Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих α-CF3-α-аминокислот, их производных и фосфорных аналогов

Зотова, Мария Алексеевна

Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих α-CF3-α-аминокислот, их производных и фосфорных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Зотова, Мария Алексеевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих α-CF3-α-аминокислот, их производных и фосфорных аналогов»

Автореферат диссертации на тему "Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих α-CF3-α-аминокислот, их производных и фосфорных аналогов"

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

ЗОТОВА МАРИЯ АЛЕКСЕЕВНА

МЕТАЛЛОКАТАЛГОИРУЕМЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АЦЕТИЛЕНСОДЕРЖАЩИХ а-СР3-а-АМИНОКИСЛОТ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И ФОСФОРНЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 З НАЙ 2013

Москва-2013

005059926

Работа выполнена в Лаборатории экологической химии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской Академии Наук (ИНЭОС РАН).

Научный руководитель: доктор химических наук

Осипов Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, Сизов Алексей Юрьевич (ФГУП «Научно-технический центр» Минобороны РФ)

доктор химических наук, Кочетков Коистаптнн Александрович (Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН)

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт

физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН).

Защита диссертации состоится 13 июня 2013 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан апреля 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук

В.А. Ольшевская

ОКЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Небелковые а-аминокислоты играют важную роль в разработке новых биологически активных пептидов и пептидомиметиков как потенциальных лекарственных препаратов. Среди них ненасыщенные а-аминокислоты оказались особенно ценными синтонами (строительными блоками) благодаря наличию реакционноспособных кратных связей, позволяющих легко вводить практически любые функциональные группы с помощью целого ряда химических превращений, прежде всего таких как металлокатализируемые реакции кросс-сочетания, различные метатезисныс трансформации, реакции циклоприсоединения и др.

Вместе с тем известно, что замена а-протона в природных аминокислотах на фторалкильные группы, как правило, значительно улучшает физико-химические и биологические свойства как аминокислот, так и пептидов на их основе. Среди фторсодержащих а-аминокислот наибольшее внимание уделяется производным, содержащим атомы фтора в р-положении. Эти соединения способны селективно блокировать активность ряда важных ферментов, проявляя антибактериальные, антигипертензивные, канцеросгагические и цитотоксические свойства. При этом наличие атомов фтора позволяет эффективно осуществлять мониторинг химического окружения фторсодержащих фрагментов, проводить конформационный анализ, а также исследовать процессы метаболизма с помощью 19Р ЯМР-спекгроскопии.

Кроме того, в последние годы широкое использование в биомедицинской химии нашли аминофосфоновые кислоты и их эфиры в качестве аналогов соответствующих аминокислотных производных, в которых пленарная карбоксильная функция заменена на более объемную тетраэдрическую фосфонатную группу. Такие структурные изменения привели к открытию новых антибактериальных агентов, ингибиторов протеаз, включая ВИЧ-протеазу.

Таким образом, поиск эффективных методов синтеза новых представителей ряда фторсодержащих а-аминокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот является одной из актуальных задач современной органической химии.

Цель настоящей работы заключается в разработке эффективных методов синтеза новых ацетиленсодержащих производных а-СИз-а-аминокислот и их фосфорных аналогов, а также исследовании их синтетического потенциала в различных химических превращениях в условиях гомогенного металлокатализа.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработан эффективный подход к синтезу новых а-арилалкинилсодержащих производных а-СРз-а-аминокарбоновых и а-СРз-а-аминофосфоновых кислот, основанный на Рё-катализируемой реакции кросс-сочетания а-пропаргил(этинил)-а-аминоэфиров и их фосфорных аналогов с арилгалогенидами.

На основе реакции Ы-пропаргилирования соответствующих ацетилензамещенных а-аминоэфиров и а-амгаюфосфонатов разработан метод синтеза 1,6- и 1,7-азадиинов с интернальной тройной связью у а-углеродного атома, содержащих в своей структуре скелет а-СРз-а-амшкжарбоновой или а-СРз-а-аминофосфо новой кислоты.

Исследована реакция внутримолекулярной циклшации СРз-содержащих а-арилпропаргил-а-аминокарбоксилатов и а-арилпропаргил-а-аминофосфонатов с участием свободной МН2-группы и интернальной тройной связи. При этом установлено, что циклизация происходит частично (для карбоксилатов) или полностью (в случае аминофосфонатов) при активации тройной связи кислотами Бренстеда, такими как трифторуксусная кислота, и-толуолсульфокислота или их комбинацией. В результате получена серия новых функциональных производных дегидропролина и их фосфорных аналогов, обладающих высоким потенциалом использования в биоорганической и медицинской химии.

Систематически исследована реакция региоселективной циклотримеризации полученных диинов с различными терминальными алкинами при катализе комплексами рутения и родия. При этом найдены оптимальные условия, наиболее эффективные каталитические системы, а также предложен механизм реализации данного процесса при катализе рутениевым карбеновым комплексом Граббса второго поколения. В результате синтезирована серия новых трифторметилзамещенных производных биологически важной 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (ПС) и их фосфорных аналогов.

Разработан удобный метод синтеза новых производных а-СРз-фенилаланина, их фосфорных аналогов и гомологов, основанный на рутений-катализируемой реакции циклотримеризации с участием функциональных 1,6-диинов и ацетиленов, в которой в качестве ацетиленовой компоненты выступают а-пропаргилсодержащие производные а-СРз-аминокислот и а-СРз-аминофосфонатов.

Все разработанные в результате проведенного исследования синтезы трифторметилсодержащих производных а-аминокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот как линейного, так и циклического строения легко поддаются масштабированию, что делает их доступными в достаточных количествах для изучения потенциальных

фармакологических и терапевтических свойств, а также для дальнейших химических модификаций.

Апробаиия паботы. Результаты диссертационной работы были представлены на XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, Россия, 2009 г.), Всероссийской конференции «Итоги и перспективы химии элемептоорганических соединений», посвящешюй 110-летию академика А. Н. Несмеянова (Москва, Россия, 2009 г.), VIII Всероссийской конференции по химии фтора, посвященная 80-летию академика Ю.А. Буслаева (Черноголовка, Россия, 2009 г.), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии XXI века» (Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.), XXV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Суздаль, Россия, 2011 г.), IX Немецко-русско-украинском симпозиуме по химии фтора (Киев, Украина, 2012 г.), Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва, Россия, 2012 г.).

Публикации. По теме диссертациоиной работы опубликовано 10 научных работ, включая тезисы докладов на российских и международных конференциях.

Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатории экологической химии ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты №№ 08-03-92504, 07-03-92171) и Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН (П-7 и П-8).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы. Работа изложена на ¡¿¿Устраницах. содержит 86 схем, 13 рисунков и 10 таблиц. Библиография содержит-^зРлитературных ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение

Известно, что потенциал пептидов как кандидатов в лекарственные средства серьезно ограничен их слабой биодоступностыо и низкой стабильностью в физиологических условиях. Для преодоления этих проблем в настоящее время широко используется пептидомиметический подход предусматривающий введение конформационно жестких непротеиногенных а,а-дизамещенных а-амшюкислот в стратегически важные позиции биоактивных пептидов. Из-за уникальных свойств CF3-rpynnbi, прежде всего таких как высокая гидрофобноегь и большой стерический объем, модификация пептидов а-СИз-а-аминокислотами является наиболее эффективной стратегией, способной существенно улучшить их транспортные характеристики, включая ферментативную стабильность и

проникновение через липофильные клеточные мембраны (Angcw. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4198).

Ацетиленсодержащие а-аминокислоты, известные своей биологической активностью, связанной с селективным ингибированием важных ферментов (Успехи химии 1991, 60, 1318), являются уникальными сингонами для конструирования разнообразных функционально замещенных производных с помощью реакций, предусматривающих участие тройных углерод-углеродных связей.

Поэтому представлялось шггересным разработать удобные методы синтеза новых представителей ряда а,а-дизамещенных о-аминокислот, их производных и аналогов, имеющих в своей структуре как трифторметильные группы, так и ацетиленовые связи, пригодные для дальнейших химических превращений.

Глава I. Синтез а-алкипплсодержащнх производных а-СРэ-а-аминокнслот

Первоначально нами были синтезированы исходные а-этинил- и а-пропаргил-р,Р,(3-трифтораланинаты 2 и 3, содержащие терминальную тройную связь. Для этих целей был использован ранее разработанный в нашей лаборатории метод (J. Fluorine Chem. 2010,131 378), включающий присоединение ацетиленида натрия или алленилмаптйбромида к высокоэлектрофильным иминам метилтрифторпирувата 1. Реакции гладко осуществляются в безводном эфире или тстрагидрофуране в мягких условиях и приводят к образованию соответствующих аминоэфиров с хорошими выходами (Схема 1, Таблица 1).

