Синтез и превращения функциональных производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Алябьев, Сергей Борисович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
АЛЯБЬЕВ СЕРГЕЙ БОРИСОВИЧ
СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОКСАЗОЛОПИРИМИДИНОВ И ФУ РОИ И РИММ ди нов
02 00 03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени , кандидата химических наук
003166030
Москва-2008
Работа выполнена в Закрытом акционерном обществе «Исследовательский институт химического разнообразия»
Научный руководитель
доктор химических наук Кравченко Дмитрий Владимирович
Официальные оппоненты.
доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович
кандидат химических наук, доцент Попков Сергей Владимирович
Ведущая организация Химический факультет Московского
государственного университета имени М. В. Ломоносова
Защита состоится " 17 " апреля 2008 г в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 212 139 0Г при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ~ «Московский государственный текстильный университет имени А Н Косыгина» по адресу 11907Д,г Москва, ул Малая Калужская,
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А Н Косыгина»
Автореферат разослан " АЯ- " марта 2008 г
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук
КильдееваН Р
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Интенсивное развитие органической химии в значительной степени определяется практическими потребностями общества Одной из таких потребностей является наличие арсенала доступных, надежных и эффективных лекарственных препаратов для профилактики и лечения заболеваний человека. Большие успехи в создании новых лекарственных препаратов за последние десятилетия обусловлены во многом широким использованием методологии комбинаторной химии, стратегия которой основана на недавней разработке нескольких революционных химических и биологических методов параллельного синтеза и испытания большого числа соединений
Азотсодержащие гетероциклы, в частности гетероаннелированные пиримидины обладают чрезвычайно широким спектром биологической активности В ряду этих соединений найдены многочисленные препараты, обладающие противовирусной, противовоспалительной, противораковой, анальгетической и другими видами биологической активности, модуляторы и ингибиторы ферментов Как известно, часто даже незначительное изменение структуры гетероциклических соединений приводит к существенной модификации их свойств, в том числе и биологических Поэтому разработка методов синтеза и трансформации новых соединений указанного типа представляет несомненный научный и практический интерес и является актуальным направлением исследований
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ООО «ИИХР» (с 1 марта 2008 г ЗАО «ИИХР») в рамках программы «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных средств и средств защиты растений на базе ООО "ИИХР"», которая была включена в федеральные целевые программы Минпромнауки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (20022006 годы)»
Цель работы Разработка методов синтеза новых функциональных производных изоксазоло[5,4-с/]-пиримидияов, изоксазоло[4,5-¿/¡пиримидинов, фуро[2,3чфшримидинов и [1]бензофуро[3,2-с/)-пиримидинов - потенциальных биологически активных веществ
Научная новизна исследования Разработаны методы синтеза ранее не описанных в литературе производных изоксазоло[5,4-</]пиримидинов, изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, фуро[2,3-</|пиримидинов и [1]бензофуро[3,2-<Г|пиримидинов В частности, получен целый ряд новых гетероаннелированных пиримидинов, содержащих этоксикарбонильную группу в различных положениях бициклической системы, позволяющую проводить дальнейшую модификацию структуры
Найдены методы региоселективного № и О-алкилирования фуро- и изоксазолопирими-динонов Выявлены факторы, влияющие на соотношение изомеров в этой реакции природа
заместителей в гетероаннелированной пиримидиноновой системе, природа растворителя, природа алкилирующего агента и температура
Исследованы особенности протекания реакций кислотного и щелочного гидролиза эфиров изоксазолопиримидиновых и фуропиримидиновых карбоновых кислот Показана возможность селективного гидролиза эфиров изоксазолопиримидин-дикарбоновых кислот
Выявлены особенности взаимодействия 5-хлор-3-арилизоксазол-4-карбоксилатов и 7-хлор-3-арилизоксазоло[4,5-£/]пиримидинов с аминами, позволяющие получать продукты «димерной» структуры с высокими выходами
Практическая значимость работы Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят вклад в развитие методов синтеза гетероаннелированных пиримидиновых соединений
Разработаны новые препаративные методы синтеза широкого ряда производных изоксазоло- и фуропиримидинов Модифицированы известные методы синтеза этого ряда соединений, что позволило распространить их на более широкий спектр реагентов и повысить выход целевых соединений
Предложены эффективные методы синтеза более 7000 новых соединений, ранее не описанных в литературе, перспективных в плане изучения их биологической активности
Выявлена высокая ингибирушщая активность синтезированного 3-{[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3-й!]пиримидин-4-ил]амино} пропан-1-ола по отношению к АВЬ-киназе, участвующей в процессе развития хронического миеяолейкоза, что позволяет рассматривать это соединения в качестве перспективного кандидата в лекарственные препараты
Апробация работы Результаты работы доложены и обсуждены на IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г Москва, 2006 г), на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г Москва, 2007 г), на X Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г Уфа, 2007 г)
Публикации По теме диссертации опубликованы 6 статей, 6 тезисов докладов на конференциях
Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (главы 2, 3, 4), экспериментальной части (глава 5), выводов, и списка литературы Диссертация изложена на 217 страницах, включает 35 таблиц, 138 схем и 19 рисунков Список цитируемой литературы включает 125 наименований
Соискатель выражает глубокую благодарность доктору химических наук, профессору, лауреату Государственной премии СССР и премии Совета Министров СССР, заслуженному изобретателю России Иващенко Александру Васильевичу за постоянное внимание, консультации и поддержку при выполнении работы
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В рамках данного исследования были разработаны методы синтеза функциональных производных гетероаннелированных пиримидинов двух основных групп изоксазолопирими-динов и фуропиримидинов В общем виде структуры ключевых соединений, лежащих в основе синтеза всего многообразия полученных веществ, представлены на Схеме 1 № 9
■«и
Я2
Изоксазало[6,4-<4пиримидин-4(5/У)-окы
Я1 Апмот, Арил, СООВ № Атил, СООИ, СН2СН2СООЕ1 И* Р
Изоксазоло[Д,5-сАпиримидин-7(6М)-оны
№ Арил Н2 Алкил
Я1
<1
Г
А.,
К»
(1)
Фуро[2,3-4)пиримидин-4(ЗН)-оны
№ Арил, Алкил № Алкил, СООВ
[1]Бензофуро[3,2-<?1пиримидии-4(ЗН)-оны
I*2 Алкил, Арил, СООИ
1. Синтез и превращения производных изоксазоло[5,4-</]пиримидинонов.
1.1. Синтез изоксазоло[5,4-Л]пиримидишшов. 5-Амино-4-изоксазолокарбоксамиды и эфиры 5-амино-4-изоксазолкарбоновых кислот - ключевые соединения в синтезе изокса-золо[5,4-й]пиримидинонов 5-Амино-4-изоксазолокарбоксамиды 5, 9,14 в зависимости от природы заместителя К' были получены тремя синтетическими путями, которые представлены на Схеме 2
АСдО 89-99%
\
1(№=Ме, ЕЧ
ЫН,ОН
^92-9.
