Синтез и функционализация производных изоксазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КОРСАКОВ Михаил Константинович

Синтез и функцноналнзация производных изоксазола

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Дорогое Михаил Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Плахтннскнй Владимир Владимирович

доктор химических наук Стужин Павел Анатольевич

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита состоится « 13 » ноября 2006 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 в ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановского государственного химико-технологического университета

Автореферат разослан « У » (Р^Хг^рЯ 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Хелевнна Ольга Григорьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время проблема создания современной отечественной химико-фармацевтическо й индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. В связи с этим, в области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционалгоации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокого статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые нгокие токсические эффекты. В частности, производные изоксазола . с каждым годом находят все более широкое применение в качестве объектов дня фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов, таких как, сулъфизоксазт (противовоспалительное средство), валдекоксиб (анальгетик), эдонентаи (препарат для лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний), изокарбоксазид (психотерапия), циклосергт (противотуберкулёзный антибиотик), лефлюнаиид (лекарство для лечения ревматизма) и т.д. Д анная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в рамках договоров о научно-исследовательско й работе с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гт.), и с ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл. (2004-2006 it.) в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств зашиты растений да базе ООО "Исследовательский imcrmyr химического разнообразия"», включённой в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (20022006 годы)».

Цель работы. Разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных изоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний. Д ля достижения этой цели в работе решались следующие задачи:

- разработка методов получения новых производных 3,5-диметшгизоксазола путем ею функционализации и последующих превращений сульфо- и шпропроизводных.

- разработка методов получения новых двуядерных соединений, содержащих изокса-зодьный цикл, их фугашионализация и превращения.

Научная новизна. Получение неизвестных ранее Знметил-4-сульфамош-Гили -4-нигтро)-5-вишшиз0ксазш10В конденсацией соответствующих 4-сульфамош1 (или 4-нитро) производных 3,5-димсгализоксазола с соматическими и гетероциклическими альдегидами и диметоксиметил-димеп там! том. Установление факта метилирования N-монозамещенных сульфамоильпых фрагментов до соответствующих НЫ-дизамещенных сульфамидов в процессе реакции конденсации диметилизоксазо-лов с диметоксиметил-диметипамином и факта переаминирования диметиламипови-нильного фрагмента в 3 -метил-4ч;ульфам1 гол-5-аминовишт-замещеш ых изоксазслах активными аминами.

Разработка подходов к синтезу и последующим превращениям новых дву-ядсрных соединений, содержащих изоксазольный цикл, конкретно 5-аршшзоксазолов, 5-гетерилшоксазолов, 4-арилизоксазолов, З-гетерилшоксазолов. Сульфофупкциона-лизацня данных соединений с установлением точного положения сульфогруппы в случаях селективного сульфохлорирования и с установлением строения и соотношения изомерных продуктов в случаях нсселекшвного сульфохлориуювания.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований разработаны новые шттисгад ийпьте схемы синтеза широкого круга не описанных ранее потенциально биолологически активных соединений, характерной особенностью которых является наличие изокеазального цикла, связанного с большим количеством структурно разнообразных фрагментов.

Апробация работы н публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на УП научной школе- конференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004 г., на X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероцикловСаратов, 20-24 сегггября2004 г, на ХП Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 18-22 апреля 2005.г., на Международной конференции по химии гетфоцик-лических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Кос-та, Москва, 17-21 октября 2005 г., на 60-ой Международной конференции 4СЧтения Ушинскош", Ярославль, 2-3 марта 2006 г., на ХЬП Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез 4-сульфо- и 4-ншропрошводных 3,5-диметилизоксазола и способность данных соединений к превращениям до соответствующих 5-виншшзоксазолов, содержащих разнообразные заместители при винилы юм фрагменте.

Использование различных синтетических подходов для получения 5-арилизоксазолов и 5-гетерилизоксазолов и реализации возможностей структурного разнообразия данных соединений.

Исследования в одном из наименее изученных направлений химии изокса-золов - получение и функционагашщм 4-арилзамещенных изоксазолов.

Синтез З-гетерилизоксазалов на основе реакции циклоприсоединения гид-роксиламина к 13-Жжарбонильному субстрату и особенности сульфофу1жщюнали-зацни данных соединений.

Стругаура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литераторы. Работа изложена на 142 страницах, включает 76 схем, 15 рисунков и 4 таблицы. Список литературы включает 73 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Фупкционализатш З^-димепшшоксазола и новые направления превращений его сульфо- н шпропрошводных

Известно, что значительный недостаток электронной плотности в гооксазоле препятствует его функционализации посредством реакции элекгрофильного замещения. Однако наличие двух метальных групп в молекуле 3,5-диметилизоксазола увеличивает электронную плотность кольца и способствует сульфо- и шпрофункционали-зации данной гетероциклической системы.

1.1 Сульфамидные прошводныеЗЗ-диметолтоксазола

Устаноалено, что 3^-д1шепш100ксазол-4-сульфонилклорид 2, полученный по известной методике нагреванием !,3-даметилизокеазала 1 в избытке хлорсульфо-новой кислоты при температуре 130 °С, активно взаимодействует с различными аминами (НЫВ. 11*2), в частности, с За-г в ацетошприле при 60 °С в течении 3 ч с образованием соответствующих сульфамидов 4а-г с выходом 67-95 % (схема 1).

' «•у*- \Т ™ М,о

„ ^ пиридин ° N-«2

н,с о /

Ш

I 2 4а-г

/-\ СООС3Н5 нм—I соосн, ,-ч

3: »N1*11*2- ш\__/"Чо (а)! (б); <В); (г).

Схема 1

Щелочной гидролиз сульфамидов 4а,б в присутствии каталитических количеств этанола приводит к образованию кислот 5а,б, которые в реакции с первичными и вторичными аминами различного строения ННЮК2 в присутствии 1,Г-карбошищиимцдазола (КДИ) были превращены в соответствующие амиды 6а,б с выходом 45-80 % (схема 2).

«Г Vе"' *;°у-С1ь <°Уа1'

}~{ 0 №он. М .О кди. Н о

о р,—^^ ---о n—. -о n—4 к1

ООО 4а,б 5а, б 6а,б

Схема 2

1.2 Сульфамидные производные З-мешл-5-ашшовнннл замешенных изоксазолов

Установлено, что электроноашепторные сульфамидные заместители в положении 4- изоксазольного цикла активируют мегильную группу в реакциях конденсации с активными карбонильными соединениями, например с диметоксиметил-диметиламином, с получением соответствующих аминовишш производных 7а-в с

вькодом 76-88 %. Дополнительными опытами, проводившимися в аналогичных условиях, установлено, что диметошшепш-диметиламиш не взаимодействует с не-сульфированным 1. При длительном кипячении соединений 7 в ДМФА с аминами, например морфотшом, были синтезированы продукты персамитрования 8а-в с выходом 40-72 %. Установлено, что реакция протекает обратимо, поэтому для полного переаминированш необходим трехкратный избыток амниа-реагента (схема 3).

