Синтез и биологическая активность новых производных фосфорилированной уксусной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Осипов, Василий Николаевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
1992 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Автореферат по химии на тему «Синтез и биологическая активность новых производных фосфорилированной уксусной кислоты»
 
Автореферат диссертации на тему "Синтез и биологическая активность новых производных фосфорилированной уксусной кислоты"

Московский ордена Ленина к ордена Трудового Красного Знамени хнмико-технологическнй институт имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи

ОСИПОВ ВАСИЛИЙ НИКОЛАЕВИЧ

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Ф0СФ0РИЛИР0ВШ0Й УКСУСНОЙ

кислоты

02.00.03 — Органическая химия

ь АВТОРЕФЕРАТ '

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1992 г.

Работа выполнена в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева.

Научный руководитель — доктор химических наук, профессор П. С. Хохлов.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, старшин научный сотрудник В. А. Гиляров; доктор химических наук, старший научный сотрудник Б. И. Мартынов.

Ведущая организация — Химический факультет Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.

Защита диссертации состоится ^№^-О/1^-

У/Ъ оо

1992 года в {Ц— час, на заседании специализированного совета Д 053.34.07 при Московском химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева по адресу: 125190, Москва, А-190, Миусская пл., 9. Консререну- ¿сил

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре МХТИ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослане^£^й£2М^ь^1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

Е. П. БАБЕРКИНА

- 1 -ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы, Химия фосфороргэнических соединений является одним из важных и интересных разделов химии злементоорганическнх соединений. Особый интерес ^сфорорганические соединения, продолжают представлять как биологически активные вещества. В последнее время в этом плане активно проводятся исследования различии* фосфоикарбоновых кислот, привлекавших внимание как возможные антиметаболита близких по строении карболовых и пирофосфсрной кислот, участвующих в обмене веществ.

Значительный интерес представляют фосфонуксуснэя кислота и ее производные, проявляющие гербицидную, фунгицидную, инсектицидную и другие виды биологическои активности. Следует отметить шсокую антивирусную активность фосфонуксусной кислоты. Наряду со своим гомологическим аналогом - фосфонмуравьиной кислотой - она является одним из перспективных соединений с противогерпетической активность».

Наряду с зысокой антивирусной активностью фосфонуксуснвя кислота обладает и отрицательными качествами, главные из которых: подавление имушшх реакций организма и сильное местное раздражающее действие.

В последнее время активно проводятся исследования по применению производных фосфонуксусной кислоты в лечении такого опасного заболеваний, как СГ1ИД человека. В противоположность фосфонмуравьиной кислоте, сама фосфояуксусная кислота сказалась малоэффективной как ингибитор обратной трэнскриятазы вируса иммунодефицита человека-1, якдя.ащегося причиной СПИДа. Однако, существует определенные надежда, что введение некоторых функциональных групп в фоофонуксусную кислоту нейтрализует отрицательное влияние метипеновой группы., что, в свою очередь, откроет перспективы применения ¡производных фосфонуксусной кислоты в лечении СПИДа и других виру сил заболеваний человека и животных.

Таким образом, поиск кокос биологически активных соединений в ряду щ»2353оя?5И фзсфзнуксуслсЗ кислота является важной и актуальной задаче»!.

Цзлъ рзЗоти. Целью кзотоодй рабо-ш явились синтез, .изучение свойств и исследс»а.ч!г.!с биологической з<сгая»сти новых серо- и азотссдзржедвх прсгюглдч^х фосЗснук-чутой кис поты.'-

Нзу'^Ё'! ..нознпяа. с репу «■;:>?•> те оист&патическоги изучения

реакции тиоцианирования впервые синтезированы тиоцианированные производные фосфонуксусной кислоты и исследована их химические свойства. Получены новые сульфенированные и азидированиые производные фосфонуксусной кислоты- Изучена реакция расщепления эпоксисоединений фосфонуксусной кислотой, в результате которой получены ее новые азотсодержащие производные.

Практическая ценность. Изучена биологическая активность ноеых производных фосфорилированной уксусной кислоты. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладащие антивирусной и фунгицидной активностью и представляодие интерес для практического использования.

" Апробация работы. Материалы диссертации доложены на всесоюзном семинаре по химии физиологически активных соединений (Черноголовка, 1989) и на молодежном коллоквиуме им. А.Е.Арбузова по химики фосфорорганических соединений (Ленинград, 1990).

Публикации. По теме диссертации опубликовано четыре статьи и тезисы доклада.

