Синтез, химическая модификация и прогнозирование биологической активности фосфорилированных производных 2-аминотиазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УДК 547 26'! 18

На правах рукописи

МИНАЕВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

Синтез, химическая модификация и прогнозирование биологической активности фосфорилированных производных 2-аминотиазола

02 00 03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Республика Казахстан Караганда, 2007

003066942

Работа выполнена на кафедре органической химии и полимеров Карагандинского государственного университета им Е А Букетова

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор Салькеева Л.К.

Официальные оппоненты:

кандидат химических наук Нурмаганбетова М.Т.

доктор химических наук, профессор Нуркенов O.A.

кандидат химических наук, доцент Жузбаев Б.Т.

Ведущая организация: Северо-Казахстанский

государственный университет им. М. Козыбаева

Защита состоится «28» сентября 2007 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета ОД 53 39 01 при ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК» по адресу 100008, г Караганда, ул Алиханова, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК» по адресу 100008, г Караганда, ул Алиханова, 1

Автореферат разослан » августа 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета ОД 53 39 01, д х н, доцент

Т С Животова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время одной из актуальных задач тонкого органического синтеза в Казахстане является создание оригинальных отечественных фармакологически активных веществ Свыше 95% лекарственных препаратов на нашем фармацевтическом рынке имеют импортное происхождение, высокую цену, и не всегда хорошие потребительские качества В то же время в республике существует значительный научный и производственный потенциал, способный решить эти проблемы в недалеком будущем

В достаточной степени надежным путем создания новых биологически активных веществ, приводящим к ценным продуктам с высокой степенью вероятности, является модификация соединений, заведомо обладающих тем или иным видом биологической активности

Известно, что соединения ряда тиазола имеют огромное значение для фармацевтического производства, биохимии, техники, клинической и экспериментальной медицины

Синтез и химическая модификация новых производных 2-аминотиазола -трет-бутиловых эфиров амидофосфористой кислоты, фосфоновых кислот, их солей и эфиров является оправданным в прикладном и теоретическом плане научным исследованием, так как может привести к созданию новых фармакологически активных веществ широкого спектра действия, а также получению новых данных относительно взаимосвязи «строение - биоактивность» и «строение - реакционная способность»

Степень разработанности проблемы. Сведения о синтезе, строении и биологической активности фосфоршшрованных тиазолов имеются в работах таких отечественных и зарубежных авторов, как JIВ Разводская, В В Негре-бецкий, Б С Драч, О П Лобанов, А Ф Прокофьева, N D Dawson, D Redmore, М Klotf, D Hoppe, E Zwanenburg и другие

Однако, несмотря на огромное внимание, уделяемое данной проблематике, многие простые типы фосфорилированных производных тиазола, особенно содержащие атом трехвалентного фосфора, труднодоступны или вообще не получены Выявление общих закономерностей сложнопротекающих реакций, изучение факторов, обуславливающих реакционную способность полифункциональных систем, а также широкие возможности применения фосфорилированных производных тиазола обуславливают перспективность детального рассмотрения малоизученных аспектов данного научного направления Связь работы с планом государственных научных программ. Настоящая диссертационная работа является частью исследований, проводимых в КарГУ им Е А Букетова на кафедре органической химии и полимеров совместно с АО «НПЦ «Фитохимия» по теме «Синтез биологически активных эфиров амидофосфористой кислоты и фенолтерпеноидов Разработка полимерных лекарственных форм на основе природных соединений» (№ 224-Х-06)

Цель работы заключается в поиске и разработке путей целенаправленного синтеза новых биологически активных фосфорилированных производных 2-аминотиазола, а также в изучении их строения, реакционной способности, механизмов протекающих реакций и биологической активности

Научная новизна работы определяется тем, чго впервые • на основе 2-амино-4-фенилтиазола и его производных получены трет-бутиловые эфиры амидофосфористой кислоты, установлено их строение и физико-химические свойства,

• предложены механизмы реакций трет-бутиловых эфиров амидофосфористой кислоты с некоторыми электрофильными реагентами и изучены условия процесса, способствующие образованию продуктов реакции А Е Арбузова (характер реакционной среды, температура, природа электрофила),

• изучены и выявлены особенности химической модификации синтезированных диэтиламидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-ацетилфосфоната и диэтила-мидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-бензоилфосфоната в условиях классической реакции Дарзана-Кляйзена, Абрамова, Манниха, Ганча, впервые получены тиазолилсодержащие фосфорилированные глицидные эфиры, окси-фосфонаты, фосфорилированные альдегиды, 2-амино-4-[диэтиламино-(4-фенилтиазолил-2)аминофосфорил]тиазол, представляющие определенный интерес в качестве синтонов и биологически активных веществ,

• взаимодействием 2-амино-4-фенилтиазола и его функциональных производных с диалкилфосфитами, а также трет-бутилдиамидофосфитом синтезирован ряд новых фосфорорганических соединений, представляющих значительный интерес в качестве комплексонов,

• исследована комплексообразующая способность синтезированных тиазолил-содержащих фосфорилированных альдегидов и методом спектрофото-метрического анализа впервые определен состав комплексов,

• проведены первичные испытания ряда синтезированных соединений на ан-титрихофитозную активность Все испытуемые соединения показали среднюю активность в сравнении с эталонным антитрихофитозным препаратом «Антилишай»

Практическая значимость работы состоит в установлении возможности целенаправленного синтеза и химической модификации фосфорилированных производных тиазола на основе данных компьютерного биопрогнозирования В результате проведенных исследований осуществлен синтез 44 новых биологически активных фосфорилированных производных полифункциональных аминов, оптимизированы пути и условия их синтеза Среди соединений выявлены вещества, проявившие среднюю антитрихофитозную активность и рекомендованные для углубленного изучения

Получены новые данные о взаимосвязи структуры и биологической активности, реакционной способности и механизмов реакций новых фосфорилированных производных 2-аминотиазола, которые могут внести определенную ясность в решение ряда теоретических вопросов химии фосфорорганических соединений, а также могут широко применяться при проведении поисковых работ по конструированию новых веществ с практически полезными свойствами На защиту выносятся следующие основные положения:

■ разработанные пути и оптимальные условия синтеза, установленные закономерности реакционной способности и механизмов реакций, а также особенности строения фосфорилированных производных 2-аминотиазола,

■ результаты целенаправленного синтеза веществ с практически полезными свойствами - комплексонов и комплексонатов металлов, а также результаты спектрофотометрического анализа их характеристик,

■ результаты испытаний на антитрихофитозную активность ряда синтезированных соединений