РзС/-^ ,.^MaBr FC со Me __ F с ///

н о -78 С, Et20 %G -50 С, THF Д Н

2 1 3

Схема 1

_Таблица 1

№ PG Продукт Выход, %

1 Вое 2а 69

2 Cbz 2b 54

3 S02Ph 2с 55

4 Вое За 64

5 Cbz ЗЬ 67

6 S02Ph Зс 61

С целью синтеза производных а-СИз-а-аминокислот, содержащих ингернальную тройную связь, была исследована палладий-катализируемая реакция кросс-сочетания аминоэфиров 2 и 3 с различными арилгалогенидами. Поиск оптимальных условий

проводился на модельной реакции Вос-защшцённого пропаргилаланината 2а с йодбензолом. Первые эксперименты с использованием стандартных условий реакции Соногаширы привели к неудовлетворительным результатам. Так, было обнаружено, что реакция 2а с йодбензолом осуществляется при комнатной температуре в дихлорметане в присутствии PdCh(PPh3)2 (5 мольн.%), иодида меди (5 мольн.%) и избытка триэтиламина (5 экв.) и приводит к образованию желаемого продукта 4а с выходом лишь 35% после колоночной хроматографии. Кроме того, га реакционной смеси было выделено значительное количество диацетилена 6 (32%), образование которого, вероятно, можно объяснить побочной медь-промотируемой реакцией гомосочетания исходного ацетилена 2а по Глейзеру (J. Org. Chem. 2005, 70,4393) (Схема 2).

F3C■ г^

B°^NXC02Me --------Н 35%

2а

5 гпо1% PdCI2(PPh3)2/Cul, 5 equiv. Et3N, CH2CI2, ft

РзС/ — — Чр^з ВОС^ХС02Мв мео2сХы-Вос н н

6 32%

Схема 2

Варьирование растворителей (ТГФ, диэтиловый эфир, ацеггонтрил), органических оснований (ЕСгИН, |'-Рг2ЫЕ1), катализаторов [Рс1СЬ(МеСК)2, Р(1(РРЬ3)4], а также температуры реакции не привело к существенному изменению соотношения между 4а и 6. Тем не менее, нам удалось обнаружить, что образование побочного продукта 6 можно почти полностью подавить (до <5%, мониторинг осуществлялся с помощью 19Р ЯМР-спектроскопии), добавляя раствор алкина 2а в ДМФА в течение часа к раствору йодбензола и катализатора в том же растворителе. Реакция полностью завершалась за 3 часа при комнатной температуре, приводя к образованию желаемого продукта кросс-сочетания 4а с выходом 80% после очистки на колонке с силикагелем.

Найденные условия оказались пригодными для кросс-сочетания разнообразных функционально замещенных арилиодидов с а-СРэ-ос-этинил- и а-пропаргилпроизводными аминокислот, содержащими различные защитные группы (Схема 3). При этом установлено, что природа заместителя не оказывает существенного влияния на селективность реакции и выход продуктов (Таблица 2). Следует отметить, что арилбромиды оказались намного менее активны в данном процессе. Так, например, реакция аминоэфира 2а с арилбромидом привела к продукту кросс-сочетания 4е с

выходом лишь 28% при нагревании (80°С) в ДМФА в течение 3 часов (Таблица 2, № 6), а основным продуктом реакции оказался диацетален 6. В случае 5-бромпиримидина (Таблица 2, № 9) желаемый продукт кросс-сочетания 4Ь не образуется даже при длительном нагревании.

N С02Мо Н

2,3

Таблица 2

№ п_Аг_РЄ_X Продукт Выход', %

1 1 РЬ Вое I 4а 80

2 1 РЬ СЬг 1 4Ь 75

3 1 2-МСС6И4 СЬг 1 4с 88

4 1 2-МеОСбН4 Вое I 4а 71

5 1 4-МеОС6Н4 Вое I 4с 76

6 1 4-МеОСбН, Вое Вг 4е 28ь

7 1 2-Ш2С6Н4 Вое I 4І 72

8 1 СЬг I ч 83

9 1 -О Вое Вг 41і 0Ь

10 0 РЬ Вое I 5а 77

11 0 2-МеС4Н4 Вое I 5Ь 76

12 0 РЬ ЗОгРЬ I 5с 84

13 0 2-МеС6Н4 БОїРИ I 72

14 0 4-МеСбН, ЗОгРЬ I 5е 91

15 0 2-МеОСсН, Вое I 5Г 77

16 0 2->І02С6Н4 СЬг I 89

17 0 2-Ш2СоН4 СЬг I 51» 68

' После колоночной хроматографии (гексан'этилацегат). Реакции проводились при 80 °С.

Для того чтобы продемонстрировать один из возможных путей дальнейшей модификации новых ацетиленсодержащих СРэ-аминоэфиров, мы провели палладий-катализируемое гидрирование ингернальной тройной связи. Реакция выполнялась в метаноле в атмосфере водорода в присутствии каталитических количеств (3 мольн.%) палладия на активированном угле. В результате были получены два ортогонально защищенных гомолога а-СРз-а-фенилаланина 7 и 8 с высокими выходами (Схема 4).

__-Аг

АгХ РзС (/■

5 то1% РйС!2(РРП3)2/Си1, N С02Ме

5 єчиїу. ЕІзЧ ОМЯ, п н

п = 0,1 4,3

Схема 3

■Ph

Boc.

N C02Me H

H2, Pd/C

MeOH

Boc.

N ьи^ме H

7 (98%)

F3C H

H2, Pd/C

MeOH

PhOzS

>2S

N ии2Ме

8 (99%)

Схема 4

Глава IL Синтез а-арилалкинилсодержащих a-CFj-a-аминофосфонатов а-Аминофосфоновые кислоты являются ближайшими структурными аналогами природных а-аминокислот. Наличие фосфонатной тетраэдрической группы вместо нланарной и менее объёмной карбоксильной функции обуславливает существенное различие в их биологической активности. В частности, а-аминофосфоновые кислоты способны конкурировать с аминокислотами в различных метаболических процессах, подавляя действие ряда биологически важных ферментов, что уже привело к открытию новых антибактериальных агентов, ингибиторов протеаз, включая ВИЧ-протеазу (Bioorg. Med. Chem. I^ett. 1994, 4, 2601). Вместе с тем, ацетиленсодержащис производные а-аминофосфоновых кислот до сих пор являются малоизученным классом соединений из-за нехватки простых методов их синтеза. Поэтому разработка эффективных синтетических подходов к новым а-аминофосфонатам, включая их фгорсодержащие производные, имеет большой интерес как с научной, так и прикладной точек зрения.

Нами был разработан удобный метод синтеза новых а-СРз-а-арилалкинил-а-аминофосфонатов 12 и 13. Анатогично а-аминокарбоксилатным производным 4 и 5 синтетическая последовательность включала: 1) амвдоалкилирование С-нуклеофилов (алленилмагнийбромида и ацетиленида натрия) N-Cbz-защищенным иминофосфонатом 9 с образованием соответствующих трифторметилсодержащих фосфонатов 10 и 11; 2) последующее палладий-катализируемое кросс-сочетание (Реакция Соногаширы) полученных а-пропаргил(этинил)-а-аминофосфонатов 10 и 11 с арилиодидами (Схема 5, Таблица 3).

.í^MgBr

FaC^PtOKOEtfe II

N~Cbz

-78°C, Et2Q

-50°C, THF

F3C

Cbz. Y 10

N PPXOEI), H

F3C//

P(0)(0Et)2

Cbz

P(0)(OEt)2

Art, Cul, PdCyPPf^ MeCN, /-Pr2NH

F,С CbzV|

N P(0)(0Et)2

н н

10 (п=1), 11 (п=0) 12 (п= 1), 13 (п=0)

Схема 5

Таблица 3

№ n Аг Продукт Выход*, %

1 1 Ph 12а 62

2 1 4-МеС6Ш 12Ь 57

3 1 4-МеОСбНі 12с 70

4 1 2-МеОСбШ 12d 70

5 1 4-NH2C6H4 12е 64

б 1 4-NO2QH4 12Г 53

7 0 Ph 13а 65

8 0 4-МеС6Н4 13Ь 53

9 0 4-NH2C6H4 13с 48

10 0 4-МеОСбШ 13d 60

11 0 2-МеОС6Н4 13е 58

* После колоночной хроматографии (хлористый метилен/эталацетат).

