого в воде винилфосфиноксида скорость реакции аза-Михаэля в воде ниже, чем в оптимальной бифазной системе [Ьпит]ВР4/Н20, простота выделения продукта без потерь при экстракции компенсирует этот недостаток.

Таблица 3. Влияние реакционной среды на скорость реакции аза-Михаэля.

+ кЧн _ <к;

К К1/ ^к2

11а,Ь, 12а

К=ОРд, К',К2= О N (11а), К'^Ви, Я2=Н (11Ь); К-РЬ, к'Д2= сГЛг (12а)

Винил Амин Растворитель Время реакции Выход продукта"

СНС13 24 ч 0

[Ьгшт]Вг 45 мин 0

[1шпт]Вг/Н20 45 мин 82%

/~л О №1 [Ъгшт1Вг/Н20 45 мин 100%

[Ъгшт]ВР'4 45 мин 9%

(ЕЮ)2Р(0)СН=СН2 \-/ ГЬтпп1ВРУН20 45 мин 55%

[Ьгшт]РР6 45 мин 2.5%

[Ьпи'т]РРб/Н20 45 мин '60%

н2о 45 мин 100%

СНС13 24 ч 0

ВиШ2 [Ьгтт]Вг/Н20 45 мин 81%

Н20 45 мин 79%

[Ъпит"|Вг 45 мин 4%

[Ьпит1Вг/Н20 45 мин 30%

,—у [Ьт1т|Нр4 45 мин 5%

РЬ2Р(0)СН=СН2 О N11 V-/ [Ьт1т1Вр4/Н20 45 мин 45%

[Ьпит1РР6 45 мин 4%

[Ьш1ш1РРб,'Н20 45 мин 5%

Н20 45 мин 8%

* выход в соответствии с данными спектров ЯМР Р

Углубленное исследование особенностей протекания в воде реакции аза-Михаэля для винилфосфорильных соединений показало, что в нее легко вступают различные первичные и вторичные амины, при этом на ее скорость оказывают влияние как нуклеофильность, так и стерические факторы амина (мониторинг за ходом реакции осуществлялся методом ЯМР 31Р спектроскопии).

Так, при взаимодействии диэтилвинилфосфоната с пиперидином при комнатной температуре реакция завершается уже через 7 минут (количественный выход), тогда как за тот же промежуток времени для реакции с диэтиламином и бутиламином выходы Р-аминофосфонатов составляли 73% и 25%, соответственно. Для ЕЬМН реакция практически завершается через 45 минут, для "ВиЫНг - через 1,5 часа, а для стерически затрудненного 'ВиЫН2 выход конечного продукта составил лишь 78% даже после проведения взаимодействия в течение 70 часов при 20°С (таблица 4). Необходимо подчеркнуть, что в отсутствие воды при комнатной температуре

активные амины, такие как диэтиламин, не присоединяются к- винилфосфонату даже при продолжительном времени реакции.

Таблица 4. Влияние амина на скорость реакция аза-Михаэля в воде для винилдиэтилфосфоната.

1 • К

№ Амин Продукт Время Выход, %*

1 "ВиШз 11Ь 7 мин. 45 мин. 1.5 ч. 25 79 93(65)ь

2 'ВиШ2 11с 45 мин. 70 ч. 5 78 (68)"

3 пНехШ2 Ш 45 мин. Зч. 77 колич. (95)

4 "СиМНг Не 45 мин. Зч. 75 колич. (94)

5 РЬСН21ЧН2 Ш 45 мин. Зч. 24 ч. 35 75 96 (92)

6 Ж-РЬСН(СН3)МН2 45 мин. 48 ч. 9 колич. (92)

7 РШН2 - нет реакции

8 Е^КН 11Ь 7 мин. 45 мин. 73 96 (92)

9 Ос^ТМН - нег реакции

10 О» 11а 7 мин. колич. (95)

11 0^__n н 1Н 7 мин. 45 мин. 50 колич. (95)

12 он[>- И] 45 мин. 5 ч. 42 88 (75)ь

13 щчсн2сн2мн2 11к 45 мин. 48 ч. 25 колич. (97)

14 М(СН2СН2\Т12)з 111 Зч. 20 ч. 72 колич. (92)

15 А 11ш 45 мин. Зч. 20 ч. 52 86 колич. (96)

* выход по данным спектров ЯМР Р; выходы соединений после лиофильной сушки указаны в скобках

ь выделяли экстракцией СН2С12 с последующей хроматографической очисткой ■

В случае ди- или триаминов присоединение легко протекает с участием всех атомов азота молекулы, приводя к образованию соответствующих бис- или трис(фосфонатов) (таблица 4, № 13-15). При этом скорость взаимодействия сопоставима для ксилилендиамина и трис(2-аминоэтиламина) и несколько уменьшается в случае этилендиамина. В целом, скорость реакции снижается в ряду А1к2КН> А1ШН2> РЬСНзЫН, при этом в ряду вторичных аминов циклические производные оказались более активными, чем их ациклические аналоги. Слабонуклеофильные ароматические и стерически затрудненные длшшоцепочечныс диалкиламины в предлагаемых нами условиях в реакцию не вступают.

Отметим, что при проведении реакции аза-Михаэля в воде не наблюдается образование каких-либо побочных продуктов ни при 20°С, ни при повышенной температуре. Этот факт позволил сократить время взаимодействия за счет его проведения при кипении растворителя (100°С). Так, в этих условиях для бензиламина и ^СНгСНгИБУз реакция завершается за 45 минут (против 24 ч. и 20 ч. при 20°С, соответственно), а в случае 'Ви№12 и М-РЬСН(С11з)МН2 продукты образуются с высокими выходами за 3 часа (таблица 5, №1-4).

Таблица 5. Влияние температуры на скорость реакции аза-Михаэля в воде.

+ *Чт н>° >

№ Я Амин Продукт Температура,°С Время Выход, %*

1 ЕЮ 'ВиШ2 11с 20 100 Зч. Зч. 18 100

2 ЕЮ РЬСН2Ш2 11/ 20 100 45 мин. 45 мин. 35 ь 100

3 ЕЮ £>1-РЬСН(СН3)Ш2 20 100 100 45 мин. 45 мин. Зч. 9 75 100

4 ЕЮ К(СН2СН2Ш2)3 111 20 100 45 мин. 45 мин. 20 100

5 РЬ Он 12Ь 20 100 45 мин. 15 мин. 52 100

6 РЬ «Огн 12а 100 30 мин. 100

7 РЬ 12с 100 30 мин. 100

8 РЬ "Ос1МН2 1211 100 5 ч. 100

9 РЬ Д-)-РЬСН(СНз)КН2 12с 100 5 ч. 100

10 РЬ Ои™2 12Г 100 Зч. 100

11 РЬ Н(СН2СН2Ш2)3 128 100 45 мин. Зч. 75 100

" выход по данным спектров ЯМР 31Р

Кроме того, на примере винилдифенилфосфинокеида нами установлено, что растворимость фосфорзамещенного непредельного соединения в воде не является критическим фактором, определяющим ее активирующее влияние, хотя при комнатной температуре скорость взаимодействия значительно снижается за счет гетерофазной реакции. Однако повышение температуры до 100°С позволяет гладко осуществить присоединение первичных и вторичных аминов к данному субстрату с количественными выходами (таблица 5, № 6-11).

Следует отметить, что при проведении взаимодействия первичных аминов с винилфосфорильными соединениями в воде легко удается осуществить дифосфорилирование2 при использовании двух эквивалентов фосфорорганического субстрата на одну аминогруппу (таблица 6).

Таблица 6. Синтез бис- и олиго(фосфорилэтил)замещенных аминов.

