Синтез 4Н-антра[1,2-В]пирантрионов-4,7,12 и структурно родственных им азотистых соединений на основе ацетиленилантрахинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Мжельская Марина Александровна

ш

УДК 66.095.252:547.673:547.312

СИНТЕЗ 4#-АНТРА[ 1,2-£] П И РАНТРИОНОВ-4,7,12 И СТРУКТУРНО РОДСТВЕННЫХ ИМ АЗОТИСТЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ АЦЕТИЛ ЕНИЛАНТРАХИНОНОВ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 1996

Работа выполнена в Институте химической кинетики и горения СО РАН и Новосибирском государственном университете

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор М.С. Шварцберг доктор химических наук, профессор А.А Мороз

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Л.М. Горностаев

кандидат химических наук, старший научный сотрудник В.А. Лоскутов

Ведущая организация:

Государственный научный центр Российской федерации "НИОПиК", г. Москва.

Защита состоится "-^/"-Уор&бря 1996г. в 915 часов на заседании диссертационного совета Д002.42.01 при Новосибирском институте органической химии СО РАН 630090, г. Новосибирск-90, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии СО РАН

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гетероциклические производные антрахинона представляют обширную группу соединений с разнообразными практически важными свойствами. Среди них имеются красители, комплексообразующие агенты, вещества, обладающие противоопухолевой, фунгицидной. гербпцидной и другими видами биологической активности, материалы для оптической и микроэлектронной техники и тд. С другой стороны, молекула антрахинона имеет своеобразную подвижную электронную систему, и аннелирование антрахинонового ядра гетероциклом во многих случаях оказывает на нее существенное влияние, вызывая неаддитивные изменения химических свойств обеих составляющих частей образующейся структуры. Очевидно, что рациональный поиск практически полезных гетероциклических хиноидных производных, как и выяснение закономерностей, связывающих их химические и биологические свойства со строением, невозможны без расширения и обновления соответствующей синтетической базы.

В настоящее время интенсивно развивается общая методология синтеза конденсированных гетероциклических соединении, основанная на реакциях, катализируемых переходными металлами. Один из ее вариантов предусматривает применение в качестве ключевых полупродуктов ор/яо-функциональнозамещенных арил- и гета-рилацетиленов.

В последние годы разработаны методы синтеза ацетиленовых производных антрахинона, в том числе (¡нефункциональных, в условиях Р<3- и Си-катализа, и осуществлены некоторые реакции их внутримолекулярной циклизации, протекающие с замыканием 5-членного гетероцикла. Получение этим путем конденсированных полициклических хиноноп, содержащих 6-членный гетероцикл, не изучалось. Известные же синтезы таких соединений другими способами преимущественно не имели достаточно общего характера. Между тем, антрахиноны, аннелированные 6-членным гетероциклом, несомненно обладают большим прикладным потенциалом и важны как объекты химических исследований. Так, весьма интересны 2-алкенил-замещенные 4//-антра|1,2-Л|пиран-4,7,12-трионы и их производные - соединения, родственные высокоактивным противоопухолевым антибиотикам семейства кидами-цина, а также хиноны с аналогичным нафтохинолоновым и -хинолиновым молекулярным остовом, имеющие, по-видимому, наряду с значительными химическими особенностями, свойства многоцелевых хелатообразующих агентов и выраженную биологическую активность. Однако эти вещества до сих пор труднодоступны из-за отсутствия приемлемых методов синтеза.

Таким образом, настоятельная потребность в расширении фундаментальных и прикладных исследований гетероциклических производных хинонов (в частности, производных антрахинона. содержащих 6-членный гетероцикл) диктует необходимость решения, и следовательно, определяет актуальность задачи создания новых

подходов к синтезу таких соединений и разработки для этого современных эффективных синтетических методов.

Цель работы. Поиск путей синтеза гетероциклических хиноидных систем, содержащих конденсированный с антрахиноновым ядром 2-замещенный (в том числе 2-алкенилзамещенныи) у-пироновыи и структурно родственный ему азотистый цикл. Поскольку планируемые в качестве ключевых полупродуктов а-ацетиленовые кетоны рядов гидрокси- и аминоантрахинонов прежде известны не были, в рамках решения основной задачи предполагалось также разработать методы получения этих соединений.

