С-фосфорилированные ацетамидины с СН-кислотной метиленовой группой в синтезах фосфорорганических соединений

Шевченко, Мария Александровна

С-фосфорилированные ацетамидины с СН-кислотной метиленовой группой в синтезах фосфорорганических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Шевченко, Мария Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «С-фосфорилированные ацетамидины с СН-кислотной метиленовой группой в синтезах фосфорорганических соединений»

Автореферат диссертации на тему "С-фосфорилированные ацетамидины с СН-кислотной метиленовой группой в синтезах фосфорорганических соединений"

На правах рукописи

Шевченко Мария Александровна

С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ АЦЕТАМИДИНЫ С СН-КИСЛОТНОЙ МЕТИЛЕНОВОЙ ГРУППОЙ ВСИНТЕЗАХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

003458602

Волгоград 2008

003458602

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Шишкин Вениамин Евгеньевич.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Москва Виктор Владимирович.

доктор химических наук, профессор Брель Анатолий Кузьмич.

Ведущая организация:

Казанский государственный технологический университет.

Защита состоится «26» декабря 2008 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан «24» ноября 2008 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета сплаве*-- В. А. Лукасик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность темы. Фосфорорганические соединения (ФОС) проявляют различные виды биологической активности, и нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных препаратов. Несмотря на некоторое уменьшение масштабов использования ФОС в сельском хозяйстве, значимость их в медицине постоянно возрастает. Так, например, фосфорорганические соединения оказались перспективными в терапии злокачественных опухолей, глаукомы, миастении и ряда других заболеваний. Среди этого класса соединений важное место занимают фосфорилированные производные имидовых кислот, так как они находят применение в качестве синтонов в органическом синтезе и являются биологически активными веществами. На кафедре ТОНС ведутся систематические исследования в химии фосфорсодержащих производных имидовых кислот. В специализированных организациях были проведены испытания некоторых синтезированных на кафедре соединений на различные виды пестицидной и медико-биологической активности. Среди обследованных фосфорилированных производных имидовых кислот найден ряд веществ с фунгицидной, инсектицидной, акарицидной и гербицидной активностями. Соединения, содержащие амидиновуго группу, также проявляют различные виды биологической активности: противовирусную, антибактериальную, нротиводиабетическую и другие. Учитывая изложенное, представляется актуальным целенаправленный синтез новых структур фосфорсодержащих амидинов для поиска биологически активных соединений.

Среди методов синтеза органических соединений, в том числе ФОС, значительное место принадлежит реакциям, основанным на СН-кислотности. До настоящего времени исследования СН-кислотных свойств фосфорилированных амидинов не проводились, в то время как они представляют интерес для теоретической и прикладной химии фосфорорганических соединений. Использование СН-кислотных свойств открывает широкие возможности для получения новых типов фосфорорганических соединений, в том числе для поиска веществ, обладающих биологической активностью.

Цель работы. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих СН-кислотную метиленовую группу, разработка на их основе методов получения и осуществление синтеза биологически активных фосфорорганических соединений.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи: - синтезировать С-фосфорилированные ацетамидины, структуры которых имеют следующие различия : в фосфонатной группе - разные эфирные группы (изопропокси- и бутокси-); в амидиновой группе: в качестве электроноакцепторных ^заместителей в иминогруппе использовать ацетиль-

* В постановке задач и обсуждении результатов принимал участие к.х.н., доцент Медников Е. В.

ную, бензоильную, триметилсилильную группы, а в качестве вторичных аминогрупп - диэтил-, дипропил-, дибутил-, диизобутил- и морфолино-аминогруппы;

- у всех синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии их с натрием следует установить, обладает ли метиленовая группа СН-кислотностью;

- с использованием и без использования натриевых производных разработать методы синтеза замещенных С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих функциональные группы;

- исследовать реакции функциональных групп замещенных С-фосфорилированных ацетамидинов с разными реагентами, приводящие к синтезу ассортимента фосфорорганических соединений, имеющих различную структуру;

- внеэкспериментальным методом получить прогноз биологической активности синтезированных фосфорорганических соединений.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

Установлено, что синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины проявляют СН-кислотные свойства вследствие подвижности атомов водорода метиленовой группы, непосредственно связанной с электроноакцепторными фосфонатной и амидиновой группами.

Изучены следующие реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на их СП-кислотных свойствах: алкилирование, ацилирование, бромирование, цианэтилирование, конденсация с трибромацетальдегидом. Продуктами этих реакций являются С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие у атома углерода метиленовой группы заместители с различными функциональными группами.

На основе нового ряда осуществленных реакций С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих у атома углерода метиленовой группы заместители с функциональными группами, разработаны методы получения новых структур фосфорорганических соединений.

Практическая ценность. С использованием СН-кислотных свойств С-фосфорилированных ацетамидинов разработаны технологически доступные методы синтеза фосфорорганических соединений нового структурного типа, которые могут быть использованы при получении биологически активных веществ для медицины и сельского хозяйства, а также в синтетической химии ФОС в качестве промежуточных продуктов.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на 44, 45 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (2007, 2008 г.), на XII Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (2007 г.), на XII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2008».

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы две статьи в сборнике научных трудов «Известия ВолгГТУ», тезисы двух научных " докладов, получены два патента на изобретения.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 126 страницах, содержит 30 таблиц, состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы, включающего 120 наименований.

В первой главе дан анализ литературы по методам синтеза амидинов, в том числе фосфорилированных, и по использованию СН-кислотности в органическом синтезе. Во второй главе обсуждаются методы синтеза С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу и методы синтеза производных С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на СН-кислотных свойствах метиленовой группы. Третья глава посвящена изучению некоторых химических свойств С-фосфорилированных амидинов, содержащих различные функциональные группы. В четвертой главе приводится прогноз биологической активности синтезированных соединений. Пятая глава - экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При идентификации синтезированных соединений и изучении их свойств были использованы следующие методы: ИК-, ПМР'Н-спектроскопия, рефрактометрия, элементный анализ, тонкослойная хроматография.

1. Синтез и реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу

С целью синтеза новых структур фосфорилированных амидинов, содержащих различные функциональные группы, на основе которых можно проводить дальнейшие превращения были синтезированы новые структуры С-фосфорилированных ацетамидинов и изучены их реакции, проходящие по метиленовой группе: алкилирование, ацилирование, бромирование, присоединение к непредельным соединениям и присоединение по карбонильной группе.

1.1 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу

Для синтеза нами выбран метод получения из С-фосфорилированных Ы-замещенных имидатов и вторичных алифатических аминов, а также гетероциклических соединений, аналогичных по строению вторичным аминам.

V У*1

-гНШ2!*3 ----1— ^

° Ж1

II ^

(110)2РСН2С

ОС2Н5

(КО)2РСН2Сх + с2н5он

ИХ

/-Л 0 Ж1 + НЫ X II / 1ГРП„ _(КОиРСН2Сч , +с2н5он

' х

Х-Х1У ' '

r=i-C3H7, r'=c(0)ch3, r2=r3=C2H5 (i); r=C4H9, r'=c(0)ch,, r2=r3=C2H5 (ii); r=i-C3H7, r'=C(0)CH3, r2=r3=C3H7 (iii); r=C4H9, r'=C(0)CH3, r2=r3=C3H7 (iv); r=C4H9, r'CiCOCH;,, r2=CH3, r3=C6H5 (v); r=C4H9, r'=C(0)CH3, r2=r3=i-C4H9 (vi); r=i-C3H7, r'=C(0)C6H5! r2=r3=C3H7 (vii); r=C4H9, r'=C(0)C6H5, r2=r3C3H7(viii); r=C4H9i r'-qoqhj, r2=r3=C4H9 (ix); r=C4H9, r'=Si(CH3)3, x=0 (x); r=c,h4, r'=c(0)c6h5, x=0 (xi); r=C4H9, r'=c(0)c6hj, x=ch2 (xii); r=c4h9, r'=C(C6H5)=NC6H5, x=0 (xiii); r=c4h9, r'=C(C6H5)=NC6H5, X=CH2(xi v);

Реакции С-фосфорилированных ацетимидатов с аминами и пиперидином протекает до полного завершения при температуре 50-60 °С в течение 3 часов без участия растворителя. Скорость реакции зависит от основности амина, поэтому при использовании морфолина и монометиланилина, основность которых ниже на 2-3 порядка по сравнению с алифатическими аминами, для завершения процесса требуется нагревание при температуре 50-60 °С 7 часов. Синтезы осуществляли при мольном соотношении N-замещенный С-фосфорилированный имидат : вторичный амин = 1 : 1.5. Для получения химически чистых соединений осуществляли дополнительную очистку методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки цЬ-5/40, элюент хлороформ : диэтиловый эфир : гексан = 1:2:1. Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол. Выход амидннов (i-xiv) до 97 %.