II „,„„ Н20 9/—ч /—

2 + кг*п2 -—»- N РК2

Я' 13а-а, 14

№ Я Амин Условия Продукт Время Выход, %*

1 ЕЮ "ВиКН2 20°С /— (ЕЮЬР N Р(ОВЬ 13, 48 ч. 96 (87)

2 ЕЮ Н2К'СН2СН2КН2 20°С (ЕЮ),(0)Р ?(ОХОЕ1Ъ —ч /—\ /—' N N (ЕЮЬ(О)Р 1ЭЬ Р(ОХОЕ1)г 72 ч. 90 (71)

3 ЕЮ Н2К 20°С (ЕЮЫЩР^, С Р(0)(ОЕ«! /ГОХОЕ.Ь N Г "^—^ПОХОЕО! 13« V") 0й0)г(0>р—' ^ гдаховь 96 ч. 90(85)

4 ЕЮ А КН2 ИНг 20°С (Еюдар^_ цохоаь ___14 Ш (ЕЮМО)Р Чр(ОХОЕ1)2 120 ч. 90 (83)

5 РЬ Ьф 1 ! Ы—. ■ 100°С Р(О)РЬ2 Р(0)РЬ2 С \_Р(0)РЬ2 РЬ2(0)Р~/~К-~] : 14 РЬ2(0)Р 5 ч. 20 ч. 80 100 (95)ь

* выход по данным спектров ЯМР Р; выходы соединений после экстракции СНгС12 и последующей хроматографической очистки указаны в скобках;ь выход после лиофильной сушки

2 Известные примеры такой реакции относятся к взаимодействию в жестких условиях виннлдифенилфосфинокснда с

диэтиламнном и октиламином (ККН^СГ,,,, Зч., 180°С - выход 90% и 69%, соответственно) и метиламином (ДМСО,

100°С, Зч. - выход 90%).

При мониторинге хода реакции методом ЯМР 31Р показано, что она протекает как ступенчатый процесс через последовательное образование продукта моноприсоединения и лишь затем - дифосфорилирования. Для ди- и триаминов также первоначально образуются продукты моно-замещения по всем аминогруппам в молекуле, и лишь затем реализуется дизамещение. Учитывая различие в реакционной способности фосфорных субстратов, реакции проводили при к.т. для винилдиэтилфосфонага и при 100°С для его дифенилфосфиноксидното аналога.

Мы полагаем, что ускорение реакции аза-Михаэля в ионных жидкостях в присутствии воды и в воде в качестве единственного растворителя связано не с повышением нуклеофильности амина за счет образования сольватного комплекса с ионной жидкостью, а за счет образования водородных связей между Н-атомом амина и атомом кислорода воды, что увеличивает нуклеофильные свойства амина, а также между Н-атомом воды и атомом кислорода фосфорильной группы, что приводит к повышению электрофильного характера Р-углеродного атома.

Таким образом, вода активирует реакцию аза-Михаэля для винилфосфорнльных соединений, при этом методика проведения синтеза и выделения целевых соединений предельно проста, а скорость реакции очень высока по сравнению с органическими растворителями. Это открывает широкие возможности синтеза разнообразных

проводить как при комнатной температуре, так и при 100°С, причем повышение температуры не оказывает отрицательного влияния на образование целевого продукта, а лишь увеличивает скорость процесса. Предложенный метод, в отличие от известных в литературе, позволяет постадийно вводить как один, так и два фосфорсодержащих фрагмента в молекулу первичного амина, использовать все ЫН-реакционноспособные фрагменты в полиаминной матрице, а при использовании оптически активных аминов - получать чистые изомеры оптически активных соединений.

3. Синтез о>азидофосфоиатов в ионных жидкостях и воде и их циклоприсоедннение в воде к интервальным алкинам.

В настоящее время в медицинской химии для создания новых лекарственных препаратов необходимы методы синтеза, позволяющие легко, регио- и стереосеяективно получать биологически активные молекулы с небольшой молекулярной массой. Подобные подходы получили название 'сНск'-методологии,

молекулярных сенсоров, содержащих

фрагмент. Реакцию можно

иллюстрируемой, большей частью, 1,3-диполярным циклоприсоединением 'алкин-азид' по Хьюсгену, которое протекает регаоселекгивно при катализе солями меди(1). Именно возможность региоселективного образования 1,2,3-триазольного цикла по типу «ключ-замок», позволяющего сшивать в целевой молекуле различные биологически активные фрагменты, стимулировало в последнее время исследования в данной области.

Соответственно, в качестве метода введения в молекулу 1,2,3-триазолов фармакофорного ю-аминофосфонатного фрагмента можно было бы использовать реакцию фосфорилированных азидов с алкинами. Учитывая отсутствие в литературе удобных способов получения фосфорилированных азидов и известную способность ионных жидкостей активировать реакции нуклеофильного замещения (продемонстрированную на чисто органических субстратах), нами было проведено систематическое исследование нуклеофильного замещения галогена на азидогруппу в бромалкилфосфонатах в ионных жидкостях и воде.

На примере бромпропилфосфоната • показано, что скорость реакции обмена Вг/Ы3 выше в [Ьпит]РРб, чем в [ЬпнтУШТг, но в целом в этих средах реакция протекает достаточно медленно (завершается при к.т. за несколько дней). Кроме того, значительную часть продукта 15Ь не удается извлечь из реакционной среды при экстракции эфиром. Такой нуклеофильный обмен протекает с достаточно высокой скоростью в воде (к.т. - 4-5 дней, 80°С - около 1 часа), но в этом случае продукт, за счет компяексообразующих свойств, экстрагируется эфиром вместе с солями натрия. В то же время при использовании гетерофазной системы на основе гидрофобной ионной жидкости [Ьяит]РРб и Н20 реакция протекает с высокой скоростью и позволяет легко выделять целевой продукт 15Ь экстракцией эфиром после отделения водного слоя, содержащего соли натрия, с выходом 98% и чистотой выше 95%. Никаких побочных реакций, приводящих, например, к продуктам деалкилирования у атома фосфора, отмечено не было.

При переходе к другим бромалкилфосфонатам показано, что в системе [Ьпнт]РР6/Н20 скорость реакции зависит от длины алхиленовой цепи в исходном субстрате. Так время, требуемое для завершения реакции, составляет около 5 дней (120 ч.) для бромэтилфосфоната и сокращается до 40 часов при п=4 (15с), соответственно. Бромметилфосфонат в этих условиях в реакцию не вступает. Обмен брома также идет гладко при повышенной температуре (80°С), что позволяет сократить время проведения реакции до 2 ч для бромэтилфосфоната и -0.5 ч. для соединений с большей длиной алкиленовой цепи (таблица 7). Ионная жидкость после

выделения продукта может быть использована в повторных циклах не менее 5 раз без снижения активности (выход 15Ь на 5 цикле 99%, чистота 98%).

Таблица 7. Влияние температуры на скорость нуклеофильного замещения брома на азидогруппу в бромалкилфосфонатах. ^N3

[Ьпит]РК</Н20

(ЕЮ)2Р N

¿Ч-й 3

15а-с

п=2(а),3(Ь),4(с)

(ЕЮ)2Р(0)(СН2)пК3 Условия реакции Выход, %'

К.т. 80°С

п"=2 120 ч. 2 ч. колич. (95)

п=3 48 ч. 30 мин. колич. (98)

п=4 40 ч. 20 мин. колич. (96)

* выход по данным спектров ЯМР Р; выходы соединений после выделения указаны в скобках

Полученные азидоалкилфосфонаты были использованы в конденсации с интернальными алкинами (бисфосфорилированные ацетилены или диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты) для синтеза фосфорзамещенных 1,2,3-триазолов. В отличие от реакции с терминальными алкинами, где катализ солями меди управляет региоселективностыо процесса, реакции с симметричными интернальными алкинами, где возможно образование лишь единственного изомера, проводили без катализатора. Учитывая данные для терминальных алкинов об ускорении циклоприсоединения при использовании водно-спиртовых и водных сред, полученные в нашей лаборатории и находящие таюке подтверждение в литературе (З.ЕНег-Оопга^г е1 а!., СИет.Еиг..}., 2006, 7558), в качестве реакционной среды для проведения реакции была выбрана вода. Действительно показано, что конденсация азидоалкилфосфонатов 15а-с в воде гладко и с количественными выходами протекает при к.т. за несколько суток или при 60°С за несколько часов, при этом после экстракции хлористым метиленом и хроматографической очистки на силикагеле (ацетон:гексан=1:1) выход продуктов 16а-с и 17 составляет 87-98%.

МеООС-

О

15а-с

п=2-4

гппм„ МеООС СООМе _~СООМе ж 87-94%

Н20, 60°С, 3 ч. ^ ^(СН2)„Р(0){0Е1)2

16а-с

(МеС))2(0)Р-

-Р(0)(0Мс)2

(Ме0)2(0)Р.Р(0)(0Ме)2

95%

Н20, 60°С, 2 ч.

