Гетероциклические соединения на основе глицерина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМЙЧ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМКИ км. В.И.НИКИТИНА

На правах рукописи Экз. Л_

КАРИМОВ МАХМАДКУЛ БОБОЕВИЧ

ГЕТВРОЦИШЯЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ГЛИЦЕРИНА (02.00.03- Органическая наст)

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на сопсканяе у^ексй степени кандидата химических наук

ДУШАНБЕ- 1993

Работа выполнена на кафедрах органической химии, высо- , комолекулярячх соединений и химической технологии Таджик- ' ского государственного университета.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Кимсанов Б.Х»

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Ведущая организация - Ташкентский государственный

университет Республики Узбекистан

Совета К 013.02.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институт© химии им.В.И.Никитина АН Республики Таджикистана по адресу 734063, Душанбе, ул.Айни, 299/2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им.В.И.Никитина АН Республики Таджикистане

профессор Бандаев С.Г. доктор химических наук Буриченко В.К.

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук

М.Д.ВОРОНЦОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность теми. Настоящее иссло довоние посвящено актуальной проблеме синтетической органической химии - синтезу, превращениям, изучению физико-химических и биологических свойств ряда новых функциональных производных глицерина.

Известно, что на основе аналогичных соединений синтезированы и нашли широкое терапевтическое применение а- окта-дециловый эфир глицерина(батилол)-средство для профилактики и лечения лучевой болезни, гидрохлорид 1-изопропиламино-З (1-нафтокси)-2-пропанола (анаприлин), 5(-у-изопропиламино-(3-оксипропокси)-бенздиоксана малеат (бензодиксин) лекарства для сердечной аритмии, стенокардии и гипертонической болезни, химио-терапевтический препарат проспидин.

Ряд эфироаминов пропандиола-1,2 содержащих остатки пиперидина, диэтиламина рекомендованы в качестве стимуляторов всхожести и энергии прорастания семян хлопчатника и других сельскохозяйственных культур.

Анализ литературных данных показал, что синтез, изучение физико-химических и биологических свойств подобных соединений носит не систематический характер. Поэтому разработка доступных способов получения новых функциональных производных глицерина содержащих остатки диэтилдитиокарбамн-новой кислота, тиомочесшцт, диалкиламиноэтанола, первичных и вторичных аминов, циановой и тиоциановой кислот и циклизация их в производные I,3-диоксолана, 1,3-оксазолидина, 1,3-тиазолидина, пиразолона-5 и 1,3,4-тиадтзолэ является актуальной задачей, позволяющий Енеоти определеншй вклад в органическую химию и получить ряд новых потенциально биологически активных веществ.

Цель настоящего исследования заключалась в синтезе, химических превращений и изучении свойств новых несимметрячных 1,3-доэфиров глицерина, эфиро-. аминов I,2-пропандиола, несимметричных 1,3-диамино ¿-пропа-нолов и пропантиолов и осуществлении перехода к ран-;о не описанным представителям гетероциклических систем: . ,3-диок-солана, 1,3-оксазолидина, 1.3-тиазолидинэ, лиразолона- 5 и 1,3,4-тиадиазола.

В процессе выполнения настоящего иссле^овак-ля планировались синтезы ранее не исследованных классов ар:

соединений, подбор наиболее приемлемых вариантов их получения, изучение их структуры с использованием ИК- и ПМР-спек-троскопии, -а также выявление их биологической активности.

Данное исследование выполнено как самостоятельный раздел научно- исследовательских работ проводимых на кафедрах органической химии, высокомолекулярных соединений и химической технологи» Таджикского государственного университета по темам: 2.11.4. "Синтез и исследование функциональных производных пропанола-2 и других спиртов" (№ ГР 01.86 0039121), "Синтоз и исследование производных глицерина,обладающих рос-торегулирукдими свойствами {№ ГР 01.91 0028595) .заказа-наряда ЗМ-19 "Создание новых циклических производных глицерина, обладающих комплексом полезных свойств"(Ж ГР 01.91.0028594), а также го планок комплексной научно-технической программы "'Реактив" выполненным в соответствии с постановлением ГКНТ сс;;р 01' 30,10,35 г. Л 555.

Научной новизной работы является разработка методов получения новых рядов следующих соедине-нийг (2- гидрокси-З-алкоксипрохил) диэтилдктиокарОаматов, I-алкокси-3-(2' -диметиламиноэтилокси)-2-пропанолов, I-алкокси-З-тиоциано-2-пропанолов, 2-гидрокси-З-алкоксипропилтиомоче-В1ш, 1-диажилагашо-З-(2'-диметиламиноэтилокси)- 2 -пропано-лов„ несимметричных х,3-(диалкиламино)-2- пропанолов и про-пантиолов. Разработанные методы получения этих соединений дают возможность использования в качестве исходных продуктов дешевого и доступного продукта нефтехимического синтеза -эпихлоргидрина, а, 7- дихлоргидрина глицерина, а также эфи-ров а-мокохлоргидрина глицерина и получения целевых продуктов с весьма удовлетворительными выходами. При этом выявлены факторы влияющие на течение данных процессов (соотношение реагентов, время, температура, природа растворителя, Елияние строения алкильных радикалов).

Реакционная способность этих веществ изучена в реакциях нуклеофилъного замещения атома хлора на различные группы, образования карбаматов, квартернизации, раскрытия оксирано-бого и тшранового циклов иод действием нуклеофильных реагентов (первичных аминов, гидразша), конденсации их с различными оксосоедичекиями с образованием гетероциклических соединении. Впервые осуществлен переход к новым представителям I,3,4-тиадиазола на основе производных глицерина со-

держащих нитрильную и родан- группы.

Выявлена возможность использования полученных гетероциклических соединений; содержащих остатки фурфурола в реакции Дильса-Альдера с выделением и идентификацией соответствующих аддуктов.

Практическая ценность. Из синтезированных 113 новых органических соединений, 57 прошли госрегистрацию в ВЩ БАВ, 18 из них изучены на выявление их практической полезности. Фармакологическим испытаниям при этом были подвергнуты 10 соединений, а росторегулирующее их действие изучалось на примере 8 соединений.

Показано, что 10 из синтезированных соединений проявляют гипотензивную, спазмолитическую и курареполобную активность, а 8 из них обладают росторегулирующкм действие!/; на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы и гороха. На примере восьми соединений показана возможность их использования з диеновом синтезе с целью получения полициклических систем.

