Синтез и реакции циклоприсоединения трифторацетилгалогенацетиленов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ имени А. Н. НЕСМЕЯНОВА

ЦВЕТКОВ НИКОЛАЙ ПАВЛОВИЧ

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ ТРИФТОРАЦЕТИЛГАЛОГЕНАЦЕТИЛЕНОВ

02.00.03-0рганическая химия 02.00.08-Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

Москва — 2006

Работа выполнена в лаборатории тонкого органического синтеза Института элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: кандидат химический наук,

старший научный сотрудник Колдобский Андрей Борисович

доктор химических наук,

профессор Калинин Валерий Николаевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник Юровская Марина Абрамовна

кандидат химический наук,

ведущий научный сотрудник Лойм Николай Михайлович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической химии

имени Н. Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 30 мая 2006 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета К 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан 28 апреля 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета л . К 002.250.01, кандидат химических наук { —-Ольшевская В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Неослабевающий интерес к процессам циклоприсоединения объясняется широкими возможностями этих реакций, позволяющими синтезировать различные как простейшие циклические, так и сложные природные структуры, имеющие асимметрические центры. Перспективными реагентами для реакций циклоприсоединения являются ацетилены, замещенные

электроноакцепторными заместителями. Они играют важную роль во многих органических реакциях и представляют интерес как в синтетическом, так и теоретическом плане.

Прогресс в этой области может быть достигнут за счет использования новых замещенных трифторацетилацетиленов. Основной особенностью трифторацетильной группы является сильный электроноакцепторный эффект. Следует также отметить, что изучение фторированных соединений в последние десятилетия получило особенно интенсивное развитие. Введение атома фтора в органические структуры, например в случае лекарственных препаратов, часто приводит к кардинальному изменению свойств.

До сих пор в литературе не было описано ни одного трифторацетилацетилена, имеющего в качестве второго заместителя галоген у С=С-связи. Анализ строения подобных соединений показывал, что они должны обладать совершенно необычными химическими свойствами. В свете этого разработка методов синтеза новых электроноакцепторных ацетиленов, изучение их химических свойств и синтетических возможностей является весьма актуальной задачей.

Цель работы

Настоящая работа посвящена синтезу, изучению химических свойств и синтетического потенциала 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов как новых реагентов для реакции циклообразования.

Научная новизна и практическая значимость работы

Разработан препаративный синтез неизвестных ранее 1-хлор-, 1-бром- и 1-иод-2-трифторацетилацетиленов из доступного

-1 -

бис-триметилстаннилацетилена, позволяющий получать целевые вещества в количествах до нескольких десятков граммов.

Исследована реакционная способность полученных 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов в реакции Дильса-Альдера с различными сопряженными диенами. Показано, что соответствующие циклоаддукты образуются в мягких условиях с высокими выходами.

Обнаружена уникальная способность галогенацетиленов вступать в реакцию с простыми алкенами и виниловыми эфирами в отсутствии освещения и катализатора с образованием продуктов [2+2]-циклоприсоединения. Разработан эффективный и простой метод отделения циклобутенов от побочных продуктов еновой реакции.

Получены доказательства согласованного механизма

циклоприсоединения, формально противоречащие правилам орбитальной симметрии Вудворда-Гофмана. Предложено теоретическое обоснование согласованного механизма реакции и получены его экспериментальные подтверждения.

На основе циклоаддуктов показана возможность /З-функционализации трифторацетилциклобутенов различными нуклеофильными реагентами.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации докладывались на Международной конференции, посвященной 50-ой годовщине основания ИНЭОС РАН (Москва, 2004). По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы (в том числе статей-2, тезисов-1), одна статья принята в печать.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы. Диссертация содержит страниц 150, таблиц 25, схем 120, ссылок 140.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов

Несмотря на многообразие методов синтеза ацетиленов, содержащих электроноакцепторные группы, в литературе до недавнего времени не было описано ни одного С-галогензамещенного трифторацетилацетилена, вследствие чего являлось актуальным разработать общий метод синтеза этих соединений.

Анализ строения последних показывал, что они должны обладать свойствами чрезвычайно активных электронодефицитиых ненасыщенных соединений и иметь относительно невысокие температуры кипения, что накладывало жесткие ограничения на методы получения и выделения этих соединений. Кроме того, 1-галоген-2-трифторацетилицетилены были необходимы в количествах, достаточных для детального изучения их химических свойств.

В качестве ключевого соединения в синтезе 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов был использован бис-триметилстапнилацетилен 1.

Найдено, что трифторуксусный ангидрид вследствие повышенной электрофильной активности реагирует с ацетиленом 1 в мягких условиях с образованием 1-трифторацетил-2-триметилстаннилацетилена 2, который после окончания реакции и отгонки тетрагидрофурана удается с отличным выходом выделить вакуумной перегонкой.

Второй продукт реакции - триметилстаннилтрифторацетат - представляет собой кристаллическое высокоплавкое соединение, возгоняющееся в вакууме при высоких температурах.

О

ТГФ _ ^

(СН3)38п— С=С— 5п(СНз)з + (СК3С0)20 -«- (СНз^п—С^С—С^ 90о/о

! -СРзС02йп(СМз)з 2 СРз

Несмотря на то, что введение в молекулу ацетилена 2 трифторацетильной группы должно резко подавлять его способность реагировать с электрофилами, мы установили, что хлор и бром вызывают гетеролитический разрыв связи =С-5п уже при -30°С, тогда как иод реагирует при +5°С.

/Р Р11С02Е1илиС52 /О Х= С1 (За) 85%

(СНз)з8п-С=С-С( + Х2 „„ ч с „ > Х-С=С-< Х = Вг(ЗЬ)87% СБз -(СНз)зьпХ чСРз X = I (Зс) 82%

В качестве растворителя в реакциях хлорирования и бромирования был выбран высококипящий этилбензоат, что позволяло отгонять целевые галогенацетилены в вакууме в охлаждаемую сухим льдом ловушку. Иодирование проводилось в сероуглероде, который хорошо растворяет молекулярный иод и легко отгоняется в вакууме.

Следует отметить, что попытка получить иодид Зс по реакции Финкельштейна из хлорида За и иодида натрия в ацетоне оказалась неудачной. В процессе реакции выделяется значительное количество элементарного иода.

Все полученные галогенацетилены За-с оказались относительно устойчивыми соединениями: так, хлорид За и бромид ЗЬ перегоняются при атмосферном давлении, а иодид Зс в вакууме водоструйного насоса. В чистом виде все галогенацетилены За-с хранятся в течение месяца без изменений при 0°С.

2. Реакции циклоприсоединения 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов Полученные галогенацетилены являются чрезвычайно

реакционноспособными соединениями, открывающими новые возможности в органическом синтезе. В настоящей работе были исследованы их реакции с диенами, гетероциклическими диенами, простыми алкенами, виниловыми эфирами, а также изучены некоторые свойства полученных циклоаддуктов.

2.1. Реакция Дильса-Альдера Наличие в молекулах ацетиленов За,Ь атома галогена и трифторацетильного заместителя позволяло предполагать, что данные соединения будут проявлять очень высокую активность в реакциях Дильса-Альдера. Действительно, хлорид За и бромид ЗЬ реагируют с циклопентадиеном и спиро[2.4]гепта-4,6-диеном уже при -30°С. Реакция с менее активными диенами также протекает экзотермично и завершается при 20°С за несколько часов.

СОСРз I \ / N1 + I -► II II

СГ "X

X I ' ^

За-с 4

Таблица 1. Реакции 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов За,Ь с диенами

№ ацетилен диен растворитель °С / ч аддукт 4 ВЫХОД, %

1 За О СН2С12 -30...-20/0.25 0 4а С1 92

2 ЗЬ о СН2С12 -30...-20/0.25 0 СОСРз ^^ 4Ь Вг 89

3 За О СН2С12 0-20/6 А СОСРз ДХ 4с С1 82

4 ЗЬ О СН2С12 0-20/6 /1 СОСРз ЦХ^ 4с1 Вг 85

5 ЗЬ О! СН2С12 -30...-20/0.25 < £ СОСРз 4е Вг 83

6 ЗЬ X СН2С12 20/6 хх** 84

7 ЗЬ ООО с6н6 75/5 ° С?г 60

8 За О диоксан 20/18 С1 75

9 ЗЬ О диоксан 20/3 Вг 70

Бромид ЗЬ реагирует даже с таким малоактивным диеном как антрацен в кипящем бензоле, с хорошим выходом образуя соответствующий циклоаддукт 4%. Фуран, относящийся к гетероциклическим диенам, также экзотермически присоединяется к ацетиленам За,Ь, и, хотя циклоаддукты 4Ь,1 можно выделить перегонкой, они оказываются неустойчивыми при хранении.

