Ненасыщенные трифторметилзамещенные α-аминокислоты и их металлокатализируемые трансформации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ имени АН НЕСМЕЯНОВА

ЩЕТНИКОВ Григорий Тарасович

НЕНАСЬПДЕННЫЕ ТРИФТОРМЕТИЛЗАМЕЩЕННЫЕ а-АМИНОКИСЛОТЫ И ИХ МЕТАЛЛОКАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

оозоеветт

Москва-^ии/

003066677

Работа выполнена в группе Экологической химии Института элементоорганических соединений имени А Н Несмеянова Российской Академии Наук

Научный руководитель

доктор химических наук, Осипов Сергей Николаевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, Малеев Виктор Иванович

доктор химических наук, профессор Васильев Николай Валентинович

Ведущая организация

Институт органической химии имени НД Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 30 октября 2007 г в 14 часов на заседании Диссертационного совета К 002 250 01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте элементоорганических соединений имени А Н Несмеянова РАН по адресу 119991 ГСП-1, Москва, В-334, ул Вавилова, 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН

Автореферат разослан« » сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета К 002 250 01 при ИНЭОС РАН

кандидат химических наук

Ольшевская В А

Общая характеристика работы

Актуальность темы

В течение последнего десятилетия небелковые аминокислоты приобрели значительный интерес в синтетической и биомедицинской химии из-за их уникальных химических и биологических свойств Среди них особо интересными оказались ненасыщенные производные с неограниченным потенциалом дня дальнейших химических превращений, прежде всего в металлокатализируемых реакциях с участием ненасыщенных связей углерод-углерод К таким реакциям относятся циклоприсоединение Дильса-Альдера, кросс-сочетание типа Хека и Соногаширы, внутри- и межмолекулярный метатезис и прочие

Вместе с тем известно, что модификация аминокислот атомами фтора или фторалкилышми группами значительно улучшает физико-химические и биологические свойства как аминокислот, так и пептидов на их основе Среди фторсодержащих а-аминокислот наибольшее внимание уделяется производным, содержащим атомы фтора в Р-положении Эти соединения способны селективно и необратимо блокировать активность ряда важных ферментов, проявляя антибактериальные, антигипертензивные, канцеростатические и цитотоксические свойства. При этом наличие атомов фтора способно обеспечить эффективное изучение процессов метаболизма с помощью ЯМР 19Р-спектроскопии

Таким образом, разработка новых методологий синтеза непротеиногенных аминокислот и их аналогов является одной из актуальных задач современной органической химии

Целью работы является разработка .препаративных методов синтеза новых трифторметилсодержащих ненасыщенных а-аминокислот и исследование их свойств в различных металлокатализируемых процессах, приводящих к образованию разнообразных карбо- и гетероциклических производных

Научная новизна и практическая ценность

Разработаны эффективные методы синтеза новых ненасыщенных производных а-трифторметилсодержащих а-аминокислот, основанные на реакциях иминов метилтрифторпирувата с углеродными нуклеофилами, а также с метиленциклоалканами

Исследована комбинированная реакция внутримолекулярного метатезиса диолефинов с раскрытием-замыканием цикла при катализе комплексами рутения, приводящая к образованию 4-алкенил-2-трифторметилзамещенных производных пипеколиновой кислоты

Найдена новая рутений-катализируемая реакция тандемного присоединения диазоалкана/циклопропанирования енинов, позволяющая получать трифторметил-замещенные бициклические производные а-аминокислот с алкенильной цепью в Z- или Е-конфигурации (в зависимости от природы диазосоединения)

Изучены реакции циклотримеризации 1,6- и 1,7-азадиинов с терминальными и интервальными ацетиленами при катализе комплексами рутения При этом показано, что наиболее эффективным катализатором для данного процесса является Cp*Ru(cod)Cl, использование которого в количестве 1 мольн% приводит с высоким выходом к фторпроизводным пролина и тетрагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты (TIC) -информационно жестких аналогов фенилаланина

Изучена реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения а-трифторметил-а-аминокислот, содержащих пропаргильную группу у а-атома углерода, к органическим азидам при катализе одновалентной медью Реакция эффективно осуществляется как в органической, так и в водной среде и приводит к образованию новых функционально замещенных аналогов гисгидина

Все синтезы, разработанные в результате проведенного исследования, легко поддаются масштабированию, что делает фторсодержащие аминокислоты доступными в достаточных количествах для изучения потенциальных фармакологических и терапевтических свойств Апробация работы.