Апробация работы Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на ХЫП международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Россия, Новосибирск,

2005), международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Е А Букетова (Караганды, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Россия, Казань, 2005), 1-м международном форуме (6-й международной конференции молодых ученых и студентов) «Актуальные проблемы современной науки» (Россия, Самара, 2005), XXIX научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, магистрантов и студентов КарГУ им ЕА Букетова (Караганды,

2006), на III международной конференции по теоретической и экспериментальной химии (Караганды, 2006), IX молодежной научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), на международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006» (Россия, Москва, 2006), на международной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология» (Россия, Томск, 2006), 5-м Беремжановском международном съезде по химии (Алматы, 2007)

Публикации. По теме диссертационной работы опубликована 21 работа

Личный вклад автора заключается в непосредственном выполнении экспериментальной части на всех этапах диссертационной работы, анализе и обсуждении полученных результатов

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, заключения, списка использованных источников и приложения Объем диссертации составляет 145 страниц машинописного текста, в том числе 38 рисунков и 6 таблиц Список использованных источников включает 175 наименований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез, строение, химическая и биологическая активность производных тиазола

Литературный обзор включает описание особенностей строения, физико-химических свойств и методов синтеза производных тиазола Приведены имеющиеся в литературе данные по химической модификации производных тиазола разнообразными фосфорилирующими агентами Обобщены сведения по биологической активности производных тиазола и практическим аспектам их применения

2 Синтез, реакционная способность и биологическая активность фос-форилированных производных 2-аминотиазола

2.1 Выбор направлений диссертационного исследования, биопрогнозирование исходных и гипотетических соединений

В настоящей диссертационной работе объектами исследования служат 2-амино-4-фенилтиазол и его функциональные производные, а в качестве модифицирующих агентов выбраны соединения трех- и пятивалентного атома фосфора

С целью оптимизации выбора базовых структур и снижения риска получения отрицательных результатов проведено компьютерное биопрогнозирование основного и побочного эффектов выбранных нами базовых и гипотетических соединений с использованием программного продукта PASS С&Т

Из анализа данных компьютерного биопрогноза следует, что гипотетические фосфорилированные производные тиазола с достаточно высоким коэффициентом доверия могут проявлять противовоспалительную (Ра 0,971-0,831), противоязвенную (Ра 0,850-0,752), антигрибковую (Ра 0,898-0,732), антиаллергическую (Ра 0,954-0,743) и другие виды активности, а также могут использоваться в качестве мукомембранных протекторов и для лечения болезни Альц-геймера Результаты разработок в этом направлении, кроме того, могут способствовать получению интересных данных относительно взаимосвязи «структура - биологическая активность» и «структура - реакционная способность», что и обуславливает интерес к синтезу фосфорилированных производных 2-амино-тиазола

2.2 Синтез, строение и реакционная способность трет-бутиловых эфи-ров амидофосфорнстой кислоты

Эфироамиды фосфористых кислот легко обменивают амидогруппу под действием спиртов, аминов и фенолов Подобный способ очень удобен для получения труднодоступных в прямом синтезе амидофосфитов С целью синтеза новых производных 2-аминотиазола, содержащих атом трехвалентного фосфора, нами была исследована реакция переамидирования тетраэтилдиамидо-трет-бугалфосфита с 5 31Р 124 м д 2-амино-4-фенилтиазолом в различных условиях Было установлено, что в среде этилацетата реакция протекает практически количественно с образованием диэтиламидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-трет-бутилфосфита (1), а в среде бензола наряду с соединением (1) образуется ди-трет-бутил-4-фенилтиазолил-2-амидофосфит (2) Подобное направление реакции может быть объяснено малой растворимостью 2-амино-4-фенилтиазола в среде бензола, и, как следствие этого, увеличение вероятности протекания побочных реакций переамидирования и алкоголиза

При переамидировании трет-бутилдиамидофосфита в тех же условиях двумя молями тиазола удалось зафиксировать выделение только одного моля ди-этиламина При добавлении в реакционную среду еще одного моля трет-бутилдиамидофосфита был выделен и идентифицирован амидофосфит (1) Таким образом, ввести к атому Р(Ш) два остатка 2-амино-4-фенилтиазола не удается в силу стерических препятствий

Р1и_

(Е12Н)2РОВи-, ♦ (V "ЙЙГ — (ЕВДзР+ЬВиОн]

ш, 2

"У"»

О-

-Ш-Р-ОВи-Г + ЫЗиОН" - Ш-Р-ОВи-,

МИ2 (1) ¿Ви., (2)

В спектре ПМР соединения (1), измеренного в растворе БМ80-<16, протоны фенильного кольца проявляются в виде мультиплета в области 7,22-7,40 м д, синглет протонов трет-бутильной группы обнаружен в области 1,40 мд Триплет метальных протонов с константой спин-спинового взаимодействия 1нн = 7 Гц расположен при 1,16 м д Мультиплет метиленовых протонов проявляется в области с центром 2,59 м д Сигнал протона КН-группы выходит в виде сингле-та в области 7,80 м д, а сигнал протона С5 тиазольного кольца проявляется в виде синглета в характерной области 7,05 м д

2.3 Взаимодействие эфироамидов фосфористых кислот с электрофилами

23.1 Реакции эфироамидов фосфористых кислот с галогенангидридами карбоновых кислот

Реакции эфироамидов кислот Р(Ш) с галогенангидридами карбоновых кислот протекают сложно и неоднозначно Направление протекания этих реакций существенным образом зависит от строения исходных соединений и условий проведения процесса

С целью оценки возможности воздействия на направление протекания реакций эфироамидов фосфористых кислот с некоторыми электрофилами, нами была исследована реакция амидофосфита (1) с хлорангидридами уксусной и бензойной кислот в различных условиях Было показано, что реакция амидофосфита (1) с хлористым ацетилом, как в среде бензола, так и в хлористом метилене в различных температурных условиях протекает региоселективно с участием атома трехвалентного фосфора с образованием соответствующего аце-тилфосфоната (3) Очевидно, механизм включает нуклеофильную атаку атома фосфора с образованием промежуточного квазифосфониевого соединения пен-таковалентной или ионной формы в зависимости от природы растворителя Быстрый распад «квазифосфония» приводит к выделению изобутилена, измеренного методом вытеснения воды и идентифицированного в виде дибромпроиз-водного Косвенным доказательством предполагаемого механизма реакции является выделение эквимольного количества осадка гидрохлорида при проведении реакции в присутствии триэтиламина