.о.

и/:

СП,

N(CII,)2CH(OCII3)

я'

<> ;N-R2 R1

4а-в

Схема 3

Совокупностью данных совмещенной жидкостной хроматографы! - масс-спеетрометрии (ЖХ-МС) и Н ЯМР-спектроскотш установлено, что конденсация протекает рсгноселе kthbi ю и стереосеяекгивно. Образование исключительно 5-аминовинил прошводных 7, находящихся в транс-форме, было доказано методом peinreiw-cipyKiypiroro анализа (РСА). Причина региосеяекшвносш протекания реакции заключается в преимущественном протекании реакции в направлении образования промежуточного 5-карбаниона. Результаты расчета энергии локализации методом ЛМ1 свидетельствуют о значительно большей стабильности 5-карбаннона по сравнению с изомерным 3-карбанионом.

Установлено, что в случае использования в реакции N-замещенных сульфамидов 4, например производного и-тоттамина Зг, конденсация сопровождалась метилированием азота сульфамидного фрагмента (схема 4).

Н3С

<УС,Ь

/ N /.О

NiCIIj^CHiOCIIj)!

.-А

HN

^ //

СИ,

СИ,

4г

7г

Схема 4

1-5 Сульфамидные производные З-мстил-5-вшшл замещенных изокса-залов

В другом синтетическом направлении мы использовали способность 5-мсгильной группы соединения 4а к конденсации с ароматическими и гетероцюашче-аами альдегидами. Реакции проводили в водно-сшфтовом растворе гидроксида ка-

лия при 60 °С в течение 30 мин. В этих условиях коцденсация сопровождалась щелочным гидролизом сложноэфирной группы, привода к образованию кислот 9а-в (схема 5). Ретоселекгаш юсть конденсации доказана совокупностыо данных Н ЛМР-спеюроскопйи и ЖХ-МС. В реакции с морфолином в присутствии КДИ из кислот 9а-в были получены соответствующие карбоксалошь! 10а-в с выходом 68-87 %. Строение описанных соединений доказано данными Н ЯМР-спектроскошш.

У-гГл

И1СНО ]

кон

4а

9а-в

10а-в

9, ни М = .-Н^-ом. {»); (б); (в).

Схема 5

1.4 Сульфамидные протводпыеЗ-мепш^тггро-З-вншшшоксазолов При нагревании 3,5-днметншсоксазола 1 до 130 °С в смеси концешриро-ваиных азотной и серной кислот синтезирован З^-димегил^-ншрогооксазол 11. Аналогично сульфамидам 4, он активно конденсируется с ароматическими альдегидами с образованием соответствующих 5-винилизоксазолов 12а-в (схема 6).

■с)

СН, «N0,

н,с

-СН3 Й1СИО

<г

Н5с КО, пиррол ид ИИ н^с N02

ШО,С1, о ^--Ш РО, N ¿Г"^ -

✓А

О С1

II

12а->

13а-в

морфа л ни, лиридни

1*111---(а);

*

Отмечено, что реакция конденсации альдегидов с 4-нитропротводиым изо-ксазола 11 протекает значительно быстрее и в более мягких условиях, чем с 4-сульфамццным производными 4. Образование продуктов конденсации 12а-в происходило при 25 °С в присутствии пирролидина в этаноле за 1 мин. Это объясняется тем, что элсктроакцегтторное влияние ншрогруппы сильнее, чем сульфамидной группы. По данным Н ЯМР-спектроскопии и ЖХ-МС реакция протекает региоселективно и стереоселекшв! ю.

При нагревании соединений 12а-в в смеси хлорсульфоновой кислоты и пя-тихлористого фосфора бьши получепы соответствующие бензол- и тиофенсульфо-хлориды 13а-в, которые заггем путем реакции сульфамццирования с морфолином в присутствии пиридина были превращены в соответствующие сульфамиды 14а-к. Во всех трех случаях сульфохлортювание протекает репюселекгавно, без образования других возможных изомеров. Строеггие патучештых соединений подтверждено данными Н ЯМР-спектроскопии и ЖХ-МС.

2. Сннтсз двуядерных соединении, содержащих изоксазольный цикл, их функционалнзация и превращения

В ряде публикаций последних лет показана высокая биологическая активность двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, связанный посредством С-С связи с другим арштьным или гетероциклическим фрагментом. Это обстоятельство и обуславливает интерес к поиску новых путей синтеза таких систем.

2.1 Замещенные 5-арнл- и 5-гетернлтоксазолы

Известно два основных метода синтеза изоксазольного цикла: путем присоединения гидрокегшамина к диэлектроф ильным субстратам и путем 1,3-шжлолрисоедт гения нитрил N-оксидов к непредельным субстратам. В нашей работе мы использовали реакцию цикпоприсоединения гидроксиламина к 1,3-Дикетонам, полученным конце] гсацией Кляйзсна, что позволяет синтезировать двуядерные соединения, содержащие изоксазольный цикл (5-арил- и 5-гетерилтоксазолы).

Взаимодействие этилацетага 16 с рядом ацетил производных бензола, тио-фена и фурана 15а-з в гексаие (или в смеси гексана и диоксана) под действием петрила натрия и небольшого количества этанола (для инициирования реакции) приводит к образованию соответствующих натриевых производных 1,3-дикетонов 17а-з (схема 7). Под действием уксусной кислотой на соединения 17 бьши получены соответствующие 1,3-дикетоны, представляющие собой, по данным Н ЯМР-спекфОскопии, смесь енольной 18 и кетонной 19 формы. Суммарный выход соединений 18/19 (в расчете на исходный кетон) составлял более 50 %, за исключением производных фурана 18/19з, выход которых составил 6 %. При кипячении сосдинешщ 17б-г с йодмепгаиом в диоксане течение 6 ч происходит метилирование положения 2- в результате эффекта переноса реакционного центра, приводящее к образованию 2-метил-1,3-Дикетгоиов 20а-в. В итоге, при кипячении всех полученных 1,3-дикеггонов 18/19 и 20 с солянокислым падроксиламином в спирте в присутствии пиридина, происходит региоселекшв-ная циклокогадеисация с образованием 5-арил- и 5-гетеригавоксазолов 21а-л. Образования друшх возможных региоизомеров, по дашшгм 41 ЯМР-спеироскопии и ЖХ-МС, не происходит.