1.2 Взаимодействие фосфорилированных ацетамидинов с натрием

В молекулах С-фосфорилированных ацетамидинов метиленовая группа расположена между электроноакцепторными диалкоксифосфорилыюй и замещенной амидиновой группами. Вследствие электроноакцепторных свойств этих групп водородные атомы метиленовой группы в С-фосфорилированных ацетамидинах обладают подвижностью и способны замещаться на щелочные металлы.

Мы установили, что при взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием происходит замещение одного атома водорода метиленовой группы, и образуются натриевые производные. В таких соединениях связь металл-углерод, очевидно, имеет ионную природу, как и во всех соединениях, которые образуют карбанионы с очень электроположительными щелочными металлами.

Реакции с металлическим натрием проводили в среде абсолютного диоксана, при этом наблюдали разогревание реакционной смеси и энергичное выделение водорода.

о о

Г\ II . г\ II 1

° NCR1 ° NCR1

II S II

(RO)2PCH2C4 + Na-- (RO^PCHNaC „

w nr22

R=C4H9, i-C3H7; R'=CH3, C6H5; R2=C2H}, C3H7, C4H9, i-C4H9;

? /NR' ? /»'

(C4H90)2PCH2C. + Na-- (C4H50)2PCHNaC _

\N О -1/2H2 4N О

R,=C(0)C6FI5) Si(CH3)3;

По мере увеличения концентрации натриевого производного С-фосфорилированного ацетамидина ухудшается его растворимость, и возникает необходимость в дополнительном нагреве до 50-60 °С для гомогенизации реакционной массы и увеличения скорости процесса.

Установлено, что выделяющийся водород не гидрирует -C=N связь иминогруппы, -ОО ацилыюй группы. В реакции селективно образуются натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов.

Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой парафинообразные твердые бесцветные вещества, растворимые в диоксане.

Полученные натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов использовали без выделения из растворителя в реакциях с галоидными алкилами, галоидными ацилами и галогенами.

1.3 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях алкилнрования

С целью разработки методов синтеза новых фосфорорганических соединений мы исследовали взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных амидинов с различными алкилгалогенидами: иодистым метилом, бромистым этилом, иодистым бутилом, хлористым бензилом, этиловым эфиром хлоруксусной кислоты.

В качестве объектов исследования использовали амидины, имеющие ацетильную и бензоильную группы у атома азота иминогруппы.

Взаимодействие в указанных ниже условиях происходит селективно с образованием продуктов алкилирования метиленовой группы, а сопутствующим соединением является галогенид натрия.

О О

9 .NCR1 О . NCR1

(RO)2PCHNaC^T 2 + R3CH2X (RO)2PCHC^

VTT? " " CH2 NK-2

I L

XTT>Z -IN a A ' \

2 а-е CH, NR p

R3 XV-XXIII

R3=H X=J(a); R3=CH3, X=Br (b); R3=C3H7, X=J (c); R3=COOC2H5, X=Cl (d); R3=C6H5, X=C1 (e);

R=i-C3H7, R'=CH3, R2=C3H7, R3=H (XV); R=C4H9, R'=C6H5, R2=C3H7, R3=H (XVI); R=C4H9, R'=CH3, R2=i-C4H9, R3=CH3 (XVII); R=C4H9, R'=CH3, R2=C2H5,

R3=C3H7 (XVIII); R=i-C3H7; Rl=CH3, R2=C2H5, R3=COOC2H3 (XIX); R=C4H9, R1=CH3, R2=C3H7, R3=COOC2H5 (XX); R=C4H9, R'=C6H5, R2=C3H7, R3=COOC2H5 (XXI); R=i-C3H7, R'=CH3, R2=C3H7, R3=C6H3 (XXII); R=C4H9, R'=CH3, R2=C3H7) R3=C6H5 (XXIII);

<jj) <jj) о ncc6h5 о /ncc6h5

(C4H90)2PCHNaC „ + CH3J -- (C4H90)2PCHC'

N_О -NaJ CH3 Л_Я

xxiv

В свежеприготовленные натриевые производные ацетамидинов в диоксане медленно, при интенсивном перемешивании, по каплям прибавляли расчетное количество алкилгалогенида в растворителе (в случае легколетучих использовали 10-20% избыток, в случае труднолетучих - эквимольное количество). Для ускорения процесса алкилирования (особенно при использования хлористых алкилов) постепенно повышали температуру (до 4050 °С).

При использовании в качестве алкилирующего реагента 1,2-дихлорэтана при мольном соотношении натриевое производное С-фосфорилированного ацетамидина: 1,2-дихлорэтан=2:1 образуются этан-1,2-бис^1^'-диалкил^2-ацил(диалкоксифосфорил)ацетамидины]:

о 11 .

о I Уаг

о а. '^-е^сзНА

2(C4H90)2PCHNaC; + С1СН2СН2С1 -—у , 2 О N(C3H7)2 <ylh NCR1

(едо^сн^

XXV-XXVI

R'=CH3 (XXV); R'=C6H5(XXVI);

Мы предполагаем, что алкилирование протекает по механизму нуклеофильного замещения второго порядка в молекуле алкилгалогенида, причем в качестве нуклеофильного реагента выступает анион СН-кислотного соединения.

Наиболее активным алкилирующим реагентом является иодистый метил, реакция с ним при 40 °С завершается за 3 часа. С уменьшением порядкового номера галогена и удлинением углеводородного радикала время взаимодействия увеличивается. Наличие электроноакцепторных групп в углеводородном радикале галогенпроизводного приводит к увеличению активности алкилгалогенидов. Алкилирование хлористым бензилом удается провести лишь после 9 часов нагревания при 50 °С.

Синтезированные соединения представляют собой вязкие желтые жидкости хорошо растворимые в органических растворителях; диоксане, эфире, ацетоне. В воде они не растворяются.

Очистку полученных соединений проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент хлороформ: диэтиловый эфир: ацетон=1:2:1(об.). Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на силуфоле.

С-алкилированные производные С-фосфорилированных ацетамидинов и бисамидины получены с выходом 78-87 %.

В ПМР-спектрах синтезированных веществ в области 2.7-2.9 м. д. имеется мультиплет с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице, который является сигналом РСН протонов метановой группы, что доказывает протекание реакции алкилирования именно по метиленовой группе.

1.4 Натриевые производные ацетамидинов в реакциях ацилирования

С целью получения новых структур С-фосфорилированных амидинов, содержащих функциональные группы, нами изучено взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с доступными хлор- и бромангидридами карбоновых кислот. Реакция протекает селективно в мягких условиях с образованием продуктов С-ацилирования -фосфорорганических кетонов сложного строения:

О О

? У**1 У3 ?

(1Ю)2РСНЫа< + 113сГ ——~ (Ш)2РСНС;

Ч№22 На1 -№На1 ¿=0ЧШ22

к3

ХХУН-ХХХ1

¡13=СН,, Х=Вг (а); Г--СН3 Х=С1 (Ь); Я3=СбН5, Х=С1 (с); К=С4Н9, Я'=СН,, К2=С2Н5, Я3= СНз (XXVII): И=С4Н9, Я'СНз, Я2=С3Н7, Я3= СН3 (XXVIII); Я=С4Н9, Я'-С6Н5, 112=С3Н7) Я3= СН3(ХХ1Х); Я=1-С3Н7, Я'СНз, Я2=С2Н5, Я3=СН3 (XXX); 1Ы-С3Н7, К'=СН3, К-С2Н5, К3=С6Н5 (XXXI);

? .О У №'1(СН3)3

(С4Н90)2РС1ШаС; + сп3с; -- (С4М90)2РСНС( „

N^0 ЧС1 -КаС1 9= О

СН3 XXXII

При соотношении реагентов 1:1 (моль) и температуре 50-60 °С образуются монозамещенные в метиленовой группе С-ацилированные С-фосфорилированные ацетамидины. Реакцию проводили при интенсивном перемешивании в среде безводного диоксана.

Контроль за реакцией вели по образующимся галогенидам натрия, выход соли близок к количественному. Наиболее активным ацилирующим реагентом является бромистый ацетил, соль бромида натрия выпадала сразу после прибавления галогенангидрида, взаимодействие с ним завершилось за 1 час при температуре 50-60 °С. До полного завершения реакции с хлористым бензоилом необходимо нагревание реакционной массы при 50-60 °С в течение 4 часов.

С-ацилированные производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой жидкости желтого цвета, хорошо растворимые в спиртах, диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, не растворимые в воде. Очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии. В качестве элюента использовали смесь диэтиловый эфир: ацетон = 2:1 (об.). Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

Выход С-ацилированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов составил 80-86 %.