Аналогично протекает реакция амидофосфита (1) с хлористым бензоилом, в результате которой был с выходом 78% выделен соответствующий бензоил-фосфонат (4) Установлено, что взаимодействие осуществляется при нагревании как в среде полярных, так и неполярных апротонных растворителей Контроль реакции методом тонкослойной хроматографии показывает, что независимо от условий проведения, реакция протекает однозначно с образованием

только продукта реакции Арбузова Количество выделившегося изобутилена эквимольное

В ИК-спектрах соединений (3, 4) присутствуют полосы поглощения в областях 1623 см" и 1632 см"1 соответственно, что свидетельствует о присутствии С=0-группы Смещение области валентных колебаний карбонильной группы в данный диапазон частот, вероятно, объясняется маскировкой интервала частот деформационными колебаниями >Ш-группы (1550-1590 см"1) Колебания эндо-циклической связи С=И резонируют в области 1502 см'1 В ИК-спектрах исчезает полоса поглощения в области 1071 см"1, характерная для связи Р-О-С, и появляются полосы поглощения, отнесенные к колебаниям Р=0 связи, в областях 1203 см"1 и 1186 см"1 соответственно

В спектре ПМР соединения (3) протоны ОСОСНз-группы проявляются в характерной для них области 2,18 мд Синглетный сигнал протона в области 7,60 м д отнесен к резонансу протона при С5 тиазольного кольца Сигналы протонов структурного фрагмента С=СНг- обнаруживаются в областях при 4,10 и 4,60 м д соответственно

В ПМР-спектре соединения (4) протоны ароматического кольца проявляются в виде мультиплета в областях 7,42-7,54 мд и 7,45-7,81 мд Триплет при 1,07 мд соответствует колебаниям метальных протонов Мультиплет метиле-новых протонов обнаружен в области 2,55 м д Сигнал протона при С5 тиазольного кольца проявляется в виде синглета в характерной области 7,25 м д Протон вторичной аминогруппы в виде синглета резонирует в области 7,8 м д

Наличие ацетоксигруппы в структуре ацетилфосфоната (3) предопределяет возможность протекания реакций, связанных с процессом снолизации С целью подтверждения этого факта нами осуществлено взаимодействие амидофосфита (1) с хлористым ацетилом в соотношении 12В результате было показано, что образующийся на первой стадии фосфонат (3) взаимодействует енольной фор-

мой со следующей молекулой хлористого ацетила с образованием соответствующего винилацетилфосфоната (5)

Другим подтверждением структуры кетофосфоната (3), предполагающей возможность существования енольной формы, является разновидность реакции конденсации альдольного типа Установлено, что взаимодействие ацетилфос-фоната (3) с параформом и диэтиламином (морфолином) в условиях реакции Манниха приводит к образованию соответствующих фосфонатов (6, 7)

Структура синтезированных соединений (5-7) доказана данными ЙК- и ПМР-спектроскопии

2.3.2 Взаимодействие эфироамидов фосфористых кислот с изоциана-тами

Несмотря на большую историю и постоянный интерес к реакциям фосфо-рорганических соединений с изоцианатами, механизм и структура отдельных образующихся продуктов до сих пор остаются дискуссионными

С целью получения новых данных о механизмах реакций эфироамидов кислот Р(Ш) с изоцианатами и синтеза фосфорорганических соединений, потенциально обладающих биологической активностью, была изучена реакция ами-дофосфита (1) с фенилизотиоцианатом В результате было показано, что взаимодействие приводит к соответствующему карбамоилфосфонату (8), представляющему собой устойчивое вещество, хорошо растворимое в органических растворителях и воде, обладающее выраженной антипаразитарной активностью (Ра 0,800) согласно биопрогнозу, выполненному в программе PASS С&Т

Ph

S

-Р—OBu-i

iU (i)

Ph—N~C=S бзл, Д

Ph

и -N 0—Bu-i

Ц ^—NH—P—C—S EtJl JiHPh

Ph.

-NH-

L

Et2N ШНРЬ

•c-=s + t-Bu' ii

Ph

о s

NEt2

-NHPh (8)

В спектре ПМР соединения (8) мультиплет в области 7,15-7,48 мд и 7,807,95 мд отнесен к резонансу протонов ароматического кольца Триплет ме-тильных протонов обнаружен при 1,15 м д Мультиплет метиленовых протонов проявляется в области 2,55 м д Сигнал протона ИН-группы в виде синглета обнаруживается в области 4,00 м д Синглетный сигнал протона в области 6,80 м д отнесен к резонансу протона при С5 тиазольного кольца

2.4 Синтез, строение и химические превращения эфиров а-кетофосфо-новых кислот и их производных

Эфиры а-кетофосфоновых кислот представляют собой класс высоко реак-ционноспособных фосфорорганических соединений

С целью исследования синтетического потенциала синтезированных нами кетофосфонатов (3, 4) и оценки их реакционной способности, были осуществлены взаимодействия последних с бензиламином и диалкилфосфитами в условиях реакции Абрамова В результате показано, что реакции протекают согласно классическим схемам с высокими выходами целевых продуктов (9-12), что свидетельствует о достаточной реакционной способности кето-группы

Структура синтезированных соединений (9-12) доказана данными ИК- и ПМР-спектроскопии

Продолжая исследовать синтетические возможности полученных кетофосфонатов (3, 4), мы обратились к синтезу новых производных 2-аминотиазола, приобретающих все больше значение в фармацевтическом производстве, биохимии и технике

С учетом известных литературных данных и высокой реакционной способности синтезированного нами кетофосфоната (3) была предпринята попытка замкнуть тиазольное кольцо в классических экспериментальных условиях Так, в результате многочасового нагревания ацетилфосфоната (3) с тиомочевиной в присутствии кристаллического йода и обработки реакционной смеси обычным образом, был выделен соответствующий фосфорилтиазол (13)

В синтезе фосфорилтиазола (13) кристаллический йод нами был использован в качестве реагента Структура синтезированного кетофосфоната (3) предполагает возможность существования енольной формы Полагаем, что реакция протекает по классическому механизму, включающему галогенирование енольной формы кетофосфоната (3) и нукпеофильную атаку атомом серы электро-фильного центра - атома углерода, связанного с атомом галогена, с образова-

РЬ

Я= СН3- (3,9,11), РЬ- (4,10,12)

нием ациклического интермедиата и последующей его циклизации в целевой продукт - фосфорилтиазол (13)

РЬ

12,А

■сн3 + Щг-С—ЫН2-►

¿шь (3)

РЬ 2 РЬ

\—N О О \—N О ОН

-Н1

Шь

м2

РЬ

-Си

// >_И

Е12Й РЬ.