/ \

->^(СН2)2Р(0)(0Е()2 17

Триазолы 16а,Ь, содержащие карбалкоксильные группы, реакцией с гервичными аминами в спирте (МеОН, к.т., 12-14 ч.) в дальнейшем были расформированы в соответствующие амиды, тем самым расширяя ряд таких потенциально биологически активных аминофосфонатов.

1ШМ(0)С С(0)М1К

JQ СООМе RHNCO)C,C

\=/ 2 RNH2 / Л

/ \„ МеООС

| fI2NCHiCH2NH2

О, --=- N^N-N^(CU2)nP(0)(0EI)2"

NCN 16а,Ь 1Sa"c кол,г!-

колич.

RNH2 = °BuNH2 (n=3),

NCHjCH2NHJ (n=2).

О

а.....

(n=2) CHJCH2NH2

Таким образом, на основе нукпеофильного обмена в легко доступных бромалкилфосфонатах в гетерофазной системе [bmira][PF6]/H20 нами разработан эффективный метод синтеза соответствующих азидных производных, исходя из которых синтезирован ряд потенциально биологически активных ш-(1,2,3-гриазолил)алкилфосфонатов.

4. Взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде.

Ранее в нашей лаборатории был разработан способ получения карбамоилметилфосфиноксидов Ph2P(0)CH2C(0)NHAlk (КМФО-NHAlk, где Alk = С2-С12) - нейтральных фосфорорганических лигандов для переработки жидких . адиоактивных отходов (Артюшин О.И. и др., Изв. АН, Сер.Хим., 2004, 2395). Способ основан на аудировании коммерчески доступного этилового эфира дифенилфосфорилуксусной кислоты первичными алифатическими аминами, остаточно легко протекающем в спиртовой среде при кипении растворителя. Учитывая повышение нуклеофильности аминов в воде, представляло интерес оценить возможность ее применения в качестве альтернативной реакционной среды в данном процессе. Проведенное исследование показало, что в этом случае использование воды принципиально меняет направление реакции, приводя к образованию соответствующих аммониевых солей дифенилфосфорилуксусной кислоты. Иными словами, в этом случае протекает гидролиз фосфорзамещенного эфира, а вода выступает как реакционная компонента. Следует отметить, что в отсутствие аминов эфир 2а в воде стабилен, что подтверждено данными контрольного эксперимента, а для проведения его гидролиза обычно используют 4-х кратный избыток NaOH в спирте.

СгС,2Л1к>Ш2

РЬ2Р(0)СигС(0)Ш1А1к

ЕЮН, 80°С, 8-12ч.

колич.

РЬ2Р(0)СЛ2С00Е1 2а

к'к'гш

РЬ2Р(0)СН2С00" к^кн/

Н20

19и-%- колич.

Б.1К2Ш = г'ВиКН2(а), ,ПиЫН:(Ь), РЬСН2Ш2(с),

ЕЬКН(а), Ви2Ш(с), Н2К(СН2)3Ш2(0, .

к(сн2сн2кн2)з(е)

На скорость гидролиза эфира 2а в воде оказывают влияние как основност! амина, так и стерические факторы. Так при комнатной температуре в присутствии н бутиламина (рКь = 3.22) соответствующая соль 19а образуется с количественны!! выходом за 22ч., тогда как за тоже время выход соли тярет-бутиламмония 19 ('ВиЫН2: рКь = 3.55) и дибутиламмония 19е (пВи21Ш: рКь = 2.75) составляет топьк 50% и 3%, соответственно. Повышение температуры до 100°С позволяет в случа дибутиламина сократить время реакции до 5 ч., ускоряя ее в десятки раз, но не меня направления. В общем, ряд активности аминов для данной реакции выгляди следующим образом: пВиШ2>Е12Ш>'ВиШ2«РЬСН2Ш2>Н2К(СН2)3Ш2 пВи2МН»Р1)КН2. Следует отметить, что в присутствии анилина (рКь = 9.37) обладающего наименьшей основностью, реакция не идет даже при нагревании. Лиан в случае бензиламина, обладающего промежуточной основностью (рКь = 4.67) реакция приводит к образованию смеси соответствующих соли 19с и амида соотношении, зависящем от температуры (при к.т. 5:2, при 100°С 7:1), что говорит более высокой скорости гидролиза по сравнению с амидированием. К образовани соответствующих солей приводит и взаимодействие этилового эфира 2а алкилендиаминами (1,3-пропилендиамин и трис(2-аминоэтиламин)) стехиометрическом соотношении, при этом образование соли с участием первоГ амино-группы сравнимо по скорости с реакцией в присутствии н-бутиламина, тогд' как протонирование других групп происходит намного медленнее.

Можно полагать, что как в спирте, так и в воде в реакционной смеси происходи образование водородных связей протонодонорного растворителя (спирт или вода) участием обоих атомов кислорода фосфорного субстрата, что приводит к увеличени электрофильного характера карбонильного атома углерода. Образование связи участием Н-атома амина приводит к увеличению его нуклеофильности (аналогичн рассмотренной выше реакции аза-Михаэля в воде). Однако азот амина также может

образовывать N...11 связь, прочность которой возрастает при увеличении основности амина. Это, в свою очередь, приводит к росту частичного отрицательного заряда на атоме кислорода растворителя. Атака азота по карбонильному атому углерода (уО приводит к соответствующему амиду, тогда как атака атома кислорода растворителя (у2) должна приводить к алкиловому эфиру или кислоте, соответственно. Очевидно, что если в спирте при любом соотношении скоростей реакций у2 и У) продукт переэтерификации (где Я может быть таким же, как в исходном субстрате, или отличаться от него) способен превращаться в амид, то в воде, при у2>уь необратимо образуется соль кислоты, что и определяет конечный результат процесса. Иными словами, в данном случае происходит согласованная атака фрагмента [111К21Ш...Н-0]. Таким образом, взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде позволяет получать соответствующие аммониевые соли, представляющие собой потенциальные бактерицидные препараты.

Выводы

1. Разработаны эффективные, экологически безопасные способы синтеза в ионных жидкостях и воде ряда практически значимых фосфорорганических соединений: производных фосфорилуксусных кислот, Р-аминофосфорильных соединений, ш-азидофосфонатов и фосфорилированных 1,2,3-триазолов.

2. Впервые проведено систематическое исследование реакции Арбузова в ионных жидкостях различных типов. Прослежено влияние природы аниона и катиона в ионной жидкости, а также природы фосфорного субстрата и электрофильной компоненты на направление реакции.

3. Установлено, что имидазолиевые ионные жидкости промотируют реакцию Арбузова с активированными алкилгалогенидами, позволяя проводить ее с высокими выходами в мягких условиях; при этом для триэтилфосфита оптимальным является

о'К

Я

н о"

: I

п Н

*Ч11 А

РЬ— Р-.о.О

/V, Л^О—Е1 я1 I

.Я— NI Н О•

н' \

^ Я=А1к, Н

Рис.1. Образование Н-связей в системе эфир фосфорилуксусной кислоты-амин-спирт (или вода)

применение [bmim]NTf2, а для дифенилэтилфосфинита [hmim]Br.

4. Показано, что имвдазолиевые ионные жидкости изменяют направление реакции эфиров кислот трех координированного фосфора с неактивированным! апкилгалогенидами, бис(имидоилхлоридами) на основе изомерных фенилендиамино1 и пропаргилбромидом, приводя к диалкилфосфитам, тетрафосфиноксидам i винилзамещенному бисфосфорилпропену, соответственно.

5. Установлено, что имидазолиевые ионные жидкости, бифазные системы ИЖ Н2О и вода промотируют реакцию аза-Михаэля винилфосфорильных соединений, чт( легло в основу эффективного метода получения ß-аминофосфонатов i ß-аминофосфиноксидов в воде как наиболее дешевом и экологически безопаснол растворителе.

6. Найдено, что проведение реакции аза-Михаэля для винилфосфорильны. соединений в воде позволяет, в отличие от классических условий, вводить в молекул амина один или два фосфорильных фрагмента в мягких условиях.