Реакция бромида ЗЬ с К-карбметоксипирролом и 1М-ацетилгшрролом протекает аномально: не по схеме [2+4]-циклоприсоединения, а как электрофильное алкинилирование в а-положение гетероцикла.

О

\ ЗЬ / R = ОМе (5а) 76%

"N -HBr N^ COCF3 R = Ме (5Ь) 74%

COR COR

Хлорид 4а в отличие от бромида 4Ь реагирует с N-карбметоксипирролом с образованием смеси [2+4]-циклоаддукта и продукта алкинилирования 5а в соотношении 3:1.

О

За Me02C-N

-COCF3 + 1

N ä^^f Y COCF3

COjMc 3:1 C02Me

2.2. Реакции [2+2]-циклоприсоединения

Изучая методом ЯМР *Н реакцию бромида ЗЬ с изопреном, приводящую к сложной смеси продуктов, мы обратили внимание на то, что один из них образовался не по реакции Дильса-Альдера. Исходя из этого, мы предположили, что бромид ЗЬ способен реагировать с простыми алкенами. Первые же эксперименты привели к поразительным результатам: было установлено, что бромид ЗЬ образует с алкенами продукты [2+2]-циклоприсоединения 6 в отсутствии освещения и катализатора, хлорид За и иодид Зс также образуют с простыми алкенами соответствующие замещенные циклобутены (табл. 2). Помимо [2+2]-циклоаддуктов образуются также

продукты енового присоединения 7, количество которых зависит от вступающего в реакцию галогенацетилена и от природы алкена. СОСРз

¿ -Хс-с"С0СРз I *

с + с -" ¿-ё + ^^с^соср,

/ ч I "7 ^Х I / \

Х 6 7

Интересно, что 1,1-дизамещенные алкены вступают в реакцию уже при

20°С, тогда как в случае 1,2-дизамещенных алкенов требуется нагревание до

70-80°С.

Таблица 2. Реакции 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов с алкенами

алкен условия циклобутен 6 продукт еновой реакции 7 выход % (6+7) соотношение 6:7

ЛЬ 1 2 3 4 5

1 т 20°С /72ч Л 1 О АсРз Ч 6а С1 О 1 Л""3 А^с! 7а 60 80:20

2 т 20°С /36ч \ 6Ь Вг О 81 65:35

3 Т 20°С /36ч А 1 О Г^СРз \ 6с о 1 'Г^3 ^Х. Д. 7с 77 25:75

4 ? 20°С /24ч 1 - О Г^СРз 1 ба Вг 81 75:25

продолжение таблицы на следующей странице

Соотношение образующихся изомерных соединений легко определяется анализом спектров ЯМР *Н: например, в случае реакции хлорида За с изобутиленом [2+2]-циклоаддукт 6а имеет характерный синглет в области 2.65 м.д., относящийся к протонам СНг-группы циклобутенового фрагмента. Отметим, что во всех циклоадцуктах б эти протоны имеют приблизительно одинаковый химический сдвиг. Протоны метальных групп в циклоадцукте 6 проявляются синглетом при 1.36 м.д. Протонные спектры всех еновых продуктов имеют некоторые характерные особенности. Так, синглет протона =СН-СОСР3 проявляется в области 6.7-6.9 м. д, =СНг-протоны в еновом аддукте 7 находится в области 4.6-4.8 м.д. в виде характерных дублетов с очень малой константой расщепления 2 Гц. Наконец, во всех спектрах ЯМР 'Н еновых продуктов 7 имеются сигналы в виде синглетов в области 3.2-3.5 м.д., относящиеся к "дважды аллильным протонам".

Циклобутены 6 и изомерные им еновые аддукты 7 нам не удалось разделить ни ректификацией, ни хроматографией. Однако было установлено, что последние легко присоединяют бром по несопряженной С=С-связи, в то время как циклобутены 6 не реагируют с ним даже при 20°С.

фракционирование

-Х-

4

„СОСРз

ЧС1

фракционирование

Таким образом, после вакуумной перегонки изомерной смеси (табл. 2) и определения в ней соотношения изомеров методом ЯМР 'Н, она обрабатывалась бромом, в количестве эквивалентном еновому адцукту 7 и

затем повторно перегонялась. При этом удалось практически количественно выделить чистые циклобутены 6, за исключением аддукта с метиленциклопентаном бе, в случае которого происходит разложение смеси при перегонке.

Циклобутены 6с и 6h в чистом виде не выделялись; их образование и определение соотношения между изомерами проводилось методом ЯМР ]Н после концентрирования реакционной смеси в вакууме.

3. Механизм реакции [2+2]-циклоприсоедннения

Необычность обнаруженного нами присоединения заключается в том, что процесс не требует ни освещения, ни катализатора. Было также установлено, что добавление 2,6-ди-третя-бутилфенола в качестве ловушки радикалов или проведение реакции в полярном растворителе ацетонитриле не оказывает влияния на ее скорость и направление. Механистически также очень важны результаты взаимодействия бромида ЗЬ с гексеном-1, а также с г/иобутеном-2.

4XOCF3 С ¿°СРЗ iC4H9 г-Г^3 C44_/COCF3

Tif -— iii ——- _l + I AB, l сл/^в, 1:] ^в,

Образование региоизомерных циклоаддуктов в соотношении 1:1 в реакции с гексеном-1 указывает на то, что маловероятен как ионный, так и радикальный механизм присоединения. В реахции с ^мс-бутеном-2 наблюдается образование стереоизомера, в котором метальные группы в молекуле циклобутена согласно данным ЯМР 'Н находятся в гуме-сочленении, что также согласуется с синхронным механизмом присоединения. Образование только г/ис-изомеров наблюдается также в реакции с циклопентеном и с циклогексеном.

Все вышесказанное позволяет предполагать, что в большинстве случаев ацетилены 3 присоединяются к алкенам по согласованному механизму.

Для объяснения отсутствия орбитального запрета, накладываемого

теорией Вудворда-Гофмана мы предположили, что вследствие мощного

отрицательного мезомерного эффекта трифторацетильной группы в молекуле 3

-10-

резко увеличивается степень двоесвязанности атомов углерода и галогена. Резонансная структура, описывающая такое перераспределение электронной плотности, имеет кетениевое строение, что делает возможным согласованное [2+2]-циклоприсоединение.

Р

X—С=С-СОСБ3 -«->- х=с=с=с(

4. Синтез трифторацетилацетилена

С целью проверки нашей гипотезы мы предприняли попытку синтезировать такой трифторацетилацетилен, в котором реализация кетениевой структуры невозможна. В случае справедливости предположения такой ацетилен должен давать с алкенами только «еновые» аддукты. Выбор был остановлен на незамещенном трифторацетилацетилене.

Имеется единственное сообщение о синтезе этого соединения, однако он был получен лишь в микроколичествах с низким выходом после разделения изомерной смеси на жидкостном хроматографе и совершенно не исследован. Однако мы полагали, что по аналогии с галогенидами За-с его удастся синтезировать реакцией электрофильного замещения триметилстаннильного остатка, используя в качестве электрофила протон.

Было установлено, что при обработке ацетилена 2 трифторуксусной кислотой с высоким выходом образуется трифторацетилацетилен 8. Использование в качестве растворителя этилбензоата позволяет выделять целевой продукт отгонкой из реакционной смеси.

Р РЬС02Ег ,р

(СНэЭзБп—С=С—С + СР3С02Н -»- Н—С=С—С 85%

СР3 -СРзС02Эп(СНз)з СИз

2 8

5. Реакции трифторацетилацетилена с алкенами и диенами

Было установлено, что трифторацетилацетилен 8 проявляет высокую активность по отношению к алкенам, однако его взаимодействие с изобутиленом и метиленциклогексаном при 20°С приводит к образованию

- И -

исключительно еновых продуктов реакции. Константы спин-спинового расщепления протонов сопряженной СН=СН-связи равна 15 Гц, что однозначно доказывает образование исключительно /яраноизомера.

Н^СОСРз ^ с н^С0СРз

^ 20°С ? 20°С

Н 24 ч Н 7 дней

74% 38%

Таким образом, это подтверждает предположение о том, что для протекания реакции [2+2]-циклоприсоединения с алкенами, кроме сильного отрицательного мезомерного эффекта одного из заместителей в молекуле ацетилена, необходим слабый положительный мезомерный эффект другого заместителя. Исследуя зависимость соотношения между продуктами реакции галогенацетиленов За-с и алкенов от степени сопряжения между атомом галогена и тройной связью, мы установили, что доля циклобутенового продукта падает от хлора к иоду. Так, реакция этих ацетиленов с изобутиленом и метиленциклогексаном приводит к смеси продуктов следующего состава:

Таблица 3. Соотношение между циклобутенами и "еновыми" продуктами

Х-СнгС-СОСЯз А а

За Х = С1 3.5:1 8:1

ЗЬ X = Вг 2:1 7:1

Зс Х = 1 1:3.5 1.7:1

8 Х = Н 0:1 0:1

Экспериментальные результаты показывают, что хлорид За в реакциях с 1,1-дизамещенными алкенами дает больше циклобутена, чем бромид ЗЬ, а последний, в свою очередь, по селективности превосходит иодид Зс. Таким образом, в ряду галогенов С1>Вг>1 происходит понижение способности замещенных ацетиленов давать продукт реакции циклоприсоединения. Совпадение этого ряда с положением галогенов в таблице Менделеева также

подтверждает гипотезу о важности мезомерного сопряжения между кратной связью и заместителем X для протекания реакции [2+2]-циклоприсоединения. Орбиталь атома хлора более близка по энергии к л-системе ацетилена, вследствие чего она эффективнее с ней перекрывается, чем аналогичная орбиталь атома брома и тем более иода.