На примере 4 соединений определено возможность их использования в качестве лигандов в процессах коглллексообразо-вания с 1ЩП), Си (II) и Go (11).

В рамках КНТП "Реактив" рэзраоотзнц и утверждены технологически е регламенты и отраслевые стандарты на лабораторные методики получении 9 новых заказных химических реактивов.

Данные 35 наименований новых химических pyimv.r-.c-u из числа синтезированных нами соединений чаали отражение на страницах межгосударственного каталога ¡"ПОР, государственного инженерного центра "Реактив".

Апробация р с ö о ; а. Нзультатк р а'хны доложены и сбсуздены на III Всесоюзном соьещзнии «.'• химическим реактивам (г. Ашхабад, 1989;„ респуоликансхой к' ::;>.-рен:;пн "Современные про Олек; синтеза биологически активныv ;• -.-зост» и биотехнологии" (г.Уфа, Г9г0), III Регионалы-см •••.•/¡нии республик Средней Азии и Казахстана по химическим активам (г.Ташкент, 1990), Всесоюзном совещании "М-ггат'.гм р-у.-.ниа нуклеофилького замещения и прксоеди;к-ння" • г.Лот-iji, И.«, /, Всесоюзном семинаре по химии не водных ра ст.>;..р<л-. "'.'•„•г-п а :-г.:ч • ныв взаимодействия в растворах (г.Дузьне*, , '< bc-v;c-~

юзном совещании по химическим реактивам (г.Баку, 1УЭ1), I-научной конференции биохимического общества Республики Таджикистан "Проблемы биохимии" (г.Душанбе, 1993), научно-практической конференции по теплофизическим свойствам жидкостей и газов стран СНГ (г.Душанбе, 1993), а также на ежегодных конференциях профессорско-преподавательского состава ТГУ (1987-1993 ГГ.),

Публикация. Опубликованы 10 статей и 13 тезисов докладов.

Объеы и структура работы. Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех разделов, выводов и списка литературы (202 наименований).Работа включает 7 рисунков, 49 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ IЛ Л. (2-Гздрокси-3-алкоксютропил Эдиэтилдитиокарбвыаты

Алкоксихдорпропанолы являются удобными субстратами для проведения разнообразных реакций кзогипсического нуклеофиль-ногс замещения. В литературе приведены результаты нуклео-фильного замещения атома хлора таких соединений на алкокси-, арилокси-, алкеншюкси- и другие группы. Однако сведения относительно изучения реакции взаимодействия алкоксихлорпро-панслов с дизтилдиткокарбаматом натрия до проведения настоящего исследования отсутствовали в литературе.

Изучение этой реакщш (схема I, а) показало, что процесс протекает гладко при температуре 35-45°С в среде изо-прспилового спирта при соотношении реагентов 1:1 в течение 4-5 часов. Выход целевых продуктов составляет 58-68%, который постепенно уменьшается с увеличением длины алкильного радикала исходных алкоксихлорпропанолов.

Полученные диэтилдитиокарбаматы (1-6) представляют собой желтоватые густовязкне с неприятным запахом жидкости, которые при хранении постепенно окисляясь, приобретают красный оттенок.

Состав, строение и чистота выделенных соединений (1-6) подтверждены методами ЭА, МР, ИКС, ТСХ и ГЖХ.

В ИК спектрах наблюдается исчезновение полосы поглоще-

N< 1

г-1-1

A'CS он 5м/ VIII

Схемд синтеза

в

ни

ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦеРИНА

I-Т—I Ь,ННч0Иш

НО оТГ^И^Иг •i' (eifHirt-flfUi-и,о

1—|—' Г 1

£0 ОН OC(.CH;lL CjS

iv (ui/-6 5)

^ filcv до

КОН

НО НО SC/V

VII (wj -г-s

s

II

НОНо'щ 4fr HO

HO HO HH-i-HH,

M

H,D

А

¡("IsMqhJW

Ol oh ОС.(С«'1)|СУ V [63j

1 l

(sr-ss p*>

10

• / ГТТ) Г -ни

, M2<v;r он /У'<г. к ОСУ 3е

I--Г—-1

. П я/ ь/.i I

мсу

"VV'-'lny.^j,»«" l^H,

S

"M-Jc'j

H UfutR^ ОСЛУг

0 (s-9- и)

(7 13)

HO ОН ,У||-С-/Л/г 21-14}

i-1-1 , i-,-1

К,* Ctf ffHR l{ ,iV SH /CW/?'

li^'-yj) Fi [4i-tnt)

Л-ЭПИХЛОРГИАРЙМ MJ1I(IM,,

Б -Л-МШЛ0РГИДР1ЛН глицерин Q - ¿Л-АИХЛОРГИДРЯЫ ГПИиеРуШ Г- АШКСНХПОРПРОПАНОПЫ-2 Д- 2 - ühKCKCH/vJ£THilCKCHF/lHb/

_г

ния в области 750 см (С-С1) характерной для исходных соединений и появление новой полосы в области 705-710 см-1 (С-Б), что свидетельствует о полноте протекания данного процесса.

1.1.2. Х-Алкокси-3(2'-диыетиламино)этокси-2-пропанолы

Известно, что ряд лекарственных препаратов: новокаин, дикаин, ацефен.апрофен.Сензацин и пиполфен содержат диметал-аминоэтокси- и диэтиламшотокси- труппы,которые придают этим Еещестам местноанестизирувдую.холиноли'гическую и спазмолитическую активность. Причем соединения содерджащие остатки диметиламинозтанола обладают более выраженной такой активностью, по сравнению с аналогами включающими диэтильные груп-'пы. Поэтому интерес представлял поиск новых биологически активных соединений в ряду 1,3-диалкиловых диэфиров глицерина содержащих аналогичные группы.С этой целью наш было изучено ну^леофильное замещеш з атома хлора в алкоксихлорпропанолах нз диметиламиноэтилокси-анион.

Синтез последнего, т.е. более сильного нуклеофильного агента по сравнению с соответствующим аминоспиртом осуществляли путем взаимодействия диметиламиноэтанола с металлическим натрием при мольном соотношении 2:1. Затем при комнатной температуре к растворе алкоголята добавляли эквимольное количество соответствующего алкоксихлорпропаноля (схема 1,6). После ПФТТС^ПрХ^Д« ■ЧПТПД. ПФРПЦь'^ ■■ ( .-I Г [.- ТГММ^ г..............-

иг.^л^ 01 теоретического. Полученные соединения (7-13) представляют собой бесцветные жидкости со слабым аминным запахом, хорошо растворимые в эфира, спирте и ТРФ.