7. Проведено систематическое исследование нуклеофильного замещения атом, брома в ш-бромалкилфосфонатах на азидо группу в ионных жидкостях, гетероф&зны системах ИЖ/НгО и в воде. На основании проведенного исследования предложе! эффективный метод синтеза фосфорилированных азидов - предшествекнико биологически активных фосфорилированных 1,2,3-триазолов, основанный и взаимодействии указанных реагентов в гетерофазной системе [bmim][PF6]/Bofla.

8. На основе взаимодействия в воде диметилового эфира ацетилендикарбоново кислоты и бис(диметоксифосфорил)ацетилена с фосфорилированными азидам разработан эффективный способ синтеза потенциально биологически активных 4,5 дикарбонил- и 4,5-дифосфорилзамещенных 1,2,3-триазолов.

9. Показано, что взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами воде в качестве растворителя приводит к образованию соответствующих аммониевы солей, при этом скорость реакции определяется, главным образом, основность соответствующего амина.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. I.L. Odinets, N.M. Vinogradova, E.V. Matveeva, Т.A. Mastryukova. Synthesis and

coordination chemistry of cyanosubstituted phosphines. Current Organic Chemisry, 2005,

18(9), 1899 (обзор).

2. I.L. Odinets, N.M. Vinogradova, E.V. Matveeva, D.D. Golovanov, K.A. Lyssenko

G. Keglevich, L. Kollär, G.-V. Roeschenthaler, T.A. Mastryukova. Novel fimctionalized P

ligands; advances and application. J. Organomet. Chem., 2005, 690(10), 2559.

3. E.V. Matveeva, I.L. Odinets, V.A. Kozlov, A.S. Shaplov, T.A. Mastryukova, Ionic liquidpromoted Michaelis-Arbuzov rearrangement. Tetrahedron Letters, 2006,47(43), 7645.

4. I.L. Odinets, E.V. Matveeva, E.V. Sharova, O.I .Artyushin, V.A. Kozlov, D.V. Vorob'eva, S.N. Osipov, T.A. Mastryukova, G.-V. Röschenthaler. Advantages of organophosphoms synthesis in ionic liquids:"green" approaches to useful phosphorus substituted buildingblocks. Phosphorus, Sulfur, Silicon and Related Elements, 2008,183(2), 333.

5. E.V. Matveeva, P.V. Petrovskii, I.L. Odinets. Efficient synthesis of racemic ß-aminophosphonates via aza-Michael reaction in water. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6129.

6. E.B. Матвеева, K.A. Лысенко, П.В. Петровский, Г.-Ф. Рошенталер, И.Л. Одинец. Бисфосфорилировашше лиганды на основе изомерных бис(арилиденимидоил-хлоридов). Известия РАН, Сер. хим., 2009,4, 748.

Тезисы докладов:

1. Irina L.Odinets, Natalya М. Vinogradova, Ekaterina V. Matveeva, Denis D. Golovanov, Konstantin A. Lyssenko, György Keglevich, Läszlö Kollär, Gerd-Volker Roeschenthaler, Tatyana A. Mastryukova. Novel Functionalized P-ligands, Advances and Application. 16th International Conference on Phosphorus Chemistry, 2004, Birmingham, UK, Abstracts, OP-092.

2. I.L. Odinets, N.M. Vinogradova, E.V. Matveeva, K.A. Lyssenko, O.I. Artyushin, P.V. Petrovskii, G.-V. Roeschenthaler, T.A. Mastryukova. Novel phosphorus X.3 and X.5 ligands and complexing agents on the base of arene core. XVI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC-XVI), Kazan, Russia, 2005, Book of abstracts, IL6.

3. E.V. Matveeva, I.L. Odinets, K.A. Lyssenko, P.V. Petrovskii, G.-V. Rocschenthaler, T.A. Mastryukova. Bis(imidoylchJorides) in Arbuzov interaction. XVI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC-XTV), Kazan, Russia, 2005, Book of abstracts, P90.

4. E.B. Матвеева, И.Л. Одинец, П.В. Петровский, Т.А. Мастркжова. Перегруппировка Арбузова в ионных жидкостях. Международная конференция по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", Санкт-Петербург, Россия, 2006, Материалы конференции, 5-04.

5. I.L. Odinets, E.V. Matveeva, E.V. Sharova, O.I. Artyushin, V.A. Kozlov, D.V. Vorob'eva, S.N. Osipov, T.A. Mastryukova, G.-V. Röschenthaler. Advantages of organophosphorus synthesis in ionic liquids:"green" approaches to useful phosphorus substituted buildingblocks. 17th International Conference on Phosphorus Chemistiy (ICPC-17), Xiamen, China, 2007, Book of abstracts, P.20.

6. Матвеева E.B., Одинец И.Л., Петровский П.В. Новые типы фосфорсодержащих лигандов на основе бис(имидоилхлоридов). XXIII Международная Чугаевская конференция по координационной химии, Одесса, Украина, 2007, Тезисы докладов, с. 184.

7. E.V. Matveeva, E.V. Sharova, O.I. Artyushin, I.L. Odinets. "Green" approaches in organophosphorus chemistry. XV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC-XV), Saint-Petersburg, Russia, 2008, Book of abstracts, 049.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ №202 107996, Москва, ул. Павла Корчагина, д. 22 Типография МГОУ

Введение.

Глава 1. Применение методов «green chemistry» в химии фосфорорганических соединений (литературный обзор)

1.1. Реакция Р=0 олефинирования в ионных жидкостях и воде

1.2. Реакция Кабачника-Филдса в ионных жидкостях и воде.

1.3. Другие типы фосфорорганических реакций.

Глава 2. Синтез практически значимых фосфорорганических соединений в ионных жидкостях и воде (обсуждение результатов).

2.1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях.

2.1.1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях с активированными галогенидами.

2.1.2. Реакция Арбузова в ионных жидкостях с галогенидами других типов

2.2. Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде.

2.3. Синтез ю-азидофосфонатов в ионных жидкостях и воде и их циклоприсоединение в воде к интервальным алкинам

2.4. Взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях.

3.2. Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде.

3.3. Синтез ю-азидофосфонатов в ионных жидкостях и воде и их циклоприсоединение в воде к интернальным алкинам

3.4. Взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в

Выводы.

В химии фосфорорганических соединений за долгие годы ее развития сложилась устоявшаяся точка зрения, что в присутствии влаги и кислорода воздуха многие фосфорорганические соединения (ФОС) не отличаются высокой стабильностью, и их синтез требует применения защитной атмосферы инертного газа, вакуумных линий, а также абсолютных растворителей. В связи с этим даже метод межфазного катализа [1], где реакции протекают на границе раздела органической и водной фаз, стал использоваться в химии ФОС существенно позднее, чем в синтетической органической химии. Также медленно в настоящее время проникают в синтез ФОС такие экологически безопасные подходы как применение ионных жидкостей (ИЖ), воды и сверхкритических жидкостей, в первую очередь, сверхкритического СОг в качестве альтернативы традиционным и, в большинстве своем, токсичным и пожароопасным растворителям. В то же время, так называемая «зеленая» химия («green chemistry» или «environmentally friendly chemistry») относится, пожалуй, к наиболее актуальным направлениями современной синтетической химии, поскольку она как по способу производства, так и по результату не наносит вреда окружающей среде.

К достоинствам ионных жидкостей можно отнести низкую летучесть, токсичность и способность хорошо растворять органические, металлоорганические и неорганические соединения [2]. Вода же является не только наиболее дешевым, но и абсолютно нетоксичным растворителем [3]. Что касается сверхкритического диоксида углерода, то, например, его комбинация с катализатором, закрепленном на твердом носителе, привносит существенные преимущества в осуществление каталитического процесса. Сочетание «сверхкритики» и наноразмерного катализатора позволяет обходиться без использования органических растворителей, а также отделять от реакционной смеси и регенерировать катализатор [4].

Но основная причина поиска широкого применения альтернативных сред в синтетической химии кроется в их способности активировать реакции, приводя к целевым продуктам с высокими выходами, а также возможности их последующей рециклизации.

Действительно, в органической химии применение альтернативных растворителей, как в лабораторной практике, так и в производстве растет с каждым годом. Ионные жидкости используют в реакциях алкилирования, Дильса-Альдера, Стиле, Сузуки, Фриделя-Крафтса, полимеризациях различных типов и т.д. [2, 5-7]. Количество публикаций по использованию воды в качестве растворителя или сорастворителя в таких классических органических синтезах, как реакции Дильса-Альдера, Михаэля, Манниха, аллилирование, реакции альдольного типа и многих других, также постоянно увеличивается [8-10]. Широкое применение находит и сверкритический диоксид углерода [4].

