Синтез и свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов

Большаков, Олег Игоревич

Синтез и свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Большаков, Олег Игоревич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов"

Ъ6

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

_ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН_

На правах рукописи

Большаков Олег Игоревич

Синтез и свойства 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазолов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2009 г.

003474731

Работа выполнена в лаборатории полисераазотистых гетероциклов № 31 Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор химических наук Ракитин Олег Алексеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович

доктор химических наук Шастин Алексей Владимирович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

Новосибирский Институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Защита диссертации состоится 6 октября 2009 года в 11:30 на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу Москва, 119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан_июля 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор химических наук

Д 002.222.01 ИОХ РАН

Л. А. Родиновская

Актуальность проблемы.

Моноциклические неконденсированные 1,2,3-дитиазолы являются особо интересным классом серосодержащих гетероциклов благодаря широте спектра применения и биологической активности. В зависимости от природы заместителя они могут проявлять бактерицидную, фупгицидную и антипролиферативную активность. Отдельные представители этого класса соединений способны образовывать стабильные катион-радикалы, проявляющие свойства электрических проводников и магнитных материалов.

Известны и широко изучены 1,2,3-дитиазолы, содержащие в четвертом положении атом хлора. На основе хлорида 4,5-дихлор-5#-1,2,3-дитиазолия - соли Аппеля, получен и подробно изучен широкий ряд функциональных производных - кетон, тион, имины и илидены.

Следует отметить, что другие 4-замещенные 1,2,3-дитиазолы ранее практически изучены не были. Между тем, эти соединения могут иметь совершенно другие химические свойства из-за отсутствия в молекуле легко уходящего атома хлора, а также обладать перспективными свойствами в прикладном плане. Поэтому разработка эффективных способов получения 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов, которые открыли бы широкие возможности для изучения свойств этих перспективных соединений, является актуальной задачей.

Цель работы.

Целью настоящей диссертационной работы является разработка удобных однореакторных методов синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов на основе реакций этаноноксимов с монохлоридом серы, исследование реакционной способности 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов и создание на их основе новых серосодержащих гетероциклических систем и нециклических функциональных производных, полезных в препаративном и прикладном планах.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Систематически исследовано взаимодействие этаноноксимов с монохлоридом серы, разработаны новые, удобные, однореакторные методы синтеза ранее неизвестных 4-замещенных производных 5Н- 1,2,3-дитиазолов: кетонов, тионов, иминов и илиденов.

Предложена оригинальная и простая методика синтеза бициклической системы - би-5,5'-1,2,3-дитиазолов.

Исследованы химические свойства 4-замещенных 5Я- 1,2,3-дитиазолов. Показано, что реакции 4-замещенных 5Я-1,2,3-дитиазолов с нуклеофильными реагентами, в отличие от 4-хлорзамещенных производных, могут приводить к новым гетероциклическим продуктам.

Впервые найдены условия превращения 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазол-5-онов и -5-тионов в 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-5-оны и -5-тионы под действием первичных алифатических аминов.

Показано, что взаимодействие 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазол-5-онов и 5-тионов со вторичными аминами протекает с образованием 2-оксоацетамидов и 2-иминотиоацетамидов, соответственно.

Установлено, что реакция этилата натрия с 4-замещенными 5Я-1,2,3-дитиазол-5-тионами, -5-онами и -5-иминами, протекает разными путями, приводя к ранее неизвестным 4-замещенным 5,5-диэтокси-5Я-1,2,3-дитиазолам, 2-замещенным эфирам а-оксоуксусных кислот и а-оксотиоацетамидам, соответственно.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на X молодежной научной конференции по органической химии (Уфа, 26-30 ноября 2007 г.), на XXIII международном симпозиуме "International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur" (Москва, 29 июня -4 июля 2008 г.), на 10-й ежегодной международной конференции по гетероциклам и органическому синтезу (Гейнсвилл, США, 8-11 марта 2009 г.), на III молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 23-24 апреля 2009 г.) и на международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (г. Кисловодск 3-8 мая 2009 г.).

Публикации

Содержание диссертации изложено в трёх статьях и пяти тезисах в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 183 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена синтезу и свойствам известных ранее 1,2,3-дитиазолов. Во второй главе обсуждены результаты исследования. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает 145 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящем разделе диссертации приведен анализ результатов, полученных при исследовании реакции этаноноксимов с монохлоридом серы, приводящей при действии пуклеофильных реагентов к 4-замещенным 5#-1,2,3-дитиазолам, а также изучение свойств полученных 1,2,3-дитиазолов.

1. Синтез 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазолов.

1.1. Разработка метода синтеза 4-фенил-5//-1,2,3-дитиазол-5-она За.

В процессе разработки методов синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов важнейшим этапом стал поиск оптимальных условий получения солей 1,2,3-дитиазолия 1 -предшественников этих соединений. Исследование реакции ацетофеноноксима 2а с S2CI2 и пиридином в CH2CI2 показало, что хлорид 5-хлор-4-фенил-1,2,3-дитиазолия 1а, образование которого было подтверждено его реакцией с водой, приводящей к кетону За, является неустойчивым, выделить его в индивидуальном виде и охарактеризовать нам не удалось, поэтому мы решили вводить соль 1а и другие соли 1,2,3-дитиазолия 1 в последующие превращения in situ. Основные результаты исследования реакции ацетофеноноксима 1а и S2CI2 с последующей обработкой кислородсодержащим нуклеофилом, которая приводит к кетону За (Схема 1) представлены в Таблице 1.

Ph CI Ph. ,0

v base W Nu V-f

— s> с,-—- Q

2a 1a 3a Схема 1.

Таблица 1. Реакция ацетофеноноксима 2а (10 ммоль) с S2CI2.

No. Реагенты Растворитель Температура реакции, °С Время реакции Нуклеофил Выход За (%)

S2CI2 (ммоль) Основание (ммоль)

1 138 - СН2С12 20 6 дней НС02Н 26

2 100 - СН2С12 20 6 дней нсо2н 32

3 50 - СН2С12 20 6 дней нсо2н 23

4 30 Пиридин (40) СН2С12 0 1 ч. нсо2н 14

5 30 Пиридин(40) СН2С12 0 15 мин. нсо2н 22

6 30 DABCO (40) СН2С12 0 15 мин. НСОзН 18

7 30 Et3Ni40) СН2С12 0 15 мин. нсо2н 15

8 30 Пиридин (40) MeCN 0 15 мин. нсо2н 32

9 20 Пиридин (30) MeCN 0 15 мин. нсо2н 58

10 20 Пиридин (30) MeCN 0 15 мин. Н20 21

П 20 Пиридин (30) MeCN 0 15 мин. NaN03 34

Из таблицы 1 видно, что варьирование количества ЭгСЬ мало влияет на выход конечного продукта (таблица 1, оп. 1-3). Мы исследовали влияние различных оснований на ход реакции. Пиридин оказался наиболее эффективным основанием по сравнению с другими исследованными третичными аминами - ОЛВСО, П1зЫ (таблица 1, оп. 5, 6, 7). Использование пиридина в качестве основания позволило существенно уменьшить избыток Б^СЬ (до 3-х эквивалентов) и время выдержки (до 15 мин.), но выход при этом оставался низким - 22% (таблица 1, оп. 5). Роль растворителя в этой реакции оказалась решающей. Замена хлористого метилена на ацетонитрил позволила уменьшить количество ЭгСЬ, необходимого для успешного протекания реакции, до теоретического (2 экв.), при этом выход кетона увеличился, достигнув максимального при проведении реакции при О "С. В качестве кислородсодержащего нуклеофила, необходимого для превращения соли 1а в кетон За, были исследованы вода (таблица 1, оп. 10), нитрат натрия (таблица 2, оп. 11), а также муравьиная кислота. Использование муравьиной кислоты, ранее не применявшейся для синтеза 1,2,3-дитиазол-5-онов, позволило получить кетон За с самым высоким выходом - 58% (таблица 1, оп. 9).

1.2. Синтез 4-замещенных 5Я-1,2,3-дитиазол-5-онов 3.

Мы распространили найденные нами, оптимальные для ацетофеноноксима 2а, условия на ряд других этаноноксимов и 1,2,3-дитиазол-5-оны 3 были выделены во всех случаях с выходами от низких до умеренных (Схема 2).

Р^Ме RWCI НС°2Н К\_/ II + ЭгСуРу -- /Г% „ -► ГЛ

2 1 С' 3

выход,% а [Ч = Р|1 58

ЬИ = 4-1М02С6Н4 35 с К = 4-РС6Н4 50

<1 И = 4-МеОС6Н4 38 е 14= 2-«1Юпу1 24

1 [* = г-Ьепго^гу! 39 д Р? = Ме 10

ЬК = С02Е1 10

Схема 2

Низкие выходы 1,2,3-дитиазол-5-онов 2g и 2Ь объясняются их повышенной летучестью. В реакциях оксимов 2Ь и И с монохлоридом серы и пиридином нам удалось выделить и охарактеризовать побочные продукты - 4,5-дигидро-1,2,7-тиадиазепины 4 (Схема 3), образование которых и объясняет невысокие выходы кетонов ЗЬ и 31

Д Мв 1. 15 мин., 0°С, Ру

Т -Эг^г-►

ОН

2. НС02Н

У/

\\ /г

Ь Й = 4^02С6Н4 д К = 2-ЬепгоГигу1

выход, % 3 4 35 33 39 25

Схема 3

Таким образом, нами разработан новый, удобный в препаративном отношении, метод синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазол-5-онов. 1.3. Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-тионов 5.

Другим типом 1,2,3-дитиазолов, которые могли быть получены из солей 1,2,3-дитиазолия 1 при обработке серосодержащим нуклеофилом, являются тионы 5. Мы решили опробовать в качестве серосодержащего нуклеофила тиоацетамид, ранее использовавшийся для перевода солей 1,2-дитиолия в соответствующие 1,2-дитиол-З-тионы. Реакционная смесь, полученная из ацетофеноноксима 2а и ЭгСЬ, была обработана раствором тиоацетамида в ацетонитриле. Оказалось, что в этом случае тион 5а образуется с высоким выходом 73% (Схема 4).

Эти условия были распространены на другие этаноноксимы 2 и 1,2,3-дитиазол-5-тионы 5 во всех случаях были выделены, как правило, с умеренными выходами (Схема 4).

II + 32С12/Ру N.

ОН

р £1 р д

у-У МеС(3)МН2 3 СГ

а К = РИ ЬЯ = 4^02С6Н4 сК=4-РС6Н4 <1 Я = 4-МеОС6Н4 е И = 2-т'юпу1 f И = г-ЬепгоГигу! д Я = Ме И Я = С02Е1 I И = 2-рупс1у1

выход, % 73 41 40 33 25 55 38 59 50

Схема 4

Предполагаемая последовательность превращений при образовании тионов 5 из солей 1 представлена на Схеме 5. Образование тиона, как мы предполагаем, идет через присоединение молекулы тиоацетамида в пятое положении цикла, с последующим отщеплением хлористого водорода и ацетонитрила.