1
СН2(СМ)2
62%
__Н/
ЫаОЕ^ вон
ЫССНгСОМН2(2а),ЫаОЕ(, ЕЮН
Я'
I?1
74-95 4
НгБОд
/&• = Апкип(5), Арйп(14), СООЕЦ») 1^0« 77-95%
(2)
МНгОН^ ,0 70-97%
Н
10(1?1=Н, Р С1, Мв, МеО) 11
N05 ы 83-96 %
. * ? н н
СН2(СМ)г
М ЫаОН, ЕЮН ; "(¡161-93% С1 Н
12
Для случая, когда Я' - этоксикарбоксильная группа, исходным соединением синтетической последовательности служил гидрохлорид этилового эфира аминоуксусной кислоты 6 Этил-хлоро(гидроксиимино)ацетат 7 был получен с хорошим выходом по модифицированной
нами методике Для получения этил-5-амино-4-(аминокарбонил)изоксазол-3-карбоксилата 9 использовали два способа В первом из них соединение 7 вводили в реакцию с малононитрилом 2, в результате чего получали этил-5-амино-4-цианоизоксазол-3-карбоксилат 8, который далее аналогично 5-амино-3-алкилизоксазол-4-карбонитрилам 4 превращали в целевой аминоамид 9 По второму способу этилацетат 7 взаимодействовал с цианоацетамидом 2а в этиловом спирте в присутствии небольшого избытка этилата натрия, что приводило к получению аминоамида 9 в одну стадию На практике двухстадийный способ получения аминоамида 9 оказался предпочтительнее, так как в этом случае суммарный выход целевого продукта больше По-видимому, это связано с гидролизом и другими побочными реакциями этоксикарбоксильной группы соединения 9 в щелочной среде Реакция этилацетата 7 с малононитрилом 2 протекает быстрее, чем с цианоацетамидом 2а, следовательно, контакт лабильной группы со щелочной средой сокращен
5-Дмино-3-арил-4-изоксазолокарбоксамиды 14 могут быть получены из А'-гидроксиа-рилкарбоксиимидоилхлоридов 12 двумя способами в одну стадию - непосредственно при взаимодействии последних с цианоацетамидом 2а в этаноле в присутствии этилата натрия, или в две стадии, с промежуточным образованием 5-амино-3-арилизоксазол-4-карбонитрилов 13 В случае синтеза амидов 14 первый способ оказался предпочтительнее, так как реакции имидоилхлоридов 12 с цианоацетамидом 2а протекали с высокими выходами и целевые продукты получали в одну стадию
Р' = Н, Ме, а, Р, С1 МеО Я1 = Ме, Е1
(3)
о. I
№уЕЮН/Н,0
79-93 %
Общие подходы к синтезу эфиров 5-амино-3-арил-4-изоксазолкарбоновых кислот 17 представлены на Схеме 3 При этом ключевыми соединениями, как и в случае карбоксамидов 14, являются имидоилхлориды 12
Как видно из Схемы 3 получение целевых соединений 17 возможно двумя методами По первому методу имидоилхлориды 12 превращаются в аминоэфиры 17 в одну стадию Второй трехстадийный способ, разработанный нами в рамках данной работы, открывает широкие перспективы для синтеза не только аминоэфиров 17 с хорошими выходами, но и ряда новых, не-
описанных ранее производных 3-арилзамещенных изоксазолов 20-23 исходя из хлорпроизвод-ного 19 (Схема 4)
КОН/ЕЮНЛУЗ 88-95 %
(4)
й1 = Н Ме, Я, С!, МеО Я2 = Ме И, № - заместители иэ амина
Эфиры 17 могут быть успешно превращены в аминоамиды 14 путем аммонолиза, например, кипячением их спиртового раствора с концентрированным водным раствором аммиака (Схема 3)
Общая схема получения изоксазоло[5,4-</|пиримидинонов 24 и 27 представлена ниже (Схема 5)
и
(?*С(ОЕ(), АсаО или ЕГСООН -V Ч ^
о
5,9,14
О
Я. У-0'
к
N
'
64-76%
1 Е100СС(0Е% АсгО 68-75 %
24, к- = А1ку|, Ату!, СООЕ1 ^ = Н, Ме, Е1, № = Ме, В О
ЫНз
(5)
ОчИ
2 <СООЕ1)з, ЫаОЕ1, ЕЮН 61-88 *
"-о—-"
27 й' = А1ку1, Ату! ^
Для получения 24 использовали, главным образом, реакцию соединений 5, 9, 14 с ортоэфирами Это универсальный метод построения пиримидинонового цикла на основе ами-ноамидов различной структуры, в том числе на основе аминоизоксазолокарбоксамидов Описанная в литературе процедура была модифицирована Синтез проводили с отгонкой получающихся летучих продуктов реакции, что значительно упростило их выделение и повысило выход (часто выход увеличивался более чем на 20 %)
Для получения этш-3-[алкил(арил)]4-оксо4,5-дигидроюоке^ латов 27 использовались два метода, которые представлены на Схеме 5 Ключевым реагентом в первом из них является этилтриэтоксиацетат, не относящийся к коммерчески доступным соединениям Второй метод, заключающийся во взаимодействии амидов 5 или 14 с диэтилоксалатом в присутствии этилата натрия в этаноле, оказался более предпочтительным
g
Впервые была установлена возможность циклизации амида 5 с ангидридами карбоно-вых кислот, с образованием пиримидинонов 24 В частности, с выходом 53% было осуществлено следующее превращение (Схема 6)
NH,
5
+ Ас,0
120-125° (СООН)2 tf
Г\ J
(6)
1.2. Региоселективное алкилирование токсазоло[5,4-</]пиримидинонов. Анализ литературных данных показал, что до настоящего времени не сложилось четких представлений о направлении алкилирования (N- или О-) аннелированных пиримидиноновых систем и возможности региоселективного получения JV- и О-производных на основе одного субстрата В работе индийских авторов (Adhikan V А, Badiger V V / Jndian J Chem, Sect В, 1988, 27, 542547) было описано получение целого ряда О-алкилированных производных пиримидинона 26 при реакции 24 с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в ацетоне В ряде других работ приведены примеры алкилирования аналогичных систем по атому азота, а не по кислороду Описаны также случаи алкилирования по двум гетероатомам с образованием смеси продуктов
Для синтеза ряда новых комбинаторных библиотек на основе изоксазолопиримидинонов было необходимо однозначно определить структуру продукта реакции 24 с алкилгалонен-ацетатами 26или27(см Схему 7)
о—/
(' (7)
Это было сделано с помощью метода РСА продукт имел структуру А^-алкилированного пиримидинона 27 (Рис 1)
Рисунок 1. Трехмерные модели молекул 27 и 26, полученные методом РСА Параллельно был осуществлен встречный синтез О-алкилированного продукта по методу,
дающему однозначно интерпретируемые результаты замещение подвижного галогена в
соответствующем хлорпроизводном 28 на остаток эфира оксиуксусной кислоты (Схема 8)
Выращенный путем нескольких кристаллизации (из эфира, ацетонитрила) монокристалл 26 был исследован методом РСА (рис 1)
^г Л(«)
Я=Ме,й
28 " 2в На основании данных 'Н, ,3С ЯМР спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и
квантово-химических расчетов фРТ/ВЗЬУР/б-ЗШ*) было установлено, что при алкилирова-
нии изоксазоло- и фуроаннелированных пиримидинонов //-производное является основным,
если не единственным продуктам при условии термодинамического контроля В ряде случаев,
в условиях кинетического контроля, наряду с А'-алкилированным продуктом было установлено
образование О-алкилированного производного Соотношение между продуктами определялось
температурным и стерическим факторами О-алкилированное производное 26 в качестве
единственного продукта может быть получено только через соответствующее хлорпроизводное
28
В ходе исследований, проведенных в рамках данной работы, была экспериментально показана однозначность Л'-алкилирования 3-аршшзоксазоло[5,4-£/|пиримидинонов большой группой алкилирующих агентов
1.3. Синтез хлорпроизводных изоксазоло[5,4-(/|пиримидинонов. В ходе проведенных исследований были разработаны методы получения более 50 неописанных ранее хлорпроизводных 28 (Схема 9) Установлено, что в зависимости от природы заместителей Я' и К2 в структуре пиримидинона 24 условия проведения реакции и хлорирующий агент значительно отличаются (Таблица 1)
IХ^2 с)
24
Таблица 1
Условия синтеза хлорпроизводных 28
К а2 Хлорирующий агент, условия Выход продукта, %
Алкил, Арил Н, Ме, Е1 РОС13, РНЬМва, РЬМе, 100-110°С, 2-3 часа 67-96
СООЫ Н, Ме, Ш БОСЬ, РШ, кипячение, 2-4 часа 79-95
Алкил СООЕ1, (ООДХХШ вОСЛг, РШ, кипячение, 4-5 часов 64-87
Арил СОС®, (ОЩЗООЙ РС15, РОСЬ, кипячение, 24-72 часов 71-90
2. Синтез и превращения производных нзоксазоло[4,5-<Цпиримидинонов.
