Функционализация аминоацетиленфосфонатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

^г л ¡? . _

¿т-ш.у-

СВИНЦИЦКАЯ НАТАЛЬЯ ИОСИФОВНА

ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ АМИНОАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ

02.00.03-0рганическая химия 02.00.08-Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

Санкт-Петербург 2009 г.

14 Шй 2009

003470011

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ионин

Борис Иосифович

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Аймаков

Оразхан Аймакович

Официальные оппоненты:

чл.-корр. НАН Украины, доктор химических наук, профессор

Гололобов Юрий Григорьевич

доктор химических наук, профессор

Костиков

Рафаил Равильевич

Ведущая организация: Военно-Медицинская Академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург.

Защита состоится «С»Ц t~0H$2009 г. в /5 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.230.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д.26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученый совет, тел. (812)494-93-75, факс: (812)712-77-91, e-mail: dissovet@Iti-gti.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Ученый секретарь Диссертационного Совета канд. хим. наук, доцент

Н.Б. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Интерес к синтезу полифункциональных фосфорорганических соединений связан с широкими перспективами их практического использования в качестве реагентов и интермедиатов в тонком органическом синтезе, биологически активных соединений с широким спектром действия (от пестицидов до противовирусных препаратов), комплексообразователей для широкого круга металлов, ингибиторов коррозии и т.д.

Перспективным путем синтеза функционально замещенных производных фосфоновой кислоты является присоединение СН-кислот по кратной связи аминоэтин- и кетениминофосфонатов в условиях реакции Михаэля. Эти исходные соединения, получаемые реакцией вторичных и пространственно затрудненных первичных аминов с хлорацетиленфосфонатами, стали доступными в результате предшествующих исследований, проводившихся на кафедре органической химии Технологического института. Высокая реакционная способность кратной связи, активированной донорной аминной и акцепторной фосфонатной группами, делает инамино- и кетениминофосфонаты удобными объектами для введения в углеводородную часть молекулы различных функциональных групп, что может привести к проявлению новых интересных биологических и синтетических свойств. Изучение этих реакций представляет интерес для теоретической и прикладной химии органических соединений фосфора, так как открывает широкие возможности для создания простых и удобных путей направленного синтеза новых типов функционали-зированных ациклических и гетероциклических молекул - уникальных прекурсоров разнообразных полифункциональных соединений, в том числе и для поиска веществ, обладающих биологической активностью. В связи с этим систематическое изучение общих закономерностей взаимодействия аминоэтин- и кетениминофосфонатов с классическими СН-кислотами с целью создания практически важных фосфорорганических соединений актуально как с фундаментальной, так и с практической точки зрения.

Связь с планами и программами.

Диссертационная работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) в рамках программы «Разработка научных основ реакций образования гетероциклических структур на основе функционализации непредельных элементо-органических и ароматических соединений и металлокомплексных систем» (номер государственной регистрации 1.3.04).

Цель работы.

Основная задача исследования связана с систематическим изучением реакций аминоэтин- и кетениминофосфонатов с классическими СН-кислотами с целью направленного синтеза новых фосфорорганических соединений, а именно, функционально замещенных Р-аминоэтенфосфонатов, которые могут найти применение в качестве устойчивых и многогранных прекурсоров

для создания различных полифункциональных ациклических и гетероциклических молекул.

Научная новизна.

С целью получения новых полифункциональных фосфорорганических соединений впервые проведено систематическое исследование взаимодействия аминоэтин- и альдокетениминофосфонатов с различными типами СН-кислот в присутствии К2СО3.

Показано, что взаимодействие фосфорилированных инаминов и кетени-минов с СН-кислотами в присутствии каталитического количества К2С03 протекает как регионаправленное нуклеофильное присоединение по кратной связи с количественным образованием соответствующих функционализиро-ванных р-аминоалкенфосфонатов.

Установлено, что на взаимодействие аминоацетилен- и альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами существенное влияние оказывает сила и природа кислоты. В реакцию с образованием углерод-углеродной связи преимущественно вступают СН-кислоты, показатель кислотности рК^ которых лежит в пределах 10-14.

Показано, что реакция аминоацетиленфосфонатов с малонодинитрилом, циануксусным эфиром и бензолсульфонилоацетонитрилом протекает через присоединение СН-кислоты по тройной связи с последующей прототропной изомеризацией первоначально образующихся адцуктов Михаэля с количественным образованием соответствующих р-диалкиламино-р-фосфонометил-а-замещенных акрилонитрилов.

Взаимодействие альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами, катализируемое К2С03, проходит в мягких условиях и приводит к образованию с количественным выходом у-замещенных функциональных Р-алкиламиноэтен-фосфонатов. Реакция протекает как нуклеофильное присоединение по кратной углерод-углеродной связи с первоначальной атакой карбаниона по диго-нальному атому углерода альдокетенимина и последующей прототропной имино-енаминовой изомеризацией.

Установлено, что в реакции с малоновой кислотой аминоэтин- и альдоке-тениминофосфонаты выступают в роли сильного дегидратирующего агента и мажорным направлением реакции является гидратация с образованием соответствующих алкиламидов фосфонуксусной кислоты. Малоновая кислота в данном случае вступает в реакцию в качестве ОН-кислоты и продукты ее присоединения как СН-кислоты отсутствуют.

С целью создания новых фосфорсодержащих производных анабазина -алкалоида, обладающего ярко выраженной биологической активностью, впервые осуществлен синтез анабазилэтинфосфоната и изучены некоторые его превращения. Установлено, что анабазилэтинфосфонат реагирует с первичными ароматическими аминами, такими как я-хяоранилин, я-анизидин и п-ацетофенон, в достаточно мягких условиях с количественным образованием новых несимметричных фосфорилированных ацетамидинов. В реакции анабазилэтинфосфоната с СН-кислотами продукты присоединения по тройной связи выделить и идентифицировать не удается.

Осуществлен квантовохимический анализ (B3LYP/6-31++G**) реакций аминоэтинфосфонатов с производными малоновой кислоты по компьютерной программе GAUSSIAN. На основании полученных экспериментальных результатов, литературных данных и расчетов проведен анализ механизма реакции аминоацетиленфосфонатов с СН-кислотами.

Практическая значимость.

Предложена общая стратегия синтеза полифункциональных фосфорорга-нических соединений на основе реакций присоединения СН-кислот к амино-этин- и альдокетениминофосфонатам. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтезе органических соединений.

Получен ряд новых функционализированных р-аминоэтенфосфонатов. Результаты их структурных исследований, проведенных с применением методов ЯМР 'Н, |3С, 31Р и в отдельных случаях ИК спектроскопии и рентгено-структурного анализа могут быть полезны при идентификации родственных структур.

Проведен компьютерный прогноз спектра биологической активности синтезированных соединений. Полученные данные позволяют ожидать среди новых функционализированных р-аминоэтенфосфонатов соединений с широким спектром потенциально высокой биологической активности.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на XVII Международной конференции по химии фосфора ICPC-17 (Китай, г. Сямынь, 2007), XV Международной конференции по химии фосфорорганических соединений ICCPC-15 (Санкт-Петербург, 2008), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», посвященной 140-летаю РХО им. Д.И.Менделеева (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 статьи в Журнале Общей Химии и тезисы 6 докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 14 рисунков, 11 таблиц. Список цитируемой литературы имеет 123 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Одним из удобных методов функционализации органических соединений является реакция Михаэля - пуклесфилыюс присоединение СН-кислот по кратным связям, позволяющая в одну стадию удлинять углеродную цепь и вводить в молекулу различные заместители. В настоящей работе систематически изучено взаимодействие аминоэтин- и кетениминофосфонатов с СН-кислотами различной природы с целью направленного синтеза функциональ-

но замещенных (З-аминоэтенфосфонатов. Для исследования реакций и установления структуры полученных соединений использовались методы ЯМР-спектроскопии на ядрах 'Н, 13С и 3|Р, ИК-спектроскопии, элементного и рент-геноструктурного анализа.

1. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с СН-кислотами

В ранее выполненных работах было показано, что при взаимодействии ацетилендифосфонатов и хлорацетиленфосфонатов с некоторыми производными малоновой кислоты и 1,3-дикетонами в присутствии эквивалентного количества или избытка карбоната калия образуются калиевые производные продуктов присоединения по тройной связи (А) и замещения атома хлора остатком СН-кислоты с последующим присоединением второй молекулы СН-кислоты по кратной связи соответственно (Б):

©ч +

Н А С^О)2 С^С)2

(P)C=CR +H2C(EWG)J

К;СОз,Д

EWG EWG

Б / EWG /"EWG

EWG EWG

(?): P(0)(0Me)2; P(0)(0Et)2; EWG: COOMe, COOEt, CN, COCH3; R=(f); C1

В развитие этих исследований нами впервые изучены реакции амино-этин- и кетениминофосфонатов с СН-кислотами различной природы. Исходные непределные аминофосфонаты стали доступными в результате предшествующих исследований, проводившихся на кафедре органической химии Технологического института.