+ МеС(3№Н2 СГ

-НС1

С1

^ЭМе

к .э

-~ и

-МеСЧ НС1

Таким образом, нами разработан новый, удобный в препаративном отношении, метод синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазол-5-тионов, представляющих интерес в синтетическом и практическом плане.

1.4. Синтез 4-замещенных бН^^З-дитиазол-б-иминов 6.

Основываясь на аналогиях с кислородсодержащими и серосодержащими нуклеофилами, мы предположили, что реакция солей дитиазолия с азотсодержащими нуклеофилами (например, анилином) приведет к иминам 1,2,3-дитиазолов. Действительно, обработав анилином на последней стадии реакционную смесь этаноноксимов с БгСЬ, мы получили имины 6 с умеренными выходами (Схема 6).

с С1 К 1М-РЬ

1 ♦ЗгСуРу ----- Д

он ^ а- 3

2 1 6

Схема 6

1.5. Синтез 4-замещенных 5Я-1,2,3-дитиазол-5-илиденов 7.

Мы исследовали взаимодействие полученных нами 4-замещенных солей 1,2,3-дитиазолия с соединениями, содержащими активированную метиленовую группу. В качестве модельного превращения была выбрана реакция ацетофеноноксима 2а и БтСЬ с последующей обработкой малонодинитрилом.

Оказалось, что помимо целевого продукта 7а, в реакционной смеси происходит образование значительного количества другого продукта - 4-фенил-1,2,3-дитиазол-5-тиона 5а (Схема 7). С целью отработки оптимальных условий проведения реакции соли 1а с малонодинитрилом мы варьировали соотношение реагентов, температуру и время выдержки реакционной смеси. При этом было установлено, что все эти три фактора влияют на выход целевого продукта 7а. Основные результаты наших исследований представлены в Таблице 2.

РЬ^Ме ^ Р\ Р '

ВЫХОД, %

а Р? = РЬ 55

Ьи = 4-Ы02С6Н4 27

с К = 4-РС6Н4 46

сЖ = 4-МеОС6Н4 28

е И = 2-1Ыепу| 35

2-Ьепго^гу1 42

ди = Ме 57

ЬК = С02Е1 58

! И = 2-рупс1у1 47

"ОН Б С1 Э Э

2а 1а 7а 5а

Таблица 2. Реакция ацетофеионоксима (10 ммолей) с ЭгСЬ (20 ммолей), пиридином (30 ммолей) и малонодинитрилом.

Опыт Количество СН2(С\)2 /ммоль Температура реакции, °С Время реакции /мин Выход продуктов реакции (%)

7а 5а

1 10 -5 30 7 40

2 10 -5 60 7 37

3 10 -5 90 8 33

4 10 -20 60 5 28

5 30 -5 30 8 33

6 30 -20 60 8 23

7 30 -20 90 11 25

8 50 -15 60 17 27

9 50 -15 90 17 27

10 100 -15 90 16 27

Мы установили, что введение в реакцию избытка малонодинитрила и понижение температуры позволяет, в некоторой степенн, подавлять конкурирующий процесс образования тиона, однако, при понижении температуры до -20 °С малонодинитрил, по-видимому, также проявляет низкую активность, о чем свидетельствуют выходы целевого продукта 7а (таблица 2, оп. 4). Тем не менее, нам удалось посредством увеличения избытка малонодинитрила до пятикратного и выдержки реакционной смеси в течение 1 часа при -15 °С частично подавить конкурирующий процесс образования тиона 5а и повысить выход илидена 7а с 7% до 17% (таблица 2, оп. 8,9). Дальнейшее увеличение избытка малонодинитрила до десятикратного и времени выдержки реакционной смеси до 1.5 часов не позволили нам получить целевой продукт с более высоким выходом (таблица 2, оп. 10).

Как видно из представленных в таблице результатов, суммарный выход обоих продуктов реакции 7а и 5а остается практически постоянным, независимо от условий проведения реакции. По-видимому, образование тиона 5а происходит в результате взаимодействия соли 1а с серосодержащим нуклсофилом, образующимся в реакционной смеси, активность которого, очевидно, в данных условиях сравнима с активностью С-нуклеофила малонодинитрила.

Мы распространили найденные нами условия на ряд этаноноксимов и показали, в большинстве исследованных случаев образуются 1,2,3-дитиазол-5-илидены 7, однако, с низкими выходами (Схема 8). Побочными продуктами в этих превращениях являются соответствующие тионы 5.

Я СН2(СЫ)2 (5 экв.) и СМ

V 1

СГ

МеС1М, N 8 -15 °С,

2 экв. Ру 7

Б'

а РИ

выход, % 17

с 4-РС6Н4 14 6 4-МеОС6Н4 14 е 2-1Ыепу1 12 д Ме 23

Схема 8

1.6. Действие восстанавливающих реагентов на 4-замещенные соли 1,2,3-дитиазолия.

Реакции солей 1,2,3-дитиазолия с восстанавливающими реагентами представляют особый интерес, поскольку они с одной стороны могут приводить к свободным 1,2,3-дитиазолильным радикалам, а с другой стороны, как это было показано на примере соли Аппеля - к 5,5'-би-1,2,3-дитиазолам. Поэтому мы исследовали действие восстанавливающих агентов на реакционную смесь ацетофеноноксима 2а с монохлоридом серы, в частности РЬзБЬ - реагента, который наиболее часто используется для восстановления солей дитиазолия в радикалы.

Оказалось, что трифенилсурьма при проведении реакции при комнатной температуре выступает в роли восстановителя и переводит соль 1а в тион 5а с умеренными выходами. Исследование реакции ацетофеноноксима с ЭгСЦ и пиридином с последующей обработкой трифенилсурьмой, показало, что результат реакции мало зависит от природы растворителя, в котором прибавляют РЬзЭЬ - во всех случаях образуется тион 5а: в ацетонитриле (12%), бензоле (20%), и сероуглероде (36%) (Схема 9).

Схема 9

Нами показано, что аналогичным образом трифенилсурьма ведет себя в реакции с солью Аппеля 1к, переводя ее в ацетонитриле при комнатной температуре в тион 5к с выходом 33% (Схема 10).

2а

5а

1а

5к, 33%

1к

В качестве восстанавливающих агентов для солей 1,2,3-дитиазолия нами были также исследованы различные металлы: серебро, железо, цинк, медь. Серебро при комнатной температуре оказалось неактивным в реакциях как с солью 1а, так и с солью Аппеля 1к (Схема 11).

13 С1

ЭгСуРу-

ОН

н+

1) 1а РИ

2) 1к Я= С1

Ад 120 °С

МеСМ

Нет реакции

Схема 11

Взаимодействие соли 1а с двумя эквивалентами железа или цинка при 0 °С в ацетонитриле, так же как и в случае с РЬзБЬ, приводит к тиону 5а с выходами 38% и 34%, соответственно (Схема 12).

Р*К___.Ме

+ БгСЬ/Ру"

N1-

РИ.

~ОН

2а

// \\ СГ

1а

м, о °с

МеСМ

™и5

М 5а, выход, % Ре 38 Тп 34

Схема 12

Однако, при проведении реакции соли 1а с медью в ацетонитриле при комнатной температуре в течение часа с 1.5-кратным избытком меди происходит образование ранее неизвестного 4,4'-дифенил-5,5'-би-1,2,3-дитиазола 8а с выходом 64% (Схема 13).

Р11

Р|1^ме БгСуРу Р\_Р

Т -- 1Г&

Си, 20 °С

2а

1а

Схема 13

Найденные нами оптимальные условия получения бидитиазола 8а были распространены на другие соли дитиазолия 1 и ряд 5,5'-би-1,2,3-дитиазолов 8 был получен с выходами от средних до высоких (Схема 14).

РИ^Ме 32С12/Ру

Т ---

М"ОН

Кч/С11.5экв. Си, 20 °С

О --

V С1

а Я = РИ с Я = 4-РС6Н4 с! Я = 4-МеОС6Н4 е ¡4 = 2-№>епу1

выход,

64 71 81 35

Строение димеров 8

подтверждено данными элементного анализа, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Масс-спектры содержат пики молекулярного иона. Сигналы атомов углерода дитиазольных циклов и бензольных циклов двух частей молекулы в спектре ЯМР |3С совпадают, что говорит о симметричности молекулы. Структура димера 8а строго доказана методом РСА (Рис. 1)'.

Мы предполагаем, что на первой стадии процесса идет восстановление соли 1а до радикала 9, который, очевидно, является неустойчивым и претерпевает димеризацию по атому углерода цикла, далее медь отнимает два атома хлора от промежуточного димера 10, что приводит к образованию конечного продукта 8а (Схема 15).

Рисунок 1. Молекулярная структура4,4-дифенил-5,5'-би-1,2,3-дитиазола 8а.

Р^Ме 32С12/Ру Си,20°С

'ОН 2а

С1

1а

•V5

РЬ

и-

Си

8а

Схема 15

Благодаря использованию разработанного нами метода, ранее описанный в литературе бидитиазол 8к был получен без использования неудобного в обращении БОг и с практически количественным выходом (Схема 16).

С1

1.5 экв. Си, 20 °С

1к

Схема 16

* РСА выполнен н.с. Нелюбиной Ю.В. и д.х.н., в.н.с. ИНЭОС РАН им А.Н. Несмеянова Лысенко К.А., за что автор выражает им глубокую благодарность.

Полученные нами 5,5'-би-1,2,3-дитиазолы являются предшественниками в синтезе стабильиых катион-радикалов - веществ, проявляющих свойства электрических проводников и магнитных материалов.

Таким образом, нами были разработаны однореакторные методы получения 4-замещенных производных 1,2,3-дитиазолов - кетонов, тионов, иминов и илиденов, а также найден удобный способ получения 4,4'-дизамещенных 5,5'-би-1,2,3-дитиазолов.

2. Химические свойства 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазолов.

Анализ литературных данных показал, что наиболее характерными для 1,2,3-дитиазолов, содержащих атом хлора в положении 4, являются реакции с нуклеофильными и основными реагентами, которые, как правило, приводят к раскрытию цикла. Первоначальная нуклеофильная атака может проходить как по атомам серы Э1, Б2 , так и по атому углерода С5 1,2,3-дитиазольного цикла (Рисунок 2). Реакции 1,2,3-дитиазолов, содержащих другие кроме хлора заместители в положении 4, из-за их труднодоступности до наших работ исследованы не были.

С целью синтеза новых производных 1,2,3-дитиазола и других гетероциклических, а также алициклических структур нами были исследованы реакции 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов - тионов 5, кетонов 3, иминов 5 и илиденов 7, с различными нуклеофильными реагентами: с первичными и вторичными аминами и этилатом натрия.

Рисунок 2. Основные направления нуклеофильной атаки 1,2,3-дитиазольного цикла.

2.1. Реакции 4-замещенных 5//-1,2,3-дити азо л ов с первичными аминами.

2.1.1 Реакции 4-замещенных 5#-1,2,3-дитиазол-5-тнонов 5 с первичными аминами.