Структура и объем диссертации. Настоящая диссертация состоит из введения, литературного обзора, пяти глав обсуждения результатов исследования, экспериментальной чавти, выводов и списка литературы. Работа изложена па 152 страницах, иллюстрированна ' 5 таблицами и 27 рисунка". Библиография содержит 20Ц литературные ссылки.

1

СОДЕРЖАШС РАБОТ!!

,1. Производные «-фуккциональнозамещзнной фосфонуксусной кислоты.

1.1. а-Тиоцианатофосфонацетаты.

Тиоцианирование фосфонатов до настоящего времени не разработано и тиацианатофосфонацетаты в литературе не описаны. Мзжду тем известно, что введение таких электронноакцепторных заместителей как галоида и псевдогалоиды способствует повышению вирусостатической активности фосфонуксуной кислоты, а в ряду органических тиоцианатов выявлены вещества с разнообразной биологической активностью, поэтому разработка методов тиоцианирования фосфонуксусной кислоты представляется весьма актуальной.

В соответствии с этим нами изучены реакции нуклеофилыюго и злектрофилыюго тиоцианирования фосфокатов. При этом попытки нуклеофилыюго тиоцианирования оказались малорезультативными. Так, нам не удалось провести замещение брома в тризтиловом эфире а-бромфосфонуксусной кислоты на тиоциангруппу реакцией с тиоцианатом калия. Более реакционноспособными оказались тозилоксипроизводные фосфонатов.

Нами найдено, что в результате взаимодействуя тозшнжсиметап-и тозилоксибензилфосфонатов (1а,б) с ЕЭСН при нагревании в спирте образуются «-тиоцианатофосфонаты с выходом более 70%.

о о

(е1:0)2рсш1 + кбсы -» (Е«>)2РСНН в=н( а), с6Н5 (б)

отз зсы

1а,б на,б

Строение и " состав полученных «-гиоцианатофосфонатов

подтверздались ИК, ПМР и масс-спектрами, а также элементным анализом.

Метод нуклеофилыюго замещения тозилоксигруппы оказался неприемлемым для синтеза «-тиоцианированных призво'днцх зфиров и амидов диалкоксифосфонуксусной кислоты. С одной сторона, это связно с труднодостугаюстьв некоторых а-тозилоксйфосфонацетатов, с другой - с неоднозначностью протекания процесса,' в связи с вынужденным увеличением времени проведения реакции. Проведение реакции в диметилсульфоксиде (полярном апротонном растворителе) и использование краун-эфира в качестве меазфазного катализатора также не привело к получению тиоцианированных продуктов.

Поэтому, для , введения тиоциангруппы в эфиры и амида фосфонуксусной кислоты представлялось интересным изучить и методы электрофильного замещения. Известно,' что данные производные фосфонуксусной кислоты обладают еысокой СН-кислотностью, и можно предполагать, что в 'форме енолов и карбанионов они будут тиоцианироваться таким электрофильным реагентам как тиоцианохлорид.

Нами впервые обнаружено, что тиоцианохлорид при кислотном катализе гладко тиоцианирует третичные амиды фосфокуксусной кислоты с образованием продуктов монозамещения по метиленовой группе.

Реакция амидов фосфонуксусной кислоты с тиоцианохлоридом проводилась в абсолютном хлороформе при комнатной температуре в

течение суток. В результате тиоцианирования 0,0-диэтил-Н.Н-диметидкарбамоилметилфосфоната в указанных условиях получен продукт монотиоцианирования с выходом около 50«.

о о

(EtOljPCH^CNEtg + C1SCN III

качестве

о о

(EtO)2PCHCNEt2 IV SCN

В качестве катализатора может выступать тиоцианохлорид, а также хлористый водород. выделяющийся в ходе реакции. Предварительное получение солей амидов, пропусканием сухого хлористого водорода через раствор амидов не привело к увеличению выхода.

С другой стороны, фосфорилированше кэтены легко присоединяют тиоцианохлорид с образованием хлорангидридов а-тиоцианато-замещенной фосфонуксусной кислота. Реакция тисцианохлорида с кетекаяи нами проведена впервые и оказалась весьма удобной для синтеза разнообразных тиоцианатопродаводных. Так, взаимодействием продукта присоединений тиоцианохлорида к а-дизтоксифосфорил-а-метилкетену со спиртами или аминами получены, соответственно, спирты и амида «-тиодаанатофЬсфэнпрогоюновой кислота.

ЬвОС!-

! EtO)

0 о

1 I Ms

Z.NEt

3

CHgOH

о

(EtO)jl-

Не О

1 « .