Нами установлено, что взаимодействие фосфорилированных инаминов с производными малоновой кислоты, в отличие от ранее исследованных в этих реакциях ацетилендифосфонатов и хлорацетиленфосфонатов, не требует применения эквивалентного количества карбоната калия. Реакции протекают практически количественно при нагревании эквимолярных количеств амино-ацетиленфосфоната и СН-кислоты в среде абсолютного ацетонитрила в присутствии каталитических количеств карбоната калия в течение 1-5 ч. Конеч-

лективному присоединению СН-кислоты по тройной связи с последующей прототропной изомеризацией первоначально образующегося 1-алкенфосфоната (А) и образованием соответствующего 2-алкенфосфоната (1-3):

/"п^!. п/тлгп л

©сн = с СИ I \

Ш2

Ш2; N

/

■С2Н5

н,с

-(р)СН2С = С^ Ж2 V

1o-r.1o.t-

/СЩСЩЪ

ч 00; N (б);М О (в); N

ХС2Н5 ЧСН(СН3)2 х—'

н,с

1, Х=У=С>1; 2, Х=СЫ , У-С00Р.1; 3, Х=СК У=302РЬ Выделение и очистку индивидуальных соединений проводили методом жидкостной хроматографии на силикагеле марки МЫ Юезе^е1 (60/0.0250.004 мм) (2а-г-3а-г) и перекристаллизацией из бензола (1а-г). Соединения 1а-г представляют собой кристаллические вещества, 2а-г и За-г - окрашенные, очень вязкие жидкости, которые со временем кристаллизуются. Структура^ полеченных соединений подтверждена данными спектроскопии ЯМР Н, Си Р.

В спектрах ПМР синтезированных 2-амино-3,3-дициано-2-пропен-фосфонатов (1а-г) наблюдается характерный дублетный сигнал протонов группы СНгР в области 3.10-3.20 м.д. с константой взаимодействия с фосфорным ядром 2/цр 21-22 Гц. (рис. 1). Следует отметить, что в спектрах ЯМР 'Н соединений 2а-г и За-г не удается обнаружить сигнал метиленовых протонов группы СН2Р, хотя наличие этой группы подтверждается данными спектров ЯМР 13С. Вероятно, это связано с высокой подвижностью метиленовых протонов в данных соединениях.

(СН30)2Р(0)СН2р=аСМ)г Ы(СН2СНз)2

г7нг;161 Нг

V,, 12.00 Нг

Рис. 1. Спектр ЯМР 'Н (400.133 МГц, СОС13) диметилового эфира 2-диэтиламино-3,3-дициано-2-пропенфосфоновой кислоты (1а)

В спектрах ЯМР 13С соединений (1-3) характерный дублетный сигнал резонанса углеродного атома (С1), непосредственно связанного с фосфором, ре-

гистрируется в области 6С 30-32 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия с фосфорным ядром 'Уср 136.4 Гц. В очень слабом поле резонирует атом углерода при двойной связи (С2) с химическим сдвигом 5С 160-165 м.д. и константой расщепления от фосфора 27Ср 5.9 Гц, в то время как второй атом углерода двойной связи (С") дает сигнал в более сильном поле, благодаря ме-зомерному эффекту соседней аминогруппы (рис. 2). В ИК спектрах синтезированных (З-диалкиламино-р-фосфонометил-а-замещенных акрилонитрилов присутствуют интенсивные полосы поглощения в области 1540-1560 см"1, соответствующие двойной углерод-углеродной связи.

1 12 3 4

(аадгрдахжгр-асмй

ЧСНгСЛЛ

136.09 Нг '^срЛЗН!

п

Рис. 2. Спектр ЯМР 13С (50.328 МГц, СОС13) диметилового эфира 2-диэтиламино-3,3-дициано-2-пропенфосфоновой кислоты (1а)

Химический сдвиг фосфора синтезированных функционально замещенных Р-аминоэтенфосфонатов (1-3) находится в пределах +20^+22 м.д., что характерно для четырехкоординированного атома фосфора, связанного с углеродным атомом в зр3-гибридизованном состоянии.

Характерные параметры спектров ЯМР 'Н, ПС и 31Р полученных соединений приведены в таблице 1.

Структура полученных соединений также подтверждается данными рент-геноструктурного анализа (рис. 3).

Т.

сжгЯ. _.

■«вг о стл

1 Т^чЙЙзОк I _

Рис. 3. Общий вид и фрагмент кристаллической упаковки молекулы диметилового эфира 2-(а,а'-диметилпиперидил)-3,3-дициано-2-пропенфосфоновой кислоты (1г)

Таблица 1. Параметры спектров ЯМР 'Н, 13С и 31Р 3-замещенных 2-амино-2-пропенфосфонатов (1-3)

12 3/Л (СН30)2РСН2С=С(

6 Ж2 *

Соединение Спектр ЯМР 'Н, 6н (СНР), м.д., (Уцр.Гц) Спектр ЯМР 13С Спектр ЯМР 3|Р, 5р, м.д.

6с', м.д., (Уср, Гц) м.д., (Уср, Гц) 8с\ м.д„ (Уср, Гц)

1а 3.10(21.6) 31.12(136.4) 160.19(5.9) 50.53 +20.52

16 3.26 (22.0) 33.19(132.8) 163.76 (7.1) 56.03 +21.94

1в 3.16(21.0) 31.25(137.2) 162.70 (5.8) 57.60 +21.16

1г 3.31 (21.8) 31.40(137.0) 160.45 (6.0) 52.72 +20.82

2а - 27.88(133.2) 166.77 (6.9) 72.05 +23.20

26 - 30.82(135.2) 167.30(7.7) 77.53 +23.49

2в - 28.46(135.6) 165.54(7.6) 74.53 +22.83

2г - 28.81 (135.7) 166.15 (6.5) 72.57 +23.28

За - 32.37(135.6) 160.45 (7.4) 84.63 (5.8) +23.20

36 - 31.72(137.0) 164.54 (8.0) 88.13(5.3) +22.48

Зв - 32.10(133.7) 163.11 (6.5) 86.35 (5.3) +22.87

Зг - 29.75(137.0) 161.95(9.1) 83.96 +22.01

Согласно литературным данным, для присоединения нуклеофильных реагентов к инаминам постулируется механизм с участием протонированной ке-тениминиевой структуры в условиях кислотного катализа. Образование этого электрофильного кетениминиевого катиона обуславливает легкость последующей атаки его нуклеофилом.

Результаты квантово-химических расчетов указывают на возможность аналогичного протекания реакции и в случае аминоэтинфосфонатов. Расчет указывает на низкую электрофильность исходной молекулы аминоэтинфос-фоната. Ее «вертикальное сродство» к электрону отрицательно (-19 ккал/моль), а индексы электрофильной валентности этиновых атомов углерода пренебрежимо малы 0.01 и 0.02).

В то же время индексы нуклеофильной валентности и атомные заряды О (ЫРА) указывают на возможность протонирования молекулы аминоэтинфос-фоната по атому азота (^ 0.370, 0 —0.51), по атому углерода С1 (/<" 0.363, 0)-0.59) и фосфорильному атому кислорода (Р* 0.102, 0 -1.08). Расчет энергетического эффекта протонирования по различным атомам позволяет сделать вывод о предпочтительном образовании катиона с кетениминиевой структурой [О—Р(0Ме)2СН=С=гЗте2]+. Экзотермический эффект протонирования фосфорильного кислорода меньше на 4 ккал/моль, атома азота - на 30 ккал/моль.

В случае протонирования атома С1 «вертикальное» сродство катиона к электрону и индекс электрофильной валентности у атома С2 максимальны (АУ

5 ккал/моль, К 0.576). Взаимодействие такого кетешшигшевого катиона с нуклеофильным анионом малонодинитрила должно привести к образованию аддукта-интермедиата 0=Р(0Ме)2СН=С(>Ме2)СН(СМ)2, изомеризация которого даст конечный продукт реакции 0=Р(0Ме)2СН2-С(КМе2)=С(СК)2. Устойчивость последнего соединения объясняется значительной энергией про-тотропной изомеризации (18.3-18.8 ккал/моль), относительно низким «вертикальным» сродством к электрону (Ау 5 ккал/моль) и стабилизацией в поляризующейся среде, обусловленной высоким дипольным моментом молекулы (9.3 Д в вакууме, 13.94 Д в ацетонитриле).

Полученные расчетные данные, однако, не учитывают кинетических особенностей процесса и не исключают возможности протекания реакции по карбанионному механизму, обычному для непредельных соединений с элек-троно-акцепторными группами. Мы полагаем, что такие механизмы присоединения в случае аминоэтинфосфонатов в отсутствие кислотного катализа более вероятны, чем протекание реакции через стадию протонирования, характерное для инаминов, не содержащих акцепторных группировок. Проведение реакции в выбранных нами условиях - с карбонатом калия в ацетонитриле - позволяет рассмотреть механизм классического нуклеофильного присоединения карбаниона по тройной связи аминоэтинфосфоната.