Была исследована реакционная способность тионов 5 и кетонов 3 в реакциях с различными первичными аминами. На примере реакции с анилином в различных органических растворителях (бензоле, ацетонитриле, диметилформамиде), нами было показано, что первичные ароматические амины не вступают в реакцию с кетонами 3 и тионами 5, исходные были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Мы подробно изучили взаимодействие 4-фенил-1,2,3-дитиазол-5-тиона 5а с бензиламином в различных органических растворителях. Оказалось, что в хлористом метилене взаимодействие не происходит ни при комнатной температуре, ни при кипячении.

ЕЮ№

X = Э, О,

Реакция протекает до конца в гетрагидрофуране и ацетонитриле при комнатной температуре, или в хлороформе при кипячении. В результате реакции образуется кристаллический продукт 11а, а также нерастворимое в указанных растворителях соединение, которое было идентифицировано как гидросульфид бензиламина (выход количественный).

Было установлено, что с максимальным выходом продукт 11а получается при использовании двукратного избытка первичного амина. Дальнейшее увеличение количества амина не приводит к увеличению выхода. Очевидно, что второй эквивалент амина идет на фиксирование выделяющегося в процессе реакции сероводорода. На основании данных масс-спектрометрии и элементного анализа продукту 11а была приписана брутго-формула СиН^КгБг, исходя из которой мы предположили, что он образуется за счет присоединения молекулы бензиламина к дитиазолу 5а и отщепления молекулы сероводорода. Замещение атома серы в исходном соединении 5а может происходить с образованием одного из трех возможных продуктов - 11а, 12 или 13 (Схема 17).

Pb ,S Ph S

\_// Bn-NH2 / Д

CHCI3

5а

NVN-Bn

+ H2S*H2N-Bn

11а

N-Bn

v< "M

Il S N-,.,

N Bn 13

Схема 17

Анализ спектральных данных полученного соединения и расчетных ЯМР-спектров для трех структур 11а, 12, 13 не позволил отдать предпочтение ни одной из них. Однозначно строение соединения 11а, как и всех полученных нами соединений этого класса, было доказано с помощью РСА тиофенового аналога lie (Рисунок 3).

Рисунок 3. Молекулярная структура 2-бепзил-4-(тиен-2-кл)-1,2,5-тиадиазол-3(2Я)-тиона Не.

Распространив вышеуказанные условия на ряд других тионов 5 , мы получили 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазолы 11с умеренными выходами (Схема 18).

Вп-МН2/Д

♦ Н23*Н2М-Вп а РЬ

Ь 4-ЫОгСйН4 с 4-РС6Н4

выход, %

56 43 58 54 65 49 62

с! 4-МеОС6Н4 е г-Мепу!

{ 2-Ьепго(игу1 9 СН3

Схема 18

На примере фенилыюго производного 5а, было показано, что 4-замещенные 1,2,3-дитиазолы аналогичным образом реагируют с другими первичными аминами, с образованием 2,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазол-5-тионов 11 с умеренными выходами (Схема 19).

Таким образом, нами впервые было обнаружено превращение 4-замещенных 1,2,3-тиадизол-5-тионов 5 в 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-З-тионы 11 под действием первичных алифатических аминов. 1,2,5-Тиадиазол-З-тионы являются крайне редкими соединениями; в литературе описан синтез лишь одного соединения такого рода, полученного отличным от нашего способом.

2.1.2. Реакции 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазол-5-онов 3 с первичными аминами.

Исследование реакции кетона За с бензиламином в хлороформе показало, что помимо 2-бензил-4-фенил-ЗЯ-1,2,5-тиадиазол-3-она 14а в реакционной смеси образуется в качестве побочного продукта Л'-бензил-2-фенил-2-оксоацетамид 15а.

Было показано, что в хлористом метилене и бензоле при комнатной температуре реакция не идет, кипячение реакционной смеси в бензоле приводит к получению смеси продуктов 14а и 15а. Действие бензиламина на За в таких растворителях как хлороформ, ацетонитрил и диметилформамид также приводит к образованию смесей 14а и 15а в различных соотношениях, независимо от количества взятого в реакцию амина и температуры реакции (Схема 20). Попытки выделить индивидуальные продукты 14а и 15а кристаллизацией или хроматографией на колонке с силикагелем оказались безуспешными -во всех случаях мы получали их смеси.

5а

+ Н28*Н2М-К я выход 11, % Ь АН 41 I ¡-Ви 54

Схема 19

1. Избыток ВпЫНг д 2. Полярные растворители р„ » 3. Нагревание р О р О

I /5 " ТЛ. + Тм'Вп

N-5' Вп О Н За 14а 15а

Схема 20

Однако, мы показали, что в тетрагидрофуране 1,2,3-дитиазол-5-оны 3 реагируют с бензиламином аналогично тионам 5 с селективным образованием соответствующих 1,2,5-тиадиазолонов 14 (Схема 22). Для успешного протекания реакции также необходим двукратный избыток амина. В результате взаимодействия кетонов 3 с бензиламином был получен ряд соответствующих 1,2,5-тиадизол-5-онов 14 с высокими выходами (Схема 21). В процессе реакции образуется гидросульфид амина, который мы выделяли практически с количественным выходом.

РОЯ выход, %

к „ _

BnNH2 ,20°С исимп а Ph

Т С ll \, + H2s H2N~Bn

nV n' 'N-Bn b4-N02CeH, 90

s THF s с 4-FC6H4 98

3 14 d 4-MeOC6H4 99

e 2-thienyl 95

f 2-benzofuryl 96

Схема 21

Взаимодействие фенильного производного За с другими первичными аминами в указанных условиях также позволило получить 1,2,5-тиадиазол-5-оны 14 с высокими выходами (Схема 22).

/? „ /9 R выход, %

b^Jt R-NH2 , 20 °С Ph ^J

Ys . Y\ + h2S*H2N-R 9 All

_ . M. / К

Ph.

....................89

N-jf THF N~g'" R h n-Bu 97

3 14 ' '"Pr 93

Схема 22

В реакции с бензиламином производного Зg, содержащего электронодонорную метальную группу, циклический продукт не образуется, и в результате был выделен только а-оксоацетамид 15Ь с высоким выходом 87% (Схема 23).

Ме. I ТН^О^^А"'™2™ ч5 + РЬСН2МН2 --

sJ' THF120eCMeVU4N' Т s + PhCH2NH2 -- Д Н

Зд 15Ь, 87%

2.1.3 Реакции 4-замещснных 5Я-1,2,3-дитиазол-5-илиденов 7 с первичными аминами.

Было установлено, что в реакциях илиденовых производных 7 с н-бутиламином в тетрагидрофуране при комнатной температуре для всех исследованных нами илиденов 7а-е происходит образование только продуктов 16 с умеренными выходами. Найдено, что для успешного протекания реакции необходимо два эквивалента амина. Реакция протекает не по известному для 1,2,3-дитиазолов механизму с расщеплением цикла, а путем присоединения молекулы амина к нитрильной группе с образованием соответствующих моноамидинов 16 (Схема 24).

7 16

выход, %

а Я = Р(1 42

Ь Я = 4-РС6Н4 35 с Р = 4-МеОС6Н4 42

с! И = 2-№1епу1 39

е Р? = Ме 57

Схема 24

Следует отметить, что в литературе известен лишь один пример такого рода превращений дицианометиленовых производных, а амидины обычно получают более сложным путем.

Имины 6 не вступают в реакцию с первичными аминами в описанных выше условиях. Замена растворителя на более полярные ацетонитрил и диметилсульфоксид, повышение температуры и добавление основания - триэтиламина, результата не дали. Исходные имины во всех случаях были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Таким образом, мы установили, что 5-тиоксо-, 5-оксо- и 5-илиден-производные 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов реагируют с первичными аминами, в отличие от 4-хлорпроизводных аналогов, либо с образованием новых гетероциклических соединений -1,2,5-тиадиазолов, либо с сохранением 1,2,3-дитиазольного кольца.

2.2. Реакции 4-замещенных 5Я-1,2,3-дитиазолов со вторичными аминами. 2.2.1. Реакции 4-замещенных 1,2,3-дитиазол-5-тионов 5 со вторичными аминами.

Была исследована реакционная способность производных 1,2,3-дитиазолов - тионов 5 и кетонов 3 по отношению к различным вторичным аминам. Ароматические вторичные амины, как показано на примере с дифениламином, в реакцию с кетонами 3 и тионами 5 не вступают, исходные были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Исследование взаимодействия производных 1,2,3-дитиазолов со вторичными аминами проводили на примере реакции тиона 5а с морфолином. Было установлено, что в хлороформе, ацетонитриле и тетрагидрофуране при комнатной температуре реакция не идет. Взаимодействие не происходит также при введении в реакционную смесь дополнительно основания - триэтиламина. Повышение температуры приводит лишь к разложению исходных соединений; выделить индивидуальные соединения нам не удалось. Однако, в диметилсульфоксиде реакция протекает до конца при комнатной температуре с образованием одного продукта 17а.

Мы показали, что наибольший выход продукта 17а был получен при соотношении реагентов 1:2. Выделенная при двукратном избытке морфолина сера (91% в расчете на молекулу Бг) позволяет предположить, что в процессе реакции молекула тиона 5 теряет два атома серы, очевидно из 1,2,3-дитиазольного цикла.

На основании данных элементного анализа и масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и ЯМР-спектроскопии продукту 17а было приписано строение а-иминотиоацетамида. Распространив указанные условия на ряд других тионов 5, мы получили а-иминотиоацетамиды 17 с хорошими выходами (Схема 25).

Таким образом, установлено, что тионы 5 реагируют с двукратным избытком морфолина в ОМБО при комнатной температуре с раскрытием 1,2,3-дитиазольного цикла и образованием а-иминотиоацетамидов 17.

В литературе известно только одно соединение ряда 2-иминотиоацетамидов 17, между тем эти соединения могли бы представить интерес в синтезе новых гетероциклических соединений.

2.2.2. Реакции 4-замещенных 1,2,3-дитиазол-5-онов 3 со вторичными аминами.

Реакция кетона За с морфолином при комнатной температуре в диметилсульфоксиде (в менее полярных растворителях взаимодействие не происходит) приводит к образованию одного основного продукта, которому на основании данных ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа было приписано строение 2-фенил-1-(4-морфолил)-2-

+ 1/4 в.

выход, %

а Я = РЬ 75

Ь К = 4-Ш2С6Н4 72 с И = 4-РС6Н4 69 с! К = 4-МеОС6Н4 77 е И = 2-№юпу1 66 { К = 2-Ьепго(игу1 69

а Я = РЬ

Схема 25

оксоэтанона 18, т.е. реакция проходит с раскрытием 1,2,3-дитиазолыюго цикла. Было установлено, что при эквимолыюм соотношении реагентов часть исходного кетона остается неизрасходованной. Реакция сопровождается образованием элементной серы, которая была выделена с 80%-ным выходом (в расчете на 82) при использовании двух эквивалентов амина.

