Функционализация пиразольного цикла на основе 3,5-динитропиразолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

На правах рукописи

Я

ЗАЙЦЕВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ПИРАЗОЛЬНОГО ЦИКЛА НА ОСНОВЕ 3,5-ДИНИТР0ПИРА30Л0В

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2008

003457691

Работа выполнена в лаборатории ароматических азотсодержащих соединений (№18) Учреждения Российской Академии Наук Институт Органической Химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук, профессор Шевелев Святослав Аркадьевич

доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, профессор Перевалов Валерий Павлович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский Государственный

Университет им. М. В. Ломоносова, химический факультет

Защита диссертации состоится 23 декабря 2008 г. в 11 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 по химическим наукам при Институте Органической Химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 21 ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Родиновская Людмила Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Многие производные пиразола являются основой для создания широкого круга фармацевтических и агрохимических препаратов, компонентов современных красителей и люминофоров, материалов для нелинейной оптики, конденсационных мономеров и т. п. Особо следует отметить многостороннюю биологическую активность производных пиразола: за последние три десятилетия были созданы новые эффективные пиразолсодержащие препараты с антимикробной, антивирусной, антиопухолевой, антигистаминной, антидепресантной, жаропонижающей, фунгицидной, антидиабетической, офтальмологической и др. активностями.

В этой связи создание новых подходов к функционализации и аннелированию пиразольного цикла представляется весьма актуальным. Настоящая работа является продолжением систематических исследований, проводимых в лаборатории ароматических азотсодержащих соединений (№18) ИОХ РАН, посвященпых химии нитропиразолов и разработке новых методов синтеза гетероциклических соединений на их основе.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ), грант №04-03-33097.

Цель работы. Ранее были продемонстрированы большие возможности многоцелевой функционализации пиразольного цикла путем введения нитрогрупп(ы) в молекулу пиразола (см. обзор: С. А. Шевелев, И. Л. Далингер, Журн. орган, химии, 1998, 34, №8, 1127), однако для этого практически не использовались 3,5-динитропиразолы. Целыо настоящей работы является создание методов функционализации и аннелирования пиразольного цикла на основе 1-К-4-метил-3,5-диншропиразолов. Такой выбор исходных объектов не случаен. На основе этих соединений, в принципе, возможно введение новых заместителей в пиразольный цикл, во-первых, за счет нуклеофилыюго замещения нитрогруппы и, во-вторых, за счет модификации метальной группы. Последняя в 4-метил-3,5-динитропиразолах активирована электроноакцепторным влиянием двух соседних шпрогрупп, что должно позволить введение функциональных группировок в положение 4, в том числе способных к внутримолекулярной циклизации. В случае легко удаляемого 1-11-заместителя может быть сформирован еще один реакционный центр - эндоциклический КН-фрагмент. Наличие в положении 4 цикла метального заместителя, устойчивого к действию нитрующей смеси, делает 1-1М-метил-3,5-динитропиразолы потенциально доступными объектами - они в принципе могут быть синтезированы одностадийным нитрованием 1-11-4-метилпиразолов.

Научная новизна и практическая значимость работы. В результате проведенных исследований:

• показано, что в 3- и 5-нитропиразолах подвижность нитрогруппы в реакциях нуклеофильного замещения в положении 5 намного выше, чем в положении 3;

• впервые систематически изучены подходы к функционализации и аннелированию пиразольного цикла с помощью производных 3,5-динитропиразола - 1-К-4-метил-3,5-динитропиразолов, для которых разработаны препаративные способы получения; при изучении их свойств обнаружено, что нуклеофильное замещение нитрогруппы происходит региоспецифически - замещается только б-ИОг-группа;

• на основе продуктов модификации (окисление, конденсация с диметилацеталем диметилформамида и ароматическими альдегидами) 4-СНз-группы в 1-К.-4-метил-3,5-динитропиразолах разработаны способы введения различных функциональных групп в положение 4, в том числе способных к внутримолекулярной циклизации;

• используя региоспецифическое нуклеофильное замещение 5-Ж)2-группы в продуктах модификации 4-СНз-группы в 1-11-4-метил-3,5-динитропиразолах разработаны методы синтеза широкого круга ранее неизвестных 5-2-3-нитропиразолов, а также пиразолсодержащих бициклических гетеросистем с нитрогруппой в пиразольном фрагменте;

• разработан метод синтеза соответствующих ТУ-незамещенных 3,5-динитропиразолов на основе нуклеофильного замещения 3,5-динитропиразолат-анионов в 4-замещенных 1-(2,4-дипитрофенил)-3,5-динитропиразолах;

• разработан метод синтеза соответствующих ^-незамещенных 5-2-3-нитропиразолов, используя возможность временного введения защитной метоксиметильной группы в положение 1 пиразольного цикла.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, 3 статьи приняты к печати. Отдельные части работы были доложены на I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005 г), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Россия, Москва, 2005 г.), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006 г), 23 Международном симпозиуме по органической химии серы (Россия, Москва, 2008 г).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах и состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы. В первой главе рассмотрены литературные данные по синтезу и свойствам динитропиразолов. Во второй главе обсуждаются полученные экспериментальные результаты. Третья глава содержит описание эксперимента. Список цитированной литературы состоит из 240 наименований. Диссертация содержит 178 схем, 23 таблицы и 26 рисунков. К диссертации имеется приложение на 43 страницах, содержащее 17 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Сравнительная подвижность нитрогрупп в положениях 3 и 5 пиразольного цикла в реакциях нуклеофильного замещения

В пиразольном цикле именно положения 3 и 5 наиболее подвержены нуклеофильной атаке, однако для //-замещенных пиразолов эти положения неравноценны и относительная подвижность МОг-группы в положениях 3 и 5 заранее не очевидна.

С целью выяснения возможности селективного введения заместителей в одно из этих положений, мы изучили сравнительную подвижность нитрогрупп в положениях 3 и 5 на примере изомерных 1-метил-5-нитропиразол-4-карбонитрила 1 и 1-метил-3-нитрогшразол-4-карбонитрила 2, содержащих в положении 4 электроноакцепторную СИ-группу, облегчающую протекание иуклеофильного замещения.

Нитрил 1 легко взаимодействует с различными анионными 5е-, О- и М-нуклеофилами1 с образованием соответствующих продуктов замещения За-Г. При реакции с тиоацетат- и этилксантогенат-ионами образуется сульфид Зg (схема 1). Условия замещения и выходы продуктов представлены в табл. 1. Использование еще одного эквивалента К2СО3 в случае продукта замещения Зс приводит к его циклизации в замещенный тиено[2,3-с]пиразол 4 (схема 2).

" W

Me 1

Nu"

-no2-

Схсма 1 CN

К

N. N

Me За-f

Nu

4

Me 3g

Nu = PhS (a), PhCH2s (b), PhNHCOCH2S (c), PhO(d), MeO (e),

n 2 C*>. Etocss <g), CH3C0S (g)

Me

NO,

Таблица 1. Условия замещения нитрогруппы в нитриле 1 и выходы продуктов За-g.

Продукт реакции Нуклеофил Растворитель Время конверсии нитрила 1 Т,°С Выход, %

За PhSH, К2СО3 DMFA MeCN ~3 мин ~40 мин -25 80 45 57

ЗЬ PhCH2SH, К2СО3 DMFA MeCN ~3 мин ~40 мин -25 80 42 58

Зс PhNHCOCHzSH, K2CO3 (1 экв.) MeCN EtOH ~8ч ~2 ч .80 -80 72 75

3d PhOH, K2CO3 MeCN ~8 ч 80 72

Зе MeONa DMFA ~30 мин -25 37

3f 3g 3,5-Диметил-4-нитропиразол, K2CO3 MeCOSH, K2CO3 EtOCSSK MeCN EtOH -12 ч ~4 ч —6 ч 80 -80 71 48 39

i} N

Me

Зс

CN н

^тГО

Схема 2 К,С03

EtOH,

0°С, 12ч

к* ТУл /=\

4 (86%)

,0

Hi

1 Здесь и далее для генерации in situ анионов Nu" из соответствующих сопряженных кислот NuH (тиолы, спирты, фенолы и т. п.) в качестве депротонирующего реагента используется К2С03.

В отличне от нитрила 1, в реакциях нитрила 2 с вышеперечисленными нуклеофилами продукты замещения удаюсь получить лишь с тиофенолят- и метилат-ионами в БМРА (схема 3, табл. 2). Так, полная конверсия в реакции 2 с метилатом натрия достигается примерно за двое суток, в отличие от 1, который в аналогичных условиях полностью реагирует за 30 минут. При проведении реакции 2 с тиофенолом полной конверсии при 25°С не удается достичь даже за 7 суток (в случае нитрила 1 в аналогичных условиях конверсия достигается примерно за 3 минуты), однако продукт замещения все же был выделен. При взаимодействии нитрила 2 с бензилмеркаптаном и фениламидом тиогликолевой кислоты в ВМРА и в МеСИ в присутствии К2СО3 при комнатной температуре не происходит, а при нагревании (например, уже при 60°С) образуется сложная трудноразделимая смесь продуктов. Нитрил 2 вообще не реагирует с анионом 3,5-диметил-4-нитропиразола и фенолят-ионом в тех же самых условиях, в которых в реакцию вступал нитрил 1 (кипячение в МеСК в присутствии К2СО3). Нитрил 2 не вступает во взаимодействие с вышеуказанными нуклеофилами и при проведении реакции в ЭМРА при нагревании вплоть до 100°С.

Схема 3

I I

Ме Ме

2 5а,е

Nu = PhS (а), МеО (е)

Таблица 2. Условия замещения нитрогруппы в нитриле 2 и выходы продуктов 5а,е.

Продукт Нуклеофил Растворитель ^Ремя конверсии „ дыход о/0 реакции_ ___нитрила 2_;___

5а PhSH, К2СО3 DMFA -170 ч -25 17

5е MeONa DMFA -48 ч -25 23

Таким образом, на примере изомерных нитрилов 1 и 2 видно, что в 3- и 5-нитропиразолах подвижность нитрогруппы в реакциях нуклеофильного замещения в положении 5 намного выше, чем в положении 3.

2. Синтез и превращения 1,4-диметил-3,5-динитропиразола. Функционализация пиразолыюго цикла и его аннелирование гетероциклическими фрагментами

Как уже отмечалось выше, основной целью настоящей работы является создание методов функционализации пиразольногс цикла на основе лишь одного структурного типа замещенных пиразола - 1-11-4-метил-3,5-динитропиразолов. Наш подход к функционализации состоит в предварительной модификации 4-СНз-группы в 1-1М-метил-3,5-динитропиразолах в реакциях с электрофилами или окислителями с последующими превращениями полученных соединений, где ключевой стадией превращений является меж-или внутримолекулярное замещение нитрогруппы. 1,4-Диметил-3,5-динитропиразол (ДМДНП) 6 является удобной простейшей моделью таких 1-К-4-метил-3,5-динитропиразолов.

2.1. Препаративный синтез 1,4-диметнл-3,5-дшштропиразола и его поведение в реакциях пуклеофилыюго замещения

Нами разработан препаративный способ получения ДМДНП 6, состоящий в одностадийном нитровании 1,4-диметилпиразола 7 (схема 4).

Схема 4

7 6 (50-55%)

Исследование поведения ДМДНП 6 в реакциях нукдеофидьного замещения показало, что нитрогруппа в 6 малоподвижна. Так, при действии на ДМДНП различных анионных 5-, О- и Л^-нуклеофилов (анион УУ-фениламида тиогликолевой кислоты; феполят-ион, анион Ы-фениламида гликолевой кислоты; аниоиы этилового эфира саркозина и 3,5-диметил-4-нитропиразола, азид-ион) взаимодействие наблюдается только в случае наиболее активного из использованных нуклеофильных реагентов - аниона Л'-фепиламида тиогликолевой кислоты (схема 5), остальные нуклеофилы с 6 не взаимодействуют. Реакция 6 с анионом Ы-фениламида тиогликолевой кислоты протекает региоспецифично, в результате образуется только продукт замещения 5-Ж>2-группы 8.2

Схема 5

02М Ме 02М Ме

И Н5СН2СО[МНРЬ. К2С03 (1 экв) 1 УЧ

МеСМ, 80°С или №У1Р, 100°С % 3 ^^

( ) О

Ме Ме

6 8 (в МеСЫ - 28%,

вШР-41%)

Из сопоставления этих данных с данными из раздела 1 следует, что для успешного замещения 5->ТО2-группы под действием пуклеофилов в положении 4 пиразольного цикла должен находиться электроноакцепторный заместитель.

2.2. Фуикционализация пиразольного цикла на основе продуктов модификации 4-СНз-группы в 1,4-днметил-3,5-динитропиразоле

2.2.1. Функционализация пиразольного цикла на основе продуктов превращения 1-метил-3,5-динитропиразол-4-карбоновой кислоты.

Классический способ трансформации боковых цепей ароматических соединений -окисление КагСггОу в концентрированной НгЭС^ применим и к 4-СН3-группе ДМДНП - в результате окисления образуется карбоновая кислота 9. Этерификация кислоты 9 привела к сложному эфиру 10, который под действием водного аммиака образует 1-метил-3,5-динитропиразол-4-карбоксамид 11. Из последнего под действием Р2О5 был синтезирован 1-

Здесь и далее доказательства взаимного расположения заместителей в пиразольном цикле синтезированных веществ см. в разделе 5.