Первоначально, также как и для карбоксилатных аналогов, на модельной реакции пропаргилсодержащего аминофосфоната 10 с фенилиодидом нами был осуществлен поиск оптимальных условий. Так, в результате тестирования различных комбинаций каталитических систем [PdCI2(MeCN)2/CuI, PdCI2(PPh3)2/CuI, Pd(PPh3)4/CuI] с органическими основаниями (Et3N, Et2NH, i-Pr2NEt, пиперидин) и растворителями (Et20, ТГФ, CH2CI2, MeCN, ДМФА) полная конверсия исходного ацетилена 10 и максимальный выход соответствующего продукта кросс-сочетания 12а были достигнуты при проведении реакции в ацетонигриле в присутствии 4-х мольн.% PdCl2(PPh3)2, иодида меди (8 мольн. %) и избытка диизопропиламина (5 экв.). Реакция завершалась за восемь часов при комнатной температуре, давая целевой продукт 12а с выходом 62% после очистки на колонке с силикагелем (Таблица 3, пример №1).

Данные условия оказались приемлемыми для кросс-сочетания а-алкинил-а-аминофосфонагов 10 (n = 1) и 11 (п = 0) с различными функционально замещёнными арилиодидами, что привело к соответствующим продуктам 12 и 13 с хорошими выходами

(Таблица 3), причем природа заместителя в бензольном ядре не оказывает существенного влияния на результат реакции. Во всех случаях продукт гомосочетания исходных терминальных ацетиленов (аналогичный соединению 6, см. Главу I), который часто наблюдается в подобных превращениях как результат побочной реакции Глейзера, не был зафиксирован даже в следовых количествах (мониторинг реакций осуществляли с помощью 19Р ЯМР-спектроскопии).

Полученные а-аминофосфонаты 12 и 13, содержащие интернальную тройную связь, являются удобными предшественниками фосфорилированных гомологов а-СРз-фенилаланина со свободной аминофункцией. Так, нами установлено, что исчерпывающее гидрирование тройной связи в производных 12(1 и 13 Ь происходит в метаноле в атмосфере водорода при комнатной температуре в присутствии 2 мольн.% палладия на угле (Р<1/С, 10%) и сопровождается полным удалением бензилоксикарбонильной (СЬг) группы с аминофункции, приводя к соответствующим производным Р-фенил ал амина 14 и 15 с отличными выходами (Схема 6).

МеО,

рэс

СЬг-Ы' >(ОХОЕ0г Н

12с1

Н2, РсІ/С МеОН

Н2, Ра/С МеОН

РзЧ куі

Р(0)(0Е!)2 14 85%

Ма

НгМ^>(О)(0Е1Ь

15 80%

Схема 6

Глава III, Внутримолекулярная циклизация а-арилалкшшл-а-амипокарбоксилатов п а-аминофосфонатов. Синтез а-СРз-замещенных дегидропролшюв и их фосфорных аналогов В течение последних лет функционально замещенные пролины, включая их ненасыщенные производные, нашли широкое применение в биоорганической химии в качестве конформационно жестких аминокислот для специфической модификации биологически активных пептидов и пепгидомиметиков. Среди них 5-арилзамещенные аналоги пролина оказались особенно перспекговными строительными блоками в синтезе потенциальных лекарственных препаратов.

Продолжая исследование синтетического потенциала новых ацетиленсодержащих а-СРз-а-амимокислот и а-СР3-а-аминофосфонатов, мы обнаружили, что их а-арилалкинилсодержащие производные 4 и 12 могут быть использованы в синтезе новых производных СТэ-дегидропролина и их фосфорных аналогов с помощью внутримолекулярной циклизации при катализе кислотами Бренстеда или Льюиса.

Первоначально было обнаружено, что в процессе снятия трет-бутоксикарбонильной (Вое) защиты с аминофункции ацетиленсодержащего карбоксилата 4а (Аг = Ph) с использованием стандартной обработки трифторуксусной кислотой в хлористом метилене уже при комнатной температуре в течение часа образуется смесь ожидаемого продукта 16а (Аг = Pli) и продукта его внутримолекулярной циклизации с участием свободной ЫН2-группы и тройной связи 17а в соотношении 3:1 соответственно (Схема 7, Таблица 4). Соединения 16а и 17а были выделены в индивидуальном виде с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и полностью охарактеризованы стандартными физико-химическими методами анализа.

-Аг

F3C CF3CQ2H F3C F3C,

Me02C"^NH CH2CI2,r.t. Me02C^NH2 Me02C N Аг

4 Boc 161

5 mol% AgOTf/MeCN

r.t.

Схема 7

Таблица 4

№ Аг Продукт Выход", %

1 Ph 17а 85

2 4-МеОС6Н4 17Ь 80

3 4-МеС6Н4 17с 78

4 2-МеС«Н4 17d 72

5 4-N02C6H4 17е 90

* Общий выход дтя двух стадий

Следует отметить, что образование циклического продукта 17 в данных условиях является достаточно необычным фактом, поскольку, исхода из литературных данных, аналогичные внутримолекулярные процессы осуществляются при активации тройной связи, как правило, солями серебра или палладия (J. Org. Chem. 2005, 70, 1791 и Adv. Synth. Catal. 2012, 354,975). Поэтому мы предприняли ряд усилий инициировать полную конверсию 16а в 17а без использования традиционных кислот Льюиса. Однако все попытки варьирования условий реакции (температура, время, растворитель), а также использование в качестве кислот Бренстеда «-толуол-, метай- или

трифторметансульфокислоты не увенчались успехом. Максимальная конверсия 16а—»17а составила 55% при использовании смеси СРзССЬН/и-Ме-СцНбЗОзН в соотношении 30:1. Вместе с тем, первая же попытка катализа трифлатом серебра в количестве 5 мол.% привела к полной конверсии 16а. Реакция осуществляется в ацетонитриле при комнатной температуре и завершается за 4 часа образованием дегилропролина 16а с высоким выходом. Кроме того, мы обнаружили, что оптимальными с точки зрения общего выхода 16а (в расчете на две стадии, исходя из ацетилена 4а) являются следующие условия: 1) обработка К-Вос-защищенного ацетилена 4а избытком СГзСОгМ в СНгС12 с образованием смеси 16а и 17а; 2) удаление растворителя и избытка кислоты в вакууме; 3) обработка смеси 16а и 17а А$УТ£ (5 мол.%) в МеСН Аналогичные результаты были получены и в случае других арилацетиленовых аминоэфиров 4Ь-с1 (Таблица 4). Единственным исключением является пример с и-шггропроизводным 4е, где соотношение 16е:17е превышало 10:1.

Учитывая, что а-аминофосфонаты являются важными биоизостерами соответствующих аминокислот и часто демонстрируют уникальные биологические свойства, представлялось интересным распространить разработанный метод на фосфорные аналога дегидропролина Для этих целей в качестве исходных соединений были использованы И-СЬя-защищенные а-арилпропаргил-а-СРз-а-аминофосфонаты 12. Так как стандартное снятие СЬг-группы с помощью каталитического гидрирования водородом на Рс1/С невозможно без затрагивания тройной связи, мы использовали другой метод - комбинацию моногидрата л-толуолсульфокислоты и трифторуксусной кислоты. В результате было установлено, что реакция сопровождается циклизацией в желаемые циклические продукты 19а-е при комнатной температуре с высокими выходами (Схема 8, Таблица 5).

•Аг

Он

Схема 8

Таблица 5

№

Аг

Продукт

Выход, %

РЬ

4-МеОС6Н4 4-МеС6Н4 2-МеСбІІ4 4-Н02С6Н4

19а 19Ь 19с 19(1 19е

77 82

Как правило, реакция полностью завершается за 8-10 часов, однако в случае п-нитропроизводного требовалось перемешивание при 20 °С в течение суток. В этом случае оказалось, что если остановить реакцию через 4 часа после ее начала, то промежуточный фосфонат 18е может быть выделен с выходом 81%.

Данная реакция является первым примером внутримолекулярной циклизации пропаргилсодержащих аминов при катализе кислотами Бренстеда без металлокатализируемой активации тройной связи. Отличие от карбоксилатных аналогов 4, вероятно, связано с электронным и стерическим влиянием фосфонатной группы в промежуточном аминофосфонагге 18.

Для того чтобы продемонстрировать возможность синтеза СИз-производных 5-аршшролина, нами проведено каталитическое гидрирование двойной связи на примере дегидропролина 17Ь. Реакция осуществляется в метаноле в атмосфере водорода при комнатной температуре и приводит к образованию соответствующего пролина 20 с выходом 65% после очистки на колонке с силикагелем (Схема 9).

Глава IV. Рутений-катализируемая цнклотримеризация 1,6 и 1,7-диинов в синтезе

В течение последних двух десятилетий внутри- и межмолекулярные реакции циклотримеризации ацетиленов, катализируемые комплексами переходных металлов, получили широкое распространение как универсальный метод синтеза замещенных ароматических и гетероароматических соединений (Synthesis 2012,2639). Катализаторы на основе комплексов переходных металлов, чаще всего кобальта и родия, были успешно использованы в циклотримеризации алкинов как ключевой стадии для получения серии биологически важных структур, включая природные соединения. Однако в литературе описано лишь несколько примеров использования данной стратегии для получения производных а-аминокислот, и полностью отсутствуют сведения о синтезе фторсодержащих аминокислот и их фосфорных аналогов.