Состав, строение и чистота 1-алкокси-З(2-диметиламино) этокси-2-пропанолов подтверждали МР, ЭА, ИК- и ПМР-спектро-скопией, ТСХ и ГЖХ.

ПМР-спектры 1-алкокси-З(2-дшетиламиноэтокси)-2-пропа-нолов: б = 3,34-3,40 м.д. синглет ОН-группы, 6=0,85-0,88 м. д. триплет характеризующий СНэ-группы, б = 3,2 - 3,5 м.д. группа сигналов пропанового остатка., Вышеуказанные' вещества получены также путем встречного синтеза первоначальным переводом алкоксихлорпропанолов в соответствующие а-окиси при' 40-50°С и последующей конденсации их с диметиламиноэтанолом

в течении 4 ч. При этом избыток аминоспирта оказывиет каталитическое действие на течение этого процесса по схеме:

КОН . _ + КС1 + н20

Сравнение этих двух методов показало преимущество первого способа (меньпая продолжительность и сокращение одной стадии процесса, а также высокий выход целевого продукта).

1.1.3. 1-Алкокси-3-тиоциано-2-пропанолы

Известно,что производные глицерина содержащие нитриль-ную,в частности цканэтильную группу«являются удобными синто-нами для создания новых фармакологических активных соединений и пестицидов. Наличие полярной -СЫ1 связи в соединениях этого типа позволяет осуществлять разнообразные химические превращения (гидрогенизация, гидролиз, элкоголиз, цикли?а-ция, полимеризация и т.д.), что дает возможность синтеза на их основе новых классов оргагшческих соединений.

Исходя из этого нами было изучена реакция нуклеофиль-ного замещения атсма хлора в алкоксихлсрпропанолах на тио-циановую группу (схемэ I, в).

Показано, что этот процесс протекает в среде изопропз-нола при 30-35°С и при мольном соотношении реагентов 1:1, в течение 3,5-4 ч. с выходом соединений (14-19) 69,1-73,6$.

Полученные алкокситиоционопропанолы прсдстагляют собой бесцветные жидкости, обладающие резк:гм запахом,растворимые в низших спиртах, ацетоне, ДМФА.ДМСО. Состав,строение и 'шсто-те соед1шений (14-19) подтверждены методами МР.ЭА.НК-.-спекро-скошш, ТСХ и ГХХ.

Следует отметить, что при этом протекает также конку-рирумцая реакция изомеризации тиоцианатов в изотиоцпнаты, выход которых зависит от температуры процесса. Еыявлено, что с повышением температуры реакционней смеси на'лкдзется ускорение изомеризащш целевого продукта в 1-алкок':и-3- тот:;:-

циано-2-пропанолы.

1.1.3.1. 2-Гидрокси-3-алкокс1шропилтиоиочевины

Используя изомеризацию тиоцанатов в изотиоцанаты при кипячении их в спиртовом растворе (4-5 часов) наш получены производные тиомочбвииы (схема I, вО.За этот период основное, количество тиоцаната превращается в изотиоцианат, который взаимодействуя с растворителем (изопропиловый спирт) переходит в соответствующий гфир тиокарбаминовой кислоты. Последний под действием Ш/Л1 подвергается аммонолизу и превращается в произиодкоэ тиомочевины.

Синтезированные соединения (20-24) представляют собой белые кристаллические вещества, которые при нагревании растворяются р этанол;, диоксане, ТГФ, ДМСО и воде.

Состаь,строение и чистота полученных веществ подтверж-методами ¿А, и ИК, и ТСХ.

1.2.1. £чалкилаыано-3(2' -даштаааиикозтокси)-2-пропанолы

Пос идущей задачей настоящей работы являлось изучение нуклеофильного замещения атома хлора в 1-диалкиламино-З-хлор-2-пропанолах на диметиламинозтокси группу (схема I, г).

Показано, что наиболее благоприятными условиями для этого синтеза являются проредение реакции при участии КОН в среде ДМФА при 40-50°С и соблюдение мольного соотношения реагентов 1:1:1.

С целью выявления относительной реакционной способности 1-диалкиламино-3-хлор-2-пропанолов в данном превращении, нами осуществлена конденсация алкоксихлорпропанолов с диме-тиламиноэтанолсм в аналогичных условиях. Сравнение данных по выходу продуктов и продолжительности реакции показывает, что в первом случае наблюдается более легкое протекание.процесса, что объясняется дополнительным каталитическим влиянием образующихся аминосодержащих соединений на раскрытие проме-жуточнообразущегося оксиранового кольца.

Выделенные при этом соединения. (31-33) представляют собой бесцветные жидкости с характерным аминным запахом, состав, структура и чистота которых подтверждены методами ЭА, МР, ИК И ТСХ. Выход 59-78%.

у

1.2.2. 1-Алкнлани1Ю-3-яиалкил£Ш5но-2-пропаноли

С целью получения ношх представителей биоактивных несимметричных 1,3-диамино-2-пропанолов нами изучена конденсация 2-диалкиламинометилоксиранов с циклогексиламином и трет-бутиламином (I, д).

Процесс осуществляли при 40-45°с или 30-35°С в точение 3,5 часов (мольное соотношение реагентов 1:3 и 1:5, соответственно в зависимости от температуры кипения амина), что обеспечивает сравнительно высокий выход целевых продуктов (57-74Х). Избыточное количество первичного амина в данном превращении дает возможность образования большого количества дизамещенного продукта (5-8%). Повышение температуры процесса приводит к увеличению скорости образования дизамещеншх производных.

Сравнение выходов диаминоспиртов (34-39) содержащих остатки щшюгексиламина и трет-бутиламша показывает, что выход последних (57-62%) во всех случаях оказывались ниже, чем у производных с цкклогексиламиншми остаткам (60-74%). Это, видимо, можно объяснить более низкой теитерзтурой процесса при использовании трет-бутиламкна (30-35°С), а таюке стерическкми факторами

Для синтеза гетероциклических соединений удобными исходными продуктами являются также и 1-ал<оксн-3-гидразино-2-пропаколы, которые дают возмозмость переходе к новым представителям ряда пиразолонов.