+М \

х-*-с=с-»*с / / Чсрз

-1,-М

В общем виде заместитель "X" по нашему предположению не должен обладать +М-эффектом по силе перекрывающим его -1-эффект, поскольку это может сильно дезактивировать тройную связь и, как следствие, существенно уменьшить скорость реакции циклоприсоединения. Атомы галогена в этом случае являются заместителями, обладающими оптимальным соотношением противоположных по знаку мезомерного и индуктивного эффектов.

При дальнейшем изучении свойств трифторацетилацетилена 8 было установлено, что он также проявляет высокую активность в реакциях Дильса-Альдера с различными диенами. Так, присоединение к циклопентадиену завершается за несколько минут при 0°С, тогда как для протекания взаимодействия с менее активным циклогексадиеном и 2,3-диметилбутадиеном требуется несколько часов при 20°С.

СОСрз Л ¿ 11 Х^СОСРз

9с

Р ---II! -" АК //'

г1 С /г С

20°С/20ч I \

н н н

п= 1(9а), 2(9Ь)

Хотя адцукты, полученные из циклических диенов, можно перегнать в вакууме, для бициклических соединений 9а,Ь была обнаружена необычная

реакция димеризации, которая полностью завершается в случае циклоаддукта 9а при 20°С в отсутствии растворителя за 48 ч, тогда как в тех же условиях циклоаддукт 9Ь полностью димеризуется за 6 недель. Было показано, что циклоадцукты 9а,Ь димеризуются по реакции Дильса-Альдера, причем в качестве диенофильной составляющей выступает сопряженная связь С=С одной молекулы, тогда как в качестве диеновой сопряженная система С=С-С=0 другой.

6. Реакция [2+2]-циклоприсоединения хлорида За с виниловыми эфирами

Наличие алкоксильной группы в качестве электронодонорного заместителя у двойной С=С-связи в молекулах виниловых эфиров позволяло

неизмеримо более высокими скоростями, нежели простые алкены. Действительно, бромид ЗЬ реагирует с алкилвиниловыми эфирами чрезвычайно бурно, однако имеет место образование сложных смесей, не поддающихся разделению, вследствие чего реакция не имеет препаративного значения. В противоположность этому, хлорид За реагирует с алкилвиниловыми эфирами гораздо селективнее, с высокими выходами образуя [2+2]-циклоаддукты 10 ("голова к голове"). Параллельно протекает электрофильное алкинилирование виниловых эфиров, приводящее к замещенным винилацетиленам 11, количество которых зависит от природы винилового эфира (табл. 4).

предполагать, что они будут взаимодействовать с ацетиленами За,Ь с

СОСРз

ЯО

С

сж

+

^СОСБз

С1

За

10

П

Как и в случае реакции с алкенами, замещенные циклобутены и винилацетилены не удается разделить ректификацией и хроматографией, однако и в этом случае применима реакция бромирования, избирательно протекающая по С=С-связи винилацетиленов 11.

Образование смеси аддуктов доказано методами ЯМР ]Н. Отношение интегральных интенсивностей характерных сигналов в спектре, например протонов метокси групп в 10а,Ь и 11а,Ь, а также циклобутеновых "С-Н" в 10с,(1 и "=С-Н" в 11с,<1, позволяет легко определить соотношение продуктов в смеси.

Таблица 4. Реакция хлорида 4а с виниловыми эфирами

№ алкен условия бицикл 10 продукт алкнилирования 11 выход % (10+11) соотношение 10:11

1 оме . J 20°С 6ч С о / Me ^COCF3 10а COCF3 63 45:55

2 <т 20°С 6ч с оь / ! Ие ^,COCF3 10b ^Cl COCF3 77 75:25

3 0 20°С 6ч с ^,COCF3 Юс ^Cl 0 Г j[ lie COCFS 80 75:25

4 Ó 20°С 6ч с 1 /COCF3 10d ^Cl / |1 lid 78 90:10

7. Химические свойства циклоаддуктов 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов 7.1. Реакция с азотистыми и сернистыми нуклеофнлами

Циклоаддукты 4 и 6 имеют структуру /3-галогенвинил-трифторметилкетонов, что позволяло предполагать высокую подвижность атома галогена в реакциях нуклеофильного замещения. Следует отметить, что подобные /3-галогенвинилтрифторметилкетоны, имеющие закрепленную цисоидную конформацию, до сих пор не были описаны в литературе и их свойства оставались неизученными.

Мы исследовали реакции циклоаддуктов, полученных в результате взаимодействия ацетиленов За,Ь с изобутиленом, метиленциклобутаном и циклопентадиеном с сернистыми и азотистыми нуклеофилами и обнаружили, что все они протекают в мягких условиях с образованием соответствующих замещенных аддуктов 12. Так, реакция с различными вторичными аминами позволяет получить соответствующие енаминокетоны 12а-е с отличными выходами, а взаимодействие с эфиром тиогликолевой кислоты приводит к замещению атома хлора сернистым остатком.

СОСР3

В

+ N4

СОСБ3

-НВ ^ ^ X 1 №

4,6 12

Таблица 5. Замещение галогена в адцуктах при действии нуклеофилов

циклоаддукт нуклеофил продукт 12 выход

№ 1 2 3 .4

1 /СОСРз \л 1 н V /СОСР3 | 12а \ ММег 96

2 \COCF3 С1 0 1 н \ ^СОСРз | 12Ь \ 98

продолжение таблицы на следующей странице

В целях дальнейшего исследования свойств циклоаддуктов 6 весьма перспективной с синтетической точки зрения представлялась задача их /3-функционализации углеродными нуклеофилами. Но, проведя реакцию циклобутена 6а с литийорганическими соединениями, мы смогли получить лишь продукты 1,2-присоединения по карбонильной группе.

7.2. Реакция Негиши

Известно, что атомы галогена при зр2-гибридизованном атоме углерода

легко замещаются арильными, алкенильными или ацетиленовыми фрагментами

при взаимодействии галогенидов с соответствующими цинкорганическими

соединениями в присутствии палладиевого или никелевого катализаторов

(реакция Негиши). /З-Галогенвинилтрифторметилкетоны не были исследованы

-17-

в этой реакции, и оставалось неясным, возможен ли конкурирующий процесс присоединения цинкорганичеких соединений по чрезвычайно активной карбонильной группе. Взаимодействие бромида 10(1 с фурилцинкхлоридом и тиенилцинкхлоридом в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия с высокими выходами приводит к целевым продуктам кросс-сочетания, причем присоединение цинкорганических соединений по карбонильной группе не наблюдается. СОСР3

Р(1(РРЬз)4

АггпС!

ТГФ/20°С

,сосрЗ 13а (2-фурил) 78% 13Ь (2-тиенил) 84% 13с (4-фторфеиил) 76%

10(, Вг 13а-с1 Ат 13а (фенил) 74%

В случае кросс-сочетания ароматических цинкорганических соединений помимо целевых продуктов параллельно наблюдается образование диарильных соединений, количество которых возрастает при получении цинкорганических соединений из соответствующих реагентов Гриньяра. Таким образом, несмотря на то, что реакция Негиши оказалась универсальным методом /2-функционализации циклоадцуктов, для преодоления возникших синтетических затруднений и получения чистых /^-замещенных циклобутенов был предпринят поиск других методов функционализации циклобутенов.

7.3. Реакция трифторметиленаминокетонов 12а-с,е с литий- и магнийорганическими соединениями Известно, что енаминокетоны, имеющие диалкиламино-заместитель в ^-положении двойной связи, реагируют с литийорганическими соединениями, присоединяя их по /5-атому углерода двойной связи. Последующий кислый гидролиз интермедиатов, протекающий с отщеплением диалкиламиногруппы, приводит к ^-замещенным винилкетонам. Однако енаминокетоны с жестко фиксированной цисоидной конформацией групп до сих пор изучены не были. Мы установили, что взаимодействие енаминокетонов 12Ь,с с литийорганическими соединениями протекает не только с замещением диалкиламиногруппы (1,4-присоединение), но также имеет место атака по карбонильной группе (1,2-присоединение); причем в результате последующего кислого гидролиза образуются соответствующие кетоспирты в виде

-18-

единственного диастереомера. При этом разделение двух продуктов 14 и 15 не вызывает затруднений, так как кетоспирты 15 не растворяются в гексане в отличие от продуктов 1,4-присоединения 14. Отметим, что до сих пор в литературе не были известны реакции литий- и магнийорганических соединений с /9-енаминокетонами, протекающие по карбонильной группе последних.

