Синтез фосфорорганических соединений реакциями CH-кислотных амидинов

Гурба, Евгения Викторовна

Синтез фосфорорганических соединений реакциями CH-кислотных амидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Гурба, Евгения Викторовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез фосфорорганических соединений реакциями CH-кислотных амидинов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез фосфорорганических соединений реакциями CH-кислотных амидинов"

На правах рукописи

'Ф

Гурба Евгения Викторовна

СИНТЕЗ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ РЕАКЦИЯМИ СН-КИСЛОТНЫХ АМИДИНОВ

02.00.03- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 и ЯНВ 2013

Волгоград-2012

005047996

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехим ческого синтеза» Волгоградского государственного технического уни верситета.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Шишкин Вениамин Евгеньевич.

Официальные оппоненты: Брель Анатолий Кузьмич,

доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный медицинский университет, декан фармацевтического факультета;

Москва Виктор Владимирович, доктор химических наук, профессор, Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, профессор кафедры «Органическая химия».

Ведущая организация Казанский национальный

исследовательский технологический университет.

Защита состоится 25 декабря в 9.00 на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 23 » ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

^ Дрябина Светлана Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность темы. Практическое использование

фосфорорганических соединений(ФОС) обусловливает развитие химии этих соединений, имеющей теоретическое и практическое значение.

Сегодня органические соединения фосфора исследуют во всех основных научных центрах мира, что определяется их разнообразной реакционной способностью, важностью для жизнедеятельности живых организмов. Фосфорорганические соединения используются в технике, сельском хозяйстве, медицине, а также в научных исследованиях. Больших масштабов достигло производство фосфорорганических пестицидов (инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов и др.). Однако, отличаясь высокой эффективностью, фосфорорганические пестициды токсичны для людей и животных, поэтому их применение требует мер предосторожности; вместе с тем они не накапливаются во внешней среде и тем выгодно отличаются от пестицидов многих других типов. В медицине фосфорорганические соединения используются главным образом в офтальмологии и онкологии; большое значение имеют биологически важные фосфаты, например аденозинтрифосфат, кокарбоксилаза. Как комплексообразователи фосфорорганические соединения применяют в экстракционном обогащении руд (в производстве урана и др. металлов). Многие фосфорорганические соединения применяют в качестве присадок к смазочным маслам, повышающих их эксплуатационные свойства, компонентов пластмасс и волокон, придающих негорючесть (т. н. антипиренов), растворителей, гидравлических жидкостей и др. Получила развитие также область фосфорорганических комплексонов, используемых для разделения металлов и для других целей.

фосфорилированных производных имидовых кислот найден ряд веществ с фунгицидной, инсектицидной, акарицидной, гербицидной и бактерицидной активностями. Для ряда ФОС, содержащих амидиновую группу, обнаружены различные виды биологической активности: противовирусная, антибактериальная, противодиабетическая и другие. Учитывая изложенное, представляется актуальным целенаправленный синтез новых структур фосфорсодержащих амидинов для поиска биологически активных

соединений.

Цель работы. Разработка методов получения и синтез фосфорорганических соединений на основе реакций С-фосфорилированных

' В определении цели и задач, а также в обсуждении результатов исследования принимал активное участие к.х.н., доцент Медников Е. В.

ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу, с ди-алкилхлорфосфатами, триметилхлорсиланом, бензолсульфохлоридом. Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:

- синтезировать СН-кислотные С-фосфорилированные ацетамидины, структуры которых имеют следующие различия : в фосфонатной группе имеются эфирные изопропильные и бутильные группы; в иминогруппе имеются электроноакцепторные №заместитсли: ацетильная, бензоильная, диалкоксифосфорильная, бензолсульфо-нильная группы; вторичными аминогруппами являются: диэтил-, дипропил-, дибутил-, диизобутил-, дибензил-, морфолино- группы;

- с использованием квантово-химических расчетов количественно оценить С-Н кислотность синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу;

- выполнить прогноз биологической активности синтезированных структур фосфорорганических амидинов, а также произвести оценку острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений.

- на основании результатов прогноза биологической активности, с использованием натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов разработать методы синтеза и осуществить синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих диалкоксифос-форильную, триметилсилильную, бензолсульфонильную группы -целевые фосфорорганические соединения, с высокой вероятностью обладающие полезной биологической активностью;

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

Установлено, что синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие метиленовую группу, непосредственно связанную с электроноакцепторными фосфонатной и амидиновой группами, проявляют СН-кислотные свойства.

Впервые изучены реакции фосфорилирования, силилирования, бензолсульфонилирования С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на их СН-кислотных свойствах, в результате которых синтезированы новые структуры фосфорорганических соединений, обладающих полезной биологической активностью.

Практическая ценность. Разработаны доступные методы синтеза фосфорорганических соединений нового структурного типа с использованием СН -кислотных свойств С-фосфорилированных ацетамидинов, которые являются потенциальными биологически активными веществами для медицины и сельского хозяйства.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на 46(2009 г.), 47(2010 г.), 49(2012 г.) межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ, на XIV и XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (2009, 2010 г.), на Всероссийской

конференции но органической химии (2009 г.), на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии(2011 г.).

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 6 докладов на научных конференциях, получены 3 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 19 таблиц, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 129 наименований.

В первой главе приведён анализ литературы по использованию СП-кислотности в органическом синтезе и по методам синтеза амидинов, в том числе фосфорилированных, а также прогноз биологической активности структур фосфорорганических амидинов. Во второй главе проведена оценка показателя кислотности С-фосфорилированных ацетамидинов квантово-химическим методом и на основании этого обсуждаются методы синтеза С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу и методы синтеза производных С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на СН-кислотных свойствах метиленовой группы. В третьей главе приводится прогноз биологической активности синтезированных соединений и оценка острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений. Четвёртая глава — экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При идентификации синтезированных соединений и изучении их свойств были использованы следующие методы: ИК-, ЯМР'Н-спектроскопия, рефрактометрия, элементный анализ, криоскопия, тонкослойная хроматография, квантово-химические расчеты.

1. Синтез и реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу

1.1 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу

Для синтеза выбрали метод получения из С-фосфорилированных № замещенных ацетимидатов при их взаимодействии с вторичными аминами:

О N11'

II X

(1Ю)2РСН2С

ос2н.