Научная новизна. Изучены пути синтеза неизвестных ранее а-ацеггиленовых ке-тонов - вицинальных производных гидрокси- и аминоантрахинонов, имеющих тройную связь и карбонильную группу в положениях 1,3 или 3,1 соответственно. Выяснены особенности и определены условия направленной циклизации этих кетонов с образованием 6- и 5-членных О- и М-гетероциклои. Установлено, что адаукты 2-алкиноил-1-гидроксиантрахинонов и вторичных аминов при адсорбции на силика-геле циклизуютси с отщеплением амина в 2-замещенные 4//-знтра) 1,2-Л)пиран-4,7,12-трионы. Обнаружено, что <шц.- (I-диалкиламино- и -(1-алкиламино-2-ацилвинил)-аминоантрахиноны - аддукты соответствующих ацетиленовых кетонов и аминов в условиях кислотного или основного катализа подвергаются внутримолекулярной циклизации и замещенные диалкиламино- и алкиламинонафтохинолиндионы. Показано, что реакция является новым общим способом построения у-аминозамещенного хинолинового фрагмента молекулярной структуры.

Практическая ценность. Разработаны новые общие методы синтеза 2-замещенных, в том числе 2-алкенилзамещенных, антра| 1,2-6|пиран-4,7,12-трионов и антрахинонов, ангулярно или линейно аннелированных пиридиновым циклом, имеющим в у-положен»и диалкиламино- или алкиламиногруппу (замещенных нафто-хинолиндионов); методы базируются на применении в качестве ключевых соединений а-ацетиленовых кетонов - иицинальных производных гидрокси- и аминоантрахинонов. Ряд синтезированных соединенйй обладает высокой цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на VI Международной конференции ИЮПАК по органическому синтезу (Москва - 1986), Всесоюзной конференции по химии хннонов и хиноидных соединений (Красноярск -1991). 5 Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка - 1991) к 15 Международном конгрессе по химии гете-роциклов (Тайпей - 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ (5 статей, 2 авторских свидетельства СССР и тезисы 5 докладов на конференциях).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, включающего 5 рисунков и 8 таблиц. Диссертация состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальная часть) и вымолов; список цитируемой литературы включает 138 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Сиотгез и циклизация 2-5ензоилэтинил-1-гидроксиашт>ахииоиа N его производных Из двух возможных типов а-ацетиленовых кетонов, ключевых в синтезе антра|1,2-Л|пиран-4,7,12-трионов, более доступными первоначально представлялись 2-ацилэтинил-1 -гидроксиантрахиноны, которые можно было надеяться получить, используя реакцию ацетиленовой конденсации ароматических галогенпроизводных. Получение аиилэтинилантрахинонов с применением реакции ацетиленовой конденсации принципиально возможно в двух вариантах: конденсацией галогенхинона с эцилацетиленидами меди или с терминальными ацетиленами, имеющими отличную от карбонильной функциональную группу, с последующей перефункционализацией введенного заместителя.

СиCSCCOR _ AqC=CCOR

AqHal

Rcoa

, AqC=CH

R. = H

нсвсдонж' r' A(iChCC(0H)R'R' R>H (

Первый вариант синтеза одностадиен, не требует применения сильных оснований, но имеет . в отличие от второго, менее общее значение из-за лабильности многих ацнлацетиленидов в условиях конденсации (по этой же причине в реакцию конденсации не удается вводить свободные этинилкетоны). Тем не менее, для получения модельного соединения, в качестпе которого был выбран 2-бензоилэтинил-1-гидроксиантрахинон 1 и на котором предполагалось выяснить возможность и условия гетероциклизации, этот способ оказался наиболее простым и удобным.

В реакцию с бензоилацетиленндом меди 2 непосредственно вводили 1-бензо-илокси-2-иодантрахинон 3. Необходимость в защите гидроксильной группы вызвана чрезвычайной легкостью внутримолекулярной циклизации о-гидроксиацетиленовых ароматических соединений в присутствии солей Си(1) в бензофураны.

О ОН О ОН О ОООРЪ

ХХ^ 12 Н|0г ДГУУ Р"С0С1- (^УУУ с-с=ссоп.2| ^04 ^сГз

О ОООРЬ О ОН

^ж^^сгсст ^^АА^сэооорь

UyU —uvu

О 5 0 1

Иодид 4 получали иодированием 1-гидроксиантрахинонона 1г и НЮ3. Модификация этого известного способа (изменение соотношения реагентов, замена растворителя и исключение основания АсСМа) позволила повысить выход 4 с 46 до 96%. 4 бензоилировали Р11СОС1 в 3 с выходом 96% и далее конденсировали с 2 в ДМФА при кипении в течение 1.5 ч; выход 5 70%.

Поскольку основания способны катализировать внутримолекулярное присоединение гидроксильной группы по тройной связи. 5 дебензоилировали в кислой среде (Н2504, 20°, 5 мин). Реакция практически не сопровождалась побочными процессами гидратации или циклизации, выход 1 близок к количественному.

При изучении циклизации гидроксикетона 1 было найдено, что эта реакция протекает с достаточной скоростью в конц. Н^О.) при повышенной температуре (70°, 0.5 ч) и приводит к 2-фенилантра[1,2-4)пиран-4,7,12-триону 6 с выходом 89%.