Было установлено, что соотношение между /З-арилзамещенным непредельным кетоном 14 и кетоспиртом 15 зависит от природы амина в исходном енаминокетоне и от вступающих в реакцию литийорганических соединений. Предполагалось, что наличие в молекуле енаминокетона более объемного диалкиламинного заместителя приведет к нарушению планарности системы и нарушению сопряжения неподеленной электронной пары атома азота с двойной С-С-связью и карбонильной группой. Кроме того, объемная диалкиламиногруппа должна создавать большие стерические препятствия для атаки по /?-атому углерода двойной С=С-связи. В противоположность этому нам представлялось, что компактные диалкиламиногруппы (пирролидина, диметиламина) по тем же причинам будут направлять атаку металлоорганического соединения в основном по этому центру. Действительно, после проведения ряда экспериментов было установлено, что

диэтиламинопроизводные более склонны к 1,2-присоединению литийорганических соединений, в то время как производные пирролидина предпочтительно образуют продукты 1,4-присоединения. К сожалению, варьируя диалкиламиногруппу енаминокетонов 12 полной региоселективности в реакциях с литийорганическими соединениями достичь не удалось (табл. 6).

Таблица 6. Реакция енаминокетонов 12Ь,с с литийорганическими соединениями

кетон 12 Шл 14 15 выход (14+15) 14:15

№ 1 2 3 4 5 6

1 12Ь гл Л 1 о Г^СРз 14а НО СР3 о 68 44:56

2 12с 66 67:33

3 12Ь 1 о Г^СРз 14Ь л НО СРз о 74 17:83

4 12с 52 85:15

5 12с Л 1 0 ^^ 14с* 1 ^ НО СР3 15 *

6 12с >—N Г \\ 1 О -^СРз 14а* НО СР3 60 *

7 12с Т 1 -А 1 о ХС' Ю СРз 36 *

8 12с а. \ о •Г^СРз X)'4' но СРз 32 *

*: Продукты 1,4-присоединения тиазолиллития и пиридиллития 14с,с1 выделить в чистом виде нам не удалось, хотя их присутствие в реакционной смеси подтверждалось методом ЯМР *Н.

Использование более основных органических соединений, например фениллития, пара-фторфениллития, приводит к образованию только соответствующих кетоспиртов 15е,Г с умеренными выходами. При этом выделяется значительное количество исходного енаминокетона, вероятно вследствие енолизации:

I ?Х'+

—У — . ^ст3 тПтс/тПи Л

nr2

R Li/-R Н Н+

-CF3

nr2

С целью подавления енолизации и повышения региоселективности процесса, была исследована реакция енаминокетона 12с с реагентами Гриньяра. Установлено, что в этом случае образуются исключительно продукты сопряженного присоединения 14, причем реакция енолизации исходных енаминокетонов полностью подавляется.

^/С°СРз 1. ArMgBr/Et20/+20°C /СОСТз 14а (2.фурил) 82„/о

14Ь (2-тиеиил) 87%

2. КН2РО4/Н2О

14е (4-фторфенил) 63%

^'""Ч Аг 14Г (фенил) 65%

12с

Таким образом, реакции с магнийорганическими соединениями являются однозначным методом функционализации /3-положения.

Подавление процесса енолизации объясняется меньшей кинетической основностью реактивов Гриньяра по сравнению с литийорганическими соединениями, а образование исключительно продуктов 1,4-присоединения более прочной координацией иона магния по атому кислорода и, как следствие, увеличением положительного заряда на /3-атоме углерода циклобутена.

7.4. Восстановление циклоаддуктов алюмогидридом лития и реакции полученных спиртов с бутиллитием

Изучая синтетический потенциал циклоаддуктов 4 и б, мы нашли, что они могут быть гладко восстановлены до соответствующих спиртов 16 алюмогидридом лития в диэтиловом эфире при -78°С. При этом двойная С=С-связь и атом галогена не затрагиваются, проведение реакции в тетрагидрофуране приводит к появлению заметных количеств побочных продуктов.

О ОН

Вг

ЫАШд Е120/-78°С

СР3

4,6

Вг 16а-с

Таблица 7. Восстановление карбонильной группы в циклоаддуктах 4 и 6

№ аддукт спирт 16 выход

1 £ ч Вг он вг 16а 85

2 О и —¡Г^СРз \ Вг ОН ЧВг 16Ь 82

2 Ос*- Вг Вг 16с 87

Наличие атома брома у двойной связи позволяло предполагать, что в

реакции спиртов 1ба,Ь с избытком бутиллития удастся получить новые

литийорганические соединения, содержащие трифторметильную группу, и

варьируемый четырехчленный или шестичленный бициклический каркас.

Действительно, было установлено, что данная реакция переметаллирования

полностью завершается за полтора-два часа при -60°С в тетрагидрофуране,

-22-

причем дилитиевое производное выпадает в осадок. Для установления выходов литийорганических соединений в данной реакции проводилось подкисление реакционной смеси, что с отличными выходами приводило к спиртам 17а,Ь.

ОН

Вг 1ба,Ь

2 п-Ви!л

ОЫ

"Г

СР3

нэо+

он

17а, 76% У 17Ь, 79%

•н

В случае спиранового производного 16с была также проведена реакция карбоксилирования и с хорошим выходом получена соответствующая непредельная оксикислота 17с, которая к нашему удивлению не переходила в лактон ни при нагревании, ни при кипячении в толуоле в присутствии толуолсульфокислоты.

ОН

1. 2 п-Ви1л/-60°С СР3 2. С02

3. Н+ *"

ОН

СР3

То1803Н

—х-

16с

со2н

17с 57%

СГз р

О

выводы

1. Разработан метод синтеза неизвестных ранее 1-гапоген-2-трифторацетилацетиленов и трифторацетилацетилена.

2. Показано, что все полученные ацетилены в мягких условиях реагируют с сопряженными диенами по схеме [2+4]-циклоприсоединения. Установлено, что циклоаддукты, полученные из трифторацетилацетилена, самопроизвольно димеризуются по реакции Дильса-Альдера.

3. Обнаружена уникальная способность 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов вступать в реакцию [2+2]-циклоприсоединения с простыми алкенами и виниловыми эфирами в отсутствии катализатора и освещения. Разработана простая методика отделения продуктов [2+2]-циклоприсоединения от побочно образующихся еновых адцуктов.

4. Предложен возможный механизм наблюдаемого [2+2]-циклоггрисоединения и получено его экспериментальное доказательство.

-23 -

5. Показана высокая подвижность атома галогена в циклоаддуктах и изучены реакции взаимодействия с сернистыми и азотистыми нуклеофилами.

6. Исследована возможность /3-функционализации трифторацетилциклобутенов металлоорганическими соединениями. Показано, что атом галогена в циклоаддуктах может быть замещен на арильный остаток в условиях Pd-катализируемой реакции Негиши.

7. Изучена реакция трифторметиленаминокетонов с литий- и магнийорганическими соединениями. Установлена зависимость направления присоединения от атома металла и объема диалкиламиногруппы.

8. Исследована возможность функционализации галогеноспиртов, полученных региоселективным восстановлением карбонильной группы циалоаддуктов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Koldobsky, А. В.; Tsetvetkov, N. P.; Solodova, Е. V.; Kalinin, V. N. "New advances in cycloaddition reaction with acetylenes activated with trifluoroacetyl group". // International Conference Dedicated to 50th Anniversary of INEOS. Moscow. Russia. May 30-June 4. 2004; Abstract P 161.

2. Цветков, H. П.; Колдобский, А. Б.; Калинин, В. Н. "Синтез и необычные реакции [2+2]-циклоприсоединения 1-трифторацетил-2-галогенацетиленов". II Докл. Акад. Наук, 2005; том 404; №. 2; с. 201-204.

3. Цветков, Н. П.; Колдобский, А. Б.; Годовиков, И. А.; Калинин, В. Н. "Реакции [2+2]-циклоприсоединения 1-трифторацетил-2-хлорацетиленов к виниловым эфирам". Н Докл. Акад. Наук, 2005; том 404; №. 6; с. 785-787.

к исполнению 28/04/2006 Исполнено 28/04/2006

Заказ № 421 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 (495) 747-64-70 www.autoreferat.ru

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Реакции [2+2]-циклоприсоединения.

