Трифторацетил- и этоксиоксалилгалоген-ацетилены: синтез, реакции циклоприсоединения и методы функционализации циклоаддуктов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА РАН

На правах рукописи

КОЛДОБСКИИ АНДРЕИ БОРИСОВИЧ

ТРИФТОРАЦЕТИЛ- И ЭТОКСИОКСАЛИЛГАЛОГЕН-АЦЕТИЛЕНЫ: СИНТЕЗ, РЕАКЦИИ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ И МЕТОДЫ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ЦИКЛОАДДУКТОВ

02.00.03 - Органическая химия

- 1 ДЕК 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора химических наук

Москва-2011

005003482

005003482

Работа выполнена в Лаборатории топкого органического синтеза Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ доктор химических паук, профессор

Калипин Валерий Николаевич ИНЭОС им. А. Н. Несмеянова РАН

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна Химфак МГУ им. М. В. Ломоносова

доктор химических наук Шастин Алексей Владимирович ИПХФ РАН (Черноголовка)

доктор химических наук

Кочетков Константин Александрович

ИНЭОС им. А. Н. Несмеянова РАН

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической химии

им. Н. Д. Зелинского

Защита диссертации состоится «21» декабря 2011 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени доктора химических наук при Институте элементоорганических соединений к,:. А. Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан: «17» ноября 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.250.01 при ИНЭОС РАН кандидат химических наук _Г) г , Ларина Т. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Реакции циклоприсоединения относятся к наиболее универсальным методам построения самых различных карбо- и гетероциклических систем, от малых и наиболее простых до сложных полициклов с многочисленными хиральными центрами. С момента открытия реакции Дильса-Альдера в 1928 г. процессы циклоприсоединения использовались в синтезе десятков тысяч соединений, многие из которых обладают высокой биологической активностью и находят широкое практическое применение. Во многих случаях данный метод является не только наиболее простым, но и единственно возможным в синтезе конкретных органических структур. Особый интерес в процессах циклоприсоединения вызывают галогенацетилены, второй заместитель в которых обладает мощным отрицательным мезомерным эффектом. Такое сочетание заместителей в молекуле ацетилена кардинально увеличивает электрофильность С=С-связи, кроме того, циклоаддукты, образованные активированными галогенацетиленами, обладают подвижным атомом галогена, что открывает широкие возможности их дальнейшей функционализации.

До сих пор, однако, данный класс соединений оставался весьма малоизученным, а галогенацетилены, активированные одними из наиболее мощных мезомерных акцепторов- трифторацетильной и этоксиоксалильной группами- вообще не были известны. Их строение позволяло предполагать, что подобные соединения должны обладать не только повышенной реакционной способностью в уже известных превращениях, но и проявлять некоторые свойства, вообще не характерные для алкинов. Следует также отметить, что наличие в циклоаддуктах трифторацетильной группы и подвижного атома галогена в Р-положении С=С-связи открывает доступ к широкому кругу новых фторсодержащих соединений, в том числе новых фторсодержащих гетероциклов. Это особенно актуально в свете того, что многие из них проявляют высокую разноплановую биологическую активность и в последние два-три десятилетия являются объектами фундаментальных исследований в молекулярной биологии, биохимии, медицине и агрохимии. Этоксиоксалильная группа также интересна тем, что относится к очень сильным мезомерным акцепторам и открывает широкие возможности для дальнейшей функционализации. Следовательно, разработка универсальных методов получения ранее неизвестных галогенацетиленов, а также некоторых других ацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксалильной группами, и исследование их реакций циклоприсоединения представлялось весьма важной фундаментальной проблемой органического синтеза.

Цель работы. Цель настоящей диссертационной работы состояла в создании общего препаративного метода синтеза ранее неизвестных галогенацетиленов и

некоторых других ацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксиоксалильной группами, а также изучение их реакций циклоприсоединения с различными классами субстратов и последующее исследование синтетического потенциала образующихся циклоаддуктов.

Научная новизна и практическая ценпость. Разработан простой универсальный метод получения новых галогенацетиленов и некоторых других ацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксиоксалильной группами, состоящий в обработке бис(триметилстаннил)ацетилена трифторуксусным ангидридом или этоксиоксалилхлоридом с последующим галогенированием или протонированием образующихся ацилированных триметилстаннилацетиленов.

Показано, что 1-трифторацетил- и 1-этоксиоксалил-2-галогенацетилены очень легко вступают в реакцию [4+2]- циклоприсоединения с различными карбо-и гетероциклическими сопряженными диенами с образованием циклоаддуктов, имеющих структуру р-галогенвинилкетонов. 1-Трифторацетил-2-триметилстаннилацетилен и трифторацетилацетилен также образуют соответствующие циклоаддукты в несколько более жестких условиях.

Обнаружена необычная способность синтезированных галогенацетиленов в отсутствие катализатора и освещения в мягких условиях вступать в запрещенные правилами орбитальной симметрии реакции [2+2]-циклоприсоединения с ■■простыми алкенами. Показано, что изменение полярности среды и добавление ловушек радикалов практически не меняет направление присоединения. Изучено влияние ¡строения алкена и природы галогена на соотношение образующихся [2+2]-циклоаддуктов и изомерных им еновых адцуктов, предложен простой : препаративный способ связывания последних и выделения чистых р-галогенвинилкетонов циклобутенового ряда. Предложена резонансная схема строения данных галогенацетиленов, позволяющая объяснить протекание орбитально запрещенных процессов, приведены экспериментальные и теоретические подтверждения данной модели. Разработан метод катализируемого стереоселеюгивного [2+2]-циклоприсоединения 1-этоксиоксалил-2-хлорацетилена к 1,2-дизамещенным алкенам, позволяющий снизить температуру проведения реакции более чем на 100 °С.

Установлено, что синтезированные хлорацетилены уже при 20 °С стерео- и региоспецифично образуют [2+2]-циклоаддукты с алкилвиниловыми эфирами.

Разработаны два общих метода р- функционализации [4+2]- и [2+2]-циклоаддуктов 1-трифторацетил-2-бромацетилена, первый из которых заключается в их Рс1- катализируемом взаимодействии с цинкорганическими соединениями, приводящем к замеще1ппо атома брома на арильный остаток (реакция Негиши). Второй метод включает количественное превращение данных циклоаддуктов в соответствующие (трифторметил)енаминокетоны с последующим их взаимодействием с литий- или магнийорганическими соединениями.

В реакциях с литийорганическими соединениями впервые обнаружены амбидентиые свойства (трифторметил)енаминокетонов. Показано, что простое изменение объема диалкиламиногруппы позволяет контролировать процесс и проводить его в основном как 1,4- или 1,2- присоединение. Установлено, что кислотный гидролиз аддуктов 1,2- присоединения приводит к полизамещенным трифторметилциклобутанонам в виде единственного диастереомера.

Обнаружено, что [4+2]- и [2+2]- циклоаддукты 1-этоксиоксалил-2-хлорацетилена при взаимодействии с иодистым натрием с высокими выходами образуют соответствующие р-иодвинилкетоны. Последние легко поддаются р-функционализации в реакциях кросс-сочетания с цинкорганическими соединениями.

Разработан универсальный метод перезарядки

Р-галогенвинилтрифторметилкетонов порборнадиенового и циклобутенового рядов, включающий защиту карбонильной группы и последующую генерацию литийорганического центра, изучены реакции новых литийорганических соединений с некоторыми электрофилами

Показано, что [4+2]- и [2+2]- циклоаддукты 1-трифторацетил-2-галогенацетиленов являются универсальными гетероциклизующими реагентами, позволяющими синтезировать различные классы трифторметилсодержащих гетероциклов с варьируемым в широких пределах конденсированным бициклическим или циклобутеновым каркасом. Набор предложенных методологий создает основу для получения и дальнейшего исследования широкого спектра новых потенциально биологически активных фторированных циклогетеробутаренов.

Разработан общий препаративный метод синтеза диметилгидразонов акролеина, содержащих заместители различной природы в а-положении. Показано, что они являются активными азадиенами диенами в реакции Дильса- Альдера, приводящей к тетрагидропиридинам. Установлено, что присоединение последних к 1-трифторацетил-2-триметилстаннилацетилену и 1 -трифторацетилацетилену, протекающее с последующим расширением цикла, является простым методом получения трифторацилированных полизамещенных тетрагидроазоцинов.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 24 статьи (все статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК) и 10 тезисов докладов. Результаты работы докладывались на конференциях: на 6-ом Международном Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (Бельгия, Гент, 1996 г.), на Международной школе-конференции «Металлоорганическая химия на грани 21-ого века» (Москва, 1999 г.), на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия". (Москва, Звенигород, 1999 г.), на VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 г.), на Школе молодых учёных "Органическая химия в XX

веке". (Москва, Звенигород, 2000 г.), на Третьем Всероссийский симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001 г.), на Международной конференции «Современные направления в элементоорганической и полимерной химии» посвященной 50-летнему юбилею ИНЭОС РАН (Москва, 2004 г.), на Всероссийской конференции "Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений", посвященной 110-летию со дня рождения академика А.Н. Несмеянова (Москва, 2009 г.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 368 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям [2+2]-циклоприсоединения, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, содержит 11 таблиц. Список литературы включает 270 наименований.

Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в определении направления исследования, в планировании и проведении экспериментов, обработке, обсуждении и обобщении результатов.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

- Универсальный метод синтеза ранее неизвестных трифторацетил- и этоксиоксалилгалогенацетиленов.

- Реакции Дильса- Альдера и орбитально запрещенные процессы [2+2]-циклоприсоединения полученных галогенацетиленов.

- Использование полученных циклоаддуктов в качестве универсальных реагентов в реакциях функционализации и гетеро циклизации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез исходных ацетиленов, активированных трифторацетилъной и этоксиоксалильной группами.

1.1 Синтез 1-триметилстаннил-2-трифторацетилацетилена, 1-галогеи-2-трифторацетилацетиленов, трифторацетилацетилена и 1-хлорметил-2-трифторацетилацетилена.

Анализ строения 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов показывал, что они должны проявлять свойства очень активных электрофилов и иметь относительно невысокие температуры кипения, что накладывало жесткие ограничения на возможные методы синтеза и выделения этих соединений. Так, неудачей закончились попытки их получения с использованием галогенацетиленидов лития и различных производных трифторуксусной кислоты, многие другие традиционные методологии также не привели к успеху. Мы предположили, что универсальным исходным соединением в синтезе

галогентрифторацетилацетиленов может служить доступный

бис(триметилстаннил)ацетилен 1, который легко получается из ацетиленида лития и триметилстаннилхлорида. Вместо описанного в литературе вымораживания

продукта в гсксанс нами была использована вакуумная перегонка с воздушным холодильником (для предотвращения кристаллизации), что упростило выделение и позволило синтезировать ацетилен 1 в количествах до 150 г за одну загрузку. , . __ . . _ ,, „ „, гсксздч

Li—С=С—Li + 2 Me3SnCl -Me3St>—С=С—SnMe3 + 2 LiCl

20-70 С

1 74%

Далее было установлено, что трифторуксусный ангидрид вследствие повышенной электрофилыюй активности экзотермично взаимодействует с ацетиленом 1 уже при 20 °С с образованием ранее неизвестного 1-трифторацетил-2-триметилстаннилацетилена 2, который с высоким выходом удается выделить из реакционной смеси вакуумной перегонкой. Второй продукт реакции-триметилстаннилтрифторацетат 3, представляет собой высокоплавкое кристаллическое соединение, возгоняющееся в вакууме при высоких температурах.

ТГФ

Me3Sn— С=С—SnMe3 + (CF3C0)20 -Me3Sn—С=С—COCF3 + CF3COOSnMe3

20°C

1 2 90% 3

Несмотря на наличие в молекуле нуклеофильного и электрофильного центров, соединение 2 устойчиво при хранении и начинает разлагаться лишь при температурах, превышающих 85- 90 °С.

Изучая галогенирование ацетилена 2 мы нашли, что хлор и бром буквально титруют продукт 2 уже при -25 °С, иод реагирует значительно медленнее в интервале температур 0-5 °С, с образованием целевых 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов 4а,Ь,с с высокими выходами. Наилучшим растворителем для хлорирования и бромирования оказался высококипящий этилбензоат, использование которого позволяет отогнать в вакууме целевые продукты 4а,Ь из реакционной смеси в охлаждаемую ловушку, в случае иодирования применялся сероуглерод, очень хорошо растворяющий молекулярный иод.

PhCOjEt или CS2

Me3Sn— C=C-COCF3 + Х2 ---X-C=C-COCF3 + Me3SnX

82-87%

2 X= Cl(4a), Br(4b), I(4c)

Было найдено, что галогенацетилены 4а,b,с являются термически устойчивыми соединениями, причем хлорид 4а и бромид 4Ь перегоняются без разложения даже при атомосферном давлении.

Предполагалось, что в ходе дальнейших исследований потребуется сравнение химических свойств галогенидов 4а,Ь,с с другими электроноакцепторными трифтоацетилацегиленами, в которых второй заместитель у С=С- связи, в отличие от галогенов, не обладает положительным мезомерным эффектом. В качестве таких соединений были выбраны трифторацетилацетилен 5 и 1-хлорметил-2-трифторацетилацетилен 6. Мы полагали, что по аналогии с галогенидами 4а-с соединение 5 удастся синтезировать посредством

электрофильного замещения триметилстаннильного остатка в соединении 2, используя в качестве электрофила протон. Действительно, было установлено, что при обработке 2 трифторуксусной кислотой с высоким выходом образуется ацетилен 5. Применение в качестве растворителя высококипящего этилбензоата позволяет выделять целевой продукт простой отгонкой из реакционной смеси.

РЬСОгК

МезЭп—С=С—СОСБз + СР3С02Н -—» Н-С=С—СОСР3 + СР3С025пМе3

-20—-20°с

2 5 90% 3

1-Хлорметил-2-трифторацетилацетилен 6 также до сих пор не был описан в литературе, однако, было установлено, что данное соединение можно получить взаимодействием при низких температурах хлорметилацетиленида лития и децилтрифторацетата, хотя выходы в этом синтезе невысоки и по неизвестным причинам сильно колеблются.

г.срзсооскдл ^ С1снг-с=2с-с0ср3 2. н20, н 6 30.40о/о

стснг-снс-н11

CICHj—C=C—Li

1.2. Синтез 1-триметилстаннил-2-этоксиоксалилацетилена, 1-галоген- 2-зтоксиоксалилацетиленов и 1-хлорметил-2-этоксиоксалилацетилена.