Изоксазоло[4,5-</)пиримидиноны 29 являются структурными изомерами соответствующих гооксазоло[5,4-</]гшримидинонов 24 Изменение структуры приводит к существенному изменению стратегии построения бигетероциклической системы Идентичный набор функцио-
нальных групп определяет аналогию в свойствах двух гетероциклических систем 24 и 29, в то же время различие во взаимной топологии этих групп в рамках молекулы приводит к некоторым особенностям проявления этих свойств
РЬН Н20 67-80 %
1РгОН
О 31
о
32
О 33
у
87-92%
г°
(10)
В<=Н,Ме,й,Р С| Вг
Ключевыми соединениями для получения изоксазоло[4,5-^пиримидинонов 29 являются аминоэфиры 35, синтез которых осуществлялся при использовании последовательности превращений представленной на Схеме 10
Этил-4-амино-3-арилизоксазоло-5-карбоксилаты 35 могут быть превращены в соответствующие изоксазоло[4,5-с/]пиримидиноны 29 двумя способами, которые были впервые реализованы в рамках данной работы и представлены на Схеме 11
(И)
Я1 = Н Ме Е1, Р, С1, Вг, Я2 = Н, Ме, а
Первый способ заключался в получении 4-амино-3-арилизоксазоло-5-карбоксамида 36 при аммонолизе 35 концентрированным водным раствором аммиака в этаноле или диоксане Далее полученные аминоамиды 36 реагировали с ортоэфирами 1 в уксусном ангидриде По второму способу на первой стадии получались этоксимегапенаминопроизводные 37 взаимодействием аминоэфиров 35 с ортоэфирами 1 в уксусном ангидриде На второй стадии эфиры 37 при взаимодействии с концентрированным водным раствором аммиака в этаноле превращались в целевые продукты 29 через образование промежуточных продуктов 38, которые не выделялись в индивидуальном виде Анализируя полученные данные следует отметить, что с препара-
и
тивной точки зрения первый способ является более предпочтительным , поскольку суммарный выход целевых продуктов 29 выше
2.1. Особенности взаимодействии 7-хлороизоксазоло[4,5-фпиримидинов с шинами. Реакционный центр в 7-хлороизоксазоло[4,5ч/]пиримидинах 39 (связь углерод - галоген) стерически гораздо более доступен для атаки нуклефилами, чем в 4-хлороизоксазоло[5,4-^-пиримидинах из-за противоположно ориентированного объемного арильного заместителя в изоксазольном цикле Невалентное взаимодействие введенного остатка нуклеофила в молекуле аминопроизводного с ароматическим радикалом практически отсутствует
(12)
Это позволило получить с хорошими выходами (54-87 %) продукты двойного алкилирования 40 в реакции хлорпроизводного 39 с анилинами (Схема 12)
3. Гидролиз сложных эфиров изоксазолопиримидинкарбоновых кислот. Полученные в данной работе производные изоксазолопиримидинов, содержащие в структуре сложноэфирную группу (далее просто сложные эфиры), подвергались гидролизу с образованием соответствующих карбоновых кислот Все сложные эфиры изоксазолопиримидинов, полученные нами, можно разделить на две большие группы первая группа - эфиры на основе изоксазолопиримидинов, вторая группа - эфиры на основе изоксазолопиримидинонов В зависимости от принадлежности сложного эфира к одной из групп был использован соответствующий тип гидролиза, как это представлено на Схеме 13
кислотный и щелочной гидролиз предпочтительнее щелочной
(13)
только кислотный гидролиз, щелочной приводит^ - f р U к раскрытию лиримидинового цикла jj^ V— /
vK4
О-/-
Y-0 NH NMe, N=(CH2k R2e= Me Bt Bu' n-1 2
Проведенные исследования показали, что кислотный гидролиз может быть использован для эфиров обеих групп Однако, в случае эфиров на основе изосазоло[5,4-</|пиримидинов щелочной гидролиз оказался более предпочтительным, поскольку характеризовался ббльшими выходами целевых продуктов, более простым экспериментальным выполнением, высокой степенью чистоты полученных продуктов
3.1. Гидролиз алкил(оксоизоксазолопиримидинил)ацетатов и алкил(оксоизоксазо-лопиримндинил)пропионатов. Эфиры 27, 41-43 с хорошими выходами гидролизуются до соответствующих кислот 44-47 под действием смеси соляной и уксусной кислот
о "<?~он
(14)
«И 49 ПЧ
Щелочной гидролиз этих зфнров приводит к раскрытию пиримидинонового цикла (Схема 14), что можно объяснить повышенной электрофильностыо 6(5) углерода цикла, который при щелочном гидролизе подвергается атаке ОН" При этом на первой стадии при раскрытии цикла образуются ацшшрованные аминокислоты 48(49, 50, 51), которые были выделены в индивидуальном виде В более жестких условиях получаются кислоты 52(53,54,55)
3.2. Гидролиз этил-5-(2-алкокси-2-оксоэтил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-<А-пиримидин-3-карбоксилатов. Этил-5-(2-алкокси-2-оксоэтил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазо-ло[5,4-й]пирийидин-3-карбоксилаты 56 по химической природе представляют собой сложные диэфиры Селективный гидролиз одной сложноэфирной группы с образованием моноэфира ди-кислоты 59 оказался нетривиальной задачей
о.
НО/АеОН
О о о-
А '—й НСООН Нг50, но.
°
Щ1}
,0 <3
НСООН 88%
(15)
№(3 4)
Проведение стандартного кислотного гидролиза смесью соляной и уксусной кислот в широком диапазоне условий приводило к получению дикислогы 57 Переэтерификация в муравьиной кислоте в присутствии серной кислоты давала смесь моноэфира дикислоты 58 (34%) и дикислоты 57 (49%) Моноэфиры дикислоты 59 удалось получить в индивидуальном состоянии с высокими выходами, проводя гидролиз 56{3,4} в 88 %-ной водной муравьиной кислоте при комнатной температуре (Схема 15)
3.3. Гидролиз 4-аминозамещенных этилизоксазоло[5,4-4]пиримидин-3-карбоксила-тов. Использование стандартной процедуры кислотного гидролиза в случае эфира 60 сопровождалось образованием значительного количества продукта декарбоксилирования 62 и, как следствие, снижением выхода целевых кислот 61 Гидролиз водно-спиртовым раствором гид-роксида калия при 50 °С позволил исключить декарбоксилирование и, соответственно, увеличить выход и чистоту полученных кислот 61 (Схема 16)
Я» К33
О ,0
О \ НС1/Ас0Н , Нп- '
у** --------„но-у
80
I кон/вон/н,о
+
(16)
Я2=Н Ме ЯЗ- заместители из амина
89-97 %
3.4. Гидролиз алкил(изоксазоло[5,4-</]пиримидинил-4-окси)ацетатов. Получить кислоты 64 с высоким выходом удалось, используя мягкий щелочной гидролиз водным раствором гидроксида лития в ТГФ, как это показано на Схеме 17
,0—из ОН
, с* р. ^
(17)
V
24
Реализовать этот метод удалось благодаря различию активности двух эфирных групп сложноэфирная группа более лабильна к нуклеофильной атаке Проведение кислотного гидролиза приводило к образованию пиримидинона 24 в качестве основного продукта
4. Синтез замещенных этил-4-амино-5,6-диметилфуро[2,3-^пиримидин-2-карбок-силатов. В рамках настоящей работы был проведен синтез ранее не описанных 4-амино-5,6-диметилфуро[2,3-^пиримидин-2-карбоксилатов и соответствующих кислот Исходя из ами-ноамида 65 был получен эфир 67, синтез которого был осуществлен по Схеме 18 о о о
