Фосфорилирование несимметричного диметилгидразина и его производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукодиси

ФРОЛОВ ВИТАЛИЙ ВИКТОРОВИЧ

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ НЕСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛГИДРАЗИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 2008

003447767

Работа выполнена на кафедре «Инженерная экология» в Казанском государственном технологическом университете

Научный руководитель доктор химических наук,

профессор Фридланд Сергей Владимирович

Официальные оппоненты' доктор химических наук,

профессор Пудовик Михаил Аркадьевич

доктор химических наук

профессор Овчинников Виталий Витальевич

Ведущая организация ГОУ ВПО Чувашский государственный педагогический университет им И Я Яковлева, г Чебоксары

Защита состоится «'октября 2008 года в часов на заседании диссертационного совета Д 212 080 07 при Казанском государственном технологическом университете по адресу 420015 г Казань, К Маркса, 68, ауд А-ЗЗО

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского государственного технологического университета

Автореферат разослан « » СЕНТЯБРЯ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент Захаров В М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Фосфорилированные производные несимметричного диметилгидразина (НДМГ), как полифункциональные соединения, представляют интерес в связи с потенциальной биологической активностью, возможностью выступать в качестве лигандов, ингибиторов коррозии и в ряде иных прикладных областях,

В настоящее время в литературе приводится небольшое количество работ по синтезу и изучению свойств фосфорилированных производных НДМГ Был известен единичный пример синтеза фосфорилированного НДМГ взаимодействием О,О- диметилового эфира а-гидрокси-4-хлорбензилфосфоновой кислоты с НДМГ Однако он не мог выявить закономерностей при исследовании прикладных свойств этого ряда химических соединений Иной путь вероятного получения фосфорилированных производных НДМГ взаимодействием диметилгидразонов с диапкилфосфитами в ранее проведенных работах не был реализован Условия проведения процесса приводили лишь к синтезу диметилгидразониевых солей фосфористых кислот

Таким образом, представляется актуальным восполнить пробелы фундаментальной химии в этой области, а также выявить закономерности протекания этих процессов и причины, по которым не реализуется нуклеофильное присоединение фосфористых кислот по С=Ы связи, а также осуществить комплексные исследования, включающие как синтез новых производных НДМГ, так и изучение их свойств и биологической активности

Представляется актуальной и разработка рекуперации НДМГ в связи с сокращением стратегических вооружений и получением на его основе продуктов, обладающих рядом прикладных свойств, так как предлагаемые методы уничтожения НДМГ путем сжигания не только крайне не экономичны, но и нанесут вред окружающей среде

Целью работы является изыскание путей фосфорилирования несимметричного диметилгидразина, его производных - замещенных в ароматическом кольце гидразонов, изучение влияния третьих реагентов (кислот, галоидных алкилов), а также исследование биологической активности вновь полученных соединений Научная новизна

Впервые проведено исследование влияния заместителя в ароматическом кольце на возможность фосфорилирования арилгидразонов в реакции Пудовика

Изучено влияние галоидных алкилов и хлористого водорода на ход реакции гидразонов с диалкилфосфористыми кислотами Показано, что взаимодействие протекает с разрывом N->4 связи и основными продуктами являются амидофосфаты

Исследованы реакции арилгидразонов с диалкилфосфористыми кислотами в присутствии каталитических количеств триметилхлорсилана Показано, что присутствие триметилхлорсилана в каталитических количествах также приводит к образованию амидофосфатов

\

Выявлено, что реакция триметилсилилдиапкилфосфитов с диметилгидразонами арилальдегидов приводит к образованию искомых а-гидразинофосфонатов

В результате реакций несимметричного диметилгидразина с 0,0-диалкиловыми эфирами а-гидроксифосфоновых кислот получен ряд а-гидразинофосфонатов и исследована их биологическая активность

Практическая значимость Разработаны методы синтеза фосфороилированных производных НДМГ В работе использованы новые подходы к получению ранее неизвестных фосфорилированных производных НДМГ Полученные а-гидразинофосфонаты исследованы на бактериостатическую и акарицидную активность

Апробации работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на двух международных конференциях XIV International on chemistry of phosphorus compounds (Kazan, Russia, 2005), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), а также на ежегодных отчетных конференциях КГТУ с 2005 по 2008г г

Публикации По материалам диссертации имеется 12 публикаций, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 119 страницах, содержит 7 таблиц, 7 рисунков, 140 литературных источников

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы Во введении обоснована актуальность работы, ее новизна, практическая значимость, сформулирована цель исследования

Первая глава посвящена обзору литературы, в которой рассматриваются реакции диалкилфосфитов с соединениями, содержащими C=N связь, химические свойства диметилгидразина и его применение в народном хозяйстве, вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов и исследованию на биологическую активность вновь полученных соединений, третья глава -экспериментальная часть

Работа выполнялась в период с 2005-2008 г г на кафедре «Инженерная экология» Казанского государственного технологического университета

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ НЕСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛГИДРАЗИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1. Синтез 0,0-диалкил |4]-11-фснил а- гидразинофосфонатов.

Известно, что производные несимметричного диметилгидразина обладают высокой биологической активностью и находят применение в качестве лекарственных препаратов в медицине Синтез а-гидразинофосфонатов на основе несимметричного диметилгидразина связан и с возможностью его рекуперацией

Общая схема процесса, выбранная в настоящей работе, заключалась в гидразинировании по гидроксильной группе эфиров фосфоновых кислот

В связи с этим были проведены процессы получения а— гидроксифосфонатов 1а-г, 2а-д по реакции Абрамова В качестве исходных карбонилсодержащих соединений были использованы производные бензальдегида содержащие в пара-положении заместители(С1, К(СНз)2, Вг) Катализатором в процессе использовался триэтиламин

Завершение реакции фиксировалось по исчезновению полос поглощения, характерных для карбонильной группы в области 1690 - 1710 см"1

Одновременно наблюдалось в ИК-спектре появление размытой полосы в области 3000-3200 см"1,характерной для гидроксильной группы

Поставленная в данной работе цель - синтез фосфорсодержащих гидразинов, достигалась путем взаимодействия полученных таким образом а -гидроксифосфонатов 1а-г, 2а-д с несимметричным диметилгидразином Реакцию проводили при температуре реакционной смеси 45-50 °С при постоянном перемешивании в растворе бензола Окончание реакции отслеживали по исчезновению в ИК-спектре полосы поглощения в области 3000-3200 см"1 характерной для гидроксильной группы, и появлению полосы поглощения в области 3330 см"1, соответствующей ЫН группе Реакция завершалась, как правило, в течение 45 часов

'2

X

X

1,2

Х=1Я(СН3)2 _(1), С1 (2) Я=СН3 (а),С2Н5 (б),С3Н7 (в), С4Н10 (г), С6Н5(д)

Таблица 1- Физико-химические свойства полученных а -шдразинофосфонатов

Соединение Выход, % Тпл> "с т»"1, см"' ЯМР- 31Р, 5р. м д Найдено, % Формула Вычислено, %

С Н N Р С Н N Р

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

1а 75 56-57,5 3310 (МН), 1280 (Р=0) 21,00 52,3 7,97 13,85 10,34 С,зН2^зРОз 51,82 7,96 13,96 10,27

16 72,:3 40-41 3315 (МН), 1270 (Р=0) 20,99 54,3 8,52 12,82 9,62 С15Н28КзРОз 54,72 8,50 12,74 9,45

1в 74,7 63-64 3330 (Ш), 1290 (Р=0) 21,06 56,64 8,96 11,86 8,78 С17Нз2КзРОз 57,15 8,97 11,73 8,67

1г 76 62-63 3320 (N10. 1265 (Р=0) 21,80 59,68 9,34 10,81 8,25 С19Н36№Р03 59,26 9,32 10,92 8,07

Процесс можно представить следующей схемой

он о I • II Н-С-Р(ОЮ

(СМДЫ-ЫН

I

н-с—р(ою,

+ Н2К-М(СН3)2

45-50°С

+ н2о

х X

Х=Ы(СН3)2_(3), С1 (4), Вг(4') Я=СН3 (а),С2Н5 (б),С3Н7 (в), С4Н10 (г), С6Н5(д)

Структура полученных продуктов За-г, 4а-д, 4' доказывалась данными элементного анализа и подтверждалась спектрами ЯМР Р3', сигналы которых фиксировались в области 17-24 м д п Константы полученных соединений представлены в таблице 1

2.Сннтез 1Ч,!Ч-дичегилгндразонов ароматических альдегидов и их взаимодействие с диалкилфосфитами.