Как и трифторацетильные производные, 1-галоген- 2-этоксиоксалилацетилены нам не удалось синтезировать ни присоединением галогенацетиленидов различных металлов к производным щавелевой кислоты, ни элиминированием галогеноводорода от соотвествующих р,р-дихлорвинилкетонов, ни многими другими способами. Однако и в этом случае целевые продукты удалось с высокими выходами получить, используя в качестве исходного соединения бис(триметилстаннил)ацетилен 1. Было найдено, что этоксиоксалилхлорид, относящийся к сильным ацилирующим агентам, в отсутствие растворителя медленно реагирует с ацетиленом 1 уже при 20 °С с образованием моноацилированного производного 7. Немаловажно, что избыток этоксиоксалилхлорида, необходимый в реакции, удается легко регенерировать и повторно использовать в том же превращении.

о о о„

Me3Sn-CEC—SnMe3 + \>—-^ » Mc3Sn—CHC—COCOOEt + Me3SnCl

1 C1 0Et 8СУТ°К 7 82%

4 экв.

Хлорирование и бромирование ацетилена 7 протекают быстро и однозначно уже при -20 °С с образованием ранее неизвестных галогенированных этоксиоксалилацетиленов 8а,Ь.

Me3Sn—СгЕС—COCOOEt С'2ИЛИВГ2> CI— C=C-COCOOEt или Вг—С= С—COCOOEt СН2С12, -20°С .

■ 7 8а 78% 8Ь 58%

Me3SnHal

Соединения 8а,Ь представляют собой бесцветные или желтоватые жидкости, устойчивые при О °С в течение длительного времени и перегоняющиеся в вакууме без разложения.

Как и в случае трифторацетилацетиленов, мы предполагали, что может потребоваться сравнение химических свойств галогенидов 8а,Ь с другими электроноакцепторными алкоксиоксалилацетиленами, не содержащими атома галогена непосредственно у С=С-связи. В качестве такого соединения был выбран 1-хломстил-2-этоксиоксалилацетилен 9, до сих пор не описанный в литературе. Предполагалось синтезировать его по аналогии с соединением 6 из литиевого производного пропаргилхлорида и диэтилоксалата. Было установлено, что при проведении реакции при низких температурах и использовании избытка диэтилоксалата выход целевого продукта 9 достигает 45- 50%

с1снг-с=с-н

-100"С

С1СН,—с=с-и

1. ЕЮТО-СООЕ!

С1СНт- С=С-СОСООЕ(

2.Н20,Н+

9 45- 50%

Несмотря на умеренный выход 9 преимуществом данного превращения является одностадийность и доступность исходных реагентов. Важно также, что в отличие от синтеза ацетилена 6, выходы в котором сильно колеблются, процесс получения 9 хорошо воспроизводится.

Таким образом, нам удалось успешно решить первую поставленную задачу и впервые синтезировать триметилстаннилацетилены, галогенацетилецы, и хлорметилацетилены, активированные трифторацетильной и этоксиоксалильной группами.

2. Реакции циклоприсоединения полученных трнфторацетил- и зтоксиоксалилацетилеиов.

Активация С=С-связи мощными мезомерными акцепторами-трифторацетильной и этоксиоксалильной группами, позволяло предполагать, что полученные нами ацетилены будут проявлять очень высокую активность в различных реакциях циклоприсоединения. Кроме того, наличие в циклоаддуктах многочисленных групп, способных к дальнейшей функционализации, потенциально открывало широкие возможности их дальнейшего использования в органическом синтезе.

2.1 Реакции Дильса- Альдсра трифторацетил- и этоксиоксалилацетиленов.

Было установлено, что несмотря на электронодонорный характер триметилстаннильного заместителя, активация С=С-связи трифторацетильной группой в ацетилене 2 оказывается настолько сильной, что он экзотермично реагирует с циклопентадиеном уже при 20°С, с высоким выходом образуя циклоаддукт 10а. Присоединение несколько менее активного спиро[2,4]гепта-4,6-диена требует нагревания реакционной смеси до 40°С и приводит к трициклическому соединению 10Ь, еще менее активные циклогексадиен-1,3 и 2,3-

диметилбутадиен реагируют с 2 при кипячении в ТГФ и дают циклоадцукты 10с и 10с1 соответственно.

^ ^ОСКз

69%

41

10Ь

БпМез

Х^СОСРз

ЦКП 86%

10а

БпМез

МезБи—С=С—СОСР3

«ГГ

Ме

БпМез

65 С, ТГФ

10(1

Приступая к исследованию реакций [4+2]- циклоприсоединения ацетиленов 4а,Ъ мы полагали, что они должны обладать свойствами чрезвычайно активных диенофилов. Действительно, было установлено, что данные соединения реагируют с циклопентадиеном уже при -20°С, образуя соответствующие циклоаддукты 11а,Ь с выходами, близкими к количественному. Даже значительно менее активные диены- 1,3-циклогексадиен и 2,3-диметилбутадиен экзотермично присоединяют 4а,Ь при комнатной температуре, давая с высокими выходами соединения 12а,Ь и 13а,Ь соответственно. Взаимодействие диенофилов 4а, Ь с наименее реакционноспособным из всех изученных нами диенов- антраценом- протекает при кипячении компонентов в бензоле и приводит к щшгааддуктам 14а,Ь.

О о

-20й

СОСТз

11а(Х= С1), 11Ь(Х= 92- 95%

СОСБз

Вг)

20

Х-СНС-СОСРз 4а, Ь

СОСР3

12арС=С1), 12Ь(Х= Вг) 86- 89%

14а(Х=С1), 14Ь(Х=Вг) 72- 76%

13а(Х=С1), 13Ь(Х=Вг) 78- 82%

Одним из наиболее перспективных направлений в реакциях Дильса- Лльдера являются процессы с участием гетероциклических диенов, среди которых наиболее часто используются фураны и Тч'-ацилпирролы. Однако даже активные диенофилы ацетиленового ряда реагируют с данными диенами лишь при длительном нагревании до 90- 110 °С. Мы нашли, что ацетилены 4а,Ь уже при 20 °С в диоксане экзотермично реагируют с фураном, с образованием замещенных 7-оксанорборнадиенов 15а,Ь.

О

х_с=с-соср3 + д"°окса"> /Г "С°СРз

4а, Ь

О

70- 75%

X

15 а (Х=С1), 15Ь (Х= Вг)

Можно было предполагать, что взаимодействие М-метоксикарбонилпиррола с ацетиленами 4а,Ь также будет протекать по схеме [4+2]-циклоприсоединения. Оказалось, что хлорид 4а уже при комнатной температуре действительно образует поддающуюся хромато графическому разделению смесь нестойкого бициклического производного 16а и продукта необычного электрофилыюго алкинилирования 16Ь в соотношении 3 : 1. К нашему удивлению реакция бромида 4Ь с М-метоксикарбонилпирролом протекала исключительно по пути электрофилыюго алкинилирования с выделением НВг, с высоким выходом давая 16Ь.

МеООСЫ

С1—СЕС-СОСИз 1Х^ГОСР3

/ диоксан, 20°С *" И^ы! 1

С1

О

16а

3 : 1

К I

СООМг

16Ь

N

СООМе

Вг—СЕС—СОСР3 диоксан, 20°С

О-СЕС-,

N

СООМе

СОСИз 75%

16Ь

Таким образом, реакции Дильса- Альдера с участием галогенидов 4а,Ь представляют собой простой новый метод синтеза циклических соединений, содержащих фрагмент р-галогенвинилтрифторметилкетонов, которые далее могут быть использованы в различных процессах функционализации и гетероциклизации. На основании полученных данных также можно констатировать, что соединения 4а,Ь являются одними из сильнейших известных диенофилов ацетиленового ряда.

Исследование химических свойств ацетиленов 5 и 6 показало, что они являются несколько менее активными диенофилами по сравнению с галогенидами 4а,Ь, тем не менее, с большинством традиционных карбодиенов реагируют в

мягких условиях. Так, было установлено, что соединение 5 взаимодействует с циклопентадиеном уже при О "С, однако количественно образующийся циклоаддукт 17а удается охарактеризовать методами ЯМР *Н и ЯМР С спектроскопии лишь в растворе СБСЬ спустя не более 1 часа после завершения реакции. Увеличение времени экспозиции или попытка сконцентрировать раствор и перегнать целевой продукт приводит к образованию твердого кристаллического вещества 17Ь , которое та данным элементного анализа, масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР, представляет собой димер соединения 17а, образующийся в виде единственного диастереомера в результате [4+2]-циклоприсоединения оксадиенового фрагмента С=С-С=0 одной молекулы 17а к сопряженной С=С-связи другой. Реакция циклоприсоединения 5 с циклогексадиеном-1,3 полностью завершается за 12 ч при 20 °С, при этом образующийся циклоаддукт 18а значительно менее склонен к димеризации чем 17а и может быть выделен вакуумной перегонкой. Однако в течение 50-60 суток при 20 °С 18а полностью превращается в кристаллический димер 18Ь, также образующийся по схеме [4+2]-циклоприсоединения, для которого верны все рассуждения о строении, приведенные выше для соединения 17Ь.

О

0°С, 1 час

.СОСРз

20°, 24 часа 93%

17а

Н-С=С—СОСИз 5

\\ //

20°С, 12 часов

СОСИз

СОСИз

(СН2)2 „ (СН2)2

20°, 50 дне^ 85%

18а

сось

СБ,

18Ь

Дальнейшие исследования показали, что ацетилен 6 в реакциях [4+2]-циклоприсоединения лишь немного уступает по активности галогенидам 4а,Ь. Его взаимодействие с циклопентадиеном протекает экзотермично уже при 0 °С и с высоким выходом приводит к циклоаддукту 19а. Циклогексадиен-1,3, диметилбутадиен-1,3 и фуран образуют соответствующие циклоаддукты 19Ь,с,с1 при комнатной температуре, однако соединение 19d оказалось крайне неустойчиво и его структура и выход были определены только методом ЯМР 'Н в растворе СИСЬ.

40°/

'41

ссо

о

О/

19(1

СН2С1

Х^СОСРз /р^ы/ 77% 19а СН2С1

«Оос

Ме

Ме Ме

сое,

Е120,20°С

С1СН2—СНС-СОСР3 6

'СН2С1

19с

Мы полагали, что электрофильная активация С=С-связи этоксиоксалилыюй группой в ацетиленах 8а и 9 должна обеспечивать их высокую реакционную способность в реакциях Дильса- Альдера. Действительно, было установлено, что хлорид 8а является очень активным диенофилом, хотя заметно уступает трифторацетильным производным 4а, Ь. С большинством традиционных карбодиенов ацетилен 8а реагирует уже при 20 °С с образованием циклоаддуктов 20а-е (табл. 1).

Таблица 1. Реакции [4+2]-циклоприсоединения ацетилена 8а к некоторым сопряженным диенам при 20 °С.

Диен Время реакции, ч Циклоаддукт Выход, %

О 1 СОСООЕ1 20а С1 90

О 4 /Х^СОСОС® /Д^ 20 Ь С1 80

Ме^. 48 X X2ос 53

6 30 <1 X^^COCOOEt /рК1 20d С1 78

Ú 40 О iX^^COCOOEt ÍKÍ ш С1 56

Циклолрисоединение ацетилена 8а к наименее реакционноспособному из изученных нами диенов- антрацену- не идет даже при нагревании до 80-90 °С, тогда как при более высоких температурах наблюдается разложение диенофила.

Для увеличения диенофильной активности 8а мы изучили возможность катализа данной реакции кислотами Льюиса, причем предполагалось, что наиболее эффективными катализаторами будут кислоты Льюиса, способные образовывать хелатные комплексы с 1,2-дикарбонильной системой субстрата. Действительно, было установлено, что процесс циклоприсоединения чрезвычайно эффективно катализируется хлорным оловом и полностью завершается за 1ч при 20 °С с образованием аддукта20Г.

С!

.СОСООЕ1

CI—C=C-COCOOEt + | --—»- | || / | II 79%

sy SnCl4

8а ^^

20f

Дальнейшие исследования показали, что по сравнению с соединением 8а ацетилен 9 проявляет меньшую активность в реакциях Дильса- Альдера и лишь с циклопентадиеном взаимодействует при 20 °С, а для присоединения менее активных 1,3-циклагексадиена, 2,3- диметилбутадиена-1,3 и фурана требуется нагревание компонентов до 65-80 °С. По данным ЯМР 'Н, ЯМР 13С и ИК-спекгроскопии кристаллические циклоадцукты 21а и 21d, образованные циклопентадиеном и фураном, в растворе CDCI3 существуют исключительно в енольной форме, тогда как производные 1,3-циклогексадиена 21Ь и 21с не обнаруживают склонности к енолизации. По-видимому, енолизация норборнадиеновых структур 21а,d, сопровождающаяся образованием двух экзоциклических двойных связей вместо одной эндоциклической, оказывается энергетически выгодной, так как значительно снижает напряжение системы.

Двумерная корреляционная NOESY-спектроскопия соединений 21а и 21d обнаруживает взаимодействие между протонами хлорметиленовой и гидроксильной групп. Это указывает на цисоидную конфигурацию винилыюго атома водорода и гидроксильной группы в сопряженной диеновой системе соединений 21а и 21 d.

2.2 Реакции [2+2]-циклонрисоеди11епия трифторацетил-этоксалилгалогеиацетиленов к неактивированным алкенам.

Изучая методом ЯМР 'Н реакцию бромида 4Ь с изопреном, приводящую к сложной смеси продуктов, мы обратили внимание на то, что один из них образовался не по реакции Дильса- Альдера. На основании данного наблюдения возникло предположение, что ацетилены 4а,Ь,с способны реагировать с простыми алкенами. Первые же эксперименты не только подтвердили это, но и привели к совершенно необычным результатам: было установлено, что галогениды 4а,Ь,с дают с алкенами продукты [2+2]-циклоприсоединения 22 в отсутствие освещения и катализатора, причем растворителем служит избыток алкена. Параллельно образуются также изомерные им продукты енового присоединения 23, количество

которых

X—С=С—COCF3

4а,Ь,с

природы

R'CHJ.

>

к.

Ríi/

,COCF3

галогенацетилена.

,COCF3

CHR3

рз/

22

В случае 1,1-дизамещенных алкенов реакция протекает уже при 20 С, для

присоединения 1,2-дизамещенных алкенов требуется нагревание до 70-80 С (табл. 2), при этом смолистые вещества практически не образуются.

