Синтез и биологическая активность новых производных фосфорилированной уксусной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Осипов, Василий Николаевич
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
1992
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
Московский ордена Ленина к ордена Трудового Красного Знамени хнмико-технологическнй институт имени Д. И. Менделеева
На правах рукописи
ОСИПОВ ВАСИЛИЙ НИКОЛАЕВИЧ
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Ф0СФ0РИЛИР0ВШ0Й УКСУСНОЙ
кислоты
02.00.03 — Органическая химия
ь АВТОРЕФЕРАТ '
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва — 1992 г.
Работа выполнена в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева.
Научный руководитель — доктор химических наук, профессор П. С. Хохлов.
Официальные оппоненты: доктор химических наук, старшин научный сотрудник В. А. Гиляров; доктор химических наук, старший научный сотрудник Б. И. Мартынов.
Ведущая организация — Химический факультет Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.
Защита диссертации состоится ^№^-О/1^-
У/Ъ оо
1992 года в {Ц— час, на заседании специализированного совета Д 053.34.07 при Московском химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева по адресу: 125190, Москва, А-190, Миусская пл., 9. Консререну- ¿сил
С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре МХТИ им. Д. И. Менделеева.
Автореферат разослане^£^й£2М^ь^1992 г.
Ученый секретарь специализированного совета
Е. П. БАБЕРКИНА
- 1 -ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы, Химия фосфороргэнических соединений является одним из важных и интересных разделов химии злементоорганическнх соединений. Особый интерес ^сфорорганические соединения, продолжают представлять как биологически активные вещества. В последнее время в этом плане активно проводятся исследования различии* фосфоикарбоновых кислот, привлекавших внимание как возможные антиметаболита близких по строении карболовых и пирофосфсрной кислот, участвующих в обмене веществ.
Значительный интерес представляют фосфонуксуснэя кислота и ее производные, проявляющие гербицидную, фунгицидную, инсектицидную и другие виды биологическои активности. Следует отметить шсокую антивирусную активность фосфонуксусной кислоты. Наряду со своим гомологическим аналогом - фосфонмуравьиной кислотой - она является одним из перспективных соединений с противогерпетической активность».
Наряду с зысокой антивирусной активностью фосфонуксуснвя кислота обладает и отрицательными качествами, главные из которых: подавление имушшх реакций организма и сильное местное раздражающее действие.
В последнее время активно проводятся исследования по применению производных фосфонуксусной кислоты в лечении такого опасного заболеваний, как СГ1ИД человека. В противоположность фосфонмуравьиной кислоте, сама фосфояуксусная кислота сказалась малоэффективной как ингибитор обратной трэнскриятазы вируса иммунодефицита человека-1, якдя.ащегося причиной СПИДа. Однако, существует определенные надежда, что введение некоторых функциональных групп в фоофонуксусную кислоту нейтрализует отрицательное влияние метипеновой группы., что, в свою очередь, откроет перспективы применения ¡производных фосфонуксусной кислоты в лечении СПИДа и других виру сил заболеваний человека и животных.
Таким образом, поиск кокос биологически активных соединений в ряду щ»2353оя?5И фзсфзнуксуслсЗ кислота является важной и актуальной задаче»!.
Цзлъ рзЗоти. Целью кзотоодй рабо-ш явились синтез, .изучение свойств и исследс»а.ч!г.!с биологической з<сгая»сти новых серо- и азотссдзржедвх прсгюглдч^х фосЗснук-чутой кис поты.'-
Нзу'^Ё'! ..нознпяа. с репу «■;:>?•> те оист&патическоги изучения
реакции тиоцианирования впервые синтезированы тиоцианированные производные фосфонуксусной кислоты и исследована их химические свойства. Получены новые сульфенированные и азидированиые производные фосфонуксусной кислоты- Изучена реакция расщепления эпоксисоединений фосфонуксусной кислотой, в результате которой получены ее новые азотсодержащие производные.
Практическая ценность. Изучена биологическая активность ноеых производных фосфорилированной уксусной кислоты. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладащие антивирусной и фунгицидной активностью и представляодие интерес для практического использования.
" Апробация работы. Материалы диссертации доложены на всесоюзном семинаре по химии физиологически активных соединений (Черноголовка, 1989) и на молодежном коллоквиуме им. А.Е.Арбузова по химики фосфорорганических соединений (Ленинград, 1990).
Публикации. По теме диссертации опубликовано четыре статьи и тезисы доклада.