17Ъ

20 65%

Схема 9

СТэ-содержащих аминокислот, их производных и аналогов

4.1. Синтез CF¡-содержащих производных тетрагидроизохинолин-3-карбоновой

кислоты (TIC) и их фосфорных аналогов. Региоселективная цшаютримеризация

1,7-азадиинов.

Тетрагидроизохинолиновый фрагмент найден во многих органических веществах, проявляющих различные типы биологических свойств, включая анги-гипертензивную, анти-малярийную, противоопухолевую активность. Среди них 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (TIC), являясь конформационно жестким аналогом фенилаланина, привлекает особое внимание в качестве важного компонента высокоселективных ингибиторов ферментов, антагонистов ингегринов и Лшиоцдных рецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Наиболее ярким примером использования TIC-фармакофора в дизайне лекарственных препаратов является открытие Аккуприла (Accupril®), который в настоящее время используется для лечения гипертонии и сердечной недостаточности (Рис. 1).

Ч Ph

R4_i>o^c(o)R' rW, ^ p(o>(oRi)*

OHO

Ингибиторы ферментов,

антагонисты ингегринов Accupril® Неизвестны

и опиоидных рецепторов

Рис. 1

В связи с этим разработка эффективных каталитических процессов сшггеза новых TIC-производных, несомненно, представляет большой как фундаментальный, так и прикладной интерес.

Ранее в лаборатории экологической химии ИНЭОС РАН было показано, что фторсодержащие 1,6- и 1,7-азадиины с терминальными тройными связями вступают в Ru-катализируемую циклотримеризацию с алкинами с образованием соответствующих производных а-СИз-замещенных изоиндолин-1- и тетрагидоизохинолин-2-карбоповых кислот (Synlett, 2008, 578). Однако при этом было установлено, что с терминальными алкинами реакция приводит к образованию соответствующих бицикличсских продуктов в виде смеси региоизомеров состава 1:1, которые невозможно разделить стандартными методами препаративной химии.

Поэтому в целях поиска решения проблем региоселективности в настоящей работе были синтезированы новые 1,7-азадиины, содержащие одну интернальную и одну терминальную тройные связи, и исследованы их свойства в Ru-катализируемой циклотримеризации с терминальными ацетиленами.

Синтез исходных диинов был осуществлен с помощью Ы-пропарппирования продуктов реакции Соногашнры 4 при депротопировании гидридом натрия в ДМФА. Реакции проводили в присутствии двукратного избытка пропаргилбромида. В результате соответствующие 1,7-азадиины 21 были получены с умеренными выходами после очистки на колонке с силикагелем (Схема 10, Таблица 6).

-Аг

Рв,.

РзР і

С02Ме

1. ЫаН/РМР, 0°С

2. Вг-^^

РзС МеОгС-у

Рв

^г-Аг

Схема 10

Таблица б

№ Аг РЄ Продукт Выход, %

1 РЬ Вое 21а 50

2 РЬ СЬг 21Ь 63

3 2-МеОС6Ні Вое 21с 55

4 2-МеС6Н4 СЬг 21(] 52

В результате исследования 1,7-азадиинов 21 в рутений-катализируемой циклотримеризации с терминальными ацетиленами было установлено, что реакция 21 с гексином-1 и окгином-1 осуществляется в дихлорэтане при комнатной температуре в присутствии 4-х эквивалентов алкина и 3 мольн.% ЯиС1(Ср*)(СОО) (Схема 11).

Ме02с-у ТЧҐ

КиСЮр'СОй ОСЕ, ГЛ.. 4 V»

Схема 11

Таблица 7

№ И Аг РЄ Продукт Выход," % мета/орто

1 С4Н9 РЬ Вое 22а 76 93/7

2 СвН.э РЬ Вое 22Ь 82 93/7

3 С4Н9 РЬ СЬг 22с 64 94/6

4 СбНп РЬ СЬг 22(1 61 94/6

5 РЬ РЬ Вое 22еь 55 86/14

6 С4Н9 2-МеОСбИ, Вое 22Ї 62 98/2

7 сл„ 2-МеОСбН, Вое 67 98/2

а Выход 22 после колоночной хроматографии. Получен при кипячении в дихлорэтане.

Реакции завершаются, как правило, за 24 часа, приводя к селективному образованию л/елла-изомеров 22 с хорошими выходами (Таблица 7). Мониторинг реакции и определение соотношения региоизомеров осуществляли с помощью "F ЯМР-спектроскопии.

Наилучшее соотношение мета/орто-юомероъ (98:2) обнаружено в реакции 1,7-азадиина 21с с гексином-1 и с октином-1 (Таблица 7, примеры 6 и 7), что, вероятно, обусловлено влиянием объемного 2-метоксифенильного заместителя у терминальной ацетиленовой связи

В отличие от алифатических ацетиленов фенилацетилен реагирует с диином 21а в более жестких условиях. Полная конверсия достигается за 5 часов при кипячении в дихлорэтане в присутствии 5 мольн.% RuCl(Cp*)(COD), что приводит к образованию соответствующего циклоаддукга 22е с выходом 55% (Таблица 7, пример № 5). В этом случае селективность циклотримеризации оказалась несколько ниже (мета/орто = 86/14), вероятно, из-за электронных и стерических особенностей фешлацетилена. В то же время не исключено, что снижение селективности связано с температурным фактором.

Предполагаемый механизм региоселекгивной циклотримеризации диинов включает окислительное присоединение рутениевого катализатора к 1,7-диину с образованием ругенацгаслопентадиена А, который далее взаимодействует по Дильсу-Альдеру с терминальным ацетиленом, давая щггермедиат В; причем ацетилен ориентируется заместителем R в противоположную сторону от объемной арильной группы, обуславливая, таким образом, наблюдаемую регаоселективность процесса. Далее В подвергается восстановительному элиминированию, высвобождая каталитическую частицу для нового цикла и образуя конечныймета-томер 22 (Рис. 2).

[Ru] - RuCp'CI

Рис.2 15

Нами также был протестирован родиевый катализатор Вилкинсона (Ю1(РРЬ3)зС1), часто используемый в подобных превращениях. Однако он оказался менее селективным и продемонстрировал низкую активность в циклотримеризации 1,7-азадиинов 21. Так, например, полная конверсия исходного соединения 21а в реакции с гексином-1 была достигнута лишь в присутствии 10 мольн.% катализатора при 6-часовом кипячении реакционной смеси в дихлорэтане, что привело к образованию смеси соответствующих мета/орто-изомеров 22а в соотношении 80:20; при этом выход продукта составил 60%.

Вместе с тем нам удаюсь обнаружить, что рутениевый карбеновый комплекс Граббса второго поколения (G-II), который обычно применяется для метатезиса олефинов и енинов, эффективно катализирует процесс со-циклотримеризации диинов 21 с терминальными ацетиленами. В этом случае при загрузке 5 мольн.% G-1I реакции осуществляются при умеренном нагревании (50 °С) в дихлорэтане и завершаются за 3 часа образованием желаемых продуктов 22 с чуть более высокими выходами и сравнимыми отношениями мета/орто-изомеров, как и при катализе RuCl(Cp*)(COD) (Схема 12, Таблица 8).

Схема 12

_Таблица 8

№ R Ar PG Продуют Выход,* % мета/орто

3 СДід Ph Cbz 22c 69 94/6

4 сдь Ph Cbz 22d 67 94/6

5 Ph Ph Вас 22e 65 90/10

6 С4Н9 2-МеОСД, Boc 22f 67 98/2

" Выход после очистки на колонке с силикагелем.

В этом случае предполагаемый механизм циклотримеризации включает предпочтительное присоединение рутениевого карбенового комплекса к терминальной тройной связи 1,7-диина 21 с образованием интермедиата С, чему способствует координация рутения с оставшейся тройной связью. Далее следует каскад хорошо известных внутри- и межмолекулярных метатезисиых стаций С—>Е, который в результате завершается высвобождением рутениевого бензилиденового катализатора и

преимущественным образованием л«етя-изомера 22. Селективное [2+2]-присоединение терминального ацетилена по связи Ки=С иптермедиата Б, приводящее к ругенациклобутену Е, отвечает за наблюдаемую хемо- и регноселективность процесса (Рис. 3).