Таблица 2. Реакции 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов 4а,Ь,с с неактивированными алкенами

Ацетилен, алкен, условия реакции Циклобутен 22 Продукт еновой реакции 23 Суммарный выход 22+23 (%) и соотношение 22/23 в смеси по данным ЯМР *Н

Ме + 4а Ме 20°С, 120 ч Ме Ме-Л 22а СОСР3 / СОСИз 23а 92%, 4: 1

(У" 20°С, 72 ч Си- 22Ь С1 /СОСБз шс, 23Ь 94%, 10: 1

20°С, 72 ч СОСЪ К 22с С1 .СОСРз си; 23с 83%, 1:2

Ме =( + 4Ь Ме 20°С, 120 ч Ме МеЦ Ш СОСР3 Ч ХОСБз 23 с1 85%, 2: 1

// + 4Ь 20°С, 72 ч ЗОСР3 Вг г-/4/' 90%, 3 :1

22 \ е X СОСРз 23е

20°С, 96 ч С 221 СОСР3 Лвг СОСРз ОХ 231 90%, 7:1

с5+4ь 20°С, 72 ч q 22g ^COCF3 ЧВг <xxB, 23g 82%, 1 : 3

О* 78°С,30 ч i с i i { 22 COCFj / h Br V^ COCF3 23h 91%, 20: 1

Q|+4b 78°С,40 ч с H H 22 COCFj \r i Br OA NÎ^3 COCFj 23i 88%, 20: 1

J|+4b Me 78°С, 28 ч Ме^ Ме^" i Л 22 COCFj \ Br j COCF3 vi Me 23j 77%, 25 : 1

Me jf+4b Ш 20°С, 45 дней Ме^. Me"" ? COCF3 H Br 22k COCFj Vi. Me 23k 48%, 20: 1

АН, =/ +4Ь 78°С,40 ч Bu-- 121 /COCF3 4Br C3H7 COCF3 H 231 68%, 20 : 1

Me =*( + 4с Me 20°С,120 ч Ме Ме-^ 221 COCF3 / „ I COCF3 23m 57%, 1 : 3

+ 4с

Q

/

C0CF3

ОХ

,COCF3

64%, 3 :2

20°С, 72 ч

\

23п

22 п

I

В реакции ацетиленов 4а,Ь,с с 1,1-дизамещенными алкенами соотношение целевых [2+2]-циклоаддуктов 22a-g, 22п,ш и изомерных еновых аддуктов 23a-g, 23n,m легко определяется анализом ЯМР 'Н. 1,2-Дизамещешыми алкены и гексеи-1 образуют еновые продукты в количествах, не превышающих 5% от основных циклобутенов, что определялось на основании сравнения интегральных интенсивностей сигналов всех алкенильных (4.5-7 м. д.) и алкановых протонов (04 м. д.).

Близкие температуры кипения и невысокая устойчивость в условиях хроматографии изомеров 22 и 23 крайне затрудняют их разделение ректификацией и хроматографией. Комбинируя два эти метода, нам удалось с низкими или умеренными выходами выделить чистые циклобутены 22b,d,f,h,i и соединения 23а,с,g. Такое положение дел ставило под вопрос возможность дальнейшего изучения свойств новых Р-галогенвинилтрифторметилкетонов циклобутенового ряда 22 и могло обесценить новый метод, лишив его препаративной значимости. Однако было установлено, что еновые аддукты 23 легко присоединяют бром по несопряженной С=С-связи, тогда как циклобутены 22 очень медленно реагируют с ним даже при 0 °С. Таким образом, после вакуумной перегонки реакционной смеси и определения в ней соотношения изомеров методом ЯМР 'Н, она обрабатывалась бромом в количестве, эквивалентном еновому аддукту и затем повторно перегонялась (на примере разделения изомеров 22а и 23а). При выделении циклоаддукта 22с вместо бромирования проводилось дозированное хлорирование реакционной смеси.

Таким способом из изомерных смесей удалось с препаративными выходами выделить чистые циклоадцукты 22 (табл. 3) за исключением соединений 22§,п,ш, в случае которых имело место разложение реакционной смеси в процессе перегонки после бромирования.

Таблица 3. Выходы и температуры кипения циклобутенов 22

м

циклобутен 22 T,,ra°C (давление мм рт. ст. общий выход, %

а 41-42(8) 68

b 54-55(1) 79

с 48-50(1) 21

d 50-52(9) 50

е 43-44(1) 60

f 76-78(1) 73

g - -

h 44-45(1) 82

i 52-53(1) 75

j 66-67(10) 67

k 30-32(1) 36

1 59-63(1) смесь региоизомеров 1 : 1 56

m - -

n - -

Таким образом, найденная нами реакция [2+2]-циклоприсоединения и простой способ очистки циклоаддуктов 22 от продуктов енового присоединения открывают широкий доступ к ранее неизвестным р-галогенвинилтрифторметилкетонам циклобутенового ряда, новым фторсодержащим реагентам в органическом синтезе.

Необычность обнаруженного нами превращения заключается в том, что по своей природе оно относится к типу орбитально запрещенных реакций. Процесс протекает в исключительно мягких условиях и не требует ни освещения, ни катализатора. Было также установлено, что добавление 2,6-ди(трет)бутилфенола, в качестве ловушки радикалов или проведение реакции в полярном растворителе (ацетонитрил, нитрометан) не оказывает существенного влияния на скорость и направление реакции. Все три ацетилена 4а,Ь,с при 20 °С присоединяются к 1,1-дизамещенным алкенам со сравнимыми скоростями, однако, как видно на примере реакций с изобутиленом и метиленциклогексаном (табл. 2), в ряду 4а - 4Ь - 4с тенденция к образованию циклоаддуктов 22 уменьшается, а еновых продуктов 23 возрастает. Образование региоизомерных циклоаддуктов 221 в соотношении 1:1 в

реакции с гексеном-1 указывает на то, что маловероятен как ионный, так и радикальный механизм присоединения (в случае реализации любого из этих механизмов, на первой стадии присоединения должен был образоваться катионный или радикальный центр на первичном атоме углерода при возможности образования такого же центра на вторичном). В реакции с цис- и транс-бутенами-2 образующиеся циклоаддукты 22],к сохраняют конфигурацию исходных алкенов, т. е. процесс присоединения протекает стереоселективно. Образование только цис-изомеров 22114 наблюдается также в реакции 4Ь с цшелопентеном и с циклогексеном. Таким образом, все вышесказанное позволяет предполагать, что в большинстве случаев ацетилены 4а,Ь,с присоединяются к алкенам по согласованному механизму.

Для преодоления орбитального запрета, накладываемого теорией Вудварда-Гоффмана на обнаруженные реакции [2+2]-циклоприсоединения, мы предположили, что в молекулах 4а,Ь,с вследствие мощного отрицательного мезомерного эффекта трифторацетильной группы резко увеличивается степень двоесвязанности терминального атома углерода с атомом галогена, при этом кратность С=С-связи уменьшается. Резонансная структура 24, описывающая такое перераспределение электронной плотности, имеет кумуленовое строение, что и делает возможным согласованное [д25-„2а]-циклоприсоединение ацетиленов 4 к алкенам.

С целью экспериментальной проверки предложенного механизма мы обратились к изучению реакций алкенов с ацетиленами 5 и 6, в которых С^С-связь также активирована трифторацетильной группой, однако второй заместитель не обладает мезомерным эффектом, что делает невозможным реализацию кумуленовой резонансной формы, аналогичной 24. Именно по этой причине в случае справедливости нашей гипотезы данные ацетилены должны были давать с алкенами только продукты енового присоединения.

Действительно, было установлено, что по сравнению с галогенидами 4а,Ь,с соединения 5 и 6 в реакциях с алкенами проявляют меньшую реакционную способность, однако и они медленно реагируют с изобутиленом и

С=С-связь алкена

метиленциклогексаном уже при 20 °С, образуя исключительно еновые адцукты 25а,Ь,с тогда как [2+2]-циклоаддукты не обнаруживаются даже в следовых количествах. В спектрах ЯМР 'Н соединений 25а,Ь КССВ алкенильных протонов СН=СН-СОСР3 составляет 15.7 Гц, что однозначно доказывает их «¡ране-конфигурацию, характерную для продуктов енового присоединения ацетиленов к алкенам.

Ме

Ме. ^ СН2С1 Ме Ч^Ч/

С1СН,—СЕС-СОСР3 -»- П П „о/

20°С,240ч II 59/0

6 25с С0СРз

Очевидно, данные результаты подтверждают предположение о необходимости реализации кумуленовой резонансной структуры для протекания согласованного [2+2]-циклоприсоединения ацетиленов с алкенами. По-видимому, тенденция к уменьшению образования [2+2]-циклоаддуктов в ряду 4а - 4Ь - 4с (табл. 2), косвенно также указывает на это, поскольку орбиталь атома хлора ближе по энергии к я-орбиталям ацетилена и дает более эффективное сопряжение с С^С-связью по сравнению с аналогичными орбиталями атомов брома и тем более иода.

Высокая активность ацетилена 8а в реакциях Дильса- Альдера и возможный вклад в перераспределение электронной плотности молекулы 8а резонансной кумуленовой структуры 26 позволяли предполагать, что данное соединение по аналогии с галогенидами 4 способно вступать в орбитально запрещенные реакции [2+2]-циклоприсоединенения с простыми алкенами.

а— с=с—^ -<-С1=С=С=С

сооа \oont

8а 26

Действительно, было установлено, что ацетилен 8а также обладает уникальной способностью реагировать с 1,1-дизамещенными алкенами в отсутствие катализатора и освещения с образованием циклобутенов, хотя по своей активности заметно уступает трифторацетилацетиленам 4. Оптимальными условиями превращения является нагревание до 60 "С хлорида 8а в избытке алкена в течение 24 ч. В общем случае реакция приводит к трем изомерным соединениям, среди которых основными являются циклоадцукты «голова к голове» 27, в

меньшем количестве образуются циклобутены «голова к хвосту» 28, а также продукты енового присоединения 29.

а

/ К №°Г

С!—СНС—СОСООЕ1 +

^ СОСООЕ1 С1

сосоое! а

24 ч

Я - Н, Н; -СНГ, -(СНзЬ; -(СН2)Э- & 27

у

сосос®

Соотношение продуктов 27, 28 и 29 в изомерных смесях до проведения выделения определялось методом ЯМР 'Н. В отличие от циклоаддуктов трифторацетилацетиленов, изомеры 27, 28 и 29 в большинстве случаев хорошо поддаются хроматографичекому разделению.

Таблица 4. Реакции 1 -хлор-2-этоксиоксалилацетилена 8а с 1,1-дизамещенными алкенами (60 °С, 24 ч).

Алкен, индекс соединений Аддукт 27 «голова к голове» выход после выделения, % Аддукт 28 «голова к хвосту» выход после выделения, % Еновый аддукт 29, выход после выделения, % Соотношение 27:28:29 в в реакци-оной смеси (ЯМР'Н)

Ме =< Ме а Ме. сососе Ме-Л / Ме /а Ме. о 1ыГ 15% сосос® 15:3:5

50% 10% \0C00Et

СГ ь С ) СОСООЕ1 / 52% С ) /а 15% СОСООЕ1 Опт01- ^^^ СОСОС® 20 : 7 : 3

с \ 1 сососга 111 37% С1 - <ЗГтС1з7% сосос© 1:0:1

{ а СОСОСЖ ... / - 13 : 7 : 0

1 \ 53% ЧС1 1 —ч 26% ЧСОСООЕ1

Региошомеры 27 и 28 имеют очень близкие спектральные характеристики и па основании данных ЯМР 'Н и ЯМР 13С нам не удалось провести отнесение выделенных индивидуальных соединений к одной из двух возможных структур. С целью решения данной задачи была изучена реакция Н-В обмена аддуктов 27 и 28 в системе ОС1Л320/диоксан, с учетом того, что соединения 27 являются енолизующимися кстонами, тогда как изомеры 28 не способны к енолизации. Было установлено, что в каждой паре 27а, 28а и 27Ь, 28Ь одно из соединений действительно практически полностью обменивает протоны СН2-группы циклобутенового фрагмента на атомы дейтерия с образованием дейтерированных производных 30а,Ь, причем завершение процесса легко контролируется по исчезновению в спектре ЯМР 'Н синглета этих протонов в области 2.5- 2.8 м. д. Изомерный продукт той же пары в реакцию Н-Б обмена не вступает, что и позволяет однозначно провести отнесение.

И \

сососю

С1

РС1/Р20 | 25°С, 12 ч

Я \

я-

1>-1

о

СОСООЕ1

С1

27а,Ь

30а (К,Я = Ме); ЗОЬ (К,Я = (СН2)5)

Как и следовало ожидать, 1,2-дизамещенные и монозамещенные алкены в реакциях с ацетиленом 8а значительно уступают в активности 1,1-дизамещенным алкенам. Было установлено, что циклопентен, циклогексен и изомерные цис- и транс-бутены-2 не реагируют с 8а при нагревании до 80-90 °С, тогда как при более высоких температурах наблюдается разложение исходного ацетилена. Мы нашли, однако, что данный процесс чрезвычайно эффективно катализируется хлорным оловом, и при этом медленно протекает даже при -50 °С, хотя наиболее высокие выходы были получены при О °С. Опытным путем было установлено, что оптимальное количество катализатора составляет около 0.8-0.9 эквивалента от ацетилена 8а, тогда как в более чем эквимолярных количествах он вызывает еновое присоединение алкена по карбонильной группе (реакция Принса).

К СОСООЕ!

С1—С=С—СОСОС® + я-сн=сн-к

СН2С12, о°с БпСЦ

68- 95%

ЧС1

8а Я, Я = (Ме, Ме); ((СН2)3); ((СН2)4), (Н, С4Н9), 31

По-видимому, обнаруженное превращение носит общий характер для циклоалкенов, 1,2-дизамещенных цис- и транс-алкенов, а также монозамещенных алкенов, несколько отличаясь для различных субстратов лишь скоростью (табл. 5).

Таблица 5. Катализируемые хлорным оловом реакции [2+2]-циклоприсоединения этоксиоксалилацетилена 8а к неактивированным 1,2-дизамещенным алкенам и гекеену-1. ______

Алкен, индекс соединений Циклоаддукт 31, выход, % Условия реакции

О а I С 1 1 I ^ОСОС® 75% 20°С, 1 ч

О Ь У СОСООГТ 1 1 1| 86% 0°С, 1 ч

Ме Ме с с Ме^ н/ 1 ^сососда 68% 0°С, 40 мин

Ме / Ме А Ме^ 1 Ме""" ^СОСОС® 95% 0°С, 15 мин

С4Н9 г: f С4Н9^ ^.СОСООЕ! _ СОСООЕ1 1 72% + 1 не выделен ЧС1 С4Н, С1 0°С, 1 ч

Обращает на себя особое внимание, что во всех изученных случаях катализируемое циклоприсоединение протекает стереоспецифично, в результате чего циклоаддукты 31а-(1 сохраняют конфигурацию исходных алкенов без малейших признаков изомеризации. Так, в спектрах ЯМР 'Н стереоизомеров 31с,(1 взаимные КССВ протонов Ме-СН-СН-Ме составляют соответственно 4.7 Гц и 1.3 Гц, что однозначно указывает на цис-конфигурацию изомера 31с и трансконфигурацию 31(1. Весьма важным в механистическом аспекте является также присоединение 8а к гексену-1, приводящее по данным ЯМР 'Н к образованию двух региоизомеров ЗИ в соотношении 5 : 1, причем при понижении температуры

реакции до -50 °С наблюдается лишь незначительное повышение региоселективности до 7 : 1 и существенное уменьшение общего выхода. Основной целевой продукт ЗН, имеющий строение «голова к голове» был выделен с хорошим выходом и полностью охарактеризован, однако, выделить минорный изомер «голова к хвосту» нам не удалось. Таким образом, термические и катализируемые процессы циклоприсоединения 8а к различным классам алкенов хорошо дополняют друг друга и открывают широкий доступ к новым р-хлорвинилкетонам циклобутенового ряда.