о N11' (КО)2РСН2С^

С2Н5ОН - \(К2)2

/ \ О КЯ1

+ нн о II X

(ИО)2РСН2С / \

-С2Н5ОН 4 " N О

R= i-C3H7, C4H9; R1= C6H5C(0), S02C6H5 P(0)(0C2H5)2; R"C2Hj, C3H7) C4H9, i-C4H9, CH2C6H5;

Реакции С-фосфорилированных ацетимидатов с вторичными аминами проводили до полного завершения при температуре 50-60 °С, в течение 3 часов, без растворителя. Время реакции зависит от основности амина, поэтому при использовании морфолина, основность которого ниже на 2 порядка по сравнению с алифатическими аминами, для завершения процесса требуется нагревание при температуре 50-60 °С в течение 7 часов. Амидины получили с выходом до 93 %. Синтезы осуществляли при мольном соотношении N-замещенный С-фосфорилированный имидат : вторичный амин = 1 : 1.5+2. Для выделения целевого вещества удаляли в вакууме образующийся этиловый спирт и избыточный амин. Очистку осуществляли методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки цЬ-5/40, элюент хлороформ : диэтиловый эфир : гексан = 1:2:1. Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

1.2 Квантово-химический расчет рКа С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую

группу

Нами впервые был проведен квантово-химический расчет силы кислотности активированной метиленовой группы рКа синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов с использованием MNDO метода с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом встроенным в PC GAMESS. Используя формулу рКа = 42.11-172.18q +max (qmaxH+ - максимальный заряд на атоме водорода) вычисляли значение показателя кислотности рКа. Предварительно нами были рассчитаны показатели кислотности для соединений с известными рКа, чтобы убедиться в применимости используемого метода для синтезированных нами соединений. Были рассчитаны показатели кислотности для 20 СН-кислот. Максимальное отклонение от экспериментальных значений составило 13.3%, что свидетельствовало о применимости данного метода расчета для синтезированных нами соединений.

Рассчитанные рКа для синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов представлены в таблице 1.

Значения рКа синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов составили от 14.13 до 16.40. Таким образом в ряду классических СН-кислот: ацетоуксусный эфир -10.49; этиловый эфир циануксусной кислоты - 11.3; динитрил малоновой кислоты - 12.52; малоновый эфир - 13.30; С-фосфорилированные ацетамидины со значением рКа от 14.13 до 16.40 занимают последнее место.

Таблица 1 - Значения показателя СН-кислотности рКа

№ соединения СН-кислотное соединение рКа(расч.) рКа(эксп.)

1. О (С2Н50)2РСН2С00С2Н5 17.78 18.60

2. NCCH2COOC2H, 11.98 11.30

3. СН2(СООС2Н5)2 12.36 13.30

V о О II | yNCC6H5 (C4H90)2PCII2C. /—ч N_О 14.13

X О jj> .МР(ОС2Н5)2 (i-C3H70)2PCH2C^ N(C3H7)2 14.18

VI о о Н У yNCC6H5 (í-c3h70)2pch2c^.na-\o 14.80

IV о О II II yNCC6Hs (С4Н90)2РСН2С N(CH2C6H5)2 15.30

VIII О ? (,c3h70)2pch2c^n(02H5)2 15.96

VII О ff ^N¡C6H5 (;.С3Н70)2рсн2С^ы(0СзН7)2 16.40

Сопоставление приведенных величин рКа дают основание для отнесения синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов к группе слабых СН-кислот. Видно, что наиболее сильной СН-кислотой среди нами синтезированных является соединение V рКа=14.13.

1.3 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием

Мы установили, что при взаимодействии ТчГ-замещенных диалкоксифосфорилацетамидинов с натрием происходит замещение одного атома водорода метиленовой группы, и образуются мононатриевые производные. В таких соединениях связь металл-углерод, очевидно, имеет ионную природу, как и во всех соединениях, которые образуют карбанионы с очень электроположительными щелочными металлами. Реакции с мелкодисперсным металлическим натрием проводили в среде безводного диоксана, при этом наблюдали разогревание реакционной смеси и

интенсивное выделение водорода:

? ?

Где 11=ьСзН7, С4Н9; 11'= С6Н5С(0), Р(0)(0С2Н5)2,; Я-С2Н5, С3Н7, С4Н9, 1-С4Н9;

0 N11' 9 ыя1

1 / II у

(ЯО)2РСН2С _ + N3-- (К.О)2РСНКаС' ^

-1/2Н2 ЧК_0

Где К1=С(0)С6Н5> Р(0)(0С2Н5)2;

По мере увеличения концентрации натриевого производного С-фосфорилированного ацетамидина ухудшается его растворимость. При увеличении количества растворителя(диоксана) время реакции увеличивалось, поэтому для ускорения процесса и для гомогенизации реакционной массы использовали нагрев до 50-60 °С.

Установлено методами ШС, ЯМР'Н-спектроскопии, что образующийся водород не гидрирует -С=Ы связь иминогруппы. В реакции селективно образуются натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов.

Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой парафинообразные бесцветные вещества, растворимые в диоксане.

1.4 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях фосфорилирования

Во всех проводимых реакциях полученные натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов использовали без выделения из растворителя.

Фосфорилирование СН-кислотных соединений широко используется в промышленности при производстве биологически активных веществ. С целью разработки методов синтеза новых фосфорорганических соединений

мы исследовали взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с наиболее активными и наименее токсичными диметилхлорфосфатом, диэтилхлорфосфатом и с фенил-дихлорфосфатом.

Взаимодействие в указанных ниже условиях происходит селективно с образованием продуктов фосфорилирования метиленовой группы, а сопутствующим соединением является хлорид натрия.

О О

? О О к^с6Н5

(КО)2РСБ№С( +(К20)2к1 -- (КО)2РСНС

N^>>2 -ЫаС1 (1120)2^0 ^'>2 ^

° уНСС6Н5 О О к6сбн5 (ЯО)2РСШаС + (1120),РС1 -- (колене; _

где Я= ¡-С3Н7, С4Н9; С2Н5, С3Н7, С4Н9; Я2= СН3, С2Н5;

Для ускорения процесса фосфорилирования постепенно повышали температуру (до 40-50 °С). Для выделения целевого вещества хлорид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме.

Время реакции уменьшается с увеличением числа атомов углерода в радикале II диалкилхлорфосфата, что, по-видимому, связано со стерическими препятствиями, обусловленными наличием этих групп.

Целевыми соединениями реакции фосфорилирования являются N -диалкил-1Ч2-бензоил-бис(диалкоксифосфорил)ацетамидины и Ы'-морфолино->12-бензоил-(2-диметоксифосфорил-2-дибутоксифосфорил)ацетамидин.

Выход синтезированных соединений составил 84-89%.

При использовании фенилдихлорфосфата при мольном соотношении натриевое производное С-фосфорилированного ацетамидина : фенилдихлорфосфат = 2:1, образуются фенилдиР^'^'-диалкил.Ы2-

бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты:

о II .Х^5

V (с4н9о)2рснсГ

о /КСС6Н5 С1 | ^N1*2

2(С4Н90)2РСНМаС(/ + С6Н30-Ка С6Н50~Р=0 О

ыя2 О I лсс6н5

(с4н9о)2|>сн<МК2 о

где 11= С3Н7, С4Н9;

О 11

О II >ТССН3

о NCCH3 (с4н9о)2рсн<;/-ло

гСС^О^РСШаС^л-л + C6H50"^g С6Н50-Р=0 ""о

Nw° 0 I .NCCH3

(с4н9о)2рснс(>^ь о w

где R= С3Н7, С4Н9;

Синтезированные соединения представляют собой вязкие жидкости, хорошо растворимые в органических растворителях: диоксане, эфире, ацетоне, не растворимые в воде. Выход 81-84%.

Очистку полученных соединений проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент - хлороформ: диэтиловый эфир: ацетон = 1:2:1(об.). Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на силуфоле.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали ИК- и ЯМР'Н - спектрами и по данным элементного анализа, молекулярной рефракции.

В ИК-спектрах производных С-фосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см'1: 16721686 (C=N), 1210-1245 (Р=0), 952-1072 (Р-О-С), 1720-1740 (СО), 1625-1636 (Car—Саг), 753-760(С-Р). Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции фосфорилирования.

