Синтез некоторых линейных и циклических производных глицерина на основе симметричных 1,3-диэфиров пропанола-2 и изучение их свойств тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Арипжанова Парвина Иномжоновна

СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ЛИНЕЙНЫХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА НА ОСНОВЕ СИММЕТРИЧНЫХ 1,3-ДИЭФИРОВ ПРОПАНОЛА-2 И ИЗУЧЕНИЕ ИХ СВОЙСТВ

4839699

Специальность 02.00.03-органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Душанбе - 2010

4839699

Работа вйполнена в научно-исследовательской лаборатория "Химия глицерина" Научно-исследовательского института Таджикского национального университета и на кафедре "Органическая и прикладная химия" Худжандского государственного университета имени академикаБ.Гафурова.

Научные руководители: доктор химических наук

Каримов Махмадкул Бобоевич кандидат химических наук Мухамеджанов Музаффар Собирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Бандаев СироджидииГадоевич кандидат химических наук Тошходжаев Насимжон Азимович

Ведущая организация: Таджикский государственный

медицинский университет имени А.Сино, кафедра биоорганической и физколлоидной химии

Защита состоится «_12_» января 2011г. в 1200 на заседании диссертационного совета ДМ 047.003. 01 при Институте химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан по адресу: 734063, Республика Таджикистан, г. Душанбе, ул.Айни 299/2 Е-таП: -ди1сЬега@Нв1 ги

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Инстатута химии им.В.И. Никитина АН Республики Таджикистан

Автореферат разослан 3 декабря 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета; кандидат химических наук

Касымова Г.Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Многочисленные производные симметричных 1,3-диалкоксипропанолов-2 и 4-хлорметил-1,3-диоксолана обладают совокупностью ценных свойств и применяются в качестве эффективных ингибиторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, интермедиатов в синтезе биологически активных препаратов, лигандов в процессе комплексообразования, флотореагентов, полупроводников в органическом синтезе. Многие производные 4-хлорметил-1,3-диоксолана обладают выраженной биологической активностью. Поэтому изучение реакций новых производных 1,3-диэфиров пропанола-2 и 4-хлорметил-2,2-диалкил-1,3-диоксоланов является важной актуальной задачей органической химии.

В настоящее время разработаны методы синтеза различных алифатических и циклических кислородсодержащих производных глицерина и всесторонне изучены их свойства. Однако, анализ литературного материала по данному направлению показывает, что систематические исследования по синтезу, превращениям и изучению комплекса полезных свойств новых производных диэфиров пропанола-2 и 1,3-диоксолана, содержащих остатки N,N1-диметиламинометильной-, Н,Ы-диметиламиноэтокси-, алкокси-, карбамоилокси-, цианэтокси-групп, тиоциановой кислоты, тиомочевины, четвертичные соли аммония, 1,3,4-тиадиазола, которые представляют значительный интерес в качестве реактивов, потенциально биологически активных соединений, синтонов, флотореагентов, лигандов для процессов комплексообразования, не проводятся.

В указанных рядах производных глицерина изучение таких вопросов, как подбор оптимальных вариантов их синтеза, условий введения определенных функциональных групп, усовершенствования существующих и разработка новых способов их получения, изучения реакционной способности путем осуществления различных химических превращений и исследование их физиологической активности, а также поиск областей практического использования является актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательских работ, проводимых в научно-исследовательской лаборатории «Химия глицерина» Таджикского национального университета по теме: «Создание новых циклических производных глицерина, обладающих комплексом полезных свойств» (ГРЖ> 0104ТД103).

Цель работы: синтез новых производных симметричных 1,3-диалкоксипропанолов-2, содержащих в своей молекуле остатки цианэтильной, М,М-диметиламинометилыюй, карбамоилокси-групп и поиск путей их практического применения. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

-изучение реакции окисления некоторых симметричных 1,3-диалкоксипропанолов-2;

- синтез и превращение новых производных 4-хлорметил-2,2-диалкокси-1,3-диоксолана, анализ и определение условий (катализатор, растворитель, температура), обеспечивающих относительно высокие выходы конечных продуктов;

-изучение реакции циклизации линейных и циклических нитрил содержащих производных глицерина;

-выявление биологической активности некоторых синтезированных соединений для регулирования роста семян пшеницы и хлопчатника.

Научная новизна работы: разработана методика синтеза новых симметричных производных ],3-диэфиров пропанола-2 и 4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксолана, содержащих в своей молекуле остатки N,N1-диметиламинометильной группы, диметиламиноэтанола, тиоциановой кислоты, тиомочевины, четвертичные соли аммония, 1,3,4-тиадиазола. Определены оптимальные условия их синтеза. Выявлены факторы влияющие на течение химических процессов: соотношение реагентов, использование катализатора, температура, природа растворителя, время, строение радикалов в молекулах реагирующих веществ.

На основе производных 1,3-диоксолана, содержащих родан-группы, впервые осуществлен переход к новым представителям тиомочевины и 1,3,4-тиодиазола.

Практическая ценность работы: Синтезированные новые производные 1,3-диоксолана, сочетающие остатки различных групп (диметиламинометильную группу, диалкиламиноэтанола, алкокси, тиомочевины, тиоциановой кислоты, четвертичные соли аммония, 1,3,4-тиадиазола) могут быть использованы в агропромышленном комплексе и медицине для получения лекарственных средств. Физико-химические константы полученных веществ являются справочным материалом и могут быть полезны специалистам, занимающимся синтезом биологически активных соединений, а также в учебном процессе при чтении лекций по органической и биоорганической химии.

На защиту выносятся: - разработанные методики синтеза новых триэфиров глицерина и 4-хлорметил-1,3-диоксолана, сочетающих остатки апкоксигрупп, диалкиламиноэтанола, тиоциановой кислоты, тиомочевины, четвертичные соли аммония, 1,3,4-тиадиазола;

-результаты исследования процесса взаимодействия производных пропандиола-1,2 с некоторыми 1,3-диалкоксипропанонами-2;

-установленные закономерности в изменение значений физико-химических констант полученных соединений в зависимости от температуры, соотношения реагирующих веществ, катализатора и реакционной среды.

Апробация работы: Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на 15-ой Международной конф., "Хим. реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 2002 г); ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Таджикского национального университета (Душанбе, 2003-2010 гг.); Республиканских научно-теоретических конференциях: «Во имя мира и счастья на земле» (Душанбе, 2005 г), «Достижения химической науки, проблемы её преподавания», посвященной 60-летию профессора Юсупова З.Н. (Душанбе, 2006 г.), «Современные проблемы физики конденсированных сред», посвященной памяти заслуженного деятеля науки Таджикистана, профессора Нарзуллоева Б.Н. (Душанбе, 2007 г);

Международной конференции «Наука и современное образование: проблемы и перспективы», посвященной 60-летию ТГНУ (Душанбе, 2008 г).

Публикации: По материалам диссертационной работы опубликовано Пстатей и 2 тезиса докладов из них 10 статей рекомендованных ВАК Минобразования России.

Вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию состоял в постановке задачи исследования, синтезе исходных веществ и новых линейных и циклических производных глицерина, обработке большинства экспериментальных данных, анализе и обобщении результатов экспериментов, формулировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, включает 16 рисунков, 18 таблиц и список литературы из 165 библиографических ссылок.

Основное содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цель и задачи работы, а также её новизна и практическая ценность.

В первой главе (обзор литературы) изложены общие принципы, известные методы синтеза некоторых алифатических и циклических производных глицерина, приведен механизм протекания реакций, обзор известных регуляторов роста растений, ингибиторов, антисептических препаратов.

Во второй главе обсужден синтез новых линейных и циклических производных глицерина, рассмотрено влияние различных факторов на выход конечных продуктов. Показана эффективность синтезированных соединений как регуляторов роста семян пшеницы сортов "Шарора" и "Добрый".

В третьей главе описаны методы синтеза, очистки и анализа исходных, промежуточных и конечных веществ, методы выделения и идентификации продуктов реакции, представлены методики проведения экспериментов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. СИНТЕЗ НОВЫХ ЛИНЕЙНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА НА ОСНОВЕ СИММЕТРИЧНЫХ 1,3-ДИЭФИРОВ ПРОПАНОЛА-2

Многие симметричные и циклические производные глицерина обладают совокупностью полезных свойств и нашли широкое применение в агропромышленном комплексе, медицине, народном хозяйстве, а также используются в качестве эффективных ингибиторов, интермедиатов в синтезе биологически активных препаратов, полупроводников для органического синтеза.