метил-3,5-динитропиразсл-4-карбонитрил 12 (схема 6). О другом, более эффективном методе синтезе нитрила 12 из ДМДНП см. в разделе 2.2.2.

Схема 6

02М Ме 02и СООН 02М СООМе

У"^ Ма2Сг2072Н20 50С12 / МеОН )г{ _

Н2304 (конц), 30-40°С кипячений, 20ч ""и^-МОг

Ме Ме Ме

6 9(67%) 10(58%)

02М С01^Н2 02Ы СМ

цн3 н2о У~( Р205 / РСЕ У\ ~25°С,20ч 83°С, 30ч

< I

Ме Ме

11(68%) 12(29%)

Амид 11 благодаря наличию 4-СОМНг-группы гораздо более активен в реакциях нуклеофильного замещения нитрогруппы, чем ДМДНП 6. Так, взаимодействие 11с такими 5-нуклеофилами, как анионы бензилмеркаптана и метилового эфира тиогликолевой кислоты в ОМБА происходит уже при комнатной температуре (схема 7). На примере соединения 14 мы показали, что в соединении 11 также замещается исключительно нитрогруппа в положении 5 пиразольного цикла.

Схема 7

02М С01ЧН2 02М СОМ2 соын2

. РЬСН2БН, К2С03 НЗСНгСООМе, К2С03| ^;ЭМе

I I 1 и

Ме Ме Ме

13(98%) 11 14(55%)

О превращениях нитрила 12 см. в разделе 2.2.2.

2.2.2. Функаионализация пиразольного цикла на основе продуктов превращения (¿П-МАЧшметил-2-(1-метил-3.5-динитропиразол-4-илЬтиленамина.

Взаимодействие ДМДНП с диметилацеталем диметилформамида (ОМАОМРА) приводит к образованию (£)-Лг,Лг-диметил-2-(1-метил-3,5-динитропиразол-4-ил)этиленамина 15 (схема 8). Данное превращение является первым примером непосредственной модификации метальной группы в положении 4 с образованием новой углерод-углеродной связи в ряду пиразола.

Схема 8

Ше2

02М Ме 02М

У"/ (МеО)2СНЫМе2 / РМРА ^

Ме Ме

6 15(75%)

Сравнение реакционной способности ДМДНП в реакции с ОМАОМРА с реакционной способностью различных нитротслуолов в аналогичной реакции показывает, что активность 4-СНз-группы более всего близка к таковой у 2,4-динитротолуола (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение реакционной способности нитротолуолов (литературные данные) и ДМДНП 6 реакции с ОМАОМРА.

Соединение Растворитель Т, °С Время реакции, ч Мольн. избыток ОМАИМРА, % Выход екамина, %

2,4,6-Тринитро- толуол 20 24 0 70

толуол

1,4-Диметил-3,5- ОМИА -150 1 150 75

динитропиразол

2,4-Динитро- ОМРА -150 2 200 99

толуол

2,6-Динитро- БМРА -150 9 100 91

толуол

2-Нитротолуол БМРА -150 26 0 86

Из (£)-Л^гУ-диметил-2-(1-метил-3,5-динитропиразол-4-ил)этиленамина 15 могут быть получены разнообразные производные ряда 3,5-динитропиразола. Так, кислотный гидролиз 15 приводит к (1-метил-3,5-динитропиразол-4-ил)ацетальдегиду 16, при действии ЫаИОг в конц. НС1 на 15 происходит гидролиз и нитрозирование т ¡Ни под действием азотистой кислоты - образуется п1дроксимино(1-метил-3,5-динитропиразол-4-ил)ацетальдегид 17, а при кипячении 15 с ЫН2ОН-НС1 в НСООН образуется (1-метил-3,5-дишпропиразол-4-ил)ацетонитрил 18 (схема 9).

02ы

Схема 9 о2ы_ х-сы

Ме 18(83%)

МН2ОН НС1/ НСООН, ~100°С

02И

ЫМе2

02М

Л

N

Ме 16(69%)

Ы02

НС1/Н20-СНС13 )г{ NaN02, НС! У\ °н 25-е. 1ч N-N^N0, 25°С, 5ч

Ме 13

Ме 17 (94%)

Мы изучили некоторые химические свойства альдегида 16. При действии карбоната калия в спирте 23 претерпевает декарбонилирование с образованием ДМДНП, бромирование 16 приводит к дибромальдегиду 19, действие гидразида салициловой кислоты - к производному 20, а хлорида фенилдиазония - к фенилгидразону 21 (схема 10).

Схема 10

21 (73%) 16 6

Действие на гидроксиминоацетальдегид 17 4-(Л'//-диметиламино)пиридина и трифторуксусного ангидрида в МеСК приводит к уже упоминавшемуся выше нитрилу 12 (схема 11). Данный способ получения 12 из ДМДНП более предпочтителен, поскольку в данном случае суммарный выход 12 из 6 составлет 25% вместо 10% в случае применения метода, представленного на схеме 6.

При обработке гидроксиминоацетальдегида 17 К2СО3 в ЕЮН образуется гидроксицианопиразол 23. Этот результат свидетельствует о промежуточном образовании пиразоло[4,3-с/]изоксазола 22, который в основной среде претерпевает деформилирование и раскрытие изоксазольного цикла (схема 11). Для предотвращения раскрытия изоксазольного цикла в подобных случаях общеиспользуемым приемом является предварительная защита формильной группы. Нами были синтезированы производные гидроксиминоацетальдегида 17 по формильной группе (24-26) при его взаимодействии с этиленгликолем, О-метилгидрокенламином и фенилгидразином (схема 11).

Схема 11

Обработка гидроксиминоацетальдегида 25 К2СО3 в ЕЮН приводит к образованию соответствующего замещенного пиразоло[4,3-£/]изоксазола 27 (схема 12). Строение 27 и факт замещения именно 5->Ю2-группы в 25 были установлены с помощью рентгеноетруктурного

анализа (РСА) (рис. 1). Это первый пример исследования молекулярной и кристаллической структуры производного ниразоло[4,3-</]юоксазола методом РСА. Интересно, что длина связи 01-И2 в 27 заметно увеличена по сравнению с таковой у 4,6-дипитрозамещешюго бензоИизоксазола (литературные данные): 1.443 и 1.411 А соответственно, что свидетельствует об ослаблении этой связи в пиразолоизоксазоле по сравнению с аналогом бензольного ряда.

Схема 12

КгС03 / ЕЮН

80°С,ЗОмин или 25°С, 8ч

0,М

КЮМе

27 (55%)

Рисунок 1. Общий вид соединения 27 по данным РСА.

При изучении циклизации фенилгидразона 26 в тех же условиях вместо аналогичного пиразолоизоксазола 28 получен замещенный 1,2,3-триазол 29 (схема 13) - продукт перегруппировки соединения 28. Такого рода рециклизация известна в ряду бензоИизоксазолов, но в этом случае перегруппировка происходит значительно легче и, в отличие от аналогов бензольного ряда, промежуточный пиразолоизоксазол 28 не может быть выделен или зафиксирован; вероятно, скорость его перегруппировки значительно выше, чем скорость его образования. Как отмечалось выше, в пиразолоизоксазоле 27 связь 01-Ш ослаблена по сравнению с бензольным аналогом. Несомненно, что в случае 28 эта связь также ослаблена, что и способствует ее легкому расщеплению в результате внутримолекулярного нуклеофильного замещения при атоме азота изоксазолыюго фрагмента.

3 Здесь и далее рентгеноетруктурные исследования выполнены к.х.н. Д Г. Головановым, к.х.н. И.В. Федякиным и Ю.В. Нелюбиной (ИНЭОС РАН)

Схема 13

02М

Мё

\jpJO

N Ф

28

02И

Попытка проведения аналогичной внутримолекулярная циклизации в случае пщразона 21 под действием К2СО3 в ЕЮН приводит к замещению 5-ЫО:-группы на этоксигруппу - образуется соединение 30 (схема 14). Как видно, в данном случае система К2СО3-ЕЮН представляет собой более сильный нуклеофил, чем терминальный фрагмент гидразона (РЬМН) в присутствии поташа как депротонирующего реагента. В то же время, если вместо этанола использовать в качестве реакционной среды МеСЫ, то в присутствии К2СО3 происходит внутримолекулярная циклизация гидразона 21 с образованием замещенного пиразоло[3,4-с]пиразола 31 (схема 14). Строение последнего установлено методом РСА (рис. 2). Это первый пример исследования молекулярной и кристаллической структуры производного пиразоло[3,4-с]пиразола методом РСА.

Схема 14

Рисунок 2. Общий вид соединения 31 по данным РСА

Отдельно следует сказать о превращениях нитрила 12. Его отличает высокая подвижность 5->Ю2-группы в реакциях нуклеофильного замещения - он способен реагировать с анионнымиО- и АГ-нуклсофилами.

При взаимодействии нитрила 12 с Л'-фениламидом тиогликолевой кислоты в присутствии двух эквивалентов К2СО3 в кипящем МеСЫ происходит образование замещенного тиено[2,3-с]пиразола 33 (схема 15). Очевидно, что первоначально образовавшийся продукт замещения 5->Ю2-груш1ы - нитрил 32 далее т л"ш циклизуется по группе СЫ, давая бицикл 33, т.е. под действием РЬМНСНгБ' в нитриле 12 замещается только 1\Ю2-группа в положении 5 пиразольного цикла. Строение соединения 33 было установлено методом РСА (рис. 3). Это первый пример исследования молекулярной и кристаллической структуры производного тиено[2,3-с]пиразола методом РСА.

огм см

У"/ НЗСНгСОЖРИ. КгС03| МеСЧ 80°С, 4ч

Ме 12

Схема 15

.СМ

^

N

Ме

32

02М ынг

кгс°з. «те ==

Ме

33 (59%)

НЮ®

Рисунок 3. Общий вид соединения 33 по данным РСА.

Нами было исследовано поведение нитрила 12 в реакциях нуклеофильного замещения с анионами этилового эфира и Л^-фениламида гликолевой кислоты. Так, взаимодействие 12 с указанными выше реагентами в присутствии одного эквивалента К2СО3 в МеСМ приводит к соответствующим 5-замещенным продуктам 34 и 35 (схема 16).

02Ч

см

Схема 16 02Ы СМ

// л НОСН2С<Ж К2С03 (1 экв ) | /рл К2соз (1 экв )

К1 ^ - МеСК 80°С, 1ч ^м^с/к МеСМ. 80°С, 4ч

-М' ~М02 Ме 12

02М

,см

N

Ме

34, Я = ОЕ1 72%

35, = N№11, 84%

N.

N

МН

Ме

36, (? = МНР11,

Действие на соединения 34 и 35 еще одного эквивалента К2СО3 в МеСЫ приводит к различным результатам. Соединение 34 при кипячении не изменяется, в то время как соединение 35 претерпевает перегруппировку Смайлса и превращается в Дифениламин 36. Механизм образования соединения 36 из аниона соединения 35 представлен на схеме 17.

Схема 17

02М СМ 0 02М „,СМ 02М СМ 0 02М СМ

/1 _- УХКеО_- «Гк гидР°тз ■

Г 0 о V\У -носнгсоо- муН*н

Ме Ме Ме № Ме

36

Взаимодействие 12 с №N3 в МеСЫ приводит к образованию продукта замещения 5-МСЬ-группы 37, который легко может быть восстановлен до соответствующего амина 38 без затрагивания нитрогруппы (схема 18).

Схема 18

о2м см 02М см 02М см

ЫаМз РеС136НгО. Ма1-2Нг0 |

МеСМ, 80°С, Юмин МеСМ, ~25°С, 15мин ^^МН;,

< « I

Ме Ме Ме

12 37 (68%) 38 (65%)

3. О причинах региоспецифического нуклеофильного замещения 5-1Ч02-группы в 3,5-динитропиразолах

Как следует из данных раздела 2, у 4-2-1-метил-3,5-динитропиразолов как при действии анионных нуклеофилов, так и при внутримолекулярной циклизации замещается только 5-М02-группа, т.е. как межмолекулярное, так и внутримолекулярное нуклеофильное замещение нитрогруппы происходит региоспецифически. Было проведено исследование причин такой большой разности в подвижности 3-й 5^0г-групп в А'-замещенных пиразолах с помощью методов квантовой химии на примере модельной реакции ДМДНП 6 с Нй' в качестве нуклеофила4 (схема 19).

Схема 19

НЗ Ме 02М Ме 02М Ме

.._5Н_ >4 _БН- ^ У"(

I I 1

Ме Ме Ме

6

Расчет проведен методом функционала плотности (ВЗЬУР) в базисе ег-31+0* с полной оптимизацией геометрии для двух переходных состояний, отвечающих реакции нуклеофильного замещения нитрогрупп в положениях 3 и 5 динитропиразола 6. Следует отметить, что для объединенной молекулярной системы [6 + НБ"] на поверхности потенциальной энергии не зафиксированы соответствующие анионные ипсо-сг-комплексы, через которые обычно происходит ароматическое нуклеофильное замещение. Таким образом, все вычисленные характеристики относятся к непосредственному нуклеофильному замещению 3- или 5-МС>2-групп.