Результаты работы были представлены и обсуждены на 7-ой Всероссийской конференции «Химия Фтора», (Россия, Москва, 2006), 18-м Международном симпозиуме по химии фтора (Германия, Бремен, 2006, 2 тезиса), а также на учебно-научных конференциях ИНЭОС РАН "Веснянка" (2004,2005,2006,2007 гг)

Публикации. Результаты исследования представлены в 6 публикациях в отечественных и зарубежных журналах и сборниках научных конференций

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы Диссертация изложена на 12-5~ страницах, библиография насчитывает 132. наименования

Работа выполнена в ИНЭОС РАН в группе Экологической химии Финансовую поддержку работе оказали Европейский фонд ИНТАС (грант № 981176), PICS-2105 CNRS (Франция) - Российская Академия Наук, Российский фонд фундаментальных исследований (гранты №№ 03-03-22000, 06-03-04003,07-03-00593)

Основное содержание работы

Введение

Природные а-аминокислоты - это легкодоступные строительные блоки с широким спектром применения в органической синтезе Тем не менее, их использование имеет ряд недостатков, ограничивающих возможность введения функциональных групп в боковую цепь В связи с чем, в течение последнего десятилетия небелковые аминокислоты с ненасыщенными С-С-связями в боковой цепи привлекают все большее внимание ученых, работающих в области биоорганической химии, из-за уникальной возможности для дальнейших целенаправленных модификаций

Кроме того, использование специфических ингибиторов для регуляции процессов обмена аминокислот в организме имеет значительный терапевтический интерес В связи с этим большое внимание в последние годы уделяется а-фторметилзамещенным а-аминокислотам, способным селективно ингибировать ферменты, участвующие в процессах аминирования а-кето-кислот, рацемизации, дезаминирования, транс-аминирования, декарбоксилирования и других превращениях а-аминокислот Многие представители а-фторметилзамещенных а-аминокислот обладают широким спектром биологических свойств, включая противовирусную и противоопухолевую активность

Поэтому, представлялось интересным разработать удобные методы синтеза новых представителей аминокислот, имеющих в своей структуре как атомы фтора, так и ненасыщенные углерод-углеродные связи, пригодные для дальнейших химических превращений

Глава I. Синтез ненасыщенных производных а-СРэ-замещенных а-аминокислот

11 Синтез иминов алкиптрифторпируватов

В качестве исходного сырья для получения ненасыщенных производных трифторметилсодержащих а-аминокислот нами были выбраны высокоэлектрофильные имияы трифпорпировиноградной кислоты Их синтез осуществляется с применением известных в литературе методов, включающих две простые стадии первичное образование стабильных адцуктов алкилтрифторпирувата с амидами кислот или карбаматами, 2) дегидратация адцуктов под действием ангидрида трифторуксусной кислоты или тионилхлорида в присутствии органического основания (Таблица 1)

к'НЫ-^СОгЯ -Н20 II

о

1

!.)Л - дегидратирующий агент Таблица 1 Синтез иминов алкилтрифторпирувата

№ Я Я БА Продукт Выход, %

1 Ме Вое ТРАУРу 1а 90

2 Ме СЬг ТРА/Ру 1Ь 83

3 Ме ССШ ТРА/Ру 1с 55

4 Е1 Вое ТРА/Ру 1ё 74

5 Ме БОгРЬ ЭОС^/Ру 1е 71

6 Ме Те БООч/Ру и 70

7 Ме ЭОгМе БОСУРу »Я 75

Наличие трех электроноакцепторных групп у азометиновой связи иминов 1 обеспечивает их высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам различной природы