Структура и объем диссертации. Настоящая диссертация состоит из введения, литературного обзора, пяти глав обсуждения результатов исследования, экспериментальной чавти, выводов и списка литературы. Работа изложена па 152 страницах, иллюстрированна ' 5 таблицами и 27 рисунка". Библиография содержит 20Ц литературные ссылки.
1
СОДЕРЖАШС РАБОТ!!
,1. Производные «-фуккциональнозамещзнной фосфонуксусной кислоты.
1.1. а-Тиоцианатофосфонацетаты.
Тиоцианирование фосфонатов до настоящего времени не разработано и тиацианатофосфонацетаты в литературе не описаны. Мзжду тем известно, что введение таких электронноакцепторных заместителей как галоида и псевдогалоиды способствует повышению вирусостатической активности фосфонуксуной кислоты, а в ряду органических тиоцианатов выявлены вещества с разнообразной биологической активностью, поэтому разработка методов тиоцианирования фосфонуксусной кислоты представляется весьма актуальной.
В соответствии с этим нами изучены реакции нуклеофилыюго и злектрофилыюго тиоцианирования фосфокатов. При этом попытки нуклеофилыюго тиоцианирования оказались малорезультативными. Так, нам не удалось провести замещение брома в тризтиловом эфире а-бромфосфонуксусной кислоты на тиоциангруппу реакцией с тиоцианатом калия. Более реакционноспособными оказались тозилоксипроизводные фосфонатов.
Нами найдено, что в результате взаимодействуя тозшнжсиметап-и тозилоксибензилфосфонатов (1а,б) с ЕЭСН при нагревании в спирте образуются «-тиоцианатофосфонаты с выходом более 70%.
о о
(е1:0)2рсш1 + кбсы -» (Е«>)2РСНН в=н( а), с6Н5 (б)
отз зсы
1а,б на,б
Строение и " состав полученных «-гиоцианатофосфонатов
подтверздались ИК, ПМР и масс-спектрами, а также элементным анализом.
Метод нуклеофилыюго замещения тозилоксигруппы оказался неприемлемым для синтеза «-тиоцианированных призво'днцх зфиров и амидов диалкоксифосфонуксусной кислоты. С одной сторона, это связно с труднодостугаюстьв некоторых а-тозилоксйфосфонацетатов, с другой - с неоднозначностью протекания процесса,' в связи с вынужденным увеличением времени проведения реакции. Проведение реакции в диметилсульфоксиде (полярном апротонном растворителе) и использование краун-эфира в качестве меазфазного катализатора также не привело к получению тиоцианированных продуктов.
Поэтому, для , введения тиоциангруппы в эфиры и амида фосфонуксусной кислоты представлялось интересным изучить и методы электрофильного замещения. Известно,' что данные производные фосфонуксусной кислоты обладают еысокой СН-кислотностью, и можно предполагать, что в 'форме енолов и карбанионов они будут тиоцианироваться таким электрофильным реагентам как тиоцианохлорид.
Нами впервые обнаружено, что тиоцианохлорид при кислотном катализе гладко тиоцианирует третичные амиды фосфокуксусной кислоты с образованием продуктов монозамещения по метиленовой группе.
Реакция амидов фосфонуксусной кислоты с тиоцианохлоридом проводилась в абсолютном хлороформе при комнатной температуре в
течение суток. В результате тиоцианирования 0,0-диэтил-Н.Н-диметидкарбамоилметилфосфоната в указанных условиях получен продукт монотиоцианирования с выходом около 50«.
о о
(EtOljPCH^CNEtg + C1SCN III
качестве
о о
(EtO)2PCHCNEt2 IV SCN
В качестве катализатора может выступать тиоцианохлорид, а также хлористый водород. выделяющийся в ходе реакции. Предварительное получение солей амидов, пропусканием сухого хлористого водорода через раствор амидов не привело к увеличению выхода.
С другой стороны, фосфорилированше кэтены легко присоединяют тиоцианохлорид с образованием хлорангидридов а-тиоцианато-замещенной фосфонуксусной кислота. Реакция тисцианохлорида с кетекаяи нами проведена впервые и оказалась весьма удобной для синтеза разнообразных тиоцианатопродаводных. Так, взаимодействием продукта присоединений тиоцианохлорида к а-дизтоксифосфорил-а-метилкетену со спиртами или аминами получены, соответственно, спирты и амида «-тиодаанатофЬсфэнпрогоюновой кислота.
ЬвОС!-
! EtO)
0 о
1 I Ms
Z.NEt
3
CHgOH
о
(EtO)jl-
Не О
1 « .