* Расчет выполнен к.х.н. В.Н. Солканом (ИОХ РАН).

12

Таблица 4. Актизационные параметры нуклеофильного -замещения 3- и 5-М02 в ДМДНП год действием Ш" (ккал/моль).____

Среда ДО*5 ДСз ДО"3 - дС, ДН*5 ДН'з ДН'з - дн"5

Газовая фаза +2.6 +12 9.4 -6 3.2 9.2

Сильнополярный растворитель (с = 78) +28.8 +36.7 7.9 +20.3 +27.9 7.6

Как видно из данных табл. 4, свободная энергия активации нуклеофильного замещения ДО* как в газовой фазе, так и в сильнополярном растворителе для 5-М02-груипы меньше, чем для З-ЫОг-группы на 9.4 и 7.9 ккал/моль соответственно, что соответствует разнице в скоростях замещения нитрогруппы на 4-5 порядков в интервале температур 20-100°С. Такая чрезвычайно большая разница в скоростях замещения н определяет региоспецифичность нуклеофильного замещения 5-ЫОг, т.е. образование только одного из двух возможных изомеров. Интересно отметить, что разница в энтальпиях активации ДН*з -ДН"5 по положениям 5 и 3 практически такая же, как для свободных энергий активации АО"з - ДО#5 (табл. 4). Это означает, что пространственный эффект метальной группы в положении 1 не сказывается на скорости замещения по положению 5.

К этому следует добавить, что расчет геометрии динитропиразола 6 по указанному выше методу показывает, что плоскости 3- и 5-Ж>2-групп практически копланарны с плоскостью пиразольного цикла, т.е. не наблюдается сколь-нибудь значительного стерического взаимодействия метальных групп с нитрогруппами. Более того, тот же самый результат был получен нами при исследовании кристаллов ДМДНП 6 и нитрила 12 методом РСА (рис. 4). Так, максимальный угол поворота наблюдается для 5->ТО2-группы в 6 и составляет 6.19°.

6 12

Рисунок 4. Общий вид соединений 6 и 12 по данным РСА в представлении неводородных атомов вероятностными эллипсоидами тепловых колебаний (р = 50%).

Возникает вопрос, какой фактор обеспечивает региоспецифичность нуклеофильного замещения нитрогруппы в положении 5 цикла. Считается, что обычно электростатический фактор в реакциях гетероароматического нуклеофильного замещения играет решающую роль, т.е. реакции нуклеофильного замещения протекают, как правило, по

электронодефицитным атомам ароматического гетероцикла. Расчет полных атомных зарядов по Малликену (табл. 5) показывает, сто заряды на атомах СЗ и С5 сильно различаются, что, на наш взгляд, и определяет столь большую разницу в свободных энергиях активации нуклеофильного замещения при СЗ и С5 и, в свою очередь, рсгиоспецифичность замещения нитрогруппы при С5.

Таблица 5. Полные атомные заряды по Малликену на атомах углерода ДМДНП. Атом ~~С1 С2 СЗ С4 С5

Заряд -0.156730 -0.240873 0.456971 -0.307725 0.568642

4. Синтез и превращения 1-К-4-иегил-3,5-динитропиразолов, где Я -электроноакцепторная группа и (или) Д-защитная группа

4.1. Препаративный синтез 1-(2,4-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола и его химические превращения

Как отмечалось в разделе 2.2.2, наличие двух акцепторных нитрогрупп в ДМДНП 6 усиливает активность 4-СНз-группы пиразольного цикла настолько, что 6 гладко конденсируется с БМАОМРА в ЭМРА с образованием енамина 22. Однако при изучении конденсации ДМДНП с другим типом органических электрофилов - ароматическими альдегидами - выяснилось, что в 6 4-СНз-группа недостаточно активирована, чтобы конденсироваться с различными бензальдегидами: из большого набора замещенных бензальдегидов удалось выделить продукт конденсации лишь с и-метоксибензальдегидом. При этом процесс удается осуществить только в довольно жестких условиях: при нагревании (сплавлении) компонентов (100-105<>С) без растворителя в присутствии каталитических количеств пиперидина, причем продукт конденсации - 1-метил-4-[(£)-2-(4-метоксифенил)винил]-3,5-динитропиразол 39 был выделен лишь с выходом 15% (схема 20). В тоже время, ряд превращений 39, представленных на схеме 20, показывает целесообразность синтеза подобных структур.

Схема 20 02М Ме

К

Ме 6

Общий подход к синтезу аналогов 39 состоит в следующем: необходимо ввести в положение 1 пиразольного цикла 4-метил-3,5-динитропиразола такой заместитель, который, с одной стороны, повысит реакционную способность 4-СНз группы по сравнению с 6, что позволит получать 4-[(£)-2-арилвинил]-3,5-динитропиразолы, а с другой - желательно иметь возможность легкого удаления этого заместителя с возможностю выхода к N11-

незамещенным продуктам модификации метальной группы. Т.е., иными словами, необходимо иметь в положении 1 сильноакцепторную защитную группу. Такой группой может быть 2,4-диншрофенильная - она обладает сильным электроноакцепторным эффектом, устойчива к сернокислотному нитрованию (необходимая стадия синтеза динитропиразолыюго фрагмента) и может быть легко удалена под действием пулеофилоз в мягких условиях.

Нами был разработан препаративный метод синтеза 1-(2,4-динитрофенил)-4-мгтил-3,5-динитропиразола 44 исходя из коммерчески доступных 2-метил-1,1,3,3-тетраэтоксипропана и 2,4-дшштрофенилгидразина (схема 21).

Молекулярная и кристаллическая структура 1-(2,4-длнитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола 44 была исследована методом РСЛ (рис. 5). Из структурных особенностей 44 следует, во-первых, отметить существенный разворот между пиразольным и фенильным циклами - значение угла между соответствующими плоскостями составляет 65.5(3)° - и, во-вторых, незначительные углы поворота нитрогрупп относительно пиразольного и фенильного циклов, равные 4.7(3)°, 3.9(2)° и 4.6(3)° для 3-Ы02, 2'-Ш2 и 4'-М02 соответственно. Для наиболее пространственно затрудненной группы 5-Ы02, значение угла разворота выше и достигает 10.3(3)°.

Схема 21

Ме

(ЕЮ)2НС"^СН(ОЕ1)2

1. 2,4-йЫРН, НС1,

ВОН, ~80°С, 6™ 2 КОН/Н20

N02 44 (64%)

Ы02 42 (97%)

Ы02 43 (77%)

<31

Рисунок 5. Общий вид соединения 44 по данным РСА в представлении неводородных атомов вероятностными эллипсоидами тепловых колебаний (р = 50%).

При взаимодействия соединения 44 с рядом анионных М- и О-нуклеофилов (в МеСКГ) во всех случаях происходит региоспецифическое замещение динитропиразолат-аниона, независимо от природы нуклеофила (атака по атому углерода СГ динитрофенильного фрагмента), в то время как нитрогруппы как в 3,5-динитропиразольном, так и 2,4-дшштрофенилыгом цикле не затрагиваются (схема 22). В случае М-фениламида гликолевой кислоты продукт замещения 46с в основных условиях реакции частично претерпевает перегруппировку Смайлса с образованием замещенного анилина 47с.

Схема 22

02Ы Ме Г'!

)г{ Ми нм-^

"''Г"0' ,Ми-/МеСМ ^У6 + +

0* ук 2 Н+ / Н20 * V V

Ц^1 н N02 N0,

N0, 45 46а, № = N3 (80%) 47с (25%)

.. 46Ь, Nu = 5СН2СОМНРЬ (83%)

46с, Ыи = ОСН2С^НРЬ (52%)

Взаимодействие 44 с ЭМАВМГА приводит к образованию енамина 48 (схема 23), причем важно, что реакция протекает в значительно более мягких условиях, чем в случае ДМДНП 6 - полная конверсия 44 достигается при кипячении в толуоле примерно за 8ч. В случае кипячения соединения 6 с ИМАВМРА в толуоле полная конверсия не может быть достигнута даже за несколько суток. Интересно отметить, что соединение 43, в пиразольном кольце которого имеется только одна нитрогруппа, вообще не реагирует с ОМАОМРА. Из енамина 48 аналогично превращениям 22 могут быть получены производные 49 и 50 (схема 23), однако соединение 50 под действием оснований не циклизуется подобно 25 -происходит лишь деструкция.

Схема 23

.ОН ,он

ММе2 N. .0 N.. ./Ь0Ме

0^ Ме О^ /==/ У—У

\^о2

02М .X МегМСН(ОМе)2 0,м . X ^N0; < р,м ме0мнг нс|—.. 02М

|1 РИМе , 110°С, 8ч [ |] НС1К0ИЦ. ~25°С Т^ | ЕЮН, ~80°С, ЗОмин

N02 N02 N02 N02

44 48(78%) 49(90%) 50(92%)

Повышенная реакционная способность 4-СНз-группы сказывается и на условиях, и на результатах конденсации соединения 44 с ароматическими альдегидами. В отличие от ДМДНП, его аналог 44 реагирует с различными замещенными бензальдегидами, причем не в расплаве, а в "классических" условиях - при кипячении в ксилоле (в присутствии каталитических количеств морфолина). При этом образуются ожидаемые 4-[(£)-2-арилвинил]-1-(2,4-дипитрофенил)-3,5-динитропиразолы 51а-с (схема 24). Продукты конденсации 51а-с, подобно дшштропиразолу 44, под действием различных нуклеофилов отщепляют пиразолат-анион и тем самым образуют 4-[(£)-2-арилвинил]-3,5-динитропиразолы с незамещенным атомом азота, как это показано на схеме 24 на примере взаимодействия 51а,Ь с №N3 - образуются соответствующие динитропиразолы 52а,Ь.

Схема 24

Ш2 44

н

52а, К1 = ОМе, Я2 = Н (96%) 52Ь, В1 = ОМе, Я2 = ОМе (94%)

н

N02

51а, = ОМе, И2 = Н (30%) 51Ь, Я1 = ОМе, К! = ОМе (38%) 51с, = Р, Я2 = н (32%)

Таким образом, введение 2,4-динитрофенилыюго заместителя в положение 1 пиразольного цикла приводит к повышению реакционной способности СНз-групиы в положении 4 пиразольного цикла в реакциях конденсацин с БМАОМРА и ароматическими альдегидами. Под действием нуклеофилов в мягких условиях 2,4-динитрофенилытая группа может быть легко удалена, что позволяет использвать сс в качестве защитной и открывает путь к синтезу .^-незамещенных 4-[(£)-2-арилвинил]-3,5-динитропиразолов, недоступных другими способами.

Как было показано в разделе 4.1, введение 2,4-динитрофенилыюго заместителя в положение 1 пиразольного цикла может быть использовано для функционалязации положения 4 пиразольного цикла. В тоже время, чувствительность положения 1 бензольн01 о кольца по отношению к нуклеофилам в 1-(2,4-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразоле 44 очень велика и превышает таковую для положения 5 пиразольного цикла - при действии нуклеофильных реагентов на 44 образуются 1-11-2,4-динитробензолы и 4-метил-3,5-динитропиразол 45. Введение в положение I пиразольного цикла акцепторного заместителя, устойчивого к действию нуклеофилов, позволило бы проводить нуклеофильное замещение и, следовательно, функционализацию положения 5 пиразольного кольца. Более того, акцепторный заместитель в положении 1 должен усиливать реакционную способность положения 5 в реакциях с нуклеофильными реагентами. Таким заместителем может быть 3,5-динитрофенильньш, наличие двух нитрогрупп в котором, с одной стороны, обеспечит электроноакцепторный эффект близкий к таковому для изомерного 2,4-динитрофенильного заместителя, а с другой стороны, расположение нитрогрупп в пем таково, что положение 1 бензольного кольца не активировано по отношению к реакциям нуклеофильного замещения.

Синтез 1-(3,5-дишпрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола 55 представлен па схеме 25. Арилированием 4-метил-3(5)-нитропиразола 53 1,3,5-тринитробензолом был синтезирован мононитропиразол 54, нитрование которого серно-азотной смесью привело к динитропиразолу 55 (схема 25).

4.2. Синтез и химические превращения 1-(3,5-днш1трофе1шл)-4-метнл-3,5-дшштропнразола

Схема 25

02N Me 02N Me

02N Me N02 W W

IT\ rf^] K2C03/MeCN < HN03(tf = 1.5), H2SQ4 (965%) n-n>~N0:

N~N * A-X 80°С,4ч I 100Х.2Ч I

й O2N^^no2

53 n.ki'V^wa

O2N ^^ NO2 O2N ^^ NO2

54 (77%) 55 (79%)

Нами было исследовано поведение 1-(3,5-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола 55 в реакции конденсации с ЭМАОМРА. Оказалось, что 55 образует енамин 56 при кипячении в толуоле в течение 10ч (схема 26). В этой реакции подвижность атомов водорода 4-СНз-группы соединения 55 очень близка к таковой для 1-(2,4-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола 44, который реагирует с БМАБМРА в аналогичных условиях. Таким образом, в данном случае электроноакцепторный эффект изомерных 2,4-динитро- и 3,5-динитрофенильных групп примерно одинаков.