Изучение конденсации ¡гроизводних окспрана с гидразин-гидратом (схема I, е) показало, что при мольном соотношении реагентов 1:4,5:5 и при 30-35°С наблюдается гладкое протекание процесса в точение 3-3,5 часов. При увеличен:» температуры реакции (50-60°С) и уменьшении ее продолжительности (2-2,5 часа) отмечается понижение выхода целеио?-' продукта. Это, объясняется течением ряда побочны;: процессов, в которых принимают участие незамещенные этот водорода пиразина. А это подтверждается фактом образования густовлзких. ипю-образних продуктов димеркого, тримерного и къхгщ-пого строения.

Установлено, что с увеличением рзз"5ров алкильког-" тп-дикала в исходных алкоксиметиловых зрсигводвдх скснрть, ии~ ход алкоксиаминопропаволзв О-:-12) уменьег-.-гся, ". ;; глум*

конденсации других гомологов этого ряда (С_ и выше) наблюда- . ется разложение целевых продуктов (40-42) при их выделении. путем вакуумной порогонки.

1.2.2.1 2-Диалкилагяинометилтиираш и несимметричные I,З-даамино-2-пропантиолы

Синтез 2-длалкиламинометилтииранов осуществляли вза-: имодайствием водно-этанольного раствора тиоцианата калия с . 2-дна.пкиламинометилоксиранами при 20-25°С в присутствии . стабилизатора -КгСОз и ингибитора - гидрохинона, позволяющий осуществить процесс в течение 8 часов.

Реакционная способность тииранов исследована в реакциях нуклеофильного присоединения к ним циклогексилашша (схема I, ас).

Установлено, что раскрытие тииранового кольца под действием амина протекает легко при 30°С и мольном соотношении реагентов 1:5 в течение 4 часов. При этих условиях удается достигнуть 69%-ного выхода целевого продукта (43-44).Выявлено, что при этом протекают ряд побочных процессов,приводящих к частичному осмолению реакционной смеси.

1.2.3 Модалкилаты на основе ашшопроизводных 1,2-пропандиола к 2-пропанола

Для создания новых биологически активных соединений большое значение имеет квартернизация атома азота под действием различных реагентов. Известно, что аммонийный азот входит в структуру многочисленных лекарственных средств.В частности выявлены парасимпатологические свойства йодаеталатов• ряда аминопроизводных 1,3-диоксолана. Исходя из этого наш изучена квартернизация азота в аминогликолах (I) и 1,3-диа-мино-2-пропанолах' (II)' под действием йодалканов* Выявлено, . что этот процесс протекает при мольном соотношении 1:С1Нз1 1:1,1 при 55-60°С в течение 3-4 часов (схема I, з). А образование дийодэтилатов II происходит при соотношении 1:2,2 в течение 6 часов (схема I» з) при (40-45°С). Показано, что квартернизация I с йодистым пропилом осуществляется с трудом и дахэ при значительной продолжительности' реакции (48-60 часов) выход целевого продукта не превышает,2%. А образование дийодпропилатов И происходит при 50-60°С в течение 12-15 .

часов (мольное соотношение 1:3). При этом выходи дпйодэтпла-тов и дийодпропилатов II являются самыми высокими (93-96 и 90-93%) соответственно. А в случае йодэтилатов I выход дуктов (55-58) составлял 59:69й.

Установлено, что на квартернизацию влияют природа и структура яминннх остатков субстрата,а также размеры алкиль-ного радикала в йодалканах.

1.2.4 I,З-Вис(дналкилашно)пропил-2-карбаматы

Реакционная способность гидроксильной группы в 1,3-ди-амино-2-пропанолах изучено нами в реакциях с цианатом натрия. Образующиеся при этом карбаматы, как известно, обладают Еыракенной биологической активностью (транквилизаторы).

Процесс осуществляли в растворе СНС1з при температуре -5+2°С пропусканием через смесь сильного тока HCl (схема I, и).

Показано, что данный процесс протекает при мольном соотношении реагентов 1:2,5 в течение 14-15 часов. Выход целевого продукта составляет 83,5-92,3%, который резко уменьшается с повышением температуры процесса.

Нами установлено,что при образовании карбаматов исключается квартернизация атомов азота субстрата,что подтверждается качественной реакцией на ион хлора. Таксе точение процесса можно объяснить сравнением полярностей растворителя (СНС1э) и реагента (HCl), детальные моменты которых составляют 1,06 Д и 1,03 Д соответственно. Предполагается, что квартернизация атомов азота сильно зависит от полярности среды.

Полеченные соединения (59-62) представляют собой белые кристаллические вещества с четкой температурой плавления,хорошо растворимые в воде,ДМСО,ДМФА. Состав, строение и чистота выделенных карбаматов подтверждены методам;; УА, КС и тех.

1.3 1,3-Диэфири глицерина с остатками зцето&ци^нтидр'.ша

Одной из задач настоящего исследования являлась изучение ранее не исследованной реакции конденсации 2-чл:<сксиус--тилоксираноз с эцэтснциЕнпутагаом в присутствии тплг-апрз-'а фтокда бэра.Превращение осуществляли по схем»: I «К;, vi,-, г::;:

40-50"С и при мольном соотношении реагентов 1:2 в течение 5-6 часов. Выход целевых прод/ктов (63-68 ) 65-85%, который с увеличением длины алкильного радикала субстрата повышается». Это объясняется падением реакционной способности образующихся 1-алкокси-3(Г-метил-Г-циано)этокси-2-пропанолов при увеличении длины алкоксильной части молекул, что подтверждается фактом осмоления продуктов при перегонке, которое более выракено при выделении первых представителей этих СОеДИНе-

НГЙ .

Полученные соединения (63-68) представляют собой бесцветные у-лдхости,состав,строение и чистота которых подтверждены методами №?, ЗА, ИКС, ТСХ и ГЖХ.

ИК-спектры: 3390-3405 см-1 (-ОН), 2230-2250 см"1 '(-С=Л, ПСО-ИйО см-1 (С-О-С).

1.4. Синтез и изучение свойств пиразолонов на основе 1-алкокси-3-гидразино-2-пропанолов

Сведения относительно изучения циклизации гидразйнсо-двршюсс производных 2-пропанолов в пкразолоны до проведения настоящего исследования отсутствовал!! в литературе.