Некоторые представители этих соединений рекомендованы в качестве ингибиторов всхожести и энергии прорастания семян.

В качестве исходных продуктов нами взяты эпихлоргидрин (2-хлорметилоксиран), 1,3-дихлорпропанол-2, симметричные 1,3-диалкокси-пропанолы-2 и пропаноны-2 и 4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланы.

1.1. ЦИАНЭТИЛИРОВАНИЕ 1,3-ДИАЛКОКСИПРОПАНОЛОВ-2

Цианэтиловые эфиры производных глицерина являются малоизученными. Исходя из этого, представляет интерес синтез, изучение физико-химических и биологических свойств ранее неописанных цианэтиловых эфиров симметричных 1,3-диэфиров пропанола-2.

Нами проводились исследования по подбору оптимальных условий цианэтилирования (катализатор, соотношение реагентов, растворитель, температура, время.)

В качестве катализаторов испытаны гидроксиды калия, натрия, металлический калий и натрий, а также метилат натрия в метаноле, этилат натрия в этаноле, изопропилат натрия в изопропаноле различной концентрации. В случае цианэтилирования 1,3-диалкокси-2-пропанолов лучшие выходы наблюдаются при использовании метанольных растворов и соотношении реагентов (в молях) акрилонитрил-исходный спирт (1:0,1-0,14).

В случае использования в качестве катализатора гидроксидов натрия и калия выход конечного продукта при продолжительном перемешивании (до 36 часов) и нагревании (до 70 СС) не превышал 55%.

Под действием металлического натрия и калия исходные симметричные 1,3-диэфиры пропанола-2 превращаются в соответствующий алкоголя т. В этом процессе калий быстрее реагирует с исходным соединением по сравнению с натрием. Однако образовавшийся алкоголят ускоряет реакцию полимеризации. В результате выход цианэтилового производного составляет примерно 33%. Это объясняется тем, что полученный алкоголят играет роль катализатора в анионной полимеризации акрилонитрила.

Из использованных катализаторов - метилата натрия, этилата натрия, изопропилата натрия, более эффективным является 12%-ный раствор изопропилата натрия в изопропаноле. По - видимому, последний образует относительно устойчивый ассоциат по сравнению с метилатом и этилатом натрия.

Реакцию проводили по схеме:

Я = -СН3, -С2Н5, п-С3Н7, ¡-С3Н7, П-С4Н9, -СН2С6Н5

Результаты исследования показали, что данный процесс протекает гладко при мольном соотношении исходных веществ 1:3 и температуре 55-60°С в среде абсолютного бензола.

В ИК- спектрах полученных веществ наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 3410-3390 см характеризующей С-ОН группу исходных веществ и появление полос поглощения в области 2245-2230см"', характеризующих нитрильную группу.

—YXWf?

«ООО Э600 UM 2600 2400 2000 №00 120Q 600 400

Т

Рис. 1. ИК и ПМР спектр ('Н) 1,3-диизопропокси - 2 - цианэтоксипропана.

Данные ПМР 1,3-Диалкокси-2-цианэтоксипропанов: о=3,22-3,24 м.д. сигнал синглета 2СНз-группы, связанный с кислородом, а =3,48-3,51м.д. сложный сигнал из которого можно выделить дублет сигнала СН2-группы, а =2,56-2,58м.д. триплет СН2-групп, связанный с нитрильной группой, а =3,71-3,74м.д. триплет СН2-групп, связанный с атомом кислорода.

1.2. КАРБЛМЛ ТЫ НА ОСНОВЕ 1,3-ДИАЛКОКСИПРОПЛНОЛОВ-2

С целью изучения реакционной способности вторичных гпдроксильных групп в 1,3-диэфирах пропанолов-2 изучена реакция взаимодействия с цианатом натрия. Интерес к изучению данной реакции был вызван тем, что на основе этого превращения можно перейти к новым представителям карбаматов, которые обладают выраженной биологической активностью и успешно применяются в медицине в качестве эффективных транквилизаторов.

Новые производные глицерина, содержащие остатки формамидной группы были получены взаимодействием 1,3-диэфиров пропанола-2 с цианатом натрия:

Выявлено, что данный процесс протекает в среде хлороформа при пропускании сильного тока сухого газообразного хлороводорода в интервале температур -5: -2 °С и мольном соотношении реагентов 1:1,6 в течение 10-12 часов. Выход целевого продукта составляет 78-91 %, который резко снижается с увеличением температуры реакционной среды и уменьшением скорости пропускаемого хлороводорода. По-видимому, это связано с тем, что при увеличении температуры процесса образовавшаяся циановая кислота изомеризуется в изоциановую и вступает в реакцию полимеризации.

Синтез 1,3-диалкокси-2-карбамата был также осуществлен путем взаимодействия 1,3-диалкоксипропанола-2 с мочевиной при нагревании (температура процесса 130-160 °С, мольное соотношение реагентов 1:1,8). Однако выход конечных продуктов при этом не превышал 43 %.

Физико-химические константы полученных веществ, двумя независимыми способами, оказались идентичными.

OCNH-

ОН

I!

о

Полученные 1,3-Диалкоксипропил-2-карбаматы представляют собой белые кристаллические вещества с четкой температурой плавления, хорошо растворимые в воде, ацетоне, ДМСО, ДМФА, низших спиртах.

В ИК-спектрах полученных веществ наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 3480-3440 см'1 характеризующей валентные колебания ОН-группы и появление новых полос поглощений в области 1715-1690 см1 характеризующих наличие группы карбамата (ОС(ЖН2) и 3362-3353 см"1 (МНг), что подтверждает структуру полученных веществ.

Данные ПМР 1,3-диалкокси-2-карбамоилоксипропанов: а=3,22-3,24 м.д. сигнал синглета 2СН3-группы связанный с кислородом, с =3,60-3,62 м.д. дублет сигнала СН2-группы, а =4,59-4,62 м.д. сигнал СН-группы, с =5,96-6,01 м.д. сигнал синглета ЫНг-группы.

1.3. АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ СИММЕТРИЧНЫХ ДИАЛКОКСИПРОПАНОЛОВ-2

С целью получения новых представителей триэфиров глицерина и выявление их биологической активности, одной из задач данного исследования было изучение реакции конденсации симметричных 1,3-диэфиров глицерина с параформом и диметиламиноэтанолом по схеме:

ГО'

он .

Изучение этой реакции в среде бензола показало, что процесс образования 1,3-диэфиров-2-диметиламиноэтоксиметоксипропанов протекает гладко при температуре 75-82 °С и мольном соотношении реагентов 1:1,5:1,5 в течение 5-6 часов. Катализатором в этой реакции является концентрированный раствор соляной кислоты.

В ИК- спектрах полученных веществ наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 3410-3390 см характеризующей С-ОН группу исходных веществ и появление полос поглощений в области 1275-1260см'1 характеризующих С-И - группу.

1.4. АЛКИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 1,3-ДИБЕНЗИЛОКСИПРОПАНОЛОВ -2

Известно, что эфиры глицерина с бензильным радикалом обладают заметной биологической активностью и некоторые из них проявляют гипотензивную, спазмолитическую активность, а также выраженный ингибирующий эффект на всхожесть и энергию прорастания семян сельскохозяйственных культур. Поэтому интерес представлял поиск биологически активных соединений в ряду алкилдибензиловых триэфиров глицерина.

Нами изучена реакция алкилирования 1,3-дибензилового эфира глицерина с использованием различных алкилирующих агентов: диметилсульфат, алкилхлориды, алкилбромиды и алкилиодиды. Для реализации этой задачи

исходный 1,3-дибензилоксипропанол-2 под действием металлического натрия в сухом бензоле был переведен в соответствующий алкоголят. Последний, затем вводили в реакцию с вышеупомянутыми алкилирующими агентами. Процесс осуществляли по схеме:

Na,C6H6

RO OR + R'X -^ RO OR

-NaX

ОН OR'

где R= -СН2С6Н5, R'=-CH3 (I); С2Н5 (II); н-С3Н7 (III); н-С4Н9 (IV); изо-С4Н9 (V); -С6НП (VI).

Введение метального радикала осуществлялось с применением диметильсульфата в щелочной среде. При этом выход соответствующего триэфира глицерина составил 75 %. В случаях использования алкилгалогенидов лучшие результаты достигаются при обработке алкоголята бромалканами, при котором выходы целевых продуктов относительно высокие (64-75 %), чем в опытах с хлорапканами (35-40 %) и йодалканами (25-30 %). Это можно объяснить тем, что в реакциях нуклеофильного замещения у тетрагонального атома углерода хлоралканы менее реакционноспособные, по сравнению с соответствующими бромпроизводными. По-видимому, это связано с различными значениями энергии образования связей C-CI (326 кДж/моль) и С-Вг (285 кДж/моль).