2.3 Кваитовохимичсское исследование термических реакций [2+2]-циклоприсоедипения 1-галоген-2-трифторацстилацетиленов и 1-хлор-2-этоксиоксалилацетилсна к неактивированным алкенам.

Необычная способность ацетиленов 4 и 8 вступать в орбитально запрещенные реакции [2+2]-циклоприсоединения с простыми алкенами указывала на то, что молекулы этих ацетиленов по некоторым квантовомеханическим параметрам должны качественно отличаться от молекул многих других алкинов, не способных к такому превращению. Однако, согласно расчетам, такие параметры молекул 4 и 8 как заряды атомов С=С-связи, ее порядка (в случае реализации резонансных структур 24 и 26 порядок С^С-связи в ацетиленах 4 и 8 должен был быть существенно меньше трех, но больше двух) и энергии низшей свободной молекулярной орбитали, весьма незначительно отличаются от соответствующих величин, полученных для наиболее электроноакцепторных известных ацетиленов, таких как эфиры и динитрил ацетилендикарбоновой кислоты, не вступающих в реакцию [2+2]-циклоприсоединения с простыми алкенами.

Чрезвычайно интересные и отчасти объясняющие аномальные свойства соединений 4 и 8 расчеты, были проведены д.х.н. Ю.А. Борисовым (ИНЭОС, лаб. механизмов реакций). Вычисления выполнялись на основании программы ОАи881АМ-98\У в рамках теории функционала энергии от электронной плотности (ОРТ) в модификации гибридного метода Беке-Ли-Янг-Парра с использованием базиса 6-3 Ш* и полной оптимизацией геометрии. Методом синхронного транзита (ЗБТЗ были определены геометрические параметры переходных состояний (1А) и (1В) и энергии активации [2+2]-циклоприсоединения хлорацетилена 4а к изобутилену (путь А) с образованием аддукта 22а и гипотетического циклоприсоединения монозамещенного трифторацетилацетилен 5 к изобутилену (путь В), теоретически приводящего к циклоаддукту 22(Х) (длины связей в переходных состояниях указаны в ангстремах).

С1—С=С—СОСРз 4а

Ме СН2=/

Ме

,СОСР3

сЧ

СОСР,

Ме

22а

\

Ме

Н-С=С—СОСР3 5

,СОСРз

2.082

2.214

ТЖ^Ме

Ме

ЕА = 17.8 ккал/моль

СОСРз

(1В)

\

22(Х) Ме

Еа = 45.6 ккал/иоль

В переходных состояниях (1А) и (1В) обоих превращений все четыре атома углерода С~С- и С=С-связей практически лежат в одной плоскости, образуя искаженный четырехугольник. Однако, в переходном состоянии (1А) реагирующие компоненты сближаются гораздо тесней, чем в случае (1В), что, согласно расчетам, обуславливает очень большое различие в энергиях активации, равных для превращений (А) и (В) соответственно 17.8 и 45.6 ккал/моль (т. е. более чем в 2.5 раза!). Для объяснения столь существенного различия в геометрии переходных состояний и энергий активации процессов (А) и (В), для ацетиленов Н-ОС-СОСБз, С1-ОС-СОС1;3 и Вг-С=С-СОС);3 далее были рассчитаны значения тензоров гиперполяризуемости. Оси координат при этом выбраны следующим образом: ось X проходит через оба атома С=С-связи, ось У проходит через центр С=С-связи и перпендикулярна оси X, ось Ъ также проходит через центр ОС-связи и перпендикулярна осям X и У. Было найдено, что при переходе от молекулы Н-С=С-СОСБ3 к молекуле С1-С=С-СОСР3 поляризуемость вдоль оси X возрастает в 1.3 раза, однако гиперполяризуемость вдоль этой же оси возрастает в 25 раз! Компонента гиперполяризуемости вдоль оси У (т. е. оси приближения молекулы алкена) при этом возрастает более чем в 30 раз! Аналогичными аномальными электронными свойствами обладает молекула Вг-С=С-СОСРз.

У -0.20 У -6.26 У+-3.55

Н-С=С—СОСРз -9.96

С1—С— С—СОСРз -248.76

Вг—С=С— СОСР3 -315.94 5

Термины «поляризуемость» и «гиперполяризуемость» означают степень смещения электронной плотности молекулы под воздействием внешнего

электрического поля. Таким образом, огромные значения тензоров гиперполяризуемости ацетиленов 4а,Ь, возможно, объясняют тот факт, что их гетерокумуленувую резонансную форму 24 не удается обнаружить спектральными методами, поскольку ее вклад в перераспределение электронной плотности становится велик лишь при координации я-электронных систем ацетиленов 4 и алкена.

2.4. Реакции [2+2]-циклоприсосднненип трифторацетилацетилспа 4а и этоксиоксалилацетилена 8а к виниловым эфирам

Аномально высокая электрофильная активность синтезированных нами ацетиленов 4 и 8 в ранее изученных превращениях позволяла предполагать, что они будут легко реагировать и с алкилвиниловыми эфирами. Действительно, было установлено, что реакция бромида 4Ь с виниловыми эфирами протекает чрезвычайно бурно даже при О °С, однако, при этом имеет место образование сложных смесей, не поддающихся разделению. Соответствующий хлорид 4а реагирует значительно более селективно, с высокими выходами образуя [2+2]-циклоаддукты 31 «голова к голове». Параллельно протекает электрофильное алкипилирование виниловых эфиров, приводящее к замещенным винилацетиленам 32, количество которых зависит от природы винилового эфира. СОСР, . Ю гпгс

С у Е120,0-20°С^ я1-

III

| я1^ ХС| а .....

4а 31 32

Нами была разработана общая методика проведения циклоприсоединения ацетилена 4а к виниловым эфирам различной природы (табл. 6). Тот факт, что процесс протекает экзотермично даже в разбавленном эфирном растворе реагентов при О °С показывает, что соединение 4а является сильнейшим из известных электрофилов ацетиленового ряда.

Таблица 6. Реакции трифторацетилацетилена 4а с виниловыми эфирами (эфир, 0- 20 °С, 6 ч)

Виниловый Продукт [2+2]- Продукт Общий Соотно-

эфир, индекс циклоприсоеди- электрофильного выход (%) шение

соединений нения 31 алкинилирования 31+32 31:32

32 (ЯМР 'Н)

й а н С: н ..../ 1 Ч СОСИз / чс. СОСРз 78 9: 1

О ь с 1 к ^СОСРз СОСИз 80 4:1

ОМе от с с с )Ме 1 ^СОСР3 ЧС1 ОМе СОСРз 77 3:1

(Т а с ОМ ^СОСРз СОСР3 63 1:1

Циклоаддукты 31 и винилацетилены 32 нам не удалось разделить ни ректификацией ни хроматографией. Однако, как и в случае изомеров 22 и 23 (табл. 2) было установлено, что соединения 31 легко присоединяют бром по одной из кратных связей, тогда как циклобутены 32 очень медленно реагируют с ним даже при О °С. Таким образом, в результате проведения дозированного бромирования смеси 31 и 32 и последующей перегонки, удалось получить чистые циклоаддукты 31а-(1, каждый в виде единственного стереоизомера. Потери на стадиях бромирования и фракционирования оказались весьма незначительными и общий выход циклобутенов 31 (с учетом неоднозначно протекающей реакции циклоприсоединения и дальнейшей очистки) составил: 31а (68%); 31Ь (54%); 31с (50%); 31(1 (28%). В спектрах ЯМР ]Н соединений 31а и 31Ь взаимные КССВ протонов О-СН-СН в основании бициклического сочленения составляют 3.5 Гц и 4.3 Гц соответственно, что указывает на их 1уис-конфигурацию, а следовательно, на стереоспецифичный характер циклоприслоединения.

Изучая взаимодействие ацетилена 4а с простейшим представителем ряда виниловых эфиров- этилвиниловым эфиром, мы нашли, что уже при О °С быстро протекает [2+2]- циклоприсоединение, однако, образующийся циклобутен претерпевает спонтанную перегруппировку в замещенный 1,3-бутадиена 33,

образующийся в виде единственного стереоизомера. Продукты злектрофильного алкинилирования не обнаруживаются даже в следовых количествах.

ОЕг

ОЕ1

С1—С=С—СОСНз

4а

20 С

ЕГ20

ЕЮ.

СОСР3

С1

СР3СО.

74%

В спектре ЯМР 'Н диена 33 наблюдаются два дублета геминальных протонов Н2 и Н3 с хим. сдвигами 5.36 и 5.70 м. д. (один из них имеет более тонкую структуру), и взаимной КССВ г\= 1.3 Гц. Сигнал протона С=СН'-ОЕ1, имеющий хим. сдвиг 7.63 м.д., также имеет структуру дублета с малой КССВ ]= 1.0 Гц. Именно такая КССВ характерна для протонов, связанных с двумя терминальными атомами углерода сопряженной бутадиеновой системы при условии взаимной цис, г^с-конфигурации этих протонов (как Н1 и Н2 в соединении 33). Таким образом, все вышесказанное позволяет предполагать, что диен 33 имеет трансоидпую конфигурацию, как того и требует согласованное конротаторное раскрытие замещегашх циклобутенов (т. е. этоксигруппа и хлорвинильный заместитель находятся в /иранс-положении к друг другу).

Приступив к изучению взаимодействия виниловых эфиров с этоксиоксалилацетиленом 8а, мы нашли, что он несколько уступает по активности трифторацетильному производному 4а, но, тем не менее, с 2,3-дигидрофураном и 3,4-дигидро-2Я-пираном быстро образует [2+2]-циклоаддукты 34а,Ь «голова к голове» уже при 20 °С. Выделение соединений 34а,Ь проводилось хроматографически, при этом обнаружить продукты злектрофильного алкинилирования не удалось.

Н

С!—С'=С—СОСОСЖ 8а

С

(СН2)П

Е^О, 20 С

(СН2)„<

О., /

СОСООЕ1

С1

34а (п = 1) 58% 34Ь (п =2) 62%

В спектрах ЯМР !Н соединений 34а и 34Ь КССВ '] протонов О-СН-СН в основании бициклического сочленения составляют 3.3 и 4.1 Гц соответственно, что указывает на их цыс-конфигурацию, а следовательно, на стереоспецифичный характер циклоприслоединения.

Взаимодействие ацетилена 8а с 1-метоксициклопентеном и 1-метоксициклогексеном приводит к продуктам злектрофильного алкинилирования 35а,Ь, выделить образующиеся в небольших количествах [2+2]-циклоаддукты нам не удалось. Возможно, в условиях хроматографии последние превращаются в

МеО.

соединения 35а,Ь вследствие высокой степени стабилизации карбокатионного центра в интермедиате.

М'О^ч

-. т,™

// 35а (п= 1)60%

ЕЮОСОС

С1—С=С—СОСОС® 8а

¡|)(СНЛ)„

ОМе

(СН2)„'

СОСОС®

ОМе

С1

.сосос®

'С1

-НС1

Изучение реакции хлорида 8а с этилвиниловым эфиром показало, что, данный процесс, по аналогии с превращением ацетилена 4а, сразу приводит к замещенному бутадиену 36 в виде единственного стереоизомера, причем промежуточно образующийся [2+2]-циклоаддукт не удается обнаружить даже методом ЯМР 'Н в растворе СОС13.

ОЕ1

ЕЮ, СОСООШ ЕЮСООСлЦ,!

с®

С1—СНС—СОСООЕ! + 8а

20 С

Ег20

С1

н3

36

Несмотря на то, что зафиксировать КССВ 1(н1-н2) в данном случае не удалось, мы полагаем, что диен 36, имеет трансоидную конфигурацию по аналогии с диеном 33, вследствие полной идентичности процессов их образования.

Таким образом, на основании изучения химических свойств синтезированных нами галогенацетиленов 4 и 8 можно сделать вывод, что они являются -чрезвычайно активными универсальными реагентами в различных процессах циклоприсоединения. В реакциях Дильса- Альдера данные соединения проявляют свойства мощных диенофилов, тогда как с алкенами в мягких условиях вступают в орбитально запрещенную и ранее неизвестную согласованную реакцию термического [2+2]-циклоприсоединения. Их циклоприсоединение к алкилвшгиловым эфирам, протекающее быстро уже при 0-20 °С в разбавленных эфирных растворах (что также совершенно не характерно даже для наиболее электроноакцепторных ацетиленов), вероятно, носит цвитгерионный характер, о чем свидетельствует образование продуктов электрофилыюго алкинилирования.

2.5 Реакции [2+21-циклоприсоединения трифторацетилацетиленов 2 и 5 к полизамещенным тетрагидропиридинам

Дальнейшие исследования показали, что ацетилены 2 и 5 даже с весьма активными алкилвиниловыми эфирами не образуют устойчивых [2+2]-циклоаддуктов. Их взаимодействие с енаминами, образованными циклическими кетонами и пирролидином, приводит к сложной смеси продуктов, не поддающихся разделению. Было установлено, что субстратами, однозначно реагирующими с ацетиленами 2 и 5 являются полнзамещенные 1,2,3,4-тетрагидропиридины 37, общий метод получения которых нами был разработан. Данные соединения, имеющие структуру енаминов, с экзоциклическим атомом азота, легко реагируют с 2 и 5 с образованием соответствующих циклобутенов, однако последние в условиях реакции даже при 20 °С спонтанно перегруппировываются в полизамещенные трифторацилированные тетрагидроазоцины 38. Легкость протекания дайной перегруппировки, вероятно, можно объяснить выигрышем в энергии системы в результате возникновения длинной цепи сопряжения мощной электроноакцепторной трифторацетилыюй группы с я-электронной системой диенаминав соединениях 38.

МеООС.

КМе2

I

37

СОС^

С 20-70°С

III -»■

С

Л'

2,5

ЫМе2

МеООС N_/ОСР,

МеООС.