Д^н, -5— <18>
85 88 67
Соединение 67 при нагревании в толуоле (100°С) с РОС13 и диметиланилином, в качестве акцептора хлороводорода, было превращено с выходом 67% в хлорпроизводное 68, как это представлено на Схеме 19 Взаимодействием соединения 68 со вторичными аминами 69 в условиях параллельного синтеза получена серия, включающая пять новых замещенных 4-
аминопиримидинов 70 Реакцию проводили в ДМФА с поташом Выход соединений 70 достигал 95%
ш
Ла»'
о
87
РОС131 РЬМе, РЬЫМег 67%
о^У
(09),
ДМФА, К;С03 81-95%
сьн
.о-7
(19)
Я^^Н, 69'пирропидин, морфолин, пиперидин, 4-метмлпиперидин, азепая
5. Синтез и превращения этил-4-оксо-3,4-дигидро{1]бенмфуро[3,2-</]ниримидин-2-карбоксилата. Несмотря на довольно большой ряд производных [1]бензофуро[3,2-*/|пирими-дина, описанных в литературе к настоящему времени, сведений относительно соединений, содержащих карбоксильную группу в пиримидиноновом цикле, нет Между тем наличие в соединении этой группы позволяет проводить дальнейшую многоплановую модификацию структуры системы с целью получения производных нового типа (например, амидов)
ш (20)
Ь „о
При получении эфира 73 на первой стадии проводили ацилирование амида 71 этилхло-роксалатом в сухом ацетоне с использованием пиридина в качестве основания Целевое соединение 73 впервые удалось синтезировать (60 %) с использованием системы триметилхлорси-лан-триэтиламин в дихлорэтане, как это показано на Схеме 20 Впоследствии был разработан метод получения 73 с использованием этилата натрия в этаноле в мягких условиях (76 %) с последующей нейтрализацией смеси безводной уксусной кислотой во
к-Г
(21)
-о
74 93%
Полученный эфир 73 был подвергнут модификации по оксо- и сложноэфирной группам Так, при его обработке РОС1з с высоким выходом образуется хлорпроизводное 74 (Схема 21), которое при взаимодействии с аминами превращается в соответствующие аминоэфиры 75 В условиях мягкого щелочного гидролиза эфир 73 образует соответствующую кислоту 76,
нагревание раствора которой в ДМСО или ДМФА до температуры 140-150 °С сопровождается ее полным декарбоксилированием с образованием [ I ]бензофуро[3 ¿-¿/¡пиримидина 77
6. Гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот фуропиримидинового ряда. В ходе проведенных исследований было установлено, что в отличие от эфиров изоксазолопиримиди-нонов все синтезированные нами эфиры фуропиримидинонов ь условиях щелочного гидролиза превращаются в соответствующие кислоты с высокими выходами без раскрытия пиримидино-нового цикла (Схема 22) В зависимости от природы эфира реакцию проводили либо в системе КОН/этанол/вода, либо в системе LiOH/ТГФ/вода
Данный факт можно объяснить донорными свойствами фуранового цикла, в отличие от изоксазольного цикла, проявляющего ярко выраженные акцепторные свойства Смещение электронной плотности от фуранового цикла к пиримидиноновому практически полностью подавляет смещение электронов от 2 углеродного атома последнего Отсутствие значительного положительного заряда на 2 атоме углерода пиримидинонового цикла делает маловероятной атаку нуклеофильного агента в условиях щелочного гидролиза
,ОН
Т^о 1 КОН/Нр/ЕЮН \ "^-N""
2 на
ы' "" п=12
о,
80 вг-97ЧХ\ О
О Vo он (22)
R«
1 КОН/Нр/ЕЮН N=\ V 1 иОН/ТГФ/ЕЮН
2 HCl
rV^-R.
«3,79-94% R5.
7. Синтез комбинаторных библиотек и биологическая активность полученных соединений. С использованием классических химических реакций трех типов нуклеофильного замещение атома галогена в хлорпроизводных, электрофильного алкилирования по атому азота гетероаннелированного пиримидинонового цикла и амидирования карбоновых кислот был осуществлен синтез ряда комбинаторных библиотек Репрезентативные обобщенные структуры синтезированных библиотек представлены в таблице 2 В рамках проведенных исследований было синтезировано около 7000 новых, неописанных в литературе веществ, 3500 из которых прошли биологические испытания относительно целого ряда киназ IGF-1R 6000, С-МЕТ, AURORA А, AURORA В, GSK, ABL В ходе биологических испытаний было обнаружено соединение с высокой ингибирукацей активностью в отношении ABL-киназы, участвующей в процессе развития хронического миелолейкоза Это 3 - {[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3 -d\-пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ол 84{б}, который снижал активность ABL-киназы в экспериментах in vitro на 81 5 %
Таблица 2
Комбинаторные библиотеки
К' (Я-отсутствует) Я (Я'=0)
. • «О Я» ОВ, ОН, N»4*» ¥ ? * *• Я5 А1ку|, Агу1, СНгАгу), СН2Не1егосусМ и др О О и3' ОА1к, ОН, ^*<«<ь Я« Н,лад,СНгА1у1иДР
1' я о ™ № ям Агу1 СОИ' т н Мв, в, сой1 1220 1248 1284
Я' Я' А*у) № н ме а 586 370 655
^ и № А1ку1,Агу1 № Н, Ме, 61, СОЙ' 433 421 372
ь. К» Н, Ме Е1, СОЯ - 393 -
Щ6}
В настоящее время продолжаются работы по поиску соответствия структура - биологическая активность в ряду синтезированных производных
Выводы.
1 Разработаны общие методы региоселективного Ы- и О-алкилирования аннелированных пиримидиноновых систем Установлено, что в условиях термодинамического контроля при алкшшровании этих систем АГ-алкилированный продукт является основным, а в большинстве случаев единственным О-Алкилированные производные селективно можно получить через соответствующее хлорнроизводное пиримидина
2 Предложены методы синтеза ранее не описанных в литературе этил-изоксазоло[5,4ч/|-пиримидин-3-карбоксилатов, этил-4-амино-5,6-диметилфуро[2,3-«/1пиримидин-2-карбок-силатов и их многочисленных производных - перспективных объектов для биоскрининга
3 Найдены условия селективного гидролиза сложных диэфиров дикарбоновых кислот изоксазолопиримидиноиового ряда до моноэфиров дикарбоновых кислот
4 Разработаны методы синтеза ранее не описанного в литературе этил-4-оксо-3,4-ди-гидро[1]бензофуро[3,2-^пиримидин-2-карбоксилата, структура которого позволяет проводить дальнейшую модификацию трицикпической системы с целью получения новых веществ, потенциально обладающих биологической активностью
5 Существенно модифицирован целый ряд ранее известных методик с целью препаративного получения полупродуктов, использующихся в синтезе новых соединений конечных комбинаторных библиотек с большим выходом (этилхлоро(гидроксиимино)ацетат, изоксазолопиримидиноны)
6 Разработаны эффективные методы параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов, позволившие получить более 7000 новых перспективных в плане изучения биохимических свойств соединений
7 В результате биологического скрининга 3500 синтезированных соединений, было обнаружено 25 соединений с высокой биологической активностью в отношении ряда киназ, в том числе 3-{[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3-^пиримидин-4-ил]амино}-пропан-1 -ол - снижающий активность ABL-киназы более чем на 80 %