Установлено, что с удлинением углеродной цепи алкильного радикала выход целевых продуктов снижается, что возможно связано с увеличением скорости протекания нежелательных побочных процессов (окисление, разложение, осмоление, дегидрогалогенирование апкилирующего агента под действием сильноосновного дибензилоксипропокси-аниона), которые связаны также и с температурными параметрами реакции.

В ИК-спектрах синтезированных триэфиров глицерина наблюдается наличие полос поглощений, характеризующих следующие функциональные группы v см"': 2860-2880 (СН3), 1590-1608 (бензольное ядро), 1100-1000 (С-О-С).

Спектры ПМР в м.д.: R = СН3, 7.03 (С6Н5), 4.28 (С6Н5СН20), 3.1 (ОСН3): С2Н5 7.13 (С6Н5), 4.13 (С6Н5СН20), 3.45 (ОС2Н5): н-С3Н7 7.13 (С6Н5), 4.38 Н (С6Н5СН20), 3.40 (ОС3Н7): изо-С3Н7 7.08 (С6Н5), 4.38 (С6Н5СН20), 3.30 (ОС3Н7): н-С4Н9 7.13 (С6Н5), 4.38 (С6Н5СН20), 3.43 (ОС4Н9): изо-С4Н9 7.10 (С6Н5), 4.38 (С6Н5СН20), 3.38 (ОС4Н9): н-С6Н13 7.10 (С6Н5), 4.35 (С6Н5СН20), 3.40 (ОС6Н13).

Исследования биологической активности соединений показали, что токсичность их находится в пределах 416-1383 мг/кг, т.е. их можно отнести к классу малотоксичных веществ.

При концентрации 10 мг/кг все полученные соединения проявляют гипотензивную, желчегонную и спазмолитическую активность.

1.5. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ 1,3-ДИАЛКОКСИПРОПАНОНОВ-2

Нами предложен эффективный способ синтеза 1,3-бис(диалкокси)-пропанонов-2, из 1,3-бис(диалкокси)пропанолов-2 под действием окислителя Мп02 согласно схеме:

1ЮСН2-СН-СН2(Ж

I

он

МпО,

ЯОСНг-С-СНзОЯ + Н20

II

О

Рис. 2 ИК и ПМР спектр ('Н) 1,3-дибутоксипропанола-2

Как видно из рис.2 в ИК- спектре 1,3-дибутоксипропанола-2 наблюдается появление полосы поглощения в области 3415 см"1, характеризующей С-ОН группу. В ПМР спектре ('Н) 1,3-диметилоксипропанола-2 обнаружены следующие сигналы: <т=3,24 м.д. сигнал синглега 2СНз-группы связанный с кислородом, а =3,59-3,62м.д. дублет сигнала СН2-группы, с =3,92-3,98м.д. сигнал СН-группы, о =2,00 м.д. сигнал синглета ОН-группы.

г

пГпг*

Рис. 3 ИК и ПМР спектр ( Н) 1,3-дибутоксипропанона-2

Из рис.3 видно, что в ИК - спектре 1,3-дибутоксипропанона-2 наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 3415 см'1, характеризующей С-ОН группу и появление полосы поглощения в области 1648 см"1 характеризующей карбонильную группу. В ПМР спектре (!Н) 1,3-диметилоксипропанона-2 обнаружены следующие сигналы: а=3,24 м.д., сигнал синглета 2СН3-группы связанный с кислородом и а =4,49 м.д., сигнал синглета СНг-группы и исчезновение сигнала синглета ОН-группы в области а =3,92-3,98м.д.

2. СИНТЕЗ НОВЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА НА ОСНОВЕ 1,3-ДИАЛКОКСИ-2-ЦИАНЭ ТОКСИПРОПА НОВ И 1,3'ДИАЛКОКСИПРОПАНОНОВ-2

Синтез и исследование новых гетероциклических соединений на основе производных глицерина и поиск на их основе высокоэффективных лекарственных препаратов является актуальной задачей современной синтетической органической химии. Это, прежде всего, связано с тем, что среди многочисленных гетероциклических производных глицерина таких как: 1,3-диоксоланы, 1,3-оксазолидины, 1,3-тиазолидины, 1,3,4-тиадиазолы, пирозолоны-5 и т.д. выявлены вещества, обладающие гипотензивной, противосудорожной активностью, а также антигистаминным эффектом.

2.1. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4-ТИАДИАЗОЛА НА ОСНОВЕ 1,3-ДИАЛКОКСИ-2-ЦИА НЭ ТОКСИПРОПА НОВ

Известно, что производные глицерина, содержащие тиоциановую группу являются удобными и перспективными синтонами для создания новых полигетероциклических систем. Такие системы до настоящего времени почти не изучены и представляют интерес с точки зрения структуры и свойств.

В связи с этим нами изучена реакция конденсации 1,3-диалкокси-2-цианэтоксипропанов с тиосемикарбазидом по схеме:

Процесс циклизации осуществляли с участием катализатора-полифосфорной кислоты (ПФК) при 30-35°С. Тиосемикарбазид растворяли в ПФК и постепенно к образовавшемуся раствору прибавляли необходимое количество субстрата. После чего реакционную смесь нагревали, а затем охлаждали. После нейтрализации ПФК насыщенным раствором ацетата натрия до рН=7, из реакционной смеси выпадает осадок соответствующего производного 1, 3, 4- тиадиазола, который перекристаллизовали из этанола. Выход конечных продуктов составляет 82-87 %.

ПФК

ГЙ

*ьсо якю згьз

2Ш 2ЙЭ 16СС есо

Рис. 4 ИК спектр 2-амино-5(1',3'-дибутоксипропил - 2' -этилокси) -1,3,4-

ти адиазола

Из рис.4, видно, что в ИК-спектрах синтезированных производных 1, 3, 4-тиадиазола наблюдается наличие полос поглощений характеризующих следующие функциональные группы V см"': 1550-1575 (колебания, характеризующие тиадиазольное кольцо), 3390-3410 (N112), 2990-3010 (=СН), 680700 (С-Б), 1100-1000 (С-О-С).

2.2. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ 4-ХЛОРМЕТИЛ-2,2-ДИАЛКОКСИМЕТИЛ-

1,3-ДИОКСОЛАНОВ

Среди циклических кислородосодержащих производных глицерина наибольшей биологической активностью обладает 2-метил-2-амил-1,3-диоксолан, который по своей фармакологической активности выше мефезина-заменителя известного миорелаксана - тубокурарина на 50%.

Как известно, производные 1,3-диоксолана обладают совокупностью ценных свойств и находят применение в качестве эффективных ингибиторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, интермедиатов в синтезе биологически активных препаратов, флотореагентов, антисептиков для древесины, фунгицидов, бактерицидов для подавления роста микромицетов, сульфатвосстанавливающих и углеводородокисляющих бактерий, полупродуктов в органическом синтезе.

В связи с этим нами была изучена реакция взаимодействия 1,3-диалкоксипропанонов-2 с 2-хлорметилоксираном и З-хлорпропандиолом-1,2 по схеме:

\7

С1

С1

ш

еж

о

НО I С1

он

-V

мГ (Ж

Синтез 4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов осуществлен нами двумя методами. По первому методу - путем взаимодействия диалкоксипропанонов-2 с 2-хлорметилоксираном в присутствии различных апроторных катализаторов, таких как: (С2Н5)2ОВРз, БпСЦ, РеС13, 7пС12. Данный процесс осуществлен при температуре 30-35сС. В случае использования в

качестве катализатора (С2Н5)2ОВР3, БпС^ наблюдаются относительно высокие выходы в среде абсолютного бензола. При этом выход достигал до 92 %.

4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланы были также получены путем взаимодействия 1,3-диалкоксипропанона-2 с а-монохлоргидрин

глицерином в среде бензола с участием каталитического количества соляной кислоты. Данный процесс осуществлен при температуре кипения растворителя и постоянной отгонке образующейся воды в присутствии бензола. Выход при этом составлял 82-91%.

В ИК-спектрах 4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов наблюдается исчезновение полос поглощений в областях 3420-3390 см"1 и 17211712 см"1, которые соответственно характеризуют гидроксильную и карбонильную группы исходных соединений, а также появление полос поглощений в области 1132-1036 см'1, характеризующих кетальный кислород. Полоса поглощения С-С1 обнаружена в областях 763-751 см1.