Антрапиран 6 может быть получен из бензоилоксипроизводного 5 без выделения промежуточного гидроксисоединения 1 с общим выходом 86%.

Спектр ПМР 6 содержит синглет 7.01 м.д., отвечающий протону гетероцикла, два дублета 8.39 и 8.66 мд. (.1=8.2 Гц) протонов бензоидного кольца, аннелированного гетероциклом, и мультиплеты остальных 9 протонов ароматических колец. В его ИК-сгтектре имеются полосы поглощения карбонильных групп при 1650-1680 см-1, но отсутствует полоса валентных колебаний тройной связи.

Чтобы подтвердить строение 6 как 2-фенилантрапиран-4,7,12-триона, мы осуществили циклизацию ацетиленового кетона I в стандартных условиях внутримолекулярного нуклеофильного присоединения гидроксильной группы по тройной связи (пиридин, РЬОаССи, 20°). Изомерный пирону б антрафуран-6,11-дион 7, полученный в этих условиях, а также цикпоконденсацией гидроксииодида 4 с 2, существенно отличается от 6 по физико-химическим константам.

В спектре ПМР фурана 7 химический сдвиг протона гетероцикла 7.73 м.д. -значительно больше, чем у протона пиракового кольца в спектре 6, а химсдвиги бензоидного кольца, сочлененного с гетероциклом, наоборот, меньше на 0.3 мл химсдвигов соответствующих протонов антрапирантриона б. Температуры плавления соединений различаются почти на 60°.

Все антибиотики семейства кидамицина содержат в положении 11 гидроксиль-ную группу, влияющую на биологическую активность этих соединений. В связи с

этим разработанный способ был применен для получения гидроксилзамещенного антрапирона 8.

Чтобы избежать образования смеси моно- и дииодпроизводных из 1,8-дигид-роксиантрахинона 9, мы предварительно осуществили его О-моноацетилирование, используя борацетатную защиту одной из гидроксильных групп.

Выход 8-ацетилокси-1-п!дрокси-2-11одантрахинона Ю из 9 составлял 51%; общий выход гидроксипирона 8 в четырехстадийном синтезе из 10 29.5%. Аиетиленил(гидроксиантрахинонил)кетоны. Синтез 2-алкенилаитра[1,2-4]пиран-4,7,12-

трионов

Рассмотренные выше условия циклизации виц.- (ацилэтинил)гидроксиантра-хинонов в антрапирантрионы неприложим ы к лабильным соединениям, имеющим чувствительные к кислотам функции (кратные связи, эпоксигруппы и т.д.). В поисках более мягких условий циклизации мы обратились к антрахинонилацетиле-нилкетонам, содержащим карбонильную группу, непосредственно связанную с ядром.

Моделью для поиска метода циклизации в этом случае мог служить антрахинонил(фенилэтинил)кетон 11.

Для его получения 1-гидрокси-2-бензоилэтинилантрахинон 1 изомеризовали через аддукт этого кетона и пиперидина 12 по схеме:

г

В результате была получена смесь двух изомерных соединений. Одно оказалось ожидаемым кетоном К (общий выход из I 36%), второе представляло продукт его внутримолекулярной циклизации и в подтверждение этого было получено непосредственно из 11 нагреванием в толуоле в присутствии РЬСаССи.

Являясь изомером пирона 6 и фурана 7, оно не идентично этим соединениям. В его спектре ГШР присутствует, наряду с мультиплетами протоков ароматических циклов, синглет синильного протона 7.07 пл., что позволяет приписать соединению строение 2-бензилиденантра[1,2-6|фуран-3,6,11-триона 13.

В процессе циклизации 11 и 13 нуклеофильной атаке гидроксильной группой подвергается а-атом углерода ацетиленовой группировки, что, по-видимому, объясняется пространственной удаленностью более элсктрофильного р-С-атома от пшрок-сила в жесткой молекулярной структуре. Мы предположили, что для направленного образования 6-членного пиранового кольца нужно изменить геометрию боковой цепи ключевого кетона посредством присоединения по его тройной связи соединения типа НХ, например вторичного амина.

Действительно, было обнаружено, что енаминокепон 14 - аддукт ацетиленового кетона II и пиперидина Циклизуется.в антрапирон б при непродолжительном нагревании (80°, 45 мин) в смеси хлороформ-диоксан-вода, подкисленной небольшим количеством НгвО^.

Кроме того, оказалась возможной циклизация непосредственно кетона 11 нагреванием с избытком пиперидина в бензоле, включающая, вероятно, промежуточное образование аддукта 14 с последующим внутримолекулярным замещением пипери-динового остатка.