С-СС1

SCK

2rnh-

* (EtO)„i>C*CiO -i ,

Me

0 Ие 0 а I в (EtOi-Р-С — СОСН, ¿1 о

SCN .

О Ие О

Л ( В ' •

(EtO),Р-С -CNHR Z. 1 sch

CISC»

VI а, б

Использование этого метода, взевискмости от .используемогс спирта, позволяет получать различные зфиры тиоцианированно! фосфонуксусноя кислоты. Так, • при .обработке ■ реакционной масс! метанолом нами получен метиловый зфир а^диэтоксифосфорил-а-тиоцианатопропионовой кйсл&ты ,

Используя вместо метанола амины нами получены соответствуют» амиды а-диэтохсифосфорил-а-тиоцианатопрошоновой кислоты. При ЭТО! штиламид (via) да удалось шделить «о причине его циклизации j 2-имино-3-метил-5-мвтил-5-даэгоксифосфорилтиазолвдин-4-он в про цессе реакции, а фениламид (viO) удалось получить и выделить :

чистом виде с помощью колоночной хроматографии.

Состав и строение этих соединений доказаны элементным анализом, ИК, ПМР и масс-спектрам!.

Однако этот метод имеет определенные ограничения, связанные с доступностью и устойчивостью исходного кетена. Фосфорилированныэ кетени, содержащие протон в «-положении, быстро полимеризуются при получении, и поэтому нам не удалось их использовать для получения эфиров тиоцианированноя фосфонуксусноЯ кислоты.

В связи с этим нами било изучено прямое тиоцианирозаиие эфиров фосфонуксусной кислоты при основном катализе. Использование наш! в качестве катализатора в реакции эфиров фосфонуксусной кислота с тиоцианохлоридом алкоголятов яелочных металлов, а также взаимодействие натриевых и алкоксимагниевых солей фосфонацетатов с тиоцианохлоридом не привело к образованию целевых продуктов." Вероятно, это связано с нестабильностью тиоцианхлорида в силыющелочной среде.

Наш! обнаружено, что изопропилат алюминия является эффективным катализатором тиоцианирования эфиров фосфонуксусной кислоты. При взаимодействии триизопропилового эфира фосфонуксусной кислоты (vil) с тиоцианохлоридом в толуоле в присутствии изопропилата алюминия а-тиоцианатофосфонат (vni) получен с выходом 71,52.

Ч Ч ШОРТ-i) 3 ° о

( i-Pi-0)2PCH2C0Pr-i + C1SCN -2-» ( i-PrO)2PCHCOPr-i

vii vina SCN

Обнаружено, что тиоцианирование алюминиевых производных

эфиров а-фосфонпрояионовой кислоты, полученных взаимодействием с

изопропилатом алюминия, при несоответствии алкоксильной группы

алкоголята спиртовому компоненту • сложного эфира и увеличении

длительности реакции сопровождается полной переэтерификацией.

Ч ?13 AKOPr-i), ° ?Н3

(Et0)2P-C!!-C(O)OR i C1SCN--i-, С EtO) 2P-C-C(0)0Pr-i

ixa,6 X SCN

R=Me(a),Et(6)

При уменьшении длительности реакции до 10 минут нам удалось получить u-тиоцианированное производное, триэтилового эфира фосфонуксусной кислоты.

, Al(OPr-i), '¡I

(EtO)2PCH2COOEt + C1SCN -¿-> (EtO)gP-CH-COOEt

VIII6 SCN

При использовании метилового эфира диэтоксифосфорилуксу сной кислоты, даже при налом времени протекания реакции происходит-частичная переэтерификация и образуется смесь трудноразделимых продуктов.

Состав и строение тиоцианированных эфиров фосфонуксусной кислоты-доказав элементным анализом и масс-спектрами, а также ИК и ПМР спектрами.

Таким образом, нами впервые проведено прямое тиоцианирование СН-кислот тиоцианохлоридом при щелочном и кислотном катализе. Разработанные нами 'методы являются, видимо, общими и могут использоваться для тиоцианирования других классов карбонильных соединений, имеющих активную метиленовую грушу. Наличие в полученных соединениях тиоцианатной группы, обладающей достаточной реакционной способностью, делает возможным использование их для синтеза различных а-серосодержащих производных фосфорилированной уксусной кислоты.

Химические свойства тиоцианатофосфонатов.

С целью поиска биологически активных веществ, а также для изучения' химически свойств новых тиоцианофосфонатов нами проведены реакции циклизации и восстановления этих соединений.

Циклизация.