2.3.СИНТЕЭ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЦУ-Ы,И-ДИМЕТИЛАМИНОЭТОКСИ)-МЕТИЛ-2,2-ДИАЛКОКСИМЕТИЛ 1,3-ДИОКСОЛАНОВ И ИХ КВАРТЕНИЗАЦИЯ

В настоящее время диоксоланы получают в основном конденсацией диолов или эпоксидных соединений с оксосоединениями, а также реакцией диолов с ортоэфирами. Исходя из этого нами изучена реакция взаимодействия 3(МД\Г -диметиламиноэтокси)-пропандиола-1,2 с 1,3-диалкоксипропанонов-2 по схеме:

яо

Синтез4(2'-Н,К-диметиламиноэтокси)-метил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов осуществляли в среде бензола в присутствии кислотного катализатора (НС1 и Н2504).

Результаты исследования показали, что данный процесс протекает при 75-85°С при мольном соотношении реагентов 1:1,3 в течение 6-8 часов. Полученные эфироаминопроизводные 1,3-диоксолана являются бесцветными подвижными жидкостями со специфическим запахом, хорошо растворимые в эфире, ТГФ, диоксане. Выход конечных продуктов при этих условиях составляет 72-81%.

Синтез 4-(2'-НЫ-диметиламиноэтокси)-метил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов осуществляли также встречным синтезом с применением 4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов (1)с М,М-диметиламиноэтанолами согласно схеме:

'С1

О

Ы(СН3)2

№

V

НО'

-N301

яо ок

ко оя

Замещение атома хлора осуществляли предварительным получением более сильного нуклеофильного реагента-алкоголята N,1^- диметиламиноэтанолами, что позволило достигнуть 78%-ого выхода целевого продукта. Реакцию проводили при комнатной температуре и мольном соотношении реагентов 1:3 в течение 44,5 часа. При этом выявлено, что наряду с основным продуктом реакции также образуется определенное количество подвижной жидкости, которая дает положительную реакцию на двойную углерод-углеродную связь. Предполагается, что эти соединения являются продуктами реакции элиминирования соляной кислоты, протекающей в результате атаки диметиламиноэтоксианионом водородного атома углерода С-4 находящегося в цикле исходных 4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов.

Достижения межфазного катализа позволили осуществить данную реакцию в водно-органических системах в щелочной среде в сравнительно мягких условиях, при использовании твердой щелочи. Доступные реагенты и катализаторы, простота оформления и экологическая безопасность являются существенным преимуществом данного процесса и позволяют рассматривать его как перспективный метод синтеза веществ, обладающих биологической активностью.

С этой целью нами изучена реакция взаимодействия хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов с ТЧ,И- диметиламиноэтанолом по схеме:

Показано, что выход эфироаминов производных 1,3-диоксоланов составляет 84-93% в условиях межфазного катализа.

Реакции в двухфазных системах, как правило, весьма чувствительны к условиям их проведения. Для производных диоксолана было важно найти наиболее удобные и эффективные режимы их препаративного получения. При постоянной температуре, варьировались продолжительность процесса, количество растворителя, тип и концентрация катализатора, соотношение реагентов и щелочи.

На примере 4- хлорметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов подобраны условия протекания реакции образования эфироаминопроизводного 1,3-диоксолана в межфазных условиях.

В результате проведенных исследований было определено, что лучший выход целевых продуктов достигается в бензоле или диметилсульфоксиде с

использованием в качестве катализатора фосфониевых солей, в частности трифенилэтилфосфонийбромида (ТФЭФБ). В триэтилбутиламмонийхлориде (ТЭБАХ) и триэтилбутиламмонийбромиде (ТЭБАБ) также наблюдаются хорошие выходы. Для создания щелочной среды наиболее пригоден твердый едкий калий.

Во всех случаях при продолжительности реакции, более 6-ти часов, выход целевых продуктов практически остается неизменным.

На основе проведенных исследований выявлено, что использование межфазного катализа в синтезе эфироаминопроизводных 1,3-диксолана является более удобным по сравнению с другими методами.

В ИК-спектрах 4-(2'-М,Ы-диметиламиноэтокси)-метил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов наблюдается исчезновение полос поглощений в областях 763-751 см1, характерных для С-С1 групп исходных соединений, а также появление полос поглощений в области 1132-1036 см'1 характерных для кетального кислорода.

Важнейшие физико-химические константы синтезированных веществ приведены в табл. 1.

Таблица 1

ФИЗИКО - ХИМИИЕКИЕ КОНСТАНТЫ 4-(2 '-К,И-ДИМЕТИЛАМИНО-

ЭТОКСИ)-МЕТИЛ-2,2 - ДИАЛКОКСИМЕТИЛ -1,3-ДИОКСОЛАНОВ

№ п/ п Я Общая формула т 1 кип , С/мм. рт.ст МКп найд. выч. найд. выч. Выход, %

1 СН3 С|2Н25Ж)5 75/4 1,1199 1,4655 67,45 67,57 5,11 5,13 86,8

2 с2н5 СиНмИОз 87/4 1,0941 1,4699 76,74 76,81 4,60 4,65 83,9

3 н - С3Н7 С.бНззШз 96/4 1,0757 1,4742 85,98 86,04 4,21 4,26 89,4

4 ¡-С3Н7 С16Н33К05 90/4 1,0706 1,4714 85,96 86,04 4,23 4,26 84,7

5 н - С4Н9 с18н37ш5 107/4 1,0616 1,4783 95,24 95,28 3,84 3,92 92,6

6 С6Н5СН2 СуНззЫОз 158/4 1,4301 1,5478 94,36 94,39 3,23 3,29 87,5

Известно широкое применение четвертичных солей аммония в качестве поверхностно-активных веществ, межфазных катализаторов, биоцидов.

В этой связи нами были синтезированы соответствующие соли, ранее неописанные в литературе, содержащие циклоацетальные фрагменты по схеме:

г

^(СН3)2

,М(СН3)2

I

С2Н5

к

+ с2н51

-V

ко и

КО (Ж

Выявлено, что данный процесс протекает при температуре 75-80°С в течении 12-16 часов в среде растворителя бензола при соотношении аминодиоксолан: йодэтан = 1:1,2. При этом выход четвертичных солей аммония составляет 78-84%. После окончания реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и при этом из сиропообразной массы постепенно выпадали светло-желтые кристаллы соответствующей соли аммониевого основания. Полученные соли перекристаллизовывали из горячего метилэтилкетона.

2.4. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХДИОКСОЛАНА СРОДАНГРУППОИ

Для синтеза полифункциональных производных глицерина большие синтетические возможности имеют соединения включающие родан-группу. Используя разнообразные химические превращения с участием этой группы можно получить новые классы тиолов, тиоамидов, тиокислот и т.д.

Исходя из этого, нами изучена реакция взаимодействия 3-тиоцианопропандиолов-1,2 с 1,3-диалкоксипропанонов-2 в среде бензола с участием каталитических количеств катализатора хлороводородной кислоты при температуре кипения растворителя по схеме:

но

оя-

о о -н2о X

в о с

При проведении этой реакции наряду с основным продуктом 4-тиоцианометил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов наблюдалось образование 4-гидроксиметил-2-имино-1,3-тиолана, выход которого составлял 15-18%. Это объясняется тем, что в присутствии кислотного катализатора происходит циклизация 3-тиоцианопропандиола-1,3. Выход 4-тиоцианометил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов не превышал 53%.

Для получения 4-тиоцианометил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов нами проводилась реакция 4-хлорметил-2,2-диапкоксиметил-1,3-диоксолана с тиоцианатом калия по схеме:

БСЫ

КО СЖ КО (Ж

Процесс осуществляли в среде этанола при температуре 40-45°С в течение 6-8 часов при мольном соотношении реагирующих веществ 1:1. Выход целевого продукта составлял 62-69%.

При этом выявлено, что наряду с основным продуктом реакции также образуется определенное количество подвижной жидкости, как в случае реакции производных диоксолана с N,14- диалкиламиноэтанолом.

В ИК-спектрах 4-тиоцианометил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов наблюдается исчезновение полос поглощений в области 755-748 см"1, характеризующих С-С1 -группу и появление полос поглощений в областях 22452230 см"' и 702-694 см"', характеризующих С=Ы и С-Б групп соответственно.