О

(СН30)2РС-Ш12-ХСНУ

(СН30)2РС=С^

ХСНУ

о

ХСНтУ II

(СН30)2РСН=С -ХСНУ 4 3 п \

ХСНУ

[ У _ /^2

К2С03+ХСН2У (СН3О2РСН2 Ч

3 ХСУ

После первоначальной атаки карбаниона по электрофильному центру (С2) происходит протонизация по углеродному атому С1 за счет молекулы СН-кислоты. Затем в полученных аддуктах Михаэля происходит быстрая прото-тропная изомеризация с перемещением кратной связи, что приводит к образованию конечных продуктов. В соответствии с общими закономерностями кислотно-основных равновесий такая изомеризация ведет к образованию менее кислых Н-форм.

2. Взаимодействие альдокетеииминофосфонатов с СН-кислотами

Стабильные альдокетениминофосфонаты, образующиеся при взаимодействии хлорацетиленфосфонатов с пространственно затрудненными первичными аминами (т/>е/я-бутиламин, 1-адамантиламин), являются высокореакционными соединениями, в структуре которых содержится несколько реакционных центров, что делает их привлекательными для изучения химических свойств. Известны реакции присоединения к ним различных электрофильных и нуклеофильных реагентов. Однако в реакции с СН-кислотами альдокете-нимины не были введены, хотя предполагаемые аддукты могут служить пре-

курсорами для синтеза открытых и гетероциклических структур, обладающих биологической активностью.

Нами установлено, что альдокетениминофосфонаты достаточно легко взаимодействуют с СН-кислотами в присутствии каталитического количества К2СО3 с количественным образованием соответствующих фосфонатов ена-миновой структуры. Вероятно, реакция проходит как региоселективное нук-леофильное присоединение по кратной углерод-углеродной связи с первоначальной атакой карб аниона по дигоиальному атому углерода альдокетеними-на и последующей прототропной имино-енаминовой изомеризацией.

©сн=с=т + хсн2у-

к,со,

®СН2 С=Ж

ХСНУ

®СН2С-

-ыня

ХСУ 4а,б-11а,б

®: Р(0)(0СН3)2, Я= (-Ви (а), 1-А<1 (б)

4 Х=У=С№, 5 Х=У=СООЕ1; 6 Х=СЫ, УСООЕи 7 Х-СМ, У=503РЬ; 8 Х=СК У=(СН3О)2Р(0)

9 ХСН2У=СН3С(0;)ШСН(С0(Ж)2; 10Х=СЫ, УС СГ^ ; И ХСН2У=

СГ о'

)=0 N4

С113

Синтезированные соединения очищались методом жидкостной колоночной хроматографии (силикагель марки МЫ Клезе^е1, 60/0.025-0.004 мм) для удаления смолистых примесей. Соединения 4, 7 и 11 представляют собой кристаллические вещества, остальные - окрашенные, очень вязкие жидкости, которые со временем кристаллизуются. Структура полученных соединений подтверждена данными спектроскопии ЯМР 'Н, 3С и 31Р.

уСН,

■к:

(СН30),РСН/

1 а хсн5 о

Ч„,Ж»Нг

г

1ш

I

1 £ 1 1 ' ^ ' г—Т ' ■ ■ 2 I ' т < « I 1 1 1 1 | Сррт

Рис. 4. Спектр ЯМР (400.133 МГц, СБС13) диметилового эфира 2(1,3-диметил-1. 4>6-триоксогскс?1гидро-5-пиримидинил ид£н)-2-триц!1кл0[3.3л.1^^]дгц'1-кл2?.к1исзта11-

аллалплппл т»т1лтултт т

уимуии^ш;» иг 11/л и х ш ^¿ди^

В ПМР спектрах соединений 4-11 наблюдается характерный дублетный сигнал резонанса мети леновых протонов в области 2.8-3.2 м.д. с константой

спин-спинового взаимодействия с фосфорным ядром 2Jhр 21-22 Гц. Кроме того, в спектре присутствует сигнал NH-группы в слабом поле 5Н 6-12 м.д. (рис. 4).

В спектрах ЯМР 13С синтезированных у-функционально замещенных ß-аминоалкенфосфонатов наблюдаются три характерных дублетных сигнала: интенсивный в области 6с1 28-32 м.д. с большой константой расщепления от фосфора 'Jcp 130-137 Гц, относящийся к резонансу углеродных атомов, непосредственно связанных с фосфором, и менее интенсивные сигналы атомов углерода при двойной связи в слабом поле: бс2 160-168 и 6С3 50-90 м.д. с константами взаимодействия с фосфорным ядром 2'3Jcp 6-8 Гц (рис. 5). Значение химического сдвига фосфора исследованных соединений находится в пределах +20^+24 м.д. В ПК спектрах синтезированных ß-аминофосфонатов (4-11) присутствуют интенсивные полосы поглощения в области 1550-1600 см-1, соответствующие двойной углерод-углеродной связи.

С» л»!

а

ь,

Ii

Рис. 5. Спектр ЯМР 13С (50.328 МГц, CDCI3) диметилового эфира 2(1,3-диметил-2,4,6-триоксогексагидро-5-пиримидинилиден)-2-трицикло[3.3.1.13'7]дец-1-иламиноэтанфос-фоновой кислоты (116)

Характерные параметры спектров ЯМР 'Н, 13С и 31Р полученных соединений приведены в таблице 2.

• Структура полученных замещенных р-аминоалкенфосфонатов также подтверждается данными рентгеноструктурного анализа (рис. 6).

Следует отметить, что в отличие от аминоацетиленфосфонатов в случае альдокетениминофосфонатов нам удалось расширить ряд вводимых в реакцию СН-кислот, что подтверждает большую по сравнению с инаминами реакционную способность кетениминов в реакциях с нуклеофилами.

Рис. 6. Общий вид молекулы диметилового эфира 26 /я/>ет-бутилами1ш-3,3-дицианопроп-2-енфосфоновой кислоты (4а)

Таблица 2. Параметры спектров ЯМР 'Н, 13С и 31Р 3-замещенных 2-амино-2-пропенфосфонатов (4-11)

(СН30)2РСН2С=С.

'г/

X

\

Соединение Спектр ЯМР 'Н, 5н (СН2Р), м.д., Гц) Спектр ЯМР 13С Спектр ЯМР 31Р, §р, м.д.

5с', м.д., (1/ср, Гц) йс*, м.д., (2-/СР, Гц) 5с , м.д., (3^ср,Гц)

4а 3.20 (22.4) 31.51 (135.3) 162.25(5.7) 50.63 +21.34

46 3.19(22.0) 31.59(137.4) 162.65 (8.9) 52.34 +21.78

5а - 27.47(134.7) 158.84(6.7) 93.87 (5.6) +23.56

56 - 28.01 (139.1) 158.44(7.1) 93.61 (3.9) +24.59

6а 3.33(22.8) 30.42(135.1) 163.82 (6.1) 73.12 +20.81

66 3.34 (22.8) 30.91 (136.1) 163.39(6.7) 73.00(4.6) +20.87

7а 3.27 (22.8) 31.11 (133.4) 160.37 (5.5) 83.36 (6.9) +20.08

76 2.76 (20.0) 35.28 (130.6) 162.64 (4.2) 80.72 (2.7) +20.37

8а 3.29 (22.8; 47нр1.8) 31.14(134.3; 1/ср12.5) 166.89 (6.2; 7.5) 60.22 (5.6; '^ср 199.8) +21.16(7.4) +22.32 (7.4)

86 3.37 (23.2; %?\.9) 31.80(134.9; 3-/срИ.7) 166.456(6.8; 5.8) 60.24 (7.5; ' 7ср 204.9) +23.28 (5.3) +22.12 (4.8)

9а 2.74 (22.4) 2.78 (22.6) 31.65 (137.0) 125.11 (12.2) 131.32(10.92) 60.85 +29.09

96 2.73 (20.41) 2.77 (22.0) 32.56 (137.0) 123.77 (12.43) 132.46 (8.9) 61.64 +28.17

10а 3.45 (22.8) 30.84(139.8) 165.96 (7.2) 80.80 +21.35

106 3.48 (24.0) 31.33 (134.9) 165.33 (6.7) 80.74 (2.7) +20.55

11а 2.79 (22.4) 30.34(135.3) 168.06 (4.7) 90.13 +22.88

11« Т ПЛ Г1П ОЧ 11 11 /110 1 СП с£ ГС 1\ '»'■л лл т"» , л*» Т^А.УЗ i

Проведенные исследования показали, что на взаимодействие аминоаце-тилен- и альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами оказывает влияние ряд факторов, зависящих от природы СН-кислоты. Установлено, что в реакцию вступают преимущественно СН-кислоты, показатель кислотности рКй которых находится в пределах 10-14. Так, попытка ввести в реакцию бензил-цианид не приводит к каким-либо результатам, что можно связать с его низкой термодинамической СН-кислотностью (рКл 21.3), которая на несколько порядков ниже, чем кислотность малонатов (рАГа 11-13). По этой же причине не вступает в реакцию и метилмалоновый эфир, имеющий к тому же низкую

скорость ионизации. Однако, к подобному результату приводят и реакции аминоэтин- и альдокетениминофосфонатов с нитро-замещенными СН-кислотами (нитромалоновый эфир, этиловый эфир нитроуксусной кислоты и п-нитробензилцианидметан), значения термодинамической СН-кислотности которых очень высоки. По всей вероятности, инертность нитросоединений в этих реакциях связана с известным фактом аномально низкой скорости их ионизации, в свою очередь зависящей от механизма резонансной стабилизации карбаниона нитрогруппой.