В ЯМР'Н -спектрах синтезированных веществ в области 3.23-3.33 м. д. имеется мультиплет с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице. Этот мультиплет является сигналом РСН протонов метановой группы, что доказывает протекание реакции фосфорилирования именно по метиленовой группе. Метод криоскопии в диоксане также показал совпадение молекулярных масс. Данные криоскопии для соединений XVIII: Мэксп =1040.66, Мрасч =1071, Дотн =1.97%; для XIX: Мэксп =984.54, Мрасч =1014, Дотн =2.91%; для XX: Мэксп =843.96, Мрасч =862, Дотн =2.09%.

1.5Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях силилирования

Как известно из литературы, реакции силилирования используются для получения различных лекарственных средств, антибиотиков, Кроме того, введение атома кремния расширяет область применения фосфорорганических амидинов, поскольку кремнийорганические соединения широко используются в промышленности.

С целью получения новых структур С-фосфорилированных амидинов, содержащих функциональные группы, нами изучено взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом. Реакция протекает селективно в мягких условиях с образованием продуктов С-силилирования:

(коХ™.с(;™<СН]Ь81С1 (яоХк:гл

2 -N301 (С113)351 НК2

где Л= ¡-С3Н7, С4Н9; 11'= С2Н5, С3Н7, С4Н9

При прибавление триметилхлорсилана наблюдалось выделение тепла и выпадение осадка - хлорида натрия. Для завершения процесса температуру повышали до 50 °С и вели перемешивание в течение 3 часов. Мольное соотношение иатрий:С-фосфорилированный ацетамидин: триметил-хлорсилан =1:1: 1+1.1 соответственно. Выход 83-87%.

С-силилированные производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой бесцветные жидкости, хорошо растворимые в спиртах, диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, не растворимые в воде. Очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии. В качестве элюента использовали смесь диэтиловый эфир: ацетон = 2:1 (об.). Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали методами РЖ- и ЯМР'Н -спектроскопии, молекулярной рефракции, криоскопии и элементного анализа. В ИК-спектрах силилированных производных С-фосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см"': 1653-1666 (С=Ы), 1222-1230 (Р=0), 964-1066(Р-0-С), 1720-1728 (С=0), 1590-1610 (С^Саг),' 820-892 (С-БО- Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для синтезированных С-фосфорилированных амидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции силилирования.

В ЯМР'Н -спектрах синтезированных веществ в области 3.45-3.58 м. д. имеется мультиплет с амплитудной интенсивностью равной одной протонной единице, что свидетельствует о протекании реакции силилирования по метиленовой группе.

1.6 Взаимодействие натриевых производных С-фосфорнлированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом

Известны амидины содержащие сульфогруппу, обладающие медико-биологической активностью. С целью разработки новых методов синтеза фосфорорганических соединений и поиска веществ, проявляющих биологическую активность, мы исследовали возможность осуществления взаимодействия натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом.

Взаимодействие изучаемых С-фосфорилированных ацетамидииов происходит с образованием С-бензолсульфонильных производных С-фосфорилированных ацетамидииов.

О О

(ЯО)2РСШаС^(к2)2 +Сбн5802С1 — (КО^НС^

СбИдБОг

где Я= ¡-С3Н7) С4Н9; Я'= СН3, СбН5; Л2= С2Н5, С3Н7> С4Н9;

О О

О 11 п 11

II уксс6и5 V >ЫССбН5

(КРЬРСНМ^ +Сбн58о2С1—(ко)2Р?нс(

— С6Н5802 —

где ьС3Н7, С4Н9;

При мольном соотношении реагентов 1:1.02 и температуре 50-60 °С образуются С-бензолсульфонильные производные. Для ускорения процесса бензолсульфонилирования постепенно повышали температуру (до 50-60 °С). Для выделения целевого вещества хлорид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме. Выход 85-87%.

Очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии. В качестве элюента использовали хлороформ : диэтиловый эфир : гексан = 1:3:1 (об.). Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали ИК- и ЯМР'Н - спектроскопией и по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, криоскопии.

В ИК-спектрах бензолсульфонильных производных С-фосфорилированных ацетамидииов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см"': 1664-1678 (С=>4), 1234-1248 (Р=0), 982-1072 (Р-4)-С), 1735-1738 (С=0), 1588-1600 (С^Са,), 745-750 (С-Б), 1139-1145(802). Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для данных С-фосфорилированных амидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции бензолсульфонилирования.

В ЯМРН -спектрах синтезированных веществ в области 2.94-3.01 м. д. имеется дублет с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице. Этот дублет является сигналом РСН протонов метановой группы, что доказывает протекание реакции бензолсульфонилирования именно по метиленовой группе.

2. Биологическая активность и острая токсичность синтезированных

соединений

Нами проведено прогнозирование биологической активности синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов и их гомологов с ' помощью компьютерной программы «PASS» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН.

Соединения, содержащие в иминогруппе фосфорильную группу с высокой вероятностью проявляют миотическую активность; бисамидины являются ингибиторами бутирилхолинэсгеразы; силилированные С-фосфорилированные ацетамидины характеризуются высокой I антиангинальной активностью; бензолсульфонилированные С-фосфорилированные ацетамидины обладают гиполипидемической активностью и активностью против атеросклероза. ] ] 2

Из полученных соединений можно особо выделить: N ,N -дибутил-N"-

бензоил(2-триметилсилил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидин - ингибитор

арилациламидазы с вероятностью 0.98(рис. 1); И'^'-дипропил-М -бензоил(2-

диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидин с высокой

противоопухолевой активностью 0.897(рис. 1) и фенилди[К ,N -дибутил,№-

бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин]фосфонат— ингибитор бутирилхолинэстеразы с вероятностью 0.879(рис. 2).

ИПнгпбшор

аглшацгшампдя'зы Ш Ингибитор

карбоксиэетераш ШИнтбпторьупиачы

S Ингибитор

ащшдаалишфосфатазы в Антяпсорнатпк

в Антпосгеопороттпс

ш Сердечно-сосудистая

Ктюлопгтеская-акптность

V ncc6h5

(С,|Н90ЪРСНС

I 4N(C4H,)2 (CH3)3si

Рисунок 2 - Биологическая активность N',N -дибутил-N -бензоил(2-

триметилсилил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидина

0,9 0.8 0," 0,6' 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

гаИнгибитор тканевого

качлекрегша ЕЗ СтЛМуЯЯГОр образования косш__

ротнвоопухсщевая

активность (рак легких) а Противоопухолевая

активность (меланома) 0 Противоопухолевая

аиквность (рак ятшнков аНнпюнтор тканевого

каляекрепна аИнтбнтор ацеишамеразы

Бтгологтгческая активность

9 Р

У ЫССбН; (¡-С3Н70)2РСН<Г

(С2Н50)2Р=0 НЗДЬ

Рисунок 3 - Биологическая активность М'ДЧ'-дипропил-^-бензоил^-диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидина

а Ингибитор

бутридхолинэстеразы □ Регулятор кальция

а Лечение заболеваний кости

Против оостеоиорочная

Биологическая активность

С6Н5(0)С\

,перед

V о

I I 1 (С4Н,0)2(0)Р ¿СбН. Р(0)(0с4н,)2

Рисунок 4 - Биологическая активность фенилди-СМ^М'-дибутил,!^2-бензоил(дибутоксифосфорил)адетамидин]фосфоната

Также была проведена оценка острой токсичности полученных соединений. Данные обрабатывались программой «С/ШЛ1<» института биомедицинской химии им. В. И. Ореховича РАМН.