СН.СООН о он 0 0

О О М„и О 0NJI о, Х>

X + 1ЦС-/ — ХА "" ^анаш

о о 112 сн,

СИ, 20а-в

о-сн,

15,17,18,19: Ш= —^ (а); (б); '"О (г); '^чЗ-^<*)'>

сн,

сн,

СН' о-сн,

20

снл о-сн,

21: М = *К2 " П <а)! 111 = *~"0~СЯ)'К2 = 11 (б); = К2 = 11 (В); Ш и *т = Н

, Щ = Н (д); Ш =» '-(^У—\ю-П(е);М- , 112 - II (ж); (и - ,К2-Н(г);

^ о-с н,

Ш= ^Щ-сн^г-СН^н);!«^-^^-^ , К2 СП3 (к); Ю = ,Н2-СН,(я).

Схема 7

Что касается 5-фурангооксазолов, то более высокие выходы этих соединений (до 70 %) были получены при альтернативной конденсации этилового эфира фуран-2-карбоновой кислоты 22 с ацетоном 23 (схема 8, соединения 21з,м).

От1

гг

21: М • II « СИ, (м).

ОС^з Н3С СН_,

ШдОННС1, пнрндн н Ш "" О

21з,м

Схема 8

20 г

При взаимодействии ацетилпроизводных бензола, тиофена и пиридина 15в^к,и-л с дгатилоксалатом были получены соответствующие натриевые производные дикетонов 25а-д, которые легко преобразовывались ш БИи до карбонильных соединений 26а,б под действием уксусной кислоты (схема 9). Попытка получить го них опе ро1 методом (кипячение образующихся карбонильных соединений с солянокислым щлроксиламином в этаноле в течение 3 ч) соответствующие изокшзолы дала положительный результат только для 5-арил и 5-тиеншт прошводных 27а,б. Было обнаружено, что использование производных пиридина 25в-д не приводят к гаокса-золам даже при дшггельном кипячении 26в-д в этаноле (более 10 ч). Установлено, что производные пиридина решоселекгивно трансформир>тотся в оксимы 28а-в и лишь при кипячении последних в избытке хлорокиси фосфора в течение 1 ч происходит дегидратация, сопровождающаяся циклизацией в целевые 5-пирцдинилизоксазолы 27в-д с вьрсодом 80 %. Строение образующихся соединений 25-28 устанавливалось методами Н ЯМР-спсктроскопии и ЖХ-МС.

Двуядерные соединения, имеющие в своём составе изоксазольньтй цикл и ароматическое ядро, использовались для получения соответствующих сульфопроиз-водных. Действием 10-кратного избытка хлоретльфоновой кислоты и 20 %-ного го-

>шори(

швссия в реакции образования сульфохлорцда из сульфокислоты. Полученные суль-фохлориды акпгоно взаимодействуют с аминами с образованием соответствующих сульфамидов с выходом более 60 %.

О O^OCyi, NaH

t I -'

С», О OCJHJ

о

Na

OCjHs

CIIjCOOH

О

К-О^ОС,!!,

] 5в,ж,н-л

24

25а-д

(К

26а-д

NHjOlllICl пиридин.

NiijOima

пиридии

роа3

y-oqn, о

17а-д

^OII

О N

OCJTI,

28а-в

15: R= —«<»>;(ж>; R" *~C3 00; R- —(л)* 25,26, 27:R = —<■>; R <6); R = (в>; R = —(r,: R---О <Д>'

CHj

Схема 9

смесь 4-;

При супьфохлорировании З-метл-5-фснштзоксазола 21а была получена ■ и 3- сульфохлорвдов 29 и 30 в соотношении 40:60 (% моль) соответственно с общим выходом 90 % (схема 10). Установлено, что изменение температурного режима реакции и соотношения исходных реагентов не влияет на соотношение изомеров. Не удалось разделить изомерные сульфохлориды хроматографически, однако дробной кристаллизацией го этанола удалось разделить полученные на их основе сульфамиды 31 и 32.

п

HSOjCI,

PCI,

HjC

морфолнн

(/ \ пиридин N

II,С

21а

29

30

При сульфохлорировании ряда 4-замещенных З-метил-5-арилизоксазолов 21б^,д,е и 3,4-димепш-5-арилизоксазолов 21 и,к, а также этилового эфира 5-(4-метокси-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты 27а происходит региоселективное образование сульфохлоридов ЗЗа-ж с выходом 65-85 % (схема 11). Реакция получения ЗЗаДгик проходила при 60 °С в течение 2 ч, а соединения ЗЗгцг образовывались при 90°Св течение 4 ч, что вероятно связано со стерическими затруднениями, вызванными этильным и изо-пропильным заместителем в 4-положении. Соответствующие сульфамиды 34а-ж были получеш.1 из сульфохлоридов ЗЗа-ж. Строение соединений доказано совокупностью методов Н ЯМР-спекгроскопии и ЖХ-МС.

ЗЗа-ж

34а-ж

33,34: Ш - СНЛ, Я2 - И, КЗ = СН3 (ж); Ы - СН3, Я2 = II, КЗ - ОСНэ (6); К1 - СП,. Ш = Н, ИЗ = С2Н, (в); К1 = СПЭ, В2 - И, ИЗ -СН(СН,)* (г)) К1 - СН3, К2 =■ СНЯ КЗ - СН, (д);

■ СН3, КЗ = ОСИ, (е); Ш - СООС,!^ К2 - II, КЗ - ОСНл (ж).

Схема 11

При сульфохлорировании мепшзамещенного гооксазола 21г в течение 2 ч

Жи60<€ была порчена смесь изомерных сульфохлоридов 35а и 36а в соотношении :60 (% моль) соответственно, которые удалось эффективно разделил, методом жидкостной хроматографии (схема 12). Строение синтезированных на их основе сульфамидов 37а и 38а было однозначно доказано корреляционной Н- Н спектроскопией методом КОЕБУ. Взаимодействия, обусловленные ядерными эффектами Оверхаузе-ра, представлены на рисунке.

21 г

35а

36а

морфолин, пиридин

морфолкк, пиридин

37а

38а

37а 38а 40

Рисунок. Схема взаимодействий протонов по данным корреляционной 'Н-'Н спектроскопии методом ЫОЕБУ для соединений 37а, 38а и 40

Интересным оказался результат сульфохлорирования димегпшзамсщенного шоксазола 21л. Кроме ожидаемых продуктов монозамещения в положения 4 - 356 и 6- 366, методом жидкостной хроматографии был выделен дисульфохлорид 39 (схема 13). Струкпра синтезированного на его основе сульфамида 40 была доказана корре-лшдюшюй Н- Н спектроскопией методом ЫОЕЗУ (рисунок) иЖХ-МС анализом. Установлено, что изменение температуры сульфохлорирования в диапазоне 20.. .вОРС не приводит к изменению эквимолярного соотношения продуктов 356 и 366, однако с ростом температуры увеличивается относительное количество дисульфохлорида39.