В то же время в фосфорорганической химии известны лишь отдельные примеры использования ионных жидкостей и воды для активации ограниченного числа реакций, в частности реакций Витгига, Хорнера-Эммонса и Кабачника-Филдса, а данные о применении сверхкритических жидкостей в химии ФОС отсутствуют. Таким образом, проблема целевого синтеза фосфорорганических продуктов в экологически безопасных условиях остается актуальной и к настоящему времени практически нерешенной задачей.

В связи с этим с целыо развития методологии фосфорорганического синтеза настоящая диссертационная работа посвящена исследованию возможности применения ионных жидкостей и воды в качестве альтернативных активирующих реакционных сред для проведения таких практически значимых реакций как реакция Арбузова, аза-Михаэля, нуклеофильного замещения в бромалкилфосфонатах и 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием фосфорорганических субстратов.

В результате проведенного систематического исследования в соответствии с поставленной задачей нами предложены эффективные способы получения реактивов Хорнера-Эммонса-Вудсворта, азидоалкилфосфонатов и биологически активных ß-аминофосфорильных соединений. Pia основе взаимодействия в воде фосфорилированных азидов с симметричными интернальными ацетиленами впервые получены потенциально биологически активные со-аминофосфонаты, модифицированные 1,2,3-триазольным фрагментом. Показана легкость гидролиза эфиров фосфорилуксусных кислот в воде в присутствии аминов, позволяющая легко получать соли, обладающие потенциальной бактерицидной активностью.

Результаты диссертационной работы неоднократно докладывались на международных конференциях: XV и XVII международных конференциях по химии фосфора (Бирмингем, Великобритания, 2004; Сямынь, Китай, 2007), XIV и XV международных конференциях по химии фосфорорганических соединений (Казань, 2005; Ст.-Петербург, 2008), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности" (Ст.-Петербург, 2006), XXIII международной Чугаевской конференции по координационной химии, (Одесса, Украина, 2007), а также докладывались на конкурсе молодых ученых ИНЭОС РАН (Москва, 2007, I премия) и конкурсе на лучшую научно-исследовательскую работу ИНЭОС РАН (2008, III премия).

Диссертация, построенная по классической схеме, состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы.

выводы

1. Разработаны эффективные, экологически безопасные способы синтеза в ионных жидкостях и воде ряда практически значимых фосфорорганических соединений: производных фосфорилуксусных кислот, [З-аминофосфорильных соединений, оо-азидофосфонатов и фосфорилированных 1,2,3-триазолов.

2. Впервые проведено систематическое исследование реакции Арбузова в ионных жидкостях различных типов. Прослежено влияние природы аниона и катиона в ионной жидкости, а также природы фосфорного субстрата и электрофильной компоненты на направление реакции.

3. Установлено, что имидазолиевые ионные жидкости промотируют реакцию Арбузова с активированными алкилгалогенидами, позволяя проводить ее с высокими выходами в мягких условиях; при этом для триэтилфосфита оптимальным является применение [Ьгшт]]МТ£2, а для дифенилэтилфосфинита -[1ишт]Вг.

4. Показано, что имидазолиевые ионные жидкости изменяют направление реакции эфиров кислот трехкоординированного фосфора с неактивированными алкилгалогенидами, бис(имидоилхлоридами) на основе изомерных фенилендиаминов и пропаргилбромидом, приводя к диалкилфосфитам, тетрафосфиноксидам и бисфосфорилпропену, соответственно.

5. Установлено, что имидазолиевые ионные жидкости, бифазные системы ИЖ/Н20 и вода промотируют реакцию аза-Михаэля винилфосфорильных соединений, что легло в основу эффективного метода получения (5-аминофосфонатов и р-амипофосфиноксидов в воде как наиболее дешевом и экологически безопасном растворителе.

6. Найдено, что проведение реакции аза-Михаэля для винилфосфорильных соединений в воде позволяет, в отличие от классических условий, вводить в молекулу амина один или два фосфорильных фрагмента в мягких условиях.

7. Проведено систематическое исследование нуклеофильного замещения атома брома в со-бромалкилфосфонатах на азидо группу в ионных жидкостях, гетерофазных системах ИЖ/Н20 и в воде. На основании проведенного исследования предложен эффективный метод синтеза фосфорилированных азидов предшественников биологически активных фосфорилированных 1,2,3-триазолов, основанный на взаимодействии указанных реагентов в гетерофазной системе [Ьгшт]РРб/вода.

8. На основе взаимодействия в воде диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и бис(диметоксифосфорил)ацетилена с фосфорилированными азидами разработан эффективный способ синтеза потенциально биологически активных 4,5-дикарбонил- и 4,5-дифосфорилзамещенных 1,2,3-триазолов.

9. Показано, что взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде в качестве растворителя приводит к образованию соответствующих аммониевых солей, при этом скорость реакции определяется, главным образом, основностью соответствующего амина.

1. М.И. Кабачник, Т. А. Мастрюкова. Межфазный катализ в фосфорорганической химии. М.: Эдиториал УРСС, 2002.

2. R.D. Rogers, K.R. Seddon (Eds.). Ionic liquids as green solvents: progress and prospects. ASC Symposium Ser., Washington, DC, 2003.

3. U.M. Lindstrom. Stereoselective organic reactions in water. Chem. Rev., 2002, 102, p. 2751.

4. Д.А. Леменовский, Т.П. Брусова, В.В.Тимофеев и др. Вторая молодость известного явления, Природа, 2006, №6.

5. JI.A. Асланов, М.А. Захаров, H.JI. Абрамычева. Ионные жидкости в ряду растворителей. М.: Изд. МГУ, 2005.

6. V.I. Parvulescu, С. Hardacre. Catalysis in ionic liquids. Chem. Rev., 2007, 107 (6), p. 2615.

7. P.A. Grieco. Organic synthesis in water. Blackie Academic and Professional: London, 1998.

8. C.-J. Li, T.-H. Chan. Comprehensive organic reactions in aqueous media. Wiley & Sons: New York, 2007.

9. A. Chanda, V.V. Fokin. Organic synthesis "on water". Chem. Rev., 2009, 109 (2), p. 725.

10. М. Butcher, R.J. Mathews, S. Middleton. Synthesis of a-nitrostyrenes. Aust. J. Chem., 1973, 26, p. 2067.

11. R. Broos, M. Anteunis. A simplified Wittig synthesis of substituted styrenes. Synth. Commun., 1976, (5(1), p. 53.

12. R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis. p-Carboxystyrene: a Wittig procedure in aqueous medium. J. Chem. Educ., 1978, 55 (12), p. 813.

13. F. Sieber, P. Wentworth Jr., J.D. Toker et al. Development and application of a poly(ethylene glycol)-supported triarylphosphine reagent: expanding the sphere of liquidphase organic synthesis. J. Org. Chem., 1999, 64, p. 5188.

14. M.G. Russel, S. Warren. Synthesis of new water-soluble phosphonium salts and their Wittig reactions in water. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, p. 505.

15. J. Wu, D. Li, D. Zhang. Aqueous Wittig reactions of aldehydes with in situ formed semistabilized phosphorus ylides. Synth. Comm., 2005, 35, p. 2543.

16. H.C. Kolb, M.G. Finn, K.B. Sharpless. Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions. Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40 (11), p 2004.

17. J. Wu, D. Zhang, S. Wei. Wittig reactions of stabilized phosphorus ylideswith aldehydes in water. Synth. Comm., 2005, 35, p. 1213.

18. S. Tiwari, A. Kumar. Unusual temperature dependence of salt effects for "on water" Wittig reaction: hydrophobicity at the interface. Chem. Comm., 2008, p. 4445.

19. F. Orsini, G. Sello, T. Fumagatti. One-pot Wittig reactions in water and in the presence of a surfactant. Synlett, 2006, 11, p. 1717.

20. J. Dambacher, W. Zhao, A. El-Batta et al. Water as an efficient medium for Wittig reactions employing stabilized ylides and aldehydes. Tetrahedron Lett., 2005, 46, p. 4473.