С целью выявления наиболее подходящего варианта синтеза производных пиразолоне мы воспользовались тремя независимыми путями. Один из них был осуществлен согласно схеме 2(в) с использованием эквимольных количеств эфироамина 2-пропано-ла и ацетоуксусного эфира при 0-5°С. Установлено, что процесс идет с высокой скоростью и выделением заметного количества тепла. Выход целевых продуктов составляет 80,3+88,2%. Выявлено, что синтез пиразолонов с громоздкими радикалами (С7 и выше) этим методом затруднен из-за стерических эффектов, что выражаемся резким уменьиением выхода целевого продукта .

По другому пути, согласно схеме 2 (а), синтез 3-метил-пиразолона-5 (Е) был осуществлен конденсацией эквимольных количеств гидразингидрата с ацетоуксусным эфиром при температуре 0-5°С в течение 20 минут с выходом 92Ж, а последующее получение I(3'-метиллиразолонил)-3-хлор-2-пропанола (Ж) было проведено реакцией эпихлоргидрша и .Е. в среде ДМФА при 30-40°С в течете 5 часов.

1-Алкокси-З(3'-метилпиразолокил)-2-пропанолы (69-71)

получали путем взаимодействия алкоголятов спиртов с Я при 35-40°С в течение 3-5 часов с выходом 83-91.

Я 2. Схема синтеза производных пиразолона-5:

О О

АЛ

а) А+Е

б)

В)Ш+

<У\ + н ы-ин -н о 2 2 2

(69-71)

. Однако и в этом случае сказываются трудности получения алкоголятов из спиртов с громоздкими радикалами.

Третий путь синтеза основывался на конденсации Г с Е по схеме 2 (б). Процесс осуществляли при мольном соотношении реагентов 1:1 при температуре 30°С в среде ДОМ в течение 3 часов. Выход 89+92Ж. Этот метод дает возможность облегчения синтеза производных пиразолонч-б, содерхащит р^лтач,™ <■ ■* выше.

нЛиАФ Т'и!

Состав, структура и чистота синтезированных соединений подтверждены методами ЭА, ИКС.ПМР и ТСХ. ШАР 1-алкокси-3(3' -метилпиразолонйл)-2-пропанолов: 6=3,2-3,4 м.д. синглет 0Н-групта, 6=1,7-1,9 м.д. синглет СНа и СН2-группы пиразолоно-вого кольца, 0=3,7-3,8 м.д. группа сигналов пропанового остатка.

1.5 Синтез и превращения 2-фурз1Л-3-ялккл-5 (дизлкил-а1яшоыетил)-1,3-оксазолидинов

В данном исследовании нами изучена циклизация диамино-спиртов с помощью фурфурола с целью получения новых представителей производных 1,3-оксазолидина по схеме 3 (е).

Установлено,что реакция 1-диалкиламино-3-алкиламино-2-

HD

Ж

^ слет оинтезл производных 1,з-диоксоланадз-оксазоли-

G К ДИНА И \3- ТИАЗОЛИДИНА

1-

о о U* ¿ i ^ ¿ó éT"3 У ........... ~

,Xr' R^ R * R'

(ii-95) [W-m) fl»1-10i|) (.36-100)

ÜTp^^ta ЩМ^

—^Y Lp, i—t^fi fo НЛ

s-c/vtt, 0 0 a /

R R

(101-104)

«л'Нг

sivh!« q О

X»/ -

r r IX

(109- 110] '

(e) T

0<°,

_< w

е>

л А П'

(72-77)

(Ж)Я + ÇLC;

(7&-S3) °

(ж')

IP

(S&-S7)

О

пропанолов с фурфуролом протекает при мольном соотношении реагентов 1:1,1 при 35-40°С в присутствии водоотнимаицего средства-поташа в течение 3-3,5 часов. Выход I,3-оксазолиди-нов с остатками трет-бутилчмина при этом является относительно невысоким (54-57%), что по всеЯ вероятности связано с пространственными затруднениями.

Выявлено, что с увеличением температуры процесса выход конечных веществ уменьшается. Это явление можно объяснить тем, что при высоких температурах происходит обратное выделение воды из образующегося кристаллогидрата поташа, что приводит к протеканию "ряда нежелательных процессов: гидролиза с размыканием гетероцикла, образования дизамещеннях продуктов и т.д.

В ИК-спектрах (72-77) наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 3415-3420 см-1(-ОН) характерной для ди-эминопропанолов и появление новой полосы в области 1200-1210 \ см-* (-О-С-К^), что свидетельствует о полноте протекания' данного процесса и образования гетероцикла.

Изучение реакционной способности производных оксазоли-дина, полученных на основе фурфурола, осуществляли на примере диенового синтеза с малеиновым ангидридом в среде дизти-лового эфира по схеме 3 (е')„ который протекает мгновенно почти (1-2 мин.) при 20°С, с образованием кристаллических аддуктов (78-83) с четкими температурами плавления.

1.6. Синтез и превращения производных I„З-тиазслн-лгаз на осковэ ЬЗ-диеюгао-г-пропактнояов

Среди гетероциклических соединений высокой реакционной способностью дбладают производные 19З-тибзолидине. Каш изучена возможность получения новых производных Г,3-тиазолидина на основе конденсации 1-диалкиламино-3-щшлогексиламино-2-пропанолов с фурфуролом по схеме -3 (ж'). Установлено, что процесс протекает в срзде бензола в присутствии К2С08 при интервале температур 20-25°С и мольном соотношении реагентов .1:1,1» т.е. при некотором избытке фурфурола с выходом целевого продукта до 59%. .В Ж-спектрах (84-35) наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 2570-2575 см" (5Н) характерной для диаминопропантиолов и появление новой полосы в области 1630-1635 см-1 и триплета 1175-1170,1145-1140,

I065-1045 ск-1, характеризующего колебания системы (-S-C-N^)

Анализ процесса циклизации показывает, что образущи- . вся 1,3-тиазолиданы заметно отличаются своей реакционной способностью по сравнению с I,3-оксазолидинами, что можно объяснить наличием у них легкоокисляемого атома серы. Это подтверждается также сравнением их выходов с выходами кислородсодержащих аналогов.