3. Взаимодействие инамино- и альдокетениминофосфонатов с малоновой кислотой

Другое направление реакции наблюдается при взаимодействии аминоэтин-и альдокетениминофосфонатов с малоновой кислотой. В данном случае малоновая кислота вступает в реакцию в качестве ОН-кислоты, а инамино- и альдокетениминофосфонаты выступают в роли сильного дегидратирующего агента и мажорным направлением реакции является гидратация исходных ацетиленовых субстратов. Реакция проходит при комнатной температуре с заметным экзотермическим эффектом с образованием соответствующих ал-киламидов фосфонуксусной кислоты (12а-г, 13а,б):

+ СН2(СООН)2-Щ31

ж.

©сн=с=Ш' --ГЙГН.Г.'0

©СН2С^ 13а,б

®:р(0)(0сн3)2 года

/С2Н5 /СН(СН})2 3 -Ч

N (а); N (б); N О (в); N ) (г)

хс2н5 Чсн(сн1)2 х—' у—'

н с

Я - (-Ви (а), I -Ас1 (б) 3

Аналогичное протекание реакции наблюдается и в случае взаимодействия аминоэтин- и альдокетениминофосфонатов с эфирами нитромалоновой и нитроуксусной кислот. С самого начала протекания реакции в спектрах ЯМР гН{ !Р} реакционных масс регистрируется появление и нарастание сигналов продуктов амидного строения, выход которых после выделения и очистки составил 80-90%. В случае К-трега-бутил(диметилфосфош)кетенимина основным продуктом реакции является нитрил фосфонуксусной кислоты - характерный продукт взаимодействия кетениминов, содержащих трет-бутильную группу, с минеральными кислотами.

4. Синтез и некоторые превращения анабазилэтиндиметилфосфоиата

Благодаря наличию в структуре- анябэ.зина пиридинового и пиперидино-вого фрагментов он является уникальным прекурсором для синтеза практически важных биологически активных соединений, имеющих в составе молекул различные функциональные группы, модифицирующие биологическую активность . С целью создания новых фосфорсодержащих производных ана-

базина нами осуществлен синтез анабазилэтинфосфоната и изучены некоторые его превращения.

Синтез анабазилэтиндиметилфосфоната проведен по модифицированной нами методике из хлорацетиленфосфоната и анабазина. Реакция протекает в среде абсолютного четыреххлористого углерода при мольном соотношении исходных реагентов 1:2.

® = Р(0)(0Ме)2

Структура полученного анабазилэтиндиметилфосфоната подтверждается данными 'Н, 13С и 31Р ЯМР спектроскопии. В спектре ЯМР на ядрах |3С наблюдается появление двух характерных дублетных сигналов резонанса углеродных атомов тройной связи: в области 5С 55.33 м.д. с большой константой взаимодействия с фосфорным ядром 'Уср 328.4 Гц фиксируются углеродные атомы, непосредственно связанные с атомом фосфора, а в более слабом поле с химическим сдвигом 5С 103.51 м.д. и константой расщепления от фосфора 27ср 62.21 Гц резонируют углеродные атомы тройной связи, связанные с ана-базиновым фрагментом (рис.7). Химический сдвиг фосфора анабазилэтинфосфоната равен 5Р +0.07 м.д. Эти данные хорошо сопоставляются со спектральными характеристиками уже известных фосфорилированных инаминов.

!й

(сн30)гр(0)с—сы >5

1 4

о

ЬСР=У2Н:

111

• а

18е' 8е -7е я 8

«я

С||С!

О)—

Рис. 7. Спектр ЯМР 13С (50.328 МГц, СОС13) анабазилэтиндиметилфосфоната (14)

Нами показано, что взаимодействие анабазилэтиндиметилфосфоната с ароматическими аминами, показатель основности рКь которых находится в интервале от 9 до 13, проходит очень легко, хемо- и региоселективно, с количественным образованием несимметричных фосфорилированных ацетамиди-нов (15а-в). Реакция проходит при нагреве исходных реагентов до 60-70°С в течение 0.5-1 ч без применения кислотного катализа. Вероятно, реакция про-

ходит через стадию образования ендиамина с последующей быстрой перегруппировкой до соответствующего амидина.

©с—о{~) -

ссц

О

V/

-©сн

© = Р(0)(0Ме)2 Я: С1 (а), СН30 (6),СН3СО(в)

Синтезированные фосфорилированные ацетамидины 15а-в являются окрашенными вязкими жидкостями со слабым запахом. Доказательством образования фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии анабазилэ-тиндиметилфосфоната с ароматическими аминами являются данные спектроскопии ЯМР 'Н, ,3С и 31Р. Так, в ПМР спектрах полученных ацетамидинов магнитно неэквивалентные метиленовые протоны фрагмента СН2Р проявляются в виде двух характерных дублетных сигналов в области 3.0-3.2 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия с фосфорным ядром 2УНр 21-22 Гц. В слабопольной области ПМР спектра регистрируются два дублетных сигнала в виде Л.5-системы протонов о- и м-положений ароматического кольца.

(йдода^нзс^ и

'¿идет >

Рис. 8. Спектр ЯМР 13С (50.328 МГц, СОСЬ) анабазил-К-(4-хлорфенил)-диметоксифосфорилацетамидина (15а)

В спектрах ЯМР 13С присутствуют два дублетных сигнала: интенсивный в области 5С 24-26 м.д. с большой константой расщепления от фосфора 'Уср 135 Гц, относящийся к резонансу углеродных атомов, непосредственно связанных с фосфором, и малоинтенсивный сигнал в слабом поле 5с 149-151 м.д. с константой взаимодействия с фосфорным ядром 2./ср 6-7 Гц, относимый к резонансу углеродного атома, связанного с двумя азотсодержащими группами (рис. 8). Химический сдвиг фосфора анабазинсодержащих ацета-

мидинов равен +22++23 м.д. Основные спектральные характеристики ЯМР 'Н, 13С и 31Р полученных соединений приведены в таблице 3.

Таблица 3. Параметры спектров ЯМР !Н, 13С и 31Р анабазилсодержащих ди-

метоксифосфорилацстамидинов (15а-в)

«

(СН30)2РСН2С(

А АпЬ

Соединение Спектр ЯМР 'Н 5Н (СН2Р), м.д., (%?, Гц) Спектр ЯМР ,3С Спектр ЯМР 31Р, бр, М.Д.

8с1, м.д., (Vcp, Гц) Ьс, м.д., (Усь Гц)

15а 3.11 (22.2); 3.15 (22.2) 25.12(135.3) 150.95 (7.1) +23.27

156 3.16 (22.2); 3.20 (22.2) 24.94 (135.4) 151.00 (6.8) +22.88

15в 3.08 (22.2); 3.12 (22.2) 25.42(135.1) 149.98 (6.7) +23.02

Следует отметить, что исходный анабазилэтиндиметилфосфонат, как и другие аминоэтинфосфонаты, очень легко вступает в реакцию даже со следовыми количествами воды и влаги воздуха, превращаясь в соответствующий амид фосфонуксусной кислоты (16).

+ Н20

® = Р(0)(0Ме)2

Нами была предпринята попытка ввести анабазилэтинфосфонат в реакцию с СН-кислотами. После кипячения раствора анабазилэтинфосфоната и малонодинитрила в ацетонитриле в присутствии каталитического количества карбоната калия в течение нескольких часов наблюдается интенсивное осмо-ление реакционной массы. В спектре ЯМР 3,Р присутствует сигнал в области 5р +21 м. д., свидетельствующий об образовании продукта присоединения, но выделить и идентифицировать его нам не удалось.

5. Прогноз биологической активности синтезированных соединений

Нами проведено вычислительное прогнозирование биологической активности синтезированных полифункциональных фосфорорганических соединений с помощью программного комплекса PASS Института биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН.

Проведенный анализ показал, чш дли всех полученных р-аминоэтинфосфонатов с высокой вероятностью прогнозируется ингибирова-ние различных ферментов, таких как фосфоенолпируват-протеинфосфотр-ансфераза, карбоксилэстераза, арилдиалкилфосфатаза, (-)-(48)-лимонен-синтаза, этаноламинфосфат-цитидилтрансфераза. Кроме того, они характери-

зуются достаточно высокой (Ра>0.7) нейропротекторной, ноотропной, мио-тической активностью.

Для у-замещенных ß-mpm-бутиламино- и ß-адамантиламинофосфонатов прогнозируется достаточно высокая антивирусная (Herpes, Influenza, HIV, Hepatitis В), иммуномодулирующая, актибактеральная, противоопухолевая, антидиабетическая (Юа,б), противоартритная (8а,б) аритмогенная (46, 116), антиальцгеймеровская (116), антипаркинсоновская (12а,6), антиишемическая (46, 56) активность. Для ряда синтезированных амидов прогнозируется мио-тическое, антидепрессивное, антиишемическое, антиальцгеймеровское и ан-типаркинсоновское действие.