нзо/л н,с

ра5

21л

морфо.тн, пнрнлнн

марфалнн, пиридин

.О т

376

Схема 13

Что касается двуядерных соединений 276 и 2Ьедм, имеющих в своём составе тиофеновый или фурановый циклы, то было установлено, что при их нагревании в избытке хлорсульфот ювон кислоты происходагг регтюселективное сульфохло-

рирование незамещенного а-папожения гетероцикла, не содержащего азот, с образованием соответствующих сульфохлоридов 41а-г с выходом 70-75 % (схема 14). Их строение, а так же строение синтезированных на их основе сульфамидов 42а-г, доказано методами Н ЯМР-спекгроскошп! и ЖХ-МС.

41а-г

42а-г

41,42: Ш = II, К2 - СООС2Н<, X = в (а); - Н, 112 - СНЛ, X = в (б);

Я! -Н.Ш- СН}, X = О (в); Ш - СНГ К2 = СИ,, X = О (г).

Схема 14

Что касается 5-пиридгшизоксазолов 27в-д, то щелочной гидролиз этих соединений в присутствии каталитических количеств этанола приводит к получению соответствующих кислот 43а-в, на основе которых последовательно были получены хлораншдриды 44а-в (нагревание кислоты при 60 X в толуоле с избытком нюнил хлорида и каталитическим количеством ДМФА) и карбоксамиды 45а-в (нагревание хлоронгиприда до 60 °С в ацетошпрште с амином, например с морфолином, в присутствии пиридина) (схема 15). Строение полученных соед инений подтверждено данными Н ЯМР-спектроскопии и ЖХ-МС.

у-ос^н, с,н.

р-р NaOn R

он

о

27в-д

SOCJj

он ДМФА

м

морфолкн ц

V_Q пиридин

о

44а-в

43,44,45; R-—(a);R-—(6);R---(в).

Схема 15

Реакции, представленные на схемах 10-15 показывают возможности расширения струетурного разнообразия молекул синтезированных двуядерных соединений 5-арил и 5-гетеришсоксазолов.

22 Замещенные 3-гетернлнзоксазолы

Неожиданный результат был получен при взаимодействии трифгорсодер-жащих 1 р-дикетонов 46а,б с гидроксиламином. Первоначальный синтетический план предполагал получение 5-гетерил-З -трифторметшшзоксазолов по аналогии с реакциями, представленными на схемах 7 и 8. Однако, при кипячении реагентов в этаноле в присутствии пиридина вместо ожидаемых гооксазолов были выделены соединения, которые по данным масс-спектрометрии, бьши нленгафищфованы как соответствующие оксимы. Но это предположение противоречило результатам Н ЯМР- и ИК-спетроскопии. На основании совокупности спектральных данных стало очевидно, что

полученные соединения представляют собой не оксимы, а изомерные им дигидрои-зоксазололы 47а,б (схема 16).

F "so/*

NIMMIIICl

пирнянн

46а,б

47а,б

4Sa,6

NHjOIlHCl

мор фа ли it, пнрндин

46,47,4S, 49: X = S (a); X - О <б).

Схема 16

49а,б

Методом С ЯМР-спектроскопии было определено положение гетероциклического и трифторметильного заместителя в в дипадрогвоксазолъном цикле. Было обнаружено, что сигнал С-5 атом углерода имеет констшпу дальнего взаимодействия с атомами фтора, что свидетельствует о нахождении трифторметильного заместителя в 5-попожении. При распаде соединений 47а,б под действием электронного удара также были обнаружены характерные для определенного строения фрагменты. Было отмечено, что реакция циклоприсоединения гидроксилачина к 1,3-Дикарботтыюму субстрату протекает решоселективно, вне зависимости от основности среды.

Кипячение соединений 47а,б в течение 24 ч в этаноле не приводит к дальнейшей дегидратации с образованием изоксазольного цикла. Однако нагревание их в десятикратном избытке хлорсульфоновой кислоты в присутствии пятихлорнстопэ фосфора до 50-80 °С приводило к сульфохлорировашпо, сопровождающемуся дегидратацией изоксазололового цикла с образованием сульфохлорвдов 48а,б. lía их основе были синтезированы соответствующие сульфамиды 49а,б. Строение полученных соединений было определено методами Н и С ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. РСА соединения 49а подтвердил сделанные нами выводы о положении заместителей в изоксазолы юм и тиофеновом (фурш ювом) циклах.

23 Замещенные 4-арилнзоксазолы

Одним из наименее изучет!ых направлений химии изоксазолов является сшпез 4-аршт замещенных 3,5-диалкилизоксазолов. Опробованные нами немногочисленные известные из литературы методики one pot синтеза 4-аршшзоксазолов с использованием в качестве основания триэгиламина или водно-спиртового раствора щдроксида натрия приводили к образованию целевого продукт с низким выходом и большим количеством побочных продуктов. Был предложен новый метод синтеза 3,5-диметил-4-филизоксазолов 52а-в высокой степени чистоты с выходом 50-60 % путем последовательного получения нитроаддукгов 51 и конденсации их с тпроэтшюм в присутствии этилата натрия (схема 17). На основании анализа реакционных смесей методами 'Н ЯМР-спектроскопии и ЖХ-МС и литературных данных предложен вероятный механизм циклоконденсации, включающий промежуточное образование нестабильных дгаппроаддуктов и Н-изоксазол-2-олов.

л X

Г

1 С,НяМО, л ■

0 1 С}Н50]^а

К В

50 а-в 51а-в

50,51,52; К - СН3 (а); а- 0СН3 (6); К= Н (в).

Схема 17

Нагревавшем соединений 52а,б при 60 °С в смеси хлорсульфоновон кислоты и пятихлорисгого фосфора были получены сульфохпориды 53а,о (схема 18). Их строение, а так же строение синтезированных на их основе сульфамидов 54а,б, доказано методами НЯМР-спектроскогшииЖХ-МС.

Оч ^ морфолии

л —-

IIII рн дни

53я,6

54а,б

53, 54: К - СН1 (а); В - ОСЫ3 (6).