Далее, было обнаружено, что аддукт 14 может превращаться в пирон б, будучи адсорбирован на силикагеле, и, как результат, был разработан метод, обеспечивающий получение антра| 1.2-А]пирантрионо1юй системы из ацетиленил(антрахино-нил)кетонов в наиболее мягких условиях. Циклизация протекает при нанесении на адсорбент аддукта ацетиленового кетона и вторичного амина в органическом растворителе при 20". Выход антрапирантриона б из 14 в этих условиях достигал 82%.

Разработка способа образования пиронового кольца в мягких условиях позволила приступить к поиску путей получения антрапирантрионов, содержащих в положении 2 непредельный заместитель. Общие способы построения у-пиронового кольца, содержащего лабильные заместители, в отличне от способа образования самого гетероинкла, ранее практически отсутствовали.

Исходные (антрахинонилэтинил)кетоны принципиально могли быть получены ацилированием соответствующих этинилантрахинонов хлорангидридами непредельных карбоновых кислот (с.5). Поэтому была предпринята попытка синтеза ключевого на этом пути 1-бензоилокси-2-этинилантрахинона 15.

Как было найдено, Рс1-катализируемая ацетиленовая конденсация иодида 3 в различных условиях сопровождается дебензоилированием и замыканием фуранового цикла, что приводит к значительному снижению выхода продукта (выход 16 не более 42%). По-видимому, по той же причине выход на стадии расщепления спирта невысок (40%).

Недостаточная устойчивость бензоильной защиты в основных средах, которые с необходимостью используются не только при получении 15, но и при последующем ацшшровании этинильной группы, заставила нас отказаться от дальнейшей разработки этого пути синтеза ацетиленовых кетонов.

Очевидно, что для решения проблемы была необходима менее чувствительная к основаниям защита гидроксильной группы. Мы предположили, что для этой цели пригодна метильная группа. Такая защита, несомненно, устойчива в основных средах и обычно достаточно легко снимается под действием кислот Льюиса при наличии карбонилсодержащих заместителей в орто-положении ароматического кольца.

Эффективность этой защиты была проверена в синтезе модельного кетона 11 по схеме:

Изомеризация 2-беизоилэтинил- 1-метоксиантрахинона 17, в отличие от

аналогичного 1-гидроксипроизводного 1 (с.7), протекала без осложнений. Полученный кетон 18 был мягко деметилирован AlClj в дихлорэтане при -10° в гидроксикетон 11с выходом 73%.

Таким образом, мегильная защита гидроксила в положении 1 антрахинона устойчива, позволяет вводить в соседнее положение и модифицировать непредельную боковую цепь и удаляется кислотой Льюиса в мягких условиях. Для выяснения общности способа получения (1-гидроксиантрахинонил-2)кетонов из (1-метоксиан-трахинонилэтинил)кетонов мы синтезировали 2-алкеноилэтинил-1-метоксиантра-хинон 19 из спирта 20 согласно схеме (с.5) и попытались осуществить его изомеризацию. При этом выяснилось, что реакция присоединения амина (пирролидина) к 19 протекает неоднозначно и приводит к смеси соединений, из которой выделить пирролидиновинильное производное 21 не удается.

О ОМе

H(SCCHCOH)CH=CHCHv

С£ССОСН=СНСН,

ассн(0н)сн=снсн, МпСИ

С=СИООСН=СНСНз \

N-

N—V

О 21

Эта неудача показала необходимость поиска иного пути получения (1-меток-сиантрахинон-2-ил)кетонов. Таким способом оказалось ацилирование терминальных ацетиленов, в том числе винил ацетиленов, хлорангидридом 1-метоксиантрахинон-2-карбоновой кислоты.

О ОН

<v

О 23

9 ЛХ^ЛО,

ОМе,

соон

V

о

|| II о

SOCb

о

Н+

О ОМе

'22

соа

О ОМе,

Y

нс=сл

V

о

OOCSCR

18,24-26

R = Ph 18,

• чз -о

25, СН=СНСН3 26

Антрахинонкарбоновую кислоту 22 синтезировали из 1 -гидроксиантрахинона 23 в три стадии с выходом 60% и переводили в хлорангидрид двухчасовым кипячением в БОС^. Ацилирование терминальных ацетиленов проводили в бензоле в присутствии Р<1(РР11з)2С12, Си! и Е^Ы при 20°С. Способ-был опробован в синтезе (фенилэти-

нил)кетона и распространен на получение винилацетиленовых кетонов 24-26; выходы 67-87%.

После этого, основываясь на разработанных методах деметшшрования и циклизации модельных кетонов 18 и 11, мы осуществили синтез 2-алкенилзамещенных антрапиронов 33-35.