2. Термические реакции [2+2]-циклоприсоединения.

2.1. Аллены. Димеризация и реакция с электрофильными алкенами.

2.2. Кетены и кетениминиевые соли. Димеризация и реакции с различными алкенами.

2.3. Реакция [2+2]-циклоприсоединения полигалогеналкенов и алкенов, активированных электроноакцепторными группами.

2.4. Реакции между электронообогащенными и электронодефицитными алкенами.

3. Каталитические реакции [2+2]-циклоприсоединения.

3.1. Реакции [2+2]-циклоприсоединения, катализируемые кислотами Льюиса.

3.2. Реакции [2+2]-циклоприсоединения, катализируемые переходными металлами. Димеризация 1,3-диенов и циклоприсоединение напряженных алкенов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Синтез 1-триметилстаннил-2-трифторацетилацетилена и i—галоген—2—трифторацетилацетиленов.

2. Химические свойства 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов.

2.1. Реакция циклоприсоединения ацетиленов к сопряженным диенам.

2.2. Присоединение 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов к простым алкенам.

2.3. Отделение циклобутенов от продуктов еновой реакции.

2.4. Механизм реакции [2+2]-циклоприсоединения галогенацетиленов к простым алкенам.

2.5. Синтез трифторацетилацетилена.

2.6. Реакция трифторацетилацетилена с алкенами.

2.7. Реакция Дильса-Альдера трифторацетилацетилена с сопряженными диенами.

2.8. Реакция [2+2]-циклоприсоединения 1-хлор-2трифторацетилацетилена с виниловыми эфирами.

3. Химические свойства циклоадцуктов

1—галоген—2—трифторацетилацетиленов.

3.1. Реакция с азотистыми и сернистыми нуклеофилами.

3.2. Реакция замещения галогенов в циклоаддуктах С-нуклеофилами. Реакция Негиши.

3.3. Реакции трифторметиленаминокетонов с литийорганическими соединениями.

3.4. Реакции трифторметиленаминокетонов с магнийорганическими соединениями.

3.5. Структура кетоспиртов как подтверждение региоселективности присоединения ацетиленов к алкенам.

3.6. Восстановление циклоаддуктов алюмогидридом лития и реакции полученных спиртов с бутиллитием.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Неослабевающий интерес к процессам циклоприсоединения [1] объясняется широкими возможностями этих реакций, позволяющими синтезировать различные как простейшие циклические, так и сложные природные являются структуры, ацетилены, имеющие для замещенные асимметрические реакций центры. Перспективными реагентами циклоприсоединения электроноакцепторными заместителями. Они играют важную роль во многих органических реакциях и представляют теоретическом плане. Прогресс в этой области использования новых может быть достигнут за счет замещенных трифторацетилацетиленов. интерес как в синтетическом, так и Основной особенностью трифторацетильной группы является сильный электроноакцепторный эффею". Следует также отметить, что изучение фторированных соединений в последние десятилетия атома получило фтора в особенно интенсивное развитие [2]. Введение органические структуры, например в случае лекарственных препаратов, часто приводит к кардинальному изменению свойств. До сих пор в литературе не было описано ни одного трифторацетилацетилена, имеющего в качестве второго заместителя галоген у С=С-связи. Анализ строения подобных соединений показывал, что они должны обладать совершенно необычными химическими свойствами. В свете этого разработка ацетиленов, методов их синтеза новых электроноакцепторных и синтетических изучение химических свойств возможностей является весьма актуальной задачей. Настоящая работа посвящена синтезу, изучению химических свойств и синтетического как потенциала новых реагентов 1-галоген-2для реакции трифторацетилацетиленов циклообразования.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1. Реакции [2+2]-циклоприсоединения Реакция [2+2]-циклоприсоединения представляет собой процесс, в котором два Сг-фрагмента образуют четырехчленное кольцо. При этом в большинстве случаев две л-связи разрываются с образованием двух новых а-связей. Однако, при внутримолекулярном варианте реакции возможен синтез новой 7г-связи, как, например, при циклизации 1,3-бутадиена в циклобутен (схема 1). схема 1 Реакция [2+2]-циклоприсоединения имеет большое синтетическое и теоретическое значение [3-7]. В простейшем варианте в нее вступают не только две одинаковых или различных молекулы алкена, но и алкен и ацетилен с образованием циклобутана или циклобутена соответственно (схема 2). схема 2 Циклобутадиены также могут быть получены из двух молекул ацетилена, однако их выделяют в виде комплексов с переходными металлами или перехватывают подходящими реагентами [8]. 5 Следует отметить, что в некоторых случаях вместо одного атома углерода может выступать гетероатом: кислород или азот. Реакции [2+2]-циклоприсоединения можно классифицировать по трем типам: термические, фотохимические и каталитические. Все они дополняют друг друга, так как во многих случаях циклоприсоединение, которое невозможно осуществить термически, реализуется фотохимическим или каталитическим путем. В данном литературном обзоре рассматриваются термические и катализируемые кислотами Льюиса и переходными металлами реакции [2+2]-циклоприсоединения. С фотоиндуцируемыми реакциями [2+2]-циклоприсоединения, представляющими собой отдельное направление в органическом синтезе, можно ознакомиться в обзорах [9-11]. Реакции [2+2]-циклоприсоединения условно

Выводы

1. Разработан метод синтеза неизвестных 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов и трифторацетилацетилена.

2. Показано, что все полученные ацетилены могут выступать в качестве диенов в реакции Дильса-Альдера. Реакция протекает с высоким выходом в мягких условиях. Показано, что в случае аддуктов, полученных из трифторацетилацетилена, протекает самопроизвольная реакция димеризации.

3. Обнаружена уникальная способность 1-галоген-2-трифторацетилацетиленов вступать в реакцию [2+2]— циклоприсоединения с простыми алкенами и виниловыми эфирами в отсутствии катализатора и освещения.

4. Разработана простая методика отделения продуктов [2+2]-циклоприсоединения от побочно образующихся еновых аддуктов.

5. Изучены реакции взаимодействия всех полученных циклоаддуктов с различными сернистыми и азотистыми нуклеофилами. Показано, что в реакциях с литийорганическими соединениями они проявляют свойства амбидентных электрофилов.

6. Предложен возможный механизм наблюдаемого [2+2]-циклоприсоединения и получено его экспериментальное доказательство.

1. Advances in Cycloaddition, Vol. 1-6; JAI Press: Greenwich, 1988-1999.

2. P. Kirsch "Modern Fluoroorganic chemistry". Wiley-WCH, 2004.

3. Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 5; Trost, В. M.; Fleming, I.; Paquette, L. A., Eds.; Pergamon: Oxford, 1991; Chap. 2.

4. Lee-Ruff, E.; Mladenova, G. "Enantiomerically pure cyclobutane derivatives and their use in organic synthesis." // Chem. Rev. Vol. 103; №. 4; 2003; P. 1449-1483.

5. Namyslo, J. C.; Kaufmann, D. "The application of cyclobutane derivatives in organic synthesis." // Chem. Rev. Vol. 103; №. 4; 2003; P. 1485-1537.

6. Carruthers, W. "Cycloaddition reactions in organic synthesis". Pergamon: Oxford, 1990.

7. Carbocyclic four-membered ring compounds. In Houben-Weyl. Methods of organic chemistry, de Meijere, A., Ed.: Thieme: Stuttgart, 1997; Vol. 17e/f.

8. Efraty, A. "Cyclobutadienemetal complexes". // Chem. Rev. Vol. 77; №. 5; 1977; P. 691-744.

9. Crimmins, M. T. Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 5; Trost, В. M.; Fleming, I.; Paquette, L. A., Eds.; Pergamon: Oxford, 1991; P. 123.

10. Pete, J-P. "Asymmetric Photoreactions of Conjugated Enones and Esters". II Adv. Photochem. Vol. 21; 1996; P. 135-216.

11. Bach, T. "Stereoselective intermolecular (2+2)-photocycloaddition reaction and their application in synthesis". // Synthesis. №. 5; 1998; P. 683-708.

12. Bartlett, P. D. "1,2- and 1,4-Cycloaddition to Conjugated Dienes: Dependence of products and rates on reactant structure tells something about competing reaction mechanisms". II Science.137

13. Vol. 159; 1968; P. 833-838

14. Woodward, R. В.; Hoffmann, R. "The conservation of orbital symmetry". // Angew. Chem. Int. Ed. Vol. 8; №. 11; 1969; P. 781-853.

15. Джилкрист, Т.; Сторр, P. «Органические реакции и орбитальная симметрия». Изд. «Мир» Москва, 1976.

16. Bartlett, P. D. "Mechanisms of cycloaddition". // Quarterly Reviews. Vol. 24; №. 4; 1970; P. 473-497.

17. Лебедев, С. В. «О полимеризации и изомеризации несимметричного диметилаллена». // ЖРХО. №. 43; 1911; С. 820.