Схема 26

Мы исследовали поведение 1-(3,5-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола 55 в реакциях замещения с различными S- и 0-нуклеофилами. Взаимодействие 55 с эквивалентными количествами фенолят- и л-хлортиофеполят-ионами приводит к образованию единственных продуктов 57а и 57Ь соответственно (схема 27), причем в соединении 55 происходит замещепие именно NOi-rpynnbi в положении 5 пиразольного цикла. Действие двух эквивалентов фенолят- и и-хлортиофенолят-ионов на 55 приводит к замещению не только NC>2-ipynnbi пиразольного цикла, но и NCh-rpynnbi бензольного кольца - образуются соединения 58а и 58Ь соответственно (схема 27).

Схема 27

R R

02N Me ^Y 02N Me С " ~ '

М/ 7

n-n x n-rc6h<xh (2 экв), k2c03 n'n N02 n-RC6h4xh (1 экв), k2c03 n'n x

MeCN, 80°C MeCN, 80'C

58a, X = O, R = H (62%) 55 57a x = 0, R = H (83%)

58Ь, X = S, R = CI (48%) 57Ь, X = S, R = CI (70%)

Аналогично, при действии па 55 анионов фениламидов тиогликолевой и гликолевой кислот образуются продукты замещения 5-КОг-группы пиразольного цикла, причем в последнем случае образуется не соответствующий амид, а 1-(3,5-динитрофенил)-4-метил-3-нитро-Л^-фенилпиразол-5-амин 60 - продукт перегруппировки Смайлса промежуточно образующегося кислородсодержащего фениламида, аналогичного 59 (схема 28). Интересно,

что нуклеофильное замещение в соединении 55 на этилат-ион происходит при простом кипячении 55 в этаноле в присутствии К2СО3.

При действии К2СО3 на соединение 59 происходит внутримолекулярное окислительное нуклеофильное замещение атома водорода в положении 2 динитрофенилыюго кольца, что приводит к образованию соединения 62 - представителя ранее неизвестной трициклической гетероциклической системы 5Я-пиразоло[1,5-а][3,1]бензотпазина (схема 28).

Схема 28

Л 021М Ме 02Ы Ме

НОСН2СО№НРИ, К2С03 % №г НЗСН2СОЦНРЬ, К2С03 < МеСМ 80"С, 4ч МеСМ, 25'С, 20ч '

02М ^ N02

60 (57%)

02М N02

55

К2СО3/ЕЮН

~Е0°С. 6ч

02М Ме

0Е1

0^ ^^ N0; 61 (27%)

11

59 (69%)

02И

К2С03/МеСЫ 25°С, 43ч

Ме

// \( N ь м-

02Ы'

М02

62 (65%)

Таким образом, введение 3,5-динитрофенилыюго заместителя в положение 1 пиразольного цикла, во-первых, увеличивает активность 4-СНэ-группы в реакции с БМАОМРА по сравнению с 1-метальным аналогом и, во-вторых, увеличивает реакционную способность положения 5 пиразольного цикла по отношению к нуклеофильным реагентам. Так, 55, в отличие от ДМДНП, реагирует не только с 5-, но и с £?-нуклеофилами, что расширяет возможности функционализации положения 5 пиразольного цикла. Однако, 3,5-диннтрофенильная группа, в отличие от 2,4-динитрофенильной, не отшепляется под действием нуклеофилов, т.е. не является защитной.

4 .3. Синтез н химические превращения 4-метил-1-метокснметил-3,5-динитрош1разола

Как было показано выше (см. раздел 4.1) введение 2,4-дипитрофенильного заместителя в положение 1 пиразольного цикла не может быть использовано для функционализации положения 5 пиразольного цикла и синтеза соответствующих М-незамещенных нитропиразолов. В гоже время нуклеофильное замещение невозможно непосредственно в М-незамещенных 3,5-динитропиразолах, т.к. последние являются кислотами средней силы (рК^ 3-4), и в основных условиях замещения образуют нереакционноспособные анионы. Синтез >Ш-3-нитропиразолов, функционализированных по положению 5 можно осуществить введением в молекулу 4-метил-3,5-динитропиразола подходящей защитной группы, устойчивой к действию нуклеофилов, проведением нуклеофильного замещения и последующим удалением этой группы. Анализ литературных данных по нитроазолам позволил предположить, что в качестве таких защитных групп могли бы выступать метоксиметильная и 3-оксобутильная группы.

Неописанный ранее 4-метил-3,5-динитрониразол 45 был синтезирован нами нитрованием 4-метилпиразола 63 серно-азотной смесью5 (схема 29). Соответствующие динитропиразолы 64 и 65 были синтезированы взаимодействием 4-метил-3,5-динитропиразола 45 с метоксиметилхлоридом и метилвинилкетоном соответственно в МеСИ в присутствии К2СО3 (схема 30).

Схема 29

Ме 02М Ме

/Г\ NN03 (¡1 = 1 5), Н2304 (-97 5%) У~{ М>Г 100-С. 2ч

н н

63 45 (75%)

Схема 30

02М Ме 02М Ме 02М Ме

У"^ МеСОСН=СН2, К2С03 У"/ МОМС1, К;С03 Ут(

О %МеСЛ, 80'С, 20ч МеС^ ~25"С, 1ч

X ; н I

Ме -^ 45 ОМе

65 (58%) 64 (97%)

Действие на 4-метил-1-метоксиметш1-3;5-динитропиразол 64 анионов п-метилтиофенола и фениламида тиогликолевой кислоты приводит к образованию соответствующих продуктов замещения б-ЫСЬ-группы пиразольного цикла 66а,Ь, метоксиметильная груша в которых может быть удалена кислотным гидролизом (схема 31).

Схема 31

02М Ме 02М Ме 02Ы Ме

У"^ ИБН, К2С03 У"^ НС1гони / ВОН (НОАс) ^ у-^

N-N^N02 МеСЫ. 80°С кипячение

к к Н ОМе ОМе 67а, Я' = р-То1 (62%),

Б4 66а, Я = р-То1 (58%), 67Ь, = СН2СООН (52%)

66Ь, Я = СН2СОМНР(1 (52%)

Иной результат наблюдается при использовании 3-оксобутильного производного 65. При действии аниона Л^фениламида тиогликолевой кислоты на 4-метил-3,5-динитро-1-(3-оксобутил)пиразол 65 продукт замещения КОг-группы пиразольного цикла не образуется, вместо этого происходит отщепление защитной группы и образуется 2-[(3-оксобутил)тио]-Лг-фенилацстамид 68 и исходный 4-метил-3,5-динитропиразол 45 (схема 32).

Схема 32

02^ Ме 02М Ме

Г\ НЗСН2СОМНРЬ, К;С03 У"{ II Н

0М-М^02 МеСЫ, 80°С, 4ч * %>-М02 * Ме-^-^З^ ^

1 н 6 Ч

65

5 Ранее существовало мнение, что ^/-незамещенные 4-Я-пиразолы не способны нитроваться до 3,5-динитропиразолов, однако оказалось, что критическую роль играет количество воды в реакционной смеси* лишь при использовании Н2504 с концентрацией >97% и высококонцентрированной НЫ03 (Л = !.5 г/см3) пиразол 63 гладко нитруется до динитропроизводного 45.

Таким образом, метоксиметильная группа может быть с успехом использована в качестве защитной группы для синтеза некоторых ^-незамещенных 3(5)-11-4-меи1л-5(3)-нцтропиразолов.

5. Об определении взаимного расположения заместителей в ппразолымм цикле в синтезированных соединениях

Строение всех синтезированных соединений было установлено с использованием 'Н, 13С и |5К ЯМР спектроскопии, ИК-спектроскопни, масс-спектрометрин и подтверждено данными элементного анализа Особо следует отметить способы определения расположения заместителей в положениях 3 и 5 пиразольного цикла6.

Строение соединений 27, 31 и 33 установлено при помощи РСА (рис. 1-3), однако положение заместителей в этих соединениях также может быть определено и с помощью специальных методов спектроскоппи ЯМР.

Положение заместителей в соединениях 31, 38, 57а, 57Ь, 58а и 58Ь установлено методами двумерной ИОЕвУ и ЯОЕБУ спектроскопии ЯМР. В спектре соединения 30 наблюдается взаимодействие через пространство протонов СНз-группы и протопов С1Ь-фрагмента ОЕЬз&местителя, соединения 31 - протонов СНз-группы и орто-иротонов РЬ-заместителя, соединения 38 - протонов СНз- и Тч'Нг-групп, в спектрах 57а,Ь и 58а,Ь -протонов положения 2 динитрофенилыюго кольца и орлго-прогопов феноксильного (или тиофеноксильного) кольца, связанного с пиразольным циклом, а в спектрах соединений 58а и 58Ь наблюдается еще и различные взаимодействия между орто- и л(елм-протонамн оксифенильных (или тиофенильных) колец (рис. 6). Наблюдаемые взаимодействия возможны только в случае, если КОг-группа находится в положении 3 пиразольного цикла во всех обсуждаемых соединениях (рис. 6).

30 31 38 58а,Ь

Рисунок 6. Наблюдаемые взаимодействия протонов для соединений 30, 31,38, 58а,Ь в спектрах ЯМР ШЕБУ и ЯОЕБУ

Для всех соединений с помощью двумерной корреляционной спектроскопии ЯМР по ближним (НБСЗС) и дальним (более чем через одну связь) (НМВС) КССВ 'Н-13С легко относится пара сигналов атомов углерода СЗ и С5 в спектре 13С ЯМР, причем для соединений, содержащих в положении 1 СНз- или СНзОСНггруппу (8,14, 23, 27, 30, 33, 34,

6 Специальные ЯМР эксперименты (двумерные корреляционные спектры НМВС и НЗОС ('н-13С, 'П-

15Ы), ШЕБУ и ЯОЕБУ) выполнены к.х н. В.В. Качалой и к.х.н. ГО.А. Стрсленко (ИОХ РАН)

38, 40, 41 и 66Ь), сигналы СЗ и С5 относятся однозначно (спин-спиновое взаимодействие а-протонов ГГСНз и МСЦОСНз-групп наблюдается только с ближайшим атомом углерода С5).

В 'Н-13С НМВС спектрах соединений 8, 14, 40 и ббЬ наблюдается спин-спиновое взаимодействие протонов ЗСНг-групп именно с атомом С5; в спектре соединений 30 и 34 -протонов ОСНг-групп с атомом С5; в спектре соединения 38 - протонов ИН^-группы с атомом С5. Характерный пример - фрагмент двумерного корреляционного 'Н-13С НМВС спектра соединения 34 представлен на рис. 7.

\CIIj

осн,

£11,011,

СН.СН, (13.85)

N№,(35.87)

СЗ (151.35)-С5 (156.06)-

СОО (166.16) —

5.0 4.5 4.0 3.5

Рисунок 7. Фрагмент двумерного корреляционного спектра НМВС 'Н-15С соединения 34.

Для соединений 16 и 41 сигнал атома углерода, связанного с МОг-группой был отнесен по эффекту замедления скорости квадрупольной релаксации ядра |4К в нитрогруппе, выражающемуся в заметном сужении сигнала ИОг-группы в спектре ЯМР при повышении температуры с одновременным заметным уширением сигнала ОТО2 в спектре ЯМР 13С (проявление остаточного спин-спинового взаимодействия |4>^-13С). В обоих случаях этими сигналами оказались сигналы атом углерода СЗ.

Для соединений 23 и 27 сигналы атомов углерода СОН и СОЯ отнесены по их характерным значениям химических сдвигов, которые составляют 159.28 и 168.25 м.д. соответственно. В обоих случаях этими сигналами оказались сигналы атома углерода С5.

Для соединений 43, 54 и 59 сигналы СЖ>2 и СН (СЭ в случае 59) были отнесены сопоставлением наблюдаемых значений химических сдвигов с литературными. Для 3-нитропиразолов литературные значения химических сдвигов СЗ и С5 составляют 145-160 м.д. и 122-141 м.д соответственно, при этом модуль разности |5(СЗ)-5(С5)| составляет 13-28 м.д.; для 5-нитропиразолов значения химических сдвигов атомов СЗ и С5 составляют 134147 и 142-147, а модуль разности |5(СЗ)-8(С5)| находится в интервале 0-9 м.д. Оказалось, что в случае соединений 54 и 59 мы имеем дело с З-нитроизомерами (для 54 5(СН) = 132.24 м.д., 6(ОГО2) = 155.17 м.д„ |6(СЗ)-8(С5)| = 22.93 м.д.; для 59 5(СБ) = 136.85 м.д., 6(СЖ>2) = 154.50 м.д., |5(СЗ)-5(С5)| = 17.65 м.д.), а в случае соединения 43 - с 5-нитроизомером (5(СН) = 143.81 м.д,, 8(СШ2) = 143.86 м.д., |6(СЗ)-5(С5)| = 0.05 м.д.). Положение заместителей в пиразольном цикле 59 также следует из образования соединения 62 под действием КгСОз,

....Л)_______ § ; '

1 1 ¡6 в

4 Ф ! 1 ...