R = 24J7J033; —25,28^U4; -СН=СН-СНз 26,29,32,35

Метоксиантрахиноны 24-26 деметилировали А1С1з в дихлорэтане при -5+-100 в течение 40-90 мин, образующийся комплекс разлагали раствором а-шдроксиэти-лидендифосфоновой кислоты в разб. HCl (1:3); выходы гидроксикетонов 27-29 составляли 52-88%. К. 27-29 при 20° в диоксане присоединяли пиперидин и неочищенные аддукты 30-32 в хлороформе наносили на силикагель. По окончании реакции (изменение цвета адсорбированного вещества) полученные антрапироны элюировали; выходы 33-35 50-70%.

Строение 33-35 доказано аналитическими и спектральными данными. В их спектрах ПМР присутствуют синглет протона гетероцикла 6.30-6.45 м.д., мультиплет этиленового протона (протонов) заместителя 7.45-7.70 м.д. и сигналы протонов ароматического ядра и насыщенных групп заместителя.

Таким образом, предложенный путь синтеза антра| 1,2-А|пиран-4,7,12-трионов имеет достаточно общий характер и позволяет эффективно решать задачу построения антрапирановых соединений, содержащих в положении 2 алкенильные заместители.

Синтез «ац.-амино(ацилэтинил)антрахиноноа

Производные антрахинона, содержащие сочлененный с ядром 6-членный азотистый гетероцикл, интересны как потенциально биологически активные соединения, многоцелевые комплексообразователи и пр. Ожидалось, что для получения таких соединений могут бьггь использованы подходы и методы, аналогичные разработанным для пирансодержащих систем и предполагающие применение в качестве ключевых полупродуктов »н«.-амино(ацилэтинил)антрахинонов.

Ацетиленовые к стоны - производные аминоантрахинонов ранее описаны не были. Нами осуществлен синтез ряда в;и<.-тино(бензоилэтинил)антрахинонов.

В простейшем случае соответствующие аминоиодантрахиноны непосредственно (без зашиты аминогруппы) конденсировали с бензоилацетиленидом меди 2 в ДМФА при 100-130"С.

Aql 36-39

Aq =

CuCsCCOPh % О NH,

v«

О X

AqCsCCOPb

40-43

Х-N02 3M0; X = CI 37v4l;

r\

о

3*,41;

NH,

а

NH,

39,43

Следует отметить, что в этой реакции нуклеофильная подвижность атома иода в а-лоложении заметно выше, чем в р-положенни.

Другой способ, использованный нами для получения амино(бенэоилэтин>1Л)-антрахинонов заключался в ацилнровании соответствующих этинилантрахинонов. В противоположность ацстиленидной конденсации. этот вариант синтеза пригоден для получения не только бензонлэтннил-, но н более широкого круга ацилэтинил-лроизводных (см. соед. 45).

о NH,

ц il

о

CSCCOPh PhCOCI

44

О NH; О Wt

-yAA^CSCH МезССОС! ^nA^CHCCOCMc,

о О 45

Аиилирование проводили в присутствии Р<1(РР11з)2С12 (в отдельных случаях с Си! в качестве сокаталнзатора) в смеси бензола и Ет^ при 70-80°С. Существенно, что в этих условиях аиилирование амино<этшшл)антрахинонов селективно протекает по этинильной группе, что, вероятно, объясняется пониженной нуклеофильностью аминофуппы в хпнонах.

оЭтнннлашшш бензоилируется тем же способом неселективно. Основным продуктом реакции является |-бензоиламино-2-бензоилэтинилбензол 46, образующийся с выходом 67%, считая на хлорангидрид.

(fï

NH;

CSCOOPh 48

.NH; 4SCH

-NHCORl

ос

47

4*

Регионаправленно и почти количественно С-аиилирование 47 удалось осуществить, увеличив многократно избыток El^N и количество Cul до эквимольного. По-видимому, С-ацилированию подвергается ацетиленид меди, комплексообразование которого с амином повышает его реакционную способность за счет увеличения раст-

воримостн, подавления ассоциации и увеличения доли сольватно-разделенных ионных пар.

Циклизация ^.-«иммСиштт^атриниойоа. Образование у-пнридоиомго никла

виц.-Амино(бензоилэтинил)антр»хиноны с различным расположением заместителей в ядре 44, 45, 52 циклизуются подобно аналогичным гидроксипроизводным в конц. Н2504 при 80°С за 1-2 ч с замыканием у-пиридонового кольца; выходы 49-51 64-89%. Циклизация может быть осуществлена также нагреванием в диоксане с небольшим количеством конц. Н^О* в присутствии НвБО*. Выход 51 при получении этим способом возрастал с 70 до 85%.