Полученные данные представлены в таблице 2:

Таблица 2 - ЬР5о синтезированных соединений

№ Структурная формула Ы)50, мг/кг

1 ^ .МС(0)С6Н5 (¡-С3Н70)2РСНС^ (С2Н50)2Р=0 ^С3Н7>2 522.5

2 V о У (С,Н,0)2(0)Р ¿^ Р(0)(0С4Н,)2 657.4

3 ^ .КС(0)С6Н5 (С.,Н90)2Рр1С^ (СН-,)^ К(С4Н9)2 1108

4 У ^НС(0)С6Н5 (с4н90)2Р(рнсх С6Н5302 Ы(СЗН7)2 680.3

Приведенные в таблице числа характеризуют синтезированные соединения как умеренно опасные вещества. Вещества с изопропоксигруппой более токсичны, чем с бутоксигруппой у атома фосфора. Таким образом, в целом возможно использование синтезированных соединений в медицине и сельском хозяйстве. Можно рекомендовать испытание амидинов с бутоксигруппой, фосфорилированных по метиленовой группе на противоопухолевую активность, а силилированных С-фосфорилированных ацетамидинов на антиангинальнуго активность.

Результаты выполненного исследования убеждают в целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных веществ с полезной биологической активностью среди новых структурных типов фосфорорганических соединений.

Выводы

1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислотными свойствами вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, расположенной между электроноакцепторными диалкоксифосфорильной и амидиновой группами. На их основе разработаны методы получения новых структур фосфорорганических соединений, у которых прогнозируется высокая медико-биологическая активность.

2. Установлено квантово-химическим расчетом молекул С-фосфорилированных ацетамидинов методом MNDO, что показатель кислотности рКа составляет от 14.30 до 16.40, что позволяет отнести их к группе слабых СН-кислот. В ряду: ацетоуксусный эфир( 10.49) > этиловый эфир цианоуксусной кислоты(П.З) > динитрил малоновой кислоты(12.52) > малоновый эфир(13.30) > С-фосфорилированные ацетамидины.

3. Синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины реагируют с металлическим натрием с образованием мононатриевых производных.

4. Установлено, что при взаимодействии натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами образуются N-замещенные бис[диалкоксифосфорил]ацетамидины с выходом 84-89 %. В аналогичных реакциях с фенилдихлорфосфатом образуются фснилди[К ,N -

диалкил,^-бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты с выходом

81-84%.

5. Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии с триметилхлорсиланом в мягких условиях образуют продукты С-силилирования с выходами 83-87 %.

6. Установлено, что натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии с бензолсульфохлоридом в мягких условиях образуют продукты С-бензолсульфонилирования с выходами 85-87 %.

7. У синтезированных фосфорорганических соединений с помощью программы «PASS» выявлена высокая вероятность таких видов биологической активности как: противоопухолевая, противовоспалительная, а также активность в отношении стимулирования роста костной ткани. В результате расчета острой токсичности (с помощью программы «GUSAR») синтезированные соединения характеризуются как умеренно ^ опасные вещества и возможно их использование в медицине и сельском хозяйстве.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих СН-кислотную метиленовую группу / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, № 1. - С. 64-68.

2. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау, Б.Д. Еменка // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, вып. 4. - С. 546-548.

3. Взаимодействие СН-кислотных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка // Журнал общей химии. - 2012. - Т. 82, вып. 2. - С. 221-223.

4. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с акрилонитрилом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А.

Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба // Известия ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 7 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгогоад 2010. -№2. -С. 30-32.

5. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих две фосфорильные группы / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Известия ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 7 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2010. - № 2. - С. 27-30.

6. Исследование взаимодействия СН-кислотных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 8 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2011. - № 2. - С. 68-70.

7. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с фенилдихлорфосфатом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба // Изв. ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 9 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград 2012.-№ 5.-С. 66-68.

8. Реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СП-кислотностью / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Всероссийская конференция по органической химии, посвящ. 75-летию со дня основания Ин-та орг. химии им. Н.Д.Зелинского: сб. тез. докл. (Москва, 25-30 окт. 2009 г.) / ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН [и др.]. - М., 2009. -С. 464.

9. Получение новых структур С-фосфорилированных ацетамидинов / Е.В. Гурба, Нят Банг Чау, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников // XIV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 10-13 нояб. 2009 г.): тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. -Волгоград, 2010. - С. 25.

10.Взаимодействие С-фосфорилированиых ацетамидинов с триметилхлорсиланом по метиленовой ¡руппе / Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников // XV региональная конференция молодых исследователей Волпнрадской области (Волгоград, 9-12 ноября 2010 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2011. - С. 1920.

11.С-фосфорилированные ацетамидины в реакциях с диалкилхлорфосфатами / Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников // XV региональная конференция молодых исследователей

Волгоградской области (Волгоград, 9-12 ноября 2010 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2011. - С. 11-12.

12.Синтез И-замещённых ацетамидинов, содержащих две фосфорильные группы / Б.Д. Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сент. 2011 г.). В 4 т. Т. 2 / РАН, РХО им. Д.И. Менделеева, Администрация Волгогр. обл. [и др.]. - Волгоград, 2011. - С. 278.

13.Синтез И-замещённых ацетамидинов, содержащих фосфорильную и триметилсилильную группы / Е.В. Гурба, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Б.Д. Еменка // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сент. 2011 г.). В 4 т. Т. 2 / РАН, РХО им. Д.И. Менделеева, Администрация Волгогр. обл. [и др.]. - Волгоград, 2011. - С. 264.

14.Пат. 2415861 РФ, МПК С 07 Р 9/40. Способ получения КГ-замещённых бис[диалкоскифосфорил]ацетамидинов / В.Е. Шишкин, Ю.В. Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А. Шевченко, Е.В. Гурба; ВолгГТУ. -2011.

15.Пат. 2385870 РФ, МПК С 07 Б 9/40. Способ получения Ы-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов / В.Е. Шишкин, Ю.В. Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А. Шевченко, Е.В. Гурба; ГОУ ВПО ВолгГТУ. - 2010.

16.Пат. 2427583 РФ, МПК С 07 Б 9/40. Способ получения К-замещённых (2-триметилсилил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов / В.Е. Шишкин, Ю.В. Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А. Шевченко, Е.В. Гурба; ВолгГТУ. - 2011.

Подписано в печать Д.М12012 г. Заказ № ЧИ. Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. № 7

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Гурба, Евгения Викторовна

Введение.

1. СН-кислоты и методы синтеза амидинов (обзор литературы).

1.1 Реакции СН-кислотных соединений.

1.2 Общие методы получения амидинов.

1.3 Синтез фосфорсодержащих амидинов.

1.4 Прогнозирование биологической активности С-фосфорилированных ацетамидинов.