21. G.A. Molander, R.A. Oliveira. Wittig reaction of formyl-substituted organotrifluoroborates and stabilized phosphonium ylides in an aqueous medium. Netrahedron Lett., 2008, 49 (7), p. 1266.

22. V. Le Boulaire, R. Gree. Wittig reactions in the ionic solvent bmim.BF4. Chem. Comm., 2000, p. 2195.

23. V.P. Balema, J.W. Wiench, M. Pruski, V.K. Pecharsky. Mechanically induced solid-state generation of phosphorus ylides and the solvent-free Wittig reaction. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, p. 6244.

24. G.V. Kryshtal, G.M. Zhdankina, S.G. Zlotin. Synthesis of a,P-unsaturated esters from dialkoxyphosphoryl esters and aldehydes in the ionic liquid bmim.[PF6]. Mendeleev Commun., 2002, p. 176.

25. Р.А. Черкасов, В.И. Галкин. Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма. Усп. хим., 1998, 67 (10), стр. 940 (и процитированные там ссылки).

26. С. Qian, Т. Huang. One-pot synthesis of a-aminophosphonates from aldehydes using lanthanide triflate as a catalyst. J. Org. Chem., 1998, 63, p. 4125.

27. S. Bhagat, A.K. Chakraborti. Zirconium(IV) compounds as efficient catalysts for synthesis of a-aminophosphonates. J. Org. Chem., 2008, 73 (15), p. 6029.

28. S.-gi Lee, J.H. Park, J. Kang, J.K. Lee. Lanthanide triflate-catalyzed three component synthesis of a-amino phosphonates in ionic liquids. A catalyst reactivity and reusability study. Chem. Commiin., 2001, p. 1698.

29. S.-gi Lee, J.K. Lee, C.E. Song, D.-C. Kim. Microwave-assisted Kabachnik-Fields reaction in ionic liquids. Bull. Korean Chem. Soc., 2002, 23 (5), p. 667.

30. J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, P. Sreedhar. An eco-friendly approach for the synthesis of a-aminophosphonates using ionic liquids. Green Chem., 2002, 4, p. 436.

31. L. Jin, B. Song, G. Zhang, et al. Synthesis, X-ray crystallographic analysis, and antitumor activity ofN-(benzothiazole-2-yl)-l-(fluorophenyl)-0,0-dialkyl-a-aminophosphonates. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006,16 (6), p. 1537.

32. K. Manabe, S. Kobayashi. Facile synthesis of a-amino phosphonates in water using Lewis acid-surfactant-combined catalyst. Chem. Comm., 2000, p. 669.

33. B. Kaboudin, M. Sorbiun. (3-Cyclodextrin as an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 1-aminophosphonic esters in water. Tetrahedron Lett., 2007, 48 (51), p. 9015.

34. S. Sobhani, E. Safaei, M. Asadi, F. Jalili. An eco-friendly procedure for the efficient synthesis of dialkyl a-aminophosphonates in aqueous media. J. Organomet. Chem., 2008, 693 (21), p. 3313.

35. X.-J. Mu, M.-Yi Lei, J.-P. Zou, W. Zhang. Microwave-assisted solvent-free and catalyst-free Kabachnik-Fields reactions for a-amino phosphonates. Tetrahedron Lett., 2006, 47 (7), p. 1125.

36. T. Yoshino, S. Imori, H. Togo Efficient esterification of carboxylic acids and phosphonic acids with trialkyl orthoacetate in ionic liquid. Tetrahedron, 2006, 62, p. 1309.

37. E.V. Sharova, O.I. Artyushin, A.S. Shaplov et al. A novel facile synthesis of carbamoylmethylphosphine oxides in ionic liquids. Tetrahedron Lett., 2008, 49 (10), p. 1641.

38. G.V. Rao, G.C. Reddy. Synthesis of 2-(N-disubstituted amino)-ethyltriphenylphosphonium bromides. Tetrahedron Lett., 2008, 49 (5), p. 824.

39. D.V. Moiseev, B.R. James, T.Q. Hu. a-Monodeuterated benzyl alcohols and phosphobetaines from reactions of aromatic aldehydes with a water/D20-soluble phosphine. Inorg. Chem., 2006, 45 (25), p. 10338.

40. D.V. Moiseev, B.R. James, T.Q. Hu. Chemistry and stereochemistry of the interaction of the water-soluble phosphine HO(CH2)3.3P with cinnamaldehyde in aqueous media. Inorg. Chem., 2007, 46 (11), p. 4704.

41. D.V. Moiseev, B.O. Patrick, B.R. James. Reactions of tertiary phosphines with alcohols in aqueous media. Inorg. Chem., 2009, 48 (1), p. 239.

42. L. Crowhurst, N.L. Lancaster, J.M. Pérez Arlandis, T. Welton. Manipulating solute nucleophilicity with room temperature ionic liquids. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126 (37), p. 11549.

43. R.F.W. Bader, M.T. Carroll, J.R. Cheeseman, C. Chang, Properties of atoms in molecules: atomic volumes, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, p. 7968.

44. M.T. Carroll, R.F.W. Bader. An analysis of the hydrogen bond in BASE-HF complexes using the theory of atoms in molecules. Mol. Phys., 1988, 65, p. 695.

45. E.V. Matveeva, I.L. Odinets, V.A. Kozlov et al. Ionic liquid-promoted Michaelis-Arbuzov rearrangement. Tetrahedron Letters, 2006, 47 (43), p 7645.

46. S. Gronowitz, K. Stenhammar, L. Svensson. Lithiation of some 32-(2'-bromophenyl)ethyl.thiophenes and intramolecular transmetalation. Heterocycles, 1981, 15 (2), p. 947.

47. D.A.M. Egbe, B. Cornelia, J. Nowothy, E. Klemm. Investigation of the photophysical and electrochemical properties of alkoxy-substituted arylene-ethynylene/arylene- vinylene hybrid polymers. Macromolecules, 2003, 36, p. 5459

48. J.M. Rodriques, J.B.N. DaCosta. Synthesis and characterization of new symmetrical bisphosphonates. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2002, 177, p. 137.

49. P.B. Shrestha-Dawadi, J. Lugtenburg. Preparation of l,2,3,4,5-13C5.-5-amino-4-oxopentanoic acid (ala) design of a synthetic scheme to prepare any 13C- and 15N-isotopomer with high isotopic enrichment. Eur. J. Org. Chem., 2003, 23, p. 4654.

50. A.van der Klei, R.L.P. de Jong, J. Lugtenburg, A.G.M. Aloysius. Synthesis and spectroscopic characterization of l'-14C.ubiquinone-2, [r-14C]-5-demethoxy-5-hydroxyubiquinone-2, and [r-14C]-5-demethoxyubiquinone-2. Eur. J. Org. Chem., 2002, 17, p. 3015.

51. M. Volland, V. Seitz, M Maase et. al. PCT Int. Appl., 2003, 111; WO 2003062251.

52. T.A. Мастрюкова, О.И. Артюшин, И.Л. Одинец, И.Г. Тананаев. Экстракционные свойства нейтральных фосфорорганических соединений для фракционирования радиоактивных отходов, РЖВХО, 2005, 2, стр. 86.

53. I.L. Odinets, N.M. Vinogradova, E.V. Matveeva, T.A. Mastryukova. Synthesis and coordination chemistry of cyanosubstituted phosphines. Current Organic Chemisry, 2005,18 (9), p. 1899.

54. I.L. Odinets, N.M. Vinogradova, E.V. Matveeva et al. Novel functionalized P-ligands; advances and application. J. Organomet. Chem., 2005, 690 (10), p. 2559.

55. I. Ojima, C-Y. Tsai, M. Tzamarioudaki, D. Bonafoux, in: L. E. Overman et al. (Eds.). The hydroformylation reaction (Ch. 1) in Organic Reactions, vol. 56, J. Wiley & Sons, Inc.; 2000, p. 1 (и процитированные там ссылки).

56. C.D. Frohning, C.W. Kohlpainter, in: B. Cornils, W.A. Herrmann (Eds.). Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, vol. 1, VCH, Weinheim, 1996, p 29.