Попытки получить гидразинофосфонат по реакции Пудовика взаимодействием диметилгидразонов 4-нитробензальдегидов с

диалкилфосфитами в работах осуществленных на кафедре Инженерной экологии привели к образованию продуктов солевой структуры

НС=М-1Ч(СНз)г

+ н-1'0А|к ОА1к

й СН=М-^(СНз)2А(к

У4"

Реакции протекали с образованием гидразониевых солей алкилфосфористых кислот

Можно было предположить, что на ход реакции существенное воздействие может оказывать заместитель в бензольном кольце В связи с этим, были получены исходные Ы^-диметилгидразоны ароматических альдегидов с различными по характеру заместителями в мета- и пара-положениях в бензольном кольце Синтез гидразонов 5а-г осуществлялся в соответствии с общепринятыми методиками Протекание процессов соответствовало схеме

о

Я= п-С1(а), п- К02 (б), м-1\ГО2(в), п-Ы(СН3)2(г) 5 а-г

Таблица 2- Физико-химические константы полученных 1Ч,1Ч-диметилгвдразонов

Соединение Выход, % "С о '.см 1 Найдено,1/» Формула Вычислено,% 1) ',см

С Н N С1 С Н N С1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

5а 73,6 67 1620 59,23 5,99 15,32 19,41 С-.НцКзС! 59,18 6,03 15,34 19,45

56 65,6 99-103 1575 55,65 5,69 21,76 СЛпЫзОз 55,96 5,69 21,76

5в 70 57 1585 55,96 5 69 21,76 - 55,96 5,69 21,76 -

5г 82,5 62 1680 68 97 8,94 21 87 - СИН1;№, 69,1 8,9 21,98 -

9а 58,3 102 3200 (ОН) 1640 (ОМ) 63,42 5,84 22,19 - С,оН„ЫзО 63,49 5,82 22,22 -

96 67,6 121 3200 (ОН) 1640 (С-М) 63 42 5 84 22,19 - С.оНпКзО 63,49 5,82 22,22 -

Строение полученных соединений было подтверждено с помощью элементного анализа, ИК-спектроскопии Константы полученных диметилгидразонов представлены в таблице 2

Проведенные реакции диметилгидразонов 4-хлор-, З-нитро-,4-диметиламино-, 4-нитробензальдегидов с диэтилфосфористой кислотой, не смотря на различие электронных эффектов, оказываемых заместителями, в описанных ранее условиях, как было выявлено в настоящей работе, приводят к образованию продуктов солеобразной структуры

В результате проведенных экспериментов можно сделать вывод, что заместитель в бензольном кольце, независимо от положения, не влияет на ход реакции

Присутствие каталитических количеств третьих реагентов, как казалось, создаст благоприятные условия для реализации синтеза гидразинофосфонатов С этой целью была исследована реакция диметилгидразона 3-нитробензальдегида 5в с изопропилфосфористой кислотой и пиридином, взятом в каталитическом количестве

Использование пиридина в качестве катализатора и возможности положительного эффекта предполагалось на том основании, что равновесие фосфористой кислоты будет сдвинуто в сторону трехкоординированной структуры и даст возможность также исключить атаку по диметиламинной группе гидразона Однако и в этом случае результат оказался отрицательным, продуктом процесса была аналогичная соль 6 , о чем свидетельствуют данные 51МР Р31 спектра Так, химический сдвиг ядра фосфора лежит в области 6,137 мдп Характерным является наличие в спектре ЯМР Р31 полученного соединения 6 дублета с константой спин-спинового взаимодействия 682 Гц, отличного от исходного фосфита для которого константа спин-спинового взаимодействия имеет значение 700 Гц

Известно, что кислоты Льюиса катализируют процесс фосфорилирования бутиральиминов, с образованием а-аминофосфонатов

В связи с этим была исследована реакция взаимодействия дипропилфосфористой кислоты с диметилгидразоном 4-нитробензальдегида 56 в присутствии хлорида цинка Но и этот эксперимент привел лишь к образованию соли

т<01>(0)ои ■

нс-=ы—^снл

НО—N-ЫЩСН-О.Л

6

Результаты проведенных исследований могут быть объяснены тем, что электроотрицательный атом азота диметиламинной группы гидразона препятствует нуклеофильной атаке фосфористой кислоты по двойной связи C=N и деалкилирует фосфористые кислоты с образованием ЬУЧ'-диметил.Ы-алкил гидразониевых солей алкилфосфористых кислот.

Представляло интерес в связи с этим провести квантово-химические расчеты полученных ЫДЧ-диметилгидразонов, и определить распределение зарядов на атомах, а также длину связей в структурах гидразонов. С этой целью была использована программа Gaussian 98. Оптимизация геометрии исследуемых молекулярных структур проводилась с использованием метода функционала плотности B3LYP в базисах 6-31G(d). Достоверность равновесных геометрий или природы экстремальных точек была подтверждена частотным анализом.

Так, расчет диметилгидразона 4-хлор бензальдегида, представленный на рисунке 1, показывает, что наиболее электроотрицательным атомом является, как и предполагалось, атом азота (№8) диметиламииой группы гидразона, имеющий отрицательный заряд со значением -0,29 а. е.

Рисунок №1: Результаты квантово-химического расчета ]М,1Ч-диметилгидразона 4-хлорбензальдегида 5а

■ B3LYP/6-310(d)

Дномо-LUMO) eV 4.14

Связи, Ä

C=N 1.29

N-N R(7,8) 1.42

С-С1 Ш 10) 1.76

Заряды на атомах, а.е.

С (6) -0.02

N (7) -0.25

N (8) -0.29

С1 (10) -0.02

Рисунок№2 Результаты квантово-химического расчета Ы,Ы-диметилгидразона 4-диметиламинобеюальдегида 5 г

В31.УР/6-ЗЮ(с¡)

Связи,А

с=ы а (6,7)

С-М Я (5, 10)

Заряды на атомах, а.е.

0.37 -0.47

Рисунок№3 Результаты квантово-химического расчета Т^1,М-диметилгидразона изатина 1е

ВЗЬУР/6-ЗЮ([|)

Агомо- имо, еУ 3.56

Связи, А

С=Ы К (1,7) 1.28

ы-ы И (1 8) 1.47

с-к ЩЗ, 4) 1.42

11(1,5) 1.29

с-о Я (5, 14) 1.32

ы-с К (8, 9) 1.47

Я (8, П) 1.47

Заряды на атомах, а. е.