РЬ

'И

Б За

О»

20 °С

ОМЭО

Морфолин экв. 1 2

РЬ О

О N—4

■О

18ах

выход, % 32 55

1/4 Б.

Схема 26

Мы распространили оптимальные условия получения соединения 18а на ряд кетонов 3 и получили нециклические а-оксоацетамиды 18, как правило, с хорошими выходами (Схема 27).

\ /Я

Ул ♦

20 °С

РМвО

К Р

о N—4

выход, %

а Я = Р11 55

Ь К = 4-Ы02С6Н4 75

с !Ч = 4-РС6Н4 12

с! Р! = 4-МеОСбН4 70

е И = 2-1Ыепу1 61

( й = 2-ЬегоГигу! 55

Схема 27

Очевидно, что промежуточными соединениями при образовании а-оксоацетамидов 18 должны быть а-иминоацетамиды типа 19, однако только в одном случае, для 4-фторфенильного производного Зс, нам удалось выделить а-иминоацетамид 19. Образованием продукта 19 можно объяснить низкий выход а-оксоацетамида 18с (Схема 28).

20° С

НМ^

э ' 1^0 омэо

Зс

19,49% Схема 28

18с, 12%

2.3. Предполагаемый механизм взаимодействия 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазолов 3 и 5 с первичными и вторичными аминами

В предлагаемом нами механизме реакций кетонов 3 и тионов 5 с первичными и

вторичными аминами мы предполагаем, что нуклеофильная атака идет по пятому атому углерода цикла, с раскрытием его и образованием промежуточного дисульфида 20, который, является ключевым интермедиатом в этой реакции. В случае первичных аминов, внутримолекулярная атака амидного азота сопровождается замыканием цикла с одновременным элиминированием молекулы сероводорода и образованием 2,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов 11 (или 14). В случае реакции со вторичными аминами замыкание цикла с образованием неустойчивой соли тиадиазолия 21 маловероятно. Отщепление двухатомной серы приводит либо к устойчивым иминам 17 (или 19), либо далее через стадию гидролиза имина, к а-оксоацетамидам 18 (или 15) (Схема 29).

к1

21 \

п1

X NN..

Х-

3, х = О

5, Х = Э

Н _

М-Зч -Нй

20 3.н 11,X 14, X

И НЫ

-Э2 X

Л.

Н,0

1ЧН,

17, X = Б 19, X = О

18, X = О 15,Х=0, = Н

Схема 29

Предлагаемая нами схема реакций 1,2,3-дитиазолов с аминами достаточно хорошо объясняет разнообразие образующихся в реакции продуктов.

2.4. Реакции 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазолов с этилатом натрия.

2.4.1. Реакции 4-замещенных 5Я-1,2,3-дитиазол-5-тионов 5 с этилатом натрия.

Исследование реакции 4-фенил-1,2,3-дитиазол-5-тиона 5а с пятикратным избытком этилата натрия в этаноле показало, что процесс полностью заканчивается в течение 1.5 часов при комнатной температуре с образованием продукта, для которого на основании данных элементного анализа и масс-спектроскопии была установлена брутто-формула СпН^ЫОгЗг, свидетельствующая о том, что продукт образуется в результате замещения атома серы в исходном соединении 5а на две этоксигруппы. Спектроскопия ЯМР ,3С показала отсутствие

пиков в области 160-220 м.д., что говорит об отсутствии фрагмента С=Б в продукте. Таким образом, мы сделали вывод, что именно экзоциклический атом серы был вовлечен в превращение. Данные ИК- и КР-спектроскопии подтвердили наличие связи 8-8 в продукте 22а, о чем свидетельствует полоса 492 см"', присутствующая в обоих спектрах. На основании вышеизложенных данных нами была предложена структура 4-фенил-5,5-диэтокси-5//-1,2,3-дитиазола 22а.

Мы распространили найденные условия на ряд других тионов 5. Во всех случаях 5,5-диэтоксипроизводные 22 были выделены с выходами от низких до умеренных (Схема 30).

выход, %

к тм,опог к I п / а И = РИ 55

ЕЮ№/2° С, >4"° ЬН=4-М02С6Н4 61

N Э N СК = 4-РС6Н4 23

ЕЮНабс. Ь^-МеОС^ 33

еР = 2-1Мепу1 25

5 22 1 К = 2-Ьепго(игу1 32

Схема 30

Объяснить образование соединений 22 можно, если предположить, что первичная атака этилат-аниона идет по атому углерода в положении 5. Последующее расщепление цикла по связи Б-З, образование тиоэфира 23 и повторная атака этилат-аниона приводят к промежуточному диэтоксисульфиду 24, который способен к внутримолекулярной циклизации в 1,2,3-дитиазол за счет нуклеофильной атаки сульфидного фрагмента (Схема 31).

\/о-Е. К О-Е. * 9|а

Б НС) ^ <§ И -ИЗ- N^3

1 ? О

5 Й БН 23 ^Н 24 22

Схема 31

5,5-Диалкокси-1,2,3-дитиазолы 22 в литературе не описаны. Из других спиросоединений 1,2,3-дитиазолов известны лишь 4 представителя, которые получают реакцией р-кетоенаминов с монохлоридом серы.

2.4.2. Реакции 4-замещенных 5Я-1,2,3-дитиазол-5-онов 3 с этилатом натрия.

Исследование реакции кетона За с этилатом натрия показало, что он более активен, чем тион 5а. Так, За полностью вступает в реакцию с этилатом натрия в абсолютном этаноле при температуре ниже 0 °С. После кратковременной выдержки реакционной смеси при 0 °С

Данные ИК и КР-спектров получены и проанализированы аспирантом научно-технического центра по спектроскопии КР РАН, ИНЭОС РАН им. А. Н. Несмеянова Айсиньш Р. Р., за что автор выражает ему глубокую благодарность.

был выделен этиловый эфир 2-оксофенилукеусной кислоты 25а, с выходом 46%. Распространение оптимальных для За условий на другие кетоны 3 привело к получению эфиров 2-оксоуксусных кислот 25 с умеренными и хорошими выходами (Схема 32).

Я .0

ЕЮ№ / 0°С ЕЮН абс.

к Р

о о-

а И = РЬ Ь Я = 4-1Ч02С6Н4 с Я = 4-РС6Н4 а я = 4-меос6н4 е И = 2-Й11епу1

выход, % 46 36 64 34 62

f К = 2-Ьепго^гу| 41

Схема 32

Строение продуктов 25 позволяет предположить, что и в этом случае, так же как и в реакциях с тионами, идет атака этиалат-аниона по атому углерода С5. Мы предположили, что это происходит на первой стадии с раскрытием цикла и последующим образованием дисульфида 26. Вероятно, дальнейшая атака этилат-аниона, могла бы привести, по аналогии с превращением описанным в предыдущем разделе, к 1,2,5-оксатиазолам 27. Мы предполагаем, что этого не происходит, вероятно, из-за нестабильности 1,2,5-оксатиазольного цикла 27. Следует отметить, что гетероциклические соединения типа 27 неизвестны в литературе. Поэтому, по-видимому, дисульфид 26 отщепляет двухатомную серу с образованием имина 28, который далее гидролизуегся в условиях реакции до устойчивого эфира оксокислоты 25 (Схема 33), как это было уже описано для реакции кетонов 3 со вторичными аминами (см. раздел 2.2.2).

К ,9 Я ОЕ1

нч .

N 0-Е1

.И.

ЕЮН

к Р

Н20

0-Е1

¿Н 26

-Э2

Я о

НМ 0-Е1 .МН,

Я О

О 0-Е1

Р1 ОЕ1

У/ \ 0Е' зг,

-нэ

И ОЕ1

. н-ов

N. ,0 Э

Схема 33

2.4.3. Реакции 4-замещенных 5//-1,2,3-днтиазол-5-фенилиминов 6 с этилатом натрия.

Взаимодействие имина 6а с этилатом натрия в абсолютном этаноле было исследовано в различных температурных условиях. Поскольку имины 6 имеют ограниченную растворимость в этаноле, взаимодействие идет крайне медленно и процесс при комнатной температуре с десятикратным избытком этилата натрия не проходит до конца

при выдержке в течении суток. Однако, при кипячении реакция протекает до конца в течение 40 минут, и приводит к образованию Л'-фенил-а-оксотиоацетамида 29а. Оптимальные условия для реакции имина 6а - кипячение с пятикратным избытком этилата натрия в абсолютном этаноле в течение 40 минут, были распространены на другие имины 6, что позволило получить Д'-фенил-а-оксотиоацетамиды 29 с умеренными выходами (Схема 34).

Я М-РИ

V3 6

ЕЮ№ / Д 40 г

ЕЮН абс.

И НШ—РЬ

м ак=рь

о э

ЬЯ=4-Ы02С6Н4 с Я = 4-РС6Н4 сЖ=4-МеОС6Н4 еК = 2-1Ыепу1 f Я = г-Ьепго^гу!

выход, % 40 38 60 54 48 44

Схема 34

Наличие воды в реакционной смеси играет существенную роль в реакции. Так, нагревание иминов 6 и пятикратного избытка гидроксида натрия в водном 80%-ном этаноле позволило получить М-фенил-ос-оксотиоацетамиды 29 в ряде случаев с более высокими выходами (Схема 35).

кчР Р|1 №ОН, Д 30 мин.

Г\

ЕЮН, Н20

К НЫ-РЬ

о э

а Я = Р11 Ь И = 4^02С6Н4 с К = 4-РС6Н4 а Я = 4-МеОС6Н4 е = г-Люпу! ( 2-Ьегсо^гу! д К = Ме

Выход, % 78 40 58 70 78 61 25

Схема 35

Мы предполагаем, что отсутствие этоксигруппы в продукте реакции говорит о нуклеофильной атаке по атому серы в положении 2 гетероцикла с разрывом связи Б-Б и образованием промежуточного соединения 30, которое может гидролизоваться до имина 31, который, вероятно, неустойчив и гидролизуется далее до оксосоединения 29 (Схема 36).

Г»

Н—ОН /

я Гы-рь И НМ-РЬ н о ^ ш-ри

у-А -. ГЛ8 -- ^ —ГЧ

N. & -ОН" N Э .50 „м \5 о Э

ОН Н'°

6 30 31 29

Таким образом, полученные нами результаты позволяют сделать предварительный вывод, что нуклеофильная атака в 4-замещенных 1,2,3-дитиазол-5-тионах и 5-онах протекает по 5-му положению цикла, а в 1,2,3-дитиазол-5-иминах - по атому серы S2 гетероцикла, демонстрируя тем самым разнообразие химии этого класса гетероциклических соединений.

3. Биологическая активность синтезированных соединений.

Известно, что 1,2,3-дитиазолы проявляют бактерицидную, фунгицидную и антипролиферативную активность. Поэтому полученные нами соединения - кетон За, тионы 5 и имины 6 были отданы на испытания биологической активности в Университет города ЛяРошель, Франция.

