Синтез конденсированных пятичленных серосодержащих гетероциклов в реакциях с монохлоридом серы

Лысов, Кирилл Алексеевич

Синтез конденсированных пятичленных серосодержащих гетероциклов в реакциях с монохлоридом серы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Лысов, Кирилл Алексеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез конденсированных пятичленных серосодержащих гетероциклов в реакциях с монохлоридом серы»

Автореферат диссертации на тему "Синтез конденсированных пятичленных серосодержащих гетероциклов в реакциях с монохлоридом серы"

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО _РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ЩОХ РАН)_

На правах рукописи

005060774

Лысов Кирилл Алексеевич

Синтез конденсированных пятичленных серосодержащих гетероциклов в реакциях с монохлоридом серы

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 01-Щ щ

Москва-2013 г.

005060774

Работа выполнена в лаборатории полисераазотистых гетероциклов № 31 Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

официальные оппоненты

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

доктор химических наук Константинова Лидия Сергеевна ФГБУН Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, вед.н.с.

доетор химических наук Шастин Алексей Владимирович ФГБУН Институт проблем химфизики РАН, вед.н.с.

доктор химических наук, профессор Яровенко Владимир Николаевич ФГБУН Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, зам.зав.

ФГБУН Иркутский институт химии им. А. Е. Фаворского СО РАН

Защита диссертации состоится 14 июня 2013 года в 11:30 на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу Москва, 119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан 14 мая 2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор химических наук

Д 002.222.01 ИОХ РАН ^ Л. А. Родиновская

Актуальность проблемы

Сероорганические соединения, в том числе и гетероциклические, играют важную роль в процессах жизнедеятельности человека, а также других животных и растительных организмов. Для расширения ряда новых типов сероорганических веществ и изучения их биологического действия важное значение имеет получение соединений заданного строения с различным содержанием в них атомов серы. Одним из наиболее перспективных реагентов для синтеза сероорганических соединений является монохлорид серы. Более 15 лет в лаборатории № 31 ИОХ РАН успешно развивается направление, связанное с использованием монохлорида серы в органическом синтезе. За эти годы была разработана стратегия однореакторного синтеза сложных серосодержащих соединений на основе реакций различных органических субстратов и монохлорида серы.

Однако, к началу настоящей работы методы получения пятичленных серосодержащих гетероциклов конденсированных с карбоциклическими и (гетеро)ароматическими производными известны не были. В этой связи большой интерес представлял синтез перспективных в плане их биологической активности (фунгицидной, противогрибковой, антибактериальной, противоопухолевой) А'-замещенных [1,2]дитиоло[4,3-6]индолов, 2,3-дигидронафто- и 3-метил-2,3-дигидроантра[2,3-й(][1,3]тиазолдионов и бензоизотиазолов, которые мы предполагали получить на основе реакций легкодоступных органических субстратов (2-метилиндолов, 2-(метиламино)хинонов и о-метиланилинов) с монохлоридом серы.

Таким образом, разработка новых эффективных способов построения конденсированных пятичленных серосодержащих гетероциклов, открывающих широкие возможности для изучения свойств этих соединений, являлась актуальной задачей.

Цель работы

Целью настоящей диссертационной работы является исследование реакций монохлорида серы с А'-замещенными 2-метилиндолами, //-замещенными 2-(метиламино)хинонами и 2-метиланилинами и разработка удобных однореакторных методов синтеза конденсированных 1,2-дитиолов, 1,3-тиазолов и изотиазолов, соответственно.

Научная новизна и практическая ценность работы

Систематически исследовано взаимодействие Л'-замещепных

2-метилиндолов, //-замещенных 2-(метиламино)хинонов и 2-метиланилинов с монохлоридом серы и показано что основньми продуктами реакций являются, соответственно, конденсированные 1,2-дитиолы, 1,3-тиазолы, а также 4,6-динитробензоизотиазол иЛ^'-диарилтиодиимиды.

Обнаружена способность ^-замещенных индолов, содержащих С-Н и метильную группы в орто-положении, вступать в реакцию циклообразования с монохлоридом серы, получен ряд неизвестных ранее Л^-замещенных [ 1,2]дитиоло [4,3-6]индол-3(4Я)-тионов.

Установлено, что изомерные 4-метил[1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4Я)-тион и 8-метил[1,2]дитиоло[3,4-6]индол-3(8Я)-тион по-разному ведут себя в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения взаимодействуя с двумя и одной молекулой активированного алкина, соответственно, и образуя спиро-1,3-дитиолотиопираны или 1,3-дитиолы.

Разработан удобный, однореакторный метод синтеза ранее неизвестных

3-метил-2,3-дигидронафто- и 3-метил-2,3-дигидроантра[2,3-й(][1,3]тиазолдионов реакцией ^-замещенных 2-(метиламино)нафто- и 2-(метиламино)антрахинонов с монохлоридом серы.

Обнаружено, что конденсированные с хиноновой системой 3//-спиро [1,3-тиазол-2,1'-циклогексаны] при нагревании претерпевают рециклизацию с выделением молекулы сероводорода и образованием соответствующих 2,3,4,5-тетрагидро-1//-карбазол-6,11-дионов.

На примере реакции 2-метил-3,5-динитроанилина с монохлоридом серы и ЭАВСО, показана принципиальная возможность превращения орто-аминометильного фрагмента в изотиазольный цикл.

Предложен простой и эффективный метод синтеза полезных в синтетическом плане Ы,Ы -диарилтиодиимидов взаимодействием анилинов и монохлорида серы в присутствии ЭАВСО.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на 24 международном симпозиуме по органической химии серы (Флоренция, Италия, 25 - 30 июня 2010 г.), на IV молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 11 — 12

ноября 2010 г.), на V молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 28 - 29 марта 2012 г.) и на 19 международной конференции по органическому синтезу (Мельбурн, Австралия, 1-6 июля 2012 г.).

Публикации

Содержание диссертации изложено в четырех статьях и четырех тезисах в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 192 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена применению монохлорида серы в синтезе органических соединений за последние 15 лет. Во второй главе обсуждены результаты исследования. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает 190 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Настоящий раздел диссертации посвящен анализу полученных результатов исследования реакций Л'-замещенных индолов, аминохинонов и анилинов с монохлоридом серы и основанием (БАВСО и Л^-этилдиизопропиламином), а также изучению реакционной способности синтезированных соединений.

1 Синтез и реакции [1,2]дитиоло[4,3-й]индол-3(4Я)-тионов.

К началу наших работ синтез и свойства тионов 1,2-дитиолоиндолов были исследованы недостаточно. Исходя из обнаруженной ранее способности Л'-изопропильной группы превращаться в Аг-1,2-дитиольный фрагмент при реакции третичных изопропиламинов с монохлоридом серы и основываясь на структурном сходстве 2-метилиндолов с //-изопропильным фрагментом мы пришли к выводу, что их можно было бы рассматривать как потенциальные исходные соединения в синтезе 1,2-дитиолоиндолов.

1.1 Реакции Л'-замещенных 2- и 3-метилиндолов с монохлоридом серы.

Ранее в лаборатории № 31 ИОХ РАН было показано, что сульфирующая способность производных монохлорида серы - солей 1 и 2, значительно выше по сравнению с сульфирующей способностью самого ЭгСЬ. Мы исследовали реакции

1,2-диметилиндола la с солями 1 и 2 и установили, что в обоих случаях происходит образование 1,2-дитиолоиндолтиона 2а. Однако, в отличие от соли 1, приводящей к продукту 2а с выходом 34%, соль 2, обладающая более сильными сульфурирующими свойствами, реагирует с индолом 1а практически избирательно и дает тион 2а с высоким выходом 94%. Найденные условия реакции с солью 2 были распространены на другие //-замещенные 2-метилиндолы lb-i, что позволило получить ряд конденсированных 1,2-дитиолоиндолов 2b-g в большинстве случаев с высокими и хорошими выходами.

l-S^2 a R = Ме, 94% РП^Ме -. (fYVs Ь R = Et, 56%

N CHCI3 с R = Pr1,66%

r r d R = Bn, 70%

1a-l 2a-g eR = Bu', 52%

f R = (CH2)3Ph, 62%

Y-S Y-S

g R = 3,4-F2C6H3CH2, 39%

СГ в~С| 2СГ 3 У У = —N__ЬР = Ас,

соль 1 соль 2 ' ^= ~

Было установлено, что А'-ацетил- и Л'-бснзоилзамсщснные 2-метилиндолы не реагируют с монохлоридом серы и его солями 1 и 2 даже при кипячении в хлороформе, они были возвращены из реакционных смесей с высокими выходами. Очевидно, электроноакцепторные заместители у атома азота в индоле дезактивируют метальную группу во втором положении и она не вступает в реакцию с 82С12 даже в жестких условиях.