с (О 0.22

N (7) -0.38

N (8) -0.38

С (9) -0.28

С (П) -0.28

N (4) -0.54

С (5) 0.54

О (И) -0.61

Опираясь на вышепредставленные результаты как химических реакций, так и расчетов, можно было предположить, что при блокировке диметиламинного центр гидразона, может реализоваться нуклеофильная атака диалкилфосфористыми кислотами по кратной С=Ы связи

Известно, что галоидные алкилы и хлористый водород образуют как с гидразином, так и с гидразонами, четвертичные соли, в которых участвует диметиламинная группа, ответственная за деалкилирование

В связи с этим была проведена реакция взаимодействия диметилгидразона 4-хлор бензальдегида 5а с диметилфосфористой кислотой, причем в реакционную среду предварительно был внесен бромистый бутил в эквимолярном количестве Взаимодействие вели в мягких условиях при температуре 60 С0 в бензоле В результате реакции был выделен кристаллический продукт 7а , который с целью очистки перекристаллизовывали из гексана Элементный анализ выделенного продукта 7а соответствовал общей формуле С9НПЫР03С1 В ИК-спектре продукта присутствует полоса поглощения 1680 см'1 характерная для С=Ы связи, а в ЯМР Р31 спектре полученного соединения 7а, наблюдается четкий синглет в области 2,3 м д п Результаты позволяют представить структурную формулу продукта 7а - 0,0-диметиловый эфир-ЪМ-хлорбензилиденамид фосфорной кислоты (I) Полученный в этом случае результат позволяет представить схему взаимодействия следующим образом

НС=Ы-М(СНз)2

НС

,Ы—М(СН3£|-

I + (Я0)гР(0)Н

я

нс=|д^сн3)2

R

7

И=С1 (а), Г^СНзЫб), -СН3

Исследование взаимодействия диметилфосфористой кислоты с диметилгидразоном 4- диметиламинобензальдегида (5г) и внесенным в эквимолярном количестве бромистым бутилом также приводит к образованию продукта (76) фосфатной структуры, о чем свидетельствуют данные элементного анализа и спектров ЯМР Р3 в котором фиксируется сигнал в виде синглета при 4,3 м д п, а также данные ИК-спектроскопии в которой фиксируется полоса поглощения 1620 см'1 (С=Ы)

Взаимодействие диметилгидразона 4-диметиламинобензальдегида, предварительно насыщенного хлористым водородом, и диэтилфосфитом привело также к образованию продукта фосфатной структуры (7в) аналогично вышепредставленной схеме

Так в спектре ЯМР Р31 полученного продукта (7в) присутствует синглет 5=2,4 м д п В ИК-спектре полученного соединения отсутствует полоса поглощения 1620 см"' характерная для С=Ы связи.

На основании выше приведенных результатов можно сделать вывод, что заместитель в бензольном кольце не оказывает влияния на ход реакции, а основной причиной отрицательных результатов является диметиламинная группа гидразона, блокировав которую, был осуществлен синтез амидов фосфорных кислот

Однако основная цель синтеза а-гидразинофосфонатов таким образом не была достигнута.

Каталитические количества триметилхлорсилана, как свидетельствуют литературные источники, в ряде случаев позволяют осуществить фосфорилирование в более мягких условиях

В связи с этим интересно было проанализировать влияние каталитических количеств триметилхлорсилана в реакциях фосфорилирования N,N1-диметилгидразонов ароматических альдегидов

В процессе работы была исследована реакция между диметилгидразоном 4 - хлорбензальдегида и диметилфосфористой кислотой в присутствии каталитических количеств триметилхлорсилана Однако и эта реакция по данным элементного анализа приводит к образованию амида фосфорной кислоты

В ИК-спектре полученного соединения отмечалось наличие полосы поглощения 1675 см"'(С=Ы) В ЯМР Р31 спектре полученного продукта (7г) присутствует синглет со значением 1,85 мдп, соответствующий продукту фосфатной структуры Схему процесса можно представить следующим образом

Н-Рч + СВДСНЛ,-> ^р-оз<СНэ|, + НС1

ОСИ, НзСО

НС:=Ы-Ni.CH.hCl

+ ";р-оа(Сн))5 Н3СО

:==Ы-С|<(СН3Ь НС=М-Р(ОСНэ)з

• 081(^3)3

С1

7г

В ряде случаев как свидетельствую г литературные данные триметилсшшлфосфиты реагируют по С=Ы связи более активно, чем фосфиты

С целью осуществления синтеза гидразинофосфонатов, нами проведены реакции диметилгидразона п-хлорбензальдегида с рядом триметилсилилдиалкилфосфористых кислот Учитывая, что участие хлористого водорода может изменить ход реакции и в результате будут образовываться амидофосфаты, процесс проводили при тщательном удалении хлористого водорода

Реакцию осуществляли при соотношении 1 1 триметилхлорсилана и диалкилфосфита и нагревали до 40-45 С0 Образующийся в реакционной массе хлористый водород удалялся под вакуумом, затем к реакционной смеси, в которой образовался триметилсилилдиалкилфосфит, присыпали димегилгидразон 4-хлорбензапьдегида, После перекристаллизации из гексана были выделены кристаллические продукты белого цвета

Проведенный элементный анализ полученных образцов дает основание утверждать, что идет образование продуктов фосфонатной структуры В ЯМР Р31 спектре полученных продуктов присутствуют четкие синглеты от 20-22 м д п , а в ИК-спектре полученных соединений (8а-г) отсутствуют полосы поглощения в области 1620-1680 см"1 характерных для колебаний С=Ы группы

Положительный результат, можно объяснить большей нуклеофильностью триметилсилилдиалкилфосфитов по сравнению с фосфористыми кислотами, что и определяет преимущество реакции нуклеофильного присоединения перед процессом деалкилирования

Схему реакции можно представить следующим образом

0=Р(ОЯ)2

С1

8

Я= -СН3 (а),-С2Н5 (б),-С3Н7 (в) -С4Н|0(г)

Константы полученных соединений (8а-г) представлены в таблице №3 Из литературных источников известно, что продукты на основе изатина обладают высокой биологической активностью, что послужило целью дальнейших исследований

С целью изучения взаимодействия К,Ы-диметилгидразонов изатина с диалкилфосфитами, нами были получены гидразоны изатина 9а и 96

Следует отметить, что изатин существует в двух таутомерных формах а) кетонной и б) кето-енольной В настоящей работе были получены гидразоны с каждой из этих форм

Гидразоны изатина также получали по общей методике, взаимодействием изатинов с димеггилгидразином Реакциям соответствовали схемы.

Таблица 3 - Физико-химические свойства полученных и-гндразинофосфонагов.