Соединения (84-85) были также вовлечены ъ диеновой синтез с малеиновым ангидридом по схеме 3 (ж'). Установлено, что процесс протекает з течение 4-5 минут при 20-25°С с образованием соответствующих .аддуктов (86, 87).

1.7. Синтез и свойства производных 1,3-даоксолана

I.7Л. 2,2-Диалкил-4(2'-диалкилашшоэтокси)иетил-1.3-даксоланы

Одной.из задач настоящей работы было изучение ранее не исследованной реакции 4-хлорметил-2,2-диалкил~1,3-диоксола-нов с Ы,Н-диалкиламиноэтанолом по схеме 3 (а).

Замещение хлора осуществляли предварительным получением более сильного нуклеофильного реагента-ялкоголята N.N-ди-алкиламнноэтанола, что позволило достигнуть 85%-кото выхода целевого продукта (88-95). При этом в небольших количествах выделены также подвижные жидкости, дащие положительного реакцию на двойную С=С связь. Предполагается, что эти соединения являются продуктами реакции элиминирования HCl, протекающей в результате атаки Н.Ы-диалкиламино&токси-анионом водородного атома углерода С-4 находящегося в цикле исходных 1,3-диоксоланов.

1.7.2. Комплексные соединения на основе ашнодаоксоланов

Наличие атомов с неподеленной парой электронов (кислород, азот, сера) в гетероциклических соединениях открывает широкую перспективу для создания на их основе комплексных соединений различных переходных металлов.

Нами изучен процесс комллексообразования К1(П),Си(П) и Со(П) с 4-хлормэтил-2,2-диалкил-1,3-диоксоланами (L), 4(2'-Д1шетиламиноэтохси)мотил-2,2-диметил-1,3-даоксоланом (L' ), 4 (2' -дшэтиламинозтокси)метил-2-метил-2-&тил-1,3-диоксола-

ном {Ъ"), 4(2'-диметиламиноэтокси)метил-2-метил-2-н-0утил-1,3-диоксоланом (Ь").

Установлено, что атомы кислородов ,3-диоксоланового цикла не принимают участия в комплекс' -»образовании. Далее выявлено, что при комнатной температуре в комплексообразообра-нил с N1(11) и Си(П) в растворе спиртов (С4- Сз) предпочтительно участвует атом азота амгоюкеталя, а продолжительность реакции составляет 1,5 часов. А б условиях кипения спиртов в комплексообразовании принимают участие, кроме атома азота, также и атом кислорода простой эфирной связи и процесс заканчивается через 0,5 ч. с выходом комплексных соединений 80-90«.

Установлено, что при всех исследованных условиях ком-плексообразование Со(П) с эфирамином осуществляется с участием только лишь атомов азота этих соединений.

Состав„структура и чистота полученных комплексных соединений подтверждены методами ЗА,солярной электропроводности и снятием термогравиметрии.

1.7.3. Тнурониевые соли на основе производных 1,3-диоксолана

С целью дальнейшего изучения реакционной способности 4-хлорметил-1,3-диоксоланов в реакциях нуклеофильного замещения нами осуществлены синтезы их тиурониевых солей, с использованием тиомочевины. Превращение осуществляли по схеме 3 (г).

Установлено, что процесс протекает гладко в средэ изо-пропанола при ,40-45°С в течение 3-3,5 часов с выходом тиуро-ниевых солей 75-90Ж. Последний определенным образом зависит от природа и размеров алкильного или арильного заместителей диоксоланового кольца.

Состав, структура и чистоту соединений (96-100) подтверждали методами ЗА, ИКС и ТСХ.

1.7.4 Квортерннзацзя емппоп пролзводншгл 1,3-дяоксолан®

Нами изучен процесс квартернизации триэтиламина' 4-хлорметил-2,2-диалкил-Т,3-диоксоланами по схеме. 3 (в) при

мольном соотношун/и 1-1,1 при температуре 60-65°С в течение 18-20 часов в растворе этанола. Выход составляет 40,5:61,456. Такой выход целевых продуктов можно объяснить протеканием побочных процессов элиминирования, сведения о которых с участием неорганических оснований имеются в литературе.

Индивидуальность и строение соединений (101-104) подтверждены методами ИКС, ЭА и ТСХ.

1.7.Б Синтез диэтиддитиокарба^атов на основе I„З-диоксоланов

Кэш проведены исследования по изучению реакции изо-гипсического нуклеофилъного замещения а^ома хлора в производных 1,3-диоксолана на анион диэтилдитиокарбамата по схеме 3 (б). При этом показано, что '&та реакция протекает легко в среде изопропанола при 60-70°С и при мольном соотношении роагънтов, 1:1 ъ течение 5-7 часов, с выходом целевого продукта 45-50%. Такой выход целевых продуктов (105-108) объясняется протеканием процесса осмоления как в случае синтеза, так и 1!ри выделении конечного соединения.

В результате проведения данного исследования, нами получены и охарактеризованы ряд циклических производных ди-этилдатиокарбаматов ранее не описанных в литературе.

1.7.6 Производные 1,3-диоксолана с родан-гругаюй

Одной из основных задач проведенного нами исследования являлось изучение реакции нуклеофьльного замещения атома хлора в 4-хлорметил-2,2-диалкил-1,3-диокеоланах на тиоциан-группу, т.к. продукты данного превращения дают возможность осуществления перехода к ранее не описанным рядам бицикли-ческих систем.

Синтез тиоцианпроизводных осуществляли по схеме 3 (д)" в среде изопропанола при 40-45°С в течение 6-8 ч., с выходом до 63% (109-110). Исходя из того, что подвижность атома хлора в исходных I,3-диоксоланах сравнительно меньше, чем в алкоксихлорпропанолах, течение процесса требует более высокой температуры и продолжительности по сравнении со субстратами линейного строения. А это в свою очередь оказывает влияние на выход целевого продукта.

1.8. 1,3,4-Тиадиазолы на основе производных глицерина

Производные глицерина содержащие тиоциановую и нит-рильную группы являются удобными и перспективными синтснами для .создания новых гетероциклических систем. Это дает возможность сочетания в одной молекуле остатков двух и более различных гетероциклов. А такие системы до настоящего времени являются почти неизученными и таят в себе очень много еще неразгаданной наукой свойствами.

Поэтому задачей настоящего исследования являлось также исследование циклизации ряда линейных и циклических тисцкан-производных глицерина с целью получения аналогичных систем с остатками 1,3,4-тиадиазола.