С-СС1
SCK
2rnh-
* (EtO)„i>C*CiO -i ,
Me
0 Ие 0 а I в (EtOi-Р-С — СОСН, ¿1 о
SCN .
О Ие О
Л ( В ' •
(EtO),Р-С -CNHR Z. 1 sch
CISC»
VI а, б
Использование этого метода, взевискмости от .используемогс спирта, позволяет получать различные зфиры тиоцианированно! фосфонуксусноя кислоты. Так, • при .обработке ■ реакционной масс! метанолом нами получен метиловый зфир а^диэтоксифосфорил-а-тиоцианатопропионовой кйсл&ты ,
Используя вместо метанола амины нами получены соответствуют» амиды а-диэтохсифосфорил-а-тиоцианатопрошоновой кислоты. При ЭТО! штиламид (via) да удалось шделить «о причине его циклизации j 2-имино-3-метил-5-мвтил-5-даэгоксифосфорилтиазолвдин-4-он в про цессе реакции, а фениламид (viO) удалось получить и выделить :
чистом виде с помощью колоночной хроматографии.
Состав и строение этих соединений доказаны элементным анализом, ИК, ПМР и масс-спектрам!.
Однако этот метод имеет определенные ограничения, связанные с доступностью и устойчивостью исходного кетена. Фосфорилированныэ кетени, содержащие протон в «-положении, быстро полимеризуются при получении, и поэтому нам не удалось их использовать для получения эфиров тиоцианированноя фосфонуксусноЯ кислоты.
В связи с этим нами било изучено прямое тиоцианирозаиие эфиров фосфонуксусной кислоты при основном катализе. Использование наш! в качестве катализатора в реакции эфиров фосфонуксусной кислота с тиоцианохлоридом алкоголятов яелочных металлов, а также взаимодействие натриевых и алкоксимагниевых солей фосфонацетатов с тиоцианохлоридом не привело к образованию целевых продуктов." Вероятно, это связано с нестабильностью тиоцианхлорида в силыющелочной среде.
Наш! обнаружено, что изопропилат алюминия является эффективным катализатором тиоцианирования эфиров фосфонуксусной кислоты. При взаимодействии триизопропилового эфира фосфонуксусной кислоты (vil) с тиоцианохлоридом в толуоле в присутствии изопропилата алюминия а-тиоцианатофосфонат (vni) получен с выходом 71,52.
Ч Ч ШОРТ-i) 3 ° о
( i-Pi-0)2PCH2C0Pr-i + C1SCN -2-» ( i-PrO)2PCHCOPr-i
vii vina SCN
Обнаружено, что тиоцианирование алюминиевых производных
эфиров а-фосфонпрояионовой кислоты, полученных взаимодействием с
изопропилатом алюминия, при несоответствии алкоксильной группы
алкоголята спиртовому компоненту • сложного эфира и увеличении
длительности реакции сопровождается полной переэтерификацией.
Ч ?13 AKOPr-i), ° ?Н3
(Et0)2P-C!!-C(O)OR i C1SCN--i-, С EtO) 2P-C-C(0)0Pr-i
ixa,6 X SCN
R=Me(a),Et(6)
При уменьшении длительности реакции до 10 минут нам удалось получить u-тиоцианированное производное, триэтилового эфира фосфонуксусной кислоты.
, Al(OPr-i), '¡I
(EtO)2PCH2COOEt + C1SCN -¿-> (EtO)gP-CH-COOEt
VIII6 SCN
При использовании метилового эфира диэтоксифосфорилуксу сной кислоты, даже при налом времени протекания реакции происходит-частичная переэтерификация и образуется смесь трудноразделимых продуктов.
Состав и строение тиоцианированных эфиров фосфонуксусной кислоты-доказав элементным анализом и масс-спектрами, а также ИК и ПМР спектрами.
Таким образом, нами впервые проведено прямое тиоцианирование СН-кислот тиоцианохлоридом при щелочном и кислотном катализе. Разработанные нами 'методы являются, видимо, общими и могут использоваться для тиоцианирования других классов карбонильных соединений, имеющих активную метиленовую грушу. Наличие в полученных соединениях тиоцианатной группы, обладающей достаточной реакционной способностью, делает возможным использование их для синтеза различных а-серосодержащих производных фосфорилированной уксусной кислоты.
Химические свойства тиоцианатофосфонатов.
С целью поиска биологически активных веществ, а также для изучения' химически свойств новых тиоцианофосфонатов нами проведены реакции циклизации и восстановления этих соединений.
Циклизация.