Результаты антибактериальных испытаний методом растворения в питательной среде для грамотрицательных бактерий Escgericgia coli АТСС25922, Salmonella enterica CHP5858, Klebsiella pneumoniae CHP5373, Pseudomonas aerufinosa ATCC27853, и грамположительных бактерий Stapgylococcus aureus ATCC25923, Enterococcus taecalis CHP103214, Bacillus cereus и Lhsleria inoeua показали умеренную активность имина 6h и тионов 5а, 5i и 5h против грамположительных бактерий и дрожжей.

Испытания фунгицидной активности на грибах Candida albicans АТСС10231, Candida flabrata DSM6425, Candida tropicalis DSM646 и Issatcgenkia orientalis DSM6128, показали, что первые три грибка существенным образом ингибировались соединениями 6h, 5i и 5h, продемонстрировавшими значительную фунгицидную активность на уровне стандартных препаратов - Флюконазола и Амфотерицина.

Наиболее интересные результаты были получены при изучении антипролиферативной активности 1,2,3-дитиазолов на клетках рака груди человека MCF-5 и MDA-MB-231. Наиболее высокую антипролиферативную активность по отношению к раковым клеткам груди MCF-7 показали имины 6а, 6b, 6с, 6f.

4-Фторфенил-5Я-1,2,3-дитиазол-5-тион 5с проявил избирательно умеренную активность только относительно формы MDA-MB-231. Тион 5Ь показал довольно хорошую активность по отношению к раковым клеткам обоих типов MCF-7 и MDA-MB-231.

Последние результаты представляют особую ценность, поскольку клетки типа MDA-MB-231 очень устойчивы к действию других противораковых препаратов и это делает перспективными дальнейшие исследования фармакологических свойств 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов.

4. Выводы.

1. Систематически изучена реакция легкодоступных этаноноксимов с монохлоридом серы и разработаны удобные, однореакторные методы синтеза неизвестных ранее 4-замещенных производных 1,2,3-дитиазолов: кетонов, тионов, иминов и илиденов.

2. Разработан оригинальный однореакторный метод синтеза бициклической системы - би-5,5'- 1,2,3-дитиазолов из этаноноксимов.

3. Изучена реакционная способность 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов. Показано, что реакции 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов с нуклеофильными реагентами, в отличие от 4-хлорзамещенных производных, протекают как с сохранением 1,2,3-дитиазольного цикла, так и с образованием новых гетероциклических соединений.

4. Обнаружено неизвестное ранее превращение 4-замещенных 1,2,3-тиадизол-5-тионов и 5-онов в соответствующие 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-З-тионы и 3-оны, соответственно, под действием первичных алифатических аминов.

5. Показано, что 1,2,3-дитиазол-5-оны и 5-тионы взаимодействуют со вторичными аминами с раскрытием цикла и образованием а-иминотиоацетамидов и а-оксоацетамидов, соответственно.

6. Обнаружена реакция замещения экзоциклической серы в 1,2,3-дитиазол-5-тионах на две этоксигруппы с образованием ранее неизвестных 4-замещенных 5,5-диэтокси-5Я-1,2,3-дитиазолов.

7. Показано, что реакции с этилатом натрия 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов - кетонов и иминов, протекают различными путями, и приводят к 2-замещенным этил-а-оксоацетатам и а-оксотиоацетамидам, соответственно.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. В. В. Попов, О. И. Большаков, JI. С. Константинова, О. А. Ракитин "Синтез и свойства 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазол-5-илиденов" // Изв. АН, Сер. хим., 2009, № 2,429-432.

2. L. S. Konslantinova, О. I. Bol'shakov, N. V. Obruchnikova, H. Laborie, A. Tonga, V. Sopéna, I. Lanneluc, L. Picot, S. Sablé, V. Thiéry, O. A. Rakitin "One-pot synthesis of 5-phenylimino, 5-thione and 5-one-l,2,3-dithiazoles and evaluation of their antimicrobial and antitumor activity" // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, No. 1, 136-141.

3. L. S. Konstantinova, О. I. Bol'shakov, N. V. Obruchnikova, S. P. Golova, Y. V. Nelyubina, K. A. Lyssenko, O. A. Rakitin "Reactions of 4-substituted -5//-l,2,3-dithiazole-5-thiones and 5-ones with primary amines: novel synthesis of l,2,5-thiadiazole-3(2//)-thiones and -ones" // Mendeleev Commun., 2009, № 2, 84-86.

4. JI. С. Константинова, О. И. Большаков, Н. В. Обручникова, О. А. Ракитин "Синтез 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов" // Тезисы X Молодежной конференции по органической химии, 26-30 ноября 2007 года, ИОХ УНЦ РАН, г. Уфа.

5. L. S. Konstantinova, О. I. Bolshakov, О. A. Rakitin "Bi-l,2,3-dithiazoles and their rearrangement to isothiazolo[5,4-i/]isothiazoles" // Abstracts of the 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Moscow, Russia, 2008, June 29 - July 4, P 93.

6. L. S. Konstantinova, О. I. Bol'shakov, N. V. Obruchnikova, H. Laborie, A. Tonga, V. Sopéna, I. Lanneluc, L. Picot, S. Sablé, V. Thiéry, О. A. Rakitin "One-pot synthesis of 5-phenylimino, 5-thione and 5-one-l,2,3-dithiazoles and evaluation of their antimicrobial activity" // Abstracts of the 10'h Annual Florida Heterocyclic and Synthetic IUPAC-Sponsored Conference, Gainesville, USA, 2009, March 8-11, P 75.

7. О. И. Большаков, Л. С. Константинова, О. А. Ракитин "Синтез и свойства 4-замещенных 5Я-1,2,3-дитиазолов" // Тезисы III Молодежной конференции ИОХ РАН, 23 - 24 апреля 2009 г., Москва, стр. 10-12.

8. Л. С. Константинова, О. И. Большаков, Н. В. Обручникова, С. П. Голова, О. А. Ракитин «Реакция рециклизации 4-замещенных-5Я-1,2,3-дитиазол-5-кетонов и 5-тионов под действием первичных алифатических аминов» // Тезисы 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" 3-8 мая 2009 г., г. Кисловодск, стр. 349.

Заказ №156/06/09 Подписано в печать 30.06.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

.-; ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30

\ '1 www.cfr.ru; е-таИ:т/о@с/г.ги

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Большаков, Олег Игоревич

ВВЕДЕНИЕ.

1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,2,3-ДИТИАЭОЛОВ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Методы синтеза

1.1.1. Соли 1,2,3-дитиазолия

1.1.2.5-Арилимино-4-хлор-5Я-1,2,3-дитиазолы

1.1.3. 1,2,3-Дитиазол-3-оны

1.1.4. 1,2,3-Дитиазол-3-тионы 16 1.1.5.5-Алкилиден-5Я-1,2,3-дитиазолы

1.1.6. Конденсированные 1,2,3-дитиазолы

1.1.6.1. Из циклических аминов

1.1.6.2. Из оксимов циклических кетонов

1.1.7. Радикалы 1,2,3-дитиазолия

1.2. Химические свойства

1.2.1. Реакции 5-арилимино-4-хлор-5Я-1,2,3-дитиазолов

1.2.1.1. Нуклеофильная атака на атомы серы дитиазольного цикла

1.2.1.2. Нуклеофильная атака по атому углерода гетероцикла

1.2.1.3. Термолиз

1.2.1.4. Окисление и восстановление

1.2.2. Реакции 1,2,3-дитиазол-5-онов

1.2.3. Реакции 1,2,3-дитиазол-5-тионов

1.2.4. Реакции 5-алкилиден-5Я-1,2,3-дитиазолов

1.2.5. Реакции конденсированных 1,2,3-дитиазолов

1.3. Спектральные исследования

1.3.1. Рентгеноструктурный анализ

1.3.2. Спектроскопия ЯМР

1.3.3. Масс-спектрометрия

1.3.4. УФ- и ИК-спектроскопия

1.3.5. Электрохимические методы

1.3.6. ЭПР-спектроскопия

1.3.7. Квантово-химические расчеты молекул 1,2,3-дитиазолов

1.4. Биологическая активность и практическое применение 1,2,3-дитиазолов

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов"

Актуальность проблемы.

Моноциклические неконденсированные 1,2,3-дитиазолы являются особо интересным классом серосодержащих гетероциклов благодаря широте спектра применения и биологической активности. В зависимости от природы заместителя они могут проявлять бактерицидную, фунгицидную и антипролиферативную активность. Отдельные представители этого класса соединений способны образовывать стабильные катион-радикалы, проявляющие свойства электрических проводников и магнитных материалов.

Известны и широко изучены 1,2,3-дитиазолы, содержащие в четвертом положении атом хлора. На основе хлорида 4,5-дихлор-5#-1,2,3-дитиазолия - соли Аппеля, получен и подробно изучен широкий ряд функциональных производных -кетон, тион, иминов и илиденов, показанных ниже.

С1. С1 \\ Ь СГ Соль Аппеля

V3 V8 V3

Х,у = элетроноакцепторные группы

Цель работы.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Предложена оригинальная и простая методика синтеза бициклической системы - би-5,5'-1,2,3-дитиазолов.

Исследованы химические свойства 4-замещенных 5Н- 1,2,3-дитиазолов. Показано, что реакции 4-замещенных 5Н- 1,2,3-дитиазолов с нуклеофильными реагентами, в отличие от 4-хлорзамещенных производных, могут приводить к новым гетероциклическим продуктам.

Впервые найдены условия превращения 4-замещенных 5#-1,2,3-дитиазол-5-онов и -5-тионов в 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-5-оны и -5-тионы под действием первичных алифатических аминов.

Установлено, что реакция этилата натрия с 4-замещенными 5//-1,2,3-дитиазол-5-тионами, -5-онами и -5-иминами, протекает разными путями, приводя к ранее неизвестным 4-замещенным 5,5-диэтокси-5Я-1,2,3-дитиазолам, 2-замещенным эфирам а-оксоуксусных кислот, и а-оксотиоацетамидам, соответственно.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

1.5. Заключение

В заключение следует отметить, что 1,2,3-дитиазолы являются, пожалуй, одним из наиболее изученных классов пятичленных сероазотсодержащих гетероциклов. Конденсированные с бензолом дитиазолы- известны более 80 лет в основном в виде солей Герца. Существенный толчок к синтезу конденсированных 1,2,3-дитиазолов был дан в 1970 г., когда было показано, что легкодоступные оксимы могут быть перспективными исходными соединениями для этого класса гетероциклов. Этот подход интенсивно развивался в течение последних 15 лет Рисом и его соавторами.

Значительный интерес к неконденсированным 1,2,3-дитиазолам объясняется доступностью и высокой и разнообразной реакционной способностью хлорида 4,5-дихлор-1,2,3-дитиазолия, полученной впервые Аппелем и сотрудниками в 1985 г. К настоящему времени известно более 100 ссылок на работы по соли Аппеля, и на ее основе синтезировано более 700 новых соединений. Однако следует отметить, что другие 5-замещенные аналоги соли Аппеля практически не изучены.

В последнее время большое внимание проявляется к получению и исследованию свойств органических радикалов, включающих в себя 1,2,3-дитиазольный фрагмент. Это связано с разнообразными возможностями применения такого рода систем в технике для создания органических магнетиков, проводников и молекулярных переключателей.