Для осуществления этого нами впервые изучена циклизация 1-алкокси-(хлор)-3(Г-метил-Г-циан0)этскси-2~пр0п8н0-лов, 1-алкокси-3-тиоциано-2-пропанолов,I,З-дитиоциано-2-про-панола и 2,2-диалкил-4-тиоцианометил-1„3-диоксоланов с тио-семикарбазидом по схеме 4 (а, б, в, г) с участием полифосфорной кислоты, з параметры процесса подбирали в зависимости от строения субстратов. При этом продолжительность реакции составляла 4,4-8 ч. Найденные условия циклизации данных соединений позволяют получения целевых продуктов с выхода?-® 58,7-93,5%.

Составс строение и чистота выделенных ьизых представителей 1,3,4-тиадиазолов подтверждена методами ЭА, ИКС, ПМ? и

тех.

й 4. Схема синтеза производных 1,3,4-тиадиазола

гС м ц

а) 17(V) +Н2Н-Ш-С ро^^'^о-Г—!1

. | он ^ V чш3

9 (Ш-П6) _$

б) ?к?И)+н2к-ж-с '-! ' ОН ^ ЧЙН3

б) VII +Н Н-Ш-С ш. ГкГ'к

(117-121)

к—-К н——й

1 * 2 н и - V

__К-N

г) IX +н N-iffl-c кя > | г \ |1 t| j ¿X¿

R R' (123, 124)

1.9 Изыскание путей практического использования результатов исследований

В соответствии с межгосударственной программой "Реактив" подготовлены, утверждены технологические регламенты и отраслевые стандарты на лабораторные методики получения 9 заказных химических реактивов. Данные 35 наименований из числа 119 новых органических соединений синтезированных в процессе выполнения настоящего исследования нашли отражение в качестве перспективных химических реактивов на страницах межгосударственного каталога "РИОР" (Реактив, Информация. Объявления. Реклама) J» 9, Т992 г. государственного инженерного центра "Реактив" г.Уфа и в рекламных проспектах для ВДНХ и зарубежных выставок.

Фармакологическими испытаниями показано, что ряд 1,3-даамино-2-пропанолов с остатками ди&тиламина, пиперидина и циклогексиламина проявляют выраженную гипотензивную и ку-рареподобную активность, а некоторые соли тиурония на основе Т,3-диоксоланов обладают гипотензивными и спазмолитическим эффектом. I,2-Пропандиол-З (й.К.Н-триэч'ил) аммоний йодид при концентрами 0,1% проявляет стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян гаиеницы, а 1,2-пропанда-ол-3(К-этилпиперидино)аммоний йодид при концентрации 0,001% оказывает стимулирующий, а при 0,1 -ингибирущий эФХмкты.

Аналогичные действия выявлены также, и у хлоридов ти-урониевнх производных 1,3-диоксолана

вывода

I. На основе реакции нуклеофильного замещения атома хлора в алкоксихлорпропаколах и диалкиламинохлорпропанолах разра-.ботаны методы получения алкоксипроизводных глицерина содержащих остатки диэтилдитиокарбамата, диметиламиноэтано-д&, тиощгановой кислоты, ацетонциангпдрина и тиомочевины с выходами целевых продуктов 68- 91%.

2. Путем раскрытия оксиранового и тиирзнового циклов осуществлен направленный синтез нового ряда биологически активных 1,3-диалкиламино-2-пропанолов и пропентиолов с выходами 81 и 68% соответственно.

3. Выявлены наиболее приемлемые параметры синтеза карбЕматов ч реакции диаминоспиртов с цианатом натрия о Установлено, что при интервале температур -5+2°С наблюдается гладкое проте кание процесса образования карбаматов, а при более высоких температурах данное превращение заканчивается полимеризацией.

4. Впервые изучены реакции изогипсйческого нуклеофильного замещения атома хлора в 4-хлорметил-2,2-диалкил-1,3-диок-соланах на остатки диалкиламиноэтанолов, диэтилдитиокар-.бамата, тиоциановой кислоты, а такж» поведение 1,3-диок-соланов в реакциях с триэтиламином и'тиомочевиной. Установлено, что замещение атома хлора в этих циклических системах требует более жестких условий по сравнению с алкоксихлорттропанолами.

5. Осуществлена циклизация нового ряда .диаминоспиртов и ди-амикопропантиолов с фурфуролом и получен ряд 1,3-оксазо-лидиноз и 1,3-тиазолидинов, диеновый синтез которых с малеиновым ангидридом привел к образованию новых представителей полицкклических систем.

6. На основе взаимодействия 2-алкоксимвтилоксираноз с 3-ме-тил 1шразолоном-5 найден путь синтеза пиразолонов с громоздкими радикалами с выходом целевого продукта до 92%.

7. На основе нитрил- и родаксодеркащих производных глицерина и тиоеемикарбазида в присутствии полифосфорной кислоты впервые осуществлен переход к новым представителям 1,3,4-тиадиззола.

8. Выявлена возможность использования некоторых еминопроиз-водных 1,3-диоксоланй в реакциях комщшссобразозания с N1 (II) j Go(II) и Gu(II). При этом получены и охарактеризованы ряд комплексных соединений.

9. При выполнении работы получены и охарактеризованы 119 новых соединений, структура! состав и чистота которых подтверждены элементным анализом,-Ж, ПМг-спектроскопивй, ТСХ и Гдл. Ряд полученных веществ проявляет гипотензивную, спазмолитическую, курареподобную и росторегулирущую

активность, при низко!", т<жсично«ти.

JLÜ. В рЧМКйХ К'пТП "Fyf-iK ГИ&" рЬЗря001с!Ьи -Г*лНОЛОГИЧчСКИ* Р«Г-jitiv.'r.HTK и отраслевые стандарты к & лабораторные методики получения 9 новых заказных реактивов, а данные 35 соединений яошли в межгосударственный каталог реактивов "РШР".

Основные результаты диссертация излоиены s следующих работах

1, Кьримоь М.Б.. Расулоь С.А., Кимсаноь Б.Х., Хусейнов К.Д. Получение производных 1,3-ти&золидин>.ЛТТ Воесо^н.соьещ. по химич.реактивам.Тез.дсгкл. Ашхабад,- 1939. Т.П. -СЛ62.