Реакция циклизации а-тиоцианирозанных эфиров и амидов карбоновых кислот известна давно и широко применяется в синтезе различных производных тиазола, но с фосфоршшрованными карбоновыми кислотами подобная реакция в литературе не описана. .

Нами обнаружено, что при ' основном катализе амиды а-диэтоксифосфорил-о-тиоцианатопрогаюновой кислоты (vi) легко циклизуются в соответствующие 2-иминотиазолидин-4-оны. Причем соединение (via) циклизуется в процессе реакции получения, давая 2-имино-3-метил-5-метил-5-диэтоксифосфорилтиазолидин-4-он (xia).

После добавления к раствору соединения .(vi6) в бензоле нескольких капель триэтиламина оно через несколько часов полностью переходит в 2-имино-3-фенил-5-метил-5-диэтоксифосфорилтиазолидин--4-он (хтб).

Соединения (х1а,б) при нагревании с раствором соляной кислоты в спирте гидролизуются в соответствующие тиазолидиндионы (хна,б).

0 снз.о ° ™зуо

К I «I ■*/,

(ЕЮ)2Р-С-С^ н 0 <ЕСО)2Р-С-С(

У1а,б -> | ,N11 —--» |

8-с' Б-С^

в=ме(а), рь( б) х1а'° х11а'6 40

Протекание реакции циклизации, а также состав и строение полученных соединений доказаны с помощью элементного анализа, масс-спектров, а также ИК и ПМР спектрами.

Синтезированные нами фосфорилированше гетероциклические соединения были испытаны на фунгицидную активность.

Восстановление тиоцианатофосфонатов.

Восстановление тиоцианатной группы проводили, используя цинк в уксусной кислоте в качестве восстановителя. В результате восстановления в данных условиях а-дизтоксикарбошш-«-тиоцианатодиэтилфосфоната (Ушб) получен триэтиловый эфир фосфонуксусной кислоты. Это направление реакции подтверждается спектром ГОЛ5 продукта, полностью совпадающего со спектром соединения (vii), а также отсутствием серы по данным элементного, анализа. Аналогично проходит и восстановление тиоцнанатобезил-фосфоната (пб), что также подтверждено спектром ПМР и элементным анализом. Однако при восстановлении данным методом тиоцианатометилфосфоната образуется фосфоршшрованный тиол.

о

х=рь,сое1 °

О Л

(ЕШ),РСНЗСМ

й I

X

гп,сн3соон

х=н

(еш)2рсн2х

О

(ЕЬО)2РСН2ЗН

Строение данного соединения доказано с помощью ИК и ГОЛ5 спектров и элементного анализа. Так, в ИК спектре наблюдается характерная полоса поглощения БН группы в области 2500 см"1.

Элзктроотрицательность заместителей . при а-углеродном атоме, вероятно, определяет направление реакции восстановлешм тисцианатной группы. В первом случае восстановление протекает с разрывом С-ЗСН связи, а во втором - с разрывом Б-СИ связи.

.2.Сульфенирование производных фосфонуксусной кислоты.

Органические сульфиды представляют большой интерес в качестве налотоксичных и быстро метаболизируодихся пестицидов. Однако сведения о биологической активности сульфидов из ряда производных фосфонуксусной кислоты в литературе отсутствуют, что связано, прежде всего, с их труднодоступностью. В связи с этим разработка методов введения сульфенильной группы в «-положение фосфонуксусной кислоты является актуальной задачей.

Наиболее простой и удобный способ синтеза данных соединений заключается в прямом сульфенкровании производных фосфонуксусной кислоты различными сульфенируодими агентами, в частности арилсульфенилхлоридани. -Однако сульфешшслориды без катализа и при кислом катализе не взаимодействуют с эфирами фосфонуксусной кислоты, а при катализе сильными основаниями дают продукты дизаметения.

Нами было найдено, что использование в качестве катализатора слабого основания - триизопропилата алюминия в реакции тршзопропилового эфира фосфонуксусной кислоты с арилсульфенилхлоридани обеспечивает при эквивалентных соотношениях реагентов избирательное образование продуктов монозамещения с хорошими выходами.

° ■ ° AKOPr-i), ° О

{i-PrÖ)2PCH2COPr-i + ClSCgH4R —-( i-PrO)gPCHCOPr-i

SC H.B

vii xiiia-в

r = h (Xiria), p-he (xiii6), j»-cl (xiiib)

Одним из доказательств образования данных продуктов являются спектры ПМР соединений (хша-в), на которых наблюдается четкий дублет РСН протона в области 3,83 и.д. Продукты дизамещения зафиксированы в незначительных количествах (около 5%).