В ПМР-спектре синтезированных соединений сигнал одного протона метановой группы в виде дублета с химическим сдвигом 2.7-2.8 м. д. свидетельствует о протекании реакции ацилирования по метиленовой группе.

1.5 Бромирование натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов

С целью разработки новых методов синтеза фосфорорганических соединений и поиска веществ, проявляющих биологическую активность, мы исследовали возможность осуществления взаимодействия натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с бромом.

Взаимодействие происходит селективно в мягких условиях с образованием продуктов бромирования метиленовой группы, а сопутствующим соединением является бромид натрия.

О О X

ОЮЬРСНМ^* в* — »ВДР^

ХХХШ-ХХХУ

Я= ¡-С3Н7, я'= С,Н5, Я2= С,Н7 (XXXIII); Я=С4Н9, Я-С6Н5, К2-С4Н9 (XXXIV); Я=С4Н9, Я'=СП3, К2=С3Н7(ХХХУ);

При мольном соотношении реагентов 1:1 (моль) и температуре 50-60 °С образуются монозамещенные в метиленовой группе С-фосфорилированные бромацетамидины с выходом 87-89 %. Реакцию проводили при интенсивном перемешивании в среде безводного диоксана.

Синтезированные соединения представляют собой вязкие ярко-окрашенные, с душистым запахом, жидкости, хорошо растворимые в диоксане, ацетоне, хуже - в эфире, непредельных углеводородах и не растворимые в воде.

Окончательную очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии.' В качестве элюента использовали смесь - хлороформ : диэтиловый эфир : гексан = 1:3:1. Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

В ПМР-спектрах синтезированных веществ дублет в области 2.8 м. д. с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице доказывает протекание бромирования по метиленовой группе.

1.6 Взаимодействие С-фосфоршшрованных ацстамидннов с акрилонитрилом

С целью установления возможности использования С-фосфорилированных ацетамидинов в реакции Михаэля в качестве технологичного метода синтеза фосфорорганических соединений нового структурного типа, обладающих биологической активностью, мы впервые осуществили реакцию синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов с акрилонитрилом, одним из характерных представителей соединений с активированной (поляризованной) связью С=С, в присутствии катализатора этилата натрия.

Реакция в указанных ниже условиях проходит с образованием С-цианэтилированных амидинов:

О 9

о ЖСН3 у у мссн3

(ЯО)2РСНг/ + СН2=СН-СЫ (ТЮЬРСНС^

сн2 т1, <рн2

СИ

хххуьхххуи Я= ¡-С3Н7, К'=С2Н5 (XXXVI); К=С4Н9, Я'=СзН7 (XXXVII);

о ? о У

О ЛСС6Н5 О КСС6Н5

& ™ С2П50№ „ Л----Г

(С4Н90)2РСН2С _ + СН2=СН-СЫ (С4Н90)2РСНС. ^

¿Н,

" (рн2

CN xxxviii

Нуклеофильное присоединение С-фосфорилированных ацетамидинов к акрилонитрилу происходит по р-углеродному атому. Такое направление реакции присоединения объясняется сильной поляризацией кратной углерод-

углеродной связи, обусловленной электроноакцепторными свойствами цианогруппы. Результатом такой поляризации является большой дефицит электронной плотности на (3-углеродном атоме:

5+ ^ СН2=СН—C-N

Процесс проводили в среде безводного диоксана при соотношении реагентов 1:1 (моль), в присутствии основного катализатора - этилата натрия. Добавление катализатора к смеси реагентов при комнатной температуре сопровождается повышением температуры. Количество катализатора 10-20% (моль) от количества амидина.'

Для повышения степени конверсии исходных реагентов и ускорения реакции, процесс проводили при 60 °С в течение двух часов. Окончательную очистку продуктов проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле. В качестве элюента была использована смесь растворителей - диэтиловый эфир: ацетон = 1:1 (об.). Индивидуальность полученных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на силу фоле. Выход цианэтилированных производных составил 73-82 %.

В ИК-спектрах С-цианэтилированных амидинов помимо характерных для С-фосфорилированных амидинов полос поглощения имеется полоса поглощения, соответствующая C=N связи в виде узкой полосы сильной интенсивности в области 2248 см"1.

1.7 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с трибромацетальдегидом

Известно, что при взаимодействии альдегидов с различными фосфоразотсодержащими соединениями синтезированы высокоактивные пестициды. Поэтому представляло интерес получение продуктов конденсации альдегидов с С-фосфорилированными амидинами.

Нами установлено, что С-фосфорилированные ацетамидины вступают в реакцию с трибромацетальдегидом с образованием продуктов присоединения по карбонильной группе - -тризамещенных 2-диалкоксифосфорил-З-

гидрокси-4,4,4-трибромбутанамидинов:

О NCR1 n ° NCR1

II ^ LR II ^

(RO)2PCH2C.^ + СВг3С^ -► (RO)2PCHCn

NR22 н НО-СН NR22

СВг3

XXXIX-XLI

R=i-C3H7, R'=CH3, R2=C2H5 (XXXIX); R=C4H9, R'=CH3, R2=C3H7 (XL);

Я=С4Н9, к-С6н5, Я2=С4Н, (XII);

•<с4н9о)2рснс; но-сн свг3 Х1Л1

n о

Реакции с трибромацетальдегидом протекает гладко без применения катализаторов благодаря высокой электрофильности карбонильной группы в альдегиде, активированной сильным индуктивным электроноакцепторным влиянием трибромметильной группы. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с трибромацетальдегидом осуществляли при их соотношении 1:1 (моль) в среде безводного диоксана. После смешения реагентов для завершения процесса необходимо вести перемешивание реакционной массы в течение 3 часов при температуре не более 50 °С. Выход целевых соединений составил 89-

Так как взаимодействие бромаля с С-фосфорилированными ацетамидинами протекает гладко и практически количественно, то после отгонки растворителей и вакуумирования на масляном насосе в течение 1 часа получали довольно чистые соединения. Аналитически чистые соединения получены после дополнительной очистки методом адсорбционной хроматографии на силикагеле. В качестве элюента была использована смесь растворителей изопропанол : диэтиловый эфир =1:1 (об.). Индивидуальность полученных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на силуфоле.

2. Реакции С-алкилированных, С-ацилированных, С-бромированных, С-цнанэтилированных и С-трнбромэтанольных производных С-фосфорнлированных ацетамидинов. Развитие методов синтеза фосфорорганическах соединений

С-фосфорилированные амидины, содержащие в своем составе различные функциональные группы, могут найти применение в качестве синтонов при получении новых структур ФОС. С целью установления возможности использования в органическом синтезе фосфорилированных амидинов, содержащих функциональные группы, нами изучены их некоторые реакции. Объектами исследования служили С-алкилированные, С-ацилированные, С-бромированные, С-цианэтилированные и С-трибромэтанольные производные С-фосфорилированных амидинов.

92%.

2.1 Исследование подвижности атома водорода метиновой группы в С-алкилированных и С-ацилированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов

Для исследования подвижности атома водорода метиновой группы, С-алкилированные и С-ацилированные производные фосфорилированных амидинов были вовлечены в реакцию с натрием.

Оказалось, что С-алкилированные производные фосфорилированных амидинов с натрием не реагируют. Это можно объяснить тем, что в исходных амидинах только один атом водорода подвижный, а алкильная группа за счет электронодонорного влиянием еще более понижает подвижность остающегося водородного атома метиновой группы.

При взаимодействии с натрием С-ацилированных производных С-фосфорилированных амидинов происходит замещение водорода метиновой группы, и образуются натриевые производные. Полученные натриевые производные можно использовать без выделения из раствора в различных реакциях нуклеофильного замещения. Так, например, с выходом 84 % был получен Ы',Н1-дипропил-Ы2-бензоил(2-ацетил-2-дибутоксифосфорил)пропан-амидин (Х1ЛП):

9 J*CC6H5 ? ун6сбн5

(С4Н90)2Р9Н< + Na -- (C4H90)2PCNac(

¿-о XN(C3H7)2 9-0 N(C3H7)2

СН3 СН3

О V

? ЖС6Щ ?CH>NCC6H5

(C4H90)2PCNac( + CH3J ^ (С4Н90)2РСС

¿=0 XN(C3Hv)2 Naj ¿=0 N(C3HV)2

сн3 сн3

XLIII

Взаимодействие С-ацилированных амидинов с натрием объясняется сильным электроноакцепторным эффектом ацетильной группы (индукционная константа Тафта для ацетильной группы о*=1.70). Таким образом, введение сильных электроноакцепторных заместителей позволяет получать дизамещенные по метиленовой группе фосфорилированные амидины.

Реакции с натрием проводили в среде безводного диоксана, при интенсивном перемешивании и нагревании до 70-75 °С. С полученным

натриевым производным 1Ч',М'-дипропил-К2-бензоил(ацетилдибутокси-фосфорил)ацетамндина провели реакцию алкилирования иодистым метилом.

