Функциональнозамещенные соли бензо/с/пирилия. Синтез и реакции тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК УКРАИНЫ ИНСТИТУТ йИЗИКО-ОРГАНИЧБШОЙ ХИМИИ И УГЛЕХИМИИ имен» Л.М.ЛИТВИНШО

На правах рукописи

БОГЗА Сергей Леонидович

ФУШШИОНМЫЮЗАМЩЕННЫЕ СОЛИ БЕНЗО/С/ТШПШЯ СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ

02.00.03 - "Органическая химия"

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата химических наук

ДОНЕЦК - 1992

Работа выполнена в Институте физико-органической химии и углехимии им.Л.М.ЛитБиненко АН Украины (г.Донецк).

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Дуленко В.И., кандидат химических наук Никодюкин Ю.А.

Официальные оппоненты: доктор химических наук Козлов Н.Г.,

кандидат химических наук Михайлов В.А.

Ведущая организация - Омский государственный университет . Защита состоится

СССР К Л. 1992г. в час, на эаседаяии специализированного совета К 016.21.01 при Институте физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литви-ненко АН Украины по адресу: 340114, Донецк-114, ул.Р.Люксембург,70

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института фиэи-ко-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко АН Украины

Автореферат разослан ""/Г" 1992г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических науг, старший научный сотрудник

А.Н.Шендрик

ОЩАН ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований в области химии пирилиевых солей определяется их исключительной чувствительностью и нукле-офильной атаке, приводящей в результате рециклизации пирано-вого цикла к различным производным широкого ряда ароматических и гетероциклических соединений. В отличие от моноцикличе-скнх и бензо/в/пирилиевых солей, доступность которых определялась основательно разработанными методами их синтеза, соли бенэо/с/пирилия долгое время относились к разряду экзотических в силу трудности их получения. Ввести бензо/с/пирнлиевые соли в широкую химическую практику позволила открытая и разносторонне исследованная ростовскими и донецкими химиками (Дорофеенко, Дуленко, Кривун, Кузнецов) реакция кислотно-катализируемой гетероциклизации ^-оксоалкильных производных бензола в условиях их ацилированил по Фриделп-Крафтсу. Варьирование строения р-оксоелкильного заместителя позволило получить большое количество соединений, содержащих алкильные, арнльные и гетарильвые заместители в пирилиевом кольце.

Вместе с тем потенциальные возможности метода заместительной гетероциклизации далеко не исчерпаны. Несомненный интерес может представить его использование для синтеза функцно-нальнозамеценных солей бенэо/с/пирилия, что позволит расширить спектр превращений последних. В атом направлении в нашей лаборатории были проведены первые исследования, продолжением которых является данная диссертационная работа.

Кроме этого, мм впервые попытались соединить хкыкл пиря-лия и краун-эфиров путем использования производных бенэо-15-крауна-5 вместо соответствуя ¡чих производных вератрола в" ваве-стных методиках голгчоккл бензо/с/пирилия

Цель работы.

1. Синтез бензо/с/пирилиевых солей с функциональным* заместителями в гетероядре циклизацией р-дикетонов, р-кетоэфиров, 3,4-дикетонитрило» и циклических им идо в, а также циклополиэ-фирсодержащнх соединений в присутствии ацилперхлоратов.

2. Исследование взаимодействия полученных катионов с азотсодержащими нуклеофнлами.

Научная новизна. Впервые получены соли бензо/с/пирилия с ацетильным и етоксмкарбонильньы заместителями в положении 4, неучены их реакции с аммиаком, аминами и гидразином. Обнаружена рециклизация 2-амино-и 2-бензил-4-втоксикарбон»ишэохино-линиевых солей в производные бензо-2,3-диазепина и нафталина.

Найдено, что строение продуктов реакция о(-(2-оксоацил)-гомовератронитрилов с ацетилперхлоратом зависит от природы заместителя в оксоацильноы фрагменте. Впервые синтезнрован катион б-ацетилиминофурилия, изучены его реакции с иуклеофилами. Разработан новый метод получения азолоиэохннолинов а азоло-^-карболинов, не содержащих заместителя в 0(-положении пиридинового ядра. Впервые получены бенао/с/пирилиевые соли, содержащие циклопадиэфириый фрагмент.

Практическое значение. Производные бенэо-2,3-диазепина и кмяда ^-карболин-З,4-дикарб«и»вой кислоты, по даинш фармакологических испытаний, «бнаружили свойства эффективных транквилизатор«. Разработанный метод получения азвлоизохинолинов я азоло-^-карб»линвв представляет интерес для синтеза новых полигетероциклав.