Структура 1,2-дитиол-З-тионов 2 была окончательно доказана с помощью данных рентгеноструктурного анализа соединений 2а и 2с (Рис. 1).*

Рисунок 1 — Молекулярные структуры 4-метил[1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4й)-тиона 2а и 4-изоиропил[1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4//)-тиона 2с

* РСА выполнен д.х.н., вед. н. с. ИНЭОС им. Н. А. Несмеянова РАН К. А. Лысенко, за что автор выражает ему глубокую благодарность.

Для получения [1,2]дитиоло[3,4-6]индол-3(8Я)-тионов 3, изомерных 1,2-дитиолоиндолам 2 и сравнительного изучения их свойств, были подробно исследованы реакции 1,3-диметилиндола 4 с 82С1г и солями 1 и 2. Показано, что при обработке 4 солью 2 или 82С12 желаемый дитиолоиндол 3 не образуется, а взаимодействие 1,3-диметилиндола 4 с солью 1 приводит лишь к смеси полисульфидов 5. В то же время, реакция 4 со смесью 82С12 и основания Хюнига (ІУ-зтилдиизопропиламина) идет с образованием дихлорированного продукта 6 с выходом 34%. Таким образом, монохлорид серы в исследованных нами условиях хлорирует и сульфирует молекулу индола 4, но не затрагивает 3-метильную группу. По-видимому, метальная группа в третьем положении индольного цикла недостаточно активирована из-за большей удаленности от атома азота, чем в случае 2-метилиндолов, и реакция циклообразования не идет.

Ме Ме

Для сравнения химических свойств изомерных тионов 2 и 3, 1,2-дитиоло[3,4-¿]индол-3(8//)-тио[[ 3 все-таки был получен по усовершенствованной литературной методике в ходе трехстадийного синтеза.

Нами была предложена схема образования [1,2]дитиолоиндолов 2 из 2-метилиндолов 1. Ключевыми стадиями этого процесса, по-видимому, являются: образование 1,2-дитиольного кольца 7, дальнейшее окисление его до дитиолиевой соли 8 и хлорирование последней с образованием 3-хлордитиолиевой соли 9. Серосодержащий нуклеофил, образующийся из элементной серы, выделяющейся в ходе реакции, и триэтиламина, вводимого в реакционную смесь на последней стадии процесса, переводит соль 9 в тион 2.

Таким образом, в результате исследования реакции Л'-замсщснных 2-метилиндолов с монохлоридом серы нами был разработан удобный однореакторный метод синтеза неизвестных ранее [1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4#)-тионов 2, что открыло широкие возможности для изучения свойств этих соединений. Новизна этой реакции заключается в образовании конденсированных 1,2-дитиол-З-тионов из метилзамещенных нуклеофильных гетероциклов -2-метилиндолов. Представленный метод может быть использован как фундамент для синтеза из различных метилзамещенных гетероциклов новых конденсированных 1,2-дитиол-З-тионов, которые могут быть использованы в дальнейших превращениях, приводящих к образованию полигетероциклических соединений с высоким содержанием серы.

1.2 Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения 1,2-дитиолоиндол-З-тионов.

Благодаря особенностям строения 1,2-дитиол-З-тионы способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения как в качестве диполярофилов (резонансная структура I), так и в качестве 1,3-диполей (резонансная структура II).

3 I 8 И *

С целью сравнения реакционной способности 1,2-дитиолоиндол-З-тионов 2

и 3 было рассмотрено их поведение в реакциях с диполярофилами -

активированными алкинами. Тион 2а был введен в реакцию с избытком диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД), которая привела с практически количественным выходом к продукту 10а, образовавшемуся в результате присоединения двух молекул диполярофила. Было показано, что реакции других //-замещенных [1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4//)-тиопов 2Ь-с1 с ДМАД протекают аналогичным образом и приводят к соответствующим продуктам 10Ь-с1 также с практически количественными выходами. Исследование этой реакции (ТСХ) показало, что во всех случаях первоначально образуется промежуточный продукт, который исчезает по мере расходования реагентов с одновременньм увеличением количества конечного продукта 10 и, по-видимому, представляет собой продукт присоединения одной молекулы ДМАД - 11. Дальнейшее взаимодействие 11 со второй молекулой ДМАД приводит к бис-аддукту 10. При обработке тионов 2а-(1 ДМАД в соотношении 1:1.4 нам удалось получить моноаддукты 11а-с1 (25-35%) наряду с бис-адцуктами 10а-с1 (48-55%). Было показано, что выделенные моноаддукты 11а-с1 реагируют с ДМАД и образуют бис-адцукты 10а-с1 с практически количественными выходами.

С02мв 11а< 25-35% 48-55% <Ш=Вп

ДМАД

В то же время, при взаимодействии тиона 3 с избыдком ДМАД был получен с высоким выходом (72%) только моноаддукт 12. Следов продукта присоединения второй молекулы ДМАД - соединения 13 при проведении реакции в кипящем бензоле обнаружено не было.

Ме02С

С02Ме

Ме

Ме 12, 72%

С02Ме

ДМАД

-Х-

Таким образом, было показано, что только (1:1)-аддукгы 11 способны вступать в реакцию со второй молекулой ДМАД с образованием (1:2)-адцуктов 10. В противоположность этому, (1:1)-аддукт 12, который является изомером 11а, не реагирует со второй молекулой ДМАД. Вероятно, причина инертности 12 в данном случае заключается в том, что тионная группа в этом соединении структурно является частью тиоамидной группы, для которой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения затруднены.

На примере дитиолтиона 2а были исследованы реакции с другими алкинами, содержащими две электроноакцепторые группы — диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДЭАД) и 1,4-дифенилбут-2-ин-1,4-дионом. Показано, что реакция 2а с избытком ДЭАД протекает в кипящем бензоле аналогично реакции с ДМАД и приводит к бис-аддукту 14 с высоким выходом 85%. Взаимодействие тиона 2а с дифенилбутиндионом приводит к бис-аддукту 15 с практически количественным выходом уже при комнатной температуре.

Реакции дитиолоиндолтионов 2 и 3 с несимметричными алкинами, содержащими только одну электроноакцепторную группу, представляют особый интерес, т.к. они могут приводить к образованию как одного, так и двух региоизомеров. Установлено, что реакция тиона 2а с избытком метилпропиолата идет с образованием одного региоизомера 16, имеющего хиральный центр и, по-видимому, представляющего собой смесь энантиомеров. Возможно, присоединение первой молекулы алкина к 1,2-дитиол-З-тиону 2а происходит с образованием

14, Я = ОЕ1, 85%

15, Я= РИ, 98%

смеси региоизомеров 17, а присоединение второй молекулы алкина, из-за большой разницы в нуклеофильности атома серы тионной группы и атома углерода в моноаддуктах 17, идет региоселективно и приводит к одному региоизомеру 16.

С02Ме

толуол

С02Ме

Me %\J 16,97% С02Ме

Структура изомера 16 была однозначно доказана с помощью ЯМР спектроскопии на ядрах 'Н и 13С с использованием двумерных корреляционных методик NOESY, HSQC, НМВС, Н2ВС и 1,1-ADEQUATE." В 'Н,13С-НМВС ЯМР спектре проявляются сильные взаимодействия между Н(1)/С(2) и Н(1)/С(3), что позволяет интерпретировать образующийся изомер соединения 16 (Рис. 2). В случае образования другого региоизомера эти взаимодействия были бы невозможны. Любопытной особенностью соединения 16 является наличие двух V|lc КССВ между Н(1)/С(3) и Н(1)/С(4). Полный анализ всех взаимодействий в НМВС, Н2ВС и 1,1-ADEQUATE спектрах позволяет однозначно определить скелет и структуру соединения 16.