Реакция циклизации а-тиоцианирозанных эфиров и амидов карбоновых кислот известна давно и широко применяется в синтезе различных производных тиазола, но с фосфоршшрованными карбоновыми кислотами подобная реакция в литературе не описана. .
Нами обнаружено, что при ' основном катализе амиды а-диэтоксифосфорил-о-тиоцианатопрогаюновой кислоты (vi) легко циклизуются в соответствующие 2-иминотиазолидин-4-оны. Причем соединение (via) циклизуется в процессе реакции получения, давая 2-имино-3-метил-5-метил-5-диэтоксифосфорилтиазолидин-4-он (xia).
После добавления к раствору соединения .(vi6) в бензоле нескольких капель триэтиламина оно через несколько часов полностью переходит в 2-имино-3-фенил-5-метил-5-диэтоксифосфорилтиазолидин--4-он (хтб).
Соединения (х1а,б) при нагревании с раствором соляной кислоты в спирте гидролизуются в соответствующие тиазолидиндионы (хна,б).
0 снз.о ° ™зуо
К I «I ■*/,
(ЕЮ)2Р-С-С^ н 0 <ЕСО)2Р-С-С(
У1а,б -> | ,N11 —--» |
8-с' Б-С^
в=ме(а), рь( б) х1а'° х11а'6 40
Протекание реакции циклизации, а также состав и строение полученных соединений доказаны с помощью элементного анализа, масс-спектров, а также ИК и ПМР спектрами.
Синтезированные нами фосфорилированше гетероциклические соединения были испытаны на фунгицидную активность.
Восстановление тиоцианатофосфонатов.
Восстановление тиоцианатной группы проводили, используя цинк в уксусной кислоте в качестве восстановителя. В результате восстановления в данных условиях а-дизтоксикарбошш-«-тиоцианатодиэтилфосфоната (Ушб) получен триэтиловый эфир фосфонуксусной кислоты. Это направление реакции подтверждается спектром ГОЛ5 продукта, полностью совпадающего со спектром соединения (vii), а также отсутствием серы по данным элементного, анализа. Аналогично проходит и восстановление тиоцнанатобезил-фосфоната (пб), что также подтверждено спектром ПМР и элементным анализом. Однако при восстановлении данным методом тиоцианатометилфосфоната образуется фосфоршшрованный тиол.
о
х=рь,сое1 °
О Л
(ЕШ),РСНЗСМ
й I
X
гп,сн3соон
х=н
(еш)2рсн2х
О
(ЕЬО)2РСН2ЗН
Строение данного соединения доказано с помощью ИК и ГОЛ5 спектров и элементного анализа. Так, в ИК спектре наблюдается характерная полоса поглощения БН группы в области 2500 см"1.
Элзктроотрицательность заместителей . при а-углеродном атоме, вероятно, определяет направление реакции восстановлешм тисцианатной группы. В первом случае восстановление протекает с разрывом С-ЗСН связи, а во втором - с разрывом Б-СИ связи.
.2.Сульфенирование производных фосфонуксусной кислоты.
Органические сульфиды представляют большой интерес в качестве налотоксичных и быстро метаболизируодихся пестицидов. Однако сведения о биологической активности сульфидов из ряда производных фосфонуксусной кислоты в литературе отсутствуют, что связано, прежде всего, с их труднодоступностью. В связи с этим разработка методов введения сульфенильной группы в «-положение фосфонуксусной кислоты является актуальной задачей.
Наиболее простой и удобный способ синтеза данных соединений заключается в прямом сульфенкровании производных фосфонуксусной кислоты различными сульфенируодими агентами, в частности арилсульфенилхлоридани. -Однако сульфешшслориды без катализа и при кислом катализе не взаимодействуют с эфирами фосфонуксусной кислоты, а при катализе сильными основаниями дают продукты дизаметения.
Нами было найдено, что использование в качестве катализатора слабого основания - триизопропилата алюминия в реакции тршзопропилового эфира фосфонуксусной кислоты с арилсульфенилхлоридани обеспечивает при эквивалентных соотношениях реагентов избирательное образование продуктов монозамещения с хорошими выходами.
° ■ ° AKOPr-i), ° О
{i-PrÖ)2PCH2COPr-i + ClSCgH4R —-( i-PrO)gPCHCOPr-i
SC H.B
vii xiiia-в
r = h (Xiria), p-he (xiii6), j»-cl (xiiib)
Одним из доказательств образования данных продуктов являются спектры ПМР соединений (хша-в), на которых наблюдается четкий дублет РСН протона в области 3,83 и.д. Продукты дизамещения зафиксированы в незначительных количествах (около 5%).