Я= РЬ СМе, 45,50

ООП«

Наличие гетероцикла в соединениях 49-51 подтверждается спектральными данными. Спектры ПМР 49 и 50 содержат сигнал протона гетероцикла, расщепленный на ЫН-группе, 6.79 и 6.45 м.д. (.1=1.9-2.0 Гц) соответственно, дублеты протонов бензоидного кольца, сочлененного с гетероциклом 8.20-8.27 к 8.76-8.84 м.д. (1=8.3 Гц) и уширенный сигнал протона при атоме азота 13.26 к 12.98 мл. В ИК-спектрах 49-51 отсутствуют полосы валентных колебаний тройной связи, первичной аминогруппы, но в области 3200-3500 см*1 имеется широкая полоса поглощения МН-группы, участвующей в образовании водородной связи.

Размер гетероцикла в 49-51 установлен сопоставлением их физико-химических констант с константами бензоилнафтоиндолдионов 53 и 54, специально синтезированных в условиях направленного образования 5-членного гетерокольца.

Нафтохююлтщионы

Полагая, что гетероциклизация (аминоантрахинонил)ацетиленозых кетонов. отличающихся от ацилэтикильных производных положением тройной связи и оксо-группы, возможна в значительно более мягких условиях, мы попытались изомери-зовзть кетоны 44,45 методом, использованным в ряду 2-ацилэтинил-1-гидрокси-антрахинонов.

Было обнаружено, что взаимодействие аддуктов ацетиленовых кетонов и вторичных аминов 55,56 с РОС1з и далее с водкой щелочью протекает иначе и приводит

Было обнаружено, что взаимодействие аддук^ов ацетиленовых кетонов и вторичных аминов 55,56 с РОС1э и далее с водной щелочью протекает иначе и приводит не к изомеризации ацетиленового заместителя кетона, а к замыканию пиридинового цикла с сохранением алкилированной аминогруппы.

О юь

Суы

О 44,4$

Я=РЬ 44, Я'-^Е! 55,57; Я = СМбз 45, И'-кг = ЧСНг)5- 56.58.

О

О N"2

С^Г"

В ИК-спектрах полученных 2-замещенных 4-диалкиламинонафто12,3-Л]хино-лин-7,12-дионов 57 и 58 отсутствуют полосы валентных коле банки N9 и тройной связей и присутствует нерасщепленная полоса С-0 хиноидных карбонилов при 1670 см"1. В их спектрах ПМР имеется, наряду с сигналами протонов бензоидных колец, одиночный сигнал протона пиридинового цикла 7.08-7.45 м.д. Осуществленная циклизация аминокетонов является, по существу, их непрямой внутримолекулярной дегидратацией. Исходя из этого мы предположили возможность прямой циклизации-дегидратации этих соединений под действием как кислоты, так и основания, активирующих соответственно электрофильный или нуклеофильный реакционный центр молекулы.

Ж,^СНООИ>

ОН"

Ю) 1

ТГ

Это предположение полностью подтвердилось. Установлено, что адоукты еиц,-амино(ацилэтинил)антрахиноно|1 и вторичных или первичных аминов, независимо от положения аминогруппы и непредельного амесгитсля в ядре, циклизуются под дей-

№

Х = Н 4*59-64,68-72.74; = чСН2)з- 59,68; ЧСН2)4- «0,69; ЧСН^СХСНг^- «1.70 1*1=Н,ц2=Вч 62,71; К1-Н,я2=СКНи«,72; 10= К2«Е( 64,74

Х = С1 65,73,78; Я1-Л2= -<СН2)20(СН2)2- «5,73;

Выходы «8-77 63-96%.

Скорость реакции заметно зависит от строения исходных соединений и в кислотно-катализируемой реакции от концентрации кислоты. В отдельных случаях аминовинилкетон циклизуется по мере его образования под действием избытка амина. Синтез замещенных нафтохинолиндионов может быть осуществлен в одну препаративную стадию без выделения аминовинилкетона (кислотно-катализируемая циклизация).

Представлялось, что рассмотренная реакция циклизации является общим способом образования аминозамещенного пиридинового цикла не только п ряду антрахинона, но и в других рядах ароматических производных. Нами продемонстрирована возможность ее применения в синтезе аминохинолинов.

Со»—- о: с^-^г оцх

48 ^

= ЧСН2)5- 81^4;-<СН2)20(СН2)2- 8235; II'=Н, Ю =Ви 83,86. Взаимодействие 48 с вторичными аминами не ограничивалось присоединением чук-леофилов, и аддукты 81-82 уже в условиях их образования циклизовались в 4-ами-нохинолины 84-85. Бутиламиновинилкетон 83, напротив, подвергался циклизации только в присутствии КОН при 70°. Выходы 84-86 из анилина 48 составляли 63-83%.