С02Ме

Рисунок 2 - Основные взаимодействия в двумерных 'Н,13С-НМВС ЯМР спектрах диметил 5'-метил-5'Я-спиро[[1,3]дитиоло-2,4'-тиопирано[3,2-6]индол]-3',4-дикарбоксилата 16 Было показано, что обработка дитиолтиона 3, изомерного тиону 2а, избытком метилпропиолата приводит к смеси изомерных моноаддуктов 18

Эксперименты с использованием ЯМР методик NOESY, HSQC, НМВС, Н2ВС и 1,1-ADEQUATE выполнены аспирантом лаборатории № 6 ИОХ РАН P.A. Новиковым, за что автор выражает ему глубокую благодарность.

практически с количественным выходом. Продукта присоединения второй

молекула алкина, как и в случае реакции тиона 3 с ДМАД, обнаружено не было.

^С02Ме 55 ^

ч'

Ме

толуол

С02Ме

N 55 Ме

18, 98% (2:3)

Дитиолтионы способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения как в качестве диполей, так и в качестве диполярофилов. В связи с этим нами было изучено поведение [1.2]дитиоло[4,3-Ь]индол-3(4Я)-тиона 2а в реакциях с различными 1,3-диполями. Арилнитрилоксиды являются удобными реагентами для превращения 1,2-дитиол-З-тионов в 1,2-дитиол-З-оны. На примере тиона 2а, было показали, что при его обработке р-бромфенилнитрилоксидом с высоким выходом (88%) образуется соответствующий дитиолкетон 19.

+ [ О-Ы^с-Аг] -

ЕЬО

Е13Ы Аг

НОЫ=С \

С1

Аг = 4-Вг-СвН4 циклоприсоединения

Установлено, что реакция диполярного 1,2-дитиолоиндолтиона 2а с дифенилнитрилимином, согласно данным ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, приводит с высоким выходом (79%) только к одному из двух возможных региоизомеров тиадиазола 20.

РГ1 N Р|1 бензол

ВзЫ

9' Н

Показано, что 1,2-дитиолоиндолтаон 2а вступает в реакцию с этоксикарбонилазидом с образованием с высоким выходом (72%) имина 21. Наиболее вероятным механизмом превращения тионной группы в иминогруппу является 1,3-диполярное циклоприсоединение азидной группы к тиону, с выбросом молекулы N2 и образованием тиазиридинового цикла, последующая экструзия атома серы из которого, приводит к конечному продукту — имину 21.

N -М2

Ме

С®

21,72%

Таким образом, на примере дитиолтиона 2а было показано, что

1.2-дитиолоиндолтионы в качестве диполярофилов вступают в реакцию

1.3-диполярного циклоприсоединения с нитрилоксидами, нитрилимидами и азидами с образованием, соответственно, 1,2-дитиолоиндолкетонов, 1,3,4-тиадиазолов и 3-этоксикарбонилиминов.

2 Синтез нафто- и антра[2,3-</][1,3]тиазолдионов.

Наиболее интересным направлением структурной и химической модификации хиноновой системы с целью синтеза новых соединений, обладающих полезными свойствами, является введение в нее гетероатомов путем формирования конденсированного гетероциклического кольца, например, тиазольного цикла. В литературе известно только очень ограниченное число тиазолонафтохинонов и зачастую они получаются с низкими выходами. Кроме того, нет общего подхода и удобной методики синтеза этих соединений.

2.1 Синтез 3-.мстил-2гЗ-дигидронафто- и -антра[2,3-</][1,3]тиазолдионов.

С целью разработки удобного общего метода синтеза тиазолонафто- и антрахинонов из легко доступных 2-аминонафто- и антрахинонов была детально исследована реакция 2-[бутил-(метил)амино]нафтохинона 22а с монохлоридом серы, а также со смесями монохлорида серы с основанием Хюнига или ОАВСО. Было установлено, что при взаимодействии нафтохинона 22а с 82С12 и основанием Хюнига в различных растворителях монохлорид серы не проявляет своих сульфирующих свойств, во всех случаях идет только хлорирование исходного нафтохинона с образованием монохлорпроизводного 23а с практически количественным выходом.

О О

S2CI2, EtNPH-,

o O

22a 23a, 98%

Для увеличения сульфирующей способности S2CI2 было решено использовать в этой реакции в качестве реагента соль 2. При взаимодействии нафтохинона 22а с избытком соли 2 с обработкой реакционной смеси на второй стадии триэтиламином был получен с выходом 67% целевой продукт - тиазол 24. о Ме ^ 0 Ме

A (ХХУРТ О-в +а-Х

О й Ver

22а 24а, 67% соль 2

Замена в этой реакции растворителя с хлороформа на хлорбензол позволила повысить температуру реакционной смеси до 100 °С и значительно сократить необходимое время выдержки, а выход конечного продукта - тиазола 24а, увеличить до 78%. Разработанные условия реакции были распространены на другие 2-аминонафтохиноны 22b-f. Тиазолы 24b-f были получены во всех случаях с выходами от умеренных до высоких (46-98%).

2 Л® о, 1. Соль 2 И a R1 = Н, R2 = Рг, 78%

Y 2. Et3N /yVN R' b R1 = H, R2 = Ph, 98%

^LAJ R2 PhCI ' CR< = R2 = H,52%

Y o d R1, R2 = (CH2)5,65%

o O e R' = H, R2 = CH2NBn2,46%

22a-f 24a-f f R1 = R2 = Me, 72%

Данные спектроскопии ЯМР тиазолов 24 показали, что во всех случаях в реакции образования тиазольного цикла участвовали либо вторичный, либо третичный a-атомы углерода алкильной группы, связанной с атомом азота аминогруппы, в то время как Л^-метильная группа оставалась незатронутой, за исключением не имеющего альтернативы диметиламинопроизводного 22с. В этом случае JV-метильная группа прореагировала точно так же, как другие JV-алкильные группы в нафтохинонах 22, с образованием 3-метил-2,3-дигидронафто[2,3-¡¿][1,3]тиазол-4,9-диона 24с с умеренным выходом.

Разработанные нами для нафтохинонов оптимальные условия реакции с солью 2 были распространены на 2-аминоантрахиноны 25a-f и показано, что они

также успешно вступают в эту реакцию, что позволило нам выделить с хорошими и высокими выходами соответствующие антрахинонотиазолы 2ба-Г

° М6 0 Ме аКиН,К* = Рг,67%

Ь Я1 = Н, И2 = РЬ, 68% а-2 с ^ = # = Н, 52%

= (СН2)5, 95%

о о е Я1 = Н, Я2 = СН2ЫВп2,60%

25а-Г 26а-1 * Я1 = Я2 = Ме, 68%

Таким образом, было установлено, что реакция 2-диалкиламинонафто- и -антрахинонов с солью 2 приводит к неизвестным ранее целевым продуктам, содержащим пятичленный тиазольный цикл конденсированный с нафто- или антрахиноновой системой - нафтохинонотиазолам 24 и антрахинонотиазолам 26, соответственно.

2.2 Синтез А^замещенных 2-тиоксо-2,3-дигидронафто- и -антра[2,3-г/||1,3|тиазолднонов.

Для сравнения реакционной способности 2-аминопроизводных антрахинонов 25 и нафтохинонов 22 амин 25а был введен в реакцию со смесью 82С12 и основанием Хюнига в условиях получения из амина 22 хлорнафтохинона 23а. Наряду с ожидаемым хлорированным продуктом 28а, был выделен продукт циклизации - тиазол-2-тион 27а. Эта реакция была распространена на некоторые другие аминопроизводные антрахинона 25, и в случае антрахинонов 25с,<1 получены соответствующие антрахинонтиазол-2-тионы 27с,с1, хотя и с низкими выходами; в качестве основных продуктов реакции были выделены хлорпроизводные 28с,(1. Таким образом, нами было показано, что в отличие от 2-метиламинонафтохинонов 22, которые претерпевают только хлорирование в условиях реакции с 82С12 и основанием Хюнига, в 2-метиламиноантрахинонах 25 метальная группа вступает в реакцию циклообразования в этих условиях, что приводит к тиазолтионам 27, хотя и с низкими выходами.