Добавление двухкратного избытка фенилсульфеншшюрида к комплексу соединения (vii) с изопропилатом алюминия приводит к образованию исключительно продукта дизамещения (xiv).

0 0 .,,„„ О SPh

, Y Al(OPr-i), , , ( i-PrO)2PCH2COPr-i + 2C1SC6II5 ---> (i-PrO)2P-C-C(0)0Pr-i

SPh

VII XIV

Ступенчатость в замещении протонов в эфирах фосфонуксусной кислоты при катализе изопролилатом алюминия мозаго объяснить двойственным • характером реакционной способности этого катализатора, который с одной стороны обладает основными свойствам! и способствует образованию карбаниона, а с другой стороны является координационно ненасыщенным соединением и образует комплекс с карбонильным соединением. В связи с этим после атаки карбаниона сульфенилхлорвдом координационная связь алюминия С- фосфонуксусным эфиром не нарушается, однако основность алшишя снижается за счет.замени алкоксильной группы на ион хлора, вместе с этим снижается реакционная способность комплекса в замещении второго протона на сульфенильную грушу. Таким образом, реакция первой ступени протекает значительно быстрее реакции ■. второй ступени. Следует также ответить, что диизопропоксиалюмшшй хлористый, связанный с продуктом замещения координационной связью, затрудняет переход другой молекулы триизопропилата' алюминия на продукт монозамещенпя. С другой стороны, диизопропокспалшшшй хлористый обладает достаточными основными свойствами . для образования карбаниона в продукте монозамещения, что и обеспечивает возможность протекания реакции дизамещения с избытком сульфешшглорида. Это обстоятельство позволяет при использовании триизопропилата алгминия проводить прямое моно- и дисульфенированиэ зфиров фосфонуксусной- кислоты.

Разработанный нами способ имеет , . видимо, общее значение и может использоваться для сульфенирования замещенной фосфонуксусной кислоты, а таое для взаимодействия эфиров фосфонуксусной кислоты-с другими электрофильными реагентами. Так, нами было проведено бромирование триизопропилового эфира фосфонуксусной кислоты при катализе триизопропилатом алюминия. »

? ^l^opг-i)./Br? °

( ;-Рг0)2РСН2С00Рг-1 -*-=-» ( 1-РгО)2РСНСООРг-л

" Вг

Выход монобромированного продукта сказался гораздо Еже (85%), чем при использовании в данной реакции катализа сильными основаниями (45-653).

Для синтеза свободной а-сульфенированной фосфонуксусной кислоты нами изучена возможность использования ранее' предложенного способа сулы1енирования, основанного на реакции . хлоракгидрида

«2°

диалкоксифосфорилуксусной кислоты с сульфенилхлоридом. Получаемый этим способом хлорангидрид а-сульфенилзамещенной диалкокси-. фосфорилуксусной кислоты нами последовательно подвергался взаимодействию с триыетилбромсиланом и водой по следующей схеме реакции:

оо оо

(Я0)2РСН-СС1 + (СН3)381Вг -> (Ме3810)2РСН-СС1 -»

БРЬ БРЬ

О О

(НО) „РСН-СОН XV * I ЭРЬ

Оказалось, что хлорангидрид удобно использовать также для.получения сульфенированных амидов фосфонуксусной кислоты.

о о 0 0.

(ВО)2РСН-ССХ + 21Ш(С2Н5)2 -> (КО)2РСН-СМ(С2Н5)2 XVI

¿РЬ БРЬ

Строение полученных сульфенированных производных фосфонуксусной кислоты было подтверждено данными ЯМР, ИК и масс-спектров. Все соединения очищали с помощь» колоночной хроматографии на сшшкагеле.

3.Синтез а-азидозамещенных фосфонатов.

..Органические азида постояно привлекают внимание исследователей как биологически активные соединения, а также как исходные вещества для синтеза различных азотсодержащих соединений, в том числе и гетероциклических. Особую актуальность соединения этого ряда обрели в связи с получением антивирусного нуклеозида -азидотимидина, являющегося на сегодняшний день наиболее эффективным средством борьбы против СПИДа.

Наиболее распространенным методом синтеза алкилазидов . является нуклеофильное замещение, при этом нуклефильность азидной группы может быть увеличена за счет применения диполяршх апротонных • растворителей, таких как диметилсульфоксид и диметилформамид. ..