Данные ПМР 4-тиоцианометил-2,2-диалкилоксиметил-1,3-диоксоланов: 0=3,22-3,24 м.д. сигнал синглета 2СН30-группы связанный с кислородом, а =3,60-3,62 м.д. синглет сигнала 2-ОСН2-С-группы, о =3,03-3,08 м.д. дублет сигнала -БСНг-СН-группы, о =4,12-4-4,17 м.д. сигнал СН-группы, <т =3,81-3,87 м.д. дублет сигнала -ОСН2-СН-группы.

2.5. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ (2,2-ДИАЛКОКСИМЕТИЛ-1,3-ДИОКСОЛАН-4-ИЛ)-МЕТИЛТИОМО ЧЕВИНЫ

Изотиоцианаты являются удобными синтонами для осуществления перехода к производным тиомочевины. Последние нашли широкое применение для синтеза тиолов, красителей, синтетических смол, лекарственных средств, фунгицидов, ростовых веществ, а также в качестве реагентов для фотометрического определения висмута, осмия, рения, рутения.

Исходя из этого, дальнейшей задачей настоящего исследования явилось получение производных тиомочевины на основе синтезированных тиоцинанпроизводных 1,3-диоксоланов.

Превращение осуществляли путем изомеризации 4-тиоциано-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов при кипячении в спиртовом растворе. При этом тиоцианат превращается в изотиоцианат, который взаимодействуя с растворителем (изопропиловый спирт) переходит в соответствующий эфир тиокарбаминовой кислоты. Последний, под действием гидроксида аммония подвергается аммонолизу и превращается в производное тиомочевины по схеме:

яо сж

__ I-Г >Ш-С-ОРм I-1 ын-с-ш2

II МН40Н I I О О ч --00 в

¿о оя к0 ои

Синтезированные производные тиомочевины представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в эфире, 1,4-диоксане, ТГФ, ДМСО, ДМФА и в воде. Выход производных тиомочевины составляет от 82-93%.

В ИК-спектрах всех полученных соединений обнаружено наличие следующих полос поглощений V, см'1: 3495-3480 (ЫН2,ЫН), 1650-1630 и 890-875 (деформ. Ш2,Ш ), 1662 (Ш-ОД- ЫН2).

2.6. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ 5(2',2'-ДИАЛКОКСИМЕТИЛ-1,3-

ДИОКСОЛАН-4-ИЛ) МЕТИЛТИ0-2-АМИН0-1,3,4-ТИАДИА30Л0В

Среди производных 2-амино-1,3,4-тиадиазолов и 1,3,4-тиадиазолов /3,2-а/ пиримидинов выявлены вещества с такими видами биологической активности как фунгицидная, гербицидная, бактерицидная, противовоспалительная, противоопухолевая.

В связи с этим одной из задач настоящего исследования являлось изучение реакции циклизации циклических кислородосодержащих тиоцианпроизводных глицерина с целью получения аналогичных систем с остатками 1,3,4-тиадиазолов.

С этой целью нами изучена конденсация4-тиоциано- 2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов с тиосемикарбазидом по схеме:

II 50-55 С о О Ь

Н 5

II ЯО СЖ

ко оя

В качестве катализатора использовали полифосфорную кислоту (ПФК). Для этой цели сначала в ПФК предварительно при 30-40°С растворяли соответствующее мольное количество тиосемикарбазида и к образовавшемуся раствору прибавляли необходимое количество субстрата. После нейтрализации ПФК, из реакционной смеси выпадает осадок соответствующего производного 1,3,4-тиадиазолов, который перекристаллизовывали из этанола.

Выход целевых продуктов составляет 63-69%. По-видимому, в присутствии ПФК частично происходит расщепление диоксоланового кольца, так как при выделении конечного продукта наблюдалось образование легкокипящего продукта реакции.

В ИК - спектре данных соединений обнаружены полосы поглощения в области 1575-1550 см"3 (колебания, характеризующие тиадиазольное кольцо), 3485-3470 см"1 (ЫН2-группы), 702-694см "' (С-8-группы).

ПМР-спектры полученных веществ характеризуются следующими сигналами протонов: 5=6,9-6,7 м.д. уширенный синглет МН2-группы, 5=1,3-1,1 м.д. синглет СН2-группы, 5=3,49-3,44 м.д. группа сигналов скелета пропана.

Таким образом, в результате выполненного исследования получены и охарактеризованы ряд новых представителей 1,3,4-тиадиазолов, что открывает перспективу синтеза и исследования новых классов гетероциклических соединений.

2.7. СИНТЕЗ 4-АЛКОКСИМЕТИЛ-2,2-ДИАЛКОКСИМЕТИЛ-1,3-ДИОКСОЛАНОВ

Среди гетероциклических соединений особое место занимают 1,3-диоксоланы на основе глицерина, которые используются в качестве реагентов для тонкого органического синтеза, и для получения биологически активных соединений. Однако, сведения о диоксолане, полученном на основе 2-алкокси метилоксиранов и 1,3-бисдиалкоксипропанонов-2 в литературе отсутствуют.

Синтез новых производных 1,3-диоксоланов осуществляли в присутствии каталитических количеств этилэфирата трехфтористого бора по схеме:

В Из О (С2Н5>2

И'ОСН, —СН - СН, +1ЮСН2-С-СН2ОЯ-«~1ТОСН2-СН- СН2

\ / II I I

О А О О

X

яосн2 СН2ОЯ

Данный процесс осуществляли путем взаимодействия 1,3-бис (диалкокси)-пропанонов-2 с 2-алкоксиметилоксиранами при мольном соотношении реагентов 1:0,6 в присутствии катализатора ВР30(С2Н5). Процесс осуществляли при температуре 40-45°С в течении 5-7 часов.

В ИК- спектрах 1-метокси-2,3-метилендиоксипропана наблюдается наличие характеристических полос поглощения в области частот: 2809:1390 см"'(СН3), 2800 см'1 (ОСН3), 1140 см"'(0СН2-0). Данные масс-спектров 1-этокси-2,3-метилендиоксипропана: М + т /г 132(7,0), т /г131(22,6%), т /г 73(80,3%), т /г 59 (100%), т /г 45(49,4%), т /г 43(25,4%), т /г 31(49,4), 1-н-пропокси-2,3-метилендиоксипропана: М+ т /г 146 (6,6%), т /г 145(25,0%), т !г 116(40,9%), т /г 103(15,8%), т /г 73(100%), т /г50 (11,9%), т 56 (25,1%), т /г 57(29,0), т /г 45(34,3), т /г 44 (35,6), т /г 43 (93,7%), т !ъ 31 (11,9%).

В таблицах 2,3 приведены важнейшие физико-химические константы и спектральные данные синтезированных веществ.

Таблица 2

ВАЖНЕЙШИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ КОНСТАНТЫ 4-АЛКОКСИМЕТИЛ-2,2-ДИАЛКОКСИМЕТИЛ-1.3-ДИОКСОЛАНОВ

К'ОСИ2-СН- сн2

косн2 СН2СЖ

Я я' Выход % Т. кип. °С/мм.рт. ст. О МЛ о

Най. выч.

СН3 с2н5- 80,3 122/5 1,4396 1,0575 58,27 58,41

СНз Н-Сзн, 82,4 129/5 1,4435 1,0296 67,53 67,65

СН3 Н-С4Н9 81,8 137/8 1,4483 1,0126 76,71 76,85

с2н5 С2Н5 86,1 128/5 1,4536 1,0452 62,98 63,03

С2Н5 Н-СЗН7 84,2 139/5 1,4593 1,0272 72,11 72,27

с2н5 Н-С4Н9 84,7 147/5 1,4645 1,0124 81,39 81,50

Н-С3н7 С2Н5 83,5 140/8 1,4670 1,0562 67,56 67,65

Н-Сзн? Н-Сзн, 81,9 152/5 1,4730 1,0415 76,69 76,85

Н-Сзнт Н-С4Н9 82,2 161/5 1,4798 1,0321 85,93 86,12

Таблица 3

СПЕКТРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 4-АЛКОКСИМЕТИЛ-2,2-ДИАЛКОКСИМЕТИЛ-1.3-ДИОКСОЛАНОВ

СНз СН2 СН С-О-С- О -С ПМР спектр, 5, м.д.