Анализ анабазинсодержащих фосфорилированных ацетамидинов (15а-в) показал, что они должны обладать умеренным антигипертензивным, ноо-тропным, антиневротическим, миотическим, антишпоксическим, инсектицидным и противоопухолевым действием.

Результаты выполненного анализа свидетельствуют о целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных биологически активных веществ среди новых полифункциональных фосфорорганических соединений.

Выводы

1. На основе систематического исследования реакций аминоэтин- и аль-докетениминофосфонатов с различными типами СН-кислот разработан простой и удобный метод синтеза новых полифункциональных фосфорорганических соединений - у-функционально замещенных ß-аминоалкенфосфонатов. Предлагаемый метод функционализации фосфорилированных инаминов и кетениминов расширил синтетические возможности этого раздела фосфорор-ганической химии, позволяя получать новые типы полифункциональных соединений с заданной комбинацией заместителей и потенциально полезными свойствами.

2. Установлено, что на взаимодействие аминоацетилен- и альдокетени-минофосфонатов с СН-кислотами существенное влияние оказывает сила и природа кислоты. В исследуемую реакцию при катализе карбонатом калия вступают преимущественно СН-кислоты, показатель кислотности рКа которых лежит в пределах 10-14.

3. Показано, что реакции аминоацетиленфосфонатов с малонодинитри-лом, циануксусным эфиром и бензолсульфонилацетонитрилом, катализируемые K2CÜ3, приводят к количественному образованию соответствующих ß-диалкиламино-Р-фосфонометил-а-замещенных акрилонитрилов через присоединение СН-кислоты по тройной связи с последующей прототропной изомеризацией первоначально образующихся аддуктов Михаэля.

4. Взаимодействие альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами в присутствии каталитического количества К2СО3 проходит как региоселективное нуклесфильное присоединение по краткой углерод-углеродной связи с первоначальной атакой карбаниона по дигональному атому углерода альдокете-нимина и последующей прототропной имино-енаминовой изомеризацией,

что приводит к образованию функционально замещенных ß-алкиламиноэтенфосфонатов.

5. Установлено, что в реакции с малоновой кислотой аминоэтин- и альдо-кетениминофосфонаты выступают в роли сильных дегидратирующих агентов и мажорным направлением реакции является их гидратация с образованием соответствующих алкиламидов фосфонуксусной кислоты.

6. Впервые осуществлен синтез анабазилэтинфосфоната и изучены некоторые его превращения. Установлено, что анабазилэтинфосфонат реагирует с первичными ароматическими аминами с количественным образованием новых несимметричных фосфорилированных ацетамидинов.

7. На основании анализа литературных и экспериментальных данных, а также с учетом проведенного квантовохимического расчета реакций амино-этинфосфонатов с производными малоновой кислоты в приближении B3LYP/6-31-H-G** рассмотрены возможные механизмы протекания реакции аминоацетиленфосфонатов с СН-кислотами. Предпочтение отдается механизму, включающему атаку карбанионным нуклеофилом нейтральной, а не протонированной молекулы непредельного аминофосфоната.

8. Проведен внеэкспериментальный скрининг биологической активности синтезированных соединений использованием компьютерной программы PASS. Полученные данные свидетельствуют о том, что данные соединения могут обладать широким спектром высокой биологической активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Didkovskii N.G., Petryanina A.I., Dogadina A.V., Svintsitskaya N.I., and Ionin B.I. Study of reactions of acetylenic phosphonates with carbanionic nu-cleofiles // Books of Abstracts XVII International Conference on Phosphorus Chemistry. - Xiamen-2007, P73.

2. Свинцицкая Н.И., Александрова A.B., Догадина A.B., Ионин Б,И. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с динитрилом малоновой кислоты II Журн. Общ. Хим. - 2007. - Т. 77, Вып. 5. - С. 869-870.

3. Свинцицкая Н.И., Александрова A.B., Догадина A.B., Ионин Б.И. Новый способ синтеза фосфорилированных инаминов // Журн. Общ. Хим. -2008. - Т. 78, Вып. 1. - С. 165-167.

4. Свинцицкая Н.И., Догадина A.B., Ионин Б.И. Функционализация непредельных фосфорорганических соединений. Изучение взаимодействия ди-алкиламиноэтинфосфонатов с производными малоновой кислоты и бензол-сульфонилацетонитрилом // Журн. Общ. Хим. - 2008. - Т. 78, Вып. 11. - С. 1795-1807.

5. Свинцицкая Н.И., Догадина A.B., Ионин Б.И. Синтез и некоторые превращения анабазилэтиндиметилфосфоната К Журн. Общ. Хим. - 2009 (в пе-

»го-ггЛ

1u111j,

6. Svintsitskaya N.I., Alexandrova A.V., Dogadina A.V., and Ionin B.I. Reactions of Aminoacetylenephosphonates with Malonic Acid and Its Derivatives II Book of Abstracts XV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. - St. Petersburg-2008, P-144.

7. Svintsitskaya N.I., Dogadina A.V., and Aimakov O.A. Synthesis and some transformations of dimethyl anabasylethynephosphonate // Book of Abstracts XV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. - St. Peters-burg-2008, P-145.

8. Svintsitskaya N.I., Dogadina A.V., and Ionin B.I. Aldoketeniminephospho-nates in Reaction with Malonic Acid and Its Derivatives // Book of Abstracts XV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. - St. Peters-burg-2008, P-146.

9. Свинцицкая Н.И., Догадина A.B., Ионин Б.И. Инаминофосфонаты в реакциях с СН-кислотами // Тезисы докладов Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», посвященной 140-летию РХО им. Д.И. Менделеева. СПб-2008, Р-3-20.

10. Свинцицкая Н.И., Догадина А.В., Ионин Б.И. Реакции альдокетеними-нофосфонатов с малоновой кислотой и ее производными // Тезисы докладов Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», посвященной 140-летию РХО им. Д.И.Менделеева. СПб-2008, Р-3-21.

28.04.09 г. Зак. 115-70 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Инамины. Общая характеристика, методы получения.

1.2. Взаимодействие инаминов с нуклеофильными реагентами.

1.3. Кетенимины. Общая характеристика, методы получения.

1.4. Реакции кетениминов с нуклеофильными реагентами.

1.5. Реакция Михаэля. Взаимодействие замещенных ацетиленов с

СН-кислотами.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с СН-кислотами.

2.2. Реакции альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами.

2.3. Взаимодействие инамино- и альдокетениминофосфонатов с малоновои кислотои.

2.4. Синтез и некоторые превращения анабазилэтиндиметилфосфоната. ^

2.5. Прогноз биологической активности синтезированных соединении.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Физические методы исследования.

3.2. Исходные аминоэтин- и альдокетениминофосфонаты.

3.3. Диметиловые эфиры 2-диалкиламино-3,3-дициано-2пропенфосфоновой кислоты.

3.4. Диметиловые эфиры 2-диалкиламино-З-циано-З-этоксикарбонил-2-пропенфосфоновой кислоты.

3.5. Диметиловые эфиры 2-диалкиламино-З-циано-З-фенилсульфонил-2-пропенфосфоновой кислоты.

3.6. у-Функционально замещенные Р-ятрея7-бутил(1-адамантил)аминоалкенфосфонаты.

3.7. Фосфорилированные ацетамиды.

3.8. Анабазил-М-фенилдиметоксифосфорилацетамидины.

ВЫВОДЫ.

Интерес к синтезу полифункциональных фосфорорганических соединений (ФОС) связан с широкими перспективами их практического использования в качестве реагентов и интермедиатов в тонком органическом синтезе [1], биологически активных соединений с широким спектром действия (от пестицидов до противовирусных препаратов) [2-4], комплексообразователей для широкого круга ' металлов, ингибиторов коррозии и т.д.

Перспективным путем синтеза функционально замещенных производных фосфоновой кислоты является присоединение СН-кислот по кратной связи аминоэтин- и кетениминофосфонатов в условиях реакции Михаэля. Исходные соединения, получаемые реакцией вторичных и пространственно затрудненных первичных аминов с хлорацетиленфосфонатами, стали доступными в результате предшествующих исследований, проводившихся на кафедре органической химии Технологического института [5-7]. Высокая реакционная способность кратной связи, активированной донорной аминной и акцепторной фосфонатной группами, делает инамино- и кетениминофосфонаты удобными объектами для введения в фосфорсодержащую углеводородную часть молекулы заместителей с различными функциональными группами, что может привести к проявлению новых интересных биологических и химических свойств.

Анализ литературных данных показывает, что химические свойства фосфорилированных инаминов практически не изучались: известны лишь их единичные реакции [8-10].

Целью настоящей работы явилось продолжение и расширение исследования реакционной способности аминоэтин- и альдокетениминофосфонатов по отношению к нуклеофильным реагентам, а именно к СН-кислотам в условиях реакции Михаэля.