Добавление двухкратного избытка фенилсульфеншшюрида к комплексу соединения (vii) с изопропилатом алюминия приводит к образованию исключительно продукта дизамещения (xiv).
0 0 .,,„„ О SPh
, Y Al(OPr-i), , , ( i-PrO)2PCH2COPr-i + 2C1SC6II5 ---> (i-PrO)2P-C-C(0)0Pr-i
SPh
VII XIV
Ступенчатость в замещении протонов в эфирах фосфонуксусной кислоты при катализе изопролилатом алюминия мозаго объяснить двойственным • характером реакционной способности этого катализатора, который с одной стороны обладает основными свойствам! и способствует образованию карбаниона, а с другой стороны является координационно ненасыщенным соединением и образует комплекс с карбонильным соединением. В связи с этим после атаки карбаниона сульфенилхлорвдом координационная связь алюминия С- фосфонуксусным эфиром не нарушается, однако основность алшишя снижается за счет.замени алкоксильной группы на ион хлора, вместе с этим снижается реакционная способность комплекса в замещении второго протона на сульфенильную грушу. Таким образом, реакция первой ступени протекает значительно быстрее реакции ■. второй ступени. Следует также ответить, что диизопропоксиалюмшшй хлористый, связанный с продуктом замещения координационной связью, затрудняет переход другой молекулы триизопропилата' алюминия на продукт монозамещенпя. С другой стороны, диизопропокспалшшшй хлористый обладает достаточными основными свойствами . для образования карбаниона в продукте монозамещения, что и обеспечивает возможность протекания реакции дизамещения с избытком сульфешшглорида. Это обстоятельство позволяет при использовании триизопропилата алгминия проводить прямое моно- и дисульфенированиэ зфиров фосфонуксусной- кислоты.
Разработанный нами способ имеет , . видимо, общее значение и может использоваться для сульфенирования замещенной фосфонуксусной кислоты, а таое для взаимодействия эфиров фосфонуксусной кислоты-с другими электрофильными реагентами. Так, нами было проведено бромирование триизопропилового эфира фосфонуксусной кислоты при катализе триизопропилатом алюминия. »
? ^l^opг-i)./Br? °
( ;-Рг0)2РСН2С00Рг-1 -*-=-» ( 1-РгО)2РСНСООРг-л
" Вг
Выход монобромированного продукта сказался гораздо Еже (85%), чем при использовании в данной реакции катализа сильными основаниями (45-653).
Для синтеза свободной а-сульфенированной фосфонуксусной кислоты нами изучена возможность использования ранее' предложенного способа сулы1енирования, основанного на реакции . хлоракгидрида
«2°
диалкоксифосфорилуксусной кислоты с сульфенилхлоридом. Получаемый этим способом хлорангидрид а-сульфенилзамещенной диалкокси-. фосфорилуксусной кислоты нами последовательно подвергался взаимодействию с триыетилбромсиланом и водой по следующей схеме реакции:
оо оо
(Я0)2РСН-СС1 + (СН3)381Вг -> (Ме3810)2РСН-СС1 -»
БРЬ БРЬ
О О
(НО) „РСН-СОН XV * I ЭРЬ
Оказалось, что хлорангидрид удобно использовать также для.получения сульфенированных амидов фосфонуксусной кислоты.
о о 0 0.
(ВО)2РСН-ССХ + 21Ш(С2Н5)2 -> (КО)2РСН-СМ(С2Н5)2 XVI
¿РЬ БРЬ
Строение полученных сульфенированных производных фосфонуксусной кислоты было подтверждено данными ЯМР, ИК и масс-спектров. Все соединения очищали с помощь» колоночной хроматографии на сшшкагеле.
3.Синтез а-азидозамещенных фосфонатов.
..Органические азида постояно привлекают внимание исследователей как биологически активные соединения, а также как исходные вещества для синтеза различных азотсодержащих соединений, в том числе и гетероциклических. Особую актуальность соединения этого ряда обрели в связи с получением антивирусного нуклеозида -азидотимидина, являющегося на сегодняшний день наиболее эффективным средством борьбы против СПИДа.
Наиболее распространенным методом синтеза алкилазидов . является нуклеофильное замещение, при этом нуклефильность азидной группы может быть увеличена за счет применения диполяршх апротонных • растворителей, таких как диметилсульфоксид и диметилформамид. ..