1 2821, 2845, 2885,2882, 1020, 1078, 1090, 1,18 (т,ЗН, СНз); 3,50 (к,

2820, 2847, 2880, 2877, 1100,1160 2Н, СН2); 3,90 (д, 2Н, 0-

2818, 2849, 2872 СН2); 3,60 (д, 2Н,0-СН2);

2817, 2850, 4,17 (м, 1Н, О-СН)

2815 2851

2 2816, 2840, 2880,2878, 1015, 1075,3180, 0,93 (т,ЗН, СНз); 1,52 (м,

2815, 2841, 2875, 2872, 1090,1115 2Н, СН2); 3,39 (т, 2Н,

2813, 2844, 2868 СН2); 3,50 (д, 2Н, СН2);

2812, 2845, 4,14 (м, 1Н, О-СН); 3,95(д,

2810 2846 2Н, 0-СН2);5,97 (с, 1Н, О-

СН-О)

3 2813, 2835, 2875,2873, 1013, 1058, 1100, -

2812, 2846, 2870, 2867, 1164,1027

2810, 2840, 2865

2809, 2849,

2805 2841

4 - - - 1010, 1080, 1090, -

1115,1190

3. ПОИСК ПУТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НЕКОТОРЫХ ИЗ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Синтезированные симметрические и циклические производные глицерина были подвергнуты фармакологическим и физиологическим испытаниям.

3.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ ИЗ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Проведены испытания на выявление фармакологической активности соединений 1-6. Испытуемые вещества вводили внутривенно, внутрибрюшинно в виде 1-5%-ных растворов в воде или в твине-80.

Общее действие и токсичность изучали в острых опытах на белых мышах массой 16-24 г при внутрибрюшинном введении. Вещества вводились из расчета от 100 до 2000 мг/кг (интервал между дозами 25-100 мг/кг).

Изучено также влияние этих веществ на сердечно-сосудистую систему в острых опытах на наркотизированных кошках. Препараты вводили внутривенно в дозах 1-2-5-10-25 мг кг. При этом выявлено, что из числа испытанных соединений только препарат 5 обладает выраженным гипотензивным эффектом, который при дозе 10 мг/кг дает максимальное снижение артериального давления - 30 мм рт.ст. с продолжительностью до 30 мин. Установлено, что данное вещество в дозе 5 мг/кг через 5 мин блокирует подъязычный нерв, а в дозе 10 мг/кг через 15 мин блокирует подъязычную проводимость.

Влияние препаратов П-2, П-3, П-4, П-5 на гладкую мускулатуру изучали на изолированном тонком кишечнике крысы. Установлено, что препарат 4 в концентрации 1,10-4 снимает спазмы, вызванные хлоридом бария, т. е. данное соединение обладает спазмолитическим действием. Все записи регистрировали на закопченной ленте кимографа. При концентрациях 10 мг/кг все они проявляют гипотензивную, желчегонную и спазмолитическую активность.

Среди испытанных соединений самым активным является триэфир с этильным радикалом, который по выраженности этих эффектов не уступает известному алкалоиду этого назначения папаверину. Этот препарат в малых дозах понижает подвижность животных, а в больших вызывает снотворное действие.

На основании этих данных можно судить о том, что все исследуемые вещества являются относлтельно малотоксичными.

Обнаруженная фармакологическая активность 1,3-бензилового эфира глицерина определила проведение нами дальнейших исследований в

направлении синтеза новых производных глицерина с бензильным радикалом. Интерес представлял поиск биологически активных соединений в ряду алкилдибензиловых триэфиров глицерина.

Введение алкильного радикала в 1,3-ди(бензилокси)-2-пропанол осуществляли предварительным переводом последнего в алкоголят и последующим действием алкилбромидом. Для введения метальной группы использовали диметилсульфат в щелочной среде. При использовании диметилсульфата выход целевого продукта был более низким (45%), чем в случае применения алкилбромидов(64-74%).

Исследование фармакологической активности соединений показало, что они являются в 2-6 раз менее токсичными по сравнению с алкалоидом папаверина (контроль) (1ЛЭ50=148мг/кг). По широте фармакологического действия эти соединения превосходят папаверин.

Изучена желчегонная активность этих эфиров на наркотизированных котах, показано, что при дозе 10мг/кг увеличивается отток желчи из общего желчного протока на 130%, П-3 на 154%, П-5 на 160%, а дегидрохолевая кислота (ДГХ) в качестве контроля -189%,т.е. соединения по желчогенному эффекту уступают ДГХ.

Установлено, что при разведении 1.10"4 полностью снимается спазм гладкой мускулатуры, вызванный ВаСЬ, т.е. эти соединения обладают спазмолитической активностью.

Изучение влияния этих веществ на артериальное давление (АД) показало, что все они определенным образом снижают АД.

Фармакологические свойства 1,3-бис(дибензилокси)-2-алкокснпропанов

Таким образом, полученные триэфиры глицерина при низкой токсичности проявляют гипотензивную, желчегонную и спазмолитическую активность. Установлено, что введение этильного радикала в 1,3-ди(бензилокси)-2-пропанол приводит к уменьшению токсичности и усилению гипотензивной активности по сравнению с исходным продуктом. Это дает возможность проведения направленного синтеза новых биологически активных веществ в ряду бензнловых эфиров глицерина.

3.2. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА

Из обширных литературных источников нам известно, что глицерин и его производные находятся во всех природных соединениях, где они выполняют ряд жизненно важных функций, и являются потенциально биологически активными соединениями.

В продолжении исследований в этом направлении нами изучено влияние 4-метоксиметил-2,2-дипропоксиметил-1,3-диоксолана (Д-1), 4-этоксиметил-2,2-диэтоксиметил-1,3-диоксолана (Д-2), 4-пропоксиметил-2,2-диэтоксиметил-1,3-диоксолана (Д-3) и 4-пропоксиметил-2,2-дипропоксиметил-1,3-диоксолана (Д-4)

на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сортов «Добрый» и «Шарора».

Семена проращивались в чашках Петри на фильтровальной бумаге при температуре 25°С. Были использованы по 30 семян при трехкратной повторности, с использованием водных растворов веществ, следующих концентраций в %: 0.1 Д01и 0.001.

Как показали результаты исследования физиологической активности 4-пропоксиметил-2,2-дипропоксиметил-1,3-диоксолан, при концентрациях 0.01 и 0.001 % проявляет заметное стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Шарора».

При концентрации 0.001% на 3-й день наблюдается 98%-ная всхожесть. А препарат 4-этоксиметил-2,2-диэтоксиметил-1,3-диоксолан при концентрации 0.01% проявляет заметное стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Добрый». На 3-й день при этой концентрации достигается 100%-я всхожесть. Эффективность действия этих веществ на интенсивность роста стебля и корней наблюдается и при концентрации 0.1%

Изучение влияния препарата 4-пропоксиметил-2,2-дипропоксиметил-1,3-диоксолана на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Добрый» показало, что соединение при концентрации 0.001 оказывает стимулирующий эффект. Следовательно, снижается пропорционально с увеличением концентрации препарата, а при 0.1% -ной концентрации раствора, наблюдается ингибирующее действие данного соединения. Препарат 4-пропоксиметил-2,2-дипропоксиметил-1,3-диоксолан при концентрации 0.001% оказывает стимулирующий эффект на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Шарора», а при концентрации 0.1% наблюдается ингибирующее действие данного вещества. Действие этих веществ на интенсивность роста проростка пшеницы находится на уровне контрольных вариантов (дистиллированная вода, растворы гиббериллина (ГБ) и индолилуксусной кислоты (ИУК) в качестве стимуляторов роста и гидразида малеиновой кислоты (ГМК) в качестве ингибитора прорастания).

Таким образом, данные препараты проявляют росторегулирующее действие на всхожесть и интенсивность развития проростков пшеницы сорта «Шарора» и «Добрый». При этом стимулирующее действие препарата наблюдается при слабых концентрациях, а ингибирующий эффект при высоких концентрациях.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны схемы синтеза и изучен комплекс физико-химических и биологических свойств новых функциональных производных симметричных 1,3-диалкоксипропанолов-2 содержащих в своей молекуле остатки цианэтокси, алкокси- и карбамоилокси-групп.

2. Впервые с использованием симметрических диалкоксипропанонов-2 и эпихлоргидрина, а-монохлоргидрин глицерина, З-КЫ-диалкиламиноэтокси-пропандиолов-1,2 и З-тиоцианопропандиолов-1,2 изучена реакция циклизации, что привело к синтезу новых представителей 1,3-диоксоланов.

3. Выявлено, что использование межфазного катализатора (ТЭБАХ и ТФЭФБ) в реакции синтеза 4(2'-Ы,Ы-диметиламиноэтоксиметил)-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов является более эффективным по сравнению с другими методами. При этом выход конечных продуктов достигает 93%.