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1 Алябьев С Б Синтез ряда новых этил-4-(амино)-гетероцикланнелированных-пиримидин-2(6)-карбоксилатов и этил-4-(амино)-хиназолин-2-карбоксилатов / Алябьев С Б, Иванов И С , Быкова Р В , Шкарин Е Г , Дорогое М В, Кравченко Д В Иващенко AB// Тезисы докладов IXнаучной школы - конференции по органической химии, 11-15 декабря 2006 г, г Москва, с 57
2 Алябьев С Б Синтез замещенных 5-амино-3-арил-4-метоксикарбонилизоксазолов / Алябьев С Б, Косульникова Т С , Дмитриев Д Е, Ильин А П, Кравченко Д В. Филимонов С И, Иващенко AB// Известия ВУЗов Химия и химическая технология, 2007, 50, Xsl, с 63-67
3 Ahabiev S В Synthesis of Novel 5,6,7-Substituted 3-Phenyl-6,7-Dihydroisoxazolo[4,5-rf]-Pynmidines / Ahabiev S В, Ivanov I S , iliyn A P, Kravchenko D V, Ivachtchenko A V // Letters m Organic Chemistry, 2007,4, №3, pp 203-211
4 Ahabiev S В A Convenient Synthesis of Novel Substituted Isoxazolo[5,4-c/]Pynmidines / Ali-abiev S В, Bykova R V, Kravchenko D V, Ivachtchenko A V // Letters in Organic Chemistry, 2007,4, № 4, pp 273-280
5 Алябьев С Б Комбинаторный синтез З-замещенных 5-амино-изоксазоло-4-карбоксамидов ! Алябьев С Б, Кравченко Д В, Дорогое М В, Иващенко А В // Известия ВУЗов Химия и химическая технология, 2007,50, №8, с 47-51
6 Алябьев С Б Гидролиз эфиров 3-(этоксикарбонил)-4-оксо-изоксазоло[5,4-^пиримидин-5(4Я)-уксусных кислот / Алябьев С Б, Кравченко Д В , Дорогов М В, Иващенко А В // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября 2007 г В5т т 1, с 99
7 Алябьев С Б Синтез библиотек соединений, включающих фуро[2,3-</]пиримидиновый и 3,7-дигидро-4#-пирроло[2,3-с/]пиримидиновый фрагменты / Алябьев С Б, Кравченко Д В , Кисель В М, Иващенко А В // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября 2007 г В 5 т т 4, с 499
8 Алябьев С Б Алкилирование 3-Арил-изоксазоло[4,5-с/]пиримидин-7(6й)-онов / Алябьев С Б, Кравченко Д В , Дорогов М В , Иващенко А В // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября 2007 г В 5 т т 5, с 163
9 Алябьеве Б Синтез новых производных фуро[2,3-с/]пиримидинов / Алябьев С Б, Дорогов М В, Кравченко Д В, Иващенко А В // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии, 26-30 ноября 2007 г, г Уфа, с 87
10 Алябьев С Б Алкилирование 3-алкил-изоксазоло[5,4-^]пиримидин-4(5Я)-онов / Алябьев С Б, Королев В J1, Кравченко Д В , Иващенко А В Н Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии, 26-30 ноября 2007 г, г Уфа, с 88
11 Алябьев С Б Синтез замещённых 4-амино-5,6-диметилфуро[2,3-^)пяримидин-2-карбоно-вых кислот / Алябьев С Б, Кравченко Д В , Дорогов М В, Иващенко А В // Известия ВУЗов Химия и химическая технология, 2008,51, №2, с 3-5
12 Алябьев С Б Универсальный подход к синтезу библиотек замещённых изоксазоло[5,4-й]-пиримадинов / Алябьев С Б, Кравченко Д В, Дорогов М В, Иващенко А В // Известия ВУЗов Химия и химическая технология, 2008,51, №2, с 10-18
Подписано в печать 14 03 08 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ Услпечл 1,25 Заказ 112 Тираж 80 ГОУ ВПО «МГТУ им А Н Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы синтеза и биологическая активность производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами.
1.1 Методы синтеза производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами.
1.1.1 Синтез изоксазоло[5,4-с/]пиримидинонов.
1.1.2 Синтез 3-арилизоксазоло[4,5-й?]пиримидинонов.
1.1.3 Синтез фуропиримидинонов.
1.2 Функционализация производных пиримидинонов.
1.3 Биологическая активность производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Глава 2 Синтез и химические превращения изоксазолопиримидинов.
2.1 Производные изоксазоло[5,4-й(]пиримидинов.
2.1.1 Синтез исходных соединений.
2.1.1.1 Методы синтеза 5-амино-4-изоксазолокарбоксамидов.
2.1.1.2 Синтез эфиров 5-амино-4-изоксазолкарбоновых кислот.
2.1.2 Синтез изоксазоло[5,4-<^]пиримидинов.
2.1.2.1 Синтез 3-алкилизоксазоло[5,4-й(]пиримидин-4(5#)-онов и 3-арилизоксазоло[5,4-</|пиримидин-4(5Я)-онов.
2.1.2.2 Синтез этил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-с/]пири-мидин-3-карбоксилатов.
2.1.2.3 Синтез этил-3-алкил(арил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло-[5,4-оГ]пиримидин-6-карбоксилатов.
2.1.2.4 Синтез этил-3-(4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-оГ]пири-мидин-6-ил)пропаноатов.
2.1.3 • 4-хлороизоксазоло[5,4-й(]пиримидинов и нуклеофильное замещение хлора.
2.1.3.1 Получение и превращения 3-алкил- и 3-арил-4-хлор
I изоксазоло [5,4-а?] пиримидинов.
2.1.3.1.1 Синтез этиловых эфиров 1 -(З-алкил(арил)замещенных изоксазоло[5,4-</]пиримидин-4-ил)пиперидин-карбоновых кислот.
2.1.3.1.2 Синтез этил Лг-метил-Лг-(3-алкил(арил)изоксазоло[5,4-й(]пиримидин-4-ил)глицинатов.
2.1.3.1.3 Синтез алкил[(изоксазоло[5,4-о?]пиримидин-4-ил)окси]ацетатов.
2.1.3.2 Синтез и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-оГ]пири I мидин-3-карбоксилатов.
2.1.3.2.1 Реакция этил-4-хлороизоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-кар-боксилатов с аминами.
2.1.3.2.2 Циклизация этил-4-[(2-гидроксиэтил)амино]изоксазоло-[5,4-й/]пиримидин-3-карбоксилата.
2.1.3.3 Получение и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-</|-пиримидин-6-карбоксилатов и этил-3-(4-хлоризоксазоло
5,4-йГ|пиримидин-6-ил)пропаноатов.
2.1.3.3.1 Реакции хлорпроизводных 2.47 и 2.48 с аминами.
2.1.4 Получение N- и О-алкилированных изоксазоло[5,4с(]пиримидинов.
2.2 Изоксазоло[4,5-й(]пиримидины.
2.2.1 Синтез этил-4-амино-3-арилизоксазоло-5-карбоксилатов.
2.2.2 Два подхода к синтезу изоксазоло[4,5-йГ]пиримидинонов.
2.2.3 Химические превращения изоксазоло[4,5-с(]пиримидино-нов.
2.2.3.1 Получение и превращения 7-хлороизоксазоло[4,5-й?]пири-мидинов.
2.2.3.2 Алкилирование изоксазоло[4,5-^пиримидинов алкил-галогенацетатами и алкил-3-галогенпропионатами.
2.3 Гидролиз сложных эфиров изоксазолопиримидинкарбо-новых кислот.
2.3.1 Гидролиз алкил(оксоизоксазолопиримидинил)ацетатов и алкил(оксоизоксазолопиримидинил)пропионатов.
2.3.2 Гидролиз этил-5-(2-алкокси-2-оксоэтил)-4-оксо-4,5-ди-гидроизоксазоло[5,4-с/]пиримидин-3-карбоксилатов.
2.3.3 Переэтерификация этил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-изоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-карбоксилатов. 93:
2.3.4 Гидролиз этил-2,3-дигидроимидаз[1,2-с]изоксазоло[4,5-е]-пиримидин-9-карбоксилата.
2.3.5 Гидролиз этил-1-(3-алкил(арил)изоксазолопиримидинил)-пиперидин-3(4)-карбоксилатов.
2.3.6 Гидролиз этил-4-аминозамещенныхизоксазоло[5,4-й?]-пиримидин-3-карбоксилатов.
2.3.7 Гидролиз этил-тУ-метил-7У-(3-алкил(арил)изоксазоло-[5,4-й?]пиримидин-4-ил)глицинатов.