В ПМР-спектре соединения (13) протоны ароматического кольца проявляются в виде мультиплета в области 7,15-7,48 мд Мультиплет метиленовых протонов обнаружен с центром в области 2,55 м д Триплет при 1,07 м д соответствует колебаниям метильных протонов Сигнал протона при С5 тиазольного кольца проявляется в виде синглета в области 5,65 м д Протон вторичной аминогруппы в виде синглета резонирует в области 10,05 м д

Структура фосфорилтиазола (13) была также доказана химическим путем Реакцией Тодда-Атертона, диазотированием и конденсацией были синтезированы интересные в химическом отношении соединения (14-19)

РЬ

та—Р(ОЛ)2 "¡5' (14, 15)

11= ОД- (14), С4Н9- (15)

з (16,17)

11=МН2-(16),Е12К-(17)

РЬ

/1

О

РЬ

-мн—р-Е1,Ы

№=СН-РЬ (18)

-И

V

-ш—сн2-соое1

(19)

Структура соединений (14-19) доказана данными ИК- и ПМР-спектров Наличие свободной аминогруппы в структуре фосфорилтиазола (13), кроме того, обуславливает возможность вторичного переамидирования и образование производных тиазола сложной полифункциональной структуры, обладающих широкими синтетическими возможностями

Так, взаимодействием эквимольных количеств тетраэтилдиамидо-трет-бутилфосфита и фосфорилтиазола (13) в среде этилацетата с одновременной отгонкой выделяющегося диэтиламина, идентифицированного в виде гидрохлорида, был получен амидофосфит (20) Количество выделившегося диэтиламина свидетельствует о полноте протекания реакции

РЬ

О-

РЬ.

-ш-

(Е12К02РОВи-г

этац,Л

•ш2

(13)

-ЕьИН

//1

О

-ш-

ГО-««

Р-ОВи-/

Аа* (20)

В спектре ПМР соединения (20) синглег протонов трет-бутильной группы обнаружен в области 1,10 мд Триплет метильных протонов расположен при 1,20 м д Мультиплет метиленовых протонов проявляется в области с центром 2,59 м д Сигнал протона N11-группы выходит в виде синглета в области 7,75 м д, а сигнал протона С5 тиазольного кольца проявляется в виде синглета в характерной области 7,2 м д

Продолжая исследования в рамках поставленной задачи, представлялось интересным исследовать реакции амидофосфита (20) с некоторыми электро-фильными реагентами Установлено, что во всех случаях с высокими выходами образуются только продукты реакции АЕ Арбузова (21-23), а процесс протекает в соответствии с известной классической схемой механизма реакции и вполне коррелирует с приведенными выше экспериментальными данными

РК_

О—-I

5 1

-ы

ЕЬ

К )

-№1-Р-ОВи-г (20)

С целью выявления новых путей химической модификации синтезированных кетофосфонатов (3, 4), нами была исследована возможность использования последних в качестве базовых структур для синтеза фосфорилированных ши-цидных эфиров Было установлено, что синтезированные кетофосфонаты (3, 4) взаимодействуют с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутст-

вии этилата натрия с образованием соответствующих глицидных эфиров (24, 25) Очевидно, протекание реакции осложняется образованием алкоксиуксус-ного эфира, тем не менее, описанный выше способ является весьма технологичным и удобным с препаративной точки зрения методом синтеза фосфорили-рованных глицидных эфиров

ръ || РЬ.

9 9 сюн-И-оа УД V *

8 М2(3,4) спирт, Д ^ 0 (24,25)

К= СН3- (24), РЬ-(25)

В спектре ПМР соединения (24) протон оксиранового цикла обнаружен в области 3,85 м д, метильные протоны у оксиранового цикла резонируют при 1,2 м д , а протоны сложноэфирной группы проявляются при 4,2 м д

Интерес к эпоксисоединениям, несомненно, связан с возможностью превращения их в альдегиды и кетоны, содержащие на один атом углерода больше, чем исходные карбонильные соединения Так, в результате реакции щелочного гидролиза синтезированных эпоксисоединений (24, 25) было замечено, что образование соответствующих фосфоршшрованных альдегидов (26, 27) становится возможным уже в установленных экспериментальных условиях и не требует дополнительных и промежуточных стадии выделения и обработки, что значительно упрощает схему получения последних

РЬ_

-сн-соов,

^ * .НЮН к (26 2Н7)

Я= СН3- (26), РЬ- (27) ( - 2 '

В ИК-спектрах соединений (26, 27) присутствуют полосы поглощения в области 1632см"1, что свидетельствует о присутствии С(0)Н-группы В спектрах ПМР соединений (26, 27) сигнал протона при С5 тиазольного кольца проявляется в виде синглета в характерной области 6,10 м д Сигнал протона альдегидной группы обнаружен в области 7,78 м д

Химическим подтверждением структуры синтезированных фосфорили-рованных альдегидов (26, 27) является выделение окрашенных осадков гидра-зонов (28, 29) при действии 2,4-динитрофенилгидразина, а также образование соединений (30, 31) в результате взаимодействия фосфорилированых альдегидов (26, 27) с этиловым эфиром и-аминобензойной кислоты

РЬ, 02Ы, \-N О Я

\ I Н / \

>—ш—р- сн-с=и—кн-^

^ (28,29)

Я- СН3- (28), РЬ- (29)

*Ш2

к- СН3- (30), РЬ- (31)

Кроме перехода в альдегиды и кетоны глицидные эфиры способны к целому ряду других превращений, которые также являются не менее ценными для тонкого органического синтеза В частности, нами была изучена реакция взаимодействия эпоксисоединений (24, 25) с гидразингидратом и получены интересные по своей структуре циклические соединения - фосфорилированные пи-разолидоны (32, 33)

РЬ

Я

/ V—ш— Ц—СН-СООЕ1 V (24,25)

ЫН2-ЫН2*Н20 спирт, Д

11= СН3- (32), РЬ- (33)

РЬ. __0

' О—- "

он

I

"Х.