Таким образом, дальнейшее изучение свойств и возможностей прикладного использования 1,2,3-дитиазолов является перспективной областью химии гетероциклических соединений.

2. Обсуждение результатов.

В настоящем разделе диссертации приведен анализ результатов, полученных при исследовании реакции этаноноксимов с монохлоридом серы, приводящей к 4-замещенным солям 1,2,3-дитиазолия, образующим различные производные при действии на них нуклеофильных реагентов, а также изучение свойств полученных 1,2,3-дитиазолов.

В процессе разработки методов синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов важнейшим этапом стал поиск оптимальных условий получения солей 1,2,3-дитиазолия - предшественников этих соединений. В литературе известны единичные примеры получения 4-замещенных моноциклических солей 1,2,3-дитиазолия 1 обработкой монохлоридом серы соединений, содержащих C-N-фрагмент: Р-фторсульфовиниламинов 2 [12] или этаноноксимов 3 [10, 11], причем в обоих случаях соли 1,2,3-дитиазолия не выделяются, а вводятся в последующие реакции in situ (Схема 1). Однако, существенный недостаток первого метода заключается в том, что виниламины 2 являются неустойчивыми и труднодоступными веществами. Поэтому мы остановили свой выбор на этаноноксимах 3, легкодоступных потенциальных синтонах для получения 4-замещенных солей 1,2,3-дитиазолия 1.

RyJX>* S2CI2 . RW S2CI2 *YMe

H2N - NWS+ " N^OH

2 1 3

R = C3F7;H(CF2)5 PhNH2 / \ H20 R = Ph; 4-N02C6H4

R = Ph; 4-N02C6H4 R = Ph

Схема 1

2.1. Разработка методов синтеза 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазолов. 2.1.1. Разработка метода синтеза 4-фенил-5/Г-1,2,3-дитиазол-5-она 4а.

На примере ацетофеноноксима За мы исследовали возможность синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазолий хлоридов 1 и на их основе 4-замещенных 5//-1,2,3-дитиазол-5-онов 4. Оказалось, что кетон 4а в условиях реакции, описанных в литературе [11, 12] (обработка оксима За монохлоридом серы или смесью монохлорида серы и пиридина в хлористом метилене с дальнейшим гидролизом водой) действительно образуется с низкими выходами 26% и 22%, соответственно. Однако, наши попытки ввести в реакцию в этих условиях другие этаноноксимы 3 (II = Ме, 2-рупс1у1, ЕЮгС, 2-Йиепу1) оказались безуспешными, обнаружить образование 1,2,3-дитиазол-5-онов 4 нам не удалось. Таким образом, описанные в литературе способы получения производных 1,2,3-дитиазолов не являются общими и эффективными.

Исходя из вышеизложенных результатов мы решили систематически изучить реакции этаноноксимов 3 с монохлоридом серы с целью разработки удобного и эффективного метода получения 4-замещенных солей 1,2,3-дитиазолия и их производных - 1,2,3-дитиазол-5-онов 4.

Исследование реакции За с БгСЬ и пиридином в СН2СЛ2 показало, что через 15 минут образуется осадок красного цвета, который был отфильтрован. Мы предположили, что в этом осадке содержится соль 1а. Однако, в масс-спектрах выделенного осадка наблюдались лишь пики фрагментов молекулярной серы, Б«, очевидно также содержащейся в этом осадке в значительных количествах. Попытки снять спектр ЯМР выделенного продукта в БМБО-с^ также успеха не имели, мы наблюдали ряд сигналов в области ароматических протонов слабой интенсивности, не соответствующих одной фенильной группе, по-видимому, соль 1а разлагается в БМЗО

Реакция выделенного осадка с водой привела к кетону 4а, что доказывало образование соли 1а (Схема 2). Однако, перекристаллизовать и выделить соль 1а в чистом виде нам не удалось. При хранении соли 1а под аргоном при О °С, очевидно, происходит ее разложение, поскольку при введении в реакцию с водой образцов осадка по мере увеличения срока его хранения выходы кетона 4а снижаются. Результаты реакций представлены в Таблице 1.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Большаков, Олег Игоревич, Москва

1. Appel R., Janssen H., Siray M., Knoch F. /Synthese und Reaktionen des 4,5-Dichlor-1,2,3-dithiazolium-chlorids/ Chem. Ber., 1985, 118, 1632 - 1643.

2. Kim K. /Synthese und Reaktionen des 4,5-Dichlor-l,2,3-dithiazolium-chlorids/ Sulfur Rep., 1998, 21,147-207.

3. Khmelnitski L. I., Rakitin O. A. /l,2-Oxa/thia-3-azoles/ In Comprehensive Heterocyclic Chemistry IL Vol. 4 (Ed. R. С. Storr), Elsevier, Oxford, 1996, 409 432.

4. Wannagat U., Schindler G. /Reaktionen des Schwefeldichlorids mit Pyridin und verwandten Verbindungen/ Angew. Chem., 1957, 69, 784.

5. Mayer R. /S,N-Compounds via Amines and Sulphur Halides/ Phosphorus and Sulfur and Related Elements, 1985, 23, 277 296.

6. Koutentis P. A. / The Preparation and Characterization of 5-Substituted-4-chloro-l,2,3-dithiazolium Salts and their Conversion into 4-Substituted-3-chloro-l,2,5-thiadiazoles/ Molecules, 2005, 10, 346 359.

7. Коршак В. В., Лисеенко А. Ф. /О действии монохлористой серы на фенилацетонитрил/ Жури, общей химии, 1939,9, 1329-1331.

8. Beer L., Cordes A. W., Haddon R. С., Itkis М. Е., Oakley R. Т., Reed R. W., Robertson С. M. /А p-stacked 1,2,3-dithiazolyl radical. Preparation and solid state characterization of (ci2c3nsxcic2ns2)/ J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2002, 1872- 1873.

9. Gray M. A., Rees С. W., Williams D. J. /Organic Heterocyclothiazenes. Part 19. Synthesis of 1,3,2-Dithiazoles Using Bis(chlorothio)nitronium Tetrachloroaluminate, N(SC1)2.[A1C14У Heterocycles, 1994, 37,1827 1852.

10. Emayan K., Rees С. W. / The reaction of acetophenone oximes with disulfur dichloride, 4-aryl-5-arylimino-l,2,3-dithiazoles and pentathiepino6,7-c.pyrrole / Bull. Soc. Chim. Belg., 1997, 106,605 -611.

11. Марковский JI. H., Дубинина Т. Н., Баращенков Г. Г., Романенко Е. А., Шермолович Ю. Г. /Взаимодействие 1 -Н-1 -фторсульфонилполифтор-1 -алкенов с нуклеофильными реагентами/ Журн. орг. химии., 1993,29,491 501.

12. Warburton W. К. / Arylthiazathiolium Salts And o-Aminoaryl Thiols The Herz Reaction / Chem. Rev., 1957, 57, 1011 - 1020.

13. Beer L., Britten J. F., Clements О. P., Haddon R. C., Itkis M. E., Matkovich K. M., Oakley R. T., Reed R. W. / Dithiazolodithiazolyl Radicals: Substituent Effects onSolid State Structures and Properties / Chem. Mater., 2004, 16, 1564 1572.

14. Beer L., Brusso J. L., Cordes A. W., Godde E., Haddon R. C., Itkis M. E., Oakley R. T., Reed R. W. /Structure-property trends in p-stacked dithiazolo-dithiazolyl conductors / J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2002, 2562 2563.

15. Астраханцева H. И., Жиряков В. Г., Абраменко П. И. /Синтез 2-меркаптозамещенных тиено2,3-£/.тиазола и -бснзотиено[3.2-с/]тиазола/ Хим. гетероцикл. соедин., 1976, 1355 1356.

16. Абраменко П. И., Пономарева Т. К., Приклонских Г. И. /Синтез замещенных тиенотиазолов/ Хим. гетероцикл. соедин., 1979, 477 480.

17. Cordes A. W., Mingie J. R., Oakley R. T., Reed R. W., Zhang H. / Quinoxaline-1,2,3-dithiazolyls — Synthesis, EPR characterization, and redox chemistry / Can. J. Chem., 2001,79, 1352-1359.

18. English R. F., Rakitin O. A., Rees C. W., Vlasova O. G. / Conversion of imino-1,2,3-dithiazoles into 2-cyanobenzothiazoles, cyanoimidoyl chlorides and diatomic sulfur / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997, 201 205.

19. Rees C. W., Sivadasan S., White A. J. P., Williams D. J. / Conversion of tetrazoles into hydrazonoyl chlorides. Novel donor-dithiazolium interactions / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1535 1542.

20. Yarovenko V. N., Es'kov A. A., Kondrashev P. A., Ignatenko A. V., Zavarzin I. V., Vorontsova L. G., Sedishev I. P., Krayushkin M. M., Starikova Z. A. /Synthesis and Reactivity of A^-Vinyl-l^^-dithiazolimines/ Heterocycles, 2005, 65, 1601 1608.

21. Barclay T. M., Beer L., Cordes A. W., Oakley R. T., Preuss К. E., Reed R. W., Taylor N. J. / 5,5.-Bridged Bis( 1,2,3-dithiazoles): Spin States and Charge-Transfer Chemistry / Inorg. Chem., 2001, 40, 2709 2714.

22. Folmer J. J., Weinreb S. M. / Generation of esters from carboxylic acids using Appel's salt (4,5-dichloro-l,2,3-dithiazolium chloride) / Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2737 -2740.

23. Dunn P. J., Rees C. W. /Organic Heterocyclothiazenes. Part 10. Reactions of the Tetrathiatriazepinium Cation with Acetylide Anions, New Mesoionic Thiones / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1989, 2489 2494.

24. Lee H.-S., Kim, K. / (£)-and (Z)-3-(4-chloro-5#-dithiazol-5-ylidene)-l,l,l-trifluoropentane-2,4-diones and their analogs: stereochemistry and their mechanisms of formation/ Tetrahedron Lett.; 1998, 39, 5781 5784.

25. Jeon M.-K., Kim K. /Synthesis of new 5-alkylidene-4-chloro-5i7-1,2,3-dithiazoles and their stereochemistry/ Tetrahedron, 1999, 55, 9651 9667.

26. Emayan K., English R. F., Koutentis P. A., Rees C. W. /New routes to benzothiophenes, isothiazoles and 1,2,3-dithiazoles / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997, 3345 3349.

27. Koutentis P. A., Rees C. W. /Reactions of tetracyanoethylene oxide with 1,2,3-dithiazoles / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 2505 2509.

28. Christoforou I. C., Koutentis P. A., Rees C. W. /Reactions of 1,2,3-dithiazoles with halogenated malononitriles / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1236 1241

29. Yarovenko V. N., Es'kov A. A., Zatonsky G. V., Zavarzin I. V., Krayushkin M. M., Averkiev B. B., Antipin M. Yu. / Synthesis of azomethylene derivatives of 4-chloro-5//-1,2,3-dithiazole / J. Heterocycl. Chem., 2004, 41, 37 43.