Таким образом, ароматические вм«.-амино(ацилэтинил)производные в общем случае являются синтонами для 4-аминохинолинового фрагмента молекулярной структуры.

Биологическая активность и комплексообразуюшие свойства гетероциклических производных шграхиноиа и ях синтетических предшественников

40 синтезированных соединений было передано в Латвийский институт органического синтеза для изучения их цнтотоксического действия на опухолевые клетки Р388 и В16. Результаты первичных испытаний показали, что высокой и умеренной иитотоксичностью (функциональные пороги составляют соответственно ЕС5о£0.32 и ЕС5о<3.2 мкг/мл) обладают из них 30 соединений, в том числе не только гетероциклические хиноны, но и некоторые полупродукты их синтеза. К веществам с высокой иитотоксичностью относятся, например, антрахинонилацетиленовые кетоны 5, 7, II, 18, 44, 45, 79, антрапиридоны 49, 50. антрапиридины 57, 58, 69-73. Данные скрининга позволили выявить группы соединений, среди которых следует вести дальнейший поиск веществ с противоопухолевой активностью.

Известно, что на противоопухолевую активность вещества влияет его способность к хелатообразованию. С другой стороны, образование комплексов представляет интерес для моделирования процессов крашения протравными красителями. В этой связи комплексообразующие свойства нафтохинолинтриона 49 и нафтохи-нолиндионов 68, 71 и 72, имеющих хелатирующий центр, были подробно исследованы на кафедре общей! химии Университета дружбы народов (Б.Е.Зайцев, В.В.Давыдов п сотр.). Было показано, что антрапиридины образуют комплексы с солями Оа, Си, Р(1, !п, Со, Мп; исследованы их структура и свойства.

Выводи

I. Впервые осуществлен синтез а-ацетиленовых кетонов - вицинальных производных амино- и гидроксиантрахинонов; получены 2 типа таких кетонов, отличающиеся положением тройной связки карбонильной группы.

а) Разработан общий способ получения алкинил(1-гидроксиантрахинонил-2)ке-тонов ацилированием терминальных ацетиленов хлорангидридом 1-метоксиантра-хинон-2-карбоновой кислоты в условиях Р£1-Си-катализа с последующим деметили-рованием мстоксиантрахинонилкетонов действием А1С1}.

б) Реализовано селективное С-ацилиронание вм^.-аминоэтинилантрахинонон хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии комплексного палладиевого катализатора.

в) Показано, что конденсация вицинальных амино-, метокси- и бензоил-оксииолантрахинонов с бензоилацетиленидом меди является удобным методом синтеза функциональнозамещенных бензоилэтинилантрахинонов.

в) Показано, что конденсации инициальных амино-, метокси- и бензоил-оксииодантрахинонов с бензонлапстнленидом меди является удобным методом синтеза функциональнозамещенных бсюондэтпшиантрахинонов.

г) Продемонстрирована возможность изомеризации 1-метокси- и I-гидрокси-2-бензоилэтинилантрахинонов в соответствующие 2-(|-оксо-}-феннлпропин-2-ил)ант-рахиноны.

2. Изучены пути получения 2-фенпл-4//-антра| 1.2-Л|пиран-4,7,12-трнона из I-гидрокси-2-бензоилэтинил- и 1-гырокси-2-( 1-оксо-3-фенилпропин-2-ил)антрахино-на.

Установлено:

а) первый из изомерных кетчноп циклнлетси с замыканием пиранового кольца при нагревании в конц. Ь^О.) (и условиях гидратации):

б) аддукт второго изомера кетоиа и пппериднна может быть превращен в антрапирантрион в кислой, основной и нейтральной средах, определены условия этих циклизаций.

Показано, что л присутствии фенилацетнленнда меди оба кетона циклизуются в замещенные антрафураноны,

3. Разработан новый метод синте 1а 2-замещенных (в том числе 2-алкенил) 4Н-антра|1,2-/>|пнран-4.7.12-трнонон. заключающийся п присоединении вторичного амина (пиперидина) по тройной спя ш 2-алкнноил-1-гидроксиантрахинонов и циклизации образующихся аддуктоп на силикагеле.

4. Предюжен способ получения нафтохинолинтрнонов циклизацией виц.-ами-но(ацилэтинил)антрахинонов в условиях кислотной гидратации. Показана принципиальная возможность циклпзапип те\ же ацетиленовых кетонов в ацилнаф-тоиндолдионы.