12 Реакции иминов с ненасыщенными С-нуклеофилами

Для синтеза трифторметилзамещенных а-аминокислот, содержащих в а-положении винильную, аллильную, гомоаллильную, ацетиленовую и пропаргильную группы, мы провели серию реакций иминов 1 с соответствующими С-нуклеофилами Так, было установлено, что реакции протекают, как правило, в мягких условиях (-78 °С) в растворе эфира или тетрагидрофурана и приводят к образованию соответствующих ненасыщенных производных а-аминокислот 2-4 с препаративными выходами (Таблица 2)

; ^(Ж

О 2

МвС1

т

ре

1

2 Н* Нг0

1 НС=С№,ТНГ

Мб НеС1» ют

Таблица 2 Реакции иминов 3 с С-нуклеофилами

№ Я Рв Продукт | Выход, % № Я Рв Продукт | Выход, %

1 Ме СЬг п = 0 2а 59 9 Ме СЬг 4а 69

2 Ме Те п = 0 2Ь 77 10 Ме Вое 4Ь 54

3 Ме Вое п=1 2с 62 11 Ме Т5 4с 74

4 Ме СЬг п= 1 1й 71 12 Ме вОгРИ 4(1 55

5 Ме Т8 п = 1 2е 78 13 Ме ссда 4е 41

6 Ме Вое а = 2 а 62 14 Ш СЬг 4Т 40

7 Ме Вое За 64 15 Е1 Вое 4е 61

8 Ме СЬг ЗЬ 67

Необходимо отметить, что для получения неизвестных ранее пропаргилсодержащих производных 4 мы использовали алленилмагнийбромид, специально приготовленный из пропаргилбромида и магния в присутствии каталитических количеств хлорида ртути

1 3 Синтез а-СИ'з-а-аминокислот с эидоциюшческой двойной связью Термическая

ен-реакция сщил- и сульфоншгтинов метилтрифторпирувата В течение последних двух десятилетий еновые реакции иминов приобрели огромное значение в синтетической органической химии как эффективный метод образования новой С-С-связи Внутри- и межмолекулярные еновые процессы успешно были использованы в синтезе многих природных соединений, включая аминокислоты В синтезах последних чаще всего использовались тозилимины глиоксалатов, термическая реакция которых с терминальными олефинами (даже такими активными, как 2-мегилпропен) происходила лишь при температуре выше 110 °С

Нами установлено, что имины метилтрифторпирувата, несущие три электроноакцепторных заместителя у связи С=М, оказались существенно более реакционноспособными в подобных процессах Так, сульфонилимины взаимодействуют с метиленциклопентаном, метиленциклогексаном и р-пиненом при комнатной температуре в метиленхлориде или хлороформе, реакции завершаются за 1-2 часа образованием соответствующих производных с высокими выходами В отличие от сульфонилиминов, реакции М-алкоксикарбонилиминов метилтрифторпирувата с данными субстратами требуют умеренного нагревания в растворе бензола или толуола

СБзх^ ^СОгМе

т

Рв

1

а 1= 100 "С

Ь,с 1 = Л

а

а 1=100 "С

Ь,с

а,Ь 1=80 С с,Л

СР

Рз

С02Ме РО

5а Рв = Вое (69%) 5Ь Р0=802РЬ(76%) 5с Рв = БОгМе (98%)

6а РО = Вое (40%) 6Ъ Рв = вОгРЬ (79%) 6с РО = вОгМе (68%)

7а Рв = Вое (42%) 7Ь Рв = СЬг (53%) 7с Р0-502РЬ(84%) 7А Р0 = 802ме(79%)

Таким образом, у,8-непредельныс производные а-трифторметилзамещенных а-аминокислот, содержащие кратную связь в цикле, легко могут быть получены при взаимодействии иминов 1 с метиленциклоалканами по механизму аза-еновой реакции Причем, условия проведения этих реакций зависят от электронно-акцепторных свойств заместителя у атома азота азометиновой связи Так, реакционная способность иминов возрастает в ряду Ы-Вос-имин, Ы-СЬг-имин, Ы-метансульфонил- и К1-бензолсульфонилимин

1 4 Синтез диолефинов, енинов и диацетиленов

Синтезированные таким образом ненасыщенные производные 2-4 и 5-7 далее >]-алкилировались аллил- или пропаргилбромидом при депротонировании гидридом натрия, давая соответствующие диолефины 8,9, енины 10-14 и диацетилены 15-16 с хорошими выходами (Таблица 3)