что возможно только в случае, если ЗСН2СОМНР11-заместитель находится у атома углерода С5.

В соединении 60 положение заместителей установлено с помощью двумерной корреляционной спектроскопии ЯМР по дальним (НМВС) КССВ 'Н-15М. В этом спсктре взаимодействие N'H-протона наблюдается только с атомом азота N1, что, очевидно, возможно только в случае, если PhNH-заместитель находится в положении 5.

Выводы

1. С целью создания новых подходов к полифункционализации пиразольиого цикла и аннслирозания к нему гетероциклических фрагментов изучены превращения l-R-4-мстил-3,5-динитропиразолов, направленные на селективное нуклеофильное замещение одной из нитрогрупп, модифш<ацию 4-метильной группы, а также удаление (V-защитной группы R.

2. Разработаны препаративные методы синтеза основных изучаемых 1-Г1-4-метил-3,5-динитропиразолов, где R = Н, СН3, СН3ОСН2, СН3СОСН2СН2, 2,4-(N02)2C6H3, 3,5-(N02)2C6H3.

3. Показано, что нуклеофильное замещение в 4-замещснных 1-Я-3,5-динитропиразолах происходит региоспецифичсски: замещается лишь 5-N02-rpynna С помощью квантово-химических расчетов дано объяснение этому явлению.

4. На основе продуктов модификации (окисление, конденсация с диметнлацеталем диметилформамида и ароматическими альдегидами) 4-СН3-группы в 1-11-4-метил-3,5-динитрогшразолах разработаны способы введения различных функциональных групп в положение 4, в том числе способных к внутримолекулярной циклизации.

5. Используя региоспецифическое нуклеофильное замещение 5-М02-группы разработаны методы синтеза широкого круга ранее неизвестных 5-2-3-нитропиразолов, а также пиразолсодержащих бициклических гетеросистсм с нитрогруппой в пиразольном фрагменте - замещенных пиразоло[4,3-й(]изоксазола, пиразоло[3,4-с]пиразола и тиено[2,3-с]пиразола.

6. Разработан способ получения Лг-незамещенных 4-[(£)-2-арилвинил]-3,5-дипитропиразолов, заключающийся в конденсации 1-(2,4-дшштрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола с ароматическими альдегидами с последующим отщеплением 2,4-динитрофенильного фрагмента под действием нуклеофилов.

7. Показано, что метоксиметильная группа может быть использована в качестве N-защитной в ряду 3,5-динитропиразолов: после проведения нуклеофильного замещения 5-N02 она легко удаляется кислотным гидролизом.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. И.Л. Далиигер, A.A. Зайцев, Т.К. Шкинева, С.А. Шевелев. Нитропиразолы. Сообщение 11. Изомерные 1-метил-3(5)-нитро-4-пиразолокарбонитрилы в реакциях нуклеофильного замещения. Сравнительная подвижность нитрогруппы в положениях 3 и 5 пиразольного ядра. Изв. АН, Сер. хим., 2004,53, №3, сс. 553-556.

2. A.A. Зайцев, И.Л. Далингер, A.M. Старосогников, В.В. Качала, Ю.А. Стреленко, Т.К. Шкинева, С.А. Шевелев Нитропиразолы. XII. Трансформации 4-метильной группы в 1,4-диметил-3,5-динигропиразоле и изучение циклизации полученных соединений. Журн. орган, химии, 2005, 41, №10, сс. 1538-1546.

3. A.A. Зайцев, Т.И. Черкасова, И.Л. Далингер, В.В. Качала, Ю.А. Стреленко, И.В. Федянин, В.Н. Солкан, Т.К. Шкинева, Г.П. Попова, С.А. Шевелев. Нитропиразолы. Сообщение 13. Синтез и изучение свойств 1-метил-3,5-динитропиразол-4-карбонитрила. Направление нуклеофильного замещения нитрогруппы в ряду 4-11-1-метил-3,5-динитропиразолов. Изв. АН, Сер. хим , 2007,56, №10, сс. 2004-2014.

4. A.A. Зайцев, A.M. Старосотников, В.В. Качала. Синтез новых производных пиразола на основе продуктов модификации 4-СНз-группы в 1,4-диметил-3,5-динитропиразоле. I Молодежная конференция ИОХРАН. Сборник тезисов докладов, сс. 45-47. Москва, 31 марта - 1 апреля 2005г.

5. A.A. Зайцев, A.M. Старосотников, В.В. Качала, И.Л. Далингер. Синтез на основе 1,4-диметил-3,5-динитропиразола замещенных пиразоло[4,3-(/]изоксазола и пиразоло[3,4-с]пиразола. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Сборник тезисов, С-76. Россия, Москва, 17-21 октября 2005 г.

6. A.A. Зайцев, В.В. Качала, И.Л. Далингер, Т.К. Шкинева, И.А. Вацадзе. Синтез 1-метил-3,5-динитропиразоло-4-карбонитрила. Направление нуклеофильного замещения нитрогруппы в ряду 4-И-1-метил-3,5-динитропиразолов. IX Научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов, С-107, с. 160. Москва, 11-15 декабря 2006 г.

7. A.A. Zaitsev, I.L. Dalinger, Т.К. Shkineva, G.P. Popova, S.A. Shevelev. Nucleophilic displacement of the NCVgroup in a series of 5-nitropyrazoles by the action of 2-mercapto-N-phenylacetamide anion. 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. ISOCS-23. Abstraits, PI 50, p. 151. Russia, Moscow, june 29 -july 4, 2008.

Подписано в печать 20.11.2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 1277 Тираж: 150 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ДИНИТРОПИРАЗОЛЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. 1,3-Динитропиразолы и 1,5-дшштропиразолы.

1.1.1. Синтез 1,3- и 1,5-динитропиразолов.

1.1.2. Свойства 1,3- и 1,5-динитропиразолов.

1.2. 1,4-Динитропиразолы.

1.2.1. Синтез 1,4-динитропиразолов.

1.2.2. Свойства 1,4-динитропиразолов.

1.3. 3,4-Дннитропиразолы и 4,5-динитропиразолы.

1.3.1. Синтез 3,4- и 4,5-динитропиразолов.

1.3.2. Свойства 3,4- и 4,5-динитропиразолов.

1.4. 3,5-Динитропиразолы.

1.4.1. Синтез 3,5-динитропиразолов.

1.4.2. Свойства 3,5-динитропиразолов.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Сравнительная подвижность нитрогрупп в положениях 3 и 5 пиразольного цикла в реакциях нуклеофильиого замещения.

2.2. Синтез и превращения 1,4-диметил-3,5-динитропиразола. Функционалнзация пиразольного цикла и его аннелированне гетероциклическими фрагментами.

2.2.1. Препаративный синтез 1,4-диметил-3,5-динитропиразола и его поведение в реакциях нуклеофильиого замещения.

2.2.2. Функционалнзация пиразольного цикла па основе продуктов модификации 4-СНз-группы в 1,4-диметил-3,5-динитропиразоле.

2.3. О причинах региоспецифического нуклеофильиого замещения 5-1Ч02-группы в 3,5-динитропиразолах.

2.4. Синтез и превращения 1-К-4-метил-3,5-динитропиразолов, где R - электроно-якцеиторная группа и (или) TV-защитная группа.

2.4.1. Препаративный синтез 1-(2,4-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола и его химические превращения.

2.4.2. Синтез и химические превращения 1-(3,5-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитро пиразола.

2.4.3. Синтез и химические превращения 4-метил-1-мегоксиметил-3,5-динитропиразола.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Многие производные пиразола являются основой для создания широкого круга фармацевтических и агрохимических препаратов, компонентов современных красителей и люминофоров, материалов для нелинейной оптики, конденсационных мономеров и т. п. Особо следует отметить многостороннюю биологическую активность производных пиразола: за последние три десятилетия были созданы новые эффективные пиразолсодержащие препараты с антимикробной, антивирусной, антиопухолевой, антигистаминной, антидепресантной, жаропонижающей, фунгицидной, антидиабетической, офтальмологической и др. активностями.

В этой связи создание новых подходов к функционализации и аннелированию пиразольного цикла представляется весьма актуальным. Настоящая работа выполнена в лаборатории ароматических азотсодержащих соединений (№18) Института Органической Химии им. Н.Д. Зелинского РАН и является продолжением систематических исследований, проводимых в этой лаборатории, посвященных химии нитропиразолов и разработке новых методов синтеза гетероциклических соединений на их основе.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ), грант №04-03-33097.

Ранее были продемонстрированы большие возможности многоцелевой функционализации пиразольного цикла путем введения нитрогрупп(ы) в молекулу пиразола, однако для этого практически не использовались 3,5-динитропиразолы. Целью настоящей работы является создание методов функционализации и аннелирования пиразольного цикла на основе 1-Е1-4-метил-3,5-динитропиразолов. Такой выбор исходных объектов не случаен. На основе этих соединений, в принципе, возможно введение новых заместителей в пиразольный цикл, во-первых, за счет нуклеофильного замещения нитрогруппы и, во-вторых, за счет модификации метильной группы. Последняя в 4-метил-3,5-динитропиразолах активирована электроноакцепторным влиянием двух соседних нитрогрупп, что должно позволить введение функциональных группировок в положение 4, в том числе способных к внутримолекулярной циклизации. В случае легко удаляемого l-R-заместителя может быть сформирован еще один реакционный центр — эндоциклический NH-фрагмент. Наличие в положении 4 цикла метального заместителя, устойчивого к действию нитрующей смеси, делает 1 -R-4-меп iл-3,5-динитропиразолы потенциально доступными объектами — они в принципе могут быть синтезированы одностадийным нитрованием l-R-4-метилпиразолов.

В результате проведенных исследований:

• показано, что в 3- и 5-нитропиразолах подвижность нитрогруппы в реакциях нуклеофильного замещения в положении 5 намного выше, чем в положении 3;

• впервые систематически изучены подходы к функцнонализации и аннелированию пиразольного цикла с помощью производных 3,5-динитропиразола - 1 -R-4-метил-3,5-динитропиразолов, для которых разработаны препаративные способы получения; при изучении их свойств обнаружено, что нуклеофильное замещение нитрогруппы происходит региоспецифически - замещается только 5-NC>2-rpynna;

• на основе продуктов модификации (окисление, конденсация с диметилацеталем диметилформамида и ароматическими альдегидами) 4-СНз-группы в 1-11-4-метил-3,5-динитропиразолах разработаны способы введения различных функциональных групп в положение 4, в том числе способных к внутримолекулярной циклизации;

• используя региоспецифическое нуклеофильное замещение 5-N02-rpynnbi в продуктах модификации 4-СНз-группы в 1 -R-4-метил-3,5-динитропиразолах разработаны методы синтеза широкого круга ранее неизвестных 5-2-3-нитропиразолов, а также пиразолсодержащих бициклических гетеросистем с нитрогруппой в пиразольном фрагменте;

• разработан метод синтеза соответствующих vV-незамещенных 3,5-динитропиразолов на основе нуклеофильного замещения 3,5-динитропиразолат-анионов в 4-замещенных 1-(2,4-динитрофенил)-3,5-динитропиразолах;

• разработан метод синтеза соответствующих vV-незамещенных 5-2-3-питропиразолов, используя возможность временного введения защитной метоксиметильной группы в положение 1 пиразольного цикла.

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, 3 статьи приняты к печати. Отдельные части работы были доложены на I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 4

2005 г), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Россия, Москва, 2005 г.), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006 г), 23 Международном симпозиуме по органической химии серы (Россия, Москва, 2008 г).

Диссертация изложена на 182 страницах и состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложений. В первой главе рассмотрены литературные данные по синтезу и свойствам динитропиразолов. Во второй главе обсуждаются полученные экспериментальные результаты. Третья глава содержит описание эксперимента. Список цитированной литературы состоит из 240 наименований. Диссертация содержит 178 схем, 23 таблицы и 26 рисунков. К диссертации имеется приложение на 43 страницах, содержащее 17 таблиц. Нумерация соединений, схем, таблиц, рисунков и сносок в главах 1 и 2 раздельная. Нумерация соединений в главе 3 совпадает с нумерацией в главе 2.

Выводы

1. С целью создания новых подходов к полифункционализации пиразольного цикла и аннелирования к нему гетероциклических фрагментов изучены превращения l-R-4-метил-3,5-динитропиразолов, направленные на селективное нуклеофильное замещение одной из нитрогрупп, модификацию 4-метильной группы, а также удаление TV-защитной группы R.

2. Разработаны препаративные методы синтеза основных изучаемых l-R-4-Memri-3,5-динитропиразолов, где R = Н, СН3, С1Н3ОСН2, СН3СОСН2СН2, 2,4-(N02)2C6H3, 3,5-(N02)2C6H3.

3. Показано, что нуклеофильное замещение в 4-замещенных 1^-3,5-динитропиразолах происходит региоспецифически: замещается лишь 5-N02-rpynna. С помощью квантово-химических расчетов дано объяснение этому явлению.