Соединение Выход, % ЯМР мд Найдено,% Формула Вычислено,% и 1,см

С Н N Р С Н N Р 81

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

8а 54 - 212 46,16 7,09 7,70 8,47 7,64 СиНз^РО^СЛ 46 09 7,13 7,68 8,50 7 68

86 57,5 145 20 4 48,96 7,63 7,11 7,92 7,15 С^зоМгРО^а 48,92 7,64 7,13 7,90 7,13

8в 61,5 139 20 9 51 43 8,06 6,70 7,39 6,63 С„НиИ2Р0381С1 51,37 8,09 6,67 7,37 6,67

8г 70 126 22 53,59 8,42 6,28 6,94 6 29 СмНз^ро^а 53 51 8 47 6,24 6,91 6,24

С целью рассмотрения распределения зарядов на атомах в диметилгидразоне изатина (96) в настоящей работе был произведен его расчет в программе Gaussian 98 Расчет диметилгидразона изатина (96), представленный на рисунке №3 показывает, что наибольшим положительным зарядом обладает атом углерода № 5, а наиболее электроотрицательным является атом азота №4

Поэтому в реакции с диалкилфосфористыми кислотами можно было ожидать получение фосфоната по атому углерода №5 с разрывом C=N связи между 5 и 4 атомами

Действительно проведенная нами реакция взаимодействия диметилфосфористой кислоты с гидразоном изатина (96) приводит к образованию продукта фосфонатной структуры (10) по следующей схеме

Проведенный элементный анализ полученного соединения 10 говорит в пользу образования продукта фосфонатной структуры В ЯМР Р3! спектре имеется четкий синглет а =17 м д п Так в ИК-спектрах полученного соединения (10) присутствует размытая полоса в области 3200 см'1 характерная для колебаний ОН-группы 1 а также 1640 см 1 характерной для колебаний связи C=N

Как и предполагалось, реакция в данном случае прошла по кратной связи между атомами углерода №5 и азота №4

Таким образом, следует отметать влияние относительно высокого положительного заряда на углероде на ход реакции нуклеофильного присоединения фосфорной компоненты

Исследованная реакция между диметилгидразоном изатина (9а) диэтилфосфитом и бромистым бутилом, в условиях реакции идентичным условиям протекания предыдущих процессов с использованием бромистого бутила, привела к образованию амидофосфата изатина

Так, элементный анализ полученного продукта (11) дает основание утверждать, что реакция протекает с разрывом связи азот-азот с образованием амидофосфата А в ЯМР Р31 спектре полученного продукта (И) присутствует синглет 8 = 2,4 м д п Схему протекания процесса можно представить следующим образом

3 Биологическая активность полученных соединений. Полученные а-гидразинофосфонаты(8а, 86, 8в, 8г) были исследованы на бактериостатическую и акарицидную активность в Казанской государственной академии ветеринарной медицины им Н Э Баумана

Определение бактериостатической активности соединений in vitro проводили методом серийных разведений в жидкой питательной среде ( бульон Хоттингера) по отношению St aureus Минимальной бактериостатической концентраи(МБСК) считали ту концентрацию, которая задерживает рост бактерий

Таблица 4- Бактериостатическая активность а-гидразинофосфонатов

Соединения МБСК, %

8а 0,12

86 0,062

8в 0,062

8г >0,5

Как показывают результаты исследований на бактериостатическую активность полученных а-гидразинофосфонатов представленных в таблице 4, эти соединения проявляют достаточно хорошую среднюю активность по отношению к St aureus, так как подавление роста этого штамма проявляется уже при концентрациях 0,062%

Акарицидную активность соединений проводили на клещах Psoreptes cumculi, выделенных со скобов по методу Алфимовой А В

Об акарицидной активности судили по показателю СК50 (среднесмертельная концентрация), которую высчитывали по формуле Кербера

Таблица 5- Акарицидная активность а-гидразинофосфонатов

Соединения Смертельная концентрация,%

СКо СК50 CKioo

8а 0,0062 0,014 0,025

86 0,0062 0,015 0,025

8в 0,0062 0,011 0,025

8г 0,0062 0,071 0,1

Как показывают результаты исследований на акарицидную активность синтезированные гидразинофосфонаты проявляют активность равную 10'3, что стимулирует работу в этой области

Результаты исследований на бактериостатическую и акарицидную активность выявили хорошие результаты, и становится актуальной задачей поиск более активных соединений в ряду а-гидразинофосфонатов

Основные результаты работы и выводы

1 Исследованием реакций взаимодействия диметилгидразонов с диалкилфосфористыми кислотами показано, что независимо от заместителя в ароматическом кольце, протекает процесс деалкилирования с образованием гидразониевых солей алкилфосфористых кислот

2 Впервые проведены реакции взаимодействия солей гидразонов с фосфористыми кислотами и показано, что процесс протекает с разрывом Ы-М связи и образованием 0,0,-диалкиловых эфиров 4-Я-бензилиденамидов фосфорных кислот

3 Исследованием взаимодействия триметилсилилдиалкилфосфористых кислот с гидразонами ароматических альдегидов показано, что деапкилирование фосфита не протекает, а реализуется реакция АН Пудовика с образованием гидразинофосфонатов

4 На основании проведенных исследований показано, что преимущественное направление реакций диалкилфосфитов с N. >1-диметилгидразонами связано с величиной заряда на углероде при С=Ы связи и на азоте диметиламинной группы гидразонов, в результате чего реализуются процессы нуклеофильного присоединения или деалкилирования фосфористых кислот

5 Взаимодействием а-гидроксифосфонатов с несимметричным диметилгидразином получены новые а-гидразинофосфонаты

6 Изучена бактериостатическая и акарицидная активность полученных а-гидразинофосфонатов

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1 Фролов В В Фосфорилирование несимметричного диметилгидразина /Фролов В В , Кашеварова JI Б , Фридланд С В // Вестник казанского технологического университета - 2007 - № 6 - С 36-40

2 Фролов В В О взаимодействии 1,1-диметил-1-бутил-2-арилгидразоний бромидов с диалкилфосфитами / В В Фролов, JI Б Кашеварова, С В Фридланд, А Р Хаматгалимов // Вестник казанского технологического университета - 2008 -№3 - С 30 - 32

3 Frolov V V About The Interrection of Phosphorous Acids with aromatic hydrozones / V V Frolov, L В Kashevarova, S V Fridland II XIV International on chemistry of phosphorus compounds - 2005 - P 44

4 Фролов В В О направлении реакции фосфористых кислот с диметилгидразонами ароматических альдегидов / В В Фролов, J1 Б Кашеварова, С В Фридланд // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии -2007 - т1 - С 491

5 Фролов В В Об особенностях взаимодействия фосфористых кислот с несимметричными гидразонами ароматических альдегидов / В В Фролов, JI Б

\\

Кашеварова, С А Молева, С В Фридланд // Вестник татарстанского отделения российской экологической академии - 2005 - № 2 - С 77-78

6 Фролов В В Исследование реакции взаимодействия диметилгидразонов бензальдегида и n-хлорбензальдегида с диметил-, дифенил- фосфористыми кислотами /В В Фролов, Л Б Кашеварова, С В Фридланд // Научная сессия КГТУ -2005 - С 91

7 Фролов В В Исследование взаимодействия диметилгидразонов замещенныхбензальдегидов с дипропил-и диизопропил фосфористыми кислотами / В В Фролов, Л. Б Кашеварова, Р Ф Ахмадиев, Л В Ряписова, С В Фридланд// Научная сессия КГТУ -2006 - С 99

8 Фролов В В Изучение поведения продуктов взаимодействия БТФ с несимметричным диметилгидразином в реакции с диизопропилфосфористой кислотой / В В Фролов, Л Б Кашеварова, М В Шагабиева, С В Фридланд // Научная сессия КГТУ -2006- С 100

9 Фролов В В Взаимодействия диметилгидразона п-нитробензальдегида с дипропил- фосфористой кислотой / В В Фролов, Л Б Кашеварова, Д С Миронов, С В Фридланд// Научная сессия КГТУ -2007-С 91

10 Фролов В В Взаимодействие несимметричного диметилгидразина с а -гидроксифосфонатами / В В Фролов, Л Б Кашеварова, А Г Шарипова, С В Фридланд// Научная сессия КГТУ -2007 - С 91

11 Фролов В В Гидразинирование а - оксифосфонатов / В В Фролов, Л Б Кашеварова, Н Р Тагирова, С В Фридланд // Научная сессия КГТУ - 2008 - С 82

12. Фролов В В Взаимодействие ароматических гидразонов с гидрофосфорильными соединениями / В В Фролов, Л Б Кашеварова, С В Фридланд // Научная сессия КГТУ - 2008 - С 83

Заказ 262__Тираж 80 экз

Офсетная лаборатория Казанского государственного технологического университета

420015, Казань, К Маркса, 68

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 КД^-диметилгидразин и его производные: химические свойства и

I 1 1 ' применение.1.