Таблица 3 Синтез CFj-замещенных диолефинов, енинов и диацетиленов

& 1 UCF3 Y С02Ме PG 8 (п = 0) 9(я=1) "Li- Y СОгМе P0 10 (n = 0) U(n=l) ми* Y C02Me PG 12(n-0) 13(n=l) 14(n=2) ч XCFs Y C02Me PG 15(n = 0) 16 (n= 1)

п | PG | Выход.% n | PG | Выход,% n | PG | Выход,0/» n | PG | Выход,%

0 S02Ph 65 0 SO,Me 68 0 Вое 81 1 SCyPh 60 1 SOjMe 66 1 Вое 75 0 Вое 45 1 Вое 62 1 Cbz 53 1 Ts 72 0 Cbz 59 0 Ts 75 1 Boc 63 1 Cbz 52 1 Ts 69 2 Boc 66 0 Cbz 50 1 Boc 55 1 Cbz 75 1 S02Ph 71

Депротонирование ненасыщенных производных а-аминокислот 2-6 однозначно осуществляется при добавлении раствора защищенной аминокислоты к суспензии гидрида натрия в абсолютном диметилформамиде при О °С Последующее алкшшрование N-аниона аллил- или пропаргилбромидом протекает при комнатной температуре и полностью завершается за 8 часов, давая (после обычной процедуры выделения) соответствующие ненасыщенные производные 8-16, которые далее были нами исследованы в металлокатализируемых реакциях внутримолекулярного метатезиса, карбоциклизации, а также циклотримеризации

Глава II. Металлокатализируемые трансформации ненасыщенных производных а-СКз-замещенных а-аминокислот.

2 1 Метатезис цикпосодержащпх азадиенов с раскрытием-замыканием цикла Метатезис олефинов с замыканием цикла (RCM) является важным инструментом для синтеза карбо- и гетероциклических систем, включая синтез природных соединений Это стало возможным после открытия серии стабильных карбеновых комплексов на основе рутения (R Grubbs) и молибдена (R Schröck) В литературе известны примеры уетатезиса олефинов с раскрытием цикла (ROM), а также комбинации последнего с кросс-метатезисом (СМ) Однако существуют лишь несколько примеров комбинированной реакции метатезиса с раскрытием-замыканием цикла для синтеза некоторых гетероциклических систем, причем в химии аминокислот до настоящего исследования данная реакция изучена не была

Установлено, что 1,7-азадиены 8-9, содержащие одну из двойных связей в цикле, при катализе карбеновым комплексом Граббса 1-го поколения легко подвергаются

перестройке углеродного скелета, включающей раскрытие циклоалкена и замыкание в новый гетероцикл В результате нами были получены фторсодержащие аналоги природной дегидропипекалиновой кислоты 17-18 с алкенильным заместителем в 4-м положении, длину которого можно контролировать, варьируя размер цикла в исходном соединении (Таблица 4)

№

(¿TV^N-CCbMe

II) jJJ PG CIjtu=CHPh(PС>з); ----- r^ CH-.CI hi.

8 (n = 0) J7(n = 0)

9 (n = 1) 18(n=l)

Таблица 4 Метатезис циклосодержащих азадиенов 8,9 с раскрытием-замыканием цикла

N PG | Продукт | Выход, % N PG | Продукт Выход, %

1 S02Ph 17а 77 4 SOjPh 18а 83

2 S02Me 17Ь 85 5 S02Me 18Ъ 74

3 Вое 17с 79 6 Вое 18с 86

Рис. 1. Предполагаемый механизм реакции метатезиса с раскрытием-замыканием цикла

Каталитический цикл, в результате которого происходит перегруппировка углеродного скелета, вероятно, протекает следующим образом Первоначально образующийся четырехчленный металлоцикл А претерпевает фрагментацию с

выделением молекулы стирола и образованием карбенового комплекса В, который внутримолекулярно циклизуется в неустойчивый [2+2]-циклоаддукт С Последний перегруппировывается в новый рутениевый комплекс Б, который, в свою очередь, вступает в реакцию кросс-метатезиса с находящейся в сфере реакции молекулой стирола, давая стабильные продукты реакции и молекулу катализатора для нового каталитического цикла (Рис 1)