Нами показан«}, что использование в качестве уходящей группы тозилата в реакции нуклеофильного замещения на азидогруппу позволяет проводить процесс в мягких условиях реакции и получать

- и -

азидофосфонаты с высокими выходами. В результате взаимодействия «-тозилоксибензилфосфонатов с азидои натрия нами выли получены а-азидобензилфосфонаты.

о

(ИО-РСНОТз г I РЬ

ИаН-

(ВО)2РСНН3 РЬ

я=с2н5(а), ¿-с3н7(<3)

хх1а,б

Строение и состав а-азидобензилфофонатов подтверждены данными ИК, ЯМР 1Н и 31Р спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. В ИК спектрах соединений (ххга.б) сигналы фосфорильных групп проявляются в области 1260 см"',' азиднйх групп при - 2100 см"1. В спектрах ЯМР 'н сигналы РСН протонов наблюдаются в виде дублета при 4,4 м.д. с 2зрн 1&-17 Гц. . .

Необходимо отметить также значительную неэквивалентность химических сдвигов протонов . диастереотопных групп, наблюдаемую в спектрах ГТМР. Так, в спектре ПМР соединения (ххЮ) неэквивалентность химических сдвигов протонов диастереотопных изопропоксильных групп составляет 0,08 м.д., кроме того, наблюдается неэквивалентность химических сдвигов протонов груш СН3 (0.18 м.д.) в одной из изопропокы^лышх груш

Нами исследована реакция циклоприсоединекия полученного о,о-диэтилазидобензилфосфоната с непредельными соединениями. При взаимодействии его с метилакрилатом происходит 1,3-циклоприсоеда-нение азадогруппы по двойной связи с образованием соответствующего 1,2,3-триазолина. При взаимодействии с акрилонитрилом образуется новое даазосоединение, которое, видимо, является продуктом распада неустойчивого триазолинового цикла.

о

СН2=СНС0Ме

О

(ЕЬО)-РСНН, " I -1 РЬ

хх 1а г

сн2=снсм

О РИ , (ЕЮ)вР-СН-М—N

I, I

Сй2 N

XXII ^с-С(0)0Ме О РЬ " (ЕМ)2Р-СН-№-N

О РЬ

(Е10)„Р-СН-ННСН,ССН

сч2 к

^сы н

Строение соединений (ххи.ххш) доказано ПК, ГШР и насс-спекрами.

Мзтод введения азидогруппы с помощью нуклеофильпого замещения оказался неприемлемым в случае фосфонацетатов. Протоны метиленовоП групгш в эфирах фосфонуксусной кислоты настолько подвижны, что при образовании а-азидофосфоната азидный ион в реакционных условиях становится достаточно основным и депротонирует полученный азид, давая карбанион, который выделяет азот и образует нитрил.

Известно, что фосфорорганические соединения . с активной метиленовой группой легко взаимодействуют с тозилазидом в условиях щелочного катализа, давая диазофосфонаты. Известен также пример ислючителыюго случая переноса азидогруппы на тризтиловый эфир фосфонуксусной кислоты с использованием трифлилазида. Однако этот метод также неприемлем из-за протекают конкурентной реакции диазопереноса. Перенос азидной группы в случае фосфорорганических соединений с активной метиновой группой до настоящего времени не изучался.

При переносе диазогруппы на фосфорорга1шческие соединения с активной метиленовой группой предварительно получают карбанионы с использование .металлических калия или. натрия, гиридов или адкоголятов этих металлов. Известно, что при взаимодействии фосфорсодержащих карбанионов с злектрофильными агентами направление атаки зависит от строения карбаниона. В случае калиевых и' натриевых производных алкоксикарбонилзтилфосфонатон нами . не обнаружено образование триазенов в реакции - с тозилазидом. При взаимодействии соединения (Х1Уа) с магнием е спирте и . последующей обработкой тозилазидом образуют« азидоалкоксиэтилфосфонаты.

. ° 1.м8,в0н 2.тзы,

(еш),рснсоме!. -—

л I сн3

о сн

II I

3

(еш)2р-с-с(0)п

Х1Уа КОИЙ

о ы3 о

-Г-» (Ш),р-с-сов Н=ЕМа), Ме(б)

'I

снз хх1Уа,б

Промежуточные соли триазенов не выделялись, а подвергали« расщеплению в соответствующие азиды кипячением в тетрагидрофуране. При. несоответствии спирта спиртовому компоненту сложного эфире

получение алкоксимагниевых солей сопровождалось перезтерификацией.