ш,

>щ—ОТ

(32, 33)

В ИК-спектре соединения (32) присутствуют полосы поглощения в областях 1532 см"1, 1483 см"1, 3435 см"1, 1307 см", 1598 см"1, соответствующие валентным колебаниям связей С=С, С=Ы, N-13, Р=0, С=0 соответственно

В целом следует отметить, что синтезированные кетофосфонаты (3, 4) и их производные благодаря высокой реакционной способности могут быть использованы в качестве полупродуктов для получения разнообразных классов фос-форорганических соединений и в решении общетеоретических вопросов органической химии

2.5 Синтез и исследование фосфорорганических комплексонов на основе 2-аминотиазола и его производных

Прогресс многих областей науки и техники в большей степени связан с развитием химии координационных соединений с полидентатными лигандами, среди которых одно из ведущих мест занимают комплексоны Химия комплексонов открывает практически неисчерпаемые возможности модифицирования свойств катионов, что создает большие потенциальные перспективы их широкого применения Однако недостаточный ассортимент этих соединений ограничивает области их использования

На наш взгляд, несомненный интерес в химии комплексонов представляет исследование реакций трет-бутилового эфира диамидофосфористой кислоты с 2,4-диоксибензальдегидом, обладающего электрофильным атомом углерода карбонильной группы и высокой подвижностью атомов водорода шдроксиль-ных групп Было показано, что реакция протекает в среде неполярного растворителя при его температуре кипения и сопровождается обильным выделением изобутилена с образованием продукта (34)

Очевидно, полученный фосфонат (34), обладая высокой основностью атома кислорода фосфорильной группы Р=0 и подвижностью гидроксильных атомов

водорода способен к комплексообразованию с различными катионами металлов

„ОН

/=/ О ОН / \ бзл, Д Е12Ы

Н0 \ + (Е12^2РОВи-/ - ^

^_//

Н

-Ме2С=СН2

Е12Ы

^ -

В спектре ПМР соединения (34) протоны фенильного кольца проявляются в виде мультиплета в области 6,13-6,85 мд Сигналы протонов гидроксильных групп фенильного радикала расположены при 5,06 м д Мультиплет метилено-вых протонов обнаруживается в области с центром 2,59 м д Сигнал протона ОН-группы при метановом атоме углерода резонирует в виде синглета в области 2,00 м д Метановый протон проявляется в области с центром при 4,50 м д

В продолжение исследований, целесообразным представлялось изучение взаимодействия трет-бутилдиамидофосфита с шиффовым основанием, полученным на основе 2-амино-4-фенилтиазола В результате было установлено, что реакция протекает в среде неполярного апротонного растворителя, сопровождается выделением эквимольного количества изобутилена и диэтиламина, что приводит к образованию соответствующего фосфоната (35)

шг-

РЬ

-м=сн-

(Е12Ы)2РОВц;Г бзл, Д -Е^МН -Ме2С=СН2

В ИК-спектре соединения (35) присутствуют полосы поглощения в области 1444, 1520 см"1, что соответствует валентным колебаниям С=С Полоса поглощения в области 3392 см"1 свидетельствует о присутствии ОН-группы Колебания эндоциклической связи С=И резонируют в области 1483 см"1, а в области 3200 см" выходит полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям вторичной аминогруппы и появляется полоса поглощения, отнесенная к колебаниям Р=0 связи в области 1225 см"1

Синтез фосфонатов (36, 37) удалось осуществить присоединением диалкил-фосфитов к основанию Шиффа в присутствии катализаторов - алкоголятов натрия

РЬ он

ЕЮМа ДОКР-

ОИ

+ (Я0)2Р(0)Н бзл ,д К= С2Н5- (36), С4Н9- (37)

(36, 37)

ОН

Безусловно, актуальным является поиск фосфорорганических комплексонов и на основе самого 2-амино-4-фенилтиазола Так, реакцией переамидирования

триамидофосфита 2-амино-4-феншггиазолом, с последующей обработкой трет-бутанолом и кислотным гидролизом образующихся соединений, была получена фосфоновая кислота (39)

РЬ__Р1,

/ V + (Е12М)зР 3X34'» / + 2 ?-ВиОН -

ъ а (38) 2

(2) " (39)

Синтезированные соединения (34-39), согласно структуре обладают ком-плексообразующей способностью за счет наличия фосфоновой группировки, а также атомов азота и гидроксильной группы

В продолжение исследований, нами было установлено, что синтезированные фосфорилированные альдегиды (26, 27) ввиду способности их структуры к енолизации, также могут быть использованы в качестве эффективных комплек-сообразующих агентов Для оценки этой возможности взаимодействием фос-форилированных альдегидов (26, 27) с ацетатом меди в эквимолекулярной смеси бензола и спирта осуществлен синтез соответствующих комплексонатов меди (40, 41) и методом спектрофотометрии установлены оптимальные условия образования соответствующих комплексов, а именно содержание этанола -50% по объему, 1500-2000-кратный избыток реагентов (40, 41), рН среды 8-8,5

РЬ

Ч—N ЕШ I

я

I

РЬ —кн' - :у

ГЬнЛХУ*8 ><:А

\ /г—СН-Сх. спирт-бзл 50 50, г\ >п

I II у( _ ' Т ^

(2б,27) Я=СН3-(40),РЬ-(41) У

(40,41)

2.6 О биологической активности ряда синтезированных соединений

Ряд синтезированных соединений прошел испытание на ангитрихофитоз-ную активность в Государственной Научно-исследовательской ветеринарной станции (г Караганда)

Объектом исследования служили 1-2% растворы диэтиламидо-(4-фенил-тиазолил-2-амидо)-бензоилфосфоната (4), диэтиламидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-винилацетилфосфоната (5) и 2-амино-4-[диэтиламино-(4-фенилтиазо-лил-2)аминофосфорил]тиазола (13)

Была проведена обработка 50 голов молодняка крупного рогатого скота опытной группы, по 10 голов на каждое испытуемое соединение, 10 - препаратом «Антилишай» (эталон) и 10 голов - контрольная группа с разными степенями поражения Обработка проходила в два этапа в нескольких фермерских хозяйствах При комиссионном обследовании у обработанного препаратом «Антилишай» (эталон) молодняка крупного рогатого скота наступило полное выздоровление с появлением шерстного покрова в пораженных участках тела

У животных, обработанных растворами соединений диэтиламидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-бензоилфосфоната, диэтиламидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-винилацетилфосфоната и 2-амино-4-[диэтиламино-(4-фенил-тиазолил-2)аминофосфорил]тиазола, наблюдалось образование корочки на пораженных участках и уменьшение их числа с частичным появлением шерстяного покрова

Все испытуемые соединения показали среднюю антитрихофитозную активность в изученных лекарственных формах с подавлением заболевания относительно эталона на 58, 62 и 67% соответственно

2.7 Квантово-химическая интерпретация некоторых реакций фосфорилированных производных 2-аминотиазола