4. На основе нитрил- и родансодержащих алифатических и циклических производных глицерина и тиосемикарбазида в присутствии полифосфорной кислоты впервые осуществлен переход к новым представителям 1,3,4-тиадиазола. Установлено, что субстраты с родан-группой при нагревании и последующей обработкой с гидроксидом аммония превращаются в соответствующие производные тиомочевины.

5. Выявлено, что полученные триэфиры глицерина при низкой токсичности проявляют гипотензивную, желчегонную и спазмолитическую активность. Установлено, что введение этильного радикала в 1,3-ди(бензилокси)-2-пропанол приводит к уменьшению токсичности и усилению гипотензивной активности по сравнению с исходным продуктом.

Найдено, что препарат 4 -этоксиметил-2,2-диэтоксиметил-1,3-диоксолан при концентрации 0.01% проявляет заметное стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Добрый». На 3-й день при этой концентрации достигается 100%-ая всхожесть. А препарат 4-пропоксиметил-2,2-дипропоксиметил-1,3-диоксолан при концентрациях 0.001 и

0.01. проявляет заметное стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Шарора». При концентрации 0.001% на 3-й день наблюдается 98%-ная всхожесть.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Рахманкулов Д.А., Хайдаров К.Х., Кимсанов А.Б., Арипжанова П.И. Синтез и свойства 1,3-диоксоланов на основе аминогликолей// Материалы 15-ой Международной конф. «Хим. реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа, 2002,- Т.1- С.53.

2. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Арипжанова П.И., Абдуразаков А., Мухамеджанов М.С. Алкиловые эфиры дибензилоксипропанола./УВестник ТНУ,секция естественных наук-2002.-№4.-С.45-48.

3. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Рахманкулов Д.А., Хайдаров К.Х., Кимсанов А.Б., Арипжанова П.И.Синтез и свойства 2-этокси-4-(диалкиламинометил)-1,3-диоксоланов//Башкир.хим.журн.-2002,т.9,№4-С.36-38.

4. Абдуразаков А., Расулов С.А., Кимсанов Б.Х., Мухамеджанов М.С., Арипжанова П.И. Синтез, превращение и свойства диэфиров глицерина с бензильным радикалом//Вестник ТНУ, секция естественных наук-2003.-№4,-С.12-15.

5. Рахмонкулов Д.А., Кимсанов Б.Х., Суюнов P.P., Зокиров A.M., Арипжанова П.И. Способы синтеза эпихлоргидрина и области его применения//Башкир.хим.журн.-2003,т. 10.-№2-С.37-39.

6. Кимсанов Б.Х., Зокиров A.M., Арипжанова П.И.//Материалы научно-теоретической конф. профессорско-преподавательского состава ТНУ, посвященной Дню науки. Душанбе, 2003.-С.28-29.

7. Каримов М.Б., Асрарудин Гулзад, Арипжанова П.И., Раджабов С.И., Олимов P.A. Синтез новых эфиров глицерина с остатками тиоциан-групп//Вестник ТНУ ,2006.-№5.-С. 156-159.

8. Каримов М.Б., Асраруддин Гулзад, Арипжанова П.И. Изучение реакции гидролиза 1-алкокси-3-хлорпропанолов-2//Материалы научно-теоретич. конференции «Современные проблемы физики конденсированных сред», посвященной памяти заслуженного деятеля науки Таджикистана, проф. Нарзуллаеву Б.Н.Душанбе.2007.-С.44-46.

9. Каримов М.Б., Асраруддин Гулзад, Арипжанова П.И., Олимов P.A. Диеновый синтез в ряду циклических производных глицеринаУ/Вестник ТНУ,2007.-№3.- С.167-169.

10. Каримов М.Б., Асраруддин Гулзад, Арипжанова П.И. Алкоксихлор-пропанолы удобные синтоны для органического синтеза. В кн.: Координационные соединения и аспекты их применения. Выпуск 5 .Душанбе.2007.-С.61 -63.

11. Асраруддин Гулзад., Арипжанова П.И., Каримов М.Б.Синтез и изучение, новых аминодиэфиров пропандиола-1,2 //Вестник ТНУ, секция естественных наук-2009.-№1-(49).-С.162-165.

12. Асрарудин Гулзад, Арипджанова П.И., Каримов М.Б., Хабибуллаева O.K. Синтез и физиологическая активность новых 1,3-диэфиров-2-диметиламинометоксипропанонов.//Вестник ТНУ, секция естественных наук-2009.-№ 1 ,-(49).С. 143-146.

13. Олимов P.A., Каримов М.Б., Арипжанова П.И., Хабибуллаева O.K., Мухамеджанов М.С. Синтез 2-фурил-4-(хлор)-алкоксиметил-1,3-диоксоланов //Вестник ТНУ-2010,- Т.59-№3.-С.231-234.

Сдано в набор 23.11.2010г.

Подписано в печать 24.11.2010г.

Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ТНУ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Методы синтеза глицерина.

1.2. Линейные кислородсодержащие производные глицерина.

1.3. Циклические кислородсодержащие производные глицерина.

1.4. Биологические свойства некоторых линейных и циклических производных глицерина.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2Г1. Синтез новых линейных производных глицерина на основе симметричных 1,3-диэфиров пропанола-2.

2.1.1. Синтез исходных веществ.

2.1.2. Цианоэтилирование 1,3-диалкоксипропанолов-2.

2.1.3. Карбаматы на основе 1,3-диалкоксипропанолов-2.

2.1.4. Аминометилирование некоторых симметричных диалкоксипропа-нолов-2.

2.1.5. Алкиловые эфиры 1,3-диалкоксипропанолов -2.

2.1.6. Синтез 1,3-диалкоксипропанонов-2.

2.2. Синтез новых циклических производных глицерина на основе 1,3-ди-алкокси-2-цианэтоксипропанов и 1,3-диалкоксипропанонов.

2.2.1. Синтез производных 1,3,4-тиадиазола на основе 1,3-диалкокси-2-ци-анэтоксипропанов.

2.2.2. Синтез и превращение на основе 4-хлорметил-2,2-диалкоксиметил

1,3-диоксоланов.

2.2.3.Синтез и превращение на основе 4-тиоциано-2,2-диалкоксиметил

1,3-диоксоланов.

2.2.4. Синтез производных диоксолана с родангруппой.

2.2.4.1. Синтез и исследование (2,2-диалкоксиметил-1,Здиоксолан-4-ил)-метилтиомочевин.

2.2.4.2. Синтез и исследование 5-(2',2-диалкоксиметил -1,3-Диоксолан -4-ил) метилтио-2-амино -1,3,4- тиадиазол.

2.2.5. Синтез 4-алкоксиметил-2,2-диалкоксиметил-1,3-диоксоланов.

2.3. Поиск путей практического использования некоторых из синтезированных соединений.

2.3.1. Фармакологическая характеристика некоторых производных глицерина.

2.3.2. Физиологическая активность некоторых производных глицерина.

ГЛАВА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Исходные вещества и конечные продукты линейных и циклических производных глицерина.

ВЫВОДЫ.

Актуальность темы. Многочисленные производные симметричных 1,3-ди-алкоксипропанолов-2 и 4-хлорметил-1,3-диоксолана обладают совокупностью ценных свойств и применяются в качестве эффективных ингибиторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, интермедиатов в синтезе биологически активных препаратов, лигандов в процессе комплексообразования, флотореагентов, полупроводников в органическом синтезе. Многие производные 4-хлорметил-1,3-диоксолана обладают выраженной биологической активностью. Поэтому изучение реакций новых производных 1,3-диэфировпропанола-2 и 4-хлорметил-2,2-диалкил-1,3-диоксоланов является важной актуальной задачей органической химии.

В настоящее время разработаны методы синтеза различных алифатических и циклических кислородсодержащих производных глицерина и всесторонне изучены их свойства. Однако, анализ литературного материала по данному направлению показывает, что систематические исследования по синтезу, превращениям и изучению комплекса полезных свойств новых производных диэфиров пропанола-2 и 1,3-диоксолана, содержащих остатки N,>1-диметиламинометильной-, М,1Ч-диметиламиноэтокси-, алкокси-, карбамоилокси-, цианэтокси-групп, тиоциановой кислоты, тиомочевины, четвертичные соли аммония, 1,3,4-тиадиазола, которые представляют значительный интерес в качестве реактивов, потенциально биологически активных соединений, синтонов, флотореагентов, лигандов для процессов комплексообразования, не проводятся.