Схема 18

В случае сульфохлорирования соед инения 52 в гюи 60 °С были получены д ва изомерных сульфохлорида 53в и 55 в соопюшешщ 10:90 (% моль) соответственно (схема 19), денные соединения не удалось разделить хроматографически, однако после сульфамидирования смеси 53в и 55 (с использованием морфолина) кристаллизацией из гексана удалось выделить мажорный продукт - «-сульфамид 56.

Яп

Схема 19

Выводы

1. Разработаны методы синтеза 4-сульфамоил- и 4-нитро-5-винил-3-мешжюксазапов, основанные на сульфохлорировангш (шпровании) 3,5-диметшшзоксазола и последующей решоселекгивной конденсации 4-сульфамопл- и

4-шпро-3,5-димепшвоксазолов с диметокешетал-диметил амшом и с агюматиче-скими и гетероциклическими альдегидами.

2. Показаны возможности дальнейших превращений 4-сульфамоил- и 4-шпро-

5-винил-З -метит воксазолов. Установлена возможность переаминироваши димети-ламино-винилыюго фрагмента в 4-сульфшю1ш-5-(2-димсптамино-вшпи1)-3-метилизоксазолах активными аминами. Обнаружено, что в случае Й-замещсииых 4-сульфамоил-3 ,5-димешлизоксазол ов конденсация сопровождается метилированием сульфамидной группы.

3. С использованием реакции щдаюприсоединеиия пщроксиламша к различным 1,3-дикетонам синтезированы двуядерные соединения, содержащие изоксазоль-ный цикл и различные ароматические или гетероциклические фрагменты в положении 5- изоксазольного цикла (5-арил- и 5-гетерилизоксазолы). Разработан метод муль-тастадийнопо синтеза 5-шфщщтотизоксазал-З-карбоповых кислот и их карбоксамид-ных производных.

4. Обнаружено, что взаимодействие 4,4,4-трифгор- 1-гетерил-бутан-1 р-дионов с шдроксиламином приводит к образованно 3-гетхрт-5-трифтормеп1п-4,5-дишдроизоксазол-5-слов. Установлено, что при действии на З-гетсрил-5-трифтормеш1-4,5--дигидфоизоксазш-5-ольг хлорсульфоновой кислоты происходит сульфохлорировшгие, сопровождающееся дешдратацней дигидроизоксазолольного цикла, приводящее к образованию 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)-гетеро-2-сульфонилхлорицов.

5. Разработан новый метод синтеза 3,5-диметил-4-ариш воксазолов путем цик-локонденеащм (2-нитропропенип)-арилов с нитроэтаном. Методами совмещённой жидкостной хроматографии - масс спектрометрии и Н ЯМР-спекгроскопии выявлен ряд ингермедиатов этого процесса.

6. На основе полученных З-метнл-4-1 лпро-З-в! шютвоксазолов, замещённых 5-арилизоксазолов, 5-гетернлтоксазолов, 4-арилизоксазстов и 3-гегерилизоксазолов сшггезирован рад ранее не известных сульфохлоридов и соошетсшующих сульфамидных производных. Положение сульфогруппы в этих соединениях определено с помощью методов одно- и двумерной спектроскопии 11ЯМР.

Основное содержание диссертации опу&шковано в работах:

1. Корсаков М.Ю, Филимонов СЛ., Дорогов МБ. Библиотеки структурных аналогов на основе диметвлпиразола и диметилизоксазола // Тез. докл. VII научной школы-конференции по органической химии - Екатеринбург. 2004. - С. 330.

2. Синтез и свойства сульфамидных производных 3,5-диметилюоксазола / MJC Корсаков, С.И. Филимонов, МБ. Дорогов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2004. - Т. 47. Вып. 10.-С. 1I4-11Z

3. Корсаков MJC, Фшшмонов СЛ. Дорогов МБ. Сшпез и свойства сульфамидных производных 3,5-диметиоизоксазола. // Карбонильные соединения в синтезе гете-роцикгсов: Сб. гауч. тр. / Под ред. проф. AIL Кривенько. - Саратов. "Научная книга", 2004. С. 149-151.

4. Синтез замещенных 4-сульфонилизоксазалов / С.И. Филимонов, MJC Корсаков, МБ Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т. 48. Вып. 5, ~ С. 131-137.

5. Дорогов МБ., Корсаков М.К. Сшпез ряда комбинаторных библиотек сульфамидных производных 5-фенил-изоксазола // Тез. докл. XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химии. -Москва, 18-22 апреля 2005. - С. 67.

6. Корсаков М.К., Филимонов С.И. Дорогов МБ. Синтез новых сульфамидных производных 5-шофен-2-ил-азолов //Тез. докл. Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Косга. — Россия, Москва, 17-21 октября 2005. — С.

7. Корсаков М.К., Дорогов МБ. Сшпез 3,5-дпметал-4-арил-шоксазолов и их сульфамидных производных // Тез. докл. XLH Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химии. - Москва, 17-21 апреля 2006.-С. 31.

8. S.I. Filimonov, M.V. Dorogov, М.К. Korsakov et al. Convenient synthesis of novel 5-substituted 3-metliylisoxazoIe-4-suIfonamides // J. Heterocycl. Chem. - 2006. V.43, № 43. P.663-671.

Ярославский государственный педагогический

университет им, К.Д. Ушинского 150000, г. Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография Ярославского государственного

педагогического университета 150000, г. Ярославль, Которосльная наб., 44

Формат 60x84 1/16, Бумага тип № 1. Усл. Печ. Л. 1,4. Тираж 100 экз.

Заказ № 988

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез изоксазолов путем нуклеофильного присоединения гид- 7 роксиламина к бинуклеофильным соединениям

1.2 Синтез изоксазолов из нитрилов N-оксидов

1.3 Другие способы синтеза изоксазолов

1.4 Применение производных изоксазола

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Функционализация 3,5-диметилизоксазола и новые направления 37 превращений его сульфо- и нитропроизводных

2.1.1 Сульфамидные производные 3,5-диметилизоксазола

2.1.2 Сульфамидные производные З-метил-5-аминовинил заме- 40 щенных изоксазолов

2.1.3 Сульфамидные производные З-метил-5-винил замещенных 45 изоксазолов

2.1.4 Сульфамидные производные 3-метил-4-нитро-5- 46 винилизоксазолов

2.2 Синтез двуядерных соединений, содержащих изоксазольный 49 цикл, их функционализация и превращения

2.2.1 Замещенные 5-арил- и 5-гетерилизоксазолы

2.2.2 Замещенные 3-гетерилизоксазолы

2.2.3 Замещенные 4-арилизоксазолы

В настоящее время проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. В связи с этим, в области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, производные изоксазола с каждым годом находят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов, таких как, сульфизоксазол (противовоспалительное средство), вал-декоксиб (анальгетик), эдонентан (препарат для лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний), изокарбоксазид (психотерапия), циклосерин (противотуберкулёзный антибиотик), лефлюномид (лекарство для лечения ревматизма) и т.д.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в рамках договоров о научно-исследовательской работе с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.), и с ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл. (2004-2006 гг.) в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"», включёнными в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (20022006 годы)».