Нами показан«}, что использование в качестве уходящей группы тозилата в реакции нуклеофильного замещения на азидогруппу позволяет проводить процесс в мягких условиях реакции и получать
- и -
азидофосфонаты с высокими выходами. В результате взаимодействия «-тозилоксибензилфосфонатов с азидои натрия нами выли получены а-азидобензилфосфонаты.
о
(ИО-РСНОТз г I РЬ
ИаН-
(ВО)2РСНН3 РЬ
я=с2н5(а), ¿-с3н7(<3)
хх1а,б
Строение и состав а-азидобензилфофонатов подтверждены данными ИК, ЯМР 1Н и 31Р спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. В ИК спектрах соединений (ххга.б) сигналы фосфорильных групп проявляются в области 1260 см"',' азиднйх групп при - 2100 см"1. В спектрах ЯМР 'н сигналы РСН протонов наблюдаются в виде дублета при 4,4 м.д. с 2зрн 1&-17 Гц. . .
Необходимо отметить также значительную неэквивалентность химических сдвигов протонов . диастереотопных групп, наблюдаемую в спектрах ГТМР. Так, в спектре ПМР соединения (ххЮ) неэквивалентность химических сдвигов протонов диастереотопных изопропоксильных групп составляет 0,08 м.д., кроме того, наблюдается неэквивалентность химических сдвигов протонов груш СН3 (0.18 м.д.) в одной из изопропокы^лышх груш
Нами исследована реакция циклоприсоединекия полученного о,о-диэтилазидобензилфосфоната с непредельными соединениями. При взаимодействии его с метилакрилатом происходит 1,3-циклоприсоеда-нение азадогруппы по двойной связи с образованием соответствующего 1,2,3-триазолина. При взаимодействии с акрилонитрилом образуется новое даазосоединение, которое, видимо, является продуктом распада неустойчивого триазолинового цикла.
о
СН2=СНС0Ме
О
(ЕЬО)-РСНН, " I -1 РЬ
хх 1а г
сн2=снсм
О РИ , (ЕЮ)вР-СН-М—N
I, I
Сй2 N
XXII ^с-С(0)0Ме О РЬ " (ЕМ)2Р-СН-№-N
О РЬ
(Е10)„Р-СН-ННСН,ССН
сч2 к
^сы н
Строение соединений (ххи.ххш) доказано ПК, ГШР и насс-спекрами.
Мзтод введения азидогруппы с помощью нуклеофильпого замещения оказался неприемлемым в случае фосфонацетатов. Протоны метиленовоП групгш в эфирах фосфонуксусной кислоты настолько подвижны, что при образовании а-азидофосфоната азидный ион в реакционных условиях становится достаточно основным и депротонирует полученный азид, давая карбанион, который выделяет азот и образует нитрил.
Известно, что фосфорорганические соединения . с активной метиленовой группой легко взаимодействуют с тозилазидом в условиях щелочного катализа, давая диазофосфонаты. Известен также пример ислючителыюго случая переноса азидогруппы на тризтиловый эфир фосфонуксусной кислоты с использованием трифлилазида. Однако этот метод также неприемлем из-за протекают конкурентной реакции диазопереноса. Перенос азидной группы в случае фосфорорганических соединений с активной метиновой группой до настоящего времени не изучался.
При переносе диазогруппы на фосфорорга1шческие соединения с активной метиленовой группой предварительно получают карбанионы с использование .металлических калия или. натрия, гиридов или адкоголятов этих металлов. Известно, что при взаимодействии фосфорсодержащих карбанионов с злектрофильными агентами направление атаки зависит от строения карбаниона. В случае калиевых и' натриевых производных алкоксикарбонилзтилфосфонатон нами . не обнаружено образование триазенов в реакции - с тозилазидом. При взаимодействии соединения (Х1Уа) с магнием е спирте и . последующей обработкой тозилазидом образуют« азидоалкоксиэтилфосфонаты.
. ° 1.м8,в0н 2.тзы,
(еш),рснсоме!. -—
л I сн3
о сн
II I
3
(еш)2р-с-с(0)п
Х1Уа КОИЙ
о ы3 о
-Г-» (Ш),р-с-сов Н=ЕМа), Ме(б)
'I
снз хх1Уа,б
Промежуточные соли триазенов не выделялись, а подвергали« расщеплению в соответствующие азиды кипячением в тетрагидрофуране. При. несоответствии спирта спиртовому компоненту сложного эфире
получение алкоксимагниевых солей сопровождалось перезтерификацией.