2 2 Рутений-катализируемая реакция циклизации/циклопропанирования

Кроме того, нами была обнаружена новая реакция с участием синтезированных азаенинов 11-13 Так, установлено, что в присутствии 5 мольн % рутениевого комплекса с пентаметилциклопентадиенильным и циклооктадиеновым лигандами [Ср*Ки(сой)С1)], а также эквимольного количества замещенного диазоалкана исходные енины вступают в комбинированную реакцию циклизации-циклопропанирования, приводя к образованию соответствующих бициклических продуктов 19-22 При этом в реакциях с триметилсилилдиазометаном образующиеся продукты 19-21 содержат алкенильную группу исключительно в 2-конфигурации, в то время как с диазоуксусным эфиром - в Е-конфигурации (Таблица 5)

ИгСтМез

5%, Ср*(С1)1*и(СОО) Е^ п

12 (п = 0)

13 (п = 1)

19 (п = 0)

20 (п = 1)

Мезв!

СТз + ЫгСНБМез СО,Ме

5%, Ср*(С1)Ки((ХЮ) сЬохапе 60^

I

РС

СР3 С02Мс

К2СНС02Е1

ЕЮгС.

5%, Ср»(С1)Ш1(СОР) Аохапе, 100 ^

СР3

N "С02Ме Рв

22

Таблица 5 Реакция циклизации-циклопропанирования енинов

N Рв 1 Продукт | Выход, % N Рв 1 Продукт Выход, %

1 Вое 19а 68 5 Те 20Ъ 59

2 СЬг 19Ь 64 6 Тэ 21 35

3 Те 19с 73 7 СЬг 22а 74

4 СЬг 20а 60 8 Те 22Ь 86

Механизм данной реакции, вероятно, включает первичное образование соответствующего карбенового комплекса А из катализатора и диазосоединения, который взаимодействует с исходным субстратом по механизму классического метатезиса енинов вплоть до стадии образования интермедиата Б, где и возникают отличия А именно, интермедиат Б подвергается не отщеплению соответствующего карбенового комплекса (как в метатезисе енинов), а претерпевает восстановительное элиминирование с образованием необычных бициклических продуктов (Рис 2)

"V

^ С02Ме

Ср*(С1)Яи==\

Б1Ме

[Ср*(С1)Яи]

¥ С02Ме . _ Рв С

Рнс. 2. Предполагаемый механизм реакции циклизации-циклопропанирования

При этом наблюдаемая стереохимия алкенильного фрагмента, возможно, связана со стерически более выгодным расположением триметилсилильной и пентаметилциклопентадиеновой групп в интермедиате В в анти-положении по отношению друг к другу Вместе с тем, не исключено, что взаимодействие между соседними атомом хлора и триметилсилильной группой также может отвечать за стереохимию процесса

Структура пролина 19с была доказана с помощью рентгеноструктурного анализа (РисЗ)

2.3 Каталитическая реакция циклотримеризации 1,6- и I,7- /падин нов Известно, что каталитическая реакция циклотримеризации ацетиленов является эффективным подходом к синтезу функционально заме [пенных карбо- и тете роци клав. Поэтому представлялось интересным исследовать фтор содержанию 1,6- и 1,7-азадиинм, полученные упомянутым выше методом, в реакциях циклотримеризации с ацетиленом и его производными. Первоначально, в качестве катализатора мы использовали Ср'Ки(со(])С1 и установили, что реакции протекают при комнатной температуре в дихлорэтане в присутствии 1 мольн.% катализатора за несколько минут в случае гексншИ и за 2 часа в случае ацетилена (последняя реакция проводилась в атмосфере ацетилена), давая соответствующие трифторметнлсодержащие производные теграгидроизохинолина 23 я, с, с, Г и из о индол и на 23Ь.(1 с высокими выходами (Таблица 6).

При взаимодействии с интернальными ацетиленами выходы продуктов циклотримеризации 23^4 оказались существенно ниже, видимо, из-за сгерическнх препятствий В этом случае в реакционных смесях были обнаружены димеры исходных диинов в качестве побочных продуктов.