2.2 Реакции С-алкилированных производных С-фосфорилированных ацетамндинов

С целью синтеза новых структур ФОС нами была осуществлена реакция С-фосфорилированных амидинов, содержащих сложноэфирную группу, с вторичными аминами.

Установлено, что фосфорилированные амидины с этоксикарбонильной группой подвергаются реакции амидирования. Взаимодействие протекает с образованием амидов (ХЫУ-ХЬУ), выход которых составил 88 и 90 % :

О N01' О ^

(ЯО)2РСНС^ + -. (КО)2РСНС^

СН2 Ш22 -С2Н5ОН СН2 Ш22

с=о с—о

ОС2Н5 N1^2

ХНУ-ХЬУ

ЛЧ-Сзн7, 11'СНз, Я2=С2Н5, Я3=С2Н5 (ХЫУ); К=С4Н9, Я'=СбН5, К2=С3Н7, К3=С3Н7(ХЬУ);

Синтез проводили в отсутствие растворителей при температуре 60 °С в течение 5-6 часов. Окончательную очистку проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент смесь эфир: ацетон = 2 : 1 (об.). Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на силуфоле.

В ПМР спектрах сигналы в области 2.5-2.6 м. д., соответствующие протонам аминогруппы, а также отсутствие сигналов в виде квартета с химическим сдвигом 4.08 м. д., соответствующих протонам эфирной группы, свидетельствуют о протекании реакции замещенных амидинов с аминами по этоксигруппе.

2.3 Реакции С-ацилированных производных С-фосфорилированных ацетамндинов

Возможность использования кетогруппы С-ацилированных амидинов установлена на примере реакции Ы'-морфолино-Ы2-триметилсилил-(ацетилдибутоксифосфорил)ацетамидина с гидроксиламином.

Реакционная способность кетогруппы в С-ацилированных производных амидинов основывается на ее полярности, являющейся следствием -I- эффекта кислорода и легкой поляризуемости:

\ 6+ 6-

Реакция проходит по следующей схеме превращений:

,Ы5«СНз)з

^ + ш2-он

ЧЫ О

о у^(сн3ь

(с4н90)2рснс ^ 1 n о

но-ш-р-он

сн3

-Н20

ХЬУ!

В результате образуется ожидаемый оксим.

Так как гидроксиламин является сильным азотистым основанием, то он реагирует по кетогруппе в нейтральной или слабощелочной среде, в отличие от слабых оснований, для которых требуется кислотный катализ.

Реакцию проводили с гидрохлоридом гидроксиламина в абсолютном этиловом спирте, в присутствии триэтиламина и температуре 80 °С, в течение 2 часов. Полученное соединение (ХЬУ1) представляет собой очень вязкую желтую жидкость, растворимую в органических растворителях и не растворимую в воде. Окончательную очистку проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент диэтиловый эфир: ацетон=1:1. Оксим получен с выходом 89 %.

2.4 Реакции С-бромированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов

Полярность связи С-На1, предопределяющая склонность ее к гетеролитическому разрыву, обусловливает способность галогенпроизводных к реакциям нуклеофильного замещения.

Известно, что каптакс (2-меркаптобензтиазол) является биологически активным соединением и на его основе получают различные химические средства защиты растений. Поэтому в качестве примера использования бромпроизводных для получения новых структур фосфорсодержащих амидинов, обладающих биологической активностью, была проведена реакция С-фосфорилированного бромацетамидина с натриевой солью каптакса. Реакция протекает по схеме:

О У

9 ЗГССНз

О К'ССНз Н X

(Г н ™ ррнр + С X -~ (С4Н90)2РСНС.

(С4Н90)2РСНС________-К'аВг ', \>

Вг ^(С3Н7)2 - 5 "К,аВг ^(С3Н7)2

XI. VII

Продуктом взаимодействия является М'.ТЧ'-дипропил-М2-ацетил(тиобензтиазолилдибутоксифосфорил)ацетамидин (ХЬУН). Натриевую соль каптакса применяли в виде 30 %-ного водного раствора. Процесс протекает в системе двух несмешивающихся жидкостей, поэтому необходимо обеспечить интенсивное перемешивание реакционной массы. При смешении реагентов наблюдали тепловой эффект, для завершения реакции температуру реакционной смеси поддерживали в пределах 55-60 "С. Продолжительность синтеза в этом случае составила 2 часа. Тиобензтиазольное производное с выходом 88 %.

В ПМР-спектре сигнал в виде мультиплета с химическим сдвигом в области 7.33 м. д. свидетельствует о протекании реакции с каптаксом.

2.5 Реакции С-цианэтнлированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов

В продолжение изучения свойств модифицированных амидинов нами проведена реакция С-цианэтилированного фосфорсодержащего амидина со спиртом и хлористым водородом на примере К1,Н1-диэтил-М2-ацетил(2-диизопропоксифосфорил-4-циано)бутанамидина:

? о *

о ]\'ССН3 9 ^ССНз

(1-С3Н70)2РСН< +С2Н5ОН+НС1—(¡-с3н70)2кнс

9Н>(С2Н5)2 СН2Ч^(С2115)2.ИС1

сн, 9н2

Ы* с=ш-нс1

ос2н5

Данная реакция представляет собой классическую реакцию Пиннера.

Анализ предшествующих исследований и проведенные эксперименты позволили сделать вывод, что для успешного взаимодействия необходимо использовать значительный избыток хлористого водорода по сравнению со стехиометрически необходимым.

Синтез проводили при непрерывном барботировании хлористого водорода в интенсивно перемешиваемую экви мольную смесь С-цианэтилированного амидина и спирта. Для лучшего насыщения реакционной

массы хлористым водородом реакцию проводили в диоксане. Во избежание протекания побочных реакций из-за присутствия влаги использовали абсолютно сухие реагенты и растворитель. Температуру реакционной смеси поддерживали в интервале 0-5 °С, охлаждая ее льдом. Интенсивное перемешивание устраняло возможность местных перегревов за счет выделяющегося тепла реакции, а эффективный отвод тепла позволял предотвратить побочные реакции алкоголиза и термораспада "по Пиннеру", что позволило обеспечить высокий выход и чистоту целевого соединения. Количество вводимого в раствор хлористого водорода соответствовало его растворимости в реакционной смеси. После насыщения хлористым водородом реакционную смесь выдерживали в течение суток при температуре 0^5 °С. Затем избыток хлористого водорода удаляли дегазацией в вакууме. Очистку синтезированного соединения проводили переосаждением пентаном из диоксанового раствора. Полученный гидрохлорид представляет собой карамелеобразное вещество желтого цвета, хорошо растворимое в диоксане, ацетоне, хлороформе, воде, хуже - в эфире, не растворимое в непредельных углеводородах.

Из синтезированного гидрохлорида выделили свободный М'^'-диэтил-К2-ацетил(2-диизопропоксифосфорил-5-имино-5-этокси)бутанамидин (XLVIII) действием триэтиламина в среде диоксана:

v о ?

г\ 11 о NCCH?

" +A(-2Hs)3N .. ргнг

(:н2

c=nh-hci 9 NH

ÓC2H5 ОС2Н5

XLVIII

Температуру реакции поддерживали 20^25 °С. В присутствии триэтиламина процесс не сопровождается побочными реакциями и завершается высоким выходом целевого продукта 97 %. Полученный М'.М'-диэтил-Ы2-ацетил(2-диизопропоксифосфорил-5-имино-5-этокси)бутанамидин (XLVIII) представляет собой вязкую жидкость, хорошо растворимую в органических растворителях и не растворимую в воде.

В ИК-спектрах отсутствует сигнал в области 2248, соответствующий группе ON.

2.6 Реакции С-трибромэтанольных производных С-фосфорнлиропапных ацетамидинов

Наличие в С-трибромэтанольных производных амидинов реакционноспособной гидроксигруппы позволяет провести с ними реакцию этерификации ацетилхлоридом:

но-сн NR22 CBr3

/ ^ (C2Hs)3N

:\R2 + СНзС^С1 -(C2H5)NHC1

XLIX-LI

R= i-C3H7, R'=CH3, R2=C2H5 (XLIX); R=C4H9i R^CHj, R2=C3H7 (L); R=C4H9i R-C6H5, R2=C4H9(LI);

Галогенангидриды вступают в реакции этерификации легче, чем другие производные карбоновых кислот.

Реакция сопровождается тепловым эффектом, и в начальный момент необходимо охлаждение. Этерификация хлорангидридом протекает уже при комнатной температуре, но для завершения реакции целесообразно последующее нагревание реакционной массы при 50 °С 1-2 часа. Синтезы проводили в среде диоксана, в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламина. Окончательную очистку проводили методом адсорбционной колоночной хроматографии на силикагеле.