2.3.8 Гидролиз алкил(изоксазоло[5,4-й?]пиримидинил-4-окси)-| ацетатов.
2.3.9 Гидролиз этиловых эфиров 4-аминозамещенных изоксазо-ло[5,4-й?]пиримидин-6-карбоновых кислот и 3-(4-амино-замещенных изоксазоло[5,4-й(]пиримидин-6-ил)пропио-новых кислот.
2.3.10 Гидролиз эфиров 4-оксо-5-(2-оксопропил-замещенных)-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-й(]пиримидин-6-карбоновых кислот.
Глава 3 Синтез и химические превращения фуропиримидинов.
3.1 Синтез и превращения фуро[2,3-й(]пиримидинов.
3.1.1 Синтез фуро [2,3-й(]пиримидинов.
3.1.1.1 Синтез 5,6-диметилфуро[2,3-й/]пиримидин-4(3/^-онов.
3.1.1.2 Синтез 5,6,7,8-тетрагидро[1]бензофуро[2,3-£/]пиримидин-4(ЗЯ)-онов.
3.1.1.3 Синтез 5,6-диарилфуро[2,3-<^пиримидин-4(3/^-онов.
3.1.2 Синтез и превращения хлоридов.
3.1.3 Алкилирование пиримидинонового цикла.
3.1.4 Синтез замещенных этил-4-амино-5,6-диметилфуро-[2,3-йГ]пиримидин-2-карбоксилатов.
3.2 [1]бензофуро[3,2-£/]пиримидины.
3.2.1 Синтез З-амино-2-бензофуранкарбоксамида.
3.2.2 Синтез этил-3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилата.
3.2.3 Синтез [1]бензофуро[3,2-й?]пиримидинов.
3.2.4 Химические превращения 2-замещенных[1]бензофуро-[3,2-б/]пиримидин-4(3//)-онов (с алкильным или арильным заместителем во 2 положении).
3.2.5 Химические превращения этил-4-оксо-3,4-дигидро[1]бен-зофуро[3,2-й?]пиримидин-2-карбоксилата.
3.3 Гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот фуропири-мидинового ряда.
Глава 4 Синтез комбинаторных библиотек и результаты первичного биоскрининга.
4.1 Нуклеофильное замещение атома галогена в хлоридах.
4.2 Электрофильное алкилирование по атому азота гетеро-аннелированного пиримидинонового цикла.
4.3 Амидирование карбоновых кислот.
4.4 Биологические испытания.
Глава 5 Экспериментальная часть.
5.1 Исходные вещества, растворители.
5.2 Методики синтеза и аналитические данные.
Благодаря своей разнообразной физиологической активности азотсодержащие гетероциклы занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов. В этом ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитар-ные агенты, и т.д. В этой связи, подавляющее большинство азотсодержащих гетероциклов в полной мере можно отнести к так называемым «привилегированным структурам» [1]. Устоявшийся за последние 15 лет в литературе термин «привилегированные структуры» означает неизменную структурную часть определенного семейства молекул, определяющую их активность к большому количеству разнообразных биомишений. В последнее время широко используется более точный термин «привилегированные фрагменты» [2,3], к которым относят фрагменты молекул, способные, за счет пространственных характеристик своей структуры, связываться с большим числом биомишений, тогда как другие части данных молекул могут обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью [2]. В этой связи представляется важным не только поиск новых привилегированных структур [4], но и разработка новых путей синтеза их производных.
Настоящая работа посвящена синтезу и последующей химической трансформации производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов -потенциально биологически активных веществ.
Актуальностьтемыинаправленностьисследования.
Гетероаннелированные пиримидины - природные и синтетические -структуры с чрезвычайно широким спектром биологической активности. Нет смысла здесь приводить многочисленные примеры в подтверждения этого факта, достаточно отметить нуклеозиды, входящие в состав ДНК - вещества наследственности, и аденозинфосфорных кислот - ключевых соединений биоэнергетики. Гетероаннелированные пиримидины являются привилегированными фрагментами, модификация которых путем варьирования заместителей приводит к получению биологически активных соединений широкого спектра действия.
Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.
Цель работы. Разработка методов синтеза новых функциональных производных изоксазоло[5,4-с/]-пиримидинов, изоксазоло[4,5-</]пиримиди-нов, фуро[2,3-с(]пиримидинов и [1]бензофуро[3,2-с(1пиримидинов — потенциальных биологически активных веществ.
Научная новизна исследования. Разработаны методы синтеза ранее не описанных в литературе производных изоксазоло[5,4-йГ]пиримидинов, изо-ксазоло[4,5-*/]пиримидинов, фуро[2,3-</)пиримидинов и [1]бензофуро[3,2-й(]-пиримидинов. В частности, получен целый ряд новых гетероаннелированных пиримидинов содержащих этоксикарбонильную группу в различных положениях бициклической системы, позволяющую проводить дальнейшую модификацию структуры.
Найдены методы региоселективного 1М- и О-алкилирования фуро- и изоксазолопиримидинонов. Изучено влияние заместителей в гетероаннелированной пиримидиноновой системе, природы растворителя, природы алкилирующего агента и температуры на соотношение изомеров в этой реакции.
Исследованы особенности протекания реакций кислотного и щелочного гидролиза эфиров изоксазолопиримидиновых и фуропиримидиновых карбоновых кислот. Показана возможность селективного гидролиза эфиров изоксазолопиримидин-дикарбоновых кислот.
Выявлены особенности взаимодействия 5-хлор-3-арилизоксазол-4-карбоксилатов и 7-хлор-3-арилизоксазоло[4,5-с1]пиримидинов с аминами, позволяющие получать продукты «димерной» структуры с высокими выходами.
Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят вклад в развитие методов синтеза гетеро-аннелированных пиримидиновых соединений.
Разработаны новые препаративные методы синтеза широкого ряда производных изоксазоло- и фуропиримидинов. Модифицированы известные методы синтеза этого ряда соединений, что позволило распространить их на более широкий спектр реагентов и повысить выход целевых соединений.
Предложены эффективные методы синтеза более 7000 новых соединений, ранее не описанных в литературе, перспективных в плане изучения их биологической активности.
Выявлена высокая ингибирующая активность синтезированного 3-{[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3-<^пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола по отношению к АВЬ-киназе, участвующей в процессе развития хронического миелолейкоза.
Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.), на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), на X Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 6 тезисов докладов на международных и российских научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Объем диссертации составляет 217 страниц, работа содержит 35 таблиц, 139 схем, 19 рисунков и список цитируемой литературы из 125 наименований.
ВЫВОДЫ
1. Разработаны общие методы региоселективного Лг- и О-алкилирования аннелированных пиримидиноновых систем. Показано, что в условиях термодинамического контроля при алкилировании этих систем алкил-галогенацетатами (алкилгалогенпропионатами. и другими алкилирую-щими агентами) тУ-алкилированный продукт является основным, а в большинстве случаев единственным. ОАлкилированные производные селективно можно получить через соответствующее хлорпроизводное пиримидина.
2. Предложены методы синтеза ранее не описанных в литературе, этил-. изоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-карбоксилатов, этил-4-амино-5,6-диме-тилфуро[2,3-с(]пиримидин-2-карбоксилатов и их многочисленных производных - перспективных объектов для биоскрининга.
3. Найдены условия селективного гидролиза сложных диэфиров дикарбоновых кислот изоксазолопиримидинонового ряда до моноэфи-ров дикарбоновых кислот.
4. Разработаны методы синтеза ранее не описанного в литературе этил-4-оксо-3,4-дигидро[ 1 ]бензофуро[3,2-й(]пиримидин-2-карбоксилата, структура которого позволяет проводить дальнейшую модификацию три-циклической системы с целью получения новых веществ, потенциально обладающих биологической активностью.