Изучение этих реакций представляет интерес для теоретической и прикладной химии ФОС, так как открывает широкие возможности для создания простых и удобных путей направленного синтеза новых типов функционализированных ациклических и гетероциклических молекул -уникальных прекурсоров разнообразных полифункциональных соединений, в том числе и для поиска веществ, обладающих биологической активностью. В связи с этим систематическое изучение общих закономерностей взаимодействия аминоэтин- и кетениминофосфонатов с классическими СН-кислотами с целью создания практически важных фосфорорганических соединений актуально как с фундаментальной, так и с практической точки зрения.

Диссертация изложена в трех главах. В первой главе представлен обзор литературных источников по методам синтеза и реакциям инаминов и кетениминов с нуклеофильными реагентами. Также в литературном обзоре кратко реферированы работы, посвященные реакциям соединений, содержащих активную метиленовую группу, с замещенными ацетиленами. Вторая глава диссертации посвящена обсуждению результатов по исследованию реакций аминоэтин- и альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами, а также по синтезу и некоторым превращениям анабазилэтиндиметилфосфоната. Особое внимание уделяется особенностям строения полученных соединений, доказываемого на основании анализа

1 13 31 данных ЯМР спектроскопии на ядрах 'Н, lJC и Р. Третья глава содержит описание методик проведения эксперимента и полных спектральных характеристик ЯМР всех синтезированных соединений, для некоторых из них приведены данные элементного анализа, РЖ-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

выводы

1. На основе систематического исследования реакций аминоэтин- и альдокетениминофосфонатов с различными типами СН-кислот разработан простой и удобный метод синтеза полифункциональных фосфорорганических соединений - у-функционально замещенных (3-аминоалкенфосфонатов. Предлагаемый метод функционализации фосфорилированных инаминов и кетениминов расширил синтетические возможности этого раздела фосфорорганической химии, позволяя получать новые типы полифункциональных соединений с заданной комбинацией заместителей и потенциально полезными свойствами.

2. Установлено, что на взаимодействие аминоацетилен- и альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами существенное влияние оказывает сила и природа кислоты. В исследуемую реакцию при катализе карбонатом калия вступают преимущественно СН-кислоты, показатель константы кислотности рКй которых лежит в пределах 10-14.

3. Показано, что реакции аминоацетиленфосфонатов с малонодинитрилом, циану ксусным эфиром и бензолсульфонилацетонитрилом, катализируемые К2СОз, приводят к количественному образованию соответствующих Р-диалкиламино-Р-фосфонометил-а-замещенных акрилонитрилов через присоединение СН-кислоты по тройной связи с последующей прототропной изомеризацией первоначально образующихся аддуктов Михаэля.

4. Взаимодействие альдокетениминофосфонатов с СН-кислотами в присутствии каталитического количества К2СОз проходит как региоселективное нуклеофильное присоединение по кратной углерод-углеродной связи с первоначальной атакой карбаниона по дигональному атому углерода альдокетенимина и последующей прототропной имино-енаминовой изомеризацией и приводит к образованию функционально замещенных Р-алкиламиноэтенфосфонатов.

5. Установлено, что в реакции с малоновой кислотой аминоэтин- и альдокетениминофосфонаты выступают в роли сильного дегидратирующего агента и мажорным направлением реакции является гидратация с образованием соответствующих алкиламидов фосфонуксусной кислоты.

6. Впервые осуществлен синтез анабазилэтинфосфоната и изучены некоторые его превращения. Установлено, что анабазилэтинфосфонат реагирует с первичными ароматическими аминами с количественным образованием новых несимметричных фосфорилированных ацетамидинов.

7. На основании анализа литературных и экспериментальных данных, а также с учетом проведенного квантовохимического расчета реакций аминоэтинфосфонатов с производными малоновой кислоты в приближении B3LYP/6-31++G** рассмотрены возможные механизмы протекания реакции аминоацетиленфосфонатов с СН-кислотами. Предпочтение отдается механизму, включающему атаку карбанионным нуклеофилом нейтральной, а не протонированной молекулы непредельного аминофосфоната.

8. Проведен внеэкспериментальный скрининг биологической активности синтезированных соединений использованием компьютерной программы PASS. Полученные данные свидетельствуют о том, что данные соединения могут обладать широким спектром биологической активности.

1. Walker В. J. Organophosphorus reagents in organic synthesis. Ed. J.G.G. Cadogan. Acad. Press -1979. -№4. -P. 1555-206.

2. Вельпищев Ю. E, Юрьева Э. А, Кудкин A. H. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные.// Хим.-фарм. журнал. -1983.-№3-С.282-290.

3. Yudelevich V.I, Ionin B.I, Organophosphorus medicinal preparations.-St. Petersbourg: THESA, -1995. P. 84.

4. Aminophosphonic & Aminophosphinic Acids: Chemistry & Biological Activity/ Eds.V.P.Kukhar, H.R.Hudson. N.-Y.: J.Wiley& Sons Inc., 2000, 6341. P

5. Ионин Б.И, Петров A.A. Эфир ацетиленфосфиновой кислоты с диэтиламиногруппой у тройной связи // Журн. общ. хим. 1965.-Т. 35, Вып. 12.- С. 2255.

6. Леонов А.А, Догадина А.В, Ионин Б.И. Петров А.А. Фосфорилированные альдокетенимины // Журн. общ. хим. 1983.-Т. 53, Вып. 1.- С. 233-234.

7. Гарибина B.C. Синтез функционально замещенных фосфорорганических соединений на основе хлорацетиленфосфонатов: Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.- Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1980.

8. Хусаинова Н.Г, Бредихина З.А, Бердников Е.А, Коновалов А.И, Пудовик А.Н. Р Реакционная способность фосфинилацетиленов в реакциях с арилазидами // Журн. общ. хим. 1977.-Т. 47, Вып. 7.-С. 14561461.

9. Леонов А.А, Комаров В .Я, Догадина А.В, Ионин Б.И, Петров А.А. Фосфорилированные альдокетенимины, синтез и свойства // Журн. общ. хим. 1985.-Т. 55, Вып. 1.-С. 32-39.

10. Ю.Александрова А.В. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофильными реагентами: Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.- СПб.: СПбГТИ (ТУ), 2006.

11. Zificsak С.A., Mulder J.A., Hsung R.P., Rameshkumar С., Wei L.-L. Recent advances in the chemistry of ynamines and ynamides // Tetrahedron. — 2001. -V. 57.-P. 7575-7606.

12. Wess J., Bode J., Partheil A., Schmidt E. Uber Darstellung von reinem Trimethylamin aus rohem Trimethylaminhydrochlorid // Liebigs Ann. Chem. -1892. V. 267, №2-3. - P. 254-268.

13. Zaugg H.E., Sweet L.R., Stone G.R. An Unusual Reaction of Propargyl Bromide // J. Org. Chem. 1958.-V. 23, № 9.-P. 1389-1390.

14. Wolf V., Kowitz F. co-Diathylaminophenylacetylen // Ann. Chem. 1960.-V. 638.-P. 33-42.

15. Viehe H.G., Synthese substituierter Acetylen-Verbindungen. Heterosubstituier Acetylene. V. //Angew. Chem. 1963.-V. 75, № 13.-P. 638.

16. Viehe H.G. Synthesis and Reactions of the Alkynylamines // Angew. Chem. internat. Edit. 1967.-V.6, № 9.-P. 767-778.

17. Fuks R., Viehe H.G. Inamin-Addition an Imine: Ringerweiterung von Heterocyclen um zwei Kohlenstoffatome // Chem. Ber. 1970.-V. 103, № 2.-P. 573-582.

18. Fuks R., Viehe H.G. Condensation of Ynamines or Ketene-N,N-Acetals with Aminoesters. Synthesis of 5- and 6-Membered Nitrogen-Containing Heterocycles // Tetrahedron 1969.-V. 25, № 23.-P. 5721-5732.

19. Ficini J., Krief A. Reaction des Ynamines Avec la p. Benzoquinone et la N-Phenyl p. Benzoquinone-Imine // Tetrahedron Lett. 1967.-V. 8, № 26. -P. 2497-2501.

20. Ficini J., Claude B. Rearrangement de Claisen et Elimination, au Cours de L'Addition des Ynamines sur les Alcohols et les Amines Allyliques // Tetrahedron Lett. 1966.-V. 7, № 52. - P. 6425-6429.

21. Gais H.-J., Hafner K., Neunschwander M. Acetylene mit Elektronendonator-und Elektronenakzeptorgruppen // Helv. Chim. Acta. 1969. - V. 52, №8. - P. 2641-2657.

22. Толчинский C.E., Маретина И.А., Петров A.A. Присоединение первичных аминов к инаминам винилацетиленового ряда //Журн. орг. хим. 1981.-Т. 17, Вып. 9.-С. 1807-1811.

23. Толчинский С.Е., Догадина А.В., Маретина И.А., Петров А.А. Присоединение вторичных аминов к инаминам винилацетиленового ряда //Журн. орг. хим. 1979.-Т. 15, Вып. 9.-С. 1824-1831.

24. Толчинский С.Е., Догадина А.В., Маретина И.А., Петров А.А. Присоединение спиртов и фенолов к инаминам винилацетиленового ряда //Журн. орг. хим.- 1980.-Т. 16, Вып. 6.-С. 1141-1148.