Полученные в разделе 2 результаты позволяют сделать вывод, что С-фосфорилированные ацетамидины являются ценными синтонами для получения широкого спектра потенциальных биологически активных веществ, и на их основе можно развивать фосфорорганический синтез. Также следует отметить, что с использованием СН-кислотных свойств метиленовой группы исходных С-фосфорилированных ацетамидинов, нами разработаны удобные методы получения уникальных структур фосфорорганических соединений.

3. Биологическая активность синтезированных соединений

Нами проведено прогнозирование биологической активности синтезированных фосфорорганических соединений с помощью компьютерной программы «PASS» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича

У всех С-фосфорилированных ацетамидинов с высокой вероятностью прогнозируется ингибирование различных ферментов, таких как фосфатаза, кутиназа, эндопептидаза. Кроме того, они характеризуются иммуностимулирующей и противоглаукомной активностью. С введением бензоильного заместителя у атома азота иминогруппы, к вышесказанным добавляется сердечно-сосудистая активность, а у соединений с триметилсилильной группой появляется противовоспалительная и анальгетическая активности.

С-алкилированные, С-ацилированные, С-цианэтилированные, С-трибромэтанольные амидины являются ингибиторами карбоксиэстеразы, кутиназы, фосфатазы; характеризуются активностью против псориаза,

РАМН.

остеопороза. Алкилированные и ацилированные амидины, кроме того, являются иммуномодуляторами.

Среди фосфорорганических соединений, полученных из функционально-замещенных С-фосфорилированных ацетамидинов, прогнозируются: активность против псориаза и остеопороза, иммуномодулирующая активность, также все производные являются ингибиторами ферментов: фосфатазы, эндопептидазы и других.

Результаты выполненного исследования убеждают в целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных веществ среди новых структурных типов фосфорорганических соединений для использования в медицине и сельском хозяйстве.

Выводы

1. Синтезированы С-фосфорилированные ацетамидины, обладающие СН-кислотными свойствами вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, расположенной между электроноакцепторными диалкоксифосфорильной и амидиновой группами. На их основе разработаны методы синтеза новых структур фосфорорганических соединений, у которых прогнозируется высокая медико-биологическая активность,

2. С-фосфорилированные ацетамидины реагируют с металлическим натрием, при этом замещается один атом водорода метиленовой группы, и образуются соответствующие натриевые производные.

3. При взаимодействии натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с галоидными алкилами в мягких условиях образуются продукты С-алкилирования с выходами 78-87 %. В аналогичных реакциях с 1,2-дихлорэтаном образуются бисамидины.

4. Взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с галогенангидридами карбоновых кислот происходит по метиленовой группе с образованием кетонов, выход которых составил

80-86 %.

5. Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов реагируют с бромом, и с выходом 87-89 % образуются С-фосфорилированные бромацетамидины.

6. С-фосфорилированные ацетамидины в присутствии этилата натрия присоединяются по двойной углерод-углеродной связи акрилонитрила, при этом образуются цианэтилированные С-фосфорилированные амидины с выходом 73-82 %.

7. В результате реакции С-фосфорилированных ацетамидинов с трибромацетальдегидом образуются продукты присоединения по карбонильной группе - трибромэтанольные производные с выходом 86-92 %.

8. С целью развития методов синтеза фосфорорганических соединений исследованы реакции полученных замещенных С-фосфорилированпых ацетамидинов по функциональным группам: этоксикарбонильной с

диалкиламинами, карбонильной кетона с гидроксиламином, бромида с натриевой солью каптакса, нитрильной со спиртом и хлористым водородом, трибромэтанольной с хлористым ацетилом. Исследованные реакции протекали в полном соответствии с известными реакциями органической химии. Синтезированы и идентифицированы следующие продукты: амиды карбоновых кислот с выходом 88-90 %, оксим с выходом 89 %, тиобензтиазольное производное с выходом 88 %, гидрохлорид имидата с количественным выходом, сложные эфиры с выходом 89-92 %.

9. По результатам внеэкспериментального скрининга у синтезированных фосфорорганических соединений прогнозируются следующие виды биологической активности: иммуномодулирующая, противоглаукомная, сердечно-сосудистая, противовоспалительная, активность против псориаза и остеопороза. Все производные являются ингибиторами ферментов: фосфатазы, эндопептидазы, карбоксиэстеразы, кутиназы и других.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Шишкин, В. Е. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислотностью / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Ю. В. Попов, М. А. Шевченко, О. В. Анищенко // Известия ВолгГТУ. - 2008. - №1 - С. 56-59.

2. Шишкин, В. Е. Алкилирование С-фосфорилированных ацетамидинов, основанное на подвижности атомов водорода метиленовой группы / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Ю. В. Попов, М. А. Шевченко, О. В. Анищенко // Известия ВолгГТУ. - 2008.- №1 - С. 60-63.

3. Шевченко М. А. С-фосфорилированные ацетамидины - новый класс фосфорорганических СН-кислотных соединений// XII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тез. докл. -Волгоград, 2008.- С. 34-35.

4. Шишкин В. Е. С-фосфорилированные ацетамидины в реакциях С-алкили-рования/ В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Ю. В. Попов, М. А. Шевченко, О. В. Анищенко // Наукоемкие химические технологии. - 2008: Тез. докл. XII Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2008. - С. 139-140.

5. Пат. 2334753 РФ, МПК С 07 F9/40. С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу в качестве исходных соединений для получения бромпроизводных С-фосфорилироваиных ацетамидинов /10. В. Попов, Е. В. Медников, О. В. Анищенко, М. А. Шевченко, И. В. Кучуров, В. Е. Шишкин; ВолгГТУ. - № 2007121638/04; заявл. 06.08.2007; опубл. 27.09.2008.

6. Пат. 2334752 РФ МПК С 07 F9/40. Способ получения С-фосфорилированных алкиламидинов / Ю. В. Попов, Е. В. Медников, О. В. Анищенко, М. А. Шевченко, И. В. Кучуров, В. Е. Шишкин; ВолгГТУ. - № 2007125887/04; заявл. 07.09.2007; опубл. 27.09.2008.

Подписано в печать 19 И .2008 г. Заказ № ¿Щ. Тираж 100 экз. Печ. л. У. О. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография «Политехник» Волгоградского государственного технического университета. 400131, Волгмрад, ул. Советская, 35

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Шевченко, Мария Александровна

Введение.

1. Методы синтеза амидинов и использование СН-кислот в органическом синтезе (обзор литературы).

1.1 Общие методы получения амидинов.

1.2 Получение фосфорсодержащих амидинов.

1.3 Использование СН-кислотных свойств соединений в органическом синтезе.

2. Синтез и реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.1 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.2 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием.

2.3 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях алкилирования.

2.4 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях ацилирования.

2.5 Бромирование натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов.

2.6 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с акрилонитрилом.

2.7 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с трибромацетальдегидом.

3. Реакции С-алкилированных, С-ацилированных, С-бромированных, С-цианэтилированных и С-трибромэтанольных производных С-фосфорилированных ацетамидинов. Развитие методов синтеза фосфорорганических соединений.

3.1 Исследование подвижности атома водорода метановой группы в С-алкилированных и С-ацилированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов.

3.2 Реакции С-алкилированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов.

3.3 Реакции С-ацилированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов.

3.4 Реакции С-бромированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов.

3.5 Реакции С-цианэтилированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов.

3.6 Реакции С-трибромэтанольных производных С-фосфорилированных ацетамидинов.

4. Биологическая активность синтезированных соединений.

5. Экспериментальная часть.

5.1 Физико-химические методы исследования и анализа, аппаратура.

5.2 Очистка синтезированных соединений методом адсорбционной колоночной хроматографии.

5.3 Исходные реагенты и растворители.

5.4 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов.

5.5 Реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на СН-кислотных свойствах метиленовой группы.

5.6 Реакции С-алкилированных, С-ацилированных, С-бромированных, С-цианэтилированных и С-трибромэтанольных производных

С-фосфорилированных ацетамидинов.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "С-фосфорилированные ацетамидины с СН-кислотной метиленовой группой в синтезах фосфорорганических соединений"

Фосфорорганические соединения (ФОС) проявляют различные виды биологической активности и нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных препаратов. Несмотря на некоторое уменьшение масштабов использования ФОС в сельском хозяйстве, значимость их в медицине постоянно возрастает. Так, например, фосфорорганические соединения оказались перспективными в терапии злокачественных опухолей, глаукомы, миастении и ряда других заболеваний. Среди этого класса соединений важное место занимают фосфорилированные производные имидовых кислот, так как они находят применение в качестве синтонов в органическом синтезе и являются биологически активными веществами. На кафедре ТОНС ведутся систематические исследования в химии фосфорсодержащих производных имидовых кислот. В специализированных организациях были проведены испытания некоторых синтезированных на кафедре соединений на различные виды пости-цидной и медико-биологической активности. Среди обследованных фосфо-рилированных производных имидовых кислот найден ряд веществ с фунги-цидной, инсектицидной, акарицидной и гербицидной активностями. Соединения, содержащие амидиновую группу, также проявляют различные виды биологической активности: противовирусную, антибактериальную, противо-диабетическую и другие. Учитывая изложенное, представляется актуальным целенаправленный синтез новых структур фосфорсодержащих амидинов для поиска биологически активных соединений.