5. Существенно модифицирован целый ряд ранее известных методик с целью препаративного получения полупродуктов, использующихся в синтезе новых соединений конечных комбинаторных библиотек, с большим выходом (этил-2-хлоро(гидроксиимино)ацетат, изоксазоло[5,4-с(]пиримидиноны).
6. Разработаны эффективные методы параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза производных изоксазолопиримидинов и фу-ропиримидинов. В рамках представленной работы синтезировано более 7000 новых соединений, перспективных в плане изучения их биохимических свойств.
7. В результате биологического скрининга части синтезированных соединений (порядка 3500), было обнаружено 25 соединений с высокой биологической активностью в отношении ряда киназ - «хитов». В том числе 3-{[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3-йГ]-пиримидин-4-ил]-амино}пропан-1-ол - модулятор АВЬ-киназы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Основным итогом работы стали новые синтетические подходы к широкому ряду ранее не описанных в литературе соединений, преимущественно изоксазолопиримидинового и фуропиримидинового рядов. В ходе исследований были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.
Всего в ходе работы было получено и охарактеризовано более 7 тысяч новых замещенных изоксазолов, изоксазолопиримидинов, фуропиримиди-нов. Подобная производительность, немыслимая еще десятилетие назад, является наглядным отражением тех динамичных процессов, которые происходят в современной органической химии, а также в науке и технологиях в целом.
Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в прикладных областях органического синтеза, преимущественно в сфере разработки лекарственных препаратов. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе работы структур уже привели к ценным результатам в области открытия новых физиологически активных соединений.
Представленные здесь синтетические подходы разрабатывались автором на протяжении нескольких последних лет в составе великолепного творческого коллектива. Автор выражает признательность своим руководителям и коллегам, чье участие в этом исследовании в огромной степени способствовало успешному решению поставленных задач. Автор надеется, что результаты этой работы будут полезны для профессионалов в области органического синтеза, и особенно его новых направлений, связанных с высокопроизводительными комбинаторными методами.
1. Evans В.Е., Rittie К.Е., Воск M.G., DiPardo R.M., Freidinger R.M., Whitter W.L., Lundell G.F., Veber D.F., Anderson P.S. / J. Med. Chem., 1988, 31, 2235-2246;
2. Horton D.A., Bourne G.T., Smythe M.L. / Chem. Rev2003,103, 893-930;
3. Mason J.S., Morize I., Menard P.R., Cheney D.L., Hulme C., Labaudiniere R.F. / J. Med. Chem., 1999, 42, 3251-3264;
4. Savchuk N.P. Rational design of GPCR specific combinatorial libraries based on the concept of privileged substructures. In Oprea T. Cheminformatics in Drug Discovery. Weinheim: Wiley VCH, 2004, 287-313;
5. Кеннер Г., Тодд A. / В. сб.: Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда. Пер. с англ. Т. 6. — М.: 1960, 195;
6. Brown D. J. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Vol. 3, Ch. 2.13, Pergamon, Elsevier Sei. 1997. P. 58-131;
7. Landquist J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Vol. 1, Ch. 1.06, Pergamon, Elsevier Sei. 1997. P. 144184;
8. Машковцев M. Д. Лекарственные средства. В 2 т. M.: Новая волна, 2002;
9. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003, 192 с;
10. Patani G. А., LaVoie Е. J. / Chem. Rev., 1996, 96, 3147 -3176;
11. Quilico F. / Rend. Ist. lomb., 1936, N 69, 439, 454;
12. Desimoni G., Grünanger P., Vita Finzi P. / Tetrahedron, 1967, 23, 687-691;
13. Taylor E. С., Garcia E.E. / J. Org. Chem., 1964, 29, 2116-2120;
14. Dornow A., Teckenburg H. / Chem. Ber., 1960, 93, 1103-1105;
15. Tanaka K., Suzuki Т., Maeno S., Mitsuhashi K. / J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 1535-1538;
16. Miyashita A., Fujimoto K., Okada Т., Higashino T. / Heterocycles, 1996, 42, 691-700;
17. Tanaka K., Pedersen F. B. / Acta Chem. Scand. Ser. B, 1986, 40, 760-763;
18. Вовк M. В., Болбут А. В., Дорохов В. И. / Химия гетероцикл. соедин., 2004, 40, 496-499;
19. Elnagdi М. Н. / J. Heterocycl Chem., 1979, 16, 1109-1111;
20. Yamanaka Н., Sakamoto Т. / Heterocycles., 1977, N 7, 51-55;
21. Sakamoto Т., Yamanaka H., Shiozawa A. / Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, 1832-1835;
22. Quilico F. / Gazz. Chim. Ital., 1937, 67, 589-599;
23. Desimoni G. et al. / Tetrahedron, 1967, 23, 675-680;
24. Desimoni G., Gruenanger P. / Gazz. Chim. Ital., 1967, 97, 25-33;
25. Laurent S., Barbieux-Flammang M., Haverbeke Y. V., Flammang R., Wentrup C.I Bull Soc. Chim. Belg., 1994,103, 181-184;
26. Kurihara Y., Yamagishi K. / Bull Chem. Soc. Jpn., 1965, 38, 1327-1330;
27. Shaabani A., Ameri M., Bijanzadeh H. R. / J. Chem. Res. Synop., 1998, 9, 572-573;
28. Nesi R., Chimichi S., Sarti-Fantoni P., Buzzi A., Giomi D. / Heterocycles, 1985, 23, 1465-1469;
29. Nesi R., Giomi D., Quartara L., Papaleo S., Tedeschi P. / Heterocycles, 1987, 26, 2419-2424;
30. Prousek J., Jurasek A., Kovac J. / Collect. Czech. Chem. Commun., 1980, 45, 1581-1588;
31. Kidwai M., Rastogi Sh., Venkataramanan R. / Bull. Chem. Soc. Jpn., 2003, 76, 203-204;
32. Prousek J. / Collect. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 3140-3143;
33. Watanuki S., Sakamoto Sh., Harada H. / Heterocycles, 2004, 62, 127-130;
34. Селиванов С. И., Шаранин Ю. А., Богаткин Р. А., Ершов Б. А. / Журн. орган, химии, 1981,17, 576;
35. Vovk M.V., Bol'but A. V., Dorokhov A. V. / Synth. Commun., 2002, 32, 3749-3754;
36. Manhas M. S. et al. / J. Chem. Soc. С., 1969, 1937-1939;
37. Беленький JI. И., Антонов Д. M., Дудинов А. А. / Химия гетероцикл. соедин., 1993, 29, 109-114;
38. Marquet J.-P. et al. / Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 4344-4348;
39. Schulte W. I Arch. Pharm., 1958, 291, 298, 305;
40. Burch H. A. et al. / J. Med. Chem., 1984,17, 451-453;
41. Quintela J. M., Peinador C., Moreira M. J. / Heterocycles, 2006, 68, 933 -947;
42. Adhikari V. A., Badiger V. W.I Arch. Pharm., 1987, 320, 1124-1131;
43. Adhikari V. A., Badiger V. V. / J. Indian Chem. Soc., 1988, 65, 500-503;
44. Miyashita A., Obae K., Suzuki Y., Oishi E., Iwamoto K., Higashino T. / Heterocycles, 1997, 45, 2159-2174;
45. Melka M., Krepelka J., Miko M. / Drugs Fut., 1990,15, 337;
46. Lembicz N. K. et al / J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1997, 185;
47. Gangjee A. et al / J. Med. Chem., 1998, 41, 1263;
48. Adhikari Y. A., Badiger V. V. / Indian J. Chem. Sect. B, 1988, 27, 542-547;
49. Adhikari V. A., Savalgi Y. P., Badiger V. V. / Curr. Sc., 1988, 21, 703-707;