18. Лебедев, С. В. «Исследование в области полимеризации. Глава V. Полимеризация углеводородов ряда аллена: полимеризация аллена». II ЖРХО. №. 45; 1913; С. 1357-1373.

19. Williams, J. К.; Sharkey, W. Н. "Chemistry of Cyclobutanes. III. Synthesis of Unsaturated Four-membered Ring Hydrocarbons". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 81; №. 16; 1959; P. 4269-4272.

20. Fujino,A.; Nagata, Y.; Sakan, T. "Perhloro-(3,4-dimethylenecyclobutene)". // Bull. Chem. Soc. Jpn. EN; Vol. 38; 1965; P. 295-301.

21. Jacobs, T. L.; Bauer, R. S. "The Synthesis and Polymerization of Tetrafluoroallene". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 81; №. 3; 1959; P. 606-610.

22. Alder, K.; Ackermann. "Uber die bildung von viergliedrigen ringen bei der addition von maleinsaure anhydrid an allene". // Chem. Ber. GE; 90; 1957; Bd. 1697-1709.

23. Cripps, H. N.; Williams, J. K.; Sharkey, W. H. "Chemistry of cyclobutanes. I. Synthesis of methylenecyclobutanes". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 81; №. 11; 1959; P. 2723-2725.

24. Knoth, W. H.; Coffman, D. D. "Synthesis and chemistry of 1,1-difluoroallene". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 82; №. 15; 1960; P. 3873-3875.

25. Edgar F. Kiefer and Melvin Y. Okamura "Evidence for a138concerted mechanism for allene cycloaddition". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 90; №. 15; 1968; P. 4187-4189.

26. Moore, W. R.; Bach, R. D.; Ozretich "The dimerization of racemic and optically active 1,2-cyclononadiene". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 91; №.21; 1969; P. 5918-5919.

27. Patai, S. "The chemistry of ketenes, allenes and related compounds". Interscience, New York 1980.

28. Bellus, D.; Ernst, B. Angew. "Cyclobutanones and cyclobutenones in Nature and in Synthesis". // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 27; №. 6; 1988; P. 797-827.

29. Adams. "Organic Reactions". // Vol. Ill; 1946; P. 129.

30. Hurd, C. D.; Roe, A. S. "Ketene and its Dimer". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 61; №. 12; 1939; P. 3355-3359.

31. Staudinger, H. "Ketene, eine neue Korperklasse". // Chem. Ber. GE; 38; 1905; Bd. 1735-1739.

32. Smith, C. W.; Norton, D. G. "Dimethylketene". // Organic Syntheses Coll. Vol. 4; 1963; p. 348; Vol. 33; 1953; P. 29-32.

33. McCarney, C.; Ward, R. S. "An Improved Method for the Preparation of Monoalkylketenes". // J. Chem. Soc., Perkin I. 1975; P. 1600-1603.

34. Sauer, J. C. "Ketene Dimers from Acid Halides". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 69; №. 10; 1947; P. 2444-2448.

35. Taylor, E. C.; McKillop, A.; Hawks, G. H. "Diphenylketene." // Organic Syntheses. №. 52; 1972; P. 36-38.

36. Brady, W. Т.; Scherubel, G. A. "Halogenated ketenes. XXVII. Mechanism of the dehydrohalogenation of a-halo acid halides." // J. Org. Chem. Vol. 39; №. 25; 1974; P. 3790-3791.

37. Brady, W. T. "Synthetic applications involving halogenated ketenes."// Tetrahedron. Vol. 37; №. 17; 1981, P. 2949-2966.

38. Leriverend, P. "Une nouvelle synthese total des (+/-) cuparenones". //Bull. Soc. Chim. France. 1973, P. 3498.139

39. Staudinger, H.; Suter, E. "Ketene, XXXIi: Cyclobutan-Derivate aus Diphenyl-ketene and Athylen-Verbindungen". // Chem. Ber. GE; 53; 1920; Bd. 1092-1105.

40. Huisgen, R.; Feiler, L. A. "Diphenylketen und gewohnliche alkene". // Chem. Ber. GE; 102; 1969; Bd. 3391-3404.

41. Druey, J.; Jenny, E. F.; Schenker, K.; Woodward R. B. "Die Cycloaddition von Ethoxyacetylen an Diphenylketen". // Helv. Chim. Acta\ GE; Vol. 45; №. 2; 1962; Bd. 600-610.

42. Danheiser, R. L.; Gee, S. K.; Sard, H. "A 4 + 4. annulation approach to eight-membered carbocyclic compounds". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 104; №. 26; 1982; P. 7670-7672.

43. Brady, W. Т.; Roe, R., Jr. "Halogenated ketenes. XIV. Substituent effects in unsymmetrical alkylhaloketene-cyclopentadiene cycloadditions". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 92; №. 15; 1970; P. 4618-4621.

44. Brady, W. Т.; Roe, R.,; Hoff, E. F. Jr.; Parry, F. H. "Halogenated ketenes. X. Further studies on the dehydrohalogenation of 2-halopropanoyl halides in the presence of cyclopentadiene". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 92; №. 1; 1970; P. 146-148.

45. Brady, W. Т.; Roe, R., Jr. "Halogenated ketenes. XVI. Steric control in unsymmetrical ketone-olefin cycloadditions". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 93; №. 7; 1971; P. 1662-1664.

46. Brady, W. Т.; Hoff, E. F. Jr.; Roe, R., Jr.; Parry, F. H. "Halogenated ketenes. XI. Stereochemistry of aldohalo-and methyl-ketene cycloadditions". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 91; №. 20; 1969; P. 5679-5680.

47. Ghosez, L.; Montaigne, R.; Roussel, A.; Vanlierde, H.; Mollet, P. "Cycloadditions of Dichloroketene to Olefins and Dienes". // Tetrahedron. Vol. 27; 1971; P. 615-633.

48. Rey, M.; Huber, U. A.; Dreiding, A. S. "Formation of Homofulvenes." // Tetr. Lett. №. 32; 1968; P. 3585-2588.140.

49. Bak, D. A.; Brady, W. Т. "Halogenated ketenes. 31. Cycloaddition of dichloroketene with hindered olefins". // J. Org. Chem. Vol. 44; №. 1; 1979; P. 107-110.

50. Ghosez, L.; Marchand-Brynaert, J. In "Iminium Salts in Organic Chemistry, Part 1". ; Bohme, H., Viehe, H. G., Eds.; Wiley: New York, 1976; P. 421-532.

51. Falmagne, J.-B.; Escudero, J.; Taleb-Sahraoui, S.; Ghosez, L. "Cyclobutanone and Cyclobutenone Derivatives by Reactions of Tertiary Amides with Alkenes or Alkynes". // Angew. Chem., Int. Ed. Engl.', Vol. 20; №. 10; 1981; P. 879-880.

52. Saimoto, H.; Houge, C.; Hesbain-Frisque, A.-M.; Mockel, A.; Ghosez, L. "Nonstereospecificity in the cycloadditions of keteneiminium salts to olefins. Evidence for a stepwise mechanism". // Tetrahedron Lett. Vol. 24; №. 22; 1983; P. 2251-2254.

53. Houge, C.; Frisque-Hesbain, A. M.; Mockel, A.; Ghosez, L.; Declercq, J. P.; Germain, G.; Van Meerssche, M. "Models for asymmetric 2+2. cycloadditions". II J. Am. Chem. Soc. Vol. 104; №. 10; 1982; P. 2920-2921.

54. Snider, В. B. "Intramolecular cycloaddition reactions of ketenes141and keteniminium salts with alkenes". // Chem. Rev. Vol. 88; 1988; P. 793-811.

55. Marko, I.; Ronsmans, В.; Hesbann-Frisque, A.-M.; Dumas, S.; Ghosez, L. "Intramolecular 2+2. cycloaddition of ketenes and keteniminium salts to olefins". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 107; №. 7; 1985; P. 2192-2194.

56. Snider, В. В.; Hui, R. A. H. F. "Intramolecular 2 + 2. cycloadditions of alkoxyketenes and alkoxyketeniminium salts". // J. Org. Chem. Vol. 50; №. 25; 1985; P. 5167-5176.

57. Danheiser, R. L.; Gee, S. K.; Sard, H. "A 4 + 4. annulation approach to eight-membered carbocyclic compounds". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 104; №. 26; 1982; P. 7670-7672.

58. Jackson, D. A.; Rey. M.; Dreiding, A. S. "Preparation of 2-vinylcyclobutanones and their conversion to cyclopentenones". Tetrahedron Lett. EN; Vol. 24; №. 44; 1983; P. 4817-4820.

59. Gadwood, R. C.; Lett, R. M.; Wissinger, J. E. "Total synthesis of (±)-poitediol and (±)-dactylol". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 108; №. 20; 1986; P. 6343-6350.