55- 60%

Я'

^СОСР3

38

К} = Н,-СНгСЩОШ)2, Я2 = МезБа-, Н

О-

(СН&-

По-видимому, данный метод открывает широкие возможности синтеза трифторацилированных полизамещенных тетрагидроазоцинов из циклоаддуктов 37, образованных не только производными акриловой кислоты, но также малеиновой, фумаровой кислот и другими диенофилами. Весьма перспективен, вероятно, и гидрогенолиз связи, а также различные реакции кросс-сочетания по связи С-ЯпМе3 в гетероциклах 38.

3. Реакции фуикционализации [4+2]- и [2+2]-циклоаддуктов трифторацетилацетиленов 4а,Ь и этоксиоксалилацетилена 8а

Обнаруженные реакции [4+2]- и [2+2]-циклоприсоединения трифторацетилацетиленов 4а,Ь и этоксиоксалилацетилена 8а позволяют синтезировать новые соединения с варьируемой в широких пределах структурой каркаса и имеющих строение р-галогенвинилкетонов. Высокая подвижность атома галогена и наличие нескольких активных функциональных групп в полученных циклоаддуктах позволяли предполагать, что каждый из них может служить универсальным реагентом в многочисленных дальнейших реакциях фуикционализации и гетероциклизации. Таким образом, наши дальнейшие

исследования были направлены на изучение синтетического потенциала этих соединений и в первую очередь, на различные превращения, протекающие с замещением атома галогена.

3.1 Реакции ß-функционализации [4+2]- и [2+2]-циклоаддуктов галогентрифторацетилацетиленов

В синтетическом аспекте нам представлялось весьма перспективным разработать общий метод замещения галогена в соединениях 11, 12 и 22 различными ароматическими и особенно гетероароматическими остатками. Известно, что при взаимодействии ß-галогенвинилкетонов с арил- или алкинилцинкорганическими соединениями в присутствии палладиевого или никелевого катализатора атомы галогена легко замещаются на соотвествующий арильный или алкинильный остатки (реакция Негиши). ß-Галогенвинилтрифторметилкетоны не были исследованы в этой реакции и оставалось неясным, насколько существенным окажется конкурирующий процесс присоединения цинкорганических соединений по активной карбонильной группе. Изучая взаимодействие бромидов lib, 12b, 22d и 22е с различными арилцинкорганическими соединениями в присутствии

тетракис(трифенилфосфин)палладия, мы нашли, что целевые продукты кросс-сочетания образуются с хорошими выходами и не содержат примеси карбинолов, однако, во многих случаях параллельно имеет место образование диарильных соединений, количество которых резко возрастает при получении цинкорганики из соответствующих реагентов Гриньяра. Алкилцинкгалогениды оказываются совершенно инертны в этом превращении.

,сосрз COCFj

. _ Pd(PPh3)4 5 мол.% г—/ + ArZnCl —^-¿¿i--»- i + Ar-Ar

ТГФ, 20°С

Br 'Ar

55- 84% Ar = 2-тиенил, 2-фурил, 4-фторфенил, фенил

lib, 12b, 22d, 22е ^ 4

Образование побочных диарильных соединений можно объяснить установлением равновесия между металлированным ароматическим соединением и переметаллнрованным циклобутеновым аналогом. Возникающий в результате такого процесса свободный арилгалогенид, в присутствии катализатора реагирует с исходным цинкорганическим соединением, давая диарильные производные.

Хотя количество образующихся диарилов ни в одном эксперименте не превышало 15-20 мол.%, а в случае синтеза тиенильных и фурильных производных было меньше 5 мол.%, данный побочный процесс явился серьезным осложнением в, казалось бы, простом и эффективном методе функционализации ацетиленовых циклоаддуктов. Несмотря на совершенно разную природу диарилов и целевых

продуктов, они имеют очень близкие хроматографические характеристики и их разделение оказалось весьма трудоемким процессом, связанным с потерей вещества при хроматографии, кристаллизации или перегонке в вакууме. Таким образом, несмотря на то, что реакция Негиши оказалась удобным методом [5-функционализации циклоаддуктов 11, 12 и 22, для преодоления возникших синтетических затруднений были проведены дополнительные исследования.

3.1.1 Синтез (трифторметил)енамш1окетонов из циклоаддуктов 11, 12 и 22 и их реакции с литий- и мапшйорпшическнми соединениями

Было установлено, что циклоаддукты 11, 12 и 22 (хлориды и бромиды одинаково актив™) реагируют с двумя эквивалентами диметиламина, диэтиламина или пирролидина в охлажденном эфирном растворе, практически количественно образуя соответствующие енаминокетоны 39-41.

СОС?} СОСР3

2нт2 | г] т + * -Н*- ! + н2ык2 х

Е120, -20- 20 С —\ X У

11,12,22 39,40,41 95-98%

У=ЫМе2,КЕ12,Ы(СН2)4 Этим способом были синтезированы следующие енаминокетоны 39-41. ^ СОСИз

39(У=ЫМе2);40(У=ЫЕ12);41(У=К(СН2)4) а (ЯД = Ме); Ь (ЯД = (СН2)3); с (ЯД = (СН2)5

39(а-(1); 40(ач1);41(ач1)

СОСР3

Сп

41 с

О „О

СОС?3 ^У^СОСРз 41е

СОСИз

41Ь

Мы предполагали, что реакция енаминокетонов 39-41 с литийоргапическими соединениями, будет приводить к р-ар ильным производным 42-48 и служить удобной альтернативой кросс-сочетаиию по Негиши. Действительно, было установлено, что присоединение 2-тиениллития к соединению 39а быстро протекает уже при -70 °С и после гидролиза реакционной смеси насыщенным раствором ЫаН2РО„ с препаративным выходом дает продукт

42а. Однако, к нашему удивлению, в заметных количествах был также получен замещенный циклобутанон 49а в виде единственного диастереомера.

Ме \

Ме-"

СОС1:з

ММе,

■О-"

2. ЫаН2Р04

Ме

Ме

А

СОСР3

56%

Ме Ме-Д

НО,

■С1?,

V

49а

30%

39а 42а

Все |5-енаминокетоны являются амбидентными электрофилами и теоретически могут взаимодействовать с литийорганическими соединениями как по винилогичному Р-углеродному центру С=С-связи (1,4-присоединение), так и по карбонильной группе (1,2-присоединение), хотя второе направление никогда ранее экспериментально не обнаруживалось. Очевидно, в данном случае имеют место обе эти конкурирующие реакции, причем кетокарбинол 49а образуется именно в результате гидролиза продукта 1,2-присоединения.

Ш Аг

_Хср3 №2

СОСРз

□с -

ш2

+ Аг-1д

НО

Н+, Н,0

ЬГ.НзО

СОСРз

Аг

Весьма интересной и перспективной представлялась возможность селективного получения любого из двух продуктов присоединения. Изучая реакции 2-тиениллития, 2-фуриллития и 2-тиазолиллития с енаминокетонами 39а, 40а и 41а, имеющими один и тот же циклический каркас, мы нашли, что направление процесса в значительной степени зависит от природы диалкиламиногруппы в енаминокетоне. Производное пирролидина 41а дает в основном продукты 1,4-присоединения 42, тогда как для производного диэтиламина 40а более характерно 1,2-присоединение и последующее образование кетокарбинолов 49 (табл. 7). Обращает на себя внимание, что соотношения целевых продуктов в реакциях 41а и 40а с вышеназванными литийорганическими соединениями различаются более чем на порядок! По степени селективности присоединения производное диметиламина 39а занимает промежуточное

положение между 40а и 41а, находясь, однако, ближе к пирролидиновому енамину 41а (таблица 7).

Таблица 7. Присоединение 2-тиениллития (ТЬ-1л), 2-фуриллития (Ри-1л) и 2-

литийорганинеских соединений к енаминокетонам 40а и 41а вызвано rte только большим экранированием вшшлогичного p-углеродного центра С=С-связи енамина 40а объемной диэтиламиногруппой, но и нарушением планарности

системы и снижением степени сопряжения неподеленной электронной пары азота с С=С-связыо и карбонильной группой в соединениях 40.

Аналогичные закономерности в изменении хемоселективности были отмечены/ и в реакциях 2-тиениллития, 2-фуриллития и 2-тиазолйллития со спирановыми енаминокетонами 39Ь,с, 40Ь,с и 41Ь,с. В частности, было установлено, что взаимодействие данных литийорганических соединений с диэтйламинопроизводными 40Ь,с с выходами 55- 70% приводит к кетокарбинолам 50а-с и 51а-с, причем во всех этих случаях наблюдается образование единственного диастереомера.

НО Аг ,--4 НО. Аг

СРз

о%

V

50а (Аг = ТЬ) 68%; 50Ь (Аг = Ии) 59%; 50с (Аг = Тг) 64%

V

О

51а (Аг = ТЬ) 60%; 51Ь (Аг = Ри) 55%; 51с (Аг = Тг) 62%

Дальнейшие исследования показали, что выходы кетокарбинолов 49-51 зависят не только от природы диалкиламиногруппы в енаминокетонах 39-41, но и от основности литийоганического соединения. Так, было обнаружено, что реакция 40а,Ь с гораздо более основными 4-фторфениллитием и фениллитием дает очень низкие выходы продуктов 1,2-присоединения и выделяются значительные количества исходных енаминокетонов, что, вероятно, можно объяснить их депротонированием под воздействием сильного основания. Взаимодействие тех же литийорганических соединений с пространственно менее затрудненными диметиламинопроизводными 39а,Ь с умеренными выходами дает соотвествующие кетокарбинолы 49(1,е и 50(1,е каждый в виде единственного диастереомера. Интересно отметить, что [5-арилвинилкетоны 42(1,с и 43(1,е вовсе не обнаруживаются в продуктах реакции.

Я

Л

СОСР3

1. Аг-Ц

НО

2.1чГаН2Р04

У

/^СРз

ЫМе,

38-43%

О

39а,Ь

49с1 (ЯД = Ме, Аг = р-С6Н4Р) 49е (ЯД = Ме Аг = РЬ) -50(1 (Я,Я = (СН2)3, Аг = р-СДО) 50е (ЯД = (СТЩз, Аг = РЬ)

Во всех тех случаях, когда имеет место одновременное образование продуктов 1,4- и 1,2-присоединения, их разделение не вызывает затруднений: кетокарбинолы 49-51 представляют собой относительно тугоплавкие

кристаллические вещества, плохо растворимые в гексане и даже в смесях эфир-гексан, тогда как р-арилвинилкетоны обладают значительно более высокой растворимостью. Обращает па себя внимание, что в спектрах ЯМР *Н и ЯМР 13С соединений 49-51 не наблюдается удвоения сигналов протонов или атомов углерода, что свидетельствует о том, что каждый из кетокарбинолов 49-51 представляет собой единственный диастереомер.

Таким образом, несмотря па то, что реакция пирролидиновых енаминокетонов 41 с относительно малоосновными 2-тиениллитием, 2-фуриллитием и 2-тиазолиллитием с хорошими выходами приводит к соответствующим р-аршгвинилкетонам 42-48, более основные 4-фторфениллитий и фениллитий с любым из соединений 39-41 дает р-арилвинилкетоны лишь в следовых количествах, причем доминирующими процессами оказываются енолизация енаминокетонов и отчасти 1,2-присоединение. С целью подавления енолизации и изменения региоселективности присоединения, мы изучили реакции енаминокетонов 39-41 с магнийорганическими соединениями. Было установлено, что реагенты Гриньяра различной природы и даже очень сильно различающиеся по термодинамической основности, взаимодействуя с пирролидиновыми енаминокетонами 41(а-Ь), с высокими выходами образуют исключительно [3-арилвинилкетоны 42-48, причем процессы 1,2-присоединения и енолизации полностью подавляются.

41(а-Ь)

СОСРз

О

1. Аг1У^ВГ, 20°С>

2. ЫаН,Р04

СОСРз

65- 85% Аг

42-48

Этим

способом нам удалось синтезировать следующие р-арилвинилтрифторметилкетоны циклобутенового и норборнадиенового рядов. Отметим, что некоторые из них уже были ранее получены кросс-сочетанием по Негиши или присоединением литийорганических соединений к енамшюкетонам.

Ме

Ме

СОСР,

Аг

42(а-е)

СОСР3

Аг

43(а-е)

Аг

44(а-е)

45(а-е)

СОСР3

Аг

46(а-е)

СОСРз

А1(Е1)

СОСРз

АгСЕЧ

47(а-Ч

48(а-1)

а(Аг = 2-ТЬ), Ь(Аг = 2-Ри), с (Ат = 2-Тг), с!(Аг = 4-Р-Р10, е(Аг = 2-РЬ), Я[Е1)

По сравнению с синтезом подобных соединений по реакции Негиши, данный метод более предпочтителен, поскольку имеет лучшую воспроизводимость, не приводит к образованию трудноотделимых примесей и позволяет проводить более широкую функционализацию субстратов, например, получать даже алкильные (47£ 48Г) и тиазолильные (42-48с) производные. В отличие от литийорганических соединений, для реагентов Гриньяра не наблюдается зависимость региоселективности присоединения к енаминокетонам от термодинамической основности и всегда образуются только 1,4-аддукты. Как следствие, относительно низкоосновные ТЬ-1л, Ри-1л и и соответствующие магнийорганические

соединения в реакции с 41 дают сравнимые выходы (5-арилвинилтрифторметилкетонов, тогда как 4-фторфенильные (42-48 серия с1), фетшьные (42-48 серия е) и этильные (47^ 480 производные удается получить только через реагенты Гриньяра. Наблюдаемое различие в региоселективности, вероятно, можно объяснить более прочным хелатированием иона магния по сравнению с ионом лития атомами азота и кислорода енаминокетона и увеличением положительного заряда на винилогичном атоме углерода С=С-связи.

Таким образом, на данном этапе исследования были синтезированы новые (трифторметил)енаминокетоны, обладающие напряженными углеводородными каркасами и впервые экспериментально обнаружены амбидентные свойства енаминокетонов. Также было установлено, что полученные соединения являются универсальными реагентами в последующих реакциях функционализации, позволяющих региоселективио проводить как 1.4- так и 1,2-присоединение полярных металлорганических соединений с образованием ранее неизвестных р-арилвинилтрифторметилкетонов циклобутенового и норборнадиенового рядов или полизамещенных трифторметильных циклобутанонов в виде единственного диастереомера.

3.1.2 Спите! цнклобутеиовых и норборнадиеновых лптийоргаинчсских соединений, содержащих замаскированную трифторацетильиую группу, и их реакции с диметилфирмамидим

В синтетическом аспекте казалось весьма перспективным осуществить перезарядку р-углеродного винилогичного центра в соединениях 11, 12, 22 из положительного в отрицательный, превратив его, таким образом, из электрофильного в нуклеофильный, и далее изучить его реакции функционализации некоторыми электрофилами. Такая стратегия раньше никогда не использовалась применительно к а,р-непредельным трифторметилкетонам, содержащим уходящую группу в р-положении С=С-связи. Представлялось очевидным, что генерация «горячего» нуклеофильного центра в молекулах 11, 12, 22 невозможна без предварительной защиты активной карбонильной группы.