4. На основе продуктов модификации (окисление, конденсация с диметилацеталем диметилформамида и ароматическими альдегидами) 4-СН3-группы в 1-R-4-mctrji-3,5-диннтропиразолах разработаны способы введения различных функциональных групп в положение 4, в том числе способных к внутримолекулярной циклизации.

5. Используя региоспецифпческое нуклеофильное замещение 5-Т\Ю2-группы разработаны методы синтеза широкого круга ранее неизвестных S-Z-3-нитропиразолов, а также пиразолсодержащих бициклических гетеросистем с нитрогруппой в пиразольном фрагменте - замещенных пиразоло[4,3-</]изоксазола, пиразоло[3,4-с]пиразола и тиено[2,3-с]пиразола.

6. Разработан способ получения TV-незамещенных 4-[(£)-2-арилвинил]-3,5-динитропиразолов, заключающийся в конденсации 1-(2,4-динитрофенил)-4-метил-3,5-динитропиразола с ароматическими альдегидами с последующим отщеплением 2,4-динитрофенильного фрагмента под действием нуклеофилов.

7. Показано, что метоксиметильная группа может быть использована в качестве TV-защитной в ряду 3,5-динитропиразолов: после проведения нуклеофильного замещения 5-N02 она легко удаляется кислотным гидролизом.

1. Schofield K., Grimmett M.R., Keene B.R.T. Heteroaromatic Nitrogen Compounds: The Azoles. London New York - Melbourne, Cambridge University Press, 1976, 437pp.

2. Boyer J.H. Nitroazoles: The C-Nitro Derivatives of Five-membered N- and N,0-I-Ieterocycles. In: Organic Nitro Chemistry Series, V. 1. Essen, VCH Publishers, 1986, 368 pp.

3. Stanovnilc В., Svete J. Product Class 1: Pyrazoles. In: Science of Synthesis, V. 12. Neier R. (ed.). Hetarenes and Related Ring Systems: Five-Membered Hetarenes with Two Nitrogen or Phosphorus Atoms, pp. 15-225. Stuttgart, Thieme, 2002.

4. Перевалов В.П. Синтез, химические и спектральные свойства производных 1-метилпиразола. Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. Москва, Московский Химико-Технологический Институт им. Д.И. Менделеева, 1988, 387сс.

5. Шевелев С.А., Далингер И.Л. Новое в химии нитропиразолов. Журн. орган, химии, 1998, 34, №8, сс. 1127-1136 Англ. перевод Shevelev S.A., Dalinger I.L. Advances in the Nitropyrazole Chemistry. Russ. J. Org. Chem., 1998, 34, №8, pp. 1071-1080.

6. Begtrup M., Boyer G., Cabildo P., Cativiela C., Claramunt R.M., Elguero J., Garcia J.I., Toiron C., Vedso P. !3C NMR of Pyrazoles. Magn. Reson. Chem., 1993, 31, №2, pp. 107-168.

7. Larina L.I., Lopyrev V.A. Nuclear magnetic resonance of nitroazoles. In: Attanasi O.A., Spinelli D. (ed.). Topics in Heterocyclic Systems Synthesis, Reactions and Properties. Trivandrum, Research Signpost, 1996, V. 1, pp. 187-237.

8. Claramunt R.M., Sanz D., Lopez C., Jimenez J.A., Jimena M.L. Elguero J., Fruchier A. Substituent effects on the 15N NMR Parameters of Azoles. Magn. Reson. Chem., 1997, 35, №1, pp. 35-75.

9. Catalan J., Abboud J.L.M., Elguero J. Basicity and Acidity of Azoles. Adv. Heterocycl. Chem., 1987, 41, pp. 187-274.

10. Janssen J.W.A.M., Koeners H.J., Kruse C.G., Habraken C.L. Pyrazoles. XII. The Preparation of 3(5)-Nitropyrazoles by Thermal Rearrangement of TV-Nitropyrazoles, J. Org. Chem., 1973, 38, №10, pp. 1777-1782.

11. Hiittel R., Buchele F. Uber Л^-Nitro-pyrazole. Chem. Ber., 1955, 88, №10, ss. 15861590.

12. Tensmeyer L.G., Ainsworth C. Proton Magnetic Resonance Studies of Pyrazoles. J. Org. Chem., 1966, 31, №6, pp. 1878-1883.

13. Elguero J., Jacquier R„ Tien Due M.H.C.N., №632. — Recherches dans la serie des azoles. XIII. Spectres RMN de pyrazoles. Bull. Soc. Chim. Fr., 1966, №12, pp. 3727-3743.

14. Ugrak B.I., Bogdanov V.S., Shevelev S.A., Dalinger I.L. 15N and 170 NMR Spectral Parameters ofiV-Nitropyrazoles. Mendeleev Commun., 1993, 3, №3, pp.109-110.

15. Xuan В., Wang Т., Chiou G.C.Y., Dalinger I., Shkineva Т.К., Shevelev S.A. Effects of N-Nitropyrazoles on Ocular Blood Flow of Rabbits and Retinal Function Recovery of Rat Eyes after Ischemic Insults. J. Ocular Pharm. Therap., 2001,17, №6, pp. 505-515.

16. Wrzeciono U., Majewska K., Dudzinska-Usarewicz J., Bernas M. Azole 16. Mitteilung: Uber das Verhalten von 6-Chlor-l- und 6-Chlor-2-nitroindazol gegeniiber cyclischen Aminen. Pharmazie, 1986, 41, №7, ss. 472-474.

17. Cohen-Fernandes P., Habraken C.L. Nitration of Indazoles in the 3 Position. J. Org. Chem., 1971, 36, 21, pp. 3084-3086.

18. Певзнер M.C., Гладкова H.B., Лопухова Г.А., Бедин М.П., Долматов В.Ю. Полинитроиндазолы. Журн. орган, химии, 1977,13, №6, сс. 1300-1305.

19. Певзнер М.С., Гладкова Н.В., Лопухова Г.А. Случай обратимости нитрования в ряду индазола. Журн. орган, химии, 1976,12, №3, сс. 693-694.

20. Janssen J.W.A.M., Habraken C.L., Louw R. On the Mechanism of the Thermal N-Nitropyrazole Rearrangement. Evidence of a 1,5. Sigmatropic Nitro Migration. J. Org. Chem., 1976, 41, №10, pp. 1758-1762.

21. Habraken C.L., Poels E.K. Nucleophilic Substitution Reactions on iV-Nitropyrazoles. J. Org. Chem., 1977, 42. №17, pp. 2893-2895.

22. Grigor'ev N.B., Levina V.I., Shevelev S.A., Dalinger I.L., Granik V.G. N-nitropyrazoles, a new source of nitrogen monoxide. Mendeleev Commun., 1996, 6, №1, pp.l 1-12.

23. Гранин В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота. Москва, Вузовская книга, 2004, 359 сс.

24. Xuan В., Chiou G.C.Y., Release of Nitric Oxide by N-Nitropyrazoles in Rabbit Lacrimal Gland Cell Culture. J. Ocular Pharm. Therap., 2003,19, №3, pp. 265-270.

25. Chiou G.C. Therapeutic compositions and methods. Международный патент WO 2006/124324 A1 (Дата публикации 23.11.2006) Патент-эквивалент — Chiou G.C. Therapeutic compositions and methods. Патент США OS 2006/0276458 А1 (Дата публикации 07.12.2006).

26. Baraldi P.G., Garuti L., Roberti M. Synthesis of 3-Substituted-7-alkoxy-5#-pyrazolo4,3-^-l,2,3-triazin-4-(3#)-ones. Synthesis, 1994, №12, pp. 1437-1440.

27. Ellames G.J., Newington I.M., Stobie A. The Syntheses of Acycloformycins 5-Amino-3-(2-hydroxyethoxy)methylpyrazolo4.3-ti.pyrimidin-7(6//)-one. an Analogue of the Antiviral Aeycloguanosine. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, №10, pp. 2087-2091.

28. Berbee R.P.M., Habraken C.L. Pyrazoles. XVIII (1). Synthesis of a Novel Tripyrazolyl by Two Consecutive Cine Substitution Reactions. J. Heterocycl. Chem., 1981,18, №3, pp. 559-560.

29. Buchanan J.G., Edgar A.R., Hutchison R.J., Stobie A., Wightman R.H. A New Synthesis of Formycin via Nitropyrazole Derivatives. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1980, №5, pp.23 7-23 8.

30. Buchanan J.G., Stobie A., Wightman R.H. C-Nucleoside studies. Part XI. Cine-substitution in 1,4-dinitropyrazoles; application to the synthesis of formycin via nitropyrazolederivatives. Can. J. Chem., 1980, 58, №23, pp. 2624-2627.

31. Buchanan J.G., Millar A., Wightman R.H., Harnden M.R. C-Nucleoside Studies. Part 18. . The Synthesis of C-Nucleoside Analogues of the Antiviral Agent (S)-9-(2,3-Dihydroxypropyl)adenine. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, №7, pp. 1425-1430.

32. Buchanan J.G., Smith D., Wightman R.H. C-Nucleoside studies 15. Synthesis of 3-/?

33. D-arabinofuranosylpyrazoles and the D-arabinofuranosyl analogue of formycin. Tetrahedron, 1984, 40, №1, pp. 119-123.

34. Buchanan J.G., Smith D., Wightman R.H. C-Nucleoside Studies. Part 19. The Synthesis of the p-D-Xylofuranosyl Analogue of Formycin. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, №7, pp. 1267-1271.

35. Zhou J., Yang M., Schneller S.W. A model study to carbocyclic formycin A and В analogues. Tetrahedron Lett., 2004, 45, №44, pp. 8233-8234.

36. Zhou J., Yang M., Akdag A., Schneller S.W. C-4' Truncated carbocyclic formycin derivatives. Tetrahedron, 2006, 62, №29, pp. 7009-7013.

37. Zhou J., Yang M., Akdag A., Wang H., Schneller S.W. Carbocyclic 4'-epz'-formycin. Tetrahedron, 2008, 64, №2, pp. 433-438.

38. Шевелев С.А., Виноградов B.M., Далингер И.Л., Черкасова Т.Н. Нитропиразолы. Сообщение 8. 3(5)-Амино-4-нитропиразол: удобный метод синтеза и изучение нитрования.

39. Bruix M., de Mendoza J., Claramunt R.M., Elguero J. NMR Studies in the Heterocyclic Series 27-Carbon-13 NMR Determination of the Protonation Site of Aminopyrazoles in Trifluoroacetic Acid. Magn. Reson. Chem., 1985, 23, №5, pp. 367-374.

40. Suzuki H., Nonoyama N. Ozone-mediated Nitration of Pyrazole, Imidazole and Uracil with Nitrogen Dioxide. J. Chem. Res. (S), 1996, №5, pp. 244-245.

41. Cohen-Fernandes P., Erkelens C., van Eendenburg C.G.M., Verhoeven J.J., Habraken C.L. Sunthesis of 3(5)-(l'-Pyrazolyl)pyrazoles from 1,4-Dinitropyrazole by Cine Substitution Reaction. Structure Determination. J. Org.Chem., 1979, 44, №23, pp. 4156-4160.

42. Garuti L., Roberti M., Rossi M., Giovanninetti G. Some new 3-methoxy-5-methyl-l,4-substituted pyrazoles. Farmaco, 1995, 50, №11, pp. 815-818.

43. Habraken C.L., Bonser S.M. The reaction of 3,5-dimethyl- 1,4-dinitropyrazole with amines. A novel reaction of a N-nitropyrazole. Heterocycles, 1977,1, №1, pp. 259-263.

44. Ward D.D., Grimmett M.R. Separation of pyrazoles by gas chromatography. J. Chromatogr., 1979,174, №1, pp. 221-223.

45. Griffith J.D. Soil treating method and composition for conserving nitrogen in soil by addition of a pyrazole thereto. Патент США US 3635690 А (Дата публикации 18.01.1972).

46. Lund H. Pyridylnitropyrazole. Part II. Derivatives of 4-Nitro-5-pyridylpyrazole. J. Chem. Soc., 1935, №4, pp. 418-420.

47. Шевелев С.А., Шкинева Т.К., Далингер И.Л. Синтез и свойства нитросодержащих бипиразолов. V Всезоюзная конференция по химии азотсодерэюащих гетероциклических соединений. Тезисы докладов. Ч. II, 3-59. Черноголовка, 22-25 октября 1991 г.

48. Grimmett M.R., Lim K.H.R. Dinitration of 1-Methylpyrazole: 1-Methyl-3,4-dinitropyrazole. Aust. J. Chem., 1978, 31, №3, pp. 689-691.

49. Chang K.-C., Grimmett M.R., Ward D.D., Weavers R.T. The Nitration of Brominated Pyrazoles in Aqueous Sulfuric Acid. Aust. J. Chem., 1979, 32, №8, pp. 1727-1734.

50. Андреева M.A., Манаев Ю.А., Муший Р.Я., Перевалов В.П., Серая В.И., Степанов Б.И. Синтезы на основе диметилпиразолов. I. Синтез нитро- и аминозамещенных 1,3- и 1,5-диметилпиразолов. Журн. общ. химии, 1980, 50, № 9, сс. 2106-2109.