1.2 Химические свойства гидразонов.

1.2.1 Реакции гидразонов с электрофильными реагентами.

1.2.2 Реакции гидразонов с карбонильными соединениями.

1.2.3 Реакции замещения у углеродного атома гидразонной группы.

1.2.4 Присоединение по С = N связи гидразонов и их гидролиз.

1.3 Химические свойства диалкилфосфитов.

1.4 Реакция Кабачника-Филдса.

1.5 Реакция Пудовика.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез О,О- диалкиловых эфиров а-гидразино-К-бензилфосфоновых кислот.

2.2 Синтез И^-диметилгидразонов ароматических альдегидов и их взаимодействие с диалкилфосфитами.

2.3 Квантово-химические расчеты 1Ч,"М-диметилгидразонов.

2.4 Синтез Ы, №диметилгидразонов изатина и их взаимодействие с диалкилфосфитами.

2.5 Биологическая активность полученных соединений.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

Актуальность работы

Фосфорилированные производные несимметричного диметилгидразина (НДМГ), как полифункциональные соединения, представляют интерес в связи с потенциальной биологической активностью, возможностью выступать в качестве лигандов, ингибиторов коррозии и в ряде иных прикладных областях.,

В настоящее время в литературе приводится небольшое количество работ по синтезу и изучению свойств фосфорилированных производных НДМГ. Был известен единичный пример синтеза фосфорилированного НДМГ взаимодействием 0,0- диметилового эфира а-гидрокси-4-хлорбензилфосфоновой кислоты с НДМГ. Однако он не мог выявить закономерностей при исследовании прикладных свойств этого ряда химических соединений. Иной путь вероятного получения фосфорилированных производных НДМГ взаимодействием диметилгидразонов с диалкилфосфитами в ранее проведенных работах не был реализован. Условия проведения процесса приводили лишь к синтезу диметилгидразониевых солей фосфористых кислот.

Таким образом, представляется актуальным восполнить пробелы фундаментальной химии в этой области, а также выявить закономерности протекания этих процессов и причины, по которым не реализуется нуклеофильное присоединение фосфористых кислот по С=Ы связи, а также осуществить комплексные исследования, включающие как синтез новых производных НДМГ, так и изучение их свойств и биологической активности.

Представляется актуальной и разработка рекуперации НДМГ в связи с сокращением стратегических вооружений и получением на его основе продуктов, обладающих рядом прикладных свойств, так как предлагаемые методы уничтожения НДМГ путем сжигания не только крайне не экономичны, но и нанесут вред окружающей среде.

Целью работы является изыскание путей фосфорилирования несимметричного диметилгидразина, его производных - замещенных в ароматическом кольце гидразонов, изучение влияния третьих реагентов (кислот, галоидных алкилов), а также исследование биологической активности вновь полученных соединений.

Научная новизна

Впервые проведено исследование влияния заместителя в ароматическом кольце на возможность фосфорилирования арилгидразонов в реакции Пудовика.

Изучено влияние галоидных алкилов и хлористого водорода на ход реакции гидразонов с диалкилфосфористыми кислотами. Показано, что взаимодействие протекает с разрывом И-И связи и основными продуктами являются амидофосфаты.

Исследованы реакции арилгидразонов с диалкилфосфористыми кислотами в присутствии каталитических количеств триметилхлорсилана. Показано, что присутствие триметилхлорсилана в каталитических количествах также приводит к образованию амидофосфатов.

Выявлено, что реакция триметилсилилдиалкилфосфитов с диметилгидразонами арилальдегидов приводит к образованию искомых а-гидразинофосфонатов.

В результате реакций несимметричного диметилгидразина с 0,0-диалкиловыми эфирами а-гидроксифосфоновых кислот получен ряд а-гидразинофосфонатов и исследована их биологическая активность.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза фосфороилированных производных НДМГ. В работе использованы новые подходы к получению ранее неизвестных фосфорилированных производных НДМГ. Полученные а-гидразинофосфонаты исследованы на бактериостатическую и акарицидную активность.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на двух международных конференциях: XIV International on chemistry of phosphorus compounds (Kazan, Russia, 2005), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), а также на ежегодных отчетных конференциях КГТУ с 2005 по 2008г.г.

Публикации. По материалам диссертации имеется 12 публикаций, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 119 страницах, содержит 7 таблиц, 7 рисунков, 140 литературных источников.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы.

Основные результаты работы и выводы

1. Исследованием реакций взаимодействия диметилгидразонов с диалкилфосфористыми кислотами показано, что независимо от заместителя в ароматическом кольце, протекает процесс деалкилирования с образованием гидразониевых солей алкилфосфористых кислот.

2. Впервые проведены реакции взаимодействия солей гидразонов с фосфористыми кислотами и показано, что процесс протекает с разрывом N-N связи и образованием 0,0,-диалкиловых эфиров 4-Я-беизилиденамидов фосфорных кислот.

3. Исследованием взаимодействия триметилсилилдиалкилфосфористых кислот с гидразонами ароматических альдегидов показано, что деалкилирование фосфита не протекает, а реализуется реакция А.Н. Пудовика с образованием гидразинофосфонатов.

4. На основании проведенных исследований показано, что преимущественное направление реакций диалкилфосфитов с N, N-диметилгидразонами связано с величиной заряда на углероде при C=N связи и на азоте диметиламинной группы гидразонов, в результате чего реализуются процессы нуклеофильного присоединения или деалкилирования фосфористых кислот.

5. Взаимодействием а-гидроксифосфонатов с несимметричным ■ диметилгидразином получены новые а-гидразинофосфонаты.

6. Изучена бактериостатическая и акарицидная активность полученных а-гидразинофосфонатов.

1. Курлянский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения: справ.изд. / Б.А. Курлянский. JL: Химия, 1992. -432 с.

2. Гренов А.П. Органическая химия гидразина / А.П. Гренов. Киев: Техника, 1966. - 235 с.

3. Оверберг Ч.Д. Органические соединения со связями азот-азот / Ч.Д. Оверберг, Ж.П. Ансеми, Д.Г. Ломбардино. М.: Химия, 1970. - 360 с.

4. Олдрит Б.Л. Органическая-химия гидразина / Б.Л. Олдрит. М.: ' Химия, 1954.-354 с.

5. Иоффе Б.В. О замыкании пиразолинового кольца при конденсации алифатических гидразинов с а,|3- ненасыщенными карбонильными соединениями / Б.В. Иоффе, К.Н.Зеленин // ЖОХ. 1963. - Т.ЗЗ. - Вып.З. - С. 3589-3695.

6. Иоффе Б.В. О присоединении NjN-диалкилгидразонов к двойной связи а,р~ непредельных кетонов и альдегидов / Б.В. Иоффе, К.Н.Зеленин // ЖОХ. - 1969. - Т. 33. - Вып. 5.- С. 183-194.