м р1 1. Соль 2

МУ 2.Е13Ы я2 -

РИС1

Для выяснения возможности образования тиона 27с из тиазола 26с нами была изучена реакция антрахинонотиазола 26с с солью 2, и установлено, что она приводит с хорошим выходом к тиону 27с. Мы также показали, что нафтохинонотиазол 24с реагирует с солью 2 аналогичным образом, давая соответствующий тиазол-2-тион 29с.

0 ^ 1. Соль 2 „

о о

24с 24с, 29с Г? = Н 29с, 64%

26с 26с, 27с И, Я = СН=СН-СН=СН 27с, 67%

Открытое нами превращение метиленовой группы в тиокетонную под действием БгСЬ в нафто- и антрапроизводных 1,3-тиазола дополняет найденные нами ранее примеры и позволяет надеяться, что эта реакция может быть достаточно общей.

Структура антрахинонотиазола 26с1 была окончательно доказана с помощью данных рентгеноструктурного анализа (Рис. 3).*

Рисунок 3 — Молекулярная структура 3-метил-3//-спиро[антра[2,3-с/][1,3]тиазол-2,1'-циклогексан]-4,11-диона 26(1 Проведенные исследования позволяют нам сделать вывод, что формирование 1,3-тиазольного цикла в нафто- и антрахинонотиазолах, по-видимому, происходит одинаково. Наиболее вероятный механизм этой реакции приведен на схеме. Ключевыми стадиями процесса можно считать внедрение двух атомов серы из соли 2 между двумя активированными СН группами: сначала атака идет по углероду, соседнему с карбонильной группой хинонового кольца с образованием интермедиата 30, затем — в а-положение алкильного заместителя при аминогруппе, с образованием шестичленного дитиазинового цикла 31.

" РСА выполнен д.х.н„ вед. н. с. ИНЭОС им. Н. А. Несмеянова РАН К. А. Лысенко, за что автор выражает ему глубокую благодарность.

Последующая экструзия одного атома серы из этого кольца приводит к плоским и стабильным продуктам - конденсированным тиазолам 24 и 26. В случае тиазолов 24с и 26с, где II1 = Я2 = Н, дальнейшее их взаимодействие с солью 2 приводит к образованию соответствующих тиазол-2-тионов 27с и 29с.

22,23а, 24,29с (* = Н

25, 26, 27, 28 = СН=СН-СН=СН

г= —ы- ч 1 Ме Ме Ме

С целью получения более полного представления о механизме образования 27 из 2-метилантрахинонов 25, была исследована возможность их образования из хлорантрахинонов 28. Было показано, что хлорированный продукт 28а не превращается в тиазол 27а под действием смеси 82С12 и основания Хьюнига. Таким образом, было установлено, что продукты 27 и 28 образуются в реакции в ходе независимо протекающих параллельных процессов. По-видимому, образование хлоридов 23а, 28 и тионов 27 идет через аналогичный 30 интермедиат 32, дальнейшая конверсия которого может протекать двумя путями. В первом случае -с отщеплением молекулы Б2 и образованием хлорпроизводных 23а и 28. Во втором случае - с образованием тиазолтионов 27 по механизму, представленному выше, причем электрофильная атака атома серы идет по Л'-метильной группе, по-видимому, из-за стерических препятствий связанных с более объемной, по сравнению с У, группой Ъ в интермедиате 32.

2.3 Превращение 3//-спиро[1,3-тиазол-2,1'-Циклогсксанов| в 2,3,4,5-тетрагидро-1//-карбазол-6,11-диопы.

Исследование реакции (циклогексиламино)нафтохинона 22(1 с солью 2 показало, что кроме основного продукта 24(1 происходит образование неизвестного продукта 33. С целью проверки нашего предположения, что, возможно, в данном случае имеет место термическое превращение спиросоединения 24с1, тиазол 24(1 нагревали в хлорбензоле до полной его конверсии. В результате из реакционной смеси с выходом 38% был выделен пиррол 33. Дальнейшие исследования показали, что основания, например, триэтиламин, способствуют успешному протеканию этой реакции, что позволило получить продукт 33 с высоким выходом 78%. Было показано, что спиротиазолоциклогексан 26(1 в аналогичных условиях ведет себя таким же образом, образуя конденсированный пиррол 34 с выходом 78%.

24(1,33 И = Н

26с1,34 Г* = СН=СН-СН=СН

33, 78%

34, 78%

Наиболее вероятный путь протекания этой реакции, по-видимому, включает в себя следующие стадии: раскрытие тиазольного кольца с образованием тиола 35, замыкание дигидропиррольного кольца под влиянием как хиноновой системы, так и аминогруппы, и последующее образование ароматического пиррольного цикла сопровождающееся экструзией молекулы сероводорода под действием основания.

Таким образом, нами была исследована реакция Л'-замещенных 2-(метиламино)нафто- 22 и -антрацен-1,4-дионов 25 с 82С12 и найден короткий и удобный путь к неизвестным 2,3-дигидронафто[2,3-с/][1,3]тиазол-4,9-дионам 24 и 2,3-дигидроантра[2,3-й][1,3]тиазол-4,11-дионам 26, что открыло широкие возможности для изучения свойств этих соединений.

3 Реакции анилинов с монохлоридом серы.

Выше было показано, что метальная группа в 2-метилиндолах реагирует с монохлоридом серы с образованием конденсированного с индолом 1,2-дитиольного цикла. Мы предположили, что метальная группа в анилинах, расположенная в ор/яо-положении к аминогруппе, также могла бы вступать в реакцию с 82С12. С этой целью было изучено взаимодействие ряда о-метилзамещенных анилинов с монохлоридом серы. Сложность задачи заключалась в том, что помимо образования целевых гетероциклов при этом взаимодействии возможно протекание ряда других процессов: хлорирования бензольного кольца, образования солей Герца или бис(ариламино)дисульфидов.

3.1 Синтез 4,6-динитробензоизотиазола.

Нами было исследовано взаимодействие 2-метил-3,5-динитроанилина Зба* с монохлоридом серы и его смесями с различными основаниями, и показано, что динитроанилин 36а не реагирует с солью 2. Дальнейшее подробное изучение этой реакции позволило нам найти условия, в которых 36а образует изотиазол 37а с высоким выходом 90% (обработка анилина 36а смесью монохлорида серы и БАВСО в соотношении 10:8).

Было решено распространить найденные условия на другие орто-метиланилины. Однако попытки ввести в реакцию с монохлоридом серы и ОАВСО 2-метиланилин 36Ь и 2-метил-4-нитроанилин 36с привели к разложению исходных соединений. В то же время, из 2-метил-6-нитро- и 2-метил-З-нитроанилинов 36(1,е в тех же условиях неожиданно были получены линейные продукты -диарилтиодиимиды 38(1,е с выходами 91% и 40%, соответственно.

n02

no2

36а

37а, 90%

Соединение 36а было предоставлено нам заведующим лаборатории № 18 ИОХ РАН проф., д.х.н. С.А. Шевелевым и ст.н.с, к.х.н A.M. Старосотниковым в ходе совместной работы, за что автор приносит им глубокую благодарность.

Ме 1. 52С12ЛЭАВСО (10/1 2. Е13Ы

МН2 СНС|3

36Ь Р!2=Р!з=Р!5=Н

36с R2=R5=H, Rз=NOг 36(1 R2=R3=H, К5=М02 36в Rз=R5=H, R2=N02

ОАВСО

38(1,91% 38а, 40%

Таким образом, на примере 2-метил-3,5-динитроанилина 36а нами впервые показана возможность замыкания о-метиланилинов в изотиазольный цикл под действием монохлорида серы и получен с высоким выходом 4,6-динитробензо[с]изотиазол 37а. Исследования этой реакции для других о-метиланилинов показали, что в изученных нами условиях метальная группа в мононитрозамещенных орто-метилапилинах не вступает в реакцию с 82С12 с образованием изотиазольного цикла. В ряде случаев реакция идет по аминогруппе с образованием нециклических продуктов - диарилтиодиимидов 38(1,е.