2. Синтез и реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.1 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.2 Квантово-химический расчет рКа С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.3 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием.

2.4 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях с диалкилхлорфосфатами.

2.5 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях силилирования.

2.6 Взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом.

3. Биологическая активность синтезированных соединений.

3.1 Биологическая активность.

3.2 Острая токсичность.

4. Экспериментальная часть.

4.1 Физико-химические методы исследования и анализа, аппаратура.

4.2 Очистка синтезированных соединений методом адсорбционной колоночной хроматографии.

4.3 Исходные реагенты и растворители.

4.4 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов.

4.5 Реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на СН-кислотных свойствах метиленовой группы.

4.5.1 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с диалкил-хлорфосфатами.

4.5.2 Реакции силилирования.

4.5.3 Реакции взаимодействия с бензолсульфохлоридом.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез фосфорорганических соединений реакциями CH-кислотных амидинов"

Практическое использование фосфорорганических соединений(ФОС) обусловливает развитие химии этих соединений, имеющей теоретическое и практическое значение.

Сегодня органические соединения фосфора исследуют во всех основных научных центрах мира, что определяется их разнообразной реакционной способностью, важностью для жизнедеятельности живых организмов. Фосфо-рорганические соединения используются в технике, сельском хозяйстве, медицине, а также в научных исследованиях. Больших масштабов достигло производство фосфорорганических пестицидов (инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов и др.). Однако, отличаясь высокой эффективностью, фосфорорганические пестициды токсичны для людей и животных, поэтому их применение требует мер предосторожности; вместе с тем они не накапливаются во внешней среде и тем выгодно отличаются от пестицидов многих других типов. В медицине фосфорорганические соединения используются главным образом в офтальмологии и онкологии; большое значение имеют биологически важные фосфаты, например аденозинтрифосфат, кокар-боксилаза. Как комплексообразователи фосфорорганические соединения применяют в экстракционном обогащении руд (в производстве урана и др. металлов). Многие фосфорорганические соединения применяют в качестве присадок к смазочным маслам, повышающих их эксплуатационные свойства, компонентов пластмасс и волокон, придающих негорючесть (т. н. антипире-нов), растворителей, гидравлических жидкостей и др. Получила развитие также область фосфорорганических комплексонов, используемых для разделения металлов и для других целей.

На кафедре ТОНС ВолгГТУ ведутся систематические исследования в области химии фосфорсодержащих производных имидовых кислот. В специализированных организациях были проведены испытания некоторых синтезированных на кафедре соединений на различные виды пестицидной и медико-биологической активности. Среди обследованных фосфорилированных производных имидовых кислот найден ряд веществ с фунгицидной, инсектицидной, акарицидной, гербицидной и бактерицидной активностями. Для ряда ФОС, содержащих амидиновую группу, обнаружены различные виды биологической активности: противовирусная, антибактериальная, противодиабети-ческая и другие. Учитывая изложенное, представляется актуальным целенаправленный синтез новых структур фосфорсодержащих амидинов для поиска биологически активных соединений.

Среди методов синтеза органических соединений, в том числе ФОС, значительное место принадлежит реакциям, основанным на СН-кислотности. Использование СН-кислотных свойств открывает широкие возможности для получения новых типов фосфорорганических соединений, в том числе для поиска веществ, обладающих полезной биологической активностью.

Цель работы. Разработка методов получения и синтез фосфорорганических соединений на основе реакций С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу, с диалкилхлорфосфата-ми, триметилхлорсиланом, бензолсульфохлоридом.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи: - синтезировать СН-кислотные С-фосфорилированные ацетамидины, структуры которых имеют следующие различия : в фосфонатной группе имеются эфирные изопропильные и бутильные группы; в имино-группе имеются электроноакцепторные Ы-заместители: ацетильная, бензоильная, диалкоксифосфорильная, бензолсульфо-нильная группы; вторичными аминогруппами являются: диэтил-, дипропил-, дибутил-, диизобутил-, дибензил-, морфолино- группы; с использованием квантово-химических расчетов количественно оценить С-Н кислотность синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу;

- выполнить прогноз биологической активности и произвести оценку острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений;

- на основании результатов прогноза биологической активности, с использованием натриевых производных С-фосфорилированных ацета-мидинов разработать методы синтеза и осуществить синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих диалкоксифос-форильную, триметилсилильную, бензолсульфонильную группы - целевые фосфорорганические соединения, с высокой вероятностью обладающие полезной биологической активностью.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

Установлено, что синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие метиленовую группу, непосредственно связанную с электроно-акцепторными фосфонатной и амидиновой группами, проявляют СН-кислотные свойства.

Впервые изучены реакции фосфорилирования, силилирования, бензол-сульфонилирования С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на их СН-кислотных свойствах, в результате которых синтезированы новые структуры фосфорорганических соединений, обладающих полезной биологической активностью.

Практическая ценность. Разработаны доступные методы синтеза фосфорорганических соединений нового структурного типа с использованием СН-кислотных свойств С-фосфорилированных ацетамидинов, которые являются потенциальными биологически активными веществами для медицины и сельского хозяйства.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислотными свойствами вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, расположённой между электроноакцепторными диалкоксифосфорильной и амидиновой группами. На их основе разработаны методы получения новых структур фосфорорганических соединений, у которых прогнозируется высокая медико-биологическая активность.

2. Установлено квантово-химическим расчетом молекул С-фосфорилированных ацетамидинов методом ММЮ, что показатель кислотности рКа составляет от 14.30 до 16.40, что позволяет отнести их к группе слабых СН-кислот в ряду: ацетоуксусный эфир( 10.49) > этиловый эфир цианоуксусной кислоты(11.3) > динитрил малоновой кислоты( 12.52) > малоновый эфир(13.30) > С-фосфорилированные ацетамидины.

4. Установлено, что при взаимодействии натриевых производных Сфосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами образуются "N1замещенные бис[диалкоксифосфорил]ацетамидины с выходом 84-89 %. В

1 1 аналогичных реакциях с фенилдихлорфосфатом образуются фенилди[Ы ,Ы -2 диалкил,Ы -бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты с выходом 81-84%.

7. У синтезированных фосфорорганических соединений с помощью программы «PASS» выявлена высокая вероятность таких видов биологической активности как: противоопухолевая, противовоспалительная, а также активность в отношении стимулирования роста костной ткани. В результате расчета острой токсичности (с помощью программы «GUSAR») синтезированные соединения характеризуются как умеренно опасные вещества и возможно их использование в медицине и сельском хозяйстве.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Гурба, Евгения Викторовна, Волгоград

1. Р. Моррисон, Р. Бонд. Органическая химия, изд Мир, Москва, 1974, 1133стр

2. А. Н. Ведерников. Кислотность и основность органических соединений в растворах и газовой фазе.с. 47-53

3. Грандберг И. И. Органическая химия: Учеб.для студентов вузов, обучающихся по агроном. Спец. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Дрофа, 2001.-672 е.: ил.

4. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса- М.: Химия, 1983.-Т. 4.-728 с.

5. Агрономов А. Е. Избранные главы органической химии: Учеб. Пособие для вузов. 2-е изд., перераб и доп. - М.: Химия, 1990. - 560 с.

6. Химическая энциклопедия: В 5 т. М.: Сов. энцикл., 1988. - Т. 1-5.