30. Plater M. J., Rees C. W., Roe D. G., Torroba T. / Cyclopenta-I ,2,3-dithiazoles and Related Compounds / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, 769 774.

31. Oakley R. T., Reed R. W., Robertson C. M., Richardson J. F. / Naphthalene-1,2,3-Dithiazolyl and Its Selenium-Containing Variants / Inorg. Chem., 2005, 44, 1837 -1845.

32. Barclay T. M., Cordes A. W., Haddon R. C., Itkis M. E., Oakley R. T., Reed R. W., Zhang H. / Preparation and Characterization of a Neutral .-Radical Molecular Conductor I J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 969 976.

33. Beer L., Oakley R. T., Mingie J. R., Preuss K. E., Taylor N. J., Cordes A. W. / Antiaromatic Bis(l,2,3-dithiazoles) with Zwitterionic Ground States / J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7602 7603.

34. Leitch A. A., McKenzie C. E., Oakley R. T., Reed R. W., Richardson J. F., Sawyer L. D. /Bimodal association of a bis-l,2,3-dithiazolyl radical/ Chem. Commun., 2006, 1088 1090.

35. Leitch A. A., Reed R. W., Robertson C. M., Britten J. F., Yu X., Secco R. A., Oakley R. T. / An Alternating .-Stacked Bisdithiazolyl Radical Conductor / J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7903 7914.

36. Gomez T., Macho S., Miguel D., Neo A. G., Rodriguez T., Torroba T. / Cyclopentathiadiazines, Cyclohepta- and Cyclopentadithiazoles: New Materials and a Rich Heterocyclic Chemistry of Cyclic Enaminonitriles / Eur. J. Org. Chem., 2005, 5055 5066.

37. Hafner K., Stowasser B., Sturm V. / Synthesis and properties of 4,6-di-tert-butyl-cyclopenta-l,2-dithiole and its 3-aza-derivative/ Tetrahedron Lett., 1985,26,189 192.

38. Rees C. W. / Polysulfur-nitrogen heterocyclic chemistry / J. Heterocycl. Chem., 1992, 29,639-651.

39. Macho S., Rodriguez T., Torroba T., Rees C. W. / A novel oxime to pentathiepin cascade reaction/ J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2001, 403 404.

40. Polo C., Ramos V., Torroba T., Rakitin O. A., Rees C. W. / One-pot synthesis of 1,2,3-benzodithiazol-6-ones / Tetrahedron, 1998, 54, 223 232.

41. Rakitin O. A., Rees C. W., Vlasova O. G. /l,2,4-Thiadiazole-4-oxides / J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1996, 1273 1274.

42. Konstantinova L. S., Rakitin O. A., Rees C. W., Torroba T., White A. J. P., Williams D. J. /l,2,4-Thiadiazole-4-oxides / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999, 2243 2248.

43. Clarke D., Emayan K., Rees C. W. /New synthesis of isothiazoles from primary enamines / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 77-81.

44. Choi S.-H., Kim K. /Novel preparations of N-arylthiocarbamoyl-N,N-dialkylamidines and their synthetic utility/ Tetrahedron, 1996, 52, 8413 8438.

45. Lee H., Kim K. /A facile synthesis of 2-cyano-4h-3,l-benzothiazines and 2-cyano-4h-3,1-benzoxazines / Heteroatom Chem., 1993, 4, 263 270.

46. Besson T., Guillaumet G., Lamazzi C., Rees C. W. /Synthesis of 3,1-Benzoxazines, 3,1-Benzothiazines and 3,1-Benzoxazepines via N-Arylimino-l,2,3-dithiazoles / Synlett, 1997, 704.

47. Besson T., Emayan K., Rees C. W. /3,1 -Benzoxazin-4-ones, 3,1 -Benzothiazin-5-ones and iV-Arylcyanothioformamides / J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1419- 1420.

48. Besson T., Emayan K., Rees C. W. /1,2,3-Dithiazoles and new routes to 3,1-benzoxazin-4-ones, 3,1 -benzothiazin-4-ones and N-arylcyanothioformamides / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995, 2097 2102.

49. Cottenceau G., Besson T., Gautier V., Rees C. W., Pons A.-M. /Antibacterial evaluation of novel 7V-arylimino-l,2,3-dithiazoles and N-arylcyanothioformamidines/ Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 529 532.

50. Lee H.-S., Kim K. /Reactions of 5-arylimino-4-chloro-5//-l,2,3-dithiazoles with stable phosphoranes: Novel preparation of dithiomethylenephosphoranes/ Tetrahedron Lett., 1996, 37, 869 872.

51. Besson T., Guillard J., Rees C. W., Thiery V. /New syntheses of aryl isothiocyanates/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 889 892.

52. Iwakawa T., Murabayashi A. /New Synthesis of 5-Cyano-l,2,4-thiadiazoles/ Heterocycles, 1999, 51, 811 819.

53. Oh K. C., Lee H., Kim K. /A facile synthesis of iV'-(p-toluenesulfonyl)-7V-alkyl- and AyV-dialkylcyanoformamidines and l,3-dialkyl-2-(p-toluenesulfonyl)guanidines / Tetrahedron Lett., 1993, 33, 4963 4966.

54. Lee H., Kim K. /Reactions of 5-(Arylimino)-4-chloro-5/f-l,2,3-dithiazoles with Primary and Secondary Alkylamines: Novel Synthesis of (Arylimino)cyanomethyl Alkylamino Disulfides and Their Mechanisms of Formation/J. Org. Chem., 1993, 58, 7001 7008.

55. Lee H., Kim K., Whang D., Kim K. /Novel Synthesis of 5-(Arylimino)-4-(dialkylamino)-5//-l,2,3-dithiazoles and the Mechanism of Their Formation/ J. Org. Chem., 1994, 59,6179 -6183.

56. L'abbe G., D'hooge B., Dehaen W. / Unusual behaviour of 4,5-dichloro-l,2,3-dithiazolium chloride (Appel's salt) with 5-aminopyrazoles: a synthetic method of 1H-pyrazolo3,4-c/.thiazoles / J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1995, 2379 2380.

57. Konstantinova L. S., Rakitin O. A., Rees C. W., Sivadasan S., Torroba T. / New route to 2-cyanobenzimidazoles / Tetrahedron, 1998, 54, 9639 9650.

58. Lee H.-S., Chang Y.-G., Kim K. /A facile synthesis of 3-substituted 2-cyanoquinazolin-4(3i/)-ones and 3-alkyl-2-cyanothieno3,2-<f.pyrimidin-4(3//)-ones via 1,2,3-dithiazoles/ J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 659 668.

59. Mohanta P. K., Kim K. /New Synthetic Route to Tetracyclic Quinazolin-4(3//)-one Ring System/ Heterocycles, 2002, 57, 1471 1485.

60. Besson T., Dozias M.-J., Guillard J., Jacquault P., Legoy M.-D., Rees C. W. /Expeditious routes to 4-alkoxyquinazoline-2-carbonitriles and thiocarbamates via N-arylimino-l,2,3-dithiazoles using microwave irradiation / Tetrahedron, 1998, 54, 64756484.

61. Chang Y.-G., Kim K. /A Facile Synthesis of iV-Arylcyanoformamidoximes, 4-Aryl-3-cyano-1,2,4-oxadiazin-5(6//)-ones, 2-Cyanoquinazoline-3-oxides, and 2-Cyanoquinazolines via 5-Arylimino-4-chloro-5//-l,2,3-dithiazoles / Heterocycles, 1999, 51,2653-2666.

62. Besson T., Rees C. W. /Some chemistry of 4,5-dichloro-l,2,3-dithiazolium chloride and its derivatives/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1995, 1659-1662.

63. Frere S., Thiery V., Besson T. /Eco-Friendly Microwave-Assisted Scaleable Synthesis of 2-Cyanobenzothiazoles via N-Arylimino-l,2,3-dithiazoles/ Synth. Commun., 2003, 33, 3795-3804.

64. Besson T., Dozias M.-J., Guillard J., Rees C. W. /New route to 2-cyanobenzothiazoles via ./V-arylimino-l,2,3-dithiazoles/iZ Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 3925-3926.

65. Testard A., Loge C., Leger B., Robert J.-M., Lozach O., Blairvacq M., Meijer L., Thiery V., Besson T. /Thiazolo5,4-f.quinazolin-9-ones, inhibitors of glycogen synthase kinase-31 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 3419-3423.

66. Rees C. W., Roe D. G., Thiery V. /Imidazoquinolinethiones from quinolines: a new molecular rearrangement/ J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1996, 2775-2776.

67. Besson T., Rees C. W., Roe D. G., Thiery V. /Imidazoquinolinethiones from 8-aminoquinolines by a novel j?en'-participation/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 555-561.

68. Cuadro A. M., Alvarez-Builla J. /4,5-Dichloro-l,2,3-dithiazolium chloride (Appel's Salt): Reactions with iV-nucleophiles/ Tetrahedron, 1994, 50,10037-10046.

69. Lee H., Kim K. /A new procedure to N-arylcyanothioformamidines from 5-arylimimino-4-chloro-5//-l,2,3-dithiazoles/ Bull. Korean Chem. Soc., 1992, 13, 107108.

70. Besson T., Rees C. W., Thiery V. /Convenient Synthesis of Dithiooxamides from N-Arylimino-1,2,3-dithiazoles/ Synthesis, 1999, 1345-1348.

71. Kim K. / Recent Advances in 1,2,3-Dithiazole Chemistry/ Phosphorus, Sulfur, Silicon Related Elem., 1997,120-121,229-244.

72. Chang Y.-G., Lee H.-S., Kim K. /A convenient synthesis of symmetrical N,N-dialkylureas by the reactions of 4-chIoro-5//-l,2,3-dithiazol-5-one with alkylamines/ Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8197-8200.

73. Park Y. S., Kim K. /4-Chloro-5if-l,2,3-dithiazol-5-one: a good a-thiocyanating agent for a,ß-unsaturated ß-amino esters/ Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6439-6442.

74. Lee H.-S., Kim K. /Reactions of 4-chloro-5//-l,2,3-dithiazol-5-thione with primary and secondary alkylamines: Novel method for preparing iV-alkyl- and N,N-dialkylcyanothioformamides/ Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3709-3712.

75. Koutentis P. A., Rees C. W., White A. J. P., Williams D. J. /Conversion of a 1,2,3-dithiazole into a 3//-pyrrole-3-thione and a 3//-pyrrol-3-ylidenephosphorane / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 2765-2769.

76. Lee H.-S., Kim K. /Formation of 2,5-dihydro-2-iminopyrroles, 2,5-dihydro-2-iminofurans and (2)-3-alkylamino-2,3-dicyanoacrylatesvz'a4-chloro-5//-l,2,3-dithiazol-5-ylidene derivatives/ Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6895-6898.

77. Jeon M.-K., Kim K. /Reactions of 5-(4-chloro-5i/-l,2,3-dithiazol-5-ylidene)-2,2-dimethyl-l,3-dioxane-4,6-dione with primary and secondary alkylamines / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3107-3112.