7. Пат. 3671473 США, МКИ 260/18PF; С 08 G. Polymers formed by reacting a polyepoxide, a polyester, and an unsymmetrical disubstituted hydrazine.

8. Пат. 3565868 США, МКИ 260-78.33; С 08 G. Polymers of unsymmetrical disubstituted hydrazines useful as hard scratch-resistant coatings.

9. Пат. 01170614 Япония, МКИ С 08 G 59/14. Hydrophilic thermosetting resin composition.

10. Пат. 01172417 Япония, МКИ С 08 G 59/14. Hydrophilic and heat-curable ероху resin composition for coatings.

11. Пат. 01172418 Япония, МКИ С 08 G 59/17. Hydrophilic and photo-and heat-curable epoxy resin for coatings.

12. Пат. 01172419 Япония, МКИ С 08 G 59/17. Hydrophilic and photo-and heat-curable epoxy resin for coatings.

13. Пат. 3220892 США, МКИ 148-23. Alkaline soldering fluxes containing a hydrazine salt.

14. Болдырев A.B. Материалы науч.-практ. конф.: Экологические аспекты воздействия компонентов жидких ракетных топлив на окружающую среду. 19-22 сентября 1995 г. / А.В. Болдырев, B.C. Борисенко, В.Г. Веселов // СПб.- 1996. С. 53-55.

15. Тульбович Б.И., Казакова JI.B., Радушев А.В и др. // Нефт. хоз-во.1995.-№ 11,- С. 44-45.

16. Вигдорович В.И., Шель Н.В., Сафронова Н.В. // Защита металлов.1996. Т 32. - №3. - С. 319-324.

17. Пат. 75126620 Япония, МКИ С 07 GF. Amine sulfonimides andIamine phosphinimides.

18. T. Zsolnai // Biochem. Pharmacol. 1962. N 11 / Р/. - C. 995-1016

19. A.H. Кост, P.C. Сагитуллин. // Усп. Хим. 33, 361.- 1964.

20. Гренов А.П. Органическая химия гидразина / А.П. Гренов. Киев: Техника, 1966. - 235 с.

21. А.Н. Кост, И.И. Грандберг. // Усп.хим., 28, 921. 1959.

22. S.G. Cohen, C.H. Wang. //J. Amer. Chem. Soc., 77, 2457. 1955.

23. A. Ebnother, E. Jacker, A. Linchenmann, E. Rissi, R. Steiner, R. Suess. //Helv. Chim. Asta, 42, 533. 1959.

24. P.A.S. Smith, L.E. Most. // J. Org. Chem., 22, 35. 1957.

25. R.F. Smith, L.E. Walker. // J. Org. Chem., 27, 4372. 1962.

26. D.F. Morrow, N.E. Batler, E. Hoang. // J. Org. Chem., 30, 579. 1965.

27. R.F. Smith, A.C. Bates. // J. Chem. Educat., 46, 174. 1969.

28. E. Magnien, W. Ton. // J. Org. Chem., 31, 3188. 1966.

29. E. Enders. // In «Methoden der organischen Chemie (Houben Weyl)», Bd. 10/2, Stuttggart, Georg Thieme Verlag. - 1967. - S. 169.

30. J. Buckingham. // Quart. Revs., 23, 37. 1969.

31. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения, т.5 / Р. Эльдерфилда. М.: ИЛ, 1961. - С. 135.

32. W. Borsche, W. Schiba. // Ann., 540, 97. 1939.

33. A. Prakash, J.R. Gambhier. J. Indian. // Chem. Soc., 43, 529. 1966.

34. H.C. Вульфсон, Г.М. Сухотина. // Изв. АН СССР, серия хим. -1966, 1785.

35. G.K. Newkome, D.L. Fischel. J. // Org. Chem., 31, 677. 1966.

36. A. Ebnother, E. Jacker, A. Linchenmann, E. Rissi, R. Steiner, R. Suess. // Helv. Chim. Asta, 42, 533. 1959.

37. P.A.S. Smith. // The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds, vol. 2. New York,Benjamin, 1965. - S. 162-165.

38. R. Putter. // In «Methoden der organischen Chemie (Houben Weyl)», Bd. 10/3. Stuttggart, Georg Thieme Verlag. - 1965. - S. 627.

39. М.Ф. Шостаковский, А.Й. Поляков, M.C. Добржинская, JI.A. Полякова, H.A. Ланина. // Авт. Свид. 235032(1969); Бюлл. изобр. № 5, 15. -1965.

40. R. Reed. // Hydrazine and Derivatives, Royal Inst. Of Chemistry Publ. (London), Lectures. Monographs and Reportes. 1957. - N 5.

41. H.E. Khadem. //Adv. Carbohydrate Chem. 20, 139. - 1965.

42. P.Gates, D.G. Farnum, D.W. Wiley. // Chem. And Ind. 1958, S. 69.

43. W. Theilacker, O.R. Leichte. // Ann., 572, 121. 1951.'

44. H. Emamoto, T. Atsumi. Bull. // Chem. Soc. Japan, 41, 243. 1968.

45. A.W. Nineham. // Chem. Revs., 55, 410. 1955.

46. H. Yale, K. Loze, I. Martins, M. Holsing, F. Perri, J. Bernstein. // J. Amer. Chem., Soc., 75.- 1953.

47. P.C. Сагитуллин, A.H. Кост. // Вестник МГУ. № 4, 187. - 1959.

48. H.A. Burch. // J. Med. Chem., 10, 91. 1967.

49. E. Fahr, К. Doppert, К. Konigsdorfer. Tetrahedron, 23, 1379. 1967.

50. K.H. Dudley, J.W. Miller, P.W. Schneider, R.L. McKee. // J. Org, Chem. 34, 2750. 1969.

51. B.B. Коршак, A.JI. Русанов. // Изв. АН СССР, Серия хим. 2661.1968.

52. К.Т. Potts. // Chem. Revs., 61, 87. 1961.

53. Оцука М. Японск. Пат. 20093 (1966) / М. Оцука // РЖХ. 11Н259.- 1968.

54. А.Н. Кост, И.И. Гранберг, Э.Б. Евреинова. // ЖОХ, 28, 512. 1958.

55. М.О. Forster, A. Zimmerli. // J. Chem. Soc., 97, 2156. 1910.

56. S. Hunig, W. Brenninger, J. Geiger, G.Kaupp, W. Kniese, W. Lampe, H. Quast, R.D.Raushenbach, A. Schutz. //Angew. Chem., 80, 344. 1969.

57. H.EI Rhadern, M.M. El Sodik, M.H. Meshreki. // J. Chem., Soc. (C), 2097. 1968.

58. H.Y. Amatoto, N. Nakao. // J. Med. Chem., 12, 176. 1969.

59. P.M. Hergenrother. // J. Heterocyclic Chem., 6, 965. 1969.

60. K.A. Jensen, U. Anthoni, A. Holm. // Acta Chem., 6, 965. 1969.

61. F. Kuezer, M.Wilkinson. Chem. Revs., 70, 141. 1970:

62. E. Ciganek. // J. Org. Chem., 30, 4198. 1965.

63. B.T. Gillis, M.P.La Montague. // J. Org. Chem., 33, 762. 1968.

64. L. Wolf. // Ann., 394, 35. 1912.

65. Методы получения химических реактивов и препаратов / сост.

66. Зельмен В.Н. 1964. - Вып. 10. - М.: ИРЕА. - С. 42.