В указанных рядах производных глицерина изучение таких вопросов, как подбор оптимальных вариантов их синтеза, условий введения определенных функциональных групп, усовершенствования существующих и разработка новых способов их получения, изучения реакционной способности путем осуществления различных химических превращений и исследование их физиологической активности, а также поиск областей практического использования, является актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательских работ, проводимых в научно-исследовательской лаборатории «Химия глицерина» Таджикского национального университета по теме: «Создание новых циклических производных глицерина, обладающих комплексом полезных свойств» (ГР№ 0104ТД103).

Цель работы: синтез новых производных симметричных 1,3-ди-алкоксипропанолов-2 содержащих в своей молекуле остатки цианэтильной, N,>1-димет^иламинометильной, карбамоилокси-групп и поиск путей их практического применения. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: -изучение реакции окисления некоторых симметричных 1,3-ди-алкоксипропанолов-2;

-синтез и превращение новых производных 4-хлорметил-2,2-диалкокси-1,3-диоксолана, анализ и определение условий (катализатор, растворитель, температура), обеспечивающих относительно высокие выходы конечных продуктов;

-изучение реакции циклизации линейных и циклических нитрилсодержащих производных глицерина; -выявление биологической активности некоторых синтезированных соединений для регулирования роста семян пшеницы и хлопчатника.

Научная новизна работы: разработана методика синтеза новых симметричных производных 1,3-диэфиров пропанола-2 и 4-хлорметил-2,2-диалкоксиме-тил-1,3-диоксолана, содержащих в своей молекуле остатки ]>Т,]Ч-диметиламино-метильной группы, алкокси-, диметиламиноэтанола, тиоциановой кислоты, тио-мочевины, четвертичные соли аммония и 1,3,4-тиадиазола. Определены оптимальные условия их синтеза и выявлены факторы, влияющие на течение химических процессов: соотношение реагентов, использование катализатора, температура, природа растворителя, время, строение радикалов в молекулах реагирующих веществ.

На основе производных 1,3-диоксолана, содержащих родан-группы впервые осуществлен переход к новым представителям тиомочевины и 1,3,4-тиадиазола.

Практическая ценность работы: синтезированные новые производные 1,3-диоксолана, сочетающие остатки различных групп (диметиламинометиль-ную, диалкиламиноэтанола, алкокси, тиомочевины, тиоциановой кислоты, четвертичные соли аммония, 1,3,4-тиадиазола) могут быть использованы в агропромышленном комплексе и медицине для получения лекарственных средств. Физико-химческие константы полученных веществ являются справочным материалом и могут быть полезны специалистам, занимающимся синтезом биологически активных соединений, а также в учебном процессе при чтении лекций по органической и биоорганической химии. На защиту выносятся:

- разработанные методики синтеза новых триэфиров глицерина и 4-хлорметил

- 1,3-диоксолана, сочетающих остатки алкоксигрупп, диалкиламиноэтанола, ди-этилдитиокарбаминовой кислоты, тиоциановой кислоты, тиомочевины, четвертичные соли аммония, 1,3,4-тиадиазола;

-результаты исследования процесса взаимодействия производных пропандиола--1,2 с некоторыми 1,3-диалкоксипропанонами-2;

-установленные закономерности в изменении значений физико-химических констант полученных соединений в зависимости от температуры, соотношения реагирующих веществ, катализатора и реакционной среды.

Апробация работы: материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на 15-ой Международной конф. «Хим. реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002г); ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Таджикского национального университета (Душанбе , 2003-2010 гг.); Республиканских научно-теоретических конференциях: «Во имя мира и счастья на земле» (Душанбе, 2005 г), «Достижения химической науки и проблемы её преподавания», посвященной 60-летию профессора Юсупова З.Н. (Душанбе, 2006 г.), «Современные проблемы физики конденсированных сред», посвященной памяти заслуженного деятеля науки Таджикистана, профессора Нарзуллоева Б.Н. (Душанбе, 2007 г); Международной конференции «Наука и современное образование: проблемы и перспективы», посвященной 60-летию ТГНУ (Душанбе, 2008 г).

Публикации: По материалам диссертационной работы опубликовано 13 статей и 1 тезис доклада.

Вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоял в постановке задачи исследования, синтезе исходных веществ и новых линейных и циклических производных глицерина, обработке большинства экспериментальных данных, анализе и обобщении результатов экспериментов, формулировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, включает 16 рисунков, 18 таблиц и список литературы из 165 библиографических ссылок.

выводы

1. Разработаны пути синтеза и изучены физико-химические и биологические свойства новых функциональных производных симметричных 1,3-диалкокси-пропанолов-2, содержащих в своих молекулах остатки цианэтокси, алкокси - и карбамоилокси-групп.

2. Впервые с использованием симметричных диалкоксипропанонов-2 и эпихлоргидрина, а-монохлоргидрин глицерина, 3-1Ч,>Т-диалкиламино-этокси-пропандиолов-1,2 и З-тиоцианопропандиолов-1,2 изучена реакция циклизации, что привело к синтезу новых представителей 1,3-диоксоланов.

3. Выявлено, что использование межфазного катализатора (ТЭБАХ и ТФЭФБ) в реакции, синтеза 4-(2'-Н,К-диметиламиноэтоксиметил)-2,2-диалкок-симетил- 1,3-диоксоланов является более эффективными по сравнению с другими методами. При этом выход конечных продуктов достигает 93 %.

4. На основе нитрил- и родансодержащих алифатических и циклических производных глицерина и тиосемикарбазида в присутствии полифосфорной кислоты впервые осуществлен переход к новым представителям 1,3,4-тиадиа-зола. Установлено, что субстраты с родангруппой при нагревании и последующей обработке с гидроксидом аммония превращаются в соответствующие производные тиомочевины.

5. Выявлено, что полученные триэфиры глицерина при низкой токсичности проявляют гипотензивную, желчегонную и спазмолитическую активность. Установлено, что введение этильного радикала в 1,3-ди(бензилокси)-2-пропанол приводит к уменьшению токсичности и усилению гипотензивной активности по сравнению с исходным продуктом.

Найдено, что препарат 4-этоксиметил-2,2-диэтоксиметил-1,3-диоксолан при концентрации 0,01% проявляет заметное стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Добрый». На 3-й день при этой концентрации достигается 100% всхожесть. А препарат 4-пропоксиметил-2,2-дипропоксиметил-1,3-Диоксолан при концентрациях 0,001% и 0,01% проявляет заметное стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта «Шарора». При концентрации 0,001% на 3-й день наблюдается 98% всхожесть.

1. Кимсанов Б.Х., Рахманкулов Д.Л., Расулов С.А., Дмитриев Ю.К. Способы получения глицерина и области его применения // Башкирский химический журнал. 2000. - Т.7, №6. - С.39.

2. Кимсанов Б.Х. Химия гидроксилсодержащих соединений. Ч.П. Душанбе: ТГУ, 1983.-118с.

3. Зиновьев A.A. Химия жиров. М.: Пищепром, 1952. - 382с.

4. Андреас Ф., Гребе К. Химия и технология пропилена. Л.: Химия, Ленинград. отд., 1973. 368с.

5. Неволин Ф.В. Химия и технология производства глицерина. М.: Пищевая промышленность, 1954. - 401с.

6. Дж. Мак Оми Защитные группы в органической химии. М.: Мир, 1976-368с.

7. Кимсанов Б. X., Каримов М. Б. Перспективные синтезы на основе глицерина // Башк. хим. журнал. Уфа, 1997, №6 - С. 24-38.

8. Сергеев В.Г., Виноградов A.A., Букреева Л.М. // Хим. наука и пром.1956 Т.1, №3.- С. 281.

9. Глицерин. Методы получения, промышленное производство и области применения // Абдрашитов Я.М., Дмитриев Ю.К., Кимсанов Б.Х., Рахманкулов Д.Л. и др. М.: Химия, 2000. - 168с.

10. Перспективы развития химии глицерина // Кимсанов Б.Х., И.Н.Бахиров, А.М.Зокиров. Материалы республиканской конференции. «Новейшие достижения в области химии» Душанбе, 2001. — С.40.

11. Иоффе Б.С., Бабаян Е.Л., Злотник P.E. Производство глицерина.- М.: НИИТЭХИМ, 1985.- 37с.

12. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б., Хусейнов К. Химия глицерина. Ходжент: ТКИЛК, 1998. - 170с.

13. Михантьев В.Б., Михантьева О.Н. Эфиры гликолей. Воронеж.: ВГУ, 1984. -180с.14.