51. Перевалов В.П., Манаев Ю.А., Андреева М.А., Барышненкова Л.И., Степанов Б.И. Особенности химических превращений в ряду 1 -метилпиразола. Тр. Моск. хим.-технол. ин-та им. Д.И. Менделеева, 1986,141, сс. 58-75.

52. Tretyakov E.V. Vasilevsky S.F. Nitrodeiodination of Polyiodopyrazoles: a Convenient Synthesis of 4-NitroiodopyrazoIes. Mendeleev Commun., 1995, 5, №6, pp. 233-234.

53. Katritzky A.R., Akhmedov N.G., Doskocz J., Hall C.D., Akhmedova R.G., Majumder S. Structural elucidation of nitro-substituted five-membered aromatic heterocycles utilizing GIAO DFT calculations. Magn. Reson. Chem., 2007, 45, №1, pp. 5-23.

54. Kishimoto S., Noguchi S., Masuda K. Synthesis and Reaction of l-(N,N-disubstituted amino)pyrazoles. Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, №12, pp. 3001-3010.

55. Katritzky A.R., Vakulenko A.V., Sivapackiam J., Draghici В. Damavarapu R. Synthesis of Dinitro-Substituted Furans, Thiophenes, and Azoles. Synthesis, 2008, №5, pp. 699706.

56. Alberola A., Antolin L.F., Gonzalez A.M., Laguna M.A., Pulido F.J. Base-Induced Cleavage of 4-Functionalized-3-Unsubstituted Isoxazoles. Synthesis of 5-Aminoazoles and 4-Cyanoazoles. J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, №4, pp.1035-1038.

57. Андреева М.А., Болотов М.И., Исаев I.LI.Г., Муший Р.Я., Перевалов В.П., Серая В.И., Степанов Б.И. Синтезы на основе диметилпиразолов II. Синтез и превращения 1,3-диметил-4-нитро-5-бромпиразола. Журн. общ. химии, 1980, 50, №9, сс. 2116-2119.

58. Musante С. Gazz. Chim. Ital., 1943, 73, 355.

59. Bernard M.K., Makosza M., Szafran В., Wrzeciono U. Azole, 26. Stellvertretende nucleophile Substitution von Wasserstoff in Nitropyrazolderivaten. Liebigs Arm. Chem., 1989, №6, ss. 545-549.

60. Bahl A., Perry M., Springthorpe B. Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is useful treatment of asthma, allergic disease or inflammation. Патент Великобритании GB 2373186 А (Дата публикации 18.09.2002).

61. Janssen J.W.A.M., Kruse C.G., Koeners H.J., Habraken C.L. Pyrazoles. XIII. Ionisation Constants and UV Spectra of Mono- and Dinitropyrazoles. J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, №6, pp. 1055-1058.

62. Xuan В., Wang Т., Су Chiou G., Dalinger I.L., Shkineva Т.К., Shevelev S.A. Effects of C-nitropyrazoles and C-nitroazoles on ocular blood flow and retinal function recovery after ischemic insult. Acta Pharmacol. Sin., 2002, 23, №8, pp. 705-712.

63. Niyazymbetov M.E., Rongfeng Z., Evans D.H. Oxidation potential as a measure of the reactivity of anionic nucleophiles. Behaviour of different classes of nucleophiles. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1996, №9, pp. 1957-1961.

64. Samet A.V., Niyazymbetov M.E., Semenov V.V., Laikhter A.L., Evans D.H. Comparative Studies of Cathodically-Promoted and Base-Catalyzed Michael Addition Reactions of Levoglucosenone. J. Org. Chem , 1996, 61, №25, pp. 8786-8791.

65. Бутов Г.М., Мохов B.M., Паршин Г.Ю., Панюшкина O.A. Способ получения адамант-1-илсодержащих азолов. Патент России RU 2280032 С1 (Дата публикации 20.07.2006).

66. Vinogradov V.M., Dalinger I.L., Ugrak B.I., Shevelev S.A. Synthesis of N-hydroxypyrazoles with electron-accepting substituents in the ring. Mendeleev Commun , 1996, 6, №4, pp. 139-140.

67. Dalinger I.L., Vinogradov V.M., Shevelev S.A., Kuz'min V.S. N-(Difluoroamino)azoles a new class of iV-substituted azoles. Mendeleev Commun., 1996, 6, №1, pp.13-15.

68. Shevelev S.A., Vinogradov V.M., Dalinger I.L., Ugrak B.I., Filippov V.I. Interaction of NH-Azoles with 0-Fluorosulfonyl-Ar,iV-difluorohvdroxylamine. Mendeleev Commun., 1993, 3, №1, pp. 14-15.

69. Gaudriault G., Kilinc A., Bousquet О., Goupil-Lamy A., Harosh I. Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism. Международный патент WO 2004/037159 A2 (Дата публикации 06.05.2004).

70. Burgaud H., Pereira R., Metais E. Composition for dyeing keratin fibres containing a dye precursor and an enzyme with nitroreductase activity and process using this composition. Международный патент WO 2004/043417 A2 (Дата публикации 27.05.2004).

71. Toghiani R.K., Toghiani H., Maloney S.W., Boddu V.M. Prediction of physicochemical properties of energetic materials. Fluid Phase Equil., 2008, 264, №№1-2, pp. 8692.

72. Dumanovic D., Kosanovic Dj., Zuman P. Optimization of synthesis of nitroimidazoles and nitropyrazoles based on polarographic investigations. Heterocycles, 1994, 37, №3, pp. 20092027.

73. Dumanovic D., Kosanovic D., Zuman P. Optimization of synthesis of nitroimidazoles and nitropyrazoles based on polarographic investigations. Heterocycles, 1995, 41, №7, pp. 15031524.

74. Coburn M.D. The nitration of l-Methyl-4-(polynitrophenyl)pyrazoles. J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, №3, pp. 707-709.

75. Coburn M.D. Kinetics of the Nitration of 4-(2,4-Dinitrophenyl)-l-methylpyrazole. J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, №2, pp. 293-295.

76. Cohen-Fernandes P., Habraken C.L. Pyrazoles IX. Nitration of l-methyl-4-phenylpyrazole. Rec.Trav.Chim., 1972, 91, №№9-10, pp. 1185-1192.

77. Habraken C.L., Cohen-Fernandes P., Balian S., van Erk K.C. Pyrazoles VII: Nitration of 1,4-disubstituted pyrazoles. Tetrahedron Lett., 1970,11, №7, pp. 479-480.

78. Katritzky A.R., Tarhan H.O., Terem B. The Kinetics and Mechanism of Electrophilic Substitution of Heteroaromatic Compounds. Part XLVIII. Nitration of Pyrazoles in the 3- and 5-Positions. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1975, №14, pp. 1632-1636.

79. Coburn M.D. 3,5-Dinitropyrazoles. J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, №1, pp. 153-154.

80. Moodie R.B., Schofield K., Weston J.B. Electrophilic Aromatic Substitution. Part XV. The Kinetics, Mechanism and Products of Nitrodebromination in Sulphuric Acid. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1976, №9, pp. 1089-1100.

81. Манаев Ю.А., Андреева М.А., Перевалов В.П., Степанов Б.И., Дубровская В.А., Серая В.И. Синтезы на основе диметилпиразолов. V. Нитрование 4-галогенпиразол-З- и 5-карбоновых кислот. Журн. общ. химии, 1982, 52, №11, сс. 2592-2598.

82. Перевалов В.П., Манаев Ю.А., Андреева М.А., Степанов Б.И. Нитродекарбоксилирование пиразолкарбоновых кислот. Журн. общ. химии, 1985, 55, №4, сс. 882-885.

83. Ferguson I.J., Grimmett M.R., Schofield K. The nitration of 1-methylpyrazole 2-oxide. Tetrahedron Lett., 1972,13, №27. pp. 2771-2772.

84. Begtrup M., Larsen P., Veds0 P. 2-Substituted Pyrazole 1-Oxides. Preparation and Reaction with Electrophilic Reagents. Acta Chem. Scand. 1992, 46, №10, pp. 972-980.

85. Dalinger I.L., Cherkasova T.I., Shevelev S.A. Synthesis of 4-diazo-3,5-dinitropyrazole and characteristic features of its behaviour towards nucleophiles. Mendeleev Commun., 1997, 7, №2, pp. 58-59.

86. Schmidt R.D., Lee G.S., Pagoria P.F., Mitchell A.R., Gilardi R. Synthesis of 4-Amino-3,5-dinuro-l//-pyrazole Using Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen. J. Heterocycl Chem., 2001,38, №5, pp. 1227-1230.

87. Mitchell A.R., Pagoria P.F., Schmidt R.D. Amination of electrophilic aromatic compounds by vicarious nucleophilic substitution. Патент США US 6Q69211 А (Дата публикации 30.05.2000).

88. Stinecipher M.M., Coburn M.D. Ammonium nitrate explosive systems. Патент США US 4300962 А (Дата публикации 17.11.1981).

89. Lee К., Stinecipher M.M. Amine salts of nitroazoles. Патент США US 5256792 A (Дата публикации 26Л 0.1993).

90. Xue H., Gao H., Twamley В., Shreeve J.M. Energetic Nitrate, Perchlorate, Azide and Azolate Salts of Hexamethylenetetramine. Eur. J. Inorg. Chem., 2006, №15, pp. 2959-2965.

91. Xue H., Gao H., Twamley В., Shreeve J.M. Energetic Salts of 3-Nitro-l,2,4-Triazole-5-one. 5-Nitroaminotetrazole, and Other Nitro-Substituted Azoles. Chem. Mater., 2007, 19, №7, pp. 1731-1739.

92. Vinogradov V.M., Dalinger I.L., Shevelev S.A. TV-Amination of Pyrazoles: a General Approach. Mendeleev Commun., 1993, 3, №3, p. 111.

93. Luijten W.C.M.M., van Thuijl J. Mass Spectrometry of Nitroazoles. 1-The Mass Spcctra of Methyl Substituted Nitropyrazoles. Org. Mass. Spectrom., 1979,14, №11, pp. 577-584.

94. Selig W. Potentiometric Microdetermination of Ammonium Salts of Some Nitroheterocycles. Microchim. Acta, 1981, 76, №№3-4, pp. 251-260.

95. Zhang C., Shu Y., Huang Y., Zhao X., Dong H. Investigation of Correlation between Impact Sensitivities and Nitro Group Charges in Nitro Compounds. J. Phys. Chem. B, 2005, 109, №18, pp. 8978-8982.

96. Cho S.G., No K.T., Goh E.M., Kim J.K., Shin J.H., Joo Y.D., Seong S. Optimization of Neural Network Architecture for Impact Sensitivity of Energetic Molecules. Bull. Korean Chem. Soc., 2005, 26, №3, pp. 399-408.

97. Keshavarz M.H., Pouretedal H.R., Semnani A. Novel correlation for predicting impact sensitivity of nitroheterocyclic energetic molecules. J. Hazard. Mater., 2007,141, №3, pp. 803-807.

98. Keshavarz M.H. New method for calculating densities of nitroaromatic explosive compounds. J. Hazard. Mater., 2007,145. №№1-2, pp. 263-269.

99. Abboud J.-L.M., Cabildo P., Canada Т., Catalan J., Claramunt R.M., de Paz J.L.G., Elguero .Т., Homan H., Notario R., Toiron C., Yranzo G.I. Basicity of C-Substituted Pyrazoles in the

100. Gas Phase: An Experimental (ICR) and Theoretical Study. J. Org. Chem., 1992, 57, №14, pp. 39383946.

101. Горбачева Л.И. Подвижность атомов галогена, связанных с пиразольным ядром. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Москва, Московский Государственный Университет, 1962.

102. Michaelis A. Ueber die Azoverbindungen der Phenylpyrazole, sowie deren Halogen-und Thioderivative. Liebigs Ann., 1904, 338, №2, ss. 183-235.

103. Morimoto K., Sato Т., Yamamoto S., Takeuchi H. Synthesis of halosulfuron-methyl via selective chlorination at the 3- and/or 5-position of pyrazole-4-carboxylates. J. Heterocycl. Chem., 1997,34, №2, pp. 537-540.

104. Aoyagi E.I. Fungicidal and algicidal l-methyl-3,4-dihalo-5-substituted thio-, sulfoxyl-, or sulfonyl-pyrazoles. Патент США US 4435416 А (Дата публикации 06.03.1984).

105. Aoyagi E.I. Intermediates for l-methyl-3,4-dihalo-5-thio-(2-hydroxyethyl)-pyrazole. Патент США C/S 4450278 А (Дата публикации 22.05.1984).

106. Aoyagi E.I. Fungicidal l-methyl-3,4-dihalo-5-substituted-sulfonylpyrazoles. Патент США US 4474797 А (Дата публикации 02.10.1984).

107. Aoyagi E.I. Fungicidal 1-methyl-3,4-dihalo-5-alkylthiopyrazoles. Патент США US 4477462 А (Дата публикации 16.10.1984).

108. Lowe I., Weinges A., Balzer W.R., Gerstung S. Mittel zum oxidativen Farben von Haaren auf der Basis von 4,5-Diaminopyrazolen und m-Phenylendiaminderivaten. Патент ФРГ DE 4422603 А1 (Дата публикации 04.01.1996).