7. И.Артамкина, Г. А. Арилирование СН-кислот перфторароматическими соединениями и n-нитрофторбензолом в присутствии фторид-иона / Г. А. Артамкина, И. П. Белецкая // ЖОХ.- 1995. Т. 31, №7, С. 1044-1047.

8. Реакции СН-кислот и полихлорированных органических соединений в ионных жидкостях/ Г. В. Крышталь и др. // Зеленая химия в России: Сборник статей. М.: Изд-во МГУ, 2004.- С. 39-51.

9. Фосфорилированные СН-кислоты в реакции с 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксидом / Т. Ю. Николаенко и др. // ЖОХ.-1996.-Т. 66, №6, с. 1043-1044.

10. Пименов, А. А. Взаимодействие СН-кислот с а,р-непредельными кетонами адамантанового ряда/ А. А. Пименов и др. // ЖОХ. 2001. -Т. 37, №12, с. 1872-1873.

11. Kandeel Kamal A. Reactions of N,N-disubstituted 5-arylmethylidene-2-aminothiazol-4(5H)-ones with CH acids/ Kandeel Kamal А. и др. // Monatsh. Chem. 2002. -Т. 133, № 9, P. 1211 -1219.

12. Крам, Д. Основы химии карбанионов / Д. Крам. М. : Мир, 1967. -300 с.

13. Реутов, О. А. СН-кислоты. / О. А. Реутов, И. П. Белецкая, К. М. Бутин -М.: Наука, 1980.-248 с.

14. Антипин, И. С. Кринтантная шкала кислотности органических соединений в тетрагидрофуране./ И. С. Антипин, А. Н. Ведерников, А. И. Коновалов//ЖорХ.- 1985.-Т. 21, №6.-С. 1355-1356

15. Шатенштейн, А. И. Относительная сила СН-кислот / А. И. Шатенштейн, И. О. Шапиро // Успехи химии,- 1968.- Т. 37, Вып. 1.- С. 1946-1964.

16. Bowden, К. Acidity fonctions for strongly basic solutions / K. Bowden // Chem. Rew. -1966.-V. 66, № 2.- С. 119-131.

17. Арбузов, A. E. О действии галоидзамещенных эфиров жирных кислот на эфиры фосфористой кислоты / А. Е. Арбузов, А. А. Дунин // ЖРФХО-1914.- Т. 46.-С. 295-302.

18. Пудовик, А. Н. Фосфорорганические соединения с активной метиленовой группой / А. Н. Пудовик, Г. Е. Ястребова // Успехи химии-1970. Т. 39, Вып. 5. - С. 1190-1219.

19. Арбузов, А. Е. О таутомерных превращениях в области некоторых фосфорорганических соединений / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов // ЖОХ. -1934.-Т. 4,-С. 835-841.

20. Арбузов, А. Е. О некоторых эфирах аллилфосфиновой кислоты / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов //Изв. АН СССР, ОХН. 1951. - С. 714-716.

21. Пат. 2203284 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, О. В. Анищенко, Б. И. Но; ВолгГТУ; заяв. 14.08.2001; опуб. 27.04.2003.

22. С-фосфорилированные ацетимидаты новый класс фосфорорганических СН-кислотных соединений / В. Е. Шишкин и др. // ДАН. - 2001. -Т. 380-№5.-С. 645-648.

23. Пат. МКП С 07 F 9/40. Способ получения Ы,Ы-диалкил,Ы'-ацил-(ацилдиалкоксифосфорил)этанамидинов.

24. Бодрин, Г. В. Фосфорилметилпиридины и их N-окиси, синтез и равновесная СН-кислотность / Г. В. Бодрин // Изв. АН СССР, ОХИ.- 1991. -№4.-С. 912-921.

25. Баранов, Г. М. Алифатические фосфорорганические нитросоединения / Г. М. Баранов, В. В. Перекалин // Успехи химии. 1992. - Т. 61, Вып. 12,-С. 2215-2246.

26. Арбузов, А. Е. О фосфонкарбоновых кислотах / А. Е. Арбузов // ЖРФХО.- 1927.- Т. 59.-С. 239-245.

27. Арбузов, А. Е. О синтезах с помощью фосфонуксусного эфира / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов // ЖРФХО.- 1929.- Т. 61.- С. 623-628.

28. Пудовик, А. Н. Реакции замещения фосфонуксусного эфира и фосфонацетона / А. Н. Пудовик, J1. П. Щелкина, Л. А. Вамирова // ЖОХ. -1957. Т. 27, Вып. 9.- С. 2367-2371.

29. Шишкин, В. Е. Алкилирование С-фосфорилированных ацетимидатов, содержащих активированную метиленовую группу / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, О. В. Анищенко // ЖОХ. 2005. - Т. 45. - вып. 3. — С. 411414.

30. Пудовик, А. И. Эфиры и нитрилы пропилфосфонуксусуной кислоты / А. И. Пудовик, И. Г. Хусаинова // ЖОХ. 1969. - Т. 39, № 11. - С. 24262429.

31. Kreutzkamp, N. Uber Carbonyi- und Cyan- phosponsaureester. I. Mitteil.:

32. Darstellung von Phosphonoacetessigester und malonester durch

33. Acylierungsreactioner / N. Kreutzkamp//В er. 1955.-B. 88. - S. 195-198.

34. Пат. 2203283 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения Nацилированных алкил-(2-ацетил-2-диалкоксифосфорил)этанимидатов / В.Е.

35. Шишкин, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, Б.И. Но; ВолгГТУ; заяв.1408.2001; опуб. 27.04.2003.

36. Ацилирование фосфорзамещенных СН-кислот в условиях межфазного114катализа. Ацилирование фосфорилацетонитрилов / И. JT. Одинец и др. // ЖОХ.- 1994.-Т. 64, Вып. 12.-С. 1957-1965.

37. Кириллов, М. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты / М. Кириллов, И. Петрова, Г. Петров // Химия и применение фосфорорганических соединений: Труды III конф М.: Наука, 1972 - С. 379-386.

38. Пат. 2203283 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения N-ацилированных алкил-(2-ацетил-2-диалкоксифосфорил)этанимидатов / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, Б.И. Но; ВолгГТУ; заяв. 14.08.2001; опуб. 27.04.2003.

39. Ацилирование фосфорзамещенных СН-кислот в условиях межфазного катализа. Ацилирование фосфорилацетонитрилов / И. JI. Одинец и др. // ЖОХ.- 1994.-Т. 64, Вып. 12.-С. 1957-1965.

40. Пудовик, А. П. Присоединение фосфонуксусного эфира и его гомологов к непредельным электрофильным реагентам / А. П. Пудовик, Н. М. Лебедева//ЖОХ. 1952.-Т. 22, Вып. 12.-С. 2128-2132.

41. Бодрин, Г. В. Фосфорилметилпиридины и их N-окиси, синтез и равновесная СН-кислотность / Г. В. Бодрин // Изв. АН СССР, ОХИ.- 1991. -№4.-С. 912-921.

42. Пудовик, А. Н. Присоединение фосфористой и фосфорноватистой кислот, диалкилфосфористых кислот и эфиров фосфонуксусной кислоты к эфирам малеиновой кислоты / А. Н. Пудовик, Т. М. Мошкина, И. В. Коновалова // ЖОХ. 1959.-Т. 29, №10.-С. 3338--3342.