В качестве модельных систем были выбраны реакции образования диэтила-мидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-трет-бутилфосфита (1), кетофосфонатов (3, 4), 2-амино-4-[диэтиламино-(4-фенилтиазолил-2)аминофосфорил]тиазола (13), глицидных эфиров (24, 25) и фосфорилированных альдегидов (26, 27) В результате проведенных расчетов с использованием полуэмпирического метода РМЗ, установлено, что полная энергия системы в ходе всех реакций стремится к уменьшению своего значения, а теплоты реакций имеют отрицательные значения, что свидетельствует о перспективности протекания изучаемых реакций Также показано, что в реакциях трет-бутилдиамидофосфитов с нуклеофилами определяющую роль играют электронные и стерические эффекты, тогда как в реакциях с образованием изобутилена определяющим является энтропийный фактор

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В данном разделе описаны методики получения исходных, промежуточных и конечных соединений ИК спектры синтезированных соединений записаны на спектрометре №сокЛ Ауа1аг-360 в таблетках КВг (погрешность измерений 0,2 см"1) Спектры ЯМР!Н записаны на спектрометре "Вгикег БКХ500" с рабочей частотой 500 МГц в растворах БМБО-ёб относительно внутреннего стандарта (ТМС), (погрешность ± 0,1-0,2 м д ) Приведены физико-химические константы и данные элементного анализа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка полноты решения поставленных задач. Цель работы заключалась в поиске и разработке путей целенаправленного синтеза новых биологически активных фосфорилированных производных 2-аминотиазола, а также в изучении их строения, реакционной способности, механизмов протекающих реакций и биологической активности

В результате выполненных исследований были синтезированы 44 новых фосфорилированных производных 2-аминотиазола, с применением современных физико-химических методов анализа (ИК-, -ЯМР'Н-спектроскопии) установлена их структура, изучены физико-химические свойства

Получены данные о реакционной способности, механизмах образования, биологических свойствах синтезированных соединений

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Разработаны оптимальные условия синтеза многофункциональных производных 2-аминотиазола

Ряд синтезированных соединений рекомендован для углубленного биоиспытания с целью применения их в качестве антитрихофитозных средств Рассмотренные механизмы реакций и проведенные квантово-химические расчеты вносят определенные вклад в решение ряда общетеоретических вопросов органической химии

Сравнение с лучшими достижениями в этой области. Исследованию фосфорилированных производных 2-аминотиазола посвящено большое количество работ Тиазольное кольцо является весьма распространенной структурой в живой природе и играет значительную роль во многих биохимических процессах в живом организме, что и обуславливает большой интерес к химии этих соединений с различных точек зрения Среди фосфорилированных производных тиазола известны фермент карбоксилаза, противоопухолевый препарат имифос и другие Ряд фосфорорганических соединений также богат веществами, обладающими биологически активными свойствами самой различной направленности В частности, фосфоновые кислоты широко применяются в клинической практике в качестве анальгетических и жаропонижающих средств

Несомненно, сочетание в структуре таких ценных фармакоформных объектов как тиазольный цикл и различные фосфороганические фрагменты, является весьма ценным и перспективным направлением в синтезе новых лекарственных соединений

По итогам проведенной работы по целенаправленному поиску и синтезу новых фосфорилированных производных 2-аминотиазола можно сделать следующие выводы

1 Впервые в химии тиазола осуществлен синтез трет-бутиловых эфиров ами-дофосфористой кислоты и с использованием методов ИК-, ЯМР!Н-спектроскопии установлена их структура

2 Исследована реакционная способность и предложены механизмы реакций синтезированных трет-бутиловых эфиров амидофосфористой кислоты с некоторыми электрофильными реагентами, определены факторы, обуславливающие регио- и стереоселективную направленность реакций

3 Разработаны оптимальные пути синтеза и установлены общие и специфические закономерности химического поведения тиазолилсодержащих фосфорилированных глицидных эфиров, оксифосфонатов, фосфорилированных альдегидов, 2-амино-4-[диэтиламино-(4-фенилтиазолил-2)аминофосфорил]-тиазола

4 На основе 2-амино-4-фенилтиазола и его функциональных производных синтезирован ряд новых фосфорорганических комплексонов Методом спек-трофотометрического анализа изучена комплексообразующая способность синтезированных тиазолилсодержащих фосфорилированных альдегидов и определен состав комплексов

5 Полученные в ходе исследования новые соединения представляют собой модельные системы интересные с точки зрения изучения их реакционной способности, региоселективности протекания процесса, что является определенным вкладом в развитие практики тонкого органического синтеза, теоретических положений и современных концепций в области органической химии и химии фосфорорганических соединений

6 В результате проведенных исследований определены пути возможного практического применения синтезированных соединений Обнаружены вещества с антитрихофитозной активностью

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Машенцева А А , Минаева Е В , Нестерова Н А, Салькеева JIК, Нурма-ганбетова М Т О реакции диамидо-трег-бутилфосфита с альдегидами // Тезисы докл XLII Межд научн студенч конф - Новосибирск, 2004 - С 93-94

2 Салькеева JIК, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В Исследование реакций эфироамидов фосфористой кислоты с нитростиролом // Вестник КарГУ Серия химия -2004 -№1(33) - С 60-63

3 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т, Минаева Е В Новые фосфорорга-нические комплексоны // Вестник КарГУ Серия химия - 2004 - № 2(34) - С 4-7

4 Салькеева Л К, Фомин В Н , Павлюц М А , Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В Фосфорилированные производных нереистоксина // Вестник КарГУ Серия химия -2004 -№2(34) - С 14-16

5 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В Новые эфироамиды кислот Р(Ш) на основе 2-амино-4-фенилтиазола // ЖОХ - 2005 - Т 75, № 12 -С 2065-2066

6 Минаева Е В , Мантель А И , Чернышева Е В , Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т Новые амидофосфиты на основе 2-амнно-4-фенилтназола // Тезисы докл ХЫПМежд научн студенч конф - Новосибирск, 2005 - С 135-136

7 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В Новые амидофосфиты кислот Р(Ш) на основе 2-амино-4-фенилтиазола // Тезисы докл VIII молодежной научной школы-конф -Казань, 2005 — С 107

8 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т, Минаева Е В , Кокжалова Б 3 Эфироамиды кислот Р(1П) в реакции с фенилацетиленом // Труды Межд научно-практ конф «Физико-химические процессы в газовых и жь'дких средах» - Караганда, 11-12 марта 2005 -С 304-306

9 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В Синтез и комплексо-образование 4-арилтиазолилзамещенных азометинов // Вестник КарГУ Серия химия -2005 -№1(37) - С 46-50