3.2 Синтез ДА^'-диарилтиодиимидов.

Диарилтиодиимиды привлекают большое внимание синтетиков в качестве синтонов для соответствующих анионов, обладающих богатой координационной химией с различными металлами. Нам представлялось интересным разработать общий и удобный метод синтеза полезных в синтетическом плане Л^ -диарилтиодиимидов из коммерчески доступных анилинов.

Для решения поставленной задачи нами была изучена реакция 2-метил-3-нитроанилина 36е с монохлоридом серы в различных условиях. И найдено, что при обработке 36е избытком 82СЬ и ОАВСО в соотношении 2:4 образуется с высоким выходом 70% тиодиимид 38е. Оптимальные условия этой реакции были распространены на 2-метиланилин 36Ь, 2,4,6-триметиланилин 36£ мононитрозамещенные 2-метиланилины 36с,ё и другие анилины - 36§-ш, не имеющие метальной группы в оршо-положснии к аминогруппе. Во всех случаях с высокими выходами были получены тиодиимиды 38Ь-ш.

52С12/ОАВСО(2У4)

38Ь-т, 70-93%

Ь Р,=Ме Р!2=Н3=[1,=Н5=Н Ь ^=N02 ^=Р4=К5=Н Р3=Ме

с ^=ме к2=^=к5=н (*3=м02 i р,=и2=а,=и5=н р?3=мо2 с! Р,=Ме Р2=Кз=Р4=Н Р5=Ы02 ] Р,=Ы02 Н2=Рз=^=Р5=Н о К,=Ме К2=1М02 К3=Я4=Р5=Н К Р1=К2=^=Н5=Н Р3=С1 f ^=^=(^=N18 Я2=Р4=Н I К,=Н5=Н (^(^^ОМе

д р,=а,=Я5=Н Н2=Н02 И3=Мв т Я,=Н2=1*э=И,=К5=Н

В результате наших исследований было вьмснено, что анилины, содержащие две электроноакцепторные группы в бензольном кольце: 2,4-динитро-, 2-метил-3,5-динитро-, 4-метил-3,5-динитро- и 4-нитро-3-(трифторметил)анилин, не реагируют с монохлоридом серы в присутствии ОАВСО в условиях получения тиодиимидов 38. Исходные амины были возвращены из реакционных смесей с высокими выходами. По-видимому, два электроноакцепторных заместителя в бензольном кольце делают аминогруппу инертной по отношению к 52С12.

Для получения более полного представления о механизме образования тиодиимидов 38, нами были предприняты попытки зафиксировать и выделить промежуточные продукты реакции. С этой целью анилины 36Ь,е,й были обработаны меньшим, по сравнению с оптимальным, количеством 82С12 и ОАВСО (1:2). Оказалось, что в этих условиях реакция приводит к образованию бис(ариламино)дисульфидов 39Ь,е^, которые были выделены с высокими выходами.

У I

о, 82С12/ОАВСО (1/2); 1.82С12ЮАВСО(2/4) ,. -20 °С 0.5И 2. Д=1 И » --- -► в

МН2 СНС1' _ СНС'з

36Ь,е,д

Яз

39Ь Я^Ме, Р2=Р!3=Н, 91% 38Ь, 70%

39в Р,=Ма, ^=N02, К3=Н, 79% 38е, 70%

39д Я,=Н, Р2=М02, Я3=Ме, 67% 38д, 72%

Полученные результаты позволили нам предположить, что дисульфиды 39 являются промежуточными соединениями в синтезе тиодиимидов 38. Одним из

возможных путей превращения 39 в 38 могло быть отщепление молекулы сероводорода под действием основания. Однако, мы установили, что дисульфиды 39Ь,е^ остаются стабильными при кипячении в хлороформе в присутствии триэтиламина. Таким образом, этот путь образования тиодиимидов 38 из дисульфидов 39 был отвергнут. В то же время было показано, что дисульфиды 39Ь,е,§ легко вступают в реакцию с 52С12 в присутствии ОАВСО, образуя с высокими выходами соответствующие тиодиимиды 38Ь,с,й.

По-видимому, превращение анилинов 36 в диарилтиодиимиды 38 происходит в результате присоединения двух молекул БгСЬ с последовательным образованием промежуточных бис(ариламино)дисульфидов 39 и 3,6-диарил-[1,2,4,5,3,6]тетратиадиазинов 40 с дальнейшей экструзией элементной серы из последнего, которая была выделена из реакционной смеси с количественным выходом.

ArNH2 + S2CI2-- Af-NH ii^i.

s-s

HN-Ar

39 40

Ar-N N-Ar S-S

Ar-N=S=N-Ar

-3/8 Se

Таким образом, в результате изучения реакции различных анилинов с монохлоридом серы и DABCO был разработан общий и удобный метод синтеза диарилтиодиимидов из коммерчески доступных анилинов.

Выше было показано, что реакции монохлорида серы с о-метиланилинами Зба-f могут протекать по различным реакционным центрам, в зависимости от природы, количества и расположения заместителей в бензольном кольце. По-видимому, при наличии двух электроноакцепторных групп в анилине 36а и, как следствие, пониженной нуклеофильности аминогруппы, атака молекулы S2CI2 идет по метальной группе с последовательным отщеплением двух молекул HCl и образованием дигидродитиазинового цикла 41. Окисление 41 до дитиазина 42 и экструзия одного атома серы из образовавшегося шестичленного цикла приводят к плоскому и стабильному продукту - бензоизотиазолу 37а.

f*2 NO, NO,

a R2=R,=N02, R3=R5=h d R5=N02, r2=r3=r4=h b R2=R3=R,=R5=H e R2=N02, R3=R,=R5=H

с R3=N02, R2=R<=Rs=H f R3=R5=Me, R2=R4=H

В случае мононитрозамещенных или не имеющих нитрогрупп анилинов 36Ь-f, реакция идет по аминогруппе с первоначальным образованием дисульфидов 39Ь-f и их дальнейшим превращением в диарилтиодиимиды 38b-f. Полученные результаты позволяют нам предположить, что, по-видимому, уменьшение количества электроноакцепторных групп в бензольном кольце приводит к повышению активности аминогруппы в анилинах по отношению к электрофильным агентам и она вступает в реакцию с монохлоридом серы, приводящую через промежуточные дисульфиды 39 к конечным линейным продуктам - арилтиодиимидам 38b-f.

4 Биологическая активность синтезированных соединений.

Синтезированные [1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4//)-тионы 2a-d были переданы в University College London (UCL) (Великобритания) для комплексных испытаний активности против вируса иммунодефицита.

Известно, что среди позвоночных животных вирус иммунодефицита кошек (ВИК) является, ближайшей биологической моделью ВИЧ-инфекции с аналогичной поздней стадией развития по типу СПИДа. Синтезированные соединения с потенциальной активностью были протестированы против ряда хронически ВИК-инфицированных клеток с предварительным цитотоксическим тестированием.

Первый этап тестирования заключался в обработке линии здоровых клеток кошачьей почки (СгБК) тремя концентрациями высокого уровня испытуемых соединений (100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ), для исключения потенциальных проблем с их токсичностью. Все взятые для испытаний дитиолтионы 2а-(1 успешно прошли первый этап.

Второй этап тестирования включал в себя более глубокое изучение токсичности соединений 2а-с1 и исследование их активности против ВИК. На этом этапе проводили тестирование соединений при шести концентрациях (100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ). Хронически ВИК-инфицированные клетки подвергались воздействию соединений 2а-с1 в течение 7 дней с ежедневным отбором проб при каждой концентрации. Результаты полного цитотоксического исследования свидетельствуют о том, что дитиолтион 2с является наименее токсичным (СС50 > ЮОмкМ) из всех соединений, которые были подвергнуты испытанию; при всех изученных концентрациях, даже при самой высокой (ЮОмкМ), выживают все 100% клеток образца. Токсичность соединений 2а и 2Ь также находится в допустимых пределах (СС50 > ЮмкМ и > ЮОмкМ, соотв етственно).