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных изоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний. Для достижения этой цели в работе решались следующие задачи:

- разработка методов получения новых производных 3,5-диметилизоксазола путём его функционализации и последующих превращений сульфо- и нитропроизводных;

- разработка методов получения новых двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, их функционализация и превращения. Научная новизна работы заключается в следующем:

- получение неизвестных ранее З-метил-4-сульфамоил- (или -4-нитро)-5-винилизоксазолов конденсацией соответствующих 4-сульфамоил (или 4-нитро) производных 3,5-диметилизоксазола с ароматическими и гетероциклическими альдегидами и диметоксиметил-диметиламином;

- установление факта метилирования N-монозамещенных сульфамоиль-ных фрагментов до соответствующих ЫДЯ-дизамещенных сульфамидов в процессе реакции конденсации диметилизоксазолов с диметоксиметил-диметиламином и факта переаминирования диметиламиновинильного фрагмента в 3-метил-4-сульфамиол-5-аминовинил-замещенных изоксазолах активными аминами;

- разработка подходов к синтезу и последующих превращениям новых двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, конкретно 5арилизоксазолов, 5-гетерилизоксазолов, 4-арилизоксазолов, 3-гетерилизоксазолов;

- сульфофункционализация данных соединений с установлением точного положения сульфогруппы в случаях селективного сульфохлорирования и с установлением строения и соотношения изомерных продуктов в случаях неселективного сульфохлорирования.

В результате проведенных исследований разработаны новые мультиста-дийные схемы синтеза широкого круга не описанных ранее потенциально био-лологически активных соединений, характерной особенностью которых является наличие изоксазольного цикла, связанного с большим количеством структурно разнообразных фрагментов.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на VII научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004 г., на X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 20-24 сентября 2004 г., на XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 18-22 апреля 2005.г., на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005 г., на 60-ой Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 2-3 марта 2006 г., на XLII Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез 4-сульфо- и 4-нитропроизводных 3,5-диметилизоксазола и способность данных соединений к превращениям до соответствующих 5-винилизоксазолов, содержащих разнообразные заместители при винильном фрагменте.

Использование различных синтетических подходов для получения 5-арилизоксазолов и 5-гетерилизоксазолов и реализации возможностей структурного разнообразия данных соединений.

Исследования в одном из наименее изученных направлений химии изо-ксазолов - получение и функционализация 4-арилзамещенных изоксазолов.

Синтез 3-гетерилизоксазолов на основе реакции циклоприсоединения гидроксиламина к 1,3-дикарбонильному субстрату и особенности сульфофунк-ционализации данных соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Интерес к синтезу производных изоксазола возник с 1888 года, когда Кляйзен впервые сообщил о реакции 1,3-дикетона с гидроксиламином и описал полученный продукт - изоксазол [1]. Он же открыл некоторые важные свойства изоксазола - проявление ароматического характера в большинстве химических реакций, высокую лабильность в основных и восстановительных условиях. В 1946 Квилико разработал другой фундаментальный метод получения изо-ксазольных систем, заключающийся во взаимодействии нитрилоксидов и непредельных соединений [2]. Анализ литературных данных по методам синтеза изоксазола и его производных показывает, что два упомянутых выше метода получили наибольшее распространение. Ниже представлен обзор основных методов синтеза соединений, содержащих изоксазольный гетероцикл, а также обзор литературы по применению производных изоксазола в направленном поиске биологически активных веществ - лекарственных и агротехнических препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза 4-сульфамоил- и 4-нитро-5-винил-3-метилизоксазолов, основанные на сульфохлорировании (нитровании) 3,5-диметилизоксазола и последующей региоселективной конденсации 4-сульфамоил- и 4-нитро-3,5-диметилизоксазолов с диметоксиметил-диметил амином и с ароматическими и гетероциклическими альдегидами.

2. Показаны возможности дальнейших превращений 4-сульфамоил- и 4-нитро-5-винил-З-метилизоксазолов. Установлена возможность переамини-рования диметиламино-винильного фрагмента в 4-сульфамоил-5-(2-диметиламино-винил)-3-метилизоксазолах активными аминами. Обнаружено, что в случае N-замещенных 4-сульфамоил-3,5-диметилизоксазолов конденсация сопровождается метилированием сульфамидной группы.

3. С использованием реакции циклоприсоединения гидроксиламина к различным 1,3-дикетонам синтезированы двуядерные соединения, содержащие изоксазольный цикл и различные ароматические или гетероциклические фрагменты в положении 5- изоксазольного цикла (5-арил- и 5-гетерилизоксазолы). Разработан метод мультистадийного синтеза 5-пиридинилизоксазол-3-карбоновых кислот и их карбоксамидных производных.

4. Обнаружено, что взаимодействие 4,4,4-трифтор-1-гетерил-бутан-1,3-дионов с гидроксиламином приводит к образованию З-гетерил-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-5-олов. Установлено, что при действии на 3-гетерил-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-5~олы хлорсульфоновой кислоты происходит сульфохлорирование, сопровождающееся дегидратацией дигидроизоксазолольного цикла, приводящее к образованию 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)-гетеро-2-сульфонилхлоридов.

5. Разработан новый метод синтеза 3,5-диметил-4-арилизоксазолов путем циклоконденсации (2-нитропропенил)-арилов с нитроэтаном. Методами совмещённой жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии и 'Н ЯМР-спектроскопии выявлен ряд интермедиатов этого процесса.

6. На основе полученных 3-метил-4-нитро-5-винилизоксазолов, замещённых 5-арилизоксазолов, 5-гетерилизоксазолов, 4-арилизоксазолов и 3-гетерилизоксазолов синтезирован ряд ранее не известных сульфохлоридов и соответствующих сульфамидных производных. Положение сульфогруппы в этих соединениях определено с помощью методов одно- и двумерной спектроскопии !Н ЯМР. Ь j

136

1. Claisen L., LowmanO. //Ber. - 1888. -21. - p. 1149.

2. Quilico A., Speroni G. // Gazz. Chim. Ital. 1946. - 78. - p. 148.

3. Pavlik J.W., Lowell J.A., Vuthichai Ervithayasuporn Synthesys of 3-phenyl-5-(trifluoromethil)isoxazole and 5-phenyl-3-(trifluoromethil)isoxazole // J. Heterocyclic Chem. 2005. - 42. - p. 1253-1255

4. Fossa P., Schenone P. 5-Substituted 4-isoxazolecarboxamides with platelet antiaggregating and other activities // Farmaco. 1991. - 46, № 6. - p. 789-802.