10 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т, Минаева Е В Эфироамиды кислот Р(Ш) в синтезе комплексонов // Тезисы докл 1-го Межд форума «Актуальные проблемы современной науки» - Самара, 2005 - С 81-82

11 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В, Кенжетаева С О 2-амино-4-фенилтиазол в синтезе новых амидофосфитов // Тезисы докл Межд научно-практ конф «Академик Е А Букетов - Ученый, педагог и мыслитель» - Караганда, 2005 - С 304-306

12 Минаева Е В , Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т Реакции диэтил-2-амино-4-фенилтиазолиламидофосфоната с электрофильными реагентами // Те-

зисы докл XXIX научно-практ конф ППС, аспирантов, магистрантов и студентов КарГУ им Е А Букетова - Караганда, 2006 - С 30-33

13 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В, Тубекова А Б Синтез фосфорорганических соединений на основе 2-амино-4-фенилтиазола // Тезисы докл 1П Меясд конф по теорет и эксперимет химии - Караганда, 21-22 сентября 2006 - С 40-43

14 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В, Мантель А И Синтез глицидных эфиров на основе тиазолиламидокетофосфонатов // Тезисы докл Междунар научн конф «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» - Томск, 2006 - С 308

15 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т, Минаева Е В 1^-ацетилколамин в синтезе новых эфироамидов фосфористой кислоты // Вестник КарГУ Серия химия - 2006 - № 1(41) - С 69-71

16 Салькеева Л К, Нурмаганбетова МТ, Минаева ЕВ, Базарбаева ГТ, Кокжалова Б 3 2,4-Диоксибензальдегид в синтезе фосфорилированных ком-плексонов // Вестник КарГУ Серия химия - 2006 - № 3(43) - С 38-40

17 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В , Кокжалова Б 3 Реакции диэтиламидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-трет-бутилфосфита с электро-фильными реагентами // ЖОХ - 2006 - Т 76, № 9 - С 1456-1459

18 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В , Кокжалова Б 3 Необычный алкоголиз 0-трет-бутнл-1Ч,Н,М' ,>•[' -тетраэтилдиамидофосфита М-ацетилколамином // ЖОХ -2006 -Т 76, №11 - С 1922-1923

19 Салькеева Л К, Нурмаганбетова МТ, Минаева ЕВ, Кусаинов АС Синтез и исследование фосфорсодержащих глицидных эфиров // Тезисы докл IX молодежной научн школы-конф - Москва, 2006 - С 249

20 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т, Минаева Е В, Кусаинов А С Новый подход к синтезу фосфорилированных 2-аминотиазолов // ЖОХ - 2007 -Т 77, № 2 - С 339-340

21 Салькеева Л К, Нурмаганбетова М Т , Минаева Е В , Кусаинов А С , Кенжетаева С О Синтез и реакционная способность замещенных тиазолилами-доэфиров фосфористой кислоты // Вестник КазНУ им аль-Фараби Серия химия - 2007 - № 1(45) - С 86-91

Минаева Елена Викторовна

2-АМИНОТИАЗОЛДЬЩ ЖАЦА ФОСФОРЛАНГАН ТУЫНДЫЛАРЬШЬЩ СИНТЕ31, ХИМИЯЛЫК; МОДИФИКАЦИЯСЫ ЖЭНЕ БИОЛОГИЯЛЬЩ БЕЛСЕНД1Л1Г1Н БОЛЖАУ

02 00 03 - органикальщ химия мамандыгы бойынша химия гылымдарыныц кандидаты гылыми дэрежесш алу ушш дайындалган диссертациясыньщ авторефераты

ТУШНДЕМЕ

Зерттеу объектшерк ¥сынылган диссертацияльщ жумыстыц зерттеу объектшер1 больш 2-амино-4-фенилтиазол жене оньщ функционалды туындылары табылады, ал турлендфунп агент ретшде уш- жэне бесвалентп фосфор атомыныц косылыстары, ягни тетраэтилдиамидо-трет-бутилфосфит, гексаэтилтриамидофосфит жэне диалкилфосфиттер татары тацдалган

Жумыстын максаты. Жумыстыц максаты жаца биологияльщ белсендг 2-аминотиазолдьщ фосфорланган туьшдьшарьшдьщ багытталган синтездеу жолдарьш гздестфу жэне ендеу, сонымен 6ipre олардьщ к^рылысын, реакциялык; кабшеттшггш, реакциялардьщ зандыльщтарын жэне биологияльщ белсендш1пн зерттеу больш табылады

К^ойылган ма^сатка жету келеш непзп мэселелерд1 шешу К1ред1

- кдаамында реакциялык; цабтети амин-, карбонил-, курделшфирлш жэне баска функционалды топтары бар 2-аминотиазолдьщ фосфорланган туындыларын синтездеу жэне химиялык турлендфу,

2-аминотиазолдын; фосфорланган туындыларыныц реакциялары региоселективт1 журетш жагдайларды зерттеу, кздэылысы мен реакциялык; цабшетп жэне курылысы мен биологияльщ белсендшт арасындагы байланыстарды аныктау,

- снектрофотометрияльщ анализ эдюшен курамында тиазолы бар фосфорланган мыс комплексонаттарыныц туз1лу жагдайларын жэне олардыц кздэамын зерттеу

Жумысты журпзу эдктемелерь 2-Аминотиазолдьщ жаца фосфорланган туындыларын синтездеу ушш жука органикальщ синтездщ жаца эд1стер1 мен тэсшдер1 колданылды Синтезделген косылыстардыд курылысы мен курамьг физика-химияльщ эдютердщ (Щ-, ЯМР'Н) кед шецбершщ, элементтж анализдщ жэне к,арсы химиялык; синтездердщ кемегшен дэлелденген Непзп жэне гипотетикальщ косылыстардыц фармацевтикапьщ белсендштн компьютерлш биоболжамдатуы PASS С&Т компьютерлпс багдарламасыныц жаца версиясын колдана журпз1лген Синтезделген косылыстар катарыныц биологиялыц белсендшшне зерттелу1 арнайы мекемелерде журпзшген жэне биологияльщ зерттеу актшершен дэлелденген

Ж^мыстыц нэтижелерь Журпзшген зерттеулер нэтижесшде 44 жаца биологияльщ белсенд1 2-аминотиазолдьщ фосфорланган полифункционалды туындылары синтезделген, трихофитозга карсы белсендщшке ие заттар табылган