Первоначально было установлено, что взаимодействие (трифторметил)енаминокетонов 41а,с,с,Г с триметилоловолитием с препаративными выходами приводит к р-триметилстаннил-а,р-непредельным трифторметилкетонам циклобутенового ряда 49. ,СОСРэ

1. МезБпЦ, -70- 0°С

2. КаН2Р04

"БпМез

а:

о

СОСРз

65-70%

41а,с,е,Г

49

Данным способом были получены следующие производные 49.

БпМез

49а

49Ь

49с

49(1

Для дальнейшего изучения химических свойств ранее неизвестных Р-триметилстаннил-а,Р-непредельных трифторметилкетонов, кроме

циклобутеновых производных 49а-(] мы выбрали также два бициклических циклоадаукта 10а,с. В качестве возможных способов защиты активной карбонильной группы в трифторметилкетонах 10а,с и 49а-<1 первоначально рассматривались превращение ее в соответствующую диметилгидразонную или диоксолановую функцию. В ходе многочисленных экспериментов было показано, что сильная кислота, необходимая как катализатор реакции кетонов с 1,1-диметилгидразином или этиленгликолем, вызывает быстрое расщепление связи С-8п. Однако было найдено, что добавление диизопропиламина к раствору любого

из кетонов 10а,с и 49а-<1 в избытке хлорэтанола с высоким выходом дает соответствующие диксоланы 50. Очевидно, данное превращение включает равновесное образование полуацеталя, характерное для полифторированных кетонов. Последующие стадии его депротокирования и внутримолекулярного алкилирования приводят к целевым продуктам 50.

СОСРз

БпМез

10а,с, 49а-а

С1СН2СН2ОН избыток

НЫ(1-Рг)2

20°С,48 ч 70-80%

50

Используя унифицированную методику для всех кетонов 10а,с и 49я-д, нам удалось синтезировать следующие диоксоланы 50.

50а

50Ь

50с

50(1

50е

8пМе3

50Г

По-видимому, данный метод является общим для енолизующихся и неенолизующихся альдегидов и кетонов с активной карбонильной компонентой и позволяет проводить ацетализацшо не в кислых, а в слабоосновных условиях, сохраняя чувствительный к кислотам триметилстаннилышй заместитель.

Переметаллирование соединений 50а-Г бутиллитием -60 °С с высокими выходами приводит к литийорганическим производным 51, которые устойчивы даже при -30°С и легко присоединяются к ДМФА с образованием а,р-непредельных альдегидов 52, содержащих замаскированную трифторацетильную группу.

срз Ви1л, -70°С, 1 ч^ ЭпМез

1.Ме2КСН0

2. Н+, Нг0

О

/V,

78-84%

СНО

50а-Г

51

52

По данной схеме были синтезированы следующие непредельные бициклические альдегиды 52.

52а

52Ь

52с

СНО

52(1

52е

52Г

Таким образом, поставленная задача создать электрофильные синтетические аналоги р-галогенвинилтрифторметилкетонов 11, 12, 22 была успешно решена. Вероятно, новые алкениллитийорганические реагенты 51, содержащие защищенную трифторацетильную группу, открывают новое перспективное направление в получении различных классов фторорганических соединений.

Полифункциональность соединений 52 и наличие в них свободной альдегидной группы также позволяет рассматривать их в качестве перспективных многоцелевых субстратов в дальнейших превращениях.

3.2 Реакции р-функционализации [4+21- и [2+2]-циклоаддуктов этоксиоксалилацетилена 8а

Для изучения реакций замещения атома хлора различными арильными и гетарильными остатками в циклоаддуктах, образованных

этоксиоксалилацетиленом 8а, мы выбрали соединения 20а, 27(1 и 31<3. Первые же эксперименты показали, что взаимодействие соответствующих енаминокетонов с реагентами Гриньяра не приводит к успеху, а Р(1-катализирумое кросс-сочетание хлоридов 20а, 27в и 31(1 с арилцинкорганическими соединениями по Негиши дает

сложные смеси, в которой практически отсутствуют целевые продукты. Полагая, что эта неудача связана с недостаточной подвижностью атома хлора в исходных субстратах, мы изучили возможность их превращения в соответствующие иодиды 53 по реакции Финкелыптейна. Действительно, было найдено, что взаимодействие 20а, 27d и 31d с безводным Nal в ацетоне протекает однозначно и полностью завершается в течение 24-48 ч при 20 °С.

.COCOOEt ^COCOOEt

Nal

'С1

MeCOMe, 20ÜC

85-92%

20a, 27d, 31d 53a,b,c

Данным способом были синтезированы следующие иодиды 53.

^COCOOEt

COCOOEt

Me,

Me'

/

COCOOEt

53a

53b

53c

Вследствие умеренной устойчивости полученных соединений они были использованы на следующей стадии без специальной очистки и характеризовались только методами ЯМР 'Н и ЯМР 13С. Как и следовало ожидать, по сравнению с соответствующими хлоридами, иодиды 53 оказались несравнимо более активными субстратами в реакциях кросс-сочетания. Было установлено, что в присутствии 10 мол. % Pd(PPhз)4 они уже при 20 СС реагируют с 2-тиенилцинкхлоридом, фурилцинкхлоридом и 4-фторфенилцинкхлоридом, с высокими или средними выходами образуя соответствующие продукты 54-56. Среди иодидов 53 наиболее активным реагентом оказалось производное норборнадиена 53а, которое реагирует с цинкорганическими соединениями экзотермично.

СОСООЕ! СОСООЕ1

Рё(РРЪ3)4

ArZnCI

ТГФ, 20 С

I 'Аг

53а,Ь,с 54_56

Таблица 8. Реакции кросс-сочетания иодидов 53а-с с арилцинкхлоридами ArZnCI (Th = 2-тиенил, Аг = 2-фурил, CePLiF = 4-фторфенил)

Исходный иодид Исходный Продукт кросс- Выход (%)

ArZnCI сочетания (№)

Таким образом, на основании последовательного использования реакций Финкельштейна и Негиши разработан удобный метод функционализации циклоаддуктов 1-хлор-2-этоксиоксалилацетилена, позволяющий проводить их (}-арилирование. Полученные целевые соединения потенциально являются перспективными субстратами для дальнейших превращений.

4. Реакции гетероциклизацни [4+21- и [2+2]-циклоаддуктов трифторацетилацетилеиов 4а,b

В силу своих уникальных физико-химических свойств и высокой разноплановой биологической активности, в настоящее время фторсодержащие гетероциклические соединения находят широчайшее применение в медицине, биохимии, сельском хозяйстве и являются объектом интенсивного исследования сотен лабораторий в мире. Поскольку [4+2]- и [2+2]-циклоаддукты ацетиленов 4а,Ь имеют структуру Р-галогенвинилкетонов, мы полагали, что они могут служить универсальными исходными в синтезе различных классов трифторметилированных гетероциклических соединений, в которых можно в широких пределах варьировать и конденсированный карбоциклический каркас. Следует особо отметить, что ароматические и гетероароматические соединения, конденсированные с циклобутановым фрагментом, являются представителями особого класса соединений - циклобутаренов- новых синтонов в органическом синтезе, причем до сих пор не существовало общих методов синтеза трифторметилированных гетероциклобутаренов и были известны лишь единичные примеры соединений этого ряда.

4.1 Синтез конденсированных 2-циано- 3-трифтормстилтиофеиов

Представлялось очевидным, что для превращения полученных нами циклоаддуктов 11 и 22 в соответствующие конденсированные трифторметилтиофены необходим реагент, содержащий сернистый нукпебфилышй центр и активную метиленовую компоненту с повышенной С-Н кислотностью. Было установлено, что наилучшие результаты дает использование нитрила тиогликолевой кислоты, который в присутствии пиридина в мягких условиях взаимодействует с циклоаддуктами lib и 22d,e,f,h,i с высокими выходами образуя соответствующие кетонитрилы 57.

lib, 22d,e,f,h,i 57

Полученная этим методом серия кетонитрилов 57 включает следующие соединения:

Me (

Mn~lf

COCF3

N^cn

57a

57b

COCF3

S^CN

.COCF3

S^CN

.COCF3

sATN

COCF3

S^CN

57c

57d

57e

^ COCF3

Ду

S'^CN

57f

Для проведения последующей внутримолекулярной альдольно-кротоновой конденсации оптимальным реагентом оказался 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (ЛТМП), представляющий собой чрезвычайно сильное и пространственно крайне затрудненное основание, практически лишенное нуклеофильных свойств. Его применение позволяет региоселективно провести полное депротонирование группы -ЗСКЬСН. Было найдено, что добавление кетонитрилов 57 к охлажденному до -100 °С разбавленному раствору ЛТМП в системе ТГФ/гексан с последующим подкислением реакционной смеси насыщенным раствором КтаН2РО. по данным ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии приводит к стереоизомерной смеси продуктов альдольной конденсации 57Х, которые при обычных условиях самопроизвольно не дегидратируются. Разделение и более детальное изучение компонентов этой смеси не выполнялось, и дальнейшее исследование было направлено на их дегидратацию. Мы нашли, что обработка альдолей водными растворами минеральных кислот вызывает сильное осмоление, однако растворение их смеси в избытке уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств 4-диметиламинопиридина (ДМАП) уже при 20 °С дает целевые тиофены 58.

COCF3

*—/ 1.ЛТМП,-100°С

ч.

57

2. NaH2P04 "CN

НО

№

CN

CF3

(МеС0)20, ДМАП 20 °С

•CN

56-71%

57Х 58

Все имеющиеся в нашем распоряжении кетонигрилы 57a-f были данным способом превращены в соответствующие трифторметилированные тиофены 58a-f, конденсированные с замещенными циклобутановыми или норборнадиеновым каркасами.

Ме^ | СЫ

Ме Ср1

ОМ

58а

58 Ь

58с

СР,

СР3

■СЫ

■СИ

Б'

•СЫ

58(1

58е

581

Таким образом, используя [4+2]- и [2+2]-циклоаддукты 1-бром-2-трифторацетилацетилена в качестве исходных соединений, нам удалось разработать новый общий метод получения полизамещенных трифторметилированных циклобутаренов на основе тиофена. Наличие в их молекулах нитрильной группы позволяет проводить многочисленные дальнейшие превращения.

4.2 Синтез конденсированных З-цнано- 4-трнфторметилпиридинов

По-видимому, трифторметилированные пиридины в фармакологическом аспекте относятся к одному из наиболее интересных и перспективных классов фторированных гетероциклов. В качестве первой стадии возможного синтеза пиридинов из циклоаддуктов 11 и 22 нами была исследована реакция их аминирования. Было установлено, что при взаимодействии соединений 11Ь и 22(1,е^М с аммиаком, растворенным в изопропаноле, с высоким выходом образуются соответствующие (трифторметил)енаминокетоны 59 со свободной аминогруппой и напряженным карбоциклическим каркасом. Данные соединения термически устойчивы и могут быть перекристаллизованы из гексана.

86- 94%

11Ь,22а,е,Г,Ь,1

По данной схеме были синтезированы следующие

59

енаминокетоны:

Ме

М(

СОСР,

ш2

СОС\'г ЧШ2

СОСР3

N11,

59а

59Ь

59 с

59а

59е

59Г

Известные методы превращения ациклических енаминокетонов в пиридины оказались непригодны для соединений 59а-Г по-видимому, в силу специфики их строения. Анализируя возможные альтернативы синтеза пиридинов из енаминокетонов 59, мы обратили внимание на

диэтилэтоксиметиленцианофосфонат 60, строение которого позволяло предполагать, что он может служить эффективным реагентом для различных циклизаций, и который никогда ранее не применялся в синтезе гетероциклов. Действительно, было установлено, что постепенное добавление смеси енаминокетона 59 и небольшого избытка фосфоната 60 к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в системе ДМФА/ГГФ с препаративными выходами дает трифторметилированные пиридины 61, конденсированные с циклобутановыми или норборненовым каркасами. Вероятно, превращение включает стадии депротонирования -МН2 группы енаминокетонов, последующего замещения нуклеофильным атомом азота этоксигруппы в фосфонате и заключительной внутримолекулярной конденсации Виттига- Хорнера- Эммонса.

СОСРз

ЫаН, 20°С

Ш,

59

СОСР3

N11

ЕЮ РО(ОЕ02

60 СК -ЕЮН

СР,

48-60%

.СХ

- (ЕЮЬРОО'

РО()И)2

РО(ОЕЦ2

Образование пиридинов 61 может протекать и по несколько иному пути, включающему присоединение по Михаэлю, внутримолекулярную конденсацию по Виттигу-Хорнеру-Эммонсу и последующее элиминирование этанола. Как бы то ни было, используя данный метод, нам удалось превратить все енаминокетоны 59а-Г в соответствующие трифторметилированные пиридины 61а-Г

61d

>Г 61е

4.3 Синтез конденсированных 5-трифторметил-2(5Н)-фуранонов

Все предложенные нами ранее методы функционализации и гетероциклизации циклоаддуктов 11, 12 и 22 включают стадию нуклеофилыюго замещения подвижного атома галогена в Р-положении С=С-связи. В продолжение изучения этих соединений как гетероциклизующих реагентов была поставлена задача разработать общий способ получения трифторметилированных лактонов (5-трифторметил-2(5Н)-фуранонов), используя новые циклобутенильные литийорганические соединения на основе циклоаддуктов 22 и осуществить, таким образом, необычный «анионный» вариант циклизации. С этой целью в качестве исходных продуктов были выбраны бромиды 24с!,е,1

Очевидно, что получение литийорганического соединения невозможно в присутствии активной карбонильной группы, поэтому было принято решение на первой стадии восстановить кетоны 22(1,с,Г до соответствующих спиртов. Было установлено, что при добавлении 22(1,е,Г к перемешиваемой при -70 С суспензии ЫА1Н4 в эфире с последующим разложением избытка восстановителя метанолом при той же температуре, с отличными выходами образуются карбинолы 62а,Ь,с, причем атом брома и С=С-связь при этом совершенно не затрагиваются.

№

СОСТз /—-пн

А_/ ип 62а(ЯД= Ме,Ме) 92%;

62Ь(ЯД= (СН2)з) 90%;

R \

LiAIH4

R-

Вг

Et20, -70 С

Вг

62c(R,R= (СН2)5) 87%

22d,e,f

Обработка бромкарбшюлов 62 двумя эквивалентами бутиллития при -65 °С приводит к дилитиевым производным 63, в результате карбоксилирования которых с препаративными выходами были получены соответствующие у-гидроксикислоты 64 в виде высокоплавких кристаллических веществ.