МеОгС

Рис.3

Для того чтобы продемонстрировать возможность использования полученных новых "ПС-производных в пептидном синтезе нами были разработаны методы селекшвного снятия защитных групп. Так, бензилоксикарбонильная (СЬг) или трет-бутоксикарбонильная (Вое) группы легко могут быть удалены гидрированием водородом при катализе палладием на угле или обработкой трифторуксусной кислотой соответственно, а сложноэфирная группа - щелочным гидролизом в метаноле, что приводит к соответствующим свободным аминоэфирам и аминокислотам 23-25 (Схема 13).

РИ

н2, рс1/с Р3с |

„-»ОчАВи

ОМэ СР3СОгН

сн2а2

кон МеОН Н0гс

Схема 13

Поскольку фосфорные аналоги 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (Рис. 1) являются неизвестными соединениями даже в нефторированном ряду, представлялось интересным синтезировать их трифторметильные прошводные, используя разработанную выше стратегию.

Первоначально нами была исследована рутений-катализируемая циклотримеризация терминального 1,7-дяина 26 с ацетиленом, гексином-1 и окгином-1. Аналогично карбоксилатному аналогу соединение 26 было синтезировано с помощью К-пропаргилирования а-СРэ-а-аминофосфоната 10. Однако при этом полной конверсии 10—>26 достичь не удалось. Максимальная конверсия составила 91% ("Р ЯМР анализ) при использовании 1.5 эквивалента ЫаН в сухом ДМФА в присутствии пятикратного избытка пропаргилбромида. Также оказалось невозможным полностью отделить на колонке продукт от исходного соединения из-за близких значений Яр. Поэтому после стандартной обработки реакционной смеси и удаления растворителя и избытка пропаргилбромида, сырой продукт 26 (90%-ой чистоты по данным ЯМР анализа) был далее использован в циклотримеризации с ацетиленами.

Так, было установлено, что реакции осуществляются при комнатной температуре в дихлорэтане в присутствии 5 мольн.% 11иС1Ср*(СОО) за 5-6 часов в случае гексина-1 и октина-1 и за 8 часов в случае ацетилена (реахция проводилась в атмосфере ацетилена), давая соответствующие фосфорные аналоги СРз-содержащих ПС-производных 27 и 28 с приемлемыми выходами. Как и следовало ожидать, продукты реакции с терминальными ацетиленами 28а,Ь представляли собой смеси соответствующих региоизомеров в соотношении 1:1 (Схема 14).

Схема 14

Для того чтобы индуцировать селективность в данной реакции мы использовали синтезированные ранее аминофосфонаты 12, содержащие шггернальную тройную связь. Так же как и в предыдущем случае, для исключения потерь при очистке продуктов Ы-

асеіуіепе

28а К = С4Нд-61% 28 Ь Я » С6Н13 - 65 % смесь региоизомеров 1:1

пропаргилирования 1,7-азадиинофосфонаты 29 (с чистотой более 90%) были вовлечены в циклотримеризацию с терминальными ацетиленами в аналогичных условиях при катализе КиС1Ср*(СОО) и карбеновым комплексом Граббса (в-П), который показал отличную активность в реакциях с аминокарбоксилатами. В результате установлено, что во всех изученных случаях циклотримеризация происходит с высокой региоселективностыо при нагревании (60 °С) в дихлорэтане за 4 часа, приводя к образованию бициклических продуктов 30 преимущественно в виде л<е/яа-изомеров. Примечательно, что катализатор Граббса оказался более эффективным по сравнению с комплексом ЯиС1Ср*(СОО), давая лучшие выходы конечных продуктов (Схема 15, Таблица 9).

Ри] = КиСЮр-СОО(ИиСрТогО-11 огию-зо

Схема 15

_Таблица 9

Ла Аг К Продукт ИиСр*, Выход", % (мета:орто)ь в-11, Выход", % (мета:орто)ъ

1 РЬ С4Нд 30а 55 (93:7) 78 (93:7)

2 РЬ С6Н,з ЗОЬ 50 (92:8) 68 (92:8)

3 РЬ РЬ 30с 51 (91:9) 63 (93:7)

4 4-МеОСбП) С4Н9 зоа 42 (93:7) 72 (94:6)

5 4-МеОС6Н4 С6Н,з ЗОе 39 (92:8) 75(93:7)

6 4-МеОСбШ С(,Н5 ЗОГ 43 (93:7) 60 (93:7)

" Выход на две стадии после очистки на колонке с скликагелем; ь Определено с помощью £1,К ЯМР спектроскопии.

Далее, мы продемонстрировали возможность удаления защитных групп с амино- и фосфонатной функции, используя стандартные для пептидной химии методы. На примере соединений 27 и 30а была удалена СЬг-защита каталитическим гидрированием на Рс1/С, что привело к соответствующим >]Н-производным 31 и 32. Последующая обработка 32 триметилсилилбромидом привела к свободной аминофосфоновой кислоте 33 (Схема 16).

СР3

(^ріохоеіь їкм/с

N МеОН ~СЬг В

МезБІВг/МеСМ

27, 30а

31 = Аг = Н (94 %)

32 : Я = Ви, АГ = Р(1 (85 %)

33. 80%

Схема 16

Таким образом, нами впервые исследована региоселективная со-циклогримеризация 1,7-диин-содержащих а-СРз-а-аминокарбоксилатов и а-СРз-а-аминофосфсшагов при катализе комплексами рутения, приводящая к новым функционально замещенным производным тетрагидрохинолин-З-карбоновой кислоты и их фосфорным аналогам.

4.2. Циклотримеризация прогшргилсодержащих а-СРз-а-аминокарбоксилатов и а-СРз-а-аминофосфоиатов с 1,6-диииами. Синтез а-СР'¡-производных фгнилаланина.

Нами также была исследована рутений-катализируемая циклотримеризация функциональных 1,6-диинов с терминальными ал кипами, в которой в роли ацетиленовой компоненты выступают синтезированные в настоящей работе пропаргилсодержащие а-СРз-а-аминокарбоксилаты 2а,Ь и а-СТз-а-аминофосфонат 10. В качестве исходных 1,6-диинов были использованы коммерчески доступный дипропаргиловый эфир 34а и специально синтезированные для этих целей Л-тозил-Л^А'-ди про паргил амин 34Ь, диэггилдипропаргилмалонат34с, и Лг-тозил-Л',Лг-ди(бут-2-ин-1-ил)амин 34(1 (Рис. 4).

сГ™ ТЗ-М^ ЕЮ^С

\ — \ — ЕЮ2С'

;>Г

34а 34Ь 34с 34<1

Рис. 4

Подбор оптимальных условий осуществлялся на модельной реакции а-СРз-а-аминокарбоксилата 2а с дипропаргиловым эфиром (Схема 17).

о + ||| 23 Р!иСрЧСОР)а СОаМе

= 1ыН-Вос ОСЕогЕЮН ^^^^-^МНВос 34а р3С С02Мо 35а

Схема 17

Первоначально было обнаружено, что при смешении ацетилена 2а с двумя эквивалентами 1,6-диина при комнатной температуре в дихлорэтане в присутствии 5-и мольн.% ЛиСр*(ССЮ)С1 реакция быстро завершается образованием

четырехкомпоненпгой смеси (ТСХ-анализ), состоящей из продута 35а, не вступившего в реакцию исходного ацетилена 2а, а также продуктов само-циклотримеризации 1,6-диина 34а димерного 34е и тримерного строєній 34Г (Рис. 5).

«схХоХо

ОСХо^

34е 34Г

Рис. 5

На основании анализа 19Р ЯМР спектров реакционной смеси степень конверсии 2а—*35а составила 42%. С помощью колоночной хроматографии нам удалось выделить целевой продукт 35а лишь с 20%-ным выходом. Соединения 34е и 341 также были выделены и спектрально охарактеризованы. В результате тщательного подбора условий (количества катализатора, соотношения реагентов, температуры, времени реакции и порядка смешения компонентов) удалось повысить конверсию 2а до 76% и минимизировать образование побочных продуктов 34е и 34Г Это может быть достигнуто при медленном добавлении (в течение часа) двух эквивалентов 1,6-диина 34а к разогретой до 40°С смеси 2а и 3 мольн.% ЯиСр*(ССЮ)С1 в дихлорэтане. При этом желаемый продукт 35а был выделен с выходом 50% после колоночной хроматографии.

Данные условия были использованы в серии реакций аминокарбоксилатов 2а,Ь и аминофосфоната 10 с 1,6-диинами 34а-(1 (Схема 18). Максимальная конверсия исходных ацетиленов распределялась в шггервале 75-83%; при этом продукты реакции 35 и 36 были выделены с умеренными и хорошими выходами (Таблица 10).