2-амино-4-фенилтиазол жэне оньщ туындылары непзшде амидофосфорлыкышк^шдыц уш -третбутилд1 эфирлер1 алыцган, оларды синтездеудщ колайлы жолдары ецделген,

- диэтиламидо(4-фенилтиазолил-2-амидо)-трет-бутшгфосфит1д, 2-амино-4-[диэтиламино-(4-фенилтиазолил-2)-аминофосфорил]тиазолдыц кейбф электро-филд1 реагенттермен эрекеттесу механизмдер1 усынылтан жэне А Е Арбузов реакциясьшыц ещмдер1 тузшуше экелетш жагдайлары (реакциялык; ортаньщ сипаты, температура, электрофилдщ табигаты) зерттелген,

- алдынала бершген практикальщ пайдалы вдсиетгер1 бар заттарды синтездеу максатымен алынган диэтиламидо(4-фенилтиазолил-2-амидо)ацетил-фосфонаттьщ жэне диэтиламидо(4-фенилтиазолил-2-амидо)-бензоилфос-фонаттьщ химияльщ модификацияларьшыц ерекшел1ктер1 зерттелш, табылган,

- комплексондар ретшде ерекше кызыгушылык тугызатыц жана фосфорлык; косылыстар цат ары синтезделген,

- синтезделген курамында тиазолы бар фосфорланган альдегидттердщ комплекс тузу к;абшеттер1 зерттелген,

кванттык-химиялык; есептеулер эд1С1мен зерттелген реакциялар катарыньщ жылу эффектшер1 аныкталган,

- синтезделген косылыстар катарыц трихофитозга карсы белсендш1пне алгашкы зерттеулер журпзшген, барльщ зерттелген косылыстар эталондык трихофитозга карсы препарат «Антилишай» мен салыстырганда орташа бепсенд1Л1к керсети

Жумыстын практикалык кундылыгьг. Жумыстьщ практикалык кундылыгына жука органикальщ синтездщ дамуьша да, алдынала бершген К¥Рьшымды косылыстардьщ багъггталган синтезш практикалык юке асыруга да кызыгушылык тугызатын жана болжамалы биологиялык белсендшпске ие заттарды синтездердщ оцтайлы эдштерш жасау жатады Биосынактаулар нэтижесшде трихофитозга царсы белсендшгк керсететш заттар табылган жэне оларды дэршш препараттар ретшде колдануга теревдетшген зерттеулер журпзу усынылган

Колдану аймактары. Жаца биологиялык белсенд1 косылыстар медицинада, ветеринарияда кец цолданыс табуы мумкш, кдаылысы мен биологиялык белсендшт арасындагы задцылыктар катысында аныкталган теорияльщ жэне тэжфибелпс деректер электрондгк базаларга жэне эртурл! аньщтамаларга бастапкы мэлшеттер ретшде кфух мумкш

Minaeva Elena Victorovna

THE SYNTHESIS, CHEMICAL MODIFICATION AND PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF PHOSPHORYLATED 2-AMINOTHIAZOLE DERIVATIVES

The abstract of thesis for a candidate of chemistry degree on qualification 02 00 03 - organic chemistry

SUMMARY

The objects of researches. In the work presented objects of investigation are 2-ammo-4-phenylthiazole and its functional derivatives Compounds of P(III) and P(V) such as tetraethyldiamido-tert-butylphosphite, hexaethyltriamidophosphite and a row of dialkylphosphites have been chosen as modifying agents

The purpose of researches. The purpose of researches mcludes searching and working out of ways of the aimed synthesis of new biological active phosphorylated 2-aminothiazole derivatives, investigation of their structure, mechanisms of reactions proceeding and biological activity

The purpose established has solvmg of the following problems

- synthesis and chemical modification of phosphorylated 2-amraothiazole derivatives containing reactable functional groups ammo-, carbonyl-, estenc and others,

- the investigation of conditions for regioselective reactions proceeding of phosphorylated 2-ammothiazole derivatives, the establishing of links between structure -reactivity, structure - biological activity,

- the investigation of structure and optimal conditions of forming of phosphorylated thiazolylcontaining complexonates of copper (II) by the method of spectropho-tometnc analysis

The methods of researches. Modern methods of organic chemistry were used for the synthesis of new phosphorylated 2-aminothiazole derivatives The structure and composition of compounds synthesized were proved with the help of a big row of physico-chemical methods of investigation, elemental analysis and by chemical synthesis The computer biological prediction of pharmacological activity of basic and hypothetical compounds were fulfilled with the help of modern version of computer program PASS C&T The investigation of biological activity of some synthesized compounds was carried out at the specialized organization proved by the act of biological tests

The results of researches. 44 new bioactive polyfunctional phosphorous-containing derivatives of 2-aminothiazole were synthesized as the result of researches There were revealed compounds possessing antitrihophitosic activity There were worked out optimal ways of tert-butyl esters of amidophosphonc acid synthesis on the basis of 2-amino-4-phenylthiazole and its functional derivatives Fhere were suggested the mechanisms of reactions of diethylamido(4-phenylthiazolyl-2-amido)-tert-butyl-phosphite and 2-ammo-4-[diethylammo-(4-phenylthiazolyl-2)ammophos-phoryl]thiazole with some electrofilic reagents and studied the processes conditions enablmg A E Arbuzovs' reaction products forming (the character of medium, the temperature, the nature of radicals) There were mvestigated and revealed peculiarities of chemical modification of diethylamido-(4-phenylthiazolyl-2-amido)-acetylphosphonate and diethylamido-(4-phenylthiazolyl-2-amido)-benzoylphospho-nate with the purpose of synthesis of substances with the beforehand given practically

useful properties There was synthesized a row of new phosphorousorganic compounds which can be considerably interesting as complexones There was investigated the complexes forming capacity of thiazolylcontaimng phosphorylated aldehydes There were determinated AH of reactions with the help of chemical-quantum estimations There was carried out the beginning biological testing of a row of the synthesized compounds on antitrihophitosic activity All testing compounds showed medium activity in comparison with the etalon agent

The practical value of researches. The practical value of researches is working out of optimal methodic of new biological active compounds synthesis which can be interesting for theoretical organic chemistry and for practical fulfilling of directed synthesis of compounds with the beforehand given structure There were found substances possessing antitrihophitosic activity and recommended for the further testing for using them as medicine

The fields of application. New biological active compounds can find high using in medicine, veterinary The established "structure - bioactivity" regularities can be data for electronic bases and different manual books

Подписано в печать 13 08 07г

Печать - ризография Уел печ л, 1,25 Тираж 100 экз

Печать г Караганда, ЦТО «Семира» тел 774-772