Строение и состав полученных соединений подтверждены ИК, ПМР, масс-спектрами и элеметним анализом. В ИК спектрах характерными являются полосы поглощения фэсфорильной группы с частотой 1260 см"1, карбонильной - 1740 см"' и аэидогрупгш -г 2110 см"1. В спектрах ПМР соединений (хх1Уа,б) сигналы РССН3 протонов наблюдаются в виде дублета при 1,5 м.д. с 3^ри14 Гц.
4, Синтез азотсодержащих оксипропиловых эфиров Фосфонуксусной кислоты.
Влияние строения заместителей при фосфорильной группа Фосфонуксусной кислоты на ее биологическую активность изучено недостаточно.
Удобным реагентом для введения заместителей в фосфорильнув группу могут служить окиси алкиленов. ЗПокоиды широко используются для отсрсфккацш кислот йосФсрэ, однако сведения об их реакциях с фосфонуксусной кислотой в литературе отсутствуют. Нами найдена условия, в которых [¡¿акция окисей алкиленов с фосфонуксусной кислотой протекает огупеньчато с образованием моноэфиров. Так, реакция окиси пропилен.-) с фосфонуксусной кислотой в дкоксане завершается за 3 част при 50'С с образованием 2-гидроксипропи-лорого эфира.
О У>ч о
(но)2£ся,соон ч сн3^!—ь«2---. сн3снсн2орсн2соон
он он
Строение продукта этой реакции подтверждено данными спектров ЯМР и потенциметрическим титрованием. В спектру ПМР набладайтся дублет при 1.8 м.д.(СН3), дублет при 2.8 м.д. (Сй2), квадруплет при 4.0 м.д. (ОСн2). мультйшгет при 4.4 м.д. (СИ) с тпеграяьшш интенсивчостяки 3:2:3:1 соответственно. Но дашмм спектра ШР я результатам пстенцимстрическсго титрование моноэфир в этой реакции ..бразуется с, пн/пд",!', 90 95%. Аналогичные результата были полувека ;; з реакции фссфонукоусной .кислоты с зпихлоргидрином, заверщайЗОй-«I образованием Г! кгор-2-г пдроксгатроггагового эфира фосфонуксусной кислота.
о ■
(он)2рсн2соои + с1сн2
бн-^Ьн„
о
С1СНоСНСН„0РСН„С00Н
* I
он
I
он
Неизвестные ранее З-амино-2-гидроксипропиловые эфиры фосфонуксусной кислоты и их соли получены расщеплением эпоксидных соединений фосфонуксусной кислотой. При этом аминогфопоксильные группы введены как. к фосфэрильной, так и к карбоксильной группам фосфонуксусной кислоты. Этерификация фосфорильной группы осуществлена взаимодействием эпоксипропиламинов с фосфонуксусной кислотой. Этерификация карбонильной группы проведена с помощи реакции эпоксипропиламинов с моносолями фосфонуксусной кислоты.
о „„
0
1 а/
носсн.р: * \
он
но.
сн, —сн-сн.ывЧ2
Ч/
о
НОССН2Р(ОН).
но
^РСН2С0СН2СНСН2НН1В2
он
о о
КО6СН,1осн,СНСН0НЙ1Е2
б I 61 6
он он взаимодействием
о о
НОССН 2 РОСН 2СНС112ЫЙ1Н2 ОН он
мои
фосфонуксусной кислоты
Аналогично
,зпокснпрогалазидов или Н-окисей эпоксипропиламинов синтезироиш 3-адидо и З-аминоксидо-2-гидроксипропиловые зфиры фосфонуксусноЯ кислоты » их соли.
Исходные гдицидиламины получены взаимодействие!, соответствующих аминов с эпихлоргидрином по известным методикам.
Неизвестные ранее К-окиси глицидиламинов получены окислением вшноглицидояов 30%-ной перекисью водорода.
СН,—СН-СН-ЫЕ- + Н,0„ 2
СН„ —СН-СН-ЫВ, + Н„0
v ^ у ¿4, 4 £
О
V
Титрование эпоксидной группировки, а также данные ПШ спектров показали, что окисление аминной группы проходит с сохранением эпоксидной. Глицидилазид получали взаимодействие! эпихлоргадрина с азидом натрия.
5.Биологическая активность азотсодержащих производных фосфорилйрованной уксусной кислоты.
Биологическая активность синтезированных соединений исследовалась во ВНИИ ветеринарной вирусологии и микробиологии и ВНИИ фитопатологии.