Публикации и апробация работы. Основное содержание диссертации -отражено в 4 статьях и тезисах 4 докладов на конференциях. Роэультаты исследований были сообщены на 1У Всесоюзном

симпозиуме ne органичгскаыу синтезу "Новые методические принципы в органическом синтезе" (Москва, 1964г.), 1У Конференции ыододых ученых Иркутского университета. (Иркутск, 19Шг.), I и III Конференциях молодых ученых Ин20У (Донецк, 1969 и 1991г.), Отчетной конференции ИнЮУ АН Украины (1992г.).

Структура диссертации. Диссертационная работа свстоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава-литературный обзор реакций солей бензо/с/пирнлия, во второй .главе излагается и обсуждаются результаты работы. В третьйй главе представлен экспериментальный материал.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтез и реакции солей бензо/с/пиридин с функциональяти заместителями в положений 4. Ацилироваиио р-дикетона (I) и ^-кетоэфиров (За, б) о суще стйлялось ангидридами карбоновых кислот в присутствии хлорной кислоты (ацилперхлоратами). В этих условиях дикетон (I) дает перхлораты' 4-ацетилбензо/с/лирилия (2). _

щ+сщ ^ сн3п о ---оцоЛ^ па;

(I) Ш) -

а: К ш СН3; б: Р!

C2H5i

в: И - М-С3Н7

В случае кетоэфиров (За,б) существуют два альтйрллтивных направления циклизации интермедиата (4), образующегося в результате ортя-ацилироваНия ароматического кольца. Ожидяяишй продуктами реакции могли быть соли (5), (6) или их емеей.

СИ СИ

сп2Е+

S&rY'

Rj,CQ ШГ

(3)

ClleEf

(4) J

г ш,

а: Е1=СН3, В2«СН3; б: Б^СНд, в: еГснз> Р2-н-С3Н7;

г: К1=С6Н5, К2-еН3; д: в:К1=С6Н5,К2«н-С3Н7

Установлено, чтв в результате взаимодействия соединений (За, б) с ацилперхлоратами образуются только соли 4-этоксикар-банилбензо/с/пирилия (6).

Изучены реакции солей (2) и (6) с аммиаком и другими аэот-содержащими нуклевфйламм. Перхлораты (2) легко и с высокими выходами превращаются с соответствующие 4-ацетилизохинолины

(7) при действии водного раствора аммиака.

НН-ОН С^О^^^Х/СУ,

(2а-в) -*--- ? ХЖХ

СН^О'^у"

(7) «

Я - сн3, С2Н5, н-С3Н7

В этих же условиях образуются 4-втоксикарбонилиэохинолины

(8) из солей (6).

<8Чг

СН3, СбН5 { СН2, С2Н5, н-СдИу

Наличие! алектроноикцепторнсго заместителя позволяет в описанных мягких условиях осуществить и рециюшзацию перхлоратов (бг-е) с !?]■= С6Н5, При взаимадййст вин с эквиыольнши количествами первичных аминов соли (6&,б) прпвращадтся в перхлораты цзохинолкння (9).

соге+

(ба-б)

аО<

К1"снЗ'С2Н5! К2сСН2С6Н5' 4-СН3С6Н4

При нагревании солей (6а,б) с избытком бенэиламина получены

два продукта - перхлораты 2-бенэилт4-этоксикарбонил-6-бензил-

аминоизохинолинйя (10) 4-этоксикарбонил-1-бенэиламинонафтали-

ны (II), выделяемые с равными выходами.

№ аш

(Ю)^ (И) к<4и,

а: 1Ы1; б: 1г=СН3

В свою очередь, перхлораты иэохинолиния (9а,б) с избытков бен-зиламина рециклизуются исключительно в производные нафталина (На,б). Соединения ряда иэохинолина (10), образования которых также можно было ожидать, вЦцелены в этом случав не были. Полученные экспериментальные данные позволяют представить схему превращения солей 1-алкил-3-метил-4-этоксикарбонилбензо/с/пирк-лия с бензиламином в следующем виде:

СМ

СИг£»

ФЛ №¡¿N1

ыгя

СОгЕ+

С^О'^'У0

СЙ/

СМ си,о

С(у+

снгк

РЬСЯгННг

СОгЕ*

(И)

(10)

Замещение метоксигрупш по пути Б, необычное для превращения солей бенэо/с/пирилия, до сих пор было известно лишь для Н-алкилзамещенных катионов 6,7-диалкоксиизохинолиния. При рециклизации соли (6&) н-бутиламином и изо-пропиламином с высокими выходами получены нафталины (12). 2-(п-Толил)-4-этоксикарбонилизохинолиниевая соль (9в) после обработки избытком п-толуидина выделена без изменения. Перхлорат (бг) при любых соотношениях с бензиламином превращается в нафталин (13).