К нашему удавлению карбеновый комплекс Граббса, который не использовался ранее в реакциях такого тина, также оказался достаточно активе!! (в количестве 5 мольн.%} в циклотримеризации, хотя выходы продуктов были немного ниже В литературе имеется лишь одно упоминание о принципиальной возможное™ такого катализа на примере циклотримеризации незамещенных 1,6-диинов с фенил ацетиленом.

Ме02сЛ

РО

[Яч]

РСЕ, П

15 (П = 0) 16(п = 1)

[ВД

А , С|,(РСу3)2Г!и=<(' В Н

Таблица 6. Каталитическая реакция циклотримеризации 1,6 и 1,7 - азадиинов

№ РС К1 К2 Продукт |Ки] А/В Выход, %

1 СЬг н н ск, СОТ- А/В 86/71

2 СЬг н н № -—СОгМе Ц-Аь, 23Ь А 82

3 СЬг С4Н9 н № оат» А 70

4 СЬг С4Н9 н № А 76

5 БОгРЬ С4Н9 н сг, С4Н9Т ¡1 Л 23е А/В 82/67

6 Вое С4Н9 н СРз с<ХХТ2з< А/В 89/72

7 СЬг РЬ РЬ А 25

8 СЬг РЬ РЬ СИз -1—С02Ме А 20

9 СЬг Е1 СТ, —С02Ме ОчАА* 2з" А 40

Следует отметить, что в случае Вое- и СЬг-защтценных производных продукты существуют в виде ротамеров за счет затрудненного вращения вокруг С-Ы-связи На рис

4 в качестве примера представлены ПМР-спекхры бензопролина при комнатной температуре и при 80 °С Сигналы ключевых протонов становятся полностью разрешенными при нагревании в ё^-ДМСО до 80 °С Аналогичные температурные спектры были получены и для других соединений

8

Т=354К

Рис. 4. Температурный спектр ПМР для соединения 23Ь

Рис. 5. Предполагаемый механизм циклотримеризации

Первая стадия механизма циклотримеризации может включать вытеснение ССЮ-лиганда из сферы рутения и образование бициклического интермедиата А Затем следует стадия циклоприсоединения ацетилена, приводящая к аддукту В, распад которого сопровождается ароматизацией в целевой продукт (Рис 5)

Некоторые синтезированные циклические производные были превращены в свободные аминокислоты с помощью стандартных для пептидной химии методов Так, бензилоксикарбонильная группа легко может быть удалена с атома азота каталитическим гидрированием, а сложноэфирная — щелочным гидролизом в метаноле, приводя к соответствующим свободным аминокислотам

Необходимо отметить, что полученные таким образом новые производные тетрагидроизохинолин карбоновой кислоты и бензопролины могут представлять интерес в качестве конформационно жестких аналогов фенилаланина и пролина - чрезвычайно востребованных в пептидной химии

Глава III. 1,3-Диполярное циклоприсоединение а-пропаргилсодержащих

Известно, что структурный дизайн гистидина и гистамина является нетривиальной синтетической задачей, поэтому любая модификация, как имидазольного фрагмента, так и боковой цепи гистидина представляет собой одно из актуальных направлений современной биомедицинской химии

Нами разработан эффективный подход к синтезу функционально замещенных трифторметилсодержащих аза-аналогов гистидина Метод основан на недавно предложенной Шарплесом и сотр концепции «click chemistiy» 1,3-Диполярное циклоприсоединение ацетиленов к органическим азидам при катализе одновалентной медью является в настоящее время одной из наиболее эффективных «click» реакций Этот подход позволяет быстро и селективно получать множество разнообразных производных 1,2,3-триазола, востребованных как с точки зрения потенциальных биоактивных веществ, так и для поиска новых материалов

Так, нами исследована медь-катализируемая реакция [3+2]-циклоприсоединения фторсодержащих а-аминокислот 4 с пропаргильной группой у а-атома углерода к

23а (п = 0) 23b (n = 1)

24а (п = 0) 73% 24Ь(п = 0) 85%

25 99%

аминокислот к органическим азидам

органическим азидам (Таблица 7) При этом установлено, что реакция легко может быть осуществлена двумя различными способами