78. Koutentis P. A., Rees C. W. /Reaction of Herz salts with malononitrile: a general route to (6//-l,2,3-benzodithiazol-6-ylidene)malononitriles/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002,315-319.

79. Barclay T. M„ Cordes A. W., Oakley R. T., Preuss K. E., Reed R. W. /1,1A,2,2A,3,3A-Tetrathiadiazafulvalenes, preparation and characterisation of trans-CICNS2CNCS2NCCI./ J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1998, 1039-1040.

80. Oakley R. Т., Reed R. W., Robertson С. M., Richardson J. F. /Naphthalene-1,2,3-Dithiazolyl and Its Selenium-Containing Variants/ Inorg. Chem., 2005, 44, 1837 1845.

81. Plater M. J., Rees C. W. /Organic Heterocyclothiazenes. Part 15.' Pyrazolotrithiadiazepines and Their Rearrangement to 1,2,3-Dithiazoles/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1991, 311-316.

82. Kaszynski P. /Theoretical Analysis of Heteroaromatic Thioaminyl Radicals. Part 2: A Comparison of Ab Initio and Density Functional Methods in the Description of Redox Processes/ J. Phys. Chem. (A), 2001, 105, 7626 7633.

83. Thiery V., Rees C. W., Besson Т., Cottenceau G., Pons A.-M. /Antimicrobial activity of novel N-quinolinyl and N-naphthylimino-l,2,3-dithiazoles/ Eur. J. Med. Chem., 1998, 33, 149-153.

84. Besson Т., Rees C. W., Cottenceau G., Pons A.-M. /Antimicrobial evaluation of 3,1-benzoxazin-4-ones, 3,l-benzothiazin-4-ones, 4-alkoxyquinazolin-2-carbonitriles and N-arylimino-1,2,3-dithiazoles/ Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 2343 2348.

85. Jurgen F., Hartmut S., Roland M. /l,2-Dithiolthione-(3) (Tritione) aus 3-Chlor-l,2-dithioliumsalzen und schwefelfreien Basen/ Z. Chem. 1967, 7, 275.

86. Смоленцев А.А. /Синтез и свойства функционально замещенных 1,2-дитиолов./ Диссертация на соискание степени кандидата химических наук. ИОХ РАН. Москва, 2005.

87. Masuda К., Adachi J., Nomura К. /Studies on mesoionic compounds. Part 10. Synthesis and chemical properties of mesoionic l,2,5-thiadiazolium-3-olates/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: 1981,1033 1036.

88. Goldish D., Axon B. W., Moore H., W. /Cyanoketenes. Cycloadditions of tert-Butylcyano- and Chlorocyanoketene to Sulfer Diimides/ Heterocycles, 1983, 2, 187 — 192.

89. Lunn W. H. W., Shadle J. K. / Facile synthesis of 3-oxo-l,2,5-thiadiazoles; 70-5 (3-oxo-1,2,5-thiadiazol-2-yl) cephalosporins/ Tetrahedron, 1992, 48, 8615 8620.

90. Ross J., M., Smith W.C. /Hydroxy-1,2,5-thiadiazoles. I. A Novel Route from Potassium Cyanide and Sulfur Dioxide/ J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 2861 2868.

91. Ладилина E. Ю., Семенов В. В., Курский Ю. А., Хоршев С. Я., Домрачеев Г. А. /Реакция первичных аминов с тетрацианоэтиленом/ Жури. орг. химии., 2004, 9, 1308 1311.

92. Заварзин И.В., Яровенко В.Н., Чернобурова Е.И., Краюшкин М.М. /Синтез монотиоксамидов/ Изв. АН, Сер. хим., 2004, 2, 398 401.

93. Maliverney С., Viehe Н. G. /Trifluoropyruvic and lactic thioamides from ethyl trifluoroacetoacetate/ Tetrahedron Lett., 1990, 44, 6339 6342.

94. Matsumoto K., Hashimoto S., Uchida Т., Okamoto Т., Otani S. /Direct aminolysis of nonactivated and thermally unstable esters at high pressure/ Chem. Ber., 1989, 122, 1357- 1364.

95. Firouz M., Mirjafary M., Saeidian Z., Javan H., Jebeli M. /А Facile Aerobic Copper-Catalyzed a-Oxygenation of Aryl Thioacetamides: An Efficient Access to a-Keto Aryl Thioamides/ Synlett, 2008, 6, 892 896.

96. Dell'Erba C., Novi M., Petrillo G., Tavani C. /Electrophilica-p-tolylhydrazonylation of tert-butyl alkanoates and tertiary alkanamides with /е/Y-butylp-tolylazo sulfide/ Tetrahedron, 1996, 52, 5889 5898.

97. Iizuka M., Kondo Y. /Remarkable ligand effect on the palladium-catalyzed double carbonylation of aryl iodides/ Chem. Commun., 2006, 16, 1739 1741.

98. Evans D. A., Weber A. E. /Synthesis of the cyclic hexapeptide echinocandin D. New approaches to the asymmetric synthesis of ,beta.-hydroxy .alpha.-amino acids/ J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 7151- 7157.

99. Sakai S., Kominami M., Chonan K., Enomoto Т., Fujinami Т. /А New Method for Preparation of Tetraalkyl Orthocarbonates from Sodium Alkoxides, Tetrachlorostannane, and Carbon Disulfide/ Synthesis, 1984, 3,233-234.

100. Shibuya I., Katoh E., Gama Y., Oishi A., Taguchi Y., Tsuchiya T. /Acetal Formation by Metal Ion-mediated Desulfurization-Condensation of Thioketones with Diols and Phenols/ Heterocycles, 1996, 43, 851 860.

101. Oishi, T., Mori M., Ban Y. / Activation of Weak Organic Bases. V. The Alkylation of Thiono Esters by Diethoxycarbonium Hexachloroantimonate chemical formula., SbCV Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 1871-1875.

102. Morgenstern J., Mayer R. /Organische Schwefelverbindungen. 63. Zur Chemie des Thiocyclohexanons/ J. Prakt. Chem.-, 1966, 34, 116 138.

103. Hanusek J., Sedlak M., Keder R., Sterba V. /Kinetics and Mechanism of Desulfurization Reaction of l-Methyl-2-phenylquinazoline-4(li/)-thiones/ Coll. Czech. Chem. Comm., 2004, 69, 2212-2222.

104. Okazaki R., Inoue K., Inamoto N. // Synthesis of 5H-1,2,3-Dithiazole, a Novel Heterocycle/ Heterocycles, 1981, 15, 803 806.

105. Shimizu H., Murakami M. /Synthesis of a-keto esters by the rhodium-catalysed reaction of cyanoformate with arylboronic acids/ Chem. Commun., 2007, 27, 2855 2857.

106. Makosza M., Sienkiewicz K., Wojciechowski K. /Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes by Carbanions of Alkyl Dichloroacetates. Some New Transformations of Chloro(nitroaryl)acetates/<S^tf/zes7.y, 1990, 9, 850 852.

107. Dahn H., Pechy P., Toan V. V. /170 NMR Spectra of Carbonyl Compounds ArCOX: Influence of Groups X on the Polarity of the Carbonyl Group/ Magn. Reson. Chem., 1997,35,589-592.

108. Meng Q., Sun Y., Ratovelomanana-Vidal V. G. Jean Pierre Z. Z. /CeCl3-7H20: An Effective Additive in Ru-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Aromatic a-Ketoesters/ J. Org. Chem., 2008, 73,3842 3847.

109. Heras M. A., Vaquero J. J., Garcia-Navio J. L., Alvarez-Builla J. /Addition of Grignard Reagents to l-(A^-(Alkoxyoxalyl)-N-methylamino)-3-methylimidazolium Salts: A General Method for cc-Keto Ester Synthesis/ J. Org. Chem. 1996, 61, 9009-9011.

110. Walter W., Bode K. D. /Über die Oxydationsprodukte von Thiocarbonsäureamiden, XVI. Oxydationsreaktionen an Thiocarbonsäureamiden mit elektronenanziehenden Substituenten am C-Atom/Liebigs Ann. Chem., 1966, 698,131 144.

111. Furukawa M., Shiraishi K., Hayashi S. /The Conversion of a-Carbonylmethylthiosulfates into Thiocarboxamides/ Chem. Pharm. Bull., 1972, 20, 1921 1926.

112. Kagami H., Motoki S. /Nucleophilic substitution on dialkoxy disulfides. Reactions with mercaptans or amines/ J. Org. Chem., 1977, 42, 4139-4141.

113. Seyferth D. H., Hui R. C. /High yield acyl anion trapping reactions: direct nucleophilic acylation of isocyanates and isothiocyanates./ Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5251 5254.

114. Adiwidjaja G., Guenther H., Voss J. /a-Oxo- und a-Thioxothioamide aus Methylketonen/ Liebigs Ann. Chem., 1983, 7, 1116 1132.

115. Katritzky A. R., Feng D., Qi M. /Synthesis of ß-Alkoxy Ketones and a'-Functionalized ß-Alkoxy Ketones Utilizing Benzotriazole-Stabilized Acyl Anion Synthons/ J. Org. Chem., 1998, 63, 1473 1477.

116. Walter W., Hell P.-M. /über die Reaktion von Thiocarbonsäureamiden mit Sulfenylchloriden/ Liebigs Ann. Chem., 1969, 727, 22 34.

117. Bestmann H. J., Schmid G., Sandmeier D., Schade G., Oechsner H. /Kumulierte Ylide, XIV. Phosphacumulen-Ylide als Cyclisierungsbausteine in der Heterocyclensynthese/ Chem. Ber., 1985, 118, 1709 1719.

118. Lu Z. E., Sun D. Q., Xu T. L., W. Jun, Xu L. C., Chen K. Q. /New Heterocycles Forming Reactions of Acyl Thioformanilides/ Org. Prep. Proc. Int., 1992, 24, 358 -362.

119. Mu X., Zou J., Zeng R., Wu J. /Mn(III)-Promoted cyclization of substituted thioformanilides under microwave irradiation: a new reagent for 2-substituted benzothiazoles/ Tetrahedron Lett., 2005,46,4345 4348.

120. Bong R. C., Hak S. C., Nam S. C. /Elimination Reactions of (£)- and (Z)-Benzaldehyde O-Benzoyloximes. Transition State Differences for the Syn- and Anti-Eliminations Forming Nitriles/ J. Org. Chem., 1998, 63, 4685-4690.

121. Coppola G.M., Damon R. E. /Acetylenic Amides. Generation and Reactions of Dianions Derived from 2-Propynamides/ J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1133 1139.

122. Campaigne E., Skowronski G., Rogers R. B. /Synthesis of ß-Dimethylaminoethyl and a-Hydroxy-ß-Dimethylaminoethyl Derivatives from Organolithium Compounds and Tetramethyoxamide/ Synth. Commun., 1973, 3, 325 332.

123. Klaus F, Mohebullah Z. /Diels-alder-reaktionen mit cyanthioformamiden/ Tetrahedron Lett., 1977, 18,2139-2140.