(12) • (13) кМГЦ^РЬ

И- н-С4Нд, и-С3Н7

Строение продуктов реакции солей (б) с гидразином зависит от соотношения реагентов и уславий взаимодействия. При экви-мольном соотношении перхлората (ба) и гидразингидрата при 20-30°С образуется соль 2-аминоизохинолиния (14), а нагревание с избытком гидразингидрата в этаноле приводит к 1,4-диметил-7,8-диметокси-5-гидразинокарбонилбензо-2,3-диазепину (15),. которьй •

Превращение перхлората (ба) в диазепин (15). сопровождается ги-драэинолизом сложноэМирного заместителя. Соль (бг) также рецик-лиэ-уется в производное диазепина (16).

2. Ацилирование 0(-(2-оксоацил)-гомоверагронитрилов.

Синтеа ааолоизохинолинов и азоло-^-карболинов. С целью получения солей бензо/с/пирилия с функциональными заместителями в положениях 3 и 4 исследованы превращения циандикарбонильных соединений общей формулы (17)в системе уксусный ангидрид -хлорная кислота. Основываясь на литературных данных, можно было предполагать образование производных бензо/с/пирилия (18), (19), катиона 4-оксо-1,3-оксаэиния (20) либо их смесей.

В случае циандикетона (17а) образуется один из ожидаемых продуктов - перхлорат 6-ацетил-4-оксо-1,3-оксаэиния (20¡. Взаимодействие с ацетилперхлоратом цианкетоэфира (176) идет по неизвестному ранее пути и завершается образованием катиона 2-этокси-З-ацетокси-5-ацетилиминофурилия (21).

(21)

Строение перхлоратов (2ф и (21) подтверждено данными Щ.ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Вероятно, превращения соединений (17а,б) в присутствии аце-тилперхлората включает в себя образование промежуточного нит-рилиевого катиона (22), направление циклизации которого зависит

от природы заместителя И.

(20а)

(17)

А +

Ас

Я (22)

(21)

Подобно солям фталилия, катион (21) легко реагирует с нук-леофилами. При дейстбии воды происходит рециклизация в 1-аце-тнл-3-ацетоксималеимид (23), в водной растворе аммиака происходит рециклизация и гидролиз ацетильных групп.

При действии ацетата аммония в уксусной кислоте образуется 3-аминомалеимид (25).

Имиды (24) и (25) - перспективные исходные соединения для синтеза новых гетероциклических систем, поэтому они также были введены в реакцию с ацклперхлоратами. В случае имида (24) происходит лишь 0-ацилирование, тогда кек 3-аминомалеимид (25) с высокими выходами превращается в перхюраты изохинолиния (26). При обработке последних триэтйламином выделены основания (27).

НО 0 (24)

(26)

есоцо; СМ

*"СИ,0

й ССИ*

'Д ^ ща

а: В-СН3} б: В-С^

ми

- II -

Обнаруженный путь синтеза пирроло/3,4-с/изохинолинов (27) был использован для аналогичных превращений в ряду индола. Так как при ацилировании 2-этоксалил-2-(индолил-3)-ацетонитрила (26) не удалось вццелить индивидуальны* продуктов реакции, был разработан альтернативный способ синтеза индольных аналогов имидов (24) и (25).

СИ "у-*"

н И н

(28) (29) (30)

Пиррольный фрагмент.индола имеет большую, чем бензольное кольцо, реакционную способность й реакциях электрофильного замещения, и З-бксималеимид (29), в отличие от своего бензоаналога, при взаимодействии с ацеФклперхлоратом превращается в соль 2,11-диоксойндоло/2,3-с/-пирроло/3,4-е/пирилия (31).

со:

ни,

(29)

(30)

М.

И }Ч (32)

Из 3-аминомалеимида (30) в этих условиях получен перхлорат 2,11-диоксоиндоло/2,3-с/-пирроло/3,4-е/пиридинип (32), выход которого высок лишь при использовании двух эквивалентов хлорной кислоты, вак как один из вквивалентов ее расходуется на ггрото-нироваяие аминогруппы Исходного сеединения.. Из перхлоратов (31) и (32) получен у-карбЬлйН (33), показавший хорошую анксиолитй-ческую активность. С целью повышения эффективности препарата был разработан спвсоб синтеза его дезметильного аналога.

При конденсации 3-амииомалеимида (30) с трис-морфолиномета-

ном в ДША образуется амидин (34, который далее в присутствии

¿-Карболины (33), (35) передавались на биологические испытания в виде их натриевых соляй, что обеспечивало удовлетворительную растворимость в воде.