43. Пудовик, А. Н. Присоединение соединений с подвижным водородным атомом в метиленовой группе к эфирам пропинилфосфоновой кислоты / А. Н. Пудовик, Н. Г. Хусаинова, Р. Г. Галеева // ЖОХ.- 1966. № 1.- С. 69-73

44. Реакции нуклеофильного присоединения к непредельным полиэфирам / В. И. Никитина и др. // Высокомол. Соед. 1964. - Т. 6, № 12 - С. 2145— 2148.

45. Пудовик, А. Н. Реакции присоединения и конденсации фосфонацетона и фосфонуксусного эфира / А. Н. Пудовик, Н. М. Лебедева // ДАН 1953. -Т.90, № 4.- С.799-802.

46. Ando Kaori. Z Selective Horner - Wadswortn - Emmous reaction of a-substituted ethyl(diarylphosphono) acetates with aldegides / Ando Kaori // J. Org. Chem. -1998. -T. 63, № 23.- C. 8411-8416.

47. Ed. Patai, S. The chemistry of Amidines and Imidates. New York: John Wiley and Sons, 1975.-677 p.

48. Граник, В. Г. Успехи химии амидинов / В. Г. Граник // Успехи химии. -1983. Т. 52, Вып. 4. - С. 669-703.

49. Квашнин В. П. Способ получения амидинов Заявка 99106786 Россия, МПК 7 С 07 D 213/78. 99106786/04; Заявл. 21.08.1997; Опубл. 20.01.2001; (Германия).

50. Xu Fan. Samarium diiodide promoted synthesis on N,N'-disubstituted amidines / Xu Fan, Sun Jianhua, Shen Qi // Tetrahedron Lett.- 2002.- V. 43, № 10.- P. 1867-1869

51. Pat. 4353830 USA, МПК С 07 D 261/02. Process for the preparation of substituted amidines; заявл. 26.12.1979; опубл. 12.10.1982.

52. Boere Rene T. Synthesis of some very bulky N,N'-disubstituted amidines and initial studies of their coordination chemistry / Boere Rene T, Klassen Vicki, Wolmershauser Gotthelf // J. Chem. Soc. Dalton Trans.- 1998.- № 24.- P.4147-4154.

53. Whitener Glenn D. Sinthesis and characterization of a new class of chelating bis(amidinate)ligands / Whitener Glenn D., Hagadom John R, Arnold John // J. Chem. Soc. Dalton Trans. -1999. P.1249-1255.

54. Synthesis of amidines from thioamides and hydrazine J. Med. Chem, 1993, 36, 1802.

55. Amidines Synthesis by Reaction of 4-Amino-l,2,4-triazole with Nitriles/ K. A. Volkova, A. I. Albanov // Russian Journal of Organic Chemistry 2006. - V. 42,№ ll.-P. 1730-1731.

56. Синтез и фармакологическая активность производных N-ариламидинов/ Глушков Р. Г., Львов А. И., Аснина В. В., Андреева Н. И., Южаков С. Д. // Хим.-фармац. ж. 2005. - 39, № 7. - С. 28-29.

57. N-Allyl-N-sulfonyl Ynamides as Synthetic Precursors to Amidines and Vinylogous Amidines. An Unexpected N-to-C 1,3-Sulfonyl Shift in Nitrile Synthesis/ Kyle A. DeKorver, Whitney L. Johnson, Yu Zhang, Richard P.

58. Hsung, Huifang Dai, Jun Deng,Andrew G. Lohse, Yan-Shi Zhang // The Journal of organic chemistry. 2011. - № 76 P. 5092-5103.

59. Af N'-Dihydroxyamidines: A New Prodrug Principle To Improve the Oral Bioavailability of Amidines/ Christiane Reeh, Judith Wundt, Bernd Clement// Journal of Medicinal Chemistry. 2007. - Vol. 50, №. 26. - P. 6730-6734.

60. Кирсанов, А. В. Ариловые эфиры N-диароксифосфшжп-иминотиокарбоновых кислот ароматического ряда / А. В. Кирсанов, В. А. Шокол // ЖОХ. 1961. - Т. 31. - С. 582593.

61. Деркач, Г. И. Алкиловые эфиры N-диалкокси-^диароксифосфипилимино-карбоновых кислот / Г. И. Деркач, А. М Jleneca, А. В. Кирсанов // ЖОХ. -1961. Т. 31. -С. 3424-3433.

62. Проценко, J1. Д. Бистриэтиленртиамидо(|хх;фазол-производные двухосновных кислот и диэтиленамиды бис-М-диэтилендиамидо-(}хх:фанш.иминокарбоновых кислот / JI. Д. Проценко, Г. И. Деркач, А. В. Кирсанов // ЖОХ1961. -Т. 31.- С. 3433-3436.

63. Бондарчук, Н. Д. Производные диалкоксифосфонацетонитрилов / Н. Д Бондарчук, В. В. Маловик, Г. И. Деркач // ЖОХ. -1969. Т. 39.- С. 168-172.

64. Шишкин, В. Е. Фосфорилированные иминоэфиры в реакциях с аммиаком и аминами / В. Е. Шишкин, 10. Л. Зотов, Б. И. Но //ЖОХ.-1978. -Т. 48. С. 78-82.

65. А.с. 841285 (СССР). Способ получения диалкиловых эфиров (N-диалкилфосфориламидиноалкилфосфоновых кислот) / В. Е.Шишкин, Ю. Л . Зотов, Б. И. Но-1981.

66. А.с. 961351 /СССР/. Ы-(2-оксиэтил)-Ы"-диизобутилфосфорил-а-диизобутил-фосфорилацетамиды, обладающие инсектицидной активностью / В. Е. Шишкин, Ю. Л. Зотов, Б. И. Но, Э. И.Заикина, С. Л. Рославцева 1982.

67. А.с. 986089 (СССР). N-ацилированные фосфорсодержащие иминоэфиры, проявляющие инсектицидную активность / В. Е.Шишкин, Ю. Л. Зотов, Б. И. Но, Е. В. Медников, Э. И. Заикина, Н. А. Гусева.- 1982.

68. Медников, Е. В. Синтез N-замещенных фосфорсодержащих иминоэфиров и их свойства.- Дис. канд. хим. наук,- Волгоград, 1982.-211 с.

69. Unusual С—>N migration of phosphoryl group; synthesis of N'-phosphorylated amidines / Won Bum Jang и др. // Chemical Commications Chem. Soc. -1998. -№ 5. -P. 609-610.

70. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих СН-кислотпую метиленовую группу / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Журнал общей химии. 2010. - Т. 80, № 1. - С. 64-68.

71. Шишкин, В. Е. Синтез и реакции С-фосфорилированных имидатов и фосфорилированных гидроксиимидатов: Дис. . докт. хим. наук: 02.00.08. -Казань, 1986.-473с.

72. Шевченко M. А. С-фосфорилированные ацетамидины с СН-кислотной метиленовой группой в синтезах фосфорорганических соединений: Дис.канд. хим. наук: 02.00.03. Волгоград, 2008. - 115с.

73. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислот-ностью / В. Е. Шишкин и др. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр. Волгоград, 2008,- №1- С. 56-59.