КиСр*(СОО)С|

Р,С У

2а,Ь 10

рзС У

ЫН-РО 35,36

Схема 18

Таблица 10

ЛЇ X У и РЄ Продукт Выход", %

1 О СОгМе Н Вое 35а 50

2 И-Тэ С02Ме Н Вое 35Ь 65

3 N-15 С02Ме Н СЬг 35с 62

4 Ы-Тэ С02Ме Ме Вое 35(1 54

5 С(СО2Е02 С02Ме н СЬг 35Г

6 О Р(0)(0Е1), н СЪг 36а 45

7 Р(0)(ОЙ)2 н СЪх 36Ь 55

8 с(ссда)2 Р(0)(<ЭИ)2 н СЬт. 36с 58

9 Ы-Тб Р(0)(0Е1)2 Ме СЬг Збс! 56

* Выход после колоночной хроматографии; не был выделен в чистом виде.

В случае реакции ацетилена 2Ь с 1,6-диином 34с выделить целевой продукт в чистом виде не удалось из-за близких значений Яр продукта 35Г и соответствующего побочного продукта само-тримеризации типа 34е (Рис. 5). Поэтому нам пришлось применить следующий прием: полученную смесь, содержащую 35Г 80%-ой чистоты, подвергали каталитическому гидрированию в метаноле на Р(УС, с тем чтобы удалить СЬг-защиту с аминофункции, обеспечив, таким образом, достаточную для разделения на колонке разницу в Яг. В результате соответствующий продукт циклотримеризации был выделен с выходом 52% в виде свободного аминоэфира 37 (Схема 19).

351 37(52%)

Схема 19

Таким образом, на основе Ли-катализируемой со-циклотримеризации ацетилен-содержащих амипокарбоксилатов и аминофосфонатов с симметричными 1,6-диинами разработан метод синтеза новых производных а-СР3-фенилаланина 35 и их фосфорных аналогов 36, ароматическое ядро которых конденсировано с пятичленными гетеро- и карбоциклами.

* * *

Выводы

1. Разработан эффективный подход к синтезу новых а-арилалкшшлсодержащих производных а-СРз-а-аминокарбоновых и а-СРз-а-аминофосфоновых кислот, основанный на Р(3-катализируемой реакции кросс-сочетания а-пропаргил(этанил)-а-аминоэфиров и их фосфорных аналогов с арилгалогенидами.

2. На основе реакции Ы-нропаргилироваігия соответствующих ацетилензамещенных а-аминоэфиров и а-аминофосфонагов разработан метод синтеза 1,6- и 1,7-азадиинов с интернальной тройной связью у а-углеродного атома, содержащих в своей структуре скелет а-СРз-а-аминокарбоновой или а-СРэ-а-аминофосфоновой кислоты.

3. Исследована реакция внутримолекулярной циклизации СТэ-содержащих а-арилпропаргил-а-аминокарбоксилатов и о-арилпропаргил-а-аминофосфонатов с участием свободной NH2-rpynnbi и интернальной тройной связи. При этом установлено, что циклизация происходит частично (для карбоксилатов) или полностью (в случае аминофосфонатов) при активации тройной связи кислотами Бренстеда, такими как трифторуксусная кислота, n-толуолсульфокислота или их комбинацией. В результате получена серия новых функциональных производных дегидропролина и их фосфорных аналогов, обладающих высоким потенциалом использования в биоорганической и медицинской химии.

4. Систематически исследована реакция региоселекгивной циклотримеризации полученных 1,7-диинов с различными терминальными алкинами при катализе комплексами рутения и родия. При этом найдены оптимальные условия, наиболее эффективные каталитические системы, а также предложен механизм реализации данного процесса при катализе рутениевым карбеновьш комплексом Граббса второго поколения. В результате синтезирована серия новых трифторметилзамегценных производных биологически важной 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (TIC) и их фосфорных аналогов.

5. Разработан удобный метод синтеза новых производных а-СРз-фенипаланина и их фосфорных аналогов, ароматическое ядро которых конденсировано с пятичленными гетеро- и карбоциклами. Метод основан на рутений-катализируемой реакции циклотримеризации функциональных 1,6-диинов с ацетиленами, в которой в качестве ацетиленовой компоненты выступают а-пропаргилсодержащие производные a-CFj-аминокарбоновых а-СРз-аминофосфоновых кислот.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. G.T. Shchetnikov, M. Л. Zotova, С. Bruneau, Р.Н. DixneuÇ S.N. Osipov, Synthesis of a-alkynyl-ß,ß,ß-trifluoroalanine derivatives by Sonogashira cross-coupling reaction // Eur. J. Org. Chem. 2010,1587-1592.

2. M.A. Zotova, Tamara P. Vasilyeva, Alexander S. Peregudov, Sergey N. Osipov, Synthesis of СРэ-containing a-alkynyl-a-aminophosphonates by Sonogashira cross-coupling reaction, J. of Fluorine Chem. 2011, 135,33-37.

3. Г.Т. Щетников, M.A. Зотова, C.H. Осипов, Рутений-катализируемая циклотримеризация в синтезе СТ3-содержащих бициклических а-аминокислот // Сборник тезисов: XXIV Международная Чугаевская конференция по координационной химии, 15-19 июня 2009 г., Санкт-Петербург, с. 575.

4. М.А. Зотова, Г.Т. Щетников, С.Н. Осипов, Реакция Соногаширы в синтезе a-CF3-a-амино кислот // Сборник тезисов: XXIV Международная Чугаевская конференция по координационной химии, 15-19 июня 2009 г., Санкт-Петербург, с. 556.

5. М.А. Зотова, Г.Т. Щетников, С.Н. Осипов, Р. Н. Dixneuf, Региоселективная циклотримеризация СРз-азадиинов с терминальными ацетиленами // Сборик тезисов: Всероссийская конференция «Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений», посвященная 110-летаю академика А. Н. Несмеянова, 28 сеіггября-2 октября 2009 г., Москва, с. 149.

6. Г.Т. Щетников, М.А. Зотова, С.Н. Осипов, а-СИз-а-Аминокислоты с интернальной тройной связью: синтез и внутримолекулярная циклизация в 1,5-дегидропролин // Сборник тезисов: VIII Всероссийская конференция по химии фтора, посвященная 80-летию академика Ю.А. Буслаева, 22-25 ноября 2009 г., Черноголовка, с. 60.

7. Зотова М.А., Г.Т. Щетников, С.Н. Осипов, Палладий-катализируемое кросс-сочетание СРз-содержащих а-алкинил-а-аминофосфонатов с арилйодидами // Сборник тезисов: Всероссийская молодежная конференция-школа "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии XXI века", 23-26 марта 2010 г., Санкт-Петербург, с. 120.

8. М.А. Зотова, С.Н. Осипов, . Каталитическая циклотримеризация ацетиленсодержащих а-СРз-а-аминокислот с 1,6-диинами // Сборник тезисов: XXV Международная Чугаевская конференция по координационной химии, 6-11 июня

2011 г., Суздаль, с. 382.

9. S.N. Osipov, А.К. Маііуап, I.M. Krylov, M.A. Zotova, D.V. Vorobyeva, Metal catalysis for the synthesis of CF3-containing amino acid derivatives // Сборник тезисов: IX Regular German - Russian - Ukrainian Symposium on Fluorine Chemistry, 1-5 октября

2012 г., Киев, Украина, L-12.

10. С.Н. Осипов, А.К, Маилян, И.М. Крылов, М.А. Зотова, Д.В. Воробьева, Синтез СРз-содержащих циклических аминокарбоксилатов и аминофосфонагов // Сборник тезисов: IX Всероссийская конференция «Химия фтора», 22-26 октября 2012 г., Москва, О-ОЗ.

Автор выражает глубокую благодарность Д.Х.Н. А.С. Перегудову, д.х.11. В.И. Малееву,

д.х.н. Е.С. Шубиной, К.Х.Н. О.И. Артюшину, н.с. Т.В. Стрелковой, к.х.н. А.А.

Семиошкину, К.Х.Н. Д.Н. Зарубину, к.х.н. Т.П. Васильевой, к.х.н. Н.М. Каримовой,

K.X.H. Маиляну А.К., асп. П.А. Жижко и студ. И.М. Крылову.