57. C. Botteghi, S. Paganelli, A. Schionato, M. Marchetti, Chirality 3 (1991) 355; C. Botteghi, M. Marchetti, S. Paganelli, in: M. Beller, C. Bolm (Eds.). Transition Metals for Organic Synthesis, vol. 2, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, p. 25.

58. E.B. Матвеева, K.A. Лысенко, П.В. Петровский и др. Бисфосфорилированные лиганды на основе изомерных бис(арилиденимидоил-хлоридов). Известия РАН, Сер. хим., 2009, №4, стр. 748.

59. J.K. Hutchison, G. Srdanov, R. Hicks et al. Tetraphenylhexaazaanthracene: a case for dominance of cyanine ion stabilization overwhelming 16л antiaromaticity. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120 (12), p. 2989.

60. P. Tavs. Reaction von arylhalogeniden mit trialkylphosphiten und benzolphosphonigsaure-dialkylestern zu aromatischen phosphonsaureestern und phosphinsaureestern unter nickelsalzkatalyse. Chem. Ber., 1970, 103, p. 2428.

61. M. Gordon, C.E. Griffin. Phosphonic acids and esters. XIII Nylen and Arbuzov reactions with propargil bromide. J. Org. Chem., 1966, 31 (1), p. 333.

62. A.P. Boisselle, N.A. Meinhardt. Acetylene-allene rearrangements, reactions of trivalent phosphorus chlorides with a-acetylenic alcohols and glycols. J. Org. Chem., 1962, 27(5), p. 1828.

63. M.D. Milton, G. Onodera, Y. Nishibayashi, S. Uemura. Double phosphinylation of propargylic alcohols: a novel synthetic route to l,2-bis(diphenylphosphino)ethane derivatives. Org. Lett., 2004, 6, p. 3993.

64. T. Gati, A. Simon, F. Toth et al. Bis(phosphane oxide) adducts of Rh2(MTPA)4 -kinetics and chirality discrimination. Eur. J. Inorg. Chem., 2004, 10, p. 2160.

65. I.E. Gurevich, J.C. Tebby. Dimethyl 3-chloroprop-l-en-2-ylphosphonate. Part 2. Alkylation of amines, phosphines and phosphites. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, p. 1259.

66. S. Hashiguchi, A. Kawada, H. Natsugari. Stereoselective synthesis of sperabillins and related compounds. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, p. 2435.

67. P. Traxler, U. Trinks, E. Buchdunger et al. (Alkylamino)methyl.acrylophenones: potent and selective inhibitors of the epidermal growth factor receptor protein tyrosine kinase. J. Med. Chem., 1995, 38 (13), p. 2441.

68. G. Cardillo, C. Tomasini. Asymmetric synthesis of p-amino acids and a-substituted p-amino acids. Chem. Soc. Rev., 1996, 25, p. 117.

69. A. Graul, J. Castaner. Falecalcitriol. Vitamin D analog, treatment of hyperparathyroidism!!, treatment of osteoporosis. Drug Future, 1997, 22 (5), p. 936.

70. J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, A.K. Basak, A.V. Narsaiah. Aza-Michael reactions in ionic liquids. A facile synthesis of P-amino compounds. Chem. Lett., 2003, 32 (11), p. 988.

71. Li-W. Xu, J.-W. Li, S.-Li Zhou, C.-Gu Xia. A green, ionic liquid and quaternary ammonium salt-catalyzed aza-Michael reaction of a,p-ethylenic compounds with amines in water. New. J. Chem., 2004, 28, p. 183.

72. B.C. Ranu, S. Banerjee. Significant rate acceleration of the aza-Michael reaction in water. Tetrahedron Lett., 2007, 48, p. 141.

73. M. Horiguchi, M. Kandatsu. Isolation of 2-aminoethane phosphonic acid from Rumen protozoa. Nature, 1959,184, p. 901.

74. Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids. Chemistry and Biological Activity. Eds.: V.P. Kukhar, H.R. Hudson. John Wiley & Sons Ltd: Chichester, 2000.

75. F. Palacios, C. Alonso, J.M. de los Santos. Synthesis of P-aminophosphonates and -phosphinates. Chem. Rev., 2005,105, p. 899 (и процитированные там ссылки).

76. Е. Gumienna-Kontecka, J. Galezowska, M. Drag et al. Coordination abilities of substituted P-aminophosphonates towards Cu and Zn ions. Inorg. Chim Acta, 2004, 357, p. 1632.

77. A.H. Пудовик, Г.Н. Денисова. Синтез и свойства винилфосфиновых эфиров. ЖОХ, 1953, 23, стр. 263.

78. Р.А. Черкасов, В.И. Галкин, Р1.Г. Хусаинова и др. Синтез Р-аминофосфонатов и изучение их кислотно-основных свойств и межфазного распределения в системах вода-органический растворитель. ЖОргХ, 2005, 41 (10), стр. 1511.

79. М.И. Кабачник, Т.Я. Медведь, Ю.М. Поликарпов, К.С. Юдина. Реакции окиси винилдифенилфосфина. Изв. АН СССР, сер. хим., 1962, стр. 1584.

80. D.J. Collins, S.-A. Mollard, N. Rose, J.M. Swan. Organophosphorus compounds. XVI. 2-(A4Dialkylamino)alkyldiphenylphosphines, phosphine oxides and sulfides as analogues of methadone. Aust. J. Chem., 1974, 27, p. 2364.

81. M.S. Rahman, J.W. Steed, K.K. Hii. Scope and limitations of the preparation of aminophosphines RNH(CH2CH2PPh2) and aminodiphosphines R-N(CH2CH2PPh2)2 via Michael addition of amines to vinylphosphines. Synthesis, 2000, p. 1320.

82. A.M. Maj, K.M. Pietrusiewicz, I. Suisse. Chiral р-aminophosphine oxides as ligands for ruthenium assisted enantioselective transfer hydrogenation of ketones. Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10 (5), p. 831.

83. М.И. Кабачник, T.A. Мастрюкова, И.М.Аладжева и др. Влияние фосфорильной и тиофосфорильной группы на СН-кислотность. Теор. Эксп. Хим., 1991, 27 (3), стр. 284.

84. Е.С. Губницкая, Л.П. Пересыпкина. Эфиры N-замещенной (3-аминоэтилфосфоновой кислоты. ЖОХ, 1989, 59 (3), стр. 556.

85. Т.Я. Медведь, Н.М. Дятлова, В.П.Мархаева и др. Синтез и комплексообразующие свойства метилированных по азоту этилендиамино-ДТУ7-диметил- и этилендиамино-Д yV'-диэтилфосфоновглх кислот. Изв. АН СССР, сер.хим., 1976, 25, стр. 1018.

86. P.O. Tawney, N.J. Passaic. U.S. Patent 2570503, 1951; Chem. Abstr. 1952, 46, 3556e.

87. B.B. Овчинников, E.B. Сагадеев, И.И. Стоиков и др. Термохимия производных а-аминофосфоновой кислоты. Журн. Общ. Хим., 1998, 68 (9), стр. 1557.

88. L.D. Quin. A guide to organophosphorus chemistry. Wiley & Sons, 2000.

89. M.S. Rahman, J.W. Steed, K.K. Hii. Scope and limitations of the preparation of aminophosphines RNH(CH2CH2PPh2) and aminodiphosphines R-N(CH2CH2PPh2)2 via Michael addition of amines to vinylphosphines. Synthesis, 2000, p. 1320.

90. И.Л. Одинец, П.В. Казаков, Р.У. Аманов и др. Некоторые свойства 1-фосфор(1У)замещенных циклоалканкарбоновых кислот и их производных. Изв. АН СССР, сер. хим., 1992, стр. 1466.

91. I.L. Odinets, O.I. Artyushin, N.E. Shevchenko et al. Efficient synthesis of substituted cyclic a-aminophosphonates. Synthesis, 2009, 4, p. 577.

92. K.H. Bleicher, HJ. Boehm, K. Mueller, A. Alanine. A guide to drug discovery: Hit and lead generation: beyond high-throughput screening. Nat. Rev. Drug Discovery, 2003, 2 (5), p. 369.

93. J.F. Pritchard, M. Jurima-Komet, M.LJ. Reimer et al. A guide to drug discovery: making better drugs: decision gates in non-clinical drug development. Nat. Rev. Drug Discovery, 2003, 2 (7), p. 542.