в«сн3, Н

Метод построения пиридинового цикла, использованный дан соединения (35), нами был успешно применен в синтезе других 0( -незамещенных аннелированных пиридинов - изохинолинов (37), (38) и ¿-карболина (39). Оч—И«

(37) (38) (39)

Простота превращений и высокие суммарные выходы соединений (35),

(37) - (39) позволяют надеяться, что разработанный метод может

быть применен для создания новы* по^игетероциклов с сХ-неэамв-

цвишн пирмдиновш ядром по общей схеме:

3. Синтез и превращения солей 2-оксо-1.2-дигидропирроло-/3.2-е/-бензо/с/пйрилия. Рециклизация солей 3-амине (ацил-амино)-бензо/с/пирилия, как правило, происходит с участием атома азота аминогруппы из положения 3. Реакцией 1-фенил-З-(3,4-дхмет«ксйфеннл)-сукцинимида (40) с ацилперхлоратамй получены сели 2-оксо-1,2-дигидрвпиррвло/3,2-е/-бенз»/с/пирилия (41), структура которых исключает возможность участия »тема азота имидного цикла в превращениях пирилиевого ядра.

сн3а

(40)

ск,а са,а

Гт

Щ сса; и

(41)

а: ЫШ3; б: 1г*С2Н5; в: Р=н-С3Н?

Н-Ациламинофенильный фрагмент в перхлоратах (41) является хорошей уходящей группой, что позволяет осуществить превращения, ни характерные для 3-ациламинобензо/с/пирилиевых солей. При нагревании соли (41а) в водном растворе уксусной кислоты происходит раскрытие пирилиевого ядра, и количественно выделяется I-фенил-3-(4г5--диметоксифенил -2-ацетил)-сукцинимид (42).

(«а)_ .„ „„ 0

-ОН

О

(42) СН3а А^уН (44)

СНз

Взаимодействие с водным раствором аммиака и ацетатом аммония в уксусной кислоте приводит к ожидаемьм 3-окси-4-К-изохинолинам (43) и (44). Дезаминирование 4-(фениламинокарбонил)-метильного 'заместителя происходит в результате известной реакции переаци-лироваяия амидов. Непродолжительное нагревание соли (41а) с

с аквиыолькым либо избыточных количеством гидразингидрата завершается образованием бензо-2,3-диазепинона-4 (45).

минри'

Необычным оказалось превращение перхлоратов (41а,б) с бен-зиламином, в результате которого образуются 1-бензиламино-З-окси-4-(фениламинокарбонил)метил-нафталины (47).

а: Ы1; б: В-СН3

4. Синтез Сензо/с/пирушиевых солей и изохинолинов

с циклополиэфирньм фрагментом. В настоящее время интенсивно развивается изучение макрогетероциклов как биологически активных соединений. Синтетические макроциклы - модели природных ионофоров и порфиринов. Одним из способов создания новых перспективных препаратов могло бы стать аннелирование пиридинового ядра к бензольному кольцу бензокраун-эфиров в рамках метода заместительной гетероциклиэации. В качестве исходных соединений для синтеза бензо/с/пирилиевых солей с циклополиэфирным фрагментом были использованы кетоны (48)-(50) и нитрил (51).

(45)

а

.шири

*нснгРЬ

(47)

СНД

и

Взаимодействие« кетона (48) и нитрила (51) с ацетилперхло ратвм получены бензо/с/пирилиевые соли (52) и (54), которые легко рециклизуптся в изохинолины (53) и (55) в водно-спиртовом растворе аммиака,

-СН,

(48, ^ . ^

Ч"

м.

(52) Снз

его:

Г°1 о

си.

(53)

'Н ОЬ

(51)

ас+сш;

Лк.

М (б4)а,

он

(55)

ЛНКс

'О си; и,

Обработка кетонов (49) и (50) ацилперхлоратами с практически количественны! выходом приводит к перхлоратам (56) и бис-бенэо/с/пирилиевой соли (56), которые превращаются в производные изохинолина (57) и (59) лишь при поваленных температуре и

давлении.

+ -

(49) ясо Мчпрофг®-

(56) *

(67) *

К-СН

'3»

(60)

КсШ1

осн3 £М* (58)

Исписания синтезированных соединений проводились на кафедре фармакологии Донецкого медицинского института (заведующий -чл.-корр.АН Украины И.В.Комиссаров). Изучалось действие производных изох«полипа, ^-карболина и бензо-Я,3-диазепина на центральную нервную систему. Натриевые производные имидов _р-карбо-линового ряда (36) проявляют транквилизирующую активность,-сравнимую с диазепамом. 2,3-Бензодиазепины (15) и (16) также проявляют анксиолиткческую активность, но в меньшей степени.