Среди методов синтеза органических соединений, в том числе ФОС, значительное место принадлежит реакциям, основанным на СН-кислотности. До настоящего времени исследования СН-кислотных свойств фосфорилиро-ванных амидинов не проводились, в то время как они представляют интерес для теоретической и прикладной химии фосфорорганических соединений. Использование СН-кислотных свойств открывает широкие возможности для получения новых типов фосфорорганических соединений, в том числе для поиска веществ, обладающих биологической активностью.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:

- синтезировать С-фосфорилированные ацетамидины, структуры которых имеют следующие различия: в фосфонатной группе - разные эфирные группы (изопропокси- и бутокси-); в амидиновой группе: в качестве электроноак-цепторных N-заместителей в иминогруппе использовать ацетильную, бензо-ильную, триметилсилильную группы, а в качестве вторичных аминогрупп — диэтил-, дипропил-, дибутил-, диизобутил- и морфолипо-аминогруппы ;

- у всех синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии их с натрием следует установить обладает ли метиленовая группа СН-кислотностью;

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

Изучены следующие реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на их СН-кислотных свойствах: алкилирование, ацилирование, бро-мирование, цианэтилирование, конденсация с трибромацетальдегидом. Продуктами этих реакций являются С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие у атома углерода метиленовой группы заместители с различными функциональными группами.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы две статьи в сборнике научных трудов «Известия ВолгГТУ», тезисы двух научных докладов, получены два патента на изобретения.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

8. С целью развития методов синтеза фосфорорганических соединений исследованы реакции полученных замещенных С-фосфорилированных ацетамидинов по функциональным группам: этоксикарбонильной с диалкиламинами, карбонильной кетона с гидроксиламином, бромида с натриевой солью каптакса, нитрильной со спиртом и хлористым водородом, трибромэтанольной с хлористым ацетилом. Исследованные реакции протекали в полном соответствии с известными реакциями органической химии. Синтезированы и идентифицированы следующие продукты: амиды карбоновых кислот с выходом 88-90 %, оксим с выходом 89 %, тиобензтиазольное производное с выходом 88 %, гидрохлорид имидата с количественным выходом, сложные эфиры с выходом 89-92 %.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Шевченко, Мария Александровна, Волгоград

1. Дорохов, В. А. Синтез К-(1,2,4-триазол-5-ил)амидинов из 5-амино-1,2,4-триазола и нитрилов с использованием трибутилборана / В. А. Дорохов, А. Р. Амамчян, В. С. Богданов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 10.-С. 2353-2355.

2. Аминоамидины. Сообщение 6. 1,3,2-Диаза-4-оксо- и 1,3,2-диаза-4-иминофосфоланы и 1,3,2-диаза-4-иминофосфоринаны / Э. Е. Коршин и др. // Изв. РАН. Сер. хим. 1993. - №6. - С. 1116-1121.

3. Pyrrolo2,1 -с.[ 1,4]benzodiazepines synthesis of N-substituted amidines / M. P. Foloppe [и др.] // Heterocycles. - 1993. -V. 36, № 1. - P. 63-69.

4. Synthesis and properties of enantiopure bicyclic amidines / Convery Maire A. и др. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36, № 24. - P. 4279-4282.

5. Cai Lisheng. Dication C(R')-N(R2)2 synthons and their use in the synthesis of formamidines, amidines, and a-aminonitriles / Han Ying, Ren Sumei, Huang // Tetrahedron. 2000. - V. 56, № 42. - P. 8253-8262.

6. Enantioselective synthesis of hydroxy-substituted DBN-type amidines as potential chiral catalysts / Ostendorf Martin и др. // Eur. J. Org. Chem.2000. -№ l.-P. 105-113.

7. Реакции N- и С-алкениланилинов. Синтез анилидов и амидинов из орто-(алкенил- или циклоалкенил)анилинов и их превращения / Р. Р. Гатауллин и др. // ЖорХ. 2001. - Т. 37, № 6 .- С. 881-887.

8. Palladium-catalysed synthesis of imidates, thioimidates and amidines from aryl halides / Saluste С. и др. // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42, № 35. -P. 6191-6194.

9. Синтез амидинов из О-алкениланилинов и их циклизация в полифосфорной кислоте / Р. Р. Гатауллин и др. // Изв. РАН. Сер. хим.2001.-№3.-С. 522-524.

10. A versatile synthesis of amidines from nitriles via amidoximes/ Judkins Brian D. и др. // Synth. Commun. 1996. - V. 26, № 23. - P. 4351-4367.11 .Ed. Patai, S. The chemistry of Amidines and Imidates. — New York: John Wiley and Sons, 1975.-677 p.

11. Граник, В. Г. Успехи химии амидинов / В. Г. Граник // Успехи химии. -1983. Т. 52, Вып. 4. - С. 669-703.

12. Yet, L. A Survey of amidine synthesis / L. Yet // Albany Molecular Research, Inc. Technical Report. 2000. - № 3- Режим доступа : https://openaccess.leidenuniv.nl/dspace/bitstream/1887/4335/13/07.pdf

13. Zhou Longhu. Facile synthesis of amidines via the intermolecular reductive coupling of nitriles with nitro compounds induced by samarium (II) iodide / Zhou Longhu, Zhang Yongmin // J. Chem. Res. Synop- 1998 № 9 - P. 596-597.

14. Xu Fan. Samarium diiodide promoted synthesis on N,N'-disubstituted amidines / Xu Fan, Sun Jianhua, Shen Qi // Tetrahedron Lett.- 2002 V. 43, № 10.-P. 1867-1869.

15. Boere Rene T. Synthesis of some very bulky N,N'-disubstituted amidines and initial studies of their coordination chemistry / Boere Rene T, Klassen Vicki, Wolmershauser Gotthelf// J. Chem. Soc. Dalton Trans.- 1998 № 24.- P. 4147-4154.

16. Whitener Glenn D. Sinthesis and characterization of a new class of chelating bis(amidinate)ligands / Whitener Glenn D., Hagadom John R, Arnold John // J. Chem. Soc. Dalton Trans. -1999. .P.1249-1255.

17. Pinner, A. Die Iminoather und ihre Derivate. Berlin: Oppenheim, 1892.- S. 3035.

18. Amidine syntesis by imidoylation 2007. - Режим доступа: http ://www.organic-chem i stry. org/synthesi s/С1 N/index. shtm

19. Кирсанов, А. В. Ариловые эфиры N—диароксифосфинил-иминогиокарбоновых кислот ароматического ряда / А. В. Кирсанов, В. А. Шокол // ЖОХ -1961.—Т. 31.-С. 582-593.

20. Деркач, Г. И. Алкиловые эфиры Ы-диашокс^К-диароксифосфинилимино-карбоновых кислот / Г. И. Деркач, А М Лепеса, А В. Кирсанов // ЖОХ -1961. Т. 31.-С. 3424-3433.

21. Шокол, В. А Алкиловые эфиры N-дифеноксифосфинилиминсггаокарбоновых кислот / В. А. Шокол, Г. К Д еркач, Е. Е. Губницкая // ЖОХ 1963. Т. 33.- С. 3058-3062.

22. Проценко, JT. Д. Бистриэтиленртиамидофосфазол-произюдаые двухосновных кислот и диэтиленамиды бис-М-диэтилендиамидо-фосфанилиминокарбоновьк кислот / Я Д. Проценко, Г. И Деркач, А В. Кирсанов // ЖОХ.- 1961. Т. 31 .- С. 3433-3436.

23. Бондарчук, Н. Д. Производные диапкоксифосфонацегонитрилов / Н Д. Бондарчук, В. В. Маловик, Г. И Деркач//ЖОХ.-1969.-Т. 39 .-С. 168-172.

24. Пудовик, А И. О реакции анилидов диалкокси-фосфористых кислот с трихлорацетилизоцианатом/ А. И Пудовик, Э. С. Батыева, Е. Н. Офицерова // ЖОХ. -1976.-Т. 46.-С. 1441-1444.

25. Шишкин, В. Е. Фосфорилированные иминоэфиры в реакциях с аммиаком и аминами/В. Е. Шишкин,Ю. Л. Зотов,Б. И Но//ЖОХ.-1978.-Т. 48.-С. 78-82.