109. Lowe I., Balzer W.R., Gerstung S. Oxidationshaarfarbemittel mit einem Gehalt an 4-Amino-5-hydroxypyrazolderivaten sowie neue 4-Amino-5-hydroxypyrazolderivate. Патент ФРГ DE 19619112 A1 (Дата публикации 13.11.1997) Chem. Abstr., 128, 16281.

110. Murakawa K., Shintaku H., Suzuki K., Hashiba I. Preparation of 5-mercaptopyrazole derivative by sulfurization of 5-halopyrazole derivative Патент Японии JP 7061972 A2 (Дата публикации 07.03.1995) Chem. Abstr., 123, 33065.

111. Watanabe J., Sugyama Ya., Nakajima, Ya. Method for producing 3-chloro-5-aminopyrazole derivatives. Патент Японии JP 7126253 A2 (Дата публикации 16.05.1995) Chem. Abstr., 123, 169616.

112. Newton C.G., Ollis W.D., Podmore M.L., Wright D.E. Cyclic Meso-ionic Compounds. Part 21. The examination of Nitro-derivatives of Meso-ionic Heterocycles as Potential Pharmaceuticals. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, №1, pp. 63-67.

113. Peet N.P., Malecha J., LeTourneau M.E., Sunder S. Preparation of Imidazo2,lЛ6.quinazolin-5(3//)-ones and Related Tricyclic Systems Using a Novel, Double Displacement Reaction. J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, №1, pp. 257-264.

114. Robins R.K. Potential Purine Antagonists. I. Synthesis of Some 4,6-Substituted Pyrazolo3,4-d.pyrimidines. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, №4, pp. 784-790.

115. Price C.C., Stacy G.W. p-Nitrophenyl Disulfide, />-Nitrophenyl Sulfide and p-Nitrophenylthiophenol. J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, №3, pp. 498-500.

116. Petrillo G., Novi M., Garbarino G., Filiberti M. Tetrahedron Lett., 1988, 29, №33, pp. 4185-4188.

117. Быстров В.Ф., Грандберг И.И., Шарова Г.И. Исследование пиразолов XLY. ПМР-спектры простейших пиразольных систем. Журн. общ. химии, 1965, 35, №2, сс. 293-297.

118. Caserio М.С., Pratt R.E., Holland R.J. The Nature of Sulfur Bonding in a,p-Unsaturated Sulfides and Sulfonium Salts. J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, №24, pp. 5747-5753.

119. Vinogradov V.M., Dalinger I.L., Starosotnikov A.M. Synthesis and transformations of picrylacetaldehyde. Mendeleev Commun., 2000,10, №4, pp. 140-141.

120. Toste F.D., Steel I.W.J. Sonication and aluminum amalgam in the Leimgruber-Batcho reaction. An improved preparation of 6-aminoindole. Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27, №5, pp. 576-579.

121. Arcari M., Aveta R, Brandt A., Cecchetelli L., Corsi G.B., Di Rella M. A practical regioselective synthesis of (o-functionalized, long-chain 2,3-dialkylindoles. Gazz. Chim. Ital., 1991, 121, №11, pp. 499-504.

122. Starosotnikov A.M., Lobach A.V., Shevelev S.A. An Efficient One-Step Method for the Conversion of p-(Dimethylamino)styrenes into Arylacetonitriles. Synthesis, 2005, №17, pp. 2830-2832.

123. Borsche W. Uber a-Dinitrophenyl-acetessigester und verwandte Verbindungen. II. Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1909, 42, №1, ss. 1310-1318.

124. Borsche W. Zur Kenntnis der Benzisoxazole. Liebigs Ann., 1912, 390, №1, ss. 1-29.

125. Reich M.S., Nicolaeva V. Cyclisation par elimination d'un groupe nitro. Bull. Soc. Chim. Fr., 1919, 25, pp. 190-192.

126. Bishop G., Brady O.L. CX.-The Oximes of 2:4-Dinitrobenzil and the Beckmann Change. J. Chem. Soc., 1926, №4, pp. 810-813.

127. K6vendi A., Kircz M. Uber Isonitrosierung, I. Studium der Isonitrosierung von substituiertenNitro-athylbenzolen. Chem. Ber1964, 97, №7, ss. 1902-1909.

128. Kemp D.S., Cox D.D., Paul K.G. The Physical Organic Chemistry of Benzisoxazoles.1.. The Origins and Catalytic Nature of the Solvent Rate Acceleration for the Decarboxylation of 3-Carboxybenzisoxazoles. J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, №25, pp. 7312-7318.

129. Мигачев Г.И., Даниленко В.А. Синтез гетероциклических систем на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы (обзор). Химия гетероцикл. соединений, 1982, 18, №7, сс. 867-886 Англ. перевод — Migachev G.I., Danilenko

130. V.A. Synthesis of heterocyclic systems on the basis of intramolecular nucleophilic substitution of atnitro group (review). Chem. Heterocycl. Compd., 1982,18, №7, pp. 649-667.

131. Becher J., Jorgensen P.L., Pluta K., Krake N.J., Falt-Hansen B. Azide Ring-Opening-Ring-Closure Reactions and Tele-substitutions in Vicinal Azidopyrazole-, Pyrrole- and Indo 1 ecarboxaldehydes. J. Org. Chem., 1992, 57, №7, pp. 2127-2134.

132. Chavis C., Grodenic F., Imbach J.-L. Nucleosides de synthese XVII: obtention de glycosyl-1 nitro-5 imidazoles et pyrazoles. Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1979, 14, №2, pp. 123-131.

133. Marek R., Lycka A. 15N NMR Spectroscopy in Structural Analysis. Curr. Org. Chem., 2002, 6, №1, pp. 35-66.

134. Meyer V. Ueber Ringschliessung unter Abspaltung einer Nitrogruppe aus dem Benzolkern. Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1889,22, №1, ss. 319-323.

135. Borsche W. Uber a-Dinitrophenyl-acetessigester und verwandte Verbindungen. I. Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1909, 42, №1, pp. 601-612.

136. Reich M.S., Turkus B. Cyclisations avec depart d'un groupe nitro (II) (1). Bull. Soc. Chim. Fr., 1917, 21, pp. 107-111.

137. Reich M.S. Cyclisation avec depart d'un groupe nitro (III). Bull. Soc. Chim. Fr., 1917, 21, pp. 111-114.

138. Reich M.S. Sur la 2.6-dinitrobenzyl-phenylhydrazine. Bull. Soc. Chim. Fr., 1917, 21, pp. 114-117.

139. Schimmelschmidt K., Hoffmann H. Synthese von Pyrazolo4.5.1 -</.e.acridon. Liebigs Ann., 1964, 677, №1, ss. 157-160.

140. Prakash A., Gambhir I.R. Heterocyclic Compounds from /?-Diketones. Part IV. p-Fluorobenzeneazo Keto-esters and Azodiketones and their Cyclisation. J. Indian. Chem. Soc., 1966, 43, №8, pp. 529-535.

141. Rozhkov V.V., Vorob'ov S.S., Lobatch A.V., Kuvshinov A.M., Shevelev S.A. Synthesis of l-aryl-4,6-dinitro-l//-indazoyl-3-methylcarboxylates. Synth. Commun., 2002, 32, №3, pp. 467-472.

142. Vinogradov V.M., Starosotnikov A.M., Shevelev S.A. Synthesis and reactions of 1-aryl-3-formyl-4,6-dinitro-l//-indazoles. Mendeleev Commun., 2002, 12, №5, pp. 198-200.

143. Старосотников A.M., Лобач A.B., Качала B.B., Шевелев С.А. Региоспецифичность нуклеофильного замещения в 4,6-динитро-1 -фенил- 1Я-индазоле. Изв. АН. Сер. хим., 2004, 53, №3, сс. 557-560 Англ. перевод Starosotnikov A.M., Lobach A.V.,

144. Kachala V.V., Shevelev S.A. Regiospecificity of nucleopliilic substitution in 4,6-dinitro-l-phenyl-Ш-indazole. Russ. Chem. Bull., 2004, 53, №3, pp. 584-587.

145. Tozer B.T., Smiles S. A rearrangement of o-Carbamyl Derivatives of Diphenyl Ether. J. Chem. Soc., 1938, №12, pp. 2052-2056.

146. Bunnett J.F., Zahler R.E. Aromatic nucleophilic substitution reactions. Chem. Rev., 1951, 49, №2, pp. 273-412.

147. Bayles R., Johnson M.C., Maisey R.F., Turner R.W. The Smiles Rearrangement of 2-Aryloxy-2-methylpropanamides. Synthesis of N-Aryl-2-hydroxy-2-methylpropanamides. Synthesis, 1977, №1, pp. 31-33.

148. Bayles R., Johnson M.C., Maisey R.F., Turner R.W. A Smiles Rearrangement Involving Non-Activated Aromatic Systems; the Facile Conversion of Phenols to Anilines. Synthesis, 1977, №1, pp. 33-34.

149. Coutts I.G.C., Southcott M.R. The Conversion of Phenols to Primary and Secondary Aromatic Amines via a Smiles Rearrangement. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, №3, pp. 767771.

150. Kamal A., Ramana K.V., Ankati H.B., Ramana A.V. Mild and efficient reduction of azides to amines: synthesis of fused 2,l-6.quinazolinones. Tetrahedron Lett., 2002, 43, №38, 6861-6863.

151. Glukhovtsev M.N., Buch R.D., Laiter S. Single-Step and Multistep Mechanisms of Aromatic Nucleophilic Substitution of Halobenzenes and Halonitrobenzenes with Halide Anions: Ab Initio Computational Study. J. Org. Chem., 1997, 62, №12, pp. 4036-4046.

152. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов, Москва, Химия, 1985, 278 сс. (а) сс. 221-222; (б) с. 225 и далее; (в) с. 70.

153. Glisten Н., Salzwedel М. Die kernmagnetischen resonanzspektren substituierter trans-stilbene. Tetrahedron, 1967, 23, №1, pp. 173-185.

154. Giisten H., Salzwedel M. Die kernmagnetischen resonanzspektren substituierter cis-stilbene. Tetrahedron, 1967, 23, №1, pp. 187-191.

155. Cecchi L., Melani F., De Sio F. Carbon-13 NMR Study of l-Methyl-3-phenyl-4-diazo-5-benzoylamidopyrazole and Other Model Pyrazole Compounds. ./. Heterocycl. Chem., 1985, 22, №4, pp. 951-952.

156. Bernard M.K., Wrzeciono U. Azole. 22. 'Н und ,3C-NMR Untersuchungcn an isomeren 3- und 5-Amino-pyrazol-Derivaten. J. Prakt. Chem., 1989, 331, №4, ss. 600-610.

157. Greene T.W., Wuts P.G.M. Greene's protective groups in organic synthesis. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, 2007, 4th edition, 1080 pp.

158. Верещагин Л.И., Никитин B.M., Мещеряков В.И., Гареев Г.А., Кириллова Л.П., Шульгина В.М. Синтез 4-нитро-1,2,3-триазолов. Журн. орган, химии, 1989, 25, №8, сс. 17441747.

159. Torres J., Lavandera J.L., Cabildo P., Claramunt R.M., Elguero J. Synthesis and Physicochemical Studies on 1,2-Bisazolylethanes. J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, №3, pp. 771782.

160. Claramunt R.M., Elguero J., Marzin C., Seita J. An. Quim., 1979, 75, 701.

161. Cabildo P., Claramunt R.M., Elguero J.' I3C NMR Chemical Shifts of N-Unsubstituted and N-Methyl-Pyrazole Derivatives. Org. Magn. Reson., 1984, 22, №9, pp. 603-607.

162. Elguero J., Martinez A., Singh S.P., Kumar D. Synthesis and NMR Spectroscopy ('ll, 13C) of l-(2'-Benzothiazolyl)-3(5),4-polymethylenepyrazoles and Related Compounds. J. Heterocycl. Chem., 1991, №3, 28, pp. 647-651.

163. Nelyubina Yu.V., Lyssenko K.A., Golovanov D.G., Antipin M.Yu. N03" N03" and N03" — ^-interactions in the crystal of urea nitrate. CrystEngComm, 2007, 9, №11, pp. 991-996.

164. Соловьева И.А., Гусева А.Г. О получении вторичных ароматических и жирноароматических аминов перегруппировкой Смайлса. Журн. орган, химии, 1968, 4, №11, сс. 1973-1979.

165. Bernanrd M.K. Azoles. Part 41. An Improved Methodology for the Vicarious Nucleophilic Substitution in Some Nitroazoles. Polish J. Chem., 1997, 71, №10, pp. 1413-1420.

166. Sheldrick G.M., SHELXTL-97, Version 5.10, Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719,1. USA.

167. Shapiro S.L., Rose I.M., Freedman L. «-Hydroxy Amides and Related Compounds. J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, №23, pp. 6322-6329.

168. Кульберг Л.М. Синтезы органических реактивов для неорганического анализа. Москва-Ленинград, Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1947. сс. 14-15 (163 сс).

169. Reggelin М., Doerr S. A Modified Low-cost Preparation of Chloromethyl Methyl Ether-(MOM-C1). Synlett, 2004, №6, p. 1117.