5. Найдено, что «н«.-(1-алки 1умнно-2-;щилвиннл)- и (I-диалкиламино-2-ацил-винил)аминоантрахиноны под дейстнисм последовательно РОС!} и водной щелочи, в разб. НС1 или в пиридине и прнс)~гспшн КОН подвергаются внутримолекулярной циклодегндратации и замещенные (алкиламино)- или (диалкиламино)нафтохино-ликдионы. Вмиилено влияние строен ни пс«игы\ соединений на продолжительность реакции. Осуществлен синтез рта лннейно п ангулярно аннелированных у-ами-нозамещенных антрапиридинов. включая пространственно затрудненный 1-пипе-ридино-3-феннл-5-хлорнафто|2,3-/|\инолш1-7,12-дион. Синтезом 4-моно- и -диал-киламинохннолннов подтвержден.! общность обнар>женной реакции как способа построения у-аминозамещенно! о мшолинопою фрагмента молекулярной структуры.

6. Ряд синтезированных гетероциклических мтонов и их предшественников, как показали первичные биологические мспыинпи 40 соединений, обладает высокой цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам.

Осиоаное содержание диссертации наложено а следующих публикациях:

1. Anthraquinone derivatives with acetylenic groups/ A.A. Moroz, A.V. Piskunov, T.P. Galevskaja, M.A. Mzhelskaja// VI International conference on oijanic synthesis, Moscow. USSR: Abstr. - Moscow, 1986. - P. 150.

2. A.c. 1574597 СССР. Способ полумения Ш-нафто(2,3-Л|хинолин-4,7,12-трионов/ М.С. Шварцберг, М.А. Мжельская, A.A. Мороз (СССР). - Опубл. 1990. - Бюл. N>24.- С. 70.

3. A.c. 1574598 СССР. Способ получения 4-диалкиламино-2-алкил(или фенил)-нафто|2.3-Л1хинолин-7,12-дионов/ М.С. Шварцберг, М.А. Мжельская, АЛ. Мороз (СССР). - Опубл. 1990. - Бюл. N»24. - С. 71.

4. Мжельская М.А., Мороз A.A., Шварцберг М.С. Синтез 2-алкенил-4Я-антра|2,3-61пиран-4,7,12-трионов// Изв. АН СССР. Сер.хим. - 1991-№7 - С. 1656-1659.

5. Давыдов В.В., Шварцберг М.С., Мжельская М.А., Зайцев Б.Е., Сарабиа М.Г. Синтез и строение 2-фенил-Ш-нафго|2,3-/||хинолин-4,7,|2-триона и его взаимодействие с кислотами Льюиса// Всес. конф. по химии хинонов и хиноидных соединений: Тез. докл. - Новосибирск, 1991.- С. 55.

6. Мжельская М.А., Мороз A.A., Шварцберг М.С. Синтез 2-алкенил-4//-антра(2,3-г>1пиран-4,7,12-трионов// Всес. конф. по химии хинонов и хиноидных соединений: Тез. докл. - Новосибирск, 1991,- С. 70.

7. Пискунов A.B., Мжельская М.А., Мороз A.A., Шварцберг М.С. Синтез замещенных аминонафтохинолиндионов// 5 Всес. конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений: Тез. докл. - Черноголовка, 1991. - Ч. 1,- С. 124.

8. Зайце» Б.Е., Давыдов В.В., Сарабиа М.Г., Шварцберг М.С., Мжельская М.А., Шебан Г.В. Строение и физико-химические свойства 2-фенил-1Я-нафго[2,3-Л]хинолин-4,7,12-триона// Ж. обшей химии. - 1993. - Т.63. - №2. - С. 389-397.

9. Давыдов В.В., Зайцев Б.Е.. Сарабиа М.Г., Шварцберг М.С., Мжельская МЛ,, Шебан Г.В., Ежов А.И. Взаимодействие кислот Льюиса с 2-фенил-Ш-нафто|2,3-Л]хинолин-4,7,12-трионом// Ж. общей химии. - 1993. - Т.63. - №2. - С. 398-402.

Ю.Шварцберг М.С., Пискунов A.B., Мжельская М.А., Мороз A.A. Циклизация вииинальных 1-амино-2-ацилвинильных производных ароматических аминов.// Изв. АН СССР. Сер.хим. - 1993 - С. 1423-1429.

11.Давыдов В.В., Сарабиа М.Г., Ежов А.И., Шебан Г.В., Кузнецов СЛ., Мжельская МА., Пискунов A.B., Шварцберг М.С., Зайцев Б.Е. Металлохомплексы производных 4-аминонафто|2,3-Л)хинолин-7,12-диона// Координационная химия. - 1994. - Т.20. - №2. - С. 144-149.

12.Slivartsberg M.S., Ivancliikova I.D., Mzlielskaya MA, Barabanov 1.1., Kskunov A.V. Novel synthesis of condensed heterocyclic quinone derivatives.// Abstr. 15-Th International Congress of heterocyclic chemistry. Taiwan, 1995. - P02 -170.