60. Snider, В. В.; Niwa, M. "Intramolecular cycloadditions of arylketenes with alkenes : Reactions of 5-arylbicyclo3.2.0.heptan-6-ones". // Tetrahedron Lett. EN; Vol. 29; №. 26; 1988; P. 3175-3178.

61. Nori, K.; Miake, M. "A new synthesis of both the enantiomers of grandisol, the boll weevil pheromon". // Tetrahedron. EN; Vol. 43; №. 10; 1987; P. 2229-2239.

62. Coyner, E. C.; and Hillman, W. S. "The Thermal Dimerization of142

63. Acrylonitrile". I IJ. Am. Chem. Soc. Vol. 71; №. 1; 1949; P. 324-326.

64. Reed, Hung W.B. "The formation of trans-1: 2-divinylcyclobutane from Butadiene". II J. Chem. Soc. Vol.94; № 3; 1951; P. 685-687.

65. Leitich, J. "Die thermische Dimerisierung von cis,trans-1,5-Cyclooctadien". I/ Angew. Chem. Vol. 81; №. 21; 1969; P. 929.

66. Henne, A. L.; Ruh, R. P. "Contrast in the Dimerization of Polychloro- and Polyfluoro-ethylene". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 69; №. 2; 1947; P. 279-281.

67. Roberts, J. D.; Sharts, С. M. In "Organic Reactions". Vol. 12 , John Weley and Sons, Inc., New York, N. Y., 1962. P. 1.

68. Коршак, В.В.; Стрепихеев, Ю.А.; Верлатова, Л.Ф. «К вопросу о взаимодействии хлора с углем». // ЖОХ № 17; 1947; С. 1626-1631

69. Coffman, D. D.; Barrick, P. L.; Cramer, R. D.; Raasch, M. S. "Synthesis of tetrafluorocyclobutanes by cycloalkylation". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 71; 1949; P. 490-492.

70. Anderson, J. L.; Putnam, R. E.; Sharkey, W. H. "Fluorodienes. I. Synthesis from Cyclobutenes". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 83; №. 2; 1961; P. 382-385.

71. Dolbier, W. R. Jr.; Daly, D. Т.; Koroniak, H. "The thermal isomerization and cleavage of cis-1,1,2,2-tetrafluoro-3, 4-dimethylcyclobutane". // Tetrahedron. Vol. 42; №. 14; 1986; P. 3763-3766.

72. Swenton, J. S.; Bartlett, P. D. "Cycloaddition. VI. Competitive 1,2 and 1,4 addition of 11-dichloro-2,2-difluoroethylene to butadiene". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 90; №. 8; 1968; P. 2056-2058.143

73. Bartlett, P. D.; Wingrove, A. S.; Owyang, R. "Cycloaddition. VII. Competitive 1,2 and 1,4 addition to cis-fixed cyclic dienes". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 90; №. 22; 1968; P. 6067-6070.

74. Gompper, R. "Cycloadditions with Polar Intermediates". // Angew. Chem. Int. Ed. Vol. 8; №. 5; 1969; P. 312-327.

75. Proskow, S.; Simmons, H. E.; Cairns, T. L. "Stereochemistry of the cycloaddition reaction of 1,2-bis(trifluoromethyl)-1,2-dicyanoethylene and electron-rich alkenes". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 88; №. 22; 1954. P. 5254-5266.

76. Brannock, К. C.; Bell, A.; Burpitt, R. D.; Kelly, C. A. "Enamine chemistry. IV. Cycloaddition reactions of enamines derived from aldehydes and acyclic ketones". // J. Org. Chem. Vol. 29; №. 4; 1964; P. 801-812.

77. Stork, G.; Terrell, R.; Szmuszkovicz, J. "A new synthesis of 2-alkyl and 2-acyl ketones". // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76; №.; P. 2029-2030.

78. Kniep, C. S.; Padias, А. В.; Hall, H. K. Jr. "Cycloaddition reactions of ketene diethyl acetals toward the synthesis of cyclobutene monomers". // Tetrahedron; 56; 2000; P. 4279-4288.

79. Nicolaou, К. C.; Hwang, C.-K.; Duggan, M. E.; Reddy, К. B. "Thermal cycloaddition of dimethyl acetylenedicarboxylate with cyclic enolethers. An entry into medium size oxo cyclic systems". // Tetrahedron Lett. Vol. 28; №. 14; 1987, P. 1501-1502.

80. Schermann, G.; Vostrowsky, O.; Hirsch, A. "Addition Chemistryof Rod-Shaped 1,6-Dicyanohexatriyne: Regioselectivity Control by the Remote Cyano Function". // Eur. J. Org. Chem. EN; 10; 1999; P. 2491-2500.

81. Faron, K. L.; Wulff, W. D. "The chromium and tungsten pentacarbonyl group as reactivity auxiliaries in 2+2. cycloadditions". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 110; №. 26; 1988; P. 8727-8729.

82. Inanaga, K.; Takasu, K.; Ihara, M. "A practical catalytic method for preparing highly substituted cyclobutanes and cyclobutenes". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 127; №. 11; 2005; P. 3668-3669.

83. Boxer, M. В.; Yamamoto, H. "Remarkable tris(trimethylsilyl)silyl group for diastereoselective 2+2 cyclizations". // Org. Lett. Vol. 7; №. 14; 2004; P. 3127-3129.

84. Clark, R. D.; Untch, K. G. "2+2. Cycloaddiotion of ethyl propiolate and enol ethers." // J. Org. Chem. Vol. 44; Iss. 2; 1979; P. 248-253.

85. Clark, R. D.; Untch, K. G. "2+2. Cycloaddiotion of silyl enol ethers and dimethyl acetylenedicarboxylate, dimethyl fumarate, and methyl crotonate." // J. Org. Chem. Vol. 44; Iss. 2; 1979; P. 253-255.

86. Quendo, A.; Ali, S. M.; Rousseau. "Preparation and reactivity of the adducts of ketene alkylsilyl acetals with ethyl propiolate in the presence of titanium tetrachloride". // J. Org. Chem. Vol. 57; №. 25; 1992; P. 6890-6895.

87. Knolker, H.-J.; Baum, G.; Graf, R. "Lewis acid promoted 2+2. cycloaddition of allylsilanes and unsaturated esters: a novel method for cyclobutane construction." // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 33; №.14515.16; 1994; Р.1612-1615.

88. Snider, В. В.; Roush, D. М.; Rodini, D. J.; Gonzalez, D; Spindell, D. "Lewis acid catalysed reactions of acetylenic esters with alkenes, stereochemistry and regiochemictry."// J. Org. Chem. EN; Vol. 45; №. 14; 1980; P. 2773-2785.

89. Snider, В. B. "The stereospecific aluminium chloride catalyzed 2+2. cycloaddition of propiolate esters with unactivated alkenes."// J. Org. Chem. EN; Vol. 41; №. 18; 1976; P. 3061-3062.

90. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов. Перевод с английского Ермоленко, М. С.; Киселева, В. Г. Москва «Химия» 1989; С. 81.90.

91. Heimbach, P.; Brenner, W. "Catalysed Synthesis of cis-1,2-Divinylcyclobutane". Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol. 6, N°. 9; 1967, P. 800.

92. Heimbach, P. "Cyclooligomerization with Transition Metal Catalysts". II Angew. Chem. Int. Ed. Vol. 12; №. 12; 1973; P. 975-989.

93. Cannell, L. G. "Cyclodimerization of ethylene and 1,3-butadiene to vinylcyclobutane. Homogeneous titanium catalysts". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 94; №. 19; 1972, P. 6867-6869.

94. Schrauzer, G. N. "An Transition Metal-Catalyzed Reactions of Norbornadiene and the Concept of я Complex Multicenter Processes". // Adv. Catal. Vol 18; 1968; P. 373-396.

95. Takaya, H.; Yamakawa, M.; Noyori, R. "Nickel(O) Catalyzed 2+2. Cross-addition of Biciclo[2.2.1]heptene Derivatives with Electron-deficient Olefins". // Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol 55; 1982; P. 852-858.

96. Noyori, R.; Ishigami, Т.; Hayashi, N.; Takaya, H. "Transition metal catalyzed 2 + 2. cross-addition of olefins. Nickel(0)-catalyzed cycloaddition of norbornadiene and methylenecyclopropane". // J. Am. Chem. Soc. Vol. 117; №. 41; 1995; P. 1674-1676.

97. Lautens, M.; Edwards, L. G.; Tam, W.; Lough, A. J.

98. Nickel-catalyzed 2n + 2n + 2n. (homo-Diels-Alder) and [2к + 2n] cycloadditions of bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienes". I I J. Am. Chem. Soc. Vol. 117; №. 41; 1995; P. 10276-10291.