Строение и состав полученных соединений подтверждены ИК, ПМР, масс-спектрами и элеметним анализом. В ИК спектрах характерными являются полосы поглощения фэсфорильной группы с частотой 1260 см"1, карбонильной - 1740 см"' и аэидогрупгш -г 2110 см"1. В спектрах ПМР соединений (хх1Уа,б) сигналы РССН3 протонов наблюдаются в виде дублета при 1,5 м.д. с 3^ри14 Гц.

4, Синтез азотсодержащих оксипропиловых эфиров Фосфонуксусной кислоты.

Влияние строения заместителей при фосфорильной группа Фосфонуксусной кислоты на ее биологическую активность изучено недостаточно.

Удобным реагентом для введения заместителей в фосфорильнув группу могут служить окиси алкиленов. ЗПокоиды широко используются для отсрсфккацш кислот йосФсрэ, однако сведения об их реакциях с фосфонуксусной кислотой в литературе отсутствуют. Нами найдена условия, в которых [¡¿акция окисей алкиленов с фосфонуксусной кислотой протекает огупеньчато с образованием моноэфиров. Так, реакция окиси пропилен.-) с фосфонуксусной кислотой в дкоксане завершается за 3 част при 50'С с образованием 2-гидроксипропи-лорого эфира.

О У>ч о

(но)2£ся,соон ч сн3^!—ь«2---. сн3снсн2орсн2соон

он он

Строение продукта этой реакции подтверждено данными спектров ЯМР и потенциметрическим титрованием. В спектру ПМР набладайтся дублет при 1.8 м.д.(СН3), дублет при 2.8 м.д. (Сй2), квадруплет при 4.0 м.д. (ОСн2). мультйшгет при 4.4 м.д. (СИ) с тпеграяьшш интенсивчостяки 3:2:3:1 соответственно. Но дашмм спектра ШР я результатам пстенцимстрическсго титрование моноэфир в этой реакции ..бразуется с, пн/пд",!', 90 95%. Аналогичные результата были полувека ;; з реакции фссфонукоусной .кислоты с зпихлоргидрином, заверщайЗОй-«I образованием Г! кгор-2-г пдроксгатроггагового эфира фосфонуксусной кислота.

о ■

(он)2рсн2соои + с1сн2

бн-^Ьн„

о

С1СНоСНСН„0РСН„С00Н

* I

он

I

он

Неизвестные ранее З-амино-2-гидроксипропиловые эфиры фосфонуксусной кислоты и их соли получены расщеплением эпоксидных соединений фосфонуксусной кислотой. При этом аминогфопоксильные группы введены как. к фосфэрильной, так и к карбоксильной группам фосфонуксусной кислоты. Этерификация фосфорильной группы осуществлена взаимодействием эпоксипропиламинов с фосфонуксусной кислотой. Этерификация карбонильной группы проведена с помощи реакции эпоксипропиламинов с моносолями фосфонуксусной кислоты.

о „„

0

1 а/

носсн.р: * \

он

но.

сн, —сн-сн.ывЧ2

Ч/

о

НОССН2Р(ОН).

но

^РСН2С0СН2СНСН2НН1В2

он

о о

КО6СН,1осн,СНСН0НЙ1Е2

б I 61 6

он он взаимодействием

о о

НОССН 2 РОСН 2СНС112ЫЙ1Н2 ОН он

мои

фосфонуксусной кислоты

Аналогично

,зпокснпрогалазидов или Н-окисей эпоксипропиламинов синтезироиш 3-адидо и З-аминоксидо-2-гидроксипропиловые зфиры фосфонуксусноЯ кислоты » их соли.

Исходные гдицидиламины получены взаимодействие!, соответствующих аминов с эпихлоргидрином по известным методикам.

Неизвестные ранее К-окиси глицидиламинов получены окислением вшноглицидояов 30%-ной перекисью водорода.

СН,—СН-СН-ЫЕ- + Н,0„ 2

СН„ —СН-СН-ЫВ, + Н„0

v ^ у ¿4, 4 £

О

V

Титрование эпоксидной группировки, а также данные ПШ спектров показали, что окисление аминной группы проходит с сохранением эпоксидной. Глицидилазид получали взаимодействие! эпихлоргадрина с азидом натрия.

5.Биологическая активность азотсодержащих производных фосфорилйрованной уксусной кислоты.

Биологическая активность синтезированных соединений исследовалась во ВНИИ ветеринарной вирусологии и микробиологии и ВНИИ фитопатологии.