По истечению семи суток клеточный образец извлекался для очистки ДНК/РНК, которая впоследствии использовалась для определения вирусной нагрузки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) для ВИК РНК. Исследования показали, что 4-изопропил[1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4Я)-тион 2с обладает высокой активностью против ВИК и наиболее благоприятным соотношением токсичность/активность (СС50 > ЮОмкМ, ЕС50 = 0.35мкМ) среди всех переданных на испытания дитиолтионов 2а-(1. Полученные результаты биологических испытаний свидетельствуют о том, что синтезированные нами дитиолоиндолы являются перспективными соединениями в плане поиска препаратов с высокой противовирусной активностью, в частности, что особенно актуально, против вируса иммунодефицита. Работа в этом направлении продолжается.

Выводы

1. Систематически исследованы реакции Д'-замсщенных 2-метилиндолов, //-замещенных 2-(метиламино)хинонов и 2-метиланилинов с монохлоридом

серы и показано что основными продуктами взаимодействия являются, соответственно, конденсированные 1,2-дитиолы, 1,3-тиазолы, а также 4,6-динитробензоизотиазол и Л^'-диарилтиодиимиды.

2. Впервые на примере Лг-замсщснных 2-метилиндолов показана возможность образования 1,2-дитиолыюго цикла из гетероциклов, содержащих С-Н и метильную группы в ортио-положении; получен ряд неизвестных ранее yV-замещенных [1,2]дитиоло[4,3-6]ипдол-3(4//)-тионов.

3. Установлено, что 4-метил[1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4#)-тион и изомерный ему 8-метил[1,2]дитиоло[3,4-6]индол-3(8#)-тион по-разному ведут себя в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с активированными алкинами, образуя продукты взаимодействия с двумя или одной молекулами диполярофила - спиро-1,3-дитиолотиопираны и 1,3-дитиолы, соответственно.

4. Разработан удобный однореакторный метод синтеза ранее неизвестных 3-метил-2,3-дигидронафто- и 3-метил-2,3-дигидроантра[2,3-^[1,3] тиазолдионов реакцией, соответственно, TV-замещенных 2-(метиламино)нафто-и 2-(метиламино)антрахинонов с монохлоридом серы.

5. Найдено, что конденсированные с хиноновой системой ЗЯ-спиро[1,3-тиазол-2,1'-циклогексаны] при нагревании претерпевают рециклизацию сопровождающуюся выделением молекулы сероводорода и приводящую к соответствующим 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-карбазол-6,11-дионам.

6. На примере реакции 2-метил-3,5-динитроанилина с монохлоридом серы и DABCO, которая с высоким выходом приводит к 4,6-динитробензоизотиазолу, показана принципиальная возможность превращения ор/ио-аминометильного фрагмента в изотиазольный цикл.

7. Предложен простой и эффективный метод синтеза полезных в синтетическом плане N,N '-диарилтиодиимидов реакцией анилинов и монохлорида серы в присутствии DABCO.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. L. S. Konstantinova, К. A. Lysov, S. A. Amelichev, N. V. Obrachnikova, О. А. Rakitin "A one-pot synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition of [l,2]dithiolo[4,3-¿>]indole-3(4#)-thiones" // Tetrahedron, 2009, 65, 2178-2183.

2. L. S. Konstantinova, M. A. Bastrakov, A. M. Starosotnikov, I. V. Glukhov, K. A. Lysov, O. A. Rakitin, S. A. Shevelev "4,6-Dinitrobenzo[c]isothiazole: synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition to N-methyl azomethine ylide" // Mendeleev Commun., 2010, 20, 353-354.

3. L. S. Konstantinova, K. A. Lysov, O. A. Rakitin "Rapid and Effective Synthesis of Diarylsulfur Diimides from Substituted Anilines and Sulfur Monochloride" // Synthesis, 2013, 45, 655-658.

4. L. S. Konstantinova, K. A. Lysov, L. I. Souvorova, O. A. Rakitin "Synthesis of 2,3-dihydronaphtho[2,3-d][l,3]thiazole-4,9-diones and 2,3-dihydroanthra[2,3-d][l,3]thiazole-4,ll-diones and novel ring contraction and fusion reaction of 3H-spiro[l,3-thiazole-2,l'-cyclohexanes] into 2,3,4,5-tetrahydro-lH-carbazole-6,l 1-diones" // Beilstein J. Org. Chem., 2013, 9, 577-584

5. L. S. Konstantinova, K. A. Lysov, S. A. Araelichev, N. V. Obruchnikova, O. A. Rakitin "A one-pot synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition of [l,2]dithiolo[4,3-6]indole-3(4#)-thiones" // Abstracts of the 24th International Symposium on the organic chemistry of sulfur, Florence, Italy, 2010, July 25 - 30, p. 109.

6. JI. С. Константинова, M. А. Бастраков, A. M. Старосотников, К. А. Лысов, О. A. Ракитин, С. А. Шевелев "4,6-Динитробензо[с]изотиазол: синтез и 1,3-диполярное циклоприсоединение с N-метилазометинилидом" // Тезисы IV Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 11-12 ноября 2010 г., стр. 138139.

7. Л. С. Константинова, К. А. Лысов, О. А. Ракитин, " Превращение ЗН-спиро[1,Э-тиазол-2,Г-циклогексанов] в 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-карбазол-6,11-дионы " // Тезисы V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 28 - 29 марта 2012 г., стр. 32.

8. L. S. Konstantinova, К. A. Lysov, О. A. Rakitin "Sulfur monochloride in the synthesis of 2,3-dihydronaphtho[2,3-d][l,3]thiazole-4,9-diones and 2,3-dihydroanthra[2,3-d][l,3]thiazo!e-4,l 1-diones from 2-(dialkylamino)substituted naphthoquinones and anthracene-1,4-diones" // Abstracts of the 19th International Conference on Organic Synthesis, Melbourne, Australia, 2012, July 1-6, p. 178.

Подписано в печать: 13.05.2013 Объем: 1,0 усл. п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 125 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Лысов, Кирилл Алексеевич, Москва

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН)

На правах рукописи

04201357154

Лысов Кирилл Алексеевич

Синтез конденсированных пятичленных серосодержащих гетероциклов

в реакциях с монохлоридом серы

02.00.03 - органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, Л. С. Константинова

Москва 2013

Список сокращений

Ру - пиридин

БАВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

ДМАД - диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты

ДЭАД - диэтиловый эфир ацетиленд карбоновой кислоты

ТГФ - тетрагидрофуран

ЭМ80 - диметилсульфоксид

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 6 1 Монохлорид серы в органическом синтезе (Лит. обзор) 9

1.1 Синтез ациклических соединений с участием монохлорида серы

1.1.1 Синтез соединений не содержащих атомов серы 11

1.1.1.1 Хлорирование ароматических и гетероароматических соединений 11

1.1.1.2 Превращение Л^этиламинов в производные амидов 13

1.1.2 Синтез соединений с одним атомом серы 15

1.1.2.1 Тиофенолы 15

1.1.2.2 Тиокетоны 16

1.1.3 Соединения с двумя атомами серы 17

1.1.3.1 Диарил(гетарил)ди сульфиды 18

1.1.3.2 Алифатические дисульфиды 20

1.1.3.3 Диалкоксидисульфиды 22

1.1.3.4 Бис(амино)ди сульфиды 23

1.1.3.5 Тиосульфиниланилины 24

1.1.3.6 Бис(триалкилсилил)ди сульфиды 24

1.1.4 Соединения с тремя атомами серы 24

1.1.5 Соединения с четырьмя атомами серы 25

1.2 Синтез гетероциклических соединений 26

1.2.1 Гетероциклы с одним атомом серы 27

1.2.1.1 Тиофены 28

1.2.1.2 1,2-и 1,4-Тиазины 31

1.2.1.3 Другие гетероциклы с одним атомом серы 34

1.2.2 Гетероциклы с двумя атомами серы 38

1.2.2.1 1,2-Дитиолы 39

1.2.2.2 1,2,3-Дитиазолы 49

1.2.2.3 Другие гетероциклы с двумя атомами серы 56

1.2.3 Гетероциклы с тремя атомами серы 59

1.2.4 Гетероциклы с четырьмя атомами серы 61

1.2.5 Гетероциклы с пятью атомами серы 64

1.2.5.1 1,2,3,4,5-Пентатиепины 64

1.2.5.2 Другие гетероциклы с пятью атомами серы 71

1.2.6 Гетероциклы с шестью атомами серы 72

1.3 Заключение 74

2 Обсуждение результатов 75

2.1 Синтез и реакции [1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4/Г)-тионов 77