2. Каркмоь М.Б., Расулоь С.А., Кимсаноь Б.Х., Хуснйноь К.Д. Thjрони?вые полк производных Г,3-диоксоланаЛТТ Всееоюзн. соьещ. по химич.реактива и Тез.докл. Ашхабад,- ТЭЗЭ.Т.П.-СЛ63„

• 3,. Каримов М.Б., Расулов С.А., Кммсанов Б.Х., Рольник Л.З. Производные пропанола-2 о гтиразолоновым циклом. Республ. конф, "Современные проблемы синтеза биологически активных веществ к биотехнологии". Тез. докл. Уфа. -Л990. - С.37.

4. Каримов М.Б., Расулов С.А., Кимоанов Б.Х., Рольник Л.З. Синтез и свойства некоторых производных I,3-оксазолидина Республ. конф. "Современные проблемы синтеза биологически активных веществ и биотехнологии". Тез. докл. Уфа. -1990. - С.36.

5. Каримов М.Б., Расулов С,А..Кимсанов Б.Х. Четвертичные ам-мониемые соли производных I,3-диоксолана. ITI Регионалы совет.республик Средней Азии и Казахстана но хим.реактивам, Тчз.докл. Ташкент. - 1930, т. I. - С.250.

6. паримоь М.Б., Расулов С.А., Кимсаноь Б.Х. Удобный способ синтеза неоимметричннх Т,З-диямико-2-пропяиолоь.Воееокзн. соьощ. "Механизмы р«акций нуклаифильного аям-чд^нил и присоединения". Тез.докл. - Донецк. - 1931. - С.?"3.

7. Кйодмоь U.E., Расулов С.А., Ким1!ин-.>* Б.Х. йоп*>л«и.н»»»ы ь«-которнх производных глицчриня .Мат. ььа&д. научн. > -г-г-.сии Вс«-сохви.еемин.по химии неьодн.р-роь. В кн.: "Межчастичные взаимодействии в растворах". Душанбе - IS3T. - С Л 22-175.

е. Кимеакоь Б'-Х., Каримов М.Б..Расулог С. А.Дймил/Шиокарба-ныы на основе алкокси хлорприпан-.'ЛОБ. Вестник ТГУ. С«р.

хим., биол., геол. Душанбе. - 7997, 5 4. - С.30-33,.

9. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Каримов М.Б. Проиэвовнне глицерина в органическом синтезе. Вестник ТГУ„ Сер.хим^ биол., геол. .Душанбе. - 7991,, $ 4. - С.93-703.

10.Каримов 5.В., Расулов С. А., Кимсанов Б.Х, Тиурониевые соли циклических производных глицерина. В*стнмк ТГУ. Сэр. хим.биол., геол. Душанбе. - 1997, .6 4. - С.27-29 =

11.Расулов С.А.s Кяримов М.Б., Кимсанои Б.Х. Синтез амяио-хлоргидринов глицерина. TV Всвсоизн.оовеалю хим.р-iSKT. Тез. докл. и сообщ. Баку. - 1991,- т. Т. - СЛ39„

12.Каримов К".Б., Курбонов К... Расулов С.Д., Кимсанов Б.Х. ВэаимодвйствивТ-алкокси-З-хлоп-я-прюпчноло?! с Я, Я-дам*-тиламичо-чтанолом. Докл. АН Рег.п.Тадж. - 1991", т.34„ И 12. -С.

13.Каримов М.Б., Расулов с.А., Кимсанов-Б.Х. Гетероциклические производим* 2-пр->пчно."а. Док.и. АН ?еоп.Тадх. - Т992, /."Гл, 4 7.. - Г.. 97-93.

¥.Б., "wiap.>« м.л., Расулс-ь С.А,, Кимсакоь Б.Х. Синч'нз аминощюизводк'нх 7,3-диоксолана. Докл. АР. Респ. Тад*. - 1992, т.35, » 3-4. - 0.175-177.

Т5.Ким^янов Б.Х. Каримов М.Б.Производные глицерине с тиоция-новой группой. В кн.: Вопросы Физико-химических свойств м.щ«ет*. Дуианбн. - 1992, внп. I. - С.145-153.

Б. а. , Каримов и.о. Г^тнрсциклк на основе глицерин*. Б кн.: Bfxrpoch филикс-химичвских свойств веществ. Душанбе. - 1992, внп.1. - C.IS-24.

17.Кимсаноь Б.Х., Каримов М.Б. Лзучение реакции циклиззнии прг>идйодннх глицерина, имегадох тиоцианпвне групп«. Научн, -тиорчт.кийф.¡11«.состава ТГУ. Тез.докл. .Душанбе -Т392. - С.22.

73.Кимсанов Б.Х., Расулов O.A., Каримов М.Б, Органические рних-гиьч на основе глицерина. РЙОР, КЙТП "Реактив"".Уфа.-Т992, К VITT. - Г..3-71.

79.Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х. Изучение реакции гидролиза нитрилсодержащих соединений. Научн.теорвт.кояф.прсф. -преп. состава ТГУ. Тез.докл. Душанбе. - 19ЭЗ. - С.45.

20.Каримов М.Б.s Кимсанов о.Х.,.Бури^овва З.Б. синтез производных глицерина с остатком дим^тиламиноз-танола, Научн.-теорет.конф.щ^'^.-тфеп.составя ТГУ. Тез.докл. Душанбе. -

1993, - С.44.

21.Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х., Рабиева Х.Б., Бурибаева З.Б. Физиологическая активность некоторых солей тиурония. I-Кснф. биохимич.общ-ва Респуб.Тедж. "Проблемы биохимии". Tea.докл. Душанбе. - 1993. - С.26.

22.Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х..Рабиева Х.Б.Новые регуляторы роста растений на основе йодэтилатов аминогликолей. I-Конф. биохимич.общ-ва Реснуб.Тадж. "Проблемы биохимии". Тез.докл. Душанбе. - 1993. - С.25.

23.Кимсанов БД., Каримов М.Б.Оценка температур кипения жидких производных глицерина :Нау чк. -практ. кокф.по теплофизи-ческим св-ваи жидкостей и газов стран СНГ. Тез.докл. Душанбе. - 1993. - С.20.

27/ХП—1093 г. Зехаз 136. Тирсж 100 екэ.

"Ротгвринт ТГУ,Дуй1®в6е,уп.Ла1утв 2.