Испытания азотсодержащих оксштропиловых эфиров фосфонуксусной кислота и их солей показали, что данные соединения обладают высоким антивирусным действием. Активность против вируса африканской чума свиней (АЧС) многих соединений этого ряда приближается к активности самой фосфонуксусной кислоты или превосходит ее. Наиболее . активной оказалась соль З-азвдо-г-гидроксипропокси-карбонил-кетил-фосфоковой кислоты, обладающая большей активностью, чем фосфонук-сусная кислота, и имеющая одинаковый с ней химико-терапевтический индекс - 400. В опытах по изучению лечебно-профилактического действия этого соединения наблюдалось .вызывание 75® животных зараженных вирусом АЧС при 100%-ной гибели животных в контроле и в присуттвии известных противовирусных препаратов. Это соединение и его аналоги могут служить основой для создания хкмлопрепаратов для .течения и профилактики вирусных болезней сельскохозяйственных ¡тавотных.
в и в о д и
1.Проведено изучение реакции 'тнощюнкроваю-ш фосфонатов. Нуклеофильным замещением тозилзтов получены а-тиоцианатофосфзнаты.
2.Разработан новый метод тиоцпанирования СН-кислот, основанный на взаимодействии с тиоцианохлоридом при катализе изогтропилатом алюминия.
3.Разработан метод тиоциэнирования .амидов фосфонуксусной • кислоты тиоцианохлоридом при кислотном катализе.
4.Впервые' проведена реакция кетеноз с тиоцианохлоридом, завершающаяся образованием хлорангидрвдов замещенной п-тиоцианато-уксусной кислоты.
5. Установлена циклизация амидов тиоцианированной фосфонпропионовой кислоты в. 2-шинотиазолидин-4-оны и проведен гидролиз их в соответствующие тиазолидиндиокы.
6.Показано, что восстановление ч-тиоцианофосфонатов в зависимости от их строения протекает • по двум направлениям с образованием фосфонатов и меркаптофосфонатов.
".Проведено исследование реакции сульфеиирования производных
фосфонуксусной кислоты, разработан новый метод сульфенирования зфиров фосфонуксусной кислоты сульфвншшюридами при катализе изопрогшлатом алюминия.
8.Проведено изучение «-азидирования фосфонатов. Взаимодействием тозидоксифосфонатов с азидом натрия синтезировав неизвестные ранее а-азидофосфонаты. Показано, что алкоголят магния является аффективным катализатором . азидирования замещенной фосфонуксусной кислоты методом азидопереноса.
9.Проведена реакция циклоприсоединения азидофосфонатов к иетилакрйлату и акрилоиитрилу.
10.Реакцией эпокскдов с фоссонуксусной кислотой синтезированы ее зфиры и эфиросоли с различными функциональными заместителями в эфирной груш».
11.Получены первые представители К-оксидов глццндиламинсв и показано, что они являются удобными реагентами для .введения й-аксидрамшо-грушы в производные фосфонуксусной кислоты.
12.Исследована биологическая активность 'синтезированных соединений. Среди них обнаружены вещества обладающие высокой антивирусной и фунгицидной активностью. .
Основное содержание диссертации, излажено в следующих публикациях!
1. Лзидобензилфосфонаты./ П.С.Хохлов, В.Н.Осипов, Б.А.Кашециров // ' *У1>Н. Обц. Химии.- 1990.- Т.60, К 7.-С. 1659-1670.
2. кавемиров Б.А., Осипов В.Н., Хохлов П.С. Азидоанкаксизт5!л-фэсфонаты./ Вурн. Общ. Химии.- !992,- Т.62, М г,- С,ЧЮ
3. Тиоцианиров а кие фосфонатов./ Б.А.Кзаемярсв, В.Н.Осипов, Н.ф.Савенков и др.'// Журн- Об®. Химии.- 1992.- 7.62, Н С.-С,иС£-Ц
4. Реакция тршзопропидозого эфира фосфонуксусной кислоты с сульфенилхлоридами при катализе изопропилатом алюминия./ Б.А.Кашемиров, В.К.Осипов, Л.М.Емсяьяновлч, П.С.Хохлов.// .ЖурнОбщ.Химик'.- 1992,- Т.С2, К £.-С-
б. Осипов В.К., Савенков Н.Ф., Хохлов П.С., Колесова В.А. К-Окиси аминофосфонатов.// Всесоюзный семинар по химии Физиологически активных соединений. Тез, докл.- Черноголовка. ■ 1989. - С.188.
•) ' .^¿¿еп^
Подп. в печать 9.7.92 г. Заказ 441 Тираж 100 Объем 1,0 п. л.
Типография МХТЦ имени Д. И. Менделеева