Среди краунзамев,енных изохинолинов обладающих психотропной активностью соединений не обнаружено. Специально синтезированный аналог дибазола (из А -карбоксиметилбенэо-Кэ-крауна-б и орто-фенилендиамина) по своим свойствам не отличался от дибазола. Можно предположить, что введение ци(лополиэфирного фрагмента в молекулу.изохинолина не окалывает значительного влияния на биологическую активность его производных.

ВЫВОДЫ

1. Изучена гетероцикли^ация арил замещении* ^-дикеюнов, ^-кето-о<5«ров, окси- и ам ином ал е им и до в, а тагже о(-(2-оксоацил)-гомо-вератронитрклов при взаимодействии с ацилперхлоратами.

2. Установлено, что ацилирование ОС -а стильных производных , вфиров гомовератровой кисготн и 4-аце 'онилвератрола проводит к 1,3-диалкилэа» ещенным со л; м бонз о 'с/п рилия, содержащим в положении 4 сложноэфирную или ацетильную группу.

3. Показано, что направление циклизации (Х-(2-оксоацил)-гоМо-вератронитрилов зависит от херактера заместителя в оксоацильном Фрагменте. Обнаружен новый синтез загашенного катиона фурилия.

4. Изучены реакции 4-ацетил-, 4-атоксчкарбони.чбензо/е/пирШ1ие-еыж сйлей с аммиаком, первичными аминами и Гидразином. Показа-

но, что рециклизация под действием бензиламина осложняется замещением метоксильной груйлы в положении 6 на остаток амина и образованием замещенного бенэиламинонафталина, а использование избытка гидразина приводит к производным бензо-2,3-диазепина.

5. Разработан эффективный двустадийный синтез азолоизохиноли-нов и азоло-^-карболинов из 3-амино-4-арил(индолил)азолов путем промежуточного синтеза формамидинов и последующей их кислотной циклизации. Метод может найти широкое применение в синтезе труднодоступных I-незамещенных соединений ^-карболинового рядя.

6. Впервые получены бензо/с/пирилиевые соли, содержащие в своей структуре макроциклический полиэфир, и соответствующие км изохинолиновые основания.

7. Среди синтезированных в ходе исследования соединений найдены перспективные для практического применения транквилизаторы.

Основное содержание диссертации отражено в следующих работах:

1. Дуленко В.И., Богза С.Л., Николюкин Ю.А. Новый подход к синтезу изохинолинокраун-эфиров// X ГС.-1964.-^9.-С. 1283.

2. Богза С.Л., Николюкин Ю.А., Дуленко В.И. Соли бензо/с/пири-лия с циклополиэфирннм заместителем//ХГС.-1969.-1?2.-СЛ71-172.

3. Николюнин Ю.А., Богза С.Л..Дуленко В.И. Синтез фупкцисналь-нозамещенннх солей бензо/с/пирилия/ДГС.-1990.-*4.-С.465-470.

4. Богза С.Л.^ Николюкин Ю.Л., Дуленко В.И. Необычно» образование катиона 5-ацилимино-б( Н) -фурилия/ЛГС. -1990. -*7. -С .99?.

5. Богза С.Л. Синтез и некоторые реакции солей 4-карбэтокси-бензо/с/пирилия//Гез. докл. 1У конф. молодых ученых-химиков

'ИрГУ.-Иркутск.-19Р8.-С.17.

6. Дуленко В.И., Богза СЛ., Н.чколюкин ' Л. Но^чЯ п^дхчд к сш-

тезу изохинолинокраун-зфиров/Аез.докл. 1У Всес. симп, по орг. синтезу "Новые методические принципы в органическом синтезе".-Москва.-1984. -С .9В.

7. Богза С.Л. Образование катиона 5-ацклимино-5(Н)-фурилпл// Тез. докл. I конф. молодых ученых-химиков И»йОУ.-Донецк.-1989.-

слов.

6. Богза С.Л. Синтез 2,3-бенаодиазвпинвв// тез. докл. IIIконф. молодых ученых ИнФОУ.-Донецк.-I99I.-C.38.

Подписаао ж печать 13.05.92.

Формат iOxBt/li. Бумага писчая. Офсетная печать.

Усл.п.л. 1,0 Зчка» 6k9. ЮОэк». Бесплатно.

Р-Т ИОП АН Украины. ЗчССЛВ, г,Донецк, у.1. >'и,'ве;-ситетская,77.