26. А.с. 841285 (СССР). Способ получения диалкиловых эфиров (N-диалкилфосфориламидиноалкилфосфоновых кислот) / В. Е.Шишкин, Ю. Л . Зотов, Б. И. Но.-1981.

27. А.с. 961351 /СССР/. М-(2-оксиэтил)-Ы2-диизобутилфосфорил-а-диизобутил-фосфорилацетамиды, обладающие инсектицидной активностью / В. Е. Шишкин, Ю. Л. Зотов, Б. И. Но, Э. И.Заикина, С. Л. Рославцева 1982.

28. А.с. 986089 (СССР). N-ацилированные фосфорсодержащие иминоэфиры, проявляющие инсектицидную активность / В. Е.Шишкин, Ю. Л. Зотов, Б. И. Но, Е. В. Медников, Э. И. Заикина, Н. А. Гусева 1982.

29. Медников, Е. В. Синтез N-замещенных фосфорсодержащих иминоэфиров и их свойства- Дис. канд. хим. наук-Волгоград, 1982. -211с.

30. Unusual С—»N migration of phosphoryl group; synthesis of N-phosphorylated amidines / Won Bum Jang и др. // Chemical Commications Chem. Soc. 1998. -№ 5. - P. 609-610.

31. Крам, Д. Основы химии карбанионов / Д. Крам. М. : Мир, 1967. -300 с.

32. Реутов, О. А. СН-кислоты. / О. А. Реутов, И. П. Белецкая, К. М. Бутин -М.: Наука, 1980. -248 с.

33. Антипин, И. С. Кринтантная шкала кислотности органических соединений в тетрагидрофуране./ И. С. Антипин, А. Н. Ведерников, А. И. Коновалов // ЖорХ. 1985. -Т. 21, №6. - С. 1355-1356

34. Bowden, К. Acidity functions for strongly basic solutions / K. Bowden // Chem. Rew. -1966.-V. 66,№2.-C. 119-131.

35. Шатенштейн, А. И. Относительная сила СН-кислот / А. И. Шатенштейн, И. О. Шапиро // Успехи химии.- 1968.- Т. 37, Вып. 1.- С. 1946-1964.

36. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса М.: Химия, 1983,-Т. 4.-728 с.

37. Химическая энциклопедия: В 5 т. М.: Сов. энцикл., 1988. - Т. 1-5.

38. Левина, Р. Я. Успехи химии барбитуровых кислот / Р. Я. Левина, Ф. К. Величко // Успехи химии.- I960.- Т. 29, № 8.- С. 929-971.

39. Мелентьева, Г. А. Фармацевтическая химия / Г. А. Мелентьева // М.: Наука, 1976,-Т. 1.-С. 442-462.

40. Реакции СН-кислот и полихлорированных органических соединений в ионных жидкостях/ Г. В. Крышталь и др. // Зеленая химия в России: Сборник статей. М.: Изд-во МГУ, 2004.- С. 39-51.

41. Артамкина, Г. А. Арилирование СН-кислот перфторароматическими соединениями и n-нитрофторбензолом в присутствии фторид-иона / Г. А. Артамкина, И. П. Белецкая //ЖОХ.- 1995. Т. 31, №7, С. 1044-1047.118

42. Алкилирование СН-кислот в присутствии карбоната калия. IV. Алкилирование 2,4-пентандиона и 3-метил-2,4-пентандиона / Д. С. Хачатрян и др. //ЖОрХ. 1990. -Т.26, №10, с. 2092-2097.

43. Фосфорилированные СН-кислоты в реакции с 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксидом / Т. Ю. Николаенко и др. // ЖОХ.-1996.-Т. 66, №6, с. 1043-1044.

44. Пименов, А. А. Взаимодействие СН-кислот с а,|3-непредельными кетонами адамантанового ряда/ А. А. Пименов и др. // ЖОХ. 2001. -Т. 37, №12, с. 1872-1873.

45. Kandeel Kamal A. Reactions of N,N-disubstituted 5-arylmethylidene-2-aminothiazol-4(5H)-ones with CH acids/ Kandeel Kamal А. и др. // Monatsh. Chem. 2002. -T.133, № 9, P. 1211-1219.

46. Арбузов, А. Е. О действии галоидзамещенных эфиров жирных кислот на эфиры фосфористой кислоты / А. Е. Арбузов, А. А. Дунин // ЖРФХО.- 1914.- Т. 46.- С. 295-302.

47. Пудовик, А. Н. Фосфорорганические соединения с активной метиленовой группой / А. Н. Пудовик, Г. Е. Ястребова // Успехи химии.-1970:-Т. 39, Вып. 5.-С. 1190-1219.

48. Арбузов, А. Е. О таутомерных превращениях в области некоторых фосфорорганических соединений / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов // ЖОХ. 1934.- Т. 4.- С. 835-841.

49. Арбузов, А. Е. О некоторых эфирах аллилфосфиновой кислоты / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов // Изв. АН СССР, ОХН. 1951. - С. 714-716.

50. С-фосфорилированные ацетимидаты — новый класс фосфорорганических СН-кислотных соединений / В. Е. Шишкин и др. // ДАН. 2001. -Т. 380 -№5.-С. 645-648.

51. Пат. 2203284 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, О. В. Анищенко, Б. И. Но; ВолгГТУ; заяв. 14.08.2001; опуб. 27.04.2003.

52. Баранов, Г. М. Алифатические фосфорорганические нитросоединения / Г. М. Баранов, В. В. Перекалин // Успехи химии. 1992. - Т. 61, Вып. 12.-С. 2215-2246.

53. Бодрин, Г. В. Фосфорилметилпиридины и их N-окиси, синтез и равновесная СН-кислотность / Г. В. Бодрин // Изв. АН СССР, ОХИ — 1991,-№4.-С. 912-921.

54. Арбузов, А. Е. О фосфонкарбоновых кислотах / А. Е. Арбузов // ЖРФХО- 1927.-Т. 59-С. 239-245.

55. Арбузов, А. Е. О синтезах с помощью фосфонуксусного эфира / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов // ЖРФХО.- 1929.- Т. 61.- С. 623-628.

56. Пудовик, А. Н. Реакции замещения фосфонуксусного эфира и фосфонацетона / А. Н. Пудовик, Л. П. Щелкина, JI. А. Вамирова // ЖОХ. 1957. - Т. 27, Вып. 9.- С. 2367-2371.

57. Шишкин, В. Е. Алкилирование С-фосфорилированных ацетимидатов, содержащих активированную метиленовую группу / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, О. В. Анищенко // ЖОХ. 2005. - Т. 45. - вып. 3. - С. 411-414.

58. Пудовик, А. И. Эфиры и нитрилы пропилфосфонуксусуной кислоты / А. И. Пудовик, И. Г. Хусаинова // ЖОХ. 1969. - Т. 39, № 11.- С. 24262429.

59. Kreutzkamp, N. Uber Carbonyi- und Cyan- phosponsaureester. I. Mitteil.: Darstellung von Phosphonoacetessigester und malonester durch120

60. Acylierungsreactioner /N. Kreutzkamp // Ber. 1955. -B. 88. - S. 195-198.

61. Кириллов, M. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты / М. Кириллов, И. Петрова, Г. Петров // Химия и применение фосфорорганических соединений: Труды III конф- М.: Наука, 1972.- С. 379-386.

62. Пат. 2203283 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения N-ацилированных алкил-(2-ацетил-2-диалкоксифосфорил)этанимидатов / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, Б.И. Но; ВолгГТУ; заяв. 14.08.2001; опуб. 27.04.2003.

63. Ацилирование фосфорзамещенных СН-кислот в условиях межфазного катализа. Ацилирование фосфорилацетонитрилов / И. Л. Одинец и др. // ЖОХ. 1994. - Т. 64, Вып. 12.- С. 1957-1965.

64. Пудовик, А. П. Присоединение фосфонуксусного эфира и его гомологов к непредельным электрофильным реагентам / А. П. Пудовик, Н. М. Лебедева//ЖОХ. 1952.-Т. 22, Вып. 12.-С. 2128-2132.

65. Пудовик, А. Н. Присоединение фосфористой и фосфорноватистой кислот, диалкилфосфористых кислот и эфиров фосфонуксусной кислоты к эфирам малеиновой кислоты / А. Н. Пудовик, Т. М. Мошкина, И. В. Коновалова//ЖОХ. 1959. - Т. 29, №10.-С. 3338—3342.