25. Rinkes I.J. Synthesis of Ynamines. // Rec. Trav. Chim. 1927. - V. 46. - P. 269.

26. Успехи химии ацетиленовых соединений / Под ред. Г.Г. Вийе. М.: Химия, 1973.-264 с.

27. Pitacco G., Valentin Е. Enamines, Ynamines. In: The Chemistry of Functional Groups; Patai S., Ed., John Wiley & Sons: New York, 1979; Chapter 15, P. 624-714.

28. Himbert G. In: Methoden Der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Kropf H., Schauman E., Eds.; Georg Thieme: Schtuttgart, 1993, P. 3267-3443.

29. Bloxham J., Dell C.P. Use of functionalized ynamines in a hetero-Diels-Alder approach to dihydronaphthol,2-&.pyrans and indeno[l,2-/;]pyrans // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1993. - №24. - P. 3055-3060.

30. Berger D. Wilhelm P., Neuenschwander M. Synthese von gestapelten "Push-Pull" Acetylenen // Helv. Chim. Acta. 1999. - V. 82, №3. - P. 326.

31. Уашапака H., Mantani Т., Shiomi K., Ishihara T. A New Practical and Convenient Access to the Synthesis of iV,iV-Dialkyl-3,3,3-trifluoropropanamides // Chem. Lett. 1998. - V. 27, №7. - P. 615.

32. Himbert G., Regitz M. Untesuchungen an Diazoverbindungen und Aziden, XXII. Diazogruppen-ubertragung auf (Phosphorylathinyl)amine // Chem. Ber. — 1974. V. 107, №8. - P. 2513-2536.

33. Лукашев H.B., Жичкин П.Е., Тарасенко E.A., Лузикова Е.Н., Казанкова М.А. Фосфорзамещенные аминоацетилены. Синтез и свойства // Журн. общ. хим. 1993. - Т. 63, Вып. 8. - С. 1767-1775.

34. Katritzky A.R., Wang J., Karodia N., Li J. A Novel Transformation of Esters to Alkenes with 1-Substituted Benzotriazoles // J. Org. Chem. 1997. - V. 62, №12. -P. 4142-41-47.

35. Katritzky A.R., Zhang S., Fang Y. BtCH2 TMS-Assisted Homologation of Carboxylic Acids: A Safe Alternative to Arndt-Eistert Reaction // Org. Lett. -2000. V. 2, № 24. - P. 3789.

36. Zama Y., Okamoto Y., Takagi K., Kurasava Y., Takada A. Hydrolysis of 4-Cyano-l-ethoxypyrimidol,6-a.benzimidazole: Formation of a Ynaminonitrile and Benzimidazolidines // J. Heterocycl. Chem. 1995. - V. 32. - P. 851-855.

37. Viehe H.G. Darstelling und Reaktionen der Chloroacetylenide in fliissigem Ammoniak// Chem. Ber. 1959.-V. 92, № 6. -P. 1270-1276.

38. Viehe H.G., Reinstein M. Synthesis of Alkynylamines by Nucleophilic Substitution of Halogenoalkynes // Angew. Chem. Internat. Ed. 1964.-V. 3, № 7.-P. 506.

39. Viehe H.G., Miller S.I., Dickstein J.I. Inamine aus Halogenalkinen und tertiaren Aminen // Angew. Chem. 1964.-V. 76, № 12.-P. 537-538.

40. Гарибина B.A., Догадина A.B., Ионин Б.И., Петров А.А. Фосфорсодержащие инамины //Журн. общ. хим. 1979.-Т. 49, Вып. 10.-С. 2385-2386.

41. Свинцицкая Н.И., Александрова А.В., Догадина А.В., Ионин Б.И. Новый способ синтеза фосфорилированных инаминов // Журн. общ. хим. 2008.Т. 78, Вып. 1.-С. 165-167.

42. Murch P., Williamson B.L., Stang P.J. Push-Pull Ynamines via Alkynyliodonium Chemistry // Synthesis 1994. -V. № 12. - P. 1255-1257.

43. Zhdankin Y.V., Stang P.J. Alkyliodonium Salts in Organic Chemistry //Tetrahedron 1998. - V. 54, № 37. - P. 10927-10966.

44. Маретина И.А., Кормер M.B. Особенности химии алкенинаминов // Журн. орг. хим. 2003.-Т. 47, Вып. 2.-С. 169-187.

45. Yavari I., Sabbaghan М., Hosseini N., Hossaini Z. Four-Component One-Pot Synthesis of Functionalized Ynamines from Reaction of Benzoyl Chlorides, Secondary Amines, Acetylenic Esters and Ammonium Thiocyanate // Synlett -2007.-№20.-P. 3172-3174.

46. Кормер M.B., Толчинский C.E., Маретина И.А. Инамины винилацетиленового ряда как дегидратирующие реагенты // Журн. орг. хим. 1983.-Т. 19, Вып. 6.-С. 1166-1170.

47. Viehe H.G., Fuks R., Reinstein M. Addition Reactions of Alkynylamines // Angew. Chem. Internat. Ed. 1964.-V. 76, № 8.-P. 581.

48. Neuenschwander M., Bigler P. Mechanismus der Addition von Nukleophilen an Alkinderivate mit Push-pull-Gruppen // Helv. Chim. Acta. 1973. - V. 56, №3. -P. 959-965.

49. Панарина A.E., Александрова A.B., Догадина A.B., Ионин Б.И. Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с первичными аминами // Журн. Общ. Хим. 2005. - Т. 75, Вып. 1. - С. 5-10.

50. Панарина А.Е., Александрова А.В., Догадина А.В., Ионин Б.И. 2-Диэтиламино-2-трея7-бутил(адамантил)аминоэтендиэтилфосфонаты // Журн. Общ. Хим. 2004. - Т. 74, Вып. 9. - С. 1571-1572.

51. З.Александрова А.В., Догадина А.В., Ионин Б.И. Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с вторичными аминами // Журн. Общ. Хим. -2005.-Т. 75, Вып. 10.-С. 1743-1745.

52. Kuehne M.E, Sheeran P.J. Reactions of Ynamines // J. Org. Chem. 1968.-V. 33, № 12.-P. 4406-4413.

53. Ficini J, Claude B. Rearrangement de Claisen et Elimination, au Cours de L'Addition des Ynamines sur les Alcohols et les Amines Allyliques // Tetrahedron Lett. 1966.-V. 7, № 52. -P. 6425-6429.

54. Ficini J, Lumbroso-Bader N, Poliquen J. Synthese d'amides P-alleniques par transposition des adducts formes lors de la reaction des alcohols propargyliques sur les ynamines // Tetrahedron Lett. 1968.-V. 8, № 39. - P. 4139-41-42.

55. Staudinger H, Hauser E. Uber Ketene, XXXVII. Mitteilung. Keteniminderivate // Helv. Chim. Acta. 1921.-V. 4,№1.-P. 887-896.

56. Krow G.R. Synthese und Reaktionen der Ketenimine // Angew. Chem. 1971. -V. 83,№ 13.-P. 455-510.

57. Goerdeler J, Laqua A, Lindner C. Uber Imidoylketenimine, IV. Herstellung durch Eliminierung, Eigenschaften und einige Reaktionen // Chem. Ber. — 1980.- V. 113.-P. 25-09-2518.

58. Гамбарян Н.П. Фторсодержащие кетенимины // Усп. хим. 1976: - Т. 45, № 7. - С. 1251-1268.

59. Barker M.W, McHenry W.E. The Chemistry of Ketenes, Allen and Related Compounds. New York: Wiley-Interscience. - 1980. - Part 2. - P. 702-720.

60. Stevens L.C, French J.C. Nitrogen Analogs of Ketenes. II Dehydrochlorination of Imino Chlorides // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76, №17 - P. 4398-4402.

61. Stevens L.C, Singhal G.H. Nitrogen Analogs of Ketenes. VI. Dehydration of Amides // J. Org. Chem. 1964. - V. 29, №1 - P. 34-37.

62. Bestmann H.J, Lienert J, Mott L. Reaktionen von Triphenylphosphin sowie dessen Hydrobromid und Dibromid, IV reaktionen zwischen Triphenylphosphin-dibromid und substituierten Saureamiden // Justus Liebigs Ann. Chem. 1968.-V. 718, №1.-P. 24-32.

63. Staudinger Н., Meyer J. Ketene, XXX.: Darstellung eines Keten-imid-Derivates aus dem Diphenyl-keten // Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1920. - V. 53, №1.- P. 7276.

64. Lee K.W., Singer L.A. Thermally labile ketenimines from triphenylphosphinalkylimines // J. Org. Chem. 1974. -V. 39, №25. - P. 37803781.

65. Колодяжный О.И., Яковлев B.H. Фосфорилированные кетены. III. Превращение кетенов в кетенимины и аллены // Журн. общ. хим. 1980.Т. 50, Вып. 1.- С. 55-61.

66. Partos R.D., Speciale A.J. Reactions of Phosphorus Compounds. X. the Reactions of a-Halo Ketones and Nitriles with tertiary Phosphines and Phosphites // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 87, №22.- P. 5068-75.