5. S.A. Lang, Jr. Lin, Y.-i Lin Comprehensive Heterocycl. Chem., ed. A. R. Katritzky. Pergamon. - Oxford. - 1997. - vol. 6. - p. 1-130.

6. Doorenbos N.J., Milewich L. 17^-Isoxazolyl and 17^-Pyrazolyl Steroids from 3— Hydroxy-21-formylpregn-5-en-20-one. Structural Assignments1'2 // J. Org. Chem. 1966.-31.-p. 3193-3199.

7. Ling Y., Li J., Liu Y., et al.; 17-Imidazolyl, pyrazolyl, and isoxazolyl androstene derivatives, novel steroidal inhibitors of human cytochrome Cj^o-lyase (P450i7a) // J. Med. Chem. 1997. 40, № 20. - p. 3297-3304.

8. Lin Y.I., Lang S.A. Preparation of 4-(5-isoxazolyl)toluene // J. Org. Chem. 1980. -45.-p. 4857-4860.

9. Manferdini M., Morelli C.F., Veronese A.C. Chemoselective synthesis of pyrazole derivatives via p-enamino keto esters // Heterocycles. 2000. - 53, № 12. - p. 2775-2780.

10. Толмачев А.А., Бабиченко JI.H., Шейнкман А.К. Синтез 3,4-дигидроизоксазолов производных ш-карбонилзамещенных 1,3,3-триметил2.метилениндолинов и их химические превращения // ХГС. -1993. № 4. - с. 523-528.

11. Swedberg M.D.B., Olesen Р.Н. 3-(5-Alkylamino-4-isoxazolyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridines: A novel class of central nicotinic receptor ligands // Bioorg. Med. Chem. 1998. - 6, № 9. - p. 1623-1627.

12. Хиля В.П., Ищенко B.B. Флавоны, изофлавоны, 2- и 3-гетарилхромоны в реакциях с гидроксиламином // ХГС. 2002. - 08. - с. 1019-1037.

13. Sorensen U.S., Falch Е., Stendbol Т.В., et al. Structural determinants for AMPA agonist activity of aryl or heteroaryl substituted AMPA analogues. Synthesis and pharmacology // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2001.-334. - p. 62-68.

14. Ruhland В., Leclerc G. Synthesis of l-hydroxy-2H,5H-dihydroisoxazolo5,4-c.quinoline. A novel heterocyclic ring system // J. Heterocyclic Chem. 1989. -26.-p. 469-471.

15. Ikegami F., Yamamoto A., Sekine Т., et al. Synthesis and pharmacological activity of 0-(5-isoxazolyl)-L-serine // Chem. Pharm. Bull. 2000. - 48, № 2. - p. 278280.

16. Iwai I., NakamuraN. // Chem. Pharm. Bull. 1966. - 14. - p. 1277-1281.

17. Kochetkov N.K., Sokolov S.D. // Adv. Heterocycl. Chem. 1963. - 2. - p. 365369.

18. Purkayastha M.L., Ila H., Junjappa H. Regioselective synthesis of 5-alkylthio and3.alkylthioisoxazoles from acylketene dithioacetals // Synthesis. 1989. - p. 2024.

19. Rahman A., Vishwakarma J.N., Yaday R.D., et al. Reaction of a-ketoketene S,N-acetals with hydroxylamine: a facile general route to 5-aryl-3-(N-arylamino, N-alkylamino, or N-azacycloalkyl)- isoxazoles // Synthesis, BRD. 1984. - p. 247249.

20. Ddannhardt Von Gerd, Obergrusberger Irmengard Untersuchungen zur darstellung von 5-(beta-aminoethyl)-thioisoxazolen // Chem.-ZTG. 1989. - 113. - p. 109113.

21. Balbi A., Ermili A. Reazone di 3-(dialchilammino)-lH-nafto<2,l-B>piran-l-oni con idrossilammina // Farmaco. Ed. Sci. 1982. - 37, № 6. - p. 387-397.

22. Кочетков H.K., Хомутова Е.Д. // ЖОХ. 1960. - 30. - p. 954-958.

23. Popat K.H., Nimavat K.S. Synthesis and biological activity of 3-aryl-5-(3-bromo/chlorophenyl)isoxazoles // J. Indian Chem. Soc. 2003. - 80, № 7. - p. 707-708.

24. Habeeb A.G., Praveen Rao N.P., Knaus E. E. Design and Synthesis of 4,5-Diphenyl-4-isoxazolines: Novel Inhibitors of Cyclooxygenase-2 with Analgesic and Antiinflammatory Activity // J. Med. Chem. 2001. - 44, № 18. - p. 29212927.

25. Anjaneyulu A. S. R., Sudha Rani G. Synthesis and characterization of some new oxygen and nitrogen heterocyclics: Part II. 3,5-diarylisoxazoles, pyrazoles and 4,6-diarylpyrimidines // Indian J. Chem. B. 1995. - 34, № 11. - p. 933-938

26. Albar Hassan A., Makki Mohamad S. I., Faidallah Hassan M. Synthesis of heterocyclic compounds from delta-unsaturated 1,3-diketo-esters // Indian J. Chem. B. -1996.-35, № l.-p. 23-29.

27. Choji K., Nobuyoshi Y. Gezielte darstellung von unsymmetrischen isoxazolen aus enonen//Heterocycles.- 1981.- 16,№ l.-p. 145-148.

28. Kashima C., Shirai S. Regiospezifische synthese von isoxazolen durch reaktion von alpha-brom-enonen mit hidroxylamin // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1980.- 17.-p. 826-827.

29. Quilico A. // Experientia. 1970. - 26. - p. 1169-1173.

30. Kai H., Tomida M., Nakai Т., et al. A convenient synthesis of 3-benzoylisoxazoles by 1,3-dipolar cycloaddition // Heterocycles. 2002. - 57, № 12. - p. 2299-2308.

31. Simoni D., Invidiata F.P., Rondanin R., et al. Structure-activity relationship studies of novel heteroretinoids: induction of apoptosis in the HL-60 cell line by a novel isoxazole-containing heteroretinoid // J. Med. Chem. 1999. - 42. - p. 4961-4969.

32. De Luca L., Giacomelli G., Riu A. Solid-phase synthesis of isoxazole-based amino acids: a new scaffold for molecular diversity // J. Org. Chem. 2001. - 66. - p. 6823-6825.