2.1.1 Реакции А^-замещенных 2-метилиндолов с монохлоридом серы 77

2.1.2 Реакции 1,3-диметилиндола с монохлоридом серы 81

2.1.3 Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 1,2-дитиолоиндол-3-тионов 84

2.1.3.1 Реакции 1,2-дитиолоиндол-3-тионов с алкинами 85

2.1.3.2 Реакции [1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4Я)-тиона с 1,3-Диполями

2.2 Синтез нафто-и антра[2,3-йП[1»3]тиазолдионов 95

2.2.1 Синтез 3-метил-2,3-дигидронафто[2,3-аГ|[1,3]тиазол-4,9-дионов и 3-метил-2,3-дигидроантра[2,3-аГ][1,3]тиазол-4,11-дионов 95

2.2.2 Синтез ]У-метил-2-тиоксо-2,3-дигидронафто[2,3-(^[1,3]тиазол-4,9-диона и А^-замещенных 2-тиоксо-2,3-дигидроантра[2,3-с/][1,3]тиазол-4,11-дионов 100

2.2.3 Предполагаемый механизм образования нафто- и антратиазолдионов 102

2.2.4 Превращение 3#-спиро[1,3-тиазол-2,1'-циклогексанов] в 2,3,4,5-тетрагидро- 1//-карбазол-6,11 -дионы 104

2.3 Реакции анилинов с монохлоридом серы 106

2.3.1 Синтез 4,6-динитробензоизотиазола 107

2.3.2 Синтез А^'-диарилтиодиимидов 109

2.3.3 Предполагаемый механизм реакции анилинов с монохлоридом серы 114

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений 116

2.5 Выводы 120

3 Экспериментальная часть 122

3.1 Синтез и 1,3-Диполярное присоединение [1,2]дитиолоиндол-3-тионов 123

3.1.1 Общая методика синтеза Л^-замещенных [1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4Я)-тионов 126

3.1.2 Синтез 2,5-дихлор-1,3-диметил-1Я-индола 130

3.1.3 Общая методика реакции iV-замещенных [1,2]дитиолоиндол-3-тионов с активированными ацетиленами 131

3.1.4 Синтез 4-метил[1,2]дитиоло[4,3-Ь]индол-3(4Я)-она 140

3.1.5 Синтез (£)-2-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)-илиден)-1-метил-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З -тиона 141

3.1.6 Синтез этил 4-метил[1,2]дитиоло[4,3-Ь]индол-3(4Н)-илиденкарбамида 142

3.2 Синтез нафто- и антра[2,3-*/][1,3]тиазолдионов 143

3.2.1 Общая методика синтеза 2,3-Дигидронафто- и -антра[2,3-с/][1,3]тиазолдионов 149

3.2.2 Получение 2-хлор-3-[бутил(метил)амино]нафтохинона, 2-хлор-З-(метиламино)антрахинонов и 2-тиоксо-2,3-дигидроантра[2,3-6][1,3]тиазол-4,11-дионов 157

3.2.3 Получение 3-метил-2-тиоксо-2,3-Дигидронафто- и -антра[2,3-6][1,3]тиазолдионов 161

3.2.4 Синтез 5-метил-3,4-дигидро-1Н-бензо и -нафта[2,3-Ь]карбазол-дионов 162

3.3 Реакции анилинов с монохлоридом серы 163

3.3.1 Синтез 4,6-динитробензо[с]изотиазола 163

3.3.2 Общая методика синтеза A^iV'-диарилтиодиимидов 164

3.3.3 Общая методика синтеза дитиобисанилинов 169 Литература 171

Введение

Актуальность проблемы

Однако, к началу настоящей работы методы получения пятичленных серосодержащих гетероциклов конденсированных с карбоциклическими и (гетеро)ароматическими производными известны не были. В этой связи большой интерес представлял синтез перспективных в плане их биологической активности (фунгицидной, противогрибковой, антибактериальной, противоопухолевой) А^-замещенных [1,2]дитиоло[4,3-Ь]индолов, 2,3-дигидронафто- и 3-метил-2,3-дигидроантра[2,3-с!\[ 1,3]тиазолдионов и бензоизотиазолов, которые мы предполагали получить на основе реакций легкодоступных органических субстратов (2-метилиндолов, 2-(метиламино)хинонов и о-метиланилинов) с монохлоридом серы.

Цель работы

Целью настоящей диссертационной работы является исследование реакций монохлорида серы с тУ-замещенными 2-метилиндолами, А^-замещенными 2-(метиламино)хинонами и 2-метиланилинами и разработка удобных однореакторных методов синтеза конденсированных 1,2-дитиолов, 1,3-тиазолов и изотиазолов, соответственно.

Научная новизна и практическая ценность работы

Систематически исследовано взаимодействие //-замещенных 2-метилиндолов, //-замещенных 2-(метиламино)хинонов и 2-метиланилинов с монохлоридом серы и показано что основными продуктами реакций являются, соответственно, конденсированные 1,2-дитиолы, 1,3-тиазолы, а также 4,6-динитробензоизотиазол и А^тУ-диарилтиодиимиды.

Обнаружена способность А'-замещенных индолов, содержащих С-Н и метальную группы в орто-положении, вступать в реакцию циклообразования с монохлоридом серы, получен ряд неизвестных ранее А^-замещенных [ 1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4#)-тионов.

Установлено, что изомерные 4-метил[1,2]дитиоло[4,3-6]индол-3(4#)-тион и 8-метил[1,2]дитиоло[3,4-6]индол-3(8#)-тион по-разному ведут себя в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения взаимодействуя с двумя и одной молекулой активированного алкина, соответственно, и образуя спиро-1,3-дитиолотиопираны или 1,3-дитиолы.

Разработан удобный, однореакторный метод синтеза ранее неизвестных 3-метил-2,3-дигидронафто- и 3-метил-2,3-дигидроантра[2,3-с/][1,3]тиазолдионов реакцией А^-замещенных 2-(метиламино)нафто- и 2-(метиламино)антрахинонов с монохлоридом серы.

Обнаружено, что конденсированные с хиноновой системой ЗЯ-спиро [ 1,3-тиазол-2,1 '-циклогексаны] при нагревании претерпевают рециклизацию с выделением молекулы сероводорода и образованием соответствующих 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-карбазол-6,11-дионов.

Предложен простой и эффективный метод синтеза полезных в синтетическом плане А^'-диарилтиодиимидов взаимодействием анилинов и монохлорида серы в присутствии ОАВСО.

1 Монохлорид серы в органическом синтезе (Лит. обзор)

Серосодержащие органические соединения привлекают особое внимание ученых на протяжении многих десятилетий развития химической науки. Это связано с тем, что сера является химическим элементом, играющим важнейшую роль в процессах жизнедеятельности растительных и животных организмов, а также и с тем фактом, что открытые за последнее время содержащие серу материалы оказались перспективными и находят применение в совершенно различных областях науки и техники. Несмотря на то, что существует довольно много методов введения атомов серы в органические молекулы, часто синтез целевых серосодержащих соединений требует множества стадий и дорогих исходных веществ. Кроме того, в литературе ощущается недостаток способов конструирования такого рода соединений путем непосредственного введения заведомо определенного количества атомов серы в молекулу.

Хлориды серы (БпСЬ), содержащие два атома хлора на концах полисерной цепочки, могут рассматриваться как перспективные реагенты для решения этой синтетической задачи. Многие из них (п = 1-12) известны, часть была выделена в свободном виде, но только два из них - дихлорид серы (8С1г) и монохлорид серы (ЭгОг) являются коммерчески доступными. Однако недостатком дихлорида серы является то, что он нестабилен и его необходимо очищать перегонкой непосредственно перед использованием. Монохлорид серы довольно устойчив и может храниться достаточно долго, претерпевая лишь незначительное разложение на дихлорид серы и элементную серу [1].