СТ3

ОН

Вг

2ВцЦ ТГФ, -60°С

СР3

Я \

""01.1

1.С03 2.Н+,Н20

Я \

Ы

"'ОН

СООН

64а(ЯД= Ме.Ме) 63%;

62а-с 63 64Ь(ЯД= (СН2)3) 70%;

64с(КД=(СН2)5)75%;

Соединения 64 оказались устойчивы к лактонизации даже при кипячении в бензоле в присутствии толуолсульфокислоты с насадкой Дина-Старка. Не привело к успеху и применение специфических систем для этерификации, таких как толуолсульфохлорид/пиридин, Р205 , и дициклогексилкарбодиимид/пиридин. В конце концов, было установлено, что образование лактонов 65 быстро протекает уже при 20 °С при растворении кислот 64 в избытке трифторуксусного ангидрида.

№ ГР

Я Р3 ^ОН ГПР,ГЛ1,О \—

Я \

СООН

(СР3СО)гО 20°С, 6 ч

64а-с

о

бза(КД= Ме,Мс) 64%; 65Ь(К,Я= (СН2)з) 57%; 65с(ЯД- (СН2)5) 68%

Строение лактонов 65 открывает широкие возможности для дальнейших превращений, связанных как с присоединением по активированной С=С-связи, так и с преобразованием активной карбоксильной функции.

Таким образом, было найдено, что [4+2]- и [2+2]- циклоаддукты 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов являются универсальными гетероциклизующими реагентами, позволяющими синтезировать различные классы трифторметилированных гетероциклов, конденсированных с напряженными циклобутеновыми и норборнадиеновыми карбоциклическими каркасами с варьируемой бициклической структурой.

вьгооды

1. Разработан общий метод синтеза ранее неизвестных галогенацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксиоксалилыюй группами. Также синтезированы монозамещенный трифторацетилацетилен и 1-хлорметил-2-трифторацетилацетилен.

2. Показано, что полученные ацетилены являются чрезвычайно активными диенофилами и образуют [4+2]-циклоадцукты с различными классами сопряженных диенов.

3. Обнаружено необычное орбитально запрещенное [2+2]-щдатоприсоединение полученных галогенацетиленов к неактивированным алкенам, протекающее без освещения и катализатора и открывающее доступ к ранее неизвестным галогенвинилкетонам циклобутенового ряда. Изучены синтетические возможности данного превращения, предложен возможный механизм и получены его экспериментальные и теоретические доказательства.

4. Обнаружено катализируемое хлорным оловом [2+2]-циклоприсоединение 1-хлор-2-этоксиоксалилацетилена к 1,2-дизамещенным алкенам, показано что данное превращение протекает стереоселективно с сохранением конфигурации исходных алкенов в образующихся циклоаддуктах.

5. Показано, что алкилвиниловые эфиры в исключительно мягких условиях дают региоспецифично реагируют с активированными галогенацетиленами с образованием замещенных циклобутенов. В случае этилвинилового эфира обнаружена спонтанная реакция перициклического раскрытия, приводящая к замещенным бутадиенам.

6. Разработан общий метод синтеза непредельных диметилгидразонов. Найдено, что они с высокими выходами вступают в реакцию Дильса-Альдера с метилакрилатом и акрилонитрилом с образованием полизамещенных тетрагидропиридинов.

7. Найдено, что циклоприсоединение трифторацетилацетилена и 1-триметилстаннил-2-трифторацетилацетилена к тетрагидропиридинам является общим методом получения трифторацилированных полизамещенных тетрагидроазоцинов.

8. Разработаны методы функционализацяи циклоаддуктов полученных галогенацетиленов на основе Рс1-катализируемой реакции Негиши.

9. Синтезированы новые (трифторметил)енаминокетоны циклобутенового и норборнадинового рядов, являющиеся универсальными реагентами для дальнейшей функционализации. В реакциях с литийорганическими соединениями впервые обнаружены амбидентные свойства енаминокетонов. Показано, что изменение природы диалкиламино группы позволяет селективно проводить взаимодействие полученных енаминокетонов с литийорганическими соединениями как 1,2-или 1,4-присоединение.

10. Обнаружено, что реагенты Гриньяра образуют с циклическими трифторметиленаминокетонами исключительно продукты 1,4-присоединения.

11. Разработана обшая методология получения литийорганических соединений циклобутенового и норбонадиенового рядов, содержащих замаскированную

трнфторацетильную группу. На их основе проведен синтез соответствующих a,ß-непредельных альдегидов.

12. Показано, что [4+2]- и [2+2]-циклоаддукты 1 -трифторацетил-2-галогенацетиленов являются универсальными гетероциклизующими реагентами, позволяющими синтезировать новые трифторметилированные циклобутарены с варьируемым конденсированным карбоциклическим каркасом и различной природой гетероцикла.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи

1. Колдобский А.Б., Вахмистров В.Е., Калинин В.Н. "Новый метод синтеза а-замещенных а,р-непредельных диметилгидразонов". И Докл. Акад. Наук, 1996, т. 346, №6, С. 771-773.

2. Колдобский А.Б.; Солодова Е.В.; Калинин В.Н. "1-Трифторацетил-2-хлорметилацетилен - новый диенофил в реакциях Дильса-Альдера". II Докл. Акад. Наук, 1999, т. 366, № 1, С. 58 - 60.

3. Цветков Н.П., Вахмистров В.Е., Колдобский А.Б., Калинин В.Н. "Новый способ

получения а-замещенных акрилонитрилов". И Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 1999, №9, С. 1707-1709.

4. Koldobskii, A.B.; Shilova, O.S.; Kalinin V.N. "l-Trifluoroacetyl-2-trimethylstannyl-and l-trifluoroacetyl-2-bromoacetylenes as new dienophiles in the Diels-Alder reactions". II Mend. Commun., 2001, P. 99- 100.

5. Цветков Н.П., Вахмистров B.E., Колдобский А.Б., Корлюков A.A., Калинин В.Н.

"Каскадные реакции циклоприсоединения с участием а-замещенных диметилгидразонов акролеина". // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2002, № 2, С. 308 -312.

6. Вахмистров В.Е., Цветков Н.П., Колдобский А.Б., Воронцов Е.В., Калинин В.Н. "Синтез и реакции циклоприсоединения а-замещенных диметилгидразонов акролеина, содержащих ацетальную функцию". // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2004. №1, С. 223 -225.

7. Цветков Н.П.; Колдобский А.Б.; Калинин В.Н. "Синтез и необычные реакции [2+2]-циклоприсоединения 1-трифторацетил-2-галоген-ацетиленов". II Докл.

Акад. Наук. 2005; т. 404; № 2; С. 201 - 204.

8. Цветков Н.П.; Колдобский А.Б.; Годовиков И.А.; Калинин В.Н. "Реакции [2+2]-циклоприсоединения 1-трифторацетил-2-хлорацетилена к виниловым эфирам". II Докл. Акад. Наук. 2005; т. 404; № 6; С. 785 - 787.

9. Цветков Н.П., Колдобский А.Б., Корзникова И.В., Перегудов A.C., Калинин В.Н. "Синтез и свойства 1-трифторацетилацетилена". II Докл. Акад. Наук. 2006; т. 408; №4; С. 481 -482.

10. Колдобский А.Б., Солодова Е.В., Годовиков И.А., Калинин В.Н. "1-этоксиоксалил-2-хлорацетилен - новый диенофил в реакциях Дильса-Альдера". И Докл. Акад. Наук. 2008; т. 420; № 6; С. 768 - 770. И. Колдобский А.Б.; Солодова Е.В.; Годовиков И.А.; Калинин В.Н. "Синтез этил-2-оксо-4-хлорбут-3-иноата и реакции его присоединения к алкилвиниловым эфирам". И Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2008, №7, С. 1537 - 1539.

12. Koldobskii A.B.; Solodova E.V.; Godovikov I.A.; and Valéry N. Kalinin. "Synthesis and unusual [2+2]-cycloaddition reactions of ethyl 4-chloro-2-oxobut-3-ynoate with unactivated alkenes". II Tetrahedron, 2008; Vol. 64; № 40; P. 9555 - 9560.

13. Колдобский А.Б.; Шилова O.C.; Годовиков И.А.; Калинин В.Н. "Этиловый эфир 2-оксо-5-хлорпент-3-иновой кислоты - новый ацетиленовый диенофил в реакциях Дильса-Альдера". // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2009, №3, С. 605 - 607.

14. А.Б. Колдобский, Н.П. Цветков, П.В. Вертелецкий, И.А. Годовиков,

B.Н. Калинин. "Синтез и необычные реакции [2+2]-циклоприсоединения галогенацетиленов, активированных трифторацетильной группой". Н Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2009, №7, С. 1390 - 1396.

15. Колдобский А.Б., Цветков Н.П., Годовиков И.А., Калинин В.Н.. "Реакции [2+2]-циклоприсоединения и электрофильного алкинилирования 1,1,1-трифтор-4-хлорбут-З-ин-2-она и алкилвиниловых эфиров". // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2009, №7, С. 1397-1399.

16. Колдобский А.Б.; Цветков Н.П.; Солодова Е.В.; Шилова О.С.; Калинин В.Н. "[4+2]-циклоаддукты 4-галоген-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-онов и их кросс-сочетание цинкорганическими соединениями". // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2009, Xsl 1, С. 2202-2206.

17. А. Б. Колдобский, Е. В. Солодова, В. Н. Калинин. "Реакции галогеналкинилирования норборнадиена галогенацетиленами, активированными трифторацетильной и этоксиоксалильной группами". //Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2010, №2, С. 470 - 472.

18. А.Б. Колдобский, Н.П. Цветков, В.Н. Калинин. "Универсальный метод функционализации ß-бромвинилтрифторметилкетонов циклобутенового ряда". IIДокл. Акад. Наук, 2010, т. 432, № 2, С. 188 - 190.

19. А. Б. Колдобский, Е. В. Солодова, В. Н. Калинин. "Реакции присоединения 4-триметилстаннил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-она и 1,1,1-трифторбут-3-ин-2-она к некоторым тетрагидропиридинам. Синтез трифторацилированных полизамещенных тетрагидроазоцинов". // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2010, №5,

C. 988-991.

20. Andrey В. Koldobskii, Nikolay P. Tsvetkov, Ekaterina V. Solodova, Valéry N. Kalinin. "l-Bromo-2-trifluoroacetylcyclobutenes as the novel building blocks for the construction of trifluoromethyl substituted heterocycles. Part 1: The synthesis of 5-

(trifluoromethyl)-2(5H)-furanones condensed with substituted cyclobutanes". // J. of Fluor. Chem., 2010, Vol. 131,№6, P. 714-718.

21. Andrey B. Koldobskii, Nikolay P. Tsvetkov, Ekaterina V. Solodova, Valery N. Kalinin. "l-Bromo-2-trifluoroacetyIcyclobutenes as the novel building blocks for the construction of trifluoromethyl substituted hcterocycles. Part 2: Synthesis of trifluoromethylsubstituted thiophenes, condensed with cyclobutene moieties". II J. of Fluor. Chem.. 2010, Vol. 131, № 8, P. 852 - 855.

22. Andrey B. Koldobskii, Ekaterina V. Solodova, Ivan A. Godovikov, Pavel V. Verteletskii, Valery N. Kalinin. "l-Bromo-2-trifluoroacetylcyclobutenes as novel building blocks for the construction of trifluoromethyl substituted heterocycles. Part 3: Synthesis of trifluoromethylsubstituted pyridines, condensed with cyclobutene moieties". I/J. of Fluor. Chem., 2010, Vol. 131, Xs 8, P. 873 - 878.

23. Andrey B. Koldobskii, Nikolai P. Tsvetkov, Ekaterina V. Solodova, Pavel V. Verteletskii, Ivan A. Godovikov, Valery N. Kalinin. "Synthesis of novel p-dialkylamino-a,P-unsaturated trifluoromethyl ketones containing cyclobutene fragment and their reactions with organolithium and Grignard reagents". II Tetrahedron, 2010; Vol. 66; № 19; P. 3457 - 3462.

24. Andrey B. Koldobskii, Ekaterina V. Solodova, Pavel V. Verteletskii, Ivan A. Godovikov, Valery N. Kalinin. "The general approach for the synthesis of substituted cyclobutenyl- and norbomadienyllithiums containing masked trifluoromethyl group". // Tetrahedron, 2010; Vol. 66; P. 9589- 9595.

Тезисы докладов

1. Koldobsky A.B., Vakhmistrov V.E., Kalinin V.N., De Kimpe N., Aelterman W. "A new synthetic approach to a-substituted a,P-unsaturatedN,N-dimethylhydrazones". // 6th Belgian organic synthesis symposium, 1996. Gent, Belgium, P. 13.

2. Tsvetkov N.P., Vakhmistrov V.E., Koldobsky A.B., Kalinin V.N. "New method of ct-

functionalization of unsaturated hydrazones and nitriles". // International School-conference for young scientists "Organometallic chemistry towards the 21st century", 1999. Moscow, PY-19.

3. Колдобский А.Б.; Солодова E.B.; Шилова O.C.; Калинин В.Н. "Трифторацетилацетилены - новые перспективные диенофилы". //Международная научная конференция "Органический синтез и комбинаторная химия". Москва, Звенигород, Март 4-7, 1999, П-79.

4. Цветков Н.П.; Вахмистров В.Е.; Колдобский А.Б.; Калинин В.Н. "Новый способ функционализации непредельных гидразонов и нитрилов". II Международная научная конференция "Органический синтез и комбинаторная химия". Москва, Звенигород, Март 4-7, 1999, П-80.

5. Колдобский А.Б.; Солодова Е.В.; Шилова О.С.; Калинин В.Н. "Трифторацетилацетилены - новые перспективные диенофилы". // VII Всероссийская конференция по металлоорганической химии. Москва, Сентябрь 6-11, 1999, т. II, Р16.

6. Колдобский А.Б.; Солодова Е.В.; Шилова О.С.; Калинин В.Н. "Трифторацетилацетилены - новые реагенты для синтеза поли-и гетероциклических соединений". // Школа молодых учёных "Органическая химия в XX веке". Москва, Звенигород, Апрель 26 - 29,2000, С. 113.

7. Цветков Н.П.; Вахмистров В.Е.; Колдобский А.Б.; Калинин В.Н. "Необычная тандемная реакция Дильса-Альдера в ряду азадиенов". // Школа молодых учёных "Органическая химия в XX веке". Москва, Звенигород, Апрель 26 - 29, 2000, С. 121.