74. Advances in electronic structure theory: GAMESS a decade later/ M.S.Gordon, M.W.Schmidt// Theory and Applications of Computational Chemistry: the first forty years Amsterdam, 2005. - p. 1167-1189.

75. И. В. Петрянов-Соколов, Популярная библиотека химических элементов/ Петрянов-Соколов И. В.- М.: Химия, 1983,- с. 207-211

76. Topics in Organometallic Chemistry, Vol. 3 A General Survey and Recent Advances in the Activation of Unreactive Chemical Bonds by Metal Complexes, Robert A. Gossagea, Gerard van Koten, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1999.

77. Роберте, Дж. Основы органической химии / Роберте Дж. М.: Мир, 1978843 с.

78. Алкилирование С-фосфорилированных ацетамидинов, основанное на подвижности атомов водорода метиленовой группы / В. Е. Шишкин и др. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр . Волгоград, 2008.- №1-С. 60-63.

79. Реутов, О. А. Теоретические основы органической химии / О. А. Реутов.-М.: Издательство московского университета, 1964. 700 с.

80. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайке; под ред. Я. М. Варшавского. 3-е изд. - М.: Химия, 1977. - 320 с.

81. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углубленный курс для университетов и химических вузов: В 4-х т.Т. 1./ Дж. Марч; под ред. И. П. Билецкой. М.: Мир, 1987.-381 с.

82. Won, Е. Doering and others / Е. Won // J. Am. Chem. Soc.- 1955.- V. 77.- P. 509.

83. Pat. 3464973 USA, МГЖ С 07 D 51/50. Process for selective phosphorylation of nucleoside; заявл. 14.07.1966; опубл. 2.09.1969.

84. Корбридж Д., Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии, пер. с англ., М., 1982, с. 344-80

85. Pat. 5110950 USA, МПК С 07 F 9/08. Method of prepring 2-phosphorylated compounds of ascorbic acid; заявл. 12.06.1991; опубл. 5.05.1992.

86. Pat. 5171784 USA, МГЖ С 07 F 8/40. Phosphorylated reaction products and compositions incorporating such products; заявл. 17.01.1992; опубл. 15.12.1992.

87. Фосфорилирование N-фосфорил- и N-сульфонилтригалогенацетимидоил-хлоридов/ П.П. Онысько, Ю.В. Рассуканая, А.Д. Синица// Журнал органической и фарм. Химии. Т. 7, Вып. 2(26), 2009, с. 37-46.

88. Успехи органической химии /Под ред. Кнунянца И. JL-М.: Мир, 1968-315с.

89. ЮГШабаров, Ю. С. Органическая химия, ч. 1. / Ю. С. Шабаров М.¡Химия, 1994.- 496 с.

90. Пат. 46640910 USA МПК С 07 17/08. Erythromycin a silylated compounds and method of use/H. Faubl, R. G. Stein. заявл. 12.11.85; опубл. 3.02.87.

91. Шишкин, В. Е. Фунгицидная активность фосфорилированных имидатов / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Ю. М. Юхно // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. Волгоград, 2007. - Вып.4, №5. - С. 62-65.

92. A guide to organophosphorus chemistry by Louis D. Quin 1928

93. Handbook of Pesticide Toxicology 2002 by Academic Press, Inc. Volume 1. Pesticide Risk Characterization, Jack R. Plimmer, Chemistry of Pesticides

94. Глушков P. Г., Львов А. И., Аснина В. В., Андреева Н. И., Южаков С. Д. (Россия, Центр по химии лекарственных средств ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ , Москва) Синтез и фармакологическая активность производных N-ариламидинов Хим.-фармац. ж. 2005. 39, N 7, с. 28-29.

95. Takashi, Okamoto Yasushi, Asano Osamu, Watanabe Nobuhisa, Nagakura121

96. Tadashi, Saeki Takao, Inoue Atsushi, Sakurai Masahiro. N 10/294198; Заявл. 14.11.2002; Опубл. 12.07.2005; Приор. 15.11.2001, N P2001-350637 (Япония); НПК 514/398. Англ.

97. Пат. 2375346 РФ, МПК 7 С07С257/14 Амидины и их производные исодержащие их фармацевтические композиции / Аллегретти Марчелло, Честа

98. Мария Кандида, Нано Джузеппе, Бертини Риккардо, Биццарри Цинция,

99. Колотта Франческо; ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А.; заяв. 16.09.2004; опуб.2708.2006.

100. Пат. 6770669 USA МПК А 61К 31/38. Amidine derivatives, preparation and use thereof as medicines/Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere, Jeremiah Harnett. заявл. 15.11.00; опубл. 3.08.04.

101. Пат. 6706754 USA МПК A 61K 31/38. Reversed amidines and methods of using for treating, preventing, or inhibiting leishmaniasis/Karl A. Werbovetz, James J. Brendle, David W. Boykin, Chad E. Stephens. заявл. 5.11.01; опубл. 16.03.04.

102. Пат. 5543561 USA МПК C07F 9/38. Acyclic amidine group-containing diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and medicaments containing these compounds /Harald Zilch, Frieder Bauss. заявл. 13.07.93; опубл. 6.08.96.

103. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора / Д. Пурдела, Р. Вылчану- М.: Химия, 1972 752 с.

104. Машковский, М. Д. Лекарственные средства в 2 т./ М. Д. Машковский 14-е изд., перераб., испр.и доп. - М. : ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - Т. 1-2.

105. Антибактериальные агенты. Antibacterial agents Пат. 7148259 США, МПК 7 А 61 К 31/04. Amgen Inc., Li Leping, Chen Xiaoqi, Fan Pingchen, Mihalic Jeffrey Thomas, Cutler Serena. N 11/344111; Заявл. 01.02.2006; Опубл. 12.12.2006; НПК 514/742. Англ.

106. Encyclopedia of toxicology: В 4 т. M.: Elsevier Inc., 2005. - Т. 2.

107. Пат. 216468 Способ определения величины острой токсичности химических веществ по данным энергиям связи в молекуле/Трушков В.Ф.; Клабукова Е.Р. заявл. 27.01. 98 ; опубл. 27.03.01

108. Шишкин, В. Е. Взаимодействие С-фосфорилированных имидатов с хлорсиланами / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Исакова Е. В. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр . Волгоград,- 2005.- №1- С. 72-75.

109. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction/Alexey Lagunin, Alexey Zakharov, Dmitry Filimonov,Vladimir Poroikov// Molecular informatics. 2011. -№30. - P. 241 - 250.

110. Методы синтеза и основность фосфорилированных имидатов / В. Е. Шишкин и др.: межвуз. сб. науч. тр; ВолгГТУ. Волгоград. 2002. - С. 312.

111. Органикум: в 2 т. Т. 2. М.:Мир, 1992.-474 с.

112. Кейл, Б. Лабораторная техника органической химии / Б. Кейл. М.: Мир, 1966.-751 с.

113. Райхард, X. Растворители в органической химии / X. Райхард. М.: Химия, 1973.- 152 с.

114. Кириллов, М. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты / М. Кириллов, И. Петрова, Г. Петров // Химия и применение фосфорорганических соединений: Труды III конф М.: Наука, 1972 - С. 379-386.