• в органическом растворителе в присутствии 5-10 мольн % Cul,

• в водной среде с генерацией одновалентной меди т situ из медного купороса (5 мольн %) под действием аскорбата натрия

PG^^X^OMe

N I

Н О 4

R—N3

Метод А

Метод В

№ С02Ме

26а-1

Метод A Cul (10 мольн %), DIPEA, THF, Метод В G1SO4, аекорбат Na, H20/t-Bu0H

Таблица 7 1,3-Диполярное циклоприсоединение а-пропаргилсодержащих аминокислот к

№ R1 Продукт Метод Выход, %

1 Ph 26a В 89

2 Ph 26b A 79

3 Ph 26c A 77

4 Ph 26d A 81

5 Me Me 26e В 91

6 Me Me Y НО,<Г ^ 26f A 85

7 Me Me HOjCT4- 26g A 83

8 Me Me но2сг^ 26 h A/B 78/84

9 AcO^^ OAc 26i A/B 82/92

10 OAc 26j В 89

11 0 26k В 80

12 л- 0 261 в 88

Во всех изученных реакциях селективно образуются соответствующие функционально замещенные а-трифторметил-аза-гисгидины 26 с высокими выходами даже при комнатной температуре Реакция демонстрирует принципиальную возможность введения в молекулу аминокислоты любой группы, например, ароматической, еще одной кислотной функции или сахарида (Таблица 7) Кроме того, данный процесс отлично реализуется в воде, что не только отвечает современным требованиям «green chemistry», но и существенно облегчает выделение продуктов реакции чаще всего простой фильтрацией водноспиргового раствора (во всех случаях без колоночной хроматографии) Для получения свободного аза-гисгадина 29, учитывая, что сам азид натрия и триметилсилилазад неэффективны в данной каталитической реакции, мы использовали пивалоилметилазид Пивалоилметильная группа селективно подвергается щелочному гидролизу в 2 % NaOH за 20 минут, не затрагивая метилового эфира, либо может быть снята одновременно с метиловым эфиром при обработке 5 % спиртовой КОН за 24 часа, давая соответствующие производные 27 и 28

рз

I г=С СОгМе

/Y4-Vn nh~pg

о

26 у

CF, С02Ме

20 мин PG - S02Ph H-VN

5 % КОН/МеОН

CF3 COjH

24 ч, PG = Cbz H'NVN

о

28 97%

Снятие СЬг-защиты с аминогруппы 28 количественно осуществляется при каталитическом гидрировании водородом в метаноле, давая желаемый аналог гистидина 29 в свободном виде

№ Стз

Нг Pd/c /==^i_C02H

-,N NH О.____.Ph „„ *" .N N NH2

N ^ MeOH ¡f 2

О

28 29

Выводы

Разработаны эффективные методы синтеза новых ненасыщенных производных а-СРз-а-аминокислот, основанные на реакциях иминов метилтрифторпирувата с углеродными нуклеофилами, а также с метиленциклоалканами Исследована комбинированная реакция внутримолекулярного метатезиса диолефинов с раскрытием-замыканием цикла при катализе комплексами рутения, приводящая к образованию 4-алкенил-2-трифторметилзамещенных производных пипеколиновой кислоты

Найдена новая рутений-катализируемая реакция тандемного присоединения диазоалкана/циклопропанирования енинов, позволяющая получать трифторметил-замещенные бициклические производные а-аминокислот с алкенильной цепью в Z-или ¿-конфигурации (в зависимости от природы диазосоединения) Изучены реакции циклотримеризации 1,6- и 1,7-азадиинов с терминальными и интернальными ацетиленам при катализе комплексами рутения При этом показано, что наиболее эффективным катализатором для данного процесса является Cp*Ru(cod)Cl, использование которого в количестве 1 мольн% приводит с высоким выходом к фторированным производным пролина и тетрагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты (TIC) - информационно жестких аналогов фенилаланина Изучена реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения а-СР3-а-аминокислот, содержащих пропаргильную группу у а-атома углерода, к органическим азидам при катализе одновалентной медью Реакция эффективно осуществляется как в органической, так и в водной среде и приводит к образованию новых функционально замещенных аналогов гистидина

Автор выражает искреннюю благодарность кхн АФ