94. H.C. Kolb, K.B. Sharpless. The growing impact of click chemistry on drug discovery. Drug Discovery Today, 2003, 8 (24), p. 1128.

95. C.W. Tornoe, C. Christensen, M. Meldal. Peptidotriazoles on solid phase: l,2,3.-triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides. J. Org. Chem., 2002, 67 (9), p. 3057.

96. В.П. Криволапов, О.П. Шкурко. 1,2,3-Триазол и его производные. Развитие методов формирования триазольного кольца. Yen. хим., 2005, 74 (4), стр. 4.

97. S. Palhagen, R. Canger, O. Henriksen et al. Rufinamide: a double-blind, placebo-controlled proof of principle trial in patients with epilepsy. Epilepsy Res., 2001, 43,p. 115.

98. F. Reck, F. Zhou, M. Girardot et al. Identification of 4-substituted 1,2,3-triazoles as novel oxazolidinone antibacterial agents with reduced activity against monoamine oxidase A. J. Med. Chem., 2005, 48 (2), p. 499.

99. J.P. Krise, V.J. Stella. Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates. Adv. Drug Delivery Rev., 1996, 19, p. 287.

100. Д.В. Малахов, Д.Г. Семизар ов, M .В. Ясько. Синтез и некоторые биохимические свойства фосфонильных ациклических аналогов 2'-дезоксиаденозиновых нуклеотидов. Биоорг. хим., 1995, 21 (7), стр. 539.

101. K.R. Prabhu, N. Pillarsetty, Н. Gali, K.V. Katti. Unprecedented selective aminolysis: aminopropyl phosphine as a building block for a new family of air stable mono-, bis-, and tris-primary phosphines. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122 (7), p. 1554.

102. A.E. Wroblewski, I.E. Glowacka. Synthesis of (li?,2S)- and (IS,2S)~3-azido-1,2-dihydroxypropylphosphonates. Tetrahedron: Assymetry, 2002, 13, p. 989.

103. A.E. Wroblewski, I.E. Glowacka. Synthesis of (\R,2S)- and (l^,21S')-3-(4-carbamoyl-1,2,3-triazol-1 -yl)-1,2-dihydroxypropylphosphonates. Tetrahedron: Assymetry, 2004,15 (9), p. 1457.

104. B.E. Blass, K.R. Coburn, A.L .Faulkner et al. Applications of solid supported azide anion: a one-pot, two-step preparation of functionalized 1,2,3-triazoles. Tetrahedron Lett., 2003, 44 (10), p. 2153.

105. C. Wheeler, K.N. West, C.A. Eckert, C.L. Liotta. Ionic liquids as catalytic green solvents for nucleophilic displacement reactions. Chem. Commun., 2001, p. 887.

106. N.M.T. Lourenco, C.A.M. Afonso. Ionic liquid as an efficient promoting medium for two-phase nucleophilic displacement reactions. Tetrahedron, 2003, 59 (6), p. 789.

107. C. Chiappe, D. Pieraccini, P. Saullo. Nucleophilic displacement reactions in ionic liquids: substrate and solvent effect in the reaction of NaN3 and KCN with alkyl halides and tosylates. J. Org. Chem., 2003, 68 (17), p. 6710.

108. H. Skarpos, S.N. Osipov, D.V. Vorob'eva et al. Synthesis of functionalized bisphosphonates via click chemistry. J. Org. Biomol. Chem., 2007, 5, p. 2361.

109. S. Diez-Gonzalez, A. Correa, L. Cavallo, S.P. Nolan. (NHC)Copper(I)-catalyzed 3+2. cycloaddition of azides and mono- or disubstituted alkynes. Chem. Eur. J., 2006,12 (29), p. 7558.

110. О.И. Артюшин, E.B. Шарова, И.Л. Одинец и др. Простой способ получения вторичных амидов фосфорилуксусных кислот и их использование для экстракции и сорбции актиноидов из азотнокислых растворов, Изв. АН, сер. хим., 2004, 11, стр. 2395.

111. О.И. Артюшин, Е.В. Шарова, И.Л. Одинец и др. Моно- и бисп-арил(бензил).амиды фосфорилуксусных кислот. «Опе-pot» способ получения и экстракция актиноидов из азотнокислых растворов. Изв. АН, сер. хим., 2006, 8, стр. 1387.

112. D.A. Edwards, M.F. Mahon, T.J. Paget. Crystal and molecular structure of diphenylphosphinylacetic acid. J. Chem. Cryst., 1996, 26 (5), p. 361.

113. Y.U. Paulechka, G.J. Kabo, A.V. Blokhin et al. Thermodynamic properties of l-alkyl-3-methylimidazolium bromide ionic liquids. J. Chem. Thermodyn., 2007, 39, p. 158.

114. J.G. Huddleston, A.E. Visser, W.M. Reichert et al. Characterization and comparison of hydrophilic and hydrophobic room temperature ionic liquids incorporating the imidazolium cation. Green Chem., 2001, 3, p. 156.

115. W. Dietsche. Darstellung von c-phosphorylierten formaldehydacetalen. Justus Liebigs Ann. Chem., 1968, 712, p. 21.

116. Б.А. Арбузов, B.C. Виноградова. Эфиры (3-кетофосфиновых кислот. Изв. АН СССР, сер. хим., 1957, стр. 54.

117. Е.С. Петров, Е.Н. Цветков, М.И. Терехова и др. равновесная СН-кислотность фосфорорганических соединений. Изв. АН СССР, сер. хим., 1976, стр. 534.

118. А.Е. Арбузов, К.В. Никоноров. О получении некоторых эфиров дифенилфосфинистой кислоты. Журн. Общ. Хим., 1948,18 (11), стр. 2008.

119. Г.В. Бодрин, М.И. Кабачник, Н.Е. Кочеткова и др. Окиси поли(дифенил-фосфинометил)бензолов новые фосфорорганические экстрагенты. Изв. АН СССР, сер. хим., 1979, стр. 2572.

120. А.Н. Пудовик, Т.Я. Ястребова, JI.M. • Леонтьева и др. Реакции конденсации фосфорилированных нитрилов уксусных кислот с альдегидами. ЖОХ, 1969, 39, стр. 1230.

121. В.В. Коршак, Т.М. Фрунзе, Л.В. Козлов. Изв. АН СССР, сер. хим., 1962, стр. 2062.

122. H.K.S. Rao, T.S. Wheeler. Amidines. Part II. Diamidines from di-imidochlorides derived from diamines. J. Chem. Soc., 1937, p. 1643.

123. G. Bock. Chapman-umlagerunden. Synthese aromatischer A^jV-diaryldiamine mit о,о'-standigen carboxylgruppen. Chem. Ber., 1967, 100, p. 2870.

124. Г.И. Деркач, A.B. Кирсанов. С-Фосфинил-Р,Р-диароксиизофосфазоароилы. Журн. Общ. Хим., 1959, 29 (6), стр. 1815.

125. H.A. Бондаренко, E.H. Цветков. Синтез окиси винилдифенилфосфина из дифенилфосфинистой кислоты. ЖОХ, 1989, 59 (7), стр. 1533.

126. Т.Я. Медведь, Н.М. Дятлова, В.П. Мархаева и др. Синтез и комплексообразующие свойства метилированных по азоту этилендиамино-vV,N'-диметил- и этилендиамино-Л^ТУ-диэтилфосфиновых кислот. Изв. АН СССР, сер. хим., 1976, 25, стр. 1018.

127. С.А. Терентьева, М.А. Пудовик. Оптически активные 2-(1-фенилэтил)-аминоэтилфосфонаты. ЖОХ, 2007, 77(5), стр. 873.

128. G.M. Kosolapoff. Isomerization of alkyl phosphites. VII. Some derivatives of 2-bromoethane phosphonic acid. J. Am. Chem. Soc., 1948, 70 (5), p. 1971.

129. D.W. Hewitt, G.L. Newland. Organophosphorus compounds. P-Arylated perhydro-l,2-azaphosphorines. Austr. J. Chem., 1977, 30 (3), p. 579.

130. P Bonhote, J.-E. Moser, R. Humphry-Baker et al. Long-lived photoinduced charge separation and redox-type photochromism on mesoporous oxide films sensitized by molecular dyads. J. Am. Chem. Soc., 1999, 121 (6), p. 1324.