67. Foucand A., Leblanc R. Action du Phosphite de Methyle sur les a-Bromo a,P-Dicyanopropanoates d'Ethyle Substitutes // Tetrahedron Lett. 1969. - №7. -P. 509-512.

68. Леонов A.A. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с анионными и нейтральными нуклеофильными реагентами: Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.- Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1984.

69. Stevens C.L., Freeman R., Noll К. Nitrogen Analogs of Ketenes. VII. Reactions with Amines // J. Org. Chem. 1965. - V. 30, №11. - P. 3718-3720.

70. Stevens C.L., Munk M.M. Nitrogen Analogs of Ketenes. IV. Reactions with Carboxylic Acids // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80, №15. - P. 4065-4069,.

71. Woodman D.J., Davidson A.I. N-tert-butyl-.beta.-acyloxycrotonamides // J. Org. Chem. 1970.-V. 35, №1.-P. 83-87.

72. Stevens L.C., Munk M.E. Nitrogen Analogs of Ketenes. V. Formation of the Peptide Bond // J. Am. Chem. Soc. 1958. -V. 80, №15. - P. 4069-4071.

73. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. Рига: Зинатне. -1974. - С. 33.

74. Shraiber J. Vynylsulfonates in the Michael reaction type// J. Am. Chem. Soc.-1957.-V.77- P.514-1955.

75. Химия ацетиленовых соединений / Под ред. Г.Г. Вийе. М.: Химия, 1973.416 с.

76. Michael J. Uber die Addition von Natriumacetessig- und Natriummalon-saureither zu den Aethern ungesattigter Sauren// Prakt. Chem.-1894.-V.49 -P. 237-240.

77. Michael J. The novel addition of the natriummalone ether to the acetylenes // Am. Chem. J. -1887.-V. 9 -P. 220-225.

78. Tashioka H. Novel application of the Michael addition // Chem. Pharm. Bull. -1965 -V. 9-P.2135-2138.

79. Farmer E.H., Ghosal S.C., Kon G.A.R. The Michael reaction with acetylenic esters //J. Chem. Soc -1936.- V.5 -P. 1804-1809

80. Alder K., Rickert H.F. Zur Kenntnis der Dien Synthese, II. Mitteil.: Uber den thermischen Zerfall der Additionsprodukte des Acetylen-dicarbonsaure-esters. // Chem. Ber. -1937. -V. 70, №6. - P. 1354-1363.

81. Крам Д. Основы химии карбанионов.- под ред. д. х. н. Белецкой И.П. М.: «Мир», 1967

82. Реутов О. А., Белецкая И. П., Бутин К. П. СН-Кислоты.- М.: «Наука», 1980

83. Conant J.B., Wheland G.W. The Study of Extermely Week Acids. // J. Am. Chem. Soc. 1932,-V. 54, №3.-P. 1212-1221.

84. Bordwell F.G. Equilibrium acidities in dimethyl sulfoxide solution. // Acc.

85. Chem. Res. 1988. - V. 21, №12 . - P. 456-463. 91.Streitwieser A. Carbanion ion pairs and triplets. // Acc. Chem. Res. - 1984. — V. 17, №10.-P. 353-357.

86. Шатенштейн A.M., Шапиро И.О. Различное действие растворителей на силу СН-кислот // Теорет. и эксперимент, хим. 1972. - Т. 5, Вып. 1.- С. 37-42.

87. Hasizume К. Synthesis of unsaturated tetracarbonyl acid eithers // Chem. Pharm. Bull. -1968 -V. 16 -P.2292-2296.

88. Covarrubias-Zuniga, Maldonado A., Luis A., Diaz-Dominguez J. Synthetic approaches to 2-tetrazolones// Synth. Commun. -1998.-V.9-P.1530-1538.

89. Anker R. M., Cook A. H. A new synthesis of olivetol // J. Chem. Soc. -1945. -P.311-315.

90. EI-Sayed-El-Kholy I., Rafla F. K., Mishirikey M.M., Pyrone Series. VII. Intermediates in the Synthesis of Polysubstituted 2-Pyrones// J. Org. Chem -1966. -V.31-P. 2167-1966.

91. LeGoff E., LaCount R. Dimethyl Acetylenedicarboxylate with Malononitrile, Ethyl Cyanoacetate, and Malonate Esters // J. Org. Chem.-1964. -V.29 -P.423-426.

92. Bamfield P., Crabtree A., Johnson A. W. The reaction of acetylenic esters with cyanoacetic ester and pyridine // J. Chem. Soc. -1965. -V.23 -P.4355- 4360.

93. Acheson R. M. Reactons of acetylenecarboxil acids and their esters with nitrogen-containing heterocyclic //Advan. Heterocyclic Chem. -1963.-V.1 -P. 125-140.

94. Никитин В. И. Зегельман А. Б. Комплексы спереносом заряда в реакциях азотсодержащих гетероциклов с ацетиленами // Журн. Общ. Хим. -1959. -Т. 29, Вып. 3 -С. 1898 1903

95. Huisgen R., Niklas К. Condensation of esters acetylenedicarbone acids with nitromalonate // Heterocycles. -1984. -V. 22 P. 21-25.

96. Shimizu Т., Hayashi Y., Teramura K. The novel synthesis of carboxyl-containing isoxazoles // Synthesis -1986.-V.3 -P.488-490

97. Saunders A., Simpson N. Esters containing phosphorus. Part XVIII. Ethers of ethynylphosphonic acid // J. Chem Soc.-1963. -P.3351-3357.

98. Пудовик A. H., Хусаинова H. Г., Галеева P. Г. Реакция эфиров малоновой кислоты с ацетиленфосфонатами // Журн. Общ. Хим. -1969. -Т. 36. -С.1135 -1148.

99. Шехаде А., Дидковский Н.Г., Догадина А.В., Ионин Б.И. Ацетиленфосфонаты в реакции с метил(этил)малонатами // Журн. Общ. Хим. 2004. - Т. 74, Вып. 10. - С. 1750

100. Шехаде А., Дидковский Н.Г., Догадина А.В., Ионин Б.И. Взаимодействие производных малоновой кислоты с ацетилендифосфонатами // Журн. Общ. Хим. 2005. - Т. 75, Вып. 1. - С. 11-20.

101. Дидковский Н.Г. Хлорацетиленфосфонаты и ацетилендифосфонаты в реакциях с классическими СН-кислотами: Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.- СПб.: СПбГТИ (ТУ), 2007.

102. Дидковский Н.Г., Петрянина А.И., Догадина А.В., Ионин Б.И., Взаимодействие ацетилендифосфонатов с ацетилацетоном // Журн. Общ. Хим. 2006. - Т. 76, Вып. 9. - С. 1581-1582.

103. Петрянина А.И., Дидковский Н.Г., Догадина А.В., Ионин Б.И., Взаимодействие 1,3- дикарбонильных соединений с хлорацетиленфосфонатами // Журн. Общ. Хим. -2006.- Т. 76, Вып. 9. -С. 1581-1582.

104. Madhusudhan R., Gallop М. "Traceless" solid-phase synthesis of furans via 1,3-dipolar cycloaddition reactions of isomunchnones// Tetrahedron Lett.-1997 -V. 38. -P.6973-6978.

105. Woodward R. В., Singh T. Synthesis and Rearrangement of Cyclohexadienones // J. Am. Chem. Soc.-1950 -V. 72. -P.494.

106. Lasey R.N. Derivates of acetoacetic acid. Part X. The condensation of acetylenic alcohols with -acyl derivatives of ethyl acetoacetate and diethyl malonate // J. Chem. Soc. 1960. -P. 3153.

107. Leaver D, Gibson W. K, Vass J.D. Novel synthesis of chinalizininons by means of Michael reaction // J. Chem. Soc.-1963 -P.6053-6055.

108. Nelson H, Howells N, DeLullo C, Landen L, Henry A. Nickel-catalyzed Michael additions of beta-dicarbonyls// J. 0rg.chem.-1980. V.45 -P. 1246 -1248.

109. Diederich F, Stang G. Metal-catalized cross-coupling reactions. Villey-VCH Verlag GmbH, Weinheim. -1998. P. 518.

110. Yavari I, Bayat M. Synthesis of the carboxilcyclobutene //Monatsh. Chem.-1995 -V.134 -P.1221-2003.

111. Газалиев A.M., Журинов М.Ж, Тилябаев 3, Далимов Д.Н, Муканова К.Д, Дюсембаев С.А. // Химия природных соединений. -1989. -С. 584.

112. Абдувахабов А.А., Садыков А.А., Далимов Д.Н., Асланов Х.А. Алкалоиды и их производные как инструмент для изучения холинергической системы. Ташкент, 1984. С. 288.120. http://195.178.207.233/PASS/predict.php

113. Титце JL, Айхер Т. Препаративная органическая химия // М.: Мир — 1999.- с. 649-653.

114. Препаративная органическая химия. // Под ред. Н.С. Вульфсона, М.: Химия 1964.-908 с.

115. Общий практикум по органической химии. // Под ред. А.Н. Коста, М.: Мир 1965.-С. 678.