99. Schrauzer, G. N.; Glockner, P. "Ober die Katalytische Anlagerung von Olefinen und Alkinen an Norbornadien mit Ni°-Verbindungen und einem neuen Ni"-Komplex". // Chem. Ber. GE; 97; 1964; Bd. 2451-2462.

100. Villeneuve, K.; Jordan, R. W.; Tam, W. "Diastereoselective ruthenium-catalyzed 2+2. cycloaddition between bicyclic alkenes and a chiral propargylic alcohol and its derivatives". // Synlett 14; 2003; P. 2123-2128.

101. Mitsudo, T.-a.; Naruse, H.; Kondo, Т.; Ozaki, Y.; Watanabe, Y. "2+2. Cycloaddition of norbornenes with alkynes catalyzed by ruthenium complexex". // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 33; 1994; P. 580-581.

102. Margaretha, P.; Schroeder, C.; Wolff, S. and Agosta, W. C. "Synthesis of imines of a,(3-acetylenic ketones". // J. Org. Chem. Vol. 48; 1983; P. 1925-1926.

103. Hanzawa, Y.; Kawagoe, K-l.; Kobayashi, N.; Oshima, Т.; Kobayashi, Y. "Preparation of 20,20,20-trifluororetinal(13-trifluoromethyl retinal)". // Tetrahedron Lett. Vol. 26; 1985; P. 2877-2880.

104. Зенова, А. Ю.; Платонов, В. В.; Проскурина, М. В.; Зефиров, Н. С. «Реакции элементзамещенных ацетиленидов с перфторацилирующими реагентами». // Вест. Моск. Унив., сер. 2., Хим., №. 2; 1997; стр. 115-116.

105. Шергина, С. И.; Соколов, И. Е.; Занина, А. С. «Синтез фторсодержащих ацетиленовых кетонов». // Изв. Акад. Наук, СССР, Сер. Хим., 1992; С. 158-159.

106. Linderman, R. J.; Lonikar, М. S. "Addition of organocuprates toacetylenic di- and trifluoromethyl ketones. Regiospecific synthesis of p.p-disubstituted unsaturated fluoro ketones". // J. Org. Chem. EN; Vol. 53; №. 26; 1988; P. 6013-6022.

107. Viehe, H. G. "Darstellung und Reaktionen von Lithium-chloracetylenid in Ather". // Chem. Ber. GE; 92; 1959; Bd. 1950-1957.

108. Zhang, C.; Ballay, C.; Trudell, M. "2-Bromoethynyl aryl sulfones as versatile dienophiles: a formal synthesis of epibatidine". // J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, EN; Vol. 6; 1999; P. 675-676.

109. Strauss, F.; Kollek, L.; Heyn. "Uber den Ersatz pozitiven Wasserstoffs durch Halogen". // Chem. Ber. GE; 63; 1930; Bd. 1868-1885.

110. Цветков, H. П.; А. Колдобский, А. Б.; Калинин, В. H. «Синтез и необычные реакции 2+2.-циклоприсоединения 1-трифторацетил-2-галогенацетиленов». // Докл. Акад. Наук. 2005; том 404; №. 2; С. 201-204.

111. Organometallic Synthesis, eds. Bruce King, R. and Eisch, J. J., Elsevier, Austrerdam. //Vol. 3; 1986; P. 559-562.

112. Labadie, J. W.; Tueting, D.; Stille, J. K. "Synthetic utility of the palladium-catalyzed coupling reaction of acid chlorides with organotins". // J. Org. Chem. EN; Vol. 48; №. 24; 1983; P. 4634-4642.

113. Moore, C. J.; Bullpitt, M. L. and Kitching, W. "Trifluoroacetolysis of benzyltrimethylstannanes". // J. Organomet. Chem., Vol. 64; 1974; P. 93-100.

114. Кашин, A. H.; Бумагин, H. А.; Калиновский, И. О.; Белецкая, И. П.; Реутов, О. А. «Реакционная способность оловоорганических соединений». /I ЖОрХ, Т. 16; Вып. 7; 1980; С. 1569-1575.

115. Проскурнина, М. В.; Казьмин, А. Г.; Зенова, А. Ю.; Лермонтов, С. А.; Борисенко, А. А.; Зефиров, Н. С. «Фотоинициируемая валентная изомеризация 2-трифторацетил-3-фенилбицикло2.2.1.гепта-2,5-диена». // ЖОрХ. Т. 32; Вып. 1; 1996; С. 146-147.

116. Колдобский, А. Б.; Солодова, Е. В.; Калинин, В. Н. «2-Хлорметил-1-трифторацетилацетилен в реакции Дильса-Альдера». II Докл. Акад. Наук. 1999; С. 58-60.

117. Zhang, С.; Trudell, М. L."A convenient route to alkyl, alkynyl and aryl substituted 7-azabicyclo2.2.1.heptadienes". // Tetrahedron 54, 1998, P.8349-8354.

118. Zhang, C.; Trudell, M. L. "A Short and Efficient Total Synthesis of (±)-Epibatidine". // J. Org. Chem. EN; Vol. 61; №. 20; 1996; P. 7189-7486.

119. Sauer, J. C.; Sausen, G. N. "Allylic addition of olefins to activated acetylenes". // J. Org. Chem. Vol. 27. 1962; P. 2730-2732.

120. Shen, Y.; Cen, W.; Huang, Y. "A convenient synthesis of terminal perfluoroacylacetylenes and perfluoroalkynals". // Synthesis. EN. 2. 1985. P. 159-160.

121. Цветков, H. П.; Корзникова, И. В.; Колдобский, А. Б.; Перегудов, А. С.; Калинин, В. Н. «Синтез и свойства трифторацетилацетилена». // Докл. Акад. Наук. 2006; том 408; №. 4; С. 1-3.

122. Tordeux, М.; Wakselman, С. "Synthese de la trifluoromethyl-vinyl-cetone". II J. Fluorine Chem/, FR; 20; 1982; P. 301-306.

123. Krasovsky, A. L.; Nanajdenko, V. G.; Balenkova, E. S. "Diels-Alder reactions of p-trifluoroacetylvinylsulfones". // Tetrahedron, EN; Vol. 57; №. 1; 2001; P. 201-210.

124. Цветков, H. П.; А. Колдобский, А. Б., Годовиков, И. A., Калинин, В. H. «Реакции 2+2.-циклоприсоединения 1-трифторацетил-2-хлорацетиленов к виниловым эфирам». // Докл. Акад. Наук. 2005, том 404, №. 6, С. 785-787.

125. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis Vol. 1,2. Negishi, E.-l., Ed.; Wiley-lnterscience: New York, 2002; P. 229-248.

126. Abdulla, R. F.; Fuhr, К. H. "An efficient conversion of ketones to149a.p-unsaturated ketones". // J. Org. Chem. EN; Vol. 43; №. 21; 1978; P. 4248-4250.

127. Тищенко, И. Г.; Сытин, В.Н.; Ревинский И.Ф. «Синтез и эпоксидирование гексил-/?-алкилвинилкетонов». // ЖОрХ. № 13, 1977, стр. 1154-1158.

128. Санин, А. В.; Ненайденко, В. Г.; Денисенко, Д. И.; Смол ко, К. И.; Баленкова, Е. С. «Синтез 6-замещенных 1,1,1-трифтор-3-гексен-5-ин-2-онов». // ЖОрХ, Т. 35, 1999; С. 228-230.

129. Sanin, А. V.; Nenajdenko, V. G.; Smolko, К. I.; Denisenko, D. I.; Balenkova, E. S. "A novel synthesis of trifluoromethyl enones and enediones". // Synthesis. EN; 6; 1998; P. 842-846.

130. Andrew, R. J.; Mellor, J. M. "Synthesis of ap-unsaturated trifluoromethyl ketones from 4-dimethylamino-1,1,1-trifluorobut-3-ene-2-one by addition of grignard reagents". // Tetrahedron. 2000; Vol. 56; №. 37; P. 7261-7266.

131. Гордон, А.; Форд, P. «Спутник химика». // Москва, Мир, 1976, С. 437-445.

132. Khan, М. К. A.; Morgan, К. J. "Carbonyl derivatives of heterocyclic compounds—II: Carboxyl derivatives of pyrrole". Tetrahedron. Vol. 21; №. 9; 1965; P. 2197-2204.

133. Brandaege, S.; Rodriguez, B. "N-Acylpyrroles as Acylating Agents. Synthesis of p-Keto Esters". H Acta Chem. Scand. Ser. B; EN; Vol. 41; №. 10; 1987; P. 740-744.

134. Coulson, D. R. "Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)". // Inorg. Synth. 1972; Vol. 13; P. 121-124.

135. Органикум. Практикум по органической химии. II // Москва, Мир, 1979: С. 71.

136. Органикум. Практикум по органической химии. I // Москва, Мир, 1979: С. 310.