Отличительной особенностью этого реагента является его разнообразная реакционная способность, которая будет подробно рассмотрена в настоящем обзоре. Монохлорид серы является сильным хлорирующим реагентом, хотя в этом качестве химики используют его достаточно редко, поскольку существует множество других хлорирующих

реагентов, которые дают более высокие выходы продуктов реакции. Окислительная способность ЗгСЬ известна в гораздо меньшей степени. Это связано с тем, что продукты реакций формального окисления образуются, как правило, в ходе сложных многостадийных процессов, включающих хлорирование, дегидрохлорирование, сульфирование и другие реакции.

Сульфирующая способность монохлорида серы является наиболее полезным свойством данного соединения, однако часто реакции осернения с участием 82С12 сопровождаются нежелательным хлорированием. Были предприняты многочисленные попытки для создания аналогичных сульфирующих агентов с углерод-, азот-, кислород-, сера- и кремний-содержащими группами вместо атомов хлора (подробно синтез такого рода соединений будет рассмотрен ниже), но эти дисульфиды оказались гораздо менее эффективными реагентами и не смогли заменить БгСЬ, который до настоящего времени остается одним из лучших сульфирующих агентов как в неорганической, так и в органической химии.

С1.

в-а

к1Н

С1

Я1 = Аг, N^2,0^,8^, ар^з

В 2008 г. был опубликован обзор, посвященный синтезу гетероциклических соединений с использованием 82С12 [2]. Однако в литературе отсутствуют обзоры, в которых были бы собраны данные по применению монохлорида серы для получения ациклических соединений. Кроме того, за последние пять лет накопилось много новых, интересных данных по синтезу гетероциклических соединений с помощью монохлорида серы. Поэтому мы сочли целесообразным рассмотреть применение ЭгС^ в синтезе органических соединений, как ациклических, так и гетероциклических, за последние 15 лет.

1.1 Синтез ациклических соединений с участием монохлорида

серы

1.1.1 Синтез соединений не содержащих атомов серы

1.1.1.1 Хлорирование ароматических и гетероароматических соединений

Хлорирование ароматических соединений монохлоридом серы в хлористом сульфуриле при катализе хлористым алюминием, открытое ранее на примере производных бензола (толуола, л-ксилола и мезитилена) [3], успешно применяется в последнее время для полициклических соединений. Так, производные трифенилметана 1 и 2 были переведены с помощью этого метода в перхлорированные соединения 3 и 4, причем, хотя выходы конечных продуктов невысокие, в первом случае вводится за один прием 13 атомов хлора, а во втором -30 [4, 5].

Использование этой системы реагентов для дибензотиофена, феноксатиина и тиантрена (5а-с) приводит к исчерпывающему

хлорированию этих соединений с образованием перхлорированных продуктов ба-с с почти количественными выходами [6].

+ 32С12

802С12 А1С13

X = э, О, -

С1 С1

Б. /к XI

X у С1 С1 С1

6,а-с, 92-96%

Аналогичный результат был получен и для 2,3-Дихлоркорранулена 7; перхлорированный полицикл 8 образуется с 60%-ным выходом [7].

+ Б2С12

Э02С12 А1С13 С1

В гораздо более мягких условиях хлорируется 1 -метилиндол 9, причем в молекулу вводятся два атома хлора, оба в пиррольный цикл (соединение 10) [8].

ОАВСО

СНС13

Ме

С1 1

-С1

Ме

10, 78%

1.1.1.2 Превращение TV-этиламинов в производные амидов

Длительное время считалось, что в реакции TV-этилдиизопропиламина (основания Хюнига) 11а, с монохлоридом серы могут участвовать только изопропильные группы, однако в 2001 г. было показано, что при низкой температуре (0 °С ) ход реакции основания Хюнига 11а с S2C12 и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном (DABCO) коренным образом меняется, так как во взаимодействие селективно вступает jV-этильная группа, образуя после обработки реакционной смеси муравьиной кислотой

тУ,7У-диизопропил(дихлорацетамид) (12а) с незатронутыми изопропильными группами [9].

Ме 1. S2CI2, DABCO, 0°С О^СНС12

( 2. НС02Н т

Me-yNYMe-

Me Me Me Me

11a 12a, 41%

Ключевой стадией процесса является, вероятно, окисление третичного амина однохлористой серой до иминиевого иона 13, который далее, по-видимому, переходит в енамин 14, который затем окисляется, давая тетрахлорпроизводное 15, превращающееся в конечный амид 12а под действием муравьиной кислоты.

f~Me S2CI2 +/ГМе /C1 Cl Cl

r-n -- r-n

ci-r r2n r*n cr r2n

R = Pri 13 14

Cl4 ,CI Cl Cl Cl Cl CI Cl HC02H

— .b7 — )=/ — -— Cl-H —-12a

— У-/

oN ______/

R2n cr r2n R2n Cl c|_ r2n Cl

Превращение //-этильной группы в дихлорацетамидную открывает новые возможности функционализации iV-алкильных групп. Дальнейшие исследования взаимодействия ряда //-(2-11-этил)диизопропиламинов с S2CI2 и DABCO показали, что результаты реакции существенным образом зависят от природы радикала R [10]. Взаимодействие Аг-(2-хлорэтил)диизопропиламина lib с S2CI2 и DABCO при 0 °С с последующей обработкой муравьиной кислотой приводит к дихлорацетильному производному 12Ь (выход 21%), однако наряду с 12Ь происходит образование 5-хлор-1,2-дитиол-3-она 16Ь (выход 34%). Очевидно, хлорэтильная группа в lib окисляется аналогично этильной группе, но медленнее, позволяя, таким образом, реагировать и изопропильной группе в конкурентной реакции с образованием дитиолона 16Ь.

r^ 1

S2C12, DABCO, 0°С НС02Н

Me^N^Me

Me Me

11, b R = CI с R = Phth

Phth = —N

V« M. > 0

Me-^N-^-Me + /

ГГ

Me Me

12, b 21% с 22%

16 b, 34%

c, 33%

дг_(2-Фталимидоэтил)диизопропиламин 11c реагирует аналогично

хлорпроизводному lib, давая, соответственно, хлорацетамид 12с и дитиолон

16с с практически такими же выходами.

Исследование реакции третичных диэтиламинов -

диэтилизопропиламина и триэтиламина, с S2CI2 и DABCO показало, что в

этих случаях, как и следовало ожидать, выходы дихлорацетильных

производных увеличиваются. Диэтилизопропиламин при проведении

реакции при 0 °С дает дихлорацетамид 17 с выходом 34%. Кроме того, если

реакцию вести при комнатной температуре в течение 3 дней, превращению

подвергается также только этильная группа, при этом выход ацетамида 17 увеличивается до 54%

Ме 132С12, РАВСО О^СНС12

(" 2. НС02Н 1

Ме Ме Ме Ме

17, 54%

Оптимальной температурой реакции ЗгСЬ и БАВСО с не содержащим изопропильных групп триэтиламином также является комнатная температура; при этом образуется дихлорацетамид 18 с выходом 51%. Однако при понижении температуры реакции до -10 °С выход амида 18 снижается до следовых количеств, а основным продуктом становится трихлорацетильное производное 19 (23%). Образование трихлорацетамида 19 при хлорировании этильной группы в триэтиламине авторы объясняют уменьшением в нем стерических препятствий по сравнению с основанием Хюнига и диэтилизопропиламином.

1. 82С12, ОАВСО,

О^СС13 .Ме 1.82С12, РАВСО, О^СНС12

у 2. НС02Н ^ 2. НС02Н Т

Ме^Ы^ --Ме^Г^ -^ Ме^Ы^

Ме Ме Ме

19,23% 18,51%

1.1.2 Синтез соединений с одним атомом серы 1.1.2.1 Тиофенолы

Классический метод синтеза замещенных тиофенолов реакцией ароматических соединений с монохлоридом серы и последующим восстановлением образующихся диарилдисульфидов цинком в соляной кислоте активно используется в последнее время для получения целевых

соединений. Чтобы избежать образования смеси изомеров тиофенолов, необходимо вводить в реакцию ароматические соединения, где одно из положений существенно более активировано к электрофильному замещению монохлоридом серы, чем другие положения [11-14].

АгН + ЭоСи-- АгБН

2. гп/нс1

40-95%

А