Подписано в печать:

29.04.2013

Заказ № 8453 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230; Москва, Варшавское ш„ 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Зотова, Мария Алексеевна, Москва

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА

РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201357384

ЗОТОВА МАРИЯ АЛЕКСЕЕВНА

МЕТАЛЛОКАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АЦЕТИЛЕНСОДЕРЖАЩИХ а-СЕ3-а-АМИНОКИСЛОТ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И ФОСФОРНЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 1

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7 «Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих «-аминокислот»

Предисловие 7

1. Методы синтеза ацетиленсодержащих а-аминокарбоновых кислот 7

1.1. Методы синтеза этинилсодержащих а-аминокарбоновых кислот 7

1.2. Методы синтеза пропаргилсодержащих а-аминокарбоновых кислот 10

2. Реакция Соногаширы 12

3. Реакция енинового метатезиса 18

4. Реакция Посона-Кханда 26

5. Металлокатализируемая циклотримеризация 31

6. Металлокатализируемые гетероциклизации ацетиленсодержащих а-аминокислот 37

7. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 44

8. Методы синтеза ацетиленсодержащих а-аминофосфоновых кислот 49 2. Глава II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 53

2.1 Синтез а-алкинилсодержащих производных а-СРз-а-аминокислот 54

2.2 Синтез а-арилалкин ил со держащих а-СРз-а-аминофосфонатов 57

2.3. Внутримолекулярная циклизация а-арилалкинил-а-аминокарбоксилатов и а-аминофосфонатов 59

2.4. Рутений-катализируемая циклотримеризация 1,6- и 1,7-диинов в синтезе СРз-содержащих аминокислот, из производных и аналогов 62

2.4.1 Синтез СРз-содержащих производных тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (TIC) и их фосфорных аналогов. Региоселективная

циклотримеризация 1,7-азадиинов 63

2.4.2. Циклотримеризация пропаргилсодержащих а-СРз-а-

аминокарбоксилатов и а-СРз-а-аминофосфонатов с 1,6-диинами 71

3. Глава III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 74

4. ВЫВОДЫ 109

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 111

6. БЛАГОДАРНОСТИ 125

ВВЕДЕНИЕ

Небелковые а-аминокислоты играют важную роль в разработке новых биологически активных пептидов и пептидомиметиков как потенциальных лекарственных препаратов. Среди них ненасыщенные а-аминокислоты оказались особенно ценными синтонами (строительными блоками) благодаря наличию реакционноспособных кратных связей, позволяющих легко вводить практически любые функциональные группы с помощью целого ряда химических превращений, прежде всего таких как металло катализируемые реакции кросс-сочетания, различные метатезисные трансформации, реакции циклоприсоединения и др.

Вместе с тем известно, что замена а-протона в природных аминокислотах на фторалкильные группы, как правило, значительно улучшает физико-химические и биологические свойства как аминокислот, так и пептидов на их основе. Среди фторсодержащих а-аминокислот наибольшее внимание уделяется производным, содержащим атомы фтора в (3-положении. Эти соединения способны селективно блокировать активность ряда важных ферментов, проявляя антибактериальные, антигипертензивные, канцеростатические и цитотоксические свойства. При этом наличие атомов фтора позволяет эффективно осуществлять мониторинг химического окружения фторсодержащих фрагментов, проводить конформационный анализ, а также исследовать процессы метаболизма с помощью 19Р ЯМР-спектроскопии.

Кроме того, в последние годы широкое использование в биомедицинской химии нашли аминофосфоновые кислоты и их эфиры в качестве аналогов соответствующих аминокислотных производных, в которых планарная карбоксильная функция заменена на более объемную тетраэдрическую фосфонатную группу. Такие структурные изменения привели к открытию новых антибактериальных агентов, ингибиторов протеаз, включая ВИЧ-протеазу.

Цель настоящей работы заключается в разработке эффективных методов синтеза новых ацетиленсодержащих производных а-СРз-а-аминокислот и их фосфорных аналогов, а также исследовании их синтетического потенциала в различных химических превращениях в условиях гомогенного металлокатализа.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработан эффективный подход к синтезу новых а-арилалкинилсодержащих производных а-СРз-а-аминокарбоновых и а-СРз-а-аминофосфоновых кислот, основанный на Рс1-катализируемой реакции кросс-сочетания а-пропаргил(этинил)-а-аминоэфиров и их фосфорных аналогов с арилгалогенидами.

На основе реакции Ы-лропаргилирования соответствующих ацетилензамещенных а-аминоэфиров и а-аминофосфонатов разработан метод синтеза 1,6- и 1,7-азадиинов с интернальной тройной связью у а-углеродного атома, содержащих в своей структуре скелет а-СРз-а-аминокарбоновой или а-СРз-а-аминофосфоновой кислоты.

Исследована реакция внутримолекулярной циклизации СРз-содержащих а-арилпропаргил-а-аминокарбоксилатов и а-арилпропаргил-а-аминофосфонатов с участием свободной МНг-группы и интернальной тройной связи. При этом установлено, что циклизация происходит частично (для карбоксилатов) или полностью (в случае аминофосфонатов) при активации тройной связи кислотами Бренстеда, такими как трифторуксусная кислота, я-толуолсульфокислота или их комбинацией. В результате получена серия новых функциональных производных дегидропролина и их фосфорных аналогов, обладающих высоким потенциалом использования в биоорганической и медицинской химии.

Работа выполнена в Лаборатории экологической химии ИНЭОС РАН.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

«Металлокатализируемые превращения ацетиленсодержащих а-аминокислот»

Предисловие.

Природные аминокислоты находят широкое применение в области синтетической органической химии [1, 2]. Они могут использоваться в качестве дешёвых, коммерчески доступных исходных материалов для синтетических целей [3], как ключевые строительные блоки для синтеза лигандов в гомогенном катализе [4]. Однако возможности использования протеиногенных аминокислот в синтетических целях всё же несколько ограничены из-за узкого диапазона функциональных групп, присутствующих в боковых цепях. В последние годы использование рацемических и энантиомерно чистых непроиногенных аминокислот в различных областях химии, биологии и материаловедения обуславливает поиск новых структурных модификаций с использованием непротеиногенных функций в боковой цепи аминокислот. Такие аминокислоты благодаря наличию ненасыщенных связей С-С обладают высоким синтетическим потенциалом, особенно в металлокатализируемых превращениях, таких как реакции кросс-сочетания, [4+2], [2+2+2]-циклоприсоединение, 1,3-диполярное циклоприсоединение, реакция Посона-Кханда, реакции енинового и олефинового метатезиса. Настоящий литературный обзор посвящён синтетическому использованию ацетиленсодержащих а-аминокислот в металлокатализируемых превращениях.

1. Методы синтеза ацетиленсодержащих а-аминокарбоновых кислот.

1.1 Методы синтеза этинилсодержащих а-аминокарбоновых кислот.

Впервые этинилглицин был получен в работе [5]. Ключевой стадией в использованном подходе является взаимодействие а-хлорглицина 1 с производным трибутилстанилацетилена в присутствии хлорида цинка. Последующее удаление защитных групп приводило к этинилглицину 4 с высоким общим выходом (Схема 1).

^Меч

АсЖ^СОгСНРЬг Ме381С=С8пВи3 С1 а

Р1-|2НС02С ЫНАс 2 (63%)

__ II II

РЬ2НС02С 1ЧНАс Н02с МНАс

3 (80%) 4 (84%)

Схема 1. Реагенты и условия: (а) 2пСЬ, СС14, кипячение; (Ь) ВщМР'ЗЬЬО, ТГФ, -78°С, затем Ш4С1; (с) Р3СС02Н, анизол.

Теми же авторами был осуществлён синтез производных этинилглицина, с интернальной тройной связью, основанный на алкилировании а-хлоро- и а-бромоглицинатов соответствующими алкинилстананами [6].

Немного позднее В. XV. Ме1са1Г с сотрудниками [7] использовали схожий подход для синтеза а,а-дизамещенных глицинов, содержащих этинильный фрагмент. Взаимодействием производного а-хлорглицина 5 с бистриметилсилилацетиленом в присутствии А1С1з первоначально был синтезирован уретан 6 с выходом 65%. Его депротонированием под действием ЛДА и обработкой различными алкилирующими агентами были получены аминоэфиры 7. Свободные а-этинил-а-аминокислоты 8 были выделены после одновременного удалении всех защитных групп под действием гидроксида калия с хорошими выходами (Схема 2).

SiMe-.

SiMeq

SiMe,

Me02C

AN.C02Et

Me02C N

,C02Et

6 (65%)

— R/

h02c nh2 8

R = CH2Ph, 70%;

R = CH2CH=CH2 60%;

R = (CH2)3Me, 56%

Схема 2. Реагенты и условия: (а) А1С13, СН2С12, 0°С; (Ь) ЛДА, ТГФ, -70°С, RX (X = Br, I); (с) 2 М КОН, кипячение.

Высокоэлектрофильные имины также являются удобными предшественниками для получения производных этинилглицина. Так, в работе [8] взаимодействием имина 9 с различными терминальными ацетиленами в присутствии трифлата серебра с высокими выходами получены аминокислоты 10, содержащие различные заместители у тройной связи (Схема 3). В ряде случаев для упрощения методики высокоэлектрофильные имины можно генерировать in situ [9].