67. P.A.S Smith. // The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds, vol, 2. New York. - 1965."

68. Enders. // In «Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)». Bd. 10/2, Stuttgart, Georg Thieme Verlag. 1967. - S. 340, 342, 368, 369, 371, 372, 376,387,510-520.

69. Enders. // Ibid., Bd. 10/3. 1965. - S. 520.

70. R. Putter. // Ibid., Bd. 10/3. 1965. - S. 672, 679, 681, 682.

71. W. Ried. // Angew. Chem., 64, 391 1952.

72. R. Grashey, M. Baumann. // Angew. Chem., 81,115.- 1969.

73. Г.Д. Биркит, Г.А. Михалек. // Усп. хим., 21, 1472. 1952.

74. А.Н. Кост, Р.С. Сагитуллин. // Усп. хим., 33, 369. 1964.

75. P.A.S Smith. // The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds, vol, 2. New York, Benjamin Inc. - 1966. - S. 132, 147, 158,159.

76. Гренов А.П. Органическая химия гидразина / А.П.Тренов. Киев: Техника, 1966. - 16, 37, 42, 109, 118, 124, 127 с.

77. Оверберг Ч.Дж. Органические соединения со связями азот-азот / Ч.Д. Оверберг, Ж.П. Ансеми, Дж.г. Ломбардино. М.:Химия, 1970. - 16, 92 с.

78. Buckingham. // Quart. Revs., 23, 37. 1969.

79. Аверин А. Д. Взаимодействие диалкилфосфитов с алкинилкетонами / А.Д. Аверин, Н.В. Лукашев // ЖОХ. 2000. - Т.36. - Вып. 9.-С. 1366-1370

80. Марковский Л.Н. Получение ацилфосфоната / Л.Н. Марковский, В.Д. Романенко, А.Б. Драпайло // ЖОХ. 1986. - Т.56. - Вып. 10. - С. 22312242.

81. Кабачник М.И. Новый метод синтеза а аминоалкилфосфиновых кислот / М.И. Кабачник, Т.А. Медведь // ДАН СССР. - 1952. - Т.83. - №5. - С. 689-692.

82. Fields Е.К. The Synthesis of Esters of Substituted Amino Phosphonik Acids / E.K. Fields // J. Am. Chem. Soc. 1952.- V.74. - N6. - C. 1528 - 1531.

83. Кабачник М.И., Новый метод синтеза а аминоалкилфосфиновых кислот / М.И. Кабачник, Т.А. Медведь // Изв. АН СССР. ОХН. - 1953. - N5. -С. 868 - 878.

84. Петров К.А. Аминоалкильные фосфорорганические соединения / К.А. Петров, В.А. Чаузов, Т.Е. Ерохина // Усп. хим. 1974. - Т.43 - В. 11. - С. 2045 - 2087.

85. Крутиков В.И. О влиянии основности аминов на механизм реакции Кабачника Филдса / В.И. Крутиков, А.И. Лаврентьев, Е.В. Сухановская // ЖОХ. - 1991. - Т.61. - В.6. - С. 1321-1325.

86. Галкин В.И. Кинетика и механизм реакции Кабачника Филдса в системе диалкилфосфит - бензальдегид - анилин / В. И. Галкин, Э. Р. Зверева, А. Н. Собанов и др. // ЖОХ. - 1993. - Т.63. - В.10. - С. 2224-2227.

87. Нифантьев Э. Е. Салициловый альдегид в реакциях Абрамова и Кабачника Филдса / Э.Е. Нифантьев, Т.С. Кухарева, Т.Н Попкова, и др. // ЖОХ. - 1986. - Т.56. - В.2. - С. 304-309.

88. Матевосян Г. Л. Ароматические нитрозосоединения в реакции Кабачника — Филдса / Г.Л. Матевосян, А. В. Журавлев, П. М. Завлин // ЖОХ. 1983. - Т.53. - В.10. - С. 2401-2402.

89. Abbert A., Goldacre R. J., Phillips J. The Strength of Heterocyclic Bases / A. Abbert, R.J. Goldacre, J. Phillips // J. Chem. Soc. 1948. - P. 2240.

90. Прокофьева А.Ф. Фосфоналкилированные 2-аминотиазолы / А.Ф. Прокофьева, Т.В. Алешникова, В.В. Негребецкий и др. // ЖОХ. 1984. -Т.54.-В.З.-С. 525-530.

91. Крутиков В.И. Особенности поведения некоторых аминотетразолов в реакции Кабачника Филдса / В.И. Крутиков, А.Л. Коваленко, Е.В. Сухановская//ЖОХ. - 1991. - Т.61. - В.1. - С. 257-258.

92. Общеорганическая химия. М.: Химия. - 1985. - Т.8. - 443 с.

93. Шнайдер Р. Идентификация органических соединений / Р. Шнайдер М.: Мир, 1983. - 253 с.

94. Щипанов В.П. К таутомерии 5-аминотетразола / В.П. Щипанов, Ю.Н. Шейнкер, И.Я. Постовский // ЖОХ. 1966. - Т.2. - В.2. - С. 350-355.

95. Raap R. Animation of tetrazoles with hydroxylamine-O-sulfonic acid: 1-and 2- aminotetrazoles / R. Raap // Canad. J. Chem. 1969. - V.47. - N.19. - P. 3677-3683.

96. Гапоник П.Н. Синтез и свойства 1, 5-диаминатетразола / П.Н. Гапоник, В.П. Каравай // ХГС. 1984. - N12. - С. 1683-1686.

97. Негребецкий B.B. Изучение синтеза п-2-карбоксиэтил-М-фосфонометилглицина / В.В. Негребецкий, В.А. Колесова, Р.Г. Бобкова и др. //ЖОХ, 1991. - Т.61. - В.1. - С. 119-123.

98. Фазылов С.Д. Образование N-диалкоксифосфорилметильных производных цитизина и их внутренних солей в условиях реакции Кабачника- Филдса / С.Д. Фазылов, А. М. Газалиев, JIM. Власова и др. // ЖОХ. 1996.- Т.66. В.2. - С. 238.

99. Крутиков В.И., Сухановская Е.В., Царькова И.А. // ЖОХ. 1992. -Т. 62.-В.12.-С. 2708-2712.

100. Иванова Ж.М. Аминофосфонаты / Ж.М. Иванова, Т.В. Ким, Е.А. Сувалова и др. //ЖОХ. 1976. - Т.46. - В.2. - С. 236-243.

101. Промоненков В.К., Каспаров В.А., Варшавская И.С. // Итоги науки и техники. -М.: ВИНИТИ. 1989. - Т.8. - С. 3-80.

102. Мищенко Г.Л. Синтетические методы органической химии / Г.Л. Мищенко, К. В. Вацуро. М.: Химия. - 1982. - 32 с.

103. Разводская Л.В. Фосфорилированные и тио-фосфорилированные аминогетероциклы / Л.В. Разводская, А.Ф. Гранов, H.H. Мельников // Усп.хим.-1982. Т.51. - В.2. - С. 239-264.

104. Туканова С.К., Джиембаев Б.Ж., Бутин Б.М. Аминофосфонаты / С.К. Туканова, Б.Ж. Джиембаев, Б.М. Бутин // ЖОХ. 1991. - Т.61. - В.5. - С. 1118-1120.

105. Абрамов B.C. О взаимодействии диалкилфосфористых кислот с альдегидами и кетонами / B.C. Абрамов // ДАН СССР. 1950. - Т.73. - В.4. -С. 487-489.