8. Вахмистров В.Е., Солодова Е.В., Шилова О.С., Колдобский А.Б., Калинин В.Н."Новый путь синтеза а-гетерилзамещенных пирролидинов, пиперидинов и азепанов". И Третий Всероссийский сипмозиум по органической химии, 2001. Ярославль, С. 33.

9. Koldobskii А.В., Tsvetkov N.P., Solodova E.V., Kalinin V.N. "New advances in cycloaddition reaction with acetylenes activated with trifluoroacetyl group". // "Modern trends in organoelement and polymer chemistry". International Conference Dedicated to 50th Anniversary of A.N. Nesmeyanow Institute of Organoelement Compounds (INEOS), Russian Academy of Sciences. Moscow, Russia, May 30 -June 4,2004, P. 161.

10. Koldobskii A.B., Solodova E.V., Kalinin V.N. "Electron-accepting acetylenes - the novel reagents in organic synthesis". II Всероссийская конференция "Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений", посвященная 110-летию со дня рождения академика А.Н. Несмеянова. Москва, 28 сентября - 2 октября 2009, С. 179.

Подписано в печать:

17.10.2011

Заказ № 6056 Тираж - 140 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Список сокращений

I. ВВЕДЕНИЕ

П. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Реакции [2+2]-циклоприсоединения 16 Предисловие

ПЛ. Краткие теоретические основы

П.2. Термические реакции с участием электронодонорных и электроноакцепторных алкенов (алкинов)

П.2.1. Реакции енаминов и инаминов с электроноакцепторными алкенами

П.2.2. Реакции енаминов с электроноакцепторными алкинами

П.2.3. Реакции алкилвиниловых эфиров и алкилвинилсульфидов с электроноакцепторными алкенами и алкинами

11.2.4. Термические реакции алкенов, активированных двумя или более группами ЯО- или Я8-, с электроноакцепторными алкенами и алкинами

11.2.5. Термические реакции алкенов и алкинов, активированных арильными и алкенильными заместителями

П.2.6. Термические реакции производных норборнадиена

П.2.7. Термические реакции [2+2]-циклоприсоединения простых алкенов

И.З. Катализируемые реакции с участием электронодонорных и электроноакцепторных алкенов (алкинов)

П.3.1. Катализ [2+2]-циклоприсоедиения кислотами Льюиса или

Бренстеда

Н.3.1.1. Реакции с участием алкенов или алкинов, активированных группами ЯО- , или Я8е

II.3.1.2. Сопряженные диены, виниларены, винилацетилены и аллилсиланы

II.3.1.3. Реакции электроноакцепторных алкенов и алкинов с неактивированными алкенами

11.4. Реакции [2+2]-циклоприсоединения, катализируемые комплексами переходных металлов

11.4.1. Димеризация 1,3-Диенов и некоторые внутримолекулярные реакции [2+2]-циклоприсоединения

11.4.2. Катализируемые реакции [2+2]-циклоприсоединения производных норборнена и норборнадиена

II.4.2.1. Реакции производных норборнена и норборнадиена с алкенами

II.4.2.2. Реакции норборнадиенов и норборненов с ацетиленами

11.5. Электрохимические реакции [2+2]-циклоприсоединения

11.6. Термические радикальные реакции [2+2]-циклоприсоединения

11.6.1. Полифторированные алкены

11.6.2. Акрилонитрил и алкены, содержащие донорный и акцепторный заместитель у одного атома углерода С=С-связи

11.6.3. Бициклопропилиден и винилиденциклопропаны

11.7. Реакции [2+2]-циклоприсоединения высоконапряженных и антиароматических структур

И.7.1. Дегидробензолы (бензины, арины) и циклоалкины

II.7.2. Циклобутадиены 109 ' II.7.3. Другие напряженные алкены

Актуальность темы. Реакции циклоприсоединения относятся к наиболее универсальным методам построения самых различных карбо- и гетероциклических систем, от малых и наиболее простых, до сложных полициклов с многочисленными хиральными центрами. С момента открытия знаменитой реакции Дильса-Альдера в 1928 г. [1,2] данные процессы циклоприсоединения использовались в синтезе десятков тысяч соединений, многие из которых обладают высокой биологической активностью и находят широкое практическое применение. Необходимо отметить, что зачастую реакции циклоприсоединения являются не только наиболее простым, но и единственно возможным методом синтеза конкретных органических структур. Наиболее универсальными и важными особенностями большинства этих превращений являются: 1. Одностадийность сборки цикла. 2. Высокая стереоселективность, что особенно важно в синтезе соединений, обладающих асимметрическими центрами. 3. Высокая региоселективность присоединения при наличии в молекулах реагирующих субстратов электронодонорных или электроноакцепторных заместителей. 4. Возможность катализировать реакцию и значительно снижать температуру ее проведения, а также контролировать стерео- и региоселективность присоединения кислотами Льюиса и Бренстеда или комплексами переходных металлов.

Особое место в процессах циклоприсоединения занимают замещенные ацетилены, свойства которых зачастую кардинально отличаются от свойств алкенов с теми же заместителями. В синтетическом аспекте важно, что С=С-связь в алкенах в процессе присоединения уменьшает кратность и превращается в одинарную, тогда как аналогичное превращение с участием ацетиленов приводит к циклоаддуктам с С=С-связью, вступающей в многочисленные дальнейшие реакции функционализации, в том числе и циклоприсоединения. Особенно интересны ацетиленовые субстраты, активированные мощными электроноакцепторными заместителями. Это не только резко увеличивает их реакционную способность, но также открывает легкий доступ к циклоаддуктам михаэлевского типа, в которых сопряженная С=С-связь легко присоединяет различные нуклеофилы, тогда как взаимодействие с бинуклеофилами является удобным методом построения разнообразных гетероциклических соединений. Еще большие синтетические возможности открывают электроноакцепторные галогенацетилены, в молекулах которых присутствует цепь сопряжения, включающая неподеленную электронную пару галогена, С=С-связь и мезомерный акцептор. Они проявляют высокую активность в реакциях циклоприсоединения, а в реакциях с нуклеофилами часто выступают в качестве алкинилирующих, а иногда и галогенирующих реагентов. Другой важный синтетический аспект химии активированных галогенацетиленов заключается в том, что они образуют циклоаддукты, в которых атом галогена легко замещается различными нуклеофилами, что, в сочетании с возможностью дальнейшей функционализации активирующей группы (например, альдегидной, кетонной, нитрильной или сульфонильной) делает данные реагенты универсальными строительными блоками во многих областях органического синтеза. До сих пор в литературе не были описаны галогенацетилены, активированные такими мощными электроноакцепторными группами как трифторацетильная и этоксиоксалильная. Мы предполагали, что подобные соединения должны обладать не только повышенной реакционной способностью в уже известных превращениях, но и проявлять некоторые свойства вообще не характерные для замещенных ацетиленов. Следует особо отметить, что наличие в циклоаддуктах трифторацетильной группы и подвижного атома галогена в (3-положении С=С-связи открывает доступ к широкому кругу новых фторсодержащих соединений, в том числе новых фторсодержащих гетероциклов. Это особенно актуально в свете того, что многие из них проявляют высокую разноплановую биологическую активность [3-5] и в последние два-три десятилетия . являются объектами фундаментальных исследований в молекулярной биологии, биохимии, медицине и агрохимии. Этоксиоксалильная группа также интересна тем, что относится к очень сильным мезомерным акцепторам, кроме того, открывает широкие возможности для дальнейшей функционализации.

Несмотря на их значительный синтетический потенциал, галогенацетилены до сих пор остаются относительно малоизученным классом соединений, причем это касается не только общих методов синтеза многих из них, но и важнейших теоретических аспектов строения и поведения этих структур в реакциях циклоприсоединения. Так, даже в знаменитой фундаментальной работе [6] Вудварда и Хоффмана, разделяющей синхронные реакции циклоприсоединения на разрешенные и запрещенные по принципу сохранения орбитальной симметрии, не дается однозначного ответа на вопрос, разрешен ли синхронный процесс [2+2]-циклоприсоединения алкина к алкену. В более поздних теоретических исследованиях [7-9] ответ на этот вопрос также весьма неоднозначен, хотя подавляющее большинство органиков-экспериментаторов считают данное присоединение запрещенным просто на основании экспериментальных данных. Действительно, известные примеры таких превращений, протекающих по синхронному механизму в отсутствие освещения и катализатора, исключительно редки [10]. Можно было предполагать, что успешный синтез галогенацетиленов, активированных мощнейшими электроноакцепторными группами не только позволит получить новые полифункциональные аддукты, пользуясь уже известными превращениями, но и обнаружить некоторые необычные для ацетиленов процессы циклоприсоединения, а также сделать важные теоретические выводы, касающиеся данных реакций.

Таким образом, главная цель работы состояла в создании общего метода синтеза ранее неизвестных галогенацетиленов, а также некоторых других ацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксиоксалильной группами, в препаративных количествах с последующим поиском и изучением новых реакций циклоприсоединения полученных субстратов. В случае успеха далее планировалось исследование полученных циклоаддуктов в качестве универсальных реагентов в различных реакциях функционализации и гетероциклизации.

Научная новизна и практическая ценность. Разработан простой и универсальный метод получения новых галогенацетиленов, активированных трифторацетильной и этоксиоксалильной группами, состоящий в обработке бис(триметилстаннил)ацетилена трифторуксусным ангидридом или этоксиоксалилхлоридом с последующим галогенированием образующихся моноацилированных тримети л станни л ацетиленов. Найдено также, что взаимодействие 1-три фторацетил-2-триметилстаннил ацетилена с трифторуксусной кислотой с высоким выходом приводит к ранее недоступному монозамещенному трифторацетилацетилену.

Показано, что 1-трифторацетил- и 1 -этоксиоксалил-2-галогенацетилены являются устойчивыми соединениями и очень легко вступают в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с различными карбо- и гетероциклическими сопряженными диенами с образованием циклоаддуктов, имеющих структуру (3-галогенвинилкетонов. 1-Трифторацетил-2-триметилстаннилацетилен и трифторацетилацетилен также образуют соответствующие циклоаддукты в несколько более жестких условиях.

Обнаружена необычная способность синтезированных галогенацетиленов в отсутствие катализатора и освещения в мягких условиях вступать в запрещенные правилами орбитальной симметрии реакции [2+2]-цикл©присоединения с простыми алкенами. Показано, что изменение полярности среды и добавление ловушек радикалов практически не меняет направление присоединения. Получены доказательства региоспецифичности присоединения 1-трифторацетил- и 1-этоксиоксалил-2-галогенацетиленов к 1,1-дизамещенным алкенам, а также аргументы в пользу синхронного характера процесса. Предложена резонансная схема строения данных галогенацетиленов, позволяющая объяснить протекание орбитально запрещенных процессов, приведены экспериментальные и теоретические подтверждения данной модели. Разработан метод катализируемого стереоселективного [2+2]-циклоприсоединения 1-этоксиоксалил-2-хлорацетилена и 1,2-дизамещенных алкенов, позволяющий снизить температуру проведения реакции более чем на 100 °С.

Установлено, что синтезированные хлорацетилены уже при 20 °С стерео- и региоспецифично образуют [2+2]-цикл оаддукты с алкилвиниловыми эфирами.

Разработаны два общих альтернативных метода [3-функционализации [4+2]- и [2+2]-циклоаддуктов 1-трифторацетил-2-бромацетилена, первый из которых заключается в их Рё-катализируемом взаимодействии с цинкорганическими соединениями, приводящем к замещению атома брома на арильный остаток (реакция Негиши). Второй метод включает количественное превращение данных циклоаддуктов в соответствующие (трифторметил)енаминокетоны с последующим их взаимодействием с литий-или магнийорганическими соединениями.

В реакциях с литийорганическими соединениями впервые обнаружены амбидентные свойства (трифторметил)енаминокетонов. Показано, что простое изменение объема диалкиламиногруппы позволяет контролировать процесс и проводить его в основном как 1,4- или 1,2-присоединение. Установлено, что кислотный гидролиз аддуктов 1,2-присоединения приводит к полизамещенным трифторметилциклобутанонам в виде единственного диастереомера.

Обнаружено, что [4+2]- и [2+2]-циклоаддукты 1-этоксиоксалил-2-хлорацетилена при взаимодействии с иодистым натрием с высокими выходами образуют соответствующие (3-иодвинилкетоны. Последние легко поддаются Р-функционализации в реакциях кросс-сочетания с цинкорганическими соединениями.

Разработан универсальный метод перезарядки

3-галогенвинилтрифторметилкетонов норборнадиенового и циклобутенового рядов, включающий защиту карбонильной группы и последующую генерацию литийорганического центра, изучены реакции новых литийорганических соединений с некоторыми электрофилами.

На основе циклоаддуктов 1-трифторацетил-2-галогенацетиленов разработаны новые препаративные методы синтеза ранее неизвестных

5-трифторметилфуранонов, 3-трифторметилтиофенов и 4-трифторметилпиридинов. Таким образом, показано, что [4+2]- и [2+2]-циклоаддукты 1-трифторацетил-2-галогенацетиленов являются универсальными гетероциклизующими реагентами, позволяющими синтезировать различные классы трифторметилсодержащих гетероциклов с варьируемым в широких пределах конденсированным бициклическим или циклобутеновым каркасом. Набор предложенных методологий создает основу для получения и дальнейшего исследования широкого спектра новых потенциально биологически активных фторированных гетероциклобутаренов.

Разработан общий препаративный метод синтеза диметилгидразонов акролеина, содержащих заместители различной природы в а-положении. Показано, что они являются активными электронообогащенными диенами в реакции Дильса-Альдера, приводящей к тетрагидропиридинам. Установлено, что присоединение последних к 1-трифторацетил-2триметилстаннилацетилену и 1-трифторацетилацетилену, протекающее с последующим расширением цикла, является простым методом получения трифторацилированных полизамещенных тетрагидроазоцинов.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 24 статьи (все статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК) и 10 тезисов докладов. Результаты работы докладывались на конференциях: на

6-ом Международном Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (Бельгия, Гент, 1996 г.), на Международной школе-конференции

Металлоорганическая химия на грани 21-ого века» (Москва, 1999 г.), на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия". (Москва, Звенигород, 1999 г.), на VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 г.), на Школе молодых учёных "Органическая химия в XX веке". (Москва, Звенигород, 2000 г.), на Третьем Всероссийский симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001 г.), на Международной конференции «Современные направления в элементоорганической и полимерной химии» посвященной 50-летнему юбилею ИНЭОС РАН (Москва, 2004 г.), на Всероссийской конференции "Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений", посвященной 110-летию со дня рождения академика А.Н.Несмеянова (Москва, 2009 г.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 366 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям [2+2]-циклоприсоединения, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, содержит 11 таблиц. В литературном обзоре и обсуждении результатов принята раздельная нумерация соединений, таблиц, схем и рисунков. Список литературы включает 270 наименований.