50. Adhikari Y. A., Badiger V. V. / Indian J. Chem., Sec. B, 1991, 30, 946-949;
51. Snowling G. D., Cox J. M., Burrell R. A., Shephard M. C. / Ger. Offen. 2.812.367, 1978; Chem. Abstr., 1979, 90, 82129;
52. Dumaitre B., Dodic N. / J. Med. Chem., 1996, 39, 163 5-1644;
53. Hirst G. C., Arnold L. D., Burchat A. et al. / US Patent 225098, 2003;
54. Taylor E. C., Garcia, E. E. / J. Org. Chem., 1964, 29, 2116-2120;
55. Frietze W. E., Kennett Square P. A. / US Patent 6589958, 2002; Chem. Abstr., 2003,132, 180596z;
56. Gibons L. K. / Ger. Offen. 2.118.935, 1971; Chem. Abstr., 1972, 76, 46213;
57. Goled S. N. et al. / Orient. J. Chem., 1997,13, 73-75;
58. Inage M. et al. / JP Patent 1994220059, 1994;
59. Harris N. et al. / WO Patent 2006050965, 2006;
60. Bodke Y. et al. / Chem. Inform., 2003, 34, 102-106;
61. Terrett N.K., Bell A.S., Brown D. et al / Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1819-1824;
62. Kim D.-K. et al / Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3013;
63. Haning H., Niewoehner U., Schenke Т. et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15,3900-3907;
64. Gangjee A. et al. / J. Med. Chem., 1998, 41, 1263;
65. Baruah В., Dasu K., Vaitilingam B. et al. / Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 1991-1994;
66. Ferlin M. G., Marco V. B. Di, Dean A. / Tetrahedron, 62, 2006, 6222 -6227;
67. Haning H., Niewoehner U., Schenke T. Lampe Т., Hillisch A., Bischoff E. / Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 2005, 3900 3907;
68. Kozikowski A.P., Adamczyk M. / J. Org. Chem., 1983, 48, 366-372;
69. Днепровский А. С., Темникова Т. И. Теоретические основы органической химии, Л.: Химия, 1991.- 560 с. С. 431-461;
70. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. Кн. 1. М.: Химия, 1981.-520 с. С. 298-300;
71. Сайке П., Механизмы реакций в органической химии, М.: 1977. 320 с. С. 205-207;
72. Keizo М., Masayo S., Natsue О., Tatsuko Т., Hiromi N., Mariko К. / Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1643-1646;
73. Hamper В. C., Leschinsky K. L., Massey S. S., Bell C. L., Brannigan L. H., Prosch S .DJ J. Agric. Food Chem., 1995, 43, 219-228;
74. Liu Kou-Chang, Shelton B. R., Howe R. K. / J. Org. Chem., 1980, 45, 39163918;
75. Coda А. C., Tacconi G. / Gazz. Chim. Ital., 1984, 114, 131-132;
76. Al-Timari, Usama A. R., Fisera L. / Carbohydr. Res., 1991, 218, 121-127;
77. Chiang Y. H. / J. Org. Chem., 1971, 36, 2146-2155;
78. Stagno d'Alcontres G. / Chim. Ital., 1961, 91, 1005-1022;
79. Dannhardt G., Dominiak P., Laufer S. / Arch. Pharm., 1991, 324, 141-148;
80. Shtaiwi M., Wentrup C. / J. Org. Chem., 2002, 67, 8558 8565;
81. Межерицкий В. В., Олехнович Е. П., Лукьянов С. М., Дорофеенко Г. Н. Ортоэфиры в органическом синтезе. Издательство Ростовского университета, 1976.- 176 с.
82. Bellary J. М., Badiger V. V. / Indian Journal of Chemistry, 1981, 20B, 654656;
83. Carey F. A., Sundberg R. J. Advanced organic chemistry 4th ed. A. Structure and mechanisms. New York: Kluwer Acsdemic / Plenum Publishers, 2000. - 835 pp.
84. Roehm & Haas A.G. / DE 546141, 1928;
85. Kurihara Y.; Yamagishi K. / Bull. Chem. Soc. Jpn., 1965, 38, 1327-1330;
86. Демина Л.A. / ЖОХ, 1979,15, 741;
87. Baum M. М., Smith Е. Н. / J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 21, 25132520;
88. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер. с нем. — М.: Мир, 1999 704 с.
89. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996.-464 с.
90. Oelschlaeger Н. / Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 1961, 294; 488498;
91. Konno M., Nakae Т., Sakuyama S., Odagaki Y., Nakai H., Hamanaka N. / Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1649-1674;
92. Gewald K. / Chem. Ber., 1966, 99, 1002-1007;
93. Ruehlmann K. / Synthesis, 1971, 236-253;
94. Offermann W., Eger K., Roth H. 1.1 Arch. Pharm., 1981, 314,168-175;
95. Langschwager W., Hoffmann H., Martin R. / Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem., 1995, 5, 797-802;
96. Fuwa H., Kobayashi Т., Tokitoh, Т., Torii Y., Hatsugari H. / Tetrahedron 2005, 61,4297-4312;
97. Ando K., Tsuji E., Ando Y., Kuwata N., Kunitomo J., Yamashita M., Ohta S., Kohno S., Ohishi Y. / Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 625 636;
98. Sangapure S. S., Agasimundin Y. S. / Indian Journal of Chemistry, 1976, 14B, 688-691;
99. Трофимов Ф. А., Леляк Г. Ф., Шевченко JI. И., Гринев А. Н. / Химия гетероциклических соединений, 1974, 1171-1173;
100. TrofimovF. A. et al. / Khim. Geterotsikl. Soedin., 1975,11, 1319-1321;
101. Gewald K., Jaensch H.-J. / J. Prakt. Chem., 1973, 315, 779-785;
102. Vaidya V. P., Agasimundin Y. S. / Indian Journal of Chemistry, 1981, 20B, 114-117;
103. Landquist J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier Sci. 1997, vol. 3, p. 122;
104. Landquist J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier Sci. 1997, vol. 4, p.531-656;
105. Druker B. J. / Adv. Cancer Res., 2004, 91, 1 30;
106. Nowell P. C., Hungerford D. A. / Science, 1960,132, 1497;
107. Rowley J. D. / Nature, 1973, 243, 290;
108. Selected Proceedings of the First European School of Haematology Course of Chronic Myelogenous Leukemia. Вiother Update 1997, 1, 1;
109. Van Etten R. A. / Trends Cell. Biol., 1999, 9, 179;
110. MayerB. J.,BaltimoreD. /Mol. Cell. Biol., 1994,14, 2883;
111. Verfaillie С. M. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematology / Oncology Clinics of North America 1998, v 12, no 1, p 1-29, Philadelphia PA
112. Reiter A., Sohal J., Kulkarni S. / Blood, 1998, 92, 1735;
113. Druker В. J., Talpaz M., Resta D. / N. Engl. J. Med., 2001, 344, 1031 -103 7;
114. O'Brien S. G., Guilhot F., Larson R. A. / N. Engl. J. Med., 2003, 348, 9941004;
115. Shah N. P., Nicoll J. M., Nagar B. / Cancer Cell., 2002, 2, 117-125;
116. Schindler Т., Bornmann W., Pellicena P., Miller W. Т., Clarkson B. / Kuriyan J., 2000, 289, 1938-1942;
117. Weisberg E., Manley P. W., Breitenstein W. / Cancer Cell., 2005, 7, 129141;
118. Tkachenko S. E., Okun I., Balakin К. V., Petersen Ch. E., Ivanenkov Y. A., Savchuk N. P., Ivashchenko A. A. / Current Drug Discovery Technologies, 2004, 1,3,23-33;
119. Органикум: В 2-х т. Т. 2: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - 474 е.;
120. Справочник химика: под ред. Б. П. Никольского. Т. 1. М. Л.: Химия, 1966.-1072 е.;
121. Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Туис Э. Органические растворители: физические свойства и методы очистки. М.: Издат. иностр. лит., 1958.-519 е.;
122. Гордон А., Форд Г. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 541 е.;
123. Schmidt H. W., Junek H. / Monatshefte fur themie, 1977,108, 895-900;
124. Politzen P., Grice M. E., Seminario J. M. / J. Quantum Chem., 1997, 61, 389-392.