Испытания азотсодержащих оксштропиловых эфиров фосфонуксусной кислота и их солей показали, что данные соединения обладают высоким антивирусным действием. Активность против вируса африканской чума свиней (АЧС) многих соединений этого ряда приближается к активности самой фосфонуксусной кислоты или превосходит ее. Наиболее . активной оказалась соль З-азвдо-г-гидроксипропокси-карбонил-кетил-фосфоковой кислоты, обладающая большей активностью, чем фосфонук-сусная кислота, и имеющая одинаковый с ней химико-терапевтический индекс - 400. В опытах по изучению лечебно-профилактического действия этого соединения наблюдалось .вызывание 75® животных зараженных вирусом АЧС при 100%-ной гибели животных в контроле и в присуттвии известных противовирусных препаратов. Это соединение и его аналоги могут служить основой для создания хкмлопрепаратов для .течения и профилактики вирусных болезней сельскохозяйственных ¡тавотных.

в и в о д и

1.Проведено изучение реакции 'тнощюнкроваю-ш фосфонатов. Нуклеофильным замещением тозилзтов получены а-тиоцианатофосфзнаты.

2.Разработан новый метод тиоцпанирования СН-кислот, основанный на взаимодействии с тиоцианохлоридом при катализе изогтропилатом алюминия.

3.Разработан метод тиоциэнирования .амидов фосфонуксусной • кислоты тиоцианохлоридом при кислотном катализе.

4.Впервые' проведена реакция кетеноз с тиоцианохлоридом, завершающаяся образованием хлорангидрвдов замещенной п-тиоцианато-уксусной кислоты.

5. Установлена циклизация амидов тиоцианированной фосфонпропионовой кислоты в. 2-шинотиазолидин-4-оны и проведен гидролиз их в соответствующие тиазолидиндиокы.

6.Показано, что восстановление ч-тиоцианофосфонатов в зависимости от их строения протекает • по двум направлениям с образованием фосфонатов и меркаптофосфонатов.

".Проведено исследование реакции сульфеиирования производных

фосфонуксусной кислоты, разработан новый метод сульфенирования зфиров фосфонуксусной кислоты сульфвншшюридами при катализе изопрогшлатом алюминия.

8.Проведено изучение «-азидирования фосфонатов. Взаимодействием тозидоксифосфонатов с азидом натрия синтезировав неизвестные ранее а-азидофосфонаты. Показано, что алкоголят магния является аффективным катализатором . азидирования замещенной фосфонуксусной кислоты методом азидопереноса.

9.Проведена реакция циклоприсоединения азидофосфонатов к иетилакрйлату и акрилоиитрилу.

10.Реакцией эпокскдов с фоссонуксусной кислотой синтезированы ее зфиры и эфиросоли с различными функциональными заместителями в эфирной груш».

11.Получены первые представители К-оксидов глццндиламинсв и показано, что они являются удобными реагентами для .введения й-аксидрамшо-грушы в производные фосфонуксусной кислоты.

12.Исследована биологическая активность 'синтезированных соединений. Среди них обнаружены вещества обладающие высокой антивирусной и фунгицидной активностью. .

Основное содержание диссертации, излажено в следующих публикациях!

1. Лзидобензилфосфонаты./ П.С.Хохлов, В.Н.Осипов, Б.А.Кашециров // ' *У1>Н. Обц. Химии.- 1990.- Т.60, К 7.-С. 1659-1670.

2. кавемиров Б.А., Осипов В.Н., Хохлов П.С. Азидоанкаксизт5!л-фэсфонаты./ Вурн. Общ. Химии.- !992,- Т.62, М г,- С,ЧЮ

3. Тиоцианиров а кие фосфонатов./ Б.А.Кзаемярсв, В.Н.Осипов, Н.ф.Савенков и др.'// Журн- Об®. Химии.- 1992.- 7.62, Н С.-С,иС£-Ц

4. Реакция тршзопропидозого эфира фосфонуксусной кислоты с сульфенилхлоридами при катализе изопропилатом алюминия./ Б.А.Кашемиров, В.К.Осипов, Л.М.Емсяьяновлч, П.С.Хохлов.// .ЖурнОбщ.Химик'.- 1992,- Т.С2, К £.-С-

б. Осипов В.К., Савенков Н.Ф., Хохлов П.С., Колесова В.А. К-Окиси аминофосфонатов.// Всесоюзный семинар по химии Физиологически активных соединений. Тез, докл.- Черноголовка. ■ 1989. - С.188.

•) ' .^¿¿еп^

Подп. в печать 9.7.92 г. Заказ 441 Тираж 100 Объем 1,0 п. л.

Типография МХТЦ имени Д. И. Менделеева