106. Черкасов P.A., Галкин В.И., Зимин М.Г., Овчинников В.В. // Тезисы докладов VIII Всесоюз. конф. по химии и примен. фосфорорганических соединений: Наука, 1987. С. 138-146.

107. Коновалова И.В., Реакция Пудовика / И.В. Коновалова, JI.A. Бурнаева. -Казань: Издат-во Казанск. ун-та, 1991 148 с.

108. Пудовик А.Н. Новый метод синтеза фосфиновых и тиофосфиновых эфиров / А.Н. Пудовик, М.В. Корчемкина // Изв. АН СССР. ОХН. 1952. - N5. - С. 940-946.

109. Пудовик А.Н. Присоединение диалкилфосфористых кислот к иминам / А.Н. Пудовик // ДАН СССР. 1952. - Т.83. - N6. - С. 865-868.

110. Пудовик А.Н. Синтез аминофосфиновых и аминотиофосфиновых эфиров // ДАН СССР. 1952. - Т.83. - N4. - С. 773-776.

111. Нифантьев Э.Е. Взаимодействие неполных эфиров фосфористой, фосфонистой, фосфорноватистой кислот с азинами / Э.Е. Нифантьев, Н.В. Зык, М.П. Коротеев // Докл. АН СССР. 1974. - Т.218. - N6. - С. 371-1374.

112. Yamashita M., Nakatsukasa Y., Yoshida H. // Carbohyd. Res. 1979. - V.70. - N2. - P. 247-252.

113. Seidel A., Thomas Ph., Hennig H // Inter. Conf. on Phosphorus Chemistry. Abstr. Of Post. Tallinn. - 1989.

114. Фридланд С.В. Взаимодействие дифенилгуанидина с диалкилфосфористыми кислотами / С.В. Фридланд, И.Г. Шайхиев, А.А. Мухутдинов и др. // ЖОХ. 1990. - Т.60. - В.7 - С. 1529-1533.

115. Кибардин A.M. Реакция N,N' дибутил-2,3-бутандиимина с диалкилфосфористыми кислотами / A.M. Кибардин, Т.Х. Газизов, А.Н. Пудовик //ЖОХ. - 1980. - Т.50. -N8.T С. 1878-1879.

116. Krentzkamp N. Syntesen aminosubstituierster Phosphonsaure und Diphosphonsaureester / N. Krentzkamp, G. Cordes // Lieb. Ann. 1959. - Bd.623. -Nl.-S. 103-108.

117. Рогожин С.В. Оптически активный диэтиловый эфир а-аминобензилфосфоновой кислоты / С.В. Рогожин, В.А. Даванков, Ю.П. Белов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1973. - N4. - С. 955-959.

118. Yankov L.K., Koev I.G. // Докл. Болг. АН. 1989. - Т.42. - N12. -Р.75-77.

119. Green D., Elgendy S., Patel G. // Phosph. Sulfur and Silicon and anf Relat. Elem. 1996. - N118. - P. 271-291.

120. Kraicheva I. // Phosph., Sulfur and Silicon and anf Relat. Elem. -1996.-N118. -P. 21-29.

121. Ахметова Г.З. Фосфорилирование индольных оснований Шиффа / Г.З. Ахметова, П.А. Гуревич, В.В. Москва и др. // ЖОХ. 1997. - Т.67. - В.5. - С. 877.

122. Овакимян М.Ж. Взаимодействие триметил (З-фенил-2-пропинил)аммониййодида с диалкилфосфитами / М.Ж. Овакимян, Г.Ц. Гаспарян, С.К. Барсегян и др. // ЖОХ. 1998. - Т.68. - В.З.- С. 393.

123. Черкасов P.A. Химия и применение ФОС / P.A. Черкасов, М.Г. Зимин, Г.А. Кутырев и др. Киев: Наукова Думка, 1981. - 146-153 с.

124. Пудовик А.Н. О реакции 1\,1\Р-дибензилденазина с дитиофосфорными кислотами / А.Н. Пудовик, В.К. Хайруллин, М.А. Пудовик и др. // ЖОХ. 1995. - Т.65.- В.1. - С. 158.

125. Пудовик А.Н. Новый метод синтеза эфиров фосфоновых и тиофосфиновых кислот / А.Н. Пудовик, М.А. Пудовик // ЖОХ. 1963. - Т.ЗЗ. - В.10. - С. 3353-3358.

126. О реакциях Т^ТМ'-дибензилденазина с диалкилфосфористой, гипофосфористой и тиогликолевой кислот // ЖОХ. 1994. - Т.64. - В.4. - С. 613.

127. Опалева E.H. Реакции диалкилфосфитов с галогеносодержащими . алкен(ин)ами в присутствии фтористого калия / E.H. Опалева, A.B. Догадина, Б .И. Ионин // ЖОХ. 1995. - Т. 65. - В. 9. - С. 1467.

128. Кабачник М.М. Синтез и необычное применение а -аминофосфонатов / М.М. Кабачник // Химия и химическая технология. -2003. Т.46. - Вып. 7.- 114 с.

129. Ряписова JI.B. Фосфорилирование производныхнесимметричного диметилгидразина (синтез и исследования свойств): дис. на 'соискание ученой степени кандината химических наук / JI.B. Ряписова. М.

130. Пудовик A.H. Присоединение диметилфосфита к N-изопропилбензальиминам / А.Н. Пудовик // ЖОХ. 2002. - Т.42. - Вып. 7. - С.1141-П44.

131. Пудовик А.Н. Гидролиз и каталитические процессы в реакции диалкилфосфитов с бензальанилином / А.Н. Пудовик // ЖОХ. 2003. - Т.73, Вып.б. - С. 921-926.

132. Долженко-Подчезерцева A.B. Синтез и противомикробная активность амидов М-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А.В.Долженко-Подчезерцева и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2005.- Т.39. -Вып.1.- С. 17.

133. Гейн B.JI. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов замещенных пирролидин -2,3-дионов / В.Л.Гейн и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т.39 - Вып.8. - С. 19-22.

134. Кейко H.A. Новый синтез бисгуанилгидразона и бистиосемикарбазона метилглиоксаля / Н.А.Кейко, Т.Н.Мамашвили // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т.39. - Вып.2. - С. 28.

135. Карпенко A.C. Синтез, ДНК- связывающиеинтерферониндуцирующие свойства гидразонов изатина и бензоизатина / А.С.Карпенко и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2006.- Т.40.-Вып.11.-С. 15-17.

136. Бондаренко H.A. Биологическая активность 1-арилфосфоновых кислот / H.A. Бондаренко и др. // Химико-фармацевтический журнал. -2003. Т.5, вып.11. - С. 7-9.

137. Самусь Н.М. Синтез и противомикробная активность комплексов некоторых 3d- элементов с бензоилгидразонами замещенных салицилового альдегида / Н.М.Самусь и др. // Химико-фармацевтический журнал.-2004.-Т.38. Вып.7. - С. 27-29.

138. Тырков А.Г. Синтез и антимикробная активность замещенных гидразонов нитро-1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида / А.Г. Тырков, JI.T. Сухенко // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т.38. - Вып.7. - С. 30.

139. Щегольков Е.В. Синтез, анальгетическая и жаропонижающая активность 2-(антипирин-4-ил)гидразонов 1,2,3-трикетенов и их производных / Е.В.Щегольков и др. // Химико-фармацевтический журнал. -2006,- Т.40. -Вып.7. С. 27.