66. Пудовик, А. Н. Присоединение соединений с подвижным водородным атомом в метиленовой группе к эфирам пропинилфосфоновой кислоты /

67. A. Н. Пудовик, Н. Г. Хусаинова/Р. Г. Галеева // ЖОХ.- 1966. № 1.- С. 69-73. ^

68. Реакции нуклеофильного присоединения к непредельным полиэфирам /

69. B. И. Никитина и др. // Высокомол. Соед. 1964. - Т. 6, № 12 - С. 2145-2148.

70. Пудовик, А. Н. Реакции присоединения и конденсации фосфонацетона и фосфонуксусного эфира / А. Н. Пудовик, Н. М. Лебедева // ДАН 1953. - Т.90, № 4.- С.799-802.

71. Шишкин, В. Е. Цианэтилирование N-замещенных С-фосфорилированных ацетимидатов / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, О. В. Анищенко: межвуз. сб. науч. тр; ВолгГТУ. Волгоград. 2002. -. С. 79-83.

72. Забусова, Н. Г. Исследование механизма и реакционной способности эфиров диалкил(арил)-фосфинилуксусных кислот- Дис. канд. хим. наук-Казань, 1966 132 с.

73. Ando Kaori. Z Selective Horner - Wadswortn - Emmous reaction of a-substituted ethyl(diarylphosphono) acetates with aldegides / Ando Kaori // J. Org. Chem. -1998. - T. 63, № 23.- C. 8411-8416.

74. Пудовик, A. H. Конденсация эфиров диэтилфосфонуксусуной кислоты с формальдегидом и ацетальдегидом / А. Н. Пудовик, Г. Е. Ястребова, В. И. Никитина // ЖОХ. 1967.- Т. 37, Вып. 12.- С. 2790-2791.

75. Wadsworth, W. The utility of phosphonate carbanions in olefin synthesis / Wadsworth W., Emmons W. // J. Am. Chem. Soc. 1961.- T. 83, № 7.- C. 1733-1738.

76. Шишкин, В. E. Синтез и реакции С-фосфорилированных имидатов и фосфорилированных гидроксиимидатов: Дис. . докт. хим. наук: 02.00.08. Казань, 1986.- 473с.

77. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислот-ностыо / В. Е. Шишкин и др. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр. Волгоград, 2008.- №1- С. 56-59.

78. Carruthers, W. Some Modern methods of organic synthesis / W. Carruthers // Cambrige: Cambrige University Press.- 1986.

79. Augustine, R. L. Carbon-carbon bond formation / R. L. Augustine // New York: Marcel Dekker, Inc.- 1979.

80. Роберте, Дж. Основы органической химии / Роберте Дж. М.: Мир, 1978.- 843 с.

81. Алкилирование С-фосфорилированных ацетамидинов, основанное на подвижности атомов водорода метиленовой группы / В. Е. Шишкин и122др. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр . Волгоград, 2008.- №1— С. 60-63.

82. Schlosser, М. Struktur und Reaktivititat polarer Organometalle, Organische Chemie in Einzeldarstellundgen / Schlosser M. Bd. 14, Springer Verlag-Berlin.— 1972.

83. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайке; под ред. Я. М. Варшавского. 3-е изд. - М.: Химия, 1977. - 320 с.

84. Реутов, О. А. Теоретические основы органической химии / О. А. Реутов.- М.: Издательство московского университета, 1964. 700 с.

85. Won, Е. Doering and others / Е. Won // J. Am. Chem. Soc.- 1955.- V. 77.-P. 509.

86. Яхонтов, JI. H. Синтетические лекарственные средства/. Глушков Р. Г.; под ред. Натрадзе А. Г.-М.: Медицина, 1983.- 272 с.

87. Кон, А. Ч. Органические реакции / А. Ч. Кон, X. Л. Хомис, Г. О. Хаус: Сб. 9.-М. 1959.-С. 124-444.

88. Престер, Д. X. Органические реакции. / Д. X. Престер, Э. Л. Элиель: Сб. 7.- М. 1956.- С. 146-259.

89. Агрономов, А. Е. Избранные главы органической химии / А. Е. Агрономов-М.: Мир, 1990 -560 с.

90. Успехи органической химии / Под ред. Кнунянца И. Л М.: Мир, 1968,-315с.

91. Шабаров, Ю. С. Органическая химия, ч. 1. / Ю. С. Шабаров- М.:Химия, 1994.-496 с.

92. Реутов, О. А. Органическая химия, ч.2. / О. А. Реутов, А. Л. Курц, К. П. Бутин. М.: Химия, 1999 - 626 с.

93. Пальм, В. А. Основы количественной теории органических реакций / В. А. Пальм.- Л.: Химия, 1977 360 с.

94. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора / Д. Пурдела, Р. Вылчану- М.: Химия, 1972.- 752 с.

95. Стрэли, Дж. Синтезы органических препаратов / Дж. Стрэли, А. В. Адаме.- М. 1959.-С. 84.

96. Пат. 10026108, Германия, МПК С 07 В 43/06. Способ получения аминопроизводных соединений, содержащих С-Н-кислотную группу; заявл. 26.05.2000; опубл. 29.11.2001.

97. Seebach, D. In Modern Synthetic Methods / D. Seebach // Scheffold R. Ed-1986.-P. 125.

98. Kloc Krystian. 2-(Chloroseleno)benzoyl chloride: A tandem reagent for selenenylation-acylation of C-H acids / Kloc Krystian, Osajda Mariusz, Mlochowski Jacek // Chem. Lett. 2001. -№ 8, P. 826-827.

99. Шевченко, M. А. С-фосфорилированные ацетамидины новый класс фосфорорганических СН-кислотных соединений / М. А. Шевченко // XII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: тез. докл. / ВолгГТУ - Волгоград, 2008.- С. 34-35.

100. Терентьев, А. П. Реакции и методы исследования органических соединений / А. П. Терентьев, А. Н. Кост. М.: Госхимиздат - 1952 - Т. 2.- С. 47-208.

101. Ингольд, К. Механизм реакций и строение органических соединений / К. Ингольд 1959. 553 с.

102. Органикум: в 2 т. Т. 2. -М.:Мир, 1992.-474 с.

103. Алимов, П. И. О продуктах конденсации хлораля с амидами фосфорорганических кислот / П. И. Алимов // Изв. АН СССР, ОХН-1961.-Т. 1.-С. 61-64.

104. Реакции хлораля и изотиоцианатов с а-аминофосфонатами и строение фосфорилированных тиомочевин / М. Г. Зимин и др. // ЖОХ 1980Т. 50, вып. 10.- С. 2203-2210.

105. Ким, А. М. Органическая химия / А. М. Ким. Новосибирск.: Сибирское университетское изд., 2002.- 971 с.

106. Нейланд, О. Я. Органическая химия / О. Я. Нейланд.- М.: Высш.124школа, 1990.-751с.

107. Мельников, Н. Н. Пестициды. Химия, технология и применение / Н. Н. Мельников. М.: Химия, 1987.- 712 с.

108. Алиев, Н. А. Дефолианты и дексиканты хлопчатника / Н. А. Алиев. -Ташкент: ФАН, 1990,- 48с.

109. Зильберман, Е. Н. Реакции нитрилов / Е. Н. Зильберман. М.: Химия, 1972.-488 с.

110. Методы синтеза и основность фосфорилированных имидатов / В. Е. Шишкин и др.: межвуз. сб. науч. тр; ВолгГТУ. Волгоград. 2002. - С. 3-12.

111. Кабачник, М. И. Фосфорорганические соединения / М. И. Кабачник. -М.: Знание, 1967.-32 с.

112. Шишкин, В. Е. Фунгицидная активность фосфорилированных имидатов / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Ю. М. Юхно // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. Волгоград, 2007. - Вып.4, №5. - С. 62-65.

113. Машковский, М. Д. Лекарственные средства в 2 т./ М. Д. Машковский 14-е изд., перераб., испр.и доп. - М. : ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - Т. 1-2.

114. Синтез и фармакологическая активность производных N-арил-амидинов/ Р. Г. Глушков и др. // Хим.-фармац. Ж., 2005.-39, №7.- С. 28-29.

115. Пат. 6649652 США, МПК С 07 D 317/04. Пролекарства противомикробных амидинов; заявл. 30.07.2002; опубл. 18.11.2003.

116. Пат. 2006113947 РФ, МПК С 07 С 257/14. Амидины и их производные и содержащие их фармацевтические композиции / М. Аллегретти, М. К. Честа, Д. Нано, Р. Бертини, Ц. Биццари; заяв. 16.09.2004, опуб. 27.08.2006.

117. Шишкин, В. Е. Взаимодействие С-фосфорилированных имидатов с хлорсиланами / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Исакова Е. В. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр . Волгоград,- 2005.- №1- С. 72-75.

118. Кейл, Б. Лабораторная техника органической химии / Б. Кейл. М.: Мир, 1966.-751 с.

119. Райхард, X. Растворители в органической химии / X. Райхард. М.: Химия, 1973.- 152 с.