РМР

РМР HN

C02Et

Я = Р(1, Р11(СН2)2, л-Ви, л-Нех, ТМЗСН2 РМР = р-МеОС6Н4 Схема 3. Реагенты и условия: (а) AgOTf (10 мол. %), гексан, гЛ. Стоит отметить, что известны синтетические методы для получения оптически чистых производных а-алкинил-аминокислот, что стало возможным благодаря использованию оптически активных предшественников [10] или проведении реакций в условиях асимметрического катализа [11-14].

1.2. Методы синтеза пропаргилсодержащих а-аминокарбоновых кислот.

Первым известным представителем а-пропаргильных а-аминокислот был пропаргилглицин 13, полученный в 1949 г. Гершоном и др. Депротонирование формиламидомалоната 11 под действием ЫаН приводит к образованию соответствующего стабилизированного карбаниона, который далее обрабатывался избытком пропаргилбромида (Схема 4). На заключительной стадии реакционной последовательности проводилось удаление защитных групп при кипячении 12 с 10% НС1, что позволило получить продукт 13 с выходом 81% на две стадии [15].

С02В а

НМ-^ -- нм^со2в

нЧо С0*Е1 Вг^4^. нЛо но2с^мн2

11 12(90%) 13(89%)

Схема 4. Реагенты и условия: (а) №Н, бензол, этанол; (Ь) 10% НС1, кипячение. Та же стратегия была использована в синтезе а-пропаргилфенилаланина 16 [16]. Оксазолин 14 подвергался алкилированию в щелочных условиях с образованием дизамещенного оксазолина 15, который после гидролиза даёт целевой продукт 16 (Схема 5).

N^0

РЬ

14 15 16(88%)

Схема 5. Реагенты и условия: (а) Е1М('Рг)2, ДМФА или ГМФТА; (с) НС1/АсОН. В работе [17] для синтеза а-пропаргилфенилаланина был использован незначительно модифицированный подход, заключающийся в алкилировании оксазолина 14 2,3-дибром-1-пропеном. Полученный после раскрытия оксазолинового цикла бромзамещенный а-аллилфенилаланин 20 вводился в реакцию с гидроксидом калия, что приводило к отщеплению бромистого водорода и образованию желаемого продукта 21 (Схема 6).

Phl

H02c NH3+CI"

a, b

Ph 14 (95%)

18 (68%)

Ph-

H02C" "NHCOPh 19 (72%)

Ph ^ Br H02C "NH3+CI"

Ph-

H02C^ ^NH3+Cr

20 (80%) 21 (88%) Схема 6. Реагенты и условия: (а) NaOH, C7H5OCl; (b) Ас20; (с) EtN('Pr)2, ДМФА; (d) NaOH/ТГФ; (е) HCl/AcONa (1:1); (f) KOH/EtOH.

В той же работе было показано, что тетраметилазаднсилолидиновое производное глицина 22 легко трансформируется в метиловый эфир а-пропаргилфенилаланина 25 последовательностью стадий алкилирования и удаления защитных групп под действием метанольного раствора хлористого водорода (Схема 7).

С02Ме

Me2Si SiMe2 \_/

,С02Ме

Me3sr ^.N,

Me?Si SiMe2

\-J

23 (81%)

b, с

C02Me

Me3Sr

Me?Si SiMe?

PhH2C Me02C NH3+CI'

25 (70%)

24 (66%)

Схема 7. Реагенты и условия: (а) ЛДА, ТГФ; (Ь) (МезБОгТ^и, Мез8Ю1; (с) ZnBr2, РЬСН2Вг, СН2С12; (<1) НС1, МеОН.

Б. КоЛа с сотрудниками разработали подход к пропаргильному производному глицина. Так, реакция этил М-(дифенилметилен)глицината 26 с пропаргилбромидом в присутствии карбоната калия в качестве основания приводит к имину 27 (Схема 8). Гидролиз последнего даёт аминоэфир 28 с выходом 88% [18, 19].

PhyPh Br-"^ Ph^Ph N. ---N

" I ^ EtOoC ^NH2

C02Et C02Et 2 2

26 27 (86%) 28 (88%)

Схема 8. Реагенты и условия: (а) К2СО3, MeCN; (b) 1 М HCl, Et20. В работе [20] синтез производных а-пропаргил- и гомопропаргилзамещённых аминокислот осуществлялся путём алкилирования диэтил N-ацетиламиномалоната 29. Было установлено, что продукты 30, 31 с приемлемыми выходами могут быть получены алкилированием 29 бром- или тозилзамещенными алкинами различной длины в щелочных условиях. Одновременное декарбоксилирование и удаление защитных групп под действием КОН приводит к образованию а-аминокислот 32, 33 с пропаргильной или гомопропаргильной боковой цепью соответственно (Схема 9).

и и и и

Х~(СН2)пС5СН EtO^X^OEt ^с \ .NH ¡ " НУ Фп

О О О О

ЕЮ"

V" а л

о ü

29 X = OTs, Br 30 (89%). n = 1 32(91%), n = 1

31(70%), n = 2 33(71%), n = 2

Схема 9. Реагенты и условия: (a) t-BuOK, диоксан, I00 °С; (b) NaOH, Н2О, кипячение; (с) Н2О, кипячение.

2. Реакция Соногаширы.

-у

Палладий катализируемое sp -sp кросс-сочетание, более известное как реакция Соногаширы к настоящему времени нашло широчайшее применение в органической химии. С помощью данной реакции могут быть легко синтезированы различные винил-или арилзамещенные ацетилены, являющиеся важными предшественниками природных соединений, лекарственных препаратов и материалов с заданными физическими свойствами [21,22]. Благодаря высокой хемоселективности и мягким условиям проведения реакции данный подход часто используется в синтезе непротеиногенных аминокислот, модифицированных различными арильными заместителями.

Кросс-сочетание аминокислот, содержащих терминальную ацетиленовую группу с арил- или винилгалогенидами в присутствии комплексов палладия позволяет получать большое разнообразие новых производных. Так, ученые компании Procter and Gamble

применили реакцию Соногаширы в синтезе фенилзамещенного пропаргилглицина 34, который являлся ключевым предшественником в создании новых ингибиторов матриксметаллопротеиназы (ММР) 35 [23] (Схема 10).

BocHN С02Ме

R ч=-

со2н

34 (72%) 35

Схема 10 Реагенты и условия: (a) Phi, Pd(PPh3)4, Cul, Et3N, ДМФА. Floris P. J. T. Rutjes с сотрудниками [24] использовали реакцию Соногаширы для модификации тройной связи аминоэфира 36 (Схема 11).

.Ph

Г _1

Ts„

"N С02Ме

TSs

N С02Ме H

36 37 (84%)

Схема 11 Реагенты и условия: (а) йодбензол, PdCl2(PPh3)2, Cul, Et2NH, Et20, комн. темп., 2 часа; (b) Pd(PPh3)4, К2С03, DMF, 80°С, 18 часов; (с) К2С03, DMF, 80°С.

Реакция Соногаширы также оказалась ключевой стадией в синтезе потенциальных ингибиторов цистеин протеазы 40 [25] Первоначально рацемический пропаргилглицин 38 был включен в кросс-сочетание с метил 3-бромбензоатом, а последующий селективный гидролиз одного из энантиомеров продукта кросс-сочетания под действием алкалазы приводил к энантиомерно чистому продукту 39. Дальнейшая модификация 39, включающая гидрирование тройной связи, трансформацию карбоксильных групп, а также пептидный синтез позволила получить биоактивные дипептидонитрилы 40 (Схема 12).

a, b

С02Ме

BocHN С02Ме

BocHN" "С02Н 38 z

39 (>97% ее) 40

Схема 12 Реагенты и условия: (а) метил 3-бромбензоат, PdCb(PPh3)2, Cul, Et3N, ДМФА; алкалаза, MeCN, 0,2 M водный раствор NaHC03.

со2н

В работе [26] интернальные производные пропаргилглицина 42 были синтезированы кросс-сочетанием Т\1-тозилглицината 41 с различными арилиодидами и далее использовались в иод-промотируемой циклизации с образованием арилзамещенных 4-иод-2,3-Дигидро-1Н-пирролов 43 (Схема 14).

^ I

Те. /к ^ „ Тс 1 И^м'^СОгМе

N С02Ме '^М-^С02Ме

Н Н

41 42(58-72%) 43(71-78%)

Я = Р11, 2-Ыгу\, 2-(Ыепу1

Схема 13 Реагенты и условия: (а) Аг1, Си1, Рс1(РРЬ3)4, Et2NH, 20°С; (Ь) 12, К2С03, МеСК.

В работе [27] сообщается об использовании реакции Соногаширы для функционализации пропаргилглицина 44 9-замещенным аденином 45. Кросс-сочетание протекает гладко с образованием продукта 46, который далее ацилировался хлорангидридом пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты 47, приводя к соответствую