33. Cereda E., Ezhaya A., Quai M. Solid-phase synthesis of 3-hydroxymethyl isoxa-zoles via resin bound nitrile oxides // Tetrahedron Lett. 2001. - 42. -p. 49514953.

34. Лукевиц Э., Арсенян П. Непредельные германы и стананы в синтезе азотосо-держащих гетероциклов методом 2+3.-циклоприсоединения // ХГС. 1998.- № 9. с. 1155-1169.

35. Hassner A., Dehaen W. Cycloadditions, 47. A route to fiinctionalized cyclic ethers by intramolecular cycloadditions of unsaturated nitro ethers // Chem. Ber. 1991. -Bd 124, №5.-p. 1184-1187.

36. Diamantini G., Duranti E., Tontini A. Nitroisoxazoles by manganese (IV) oxide oxidation of nitro-4,5-dihydroisoxazoles // Synthesis. 1993. - p. 1104-1108

37. Jones R.C.F., Bhalay G., Carter P.A., et al. 1,3-Dipolar cycloaddition route to nitrogen heterocyclic triones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - p. 765776.

38. Mosher M.D., Natale N.R. The preparation of intercalating isoxazoles via a nitrile oxide cicloaddition // J. Heterocycl. Chem. 1995. - 32. - p. 0779-0781.

39. Лахвич Ф.А., Королева E.B. Новый подход к синтезу 16-гетеропростаноидов через изоксазольные интермедиа™ // ХГС. 1994. - № 3. - с. 424.

40. Беленький Л.И. Получение и новые превращения трихлорметилзамещенных алифатического, ароматического и гетероциклического рядов // ХГС. 1993.- № 7. с. 980-990.

41. Tanaka K., Suzuki Т., Maeno S., et al. Synyhesis and reaction of 5-amino-3-fluoromethylisoxazole and -pyrazole-4-carboxylic acids // J. Heterocyclic Chem. -1986.-23.-p. 1535-1538.

42. Adhikari V.A., Badiger V.V. Heterocyclic systems containig bridgehead nitrogen atom: Synthesis and antimicrobial activities of isoxazolo4,5-e.imidazo/pyrimido[l,2-c]pyrimidines // Indian J. Chem. 1991. - ЗОВ. - p. 946949.

43. A. Park. C.A., Beam C.F., Kaiser E.M., et al. Preparation of 2-isoxazolines from C(a),0-dilithiooximes and aldehydes and ketones // J. Heterocyclic Chem. 1976. -13.-p. 449-453.

44. Talley. J.J., Brown, D.L., Carter, J.S., et al. 4-5-Methyl-3-phenylisoxazol.4-yl]-benzenesulfonamide, valdecoxib: A potent and selective inhibitor of COX-2 // J. Med. Chem. 2000. - 43, № 5. - p. 775-777.

45. Leeson P., Castacer J., Castacer R.M., et al. Valdecoxib and parecoxib sodium // Drugs Fut. 2001. - 26, № 2. - p. 133-135.

46. Barber G.N., Olofson R.A. A useful, regiospecific synthesis of isoxazoles // J. Org. Chem. 1978. - 43, № 15. - p. 3015-3021.

47. Alcantara M.-P.D., Escribano F.C., Gomes-Sanchez A., et al. Synthesis of aliphatic 1,3-dinitro compounds // Synthesis. 1996. - p. 64-70.

48. Best W.M., Ghisalberti E.L., Powell M. Simple synthesis of symmetrical 4-substituted 3,5-dialkylisoxazoles // J. Chem. Research (S). 1998. - p. 388-389.

49. Buron C., Kaim L. E., Uslu A. A new straightforward formation of aminoisoxazoles from isocyanides // Tetrahedron Lett. 1997. - 38. - p. 80278030.

50. Pinho e Melo T.M.V.D., Lopes C.S J., Rocha Gonsalves A. M. d'A., et al. Reactivity of 2-halo-2H-azirines. Part II. Thermal ring expansion reactions: synthesis of 4-haloisoxazoles // Synthesis. 2002. - 5. - p. 605-608.

51. Padwa A., Smolanoff J., Tremper A. Photochemical transformations of small ring heterocyclic systems. LXV. Intramolecular cycloaddition reactions of vinyl-substituted 2H-azirines // J. Am. Chem. Soc. 1975. - 97, № 16. - p. 4682-4685.

52. Зефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41., №2.

53. Leeson P., Castacer J., Castacer R.M., et.al. Valdecoxib and parecoxib sodium // Drugs Fut.- 2001.-26, №2.-p. 133-135.

54. Leeson P.A., Castacer J., Graul A. Sitaxsentan Sodium // Drugs Fut. 2000. - 25, №2.-p. 159-161.

55. Lombardino J.G., Wiseman E.H. Antiinflammatory 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxides // J. Med. Chem. -1971. 14, № 10.-p. 973-978.

56. Pop Emil, Wu Whei-Mei, Bodor Nicholas Chemical delivery systems for some penicillinase-resistant demisynthetic penicillins // J. Med. Chem. 1989. - 32, № 8.-p. 1789-1795.

57. Prous J., Castacer J. N-22 // Drugs Fut. 1988. - 13, № 12, - p. 1050-1055.

58. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.

59. Huang W.-H., Yang C.-L., Lee A.-R., et al. Leflunomide analogues as potential antiinflammatory agents // Chem. Pharm. Bull. 2003. - 51, № 3. - p. 313-314.

60. Abdulla R.F., Brinkmeyer R.S. The chemistry of formamide acetals // Tetrahedron Report Number 67.- 1979.-35, № 14,-p. 1675-1735.

61. Bostrom L.L., Knabb R.M., Wong P.C., et al. Isoxazolines and isoxazoles as factor Xa inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - 10, № 8. - p. 685-688.

62. Simoni D., et al.; Heterocycle-containing retinoids. Discovery of a novel isoxazole arotinoid possessing potent apoptotic activity in multidrug and drug-induced apop-tosis-resistant cells // J. Med. Chem. 2001. - 44, № 14. - p. 2308-2310.

63. Breitmaier E. Structure elucidation by NMR in organic chemistry: a practical guide. John Wiley and Sons, 2002. - p. 1-258.

64. Хауссер K.X., Кальбитцер X.P. ЯМР в медиуине и биологии: структура молекул, томография спектроскопия in-vivo. Киев: Наук.думка, 1993. - 259 с.

65. Лебедев А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 493 с.

66. Порай-Кошиц М.А. Основы структурного анализа химических соединений: учебное пособие. М.: Высшая школа, 1989. - 192 с.

67. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. -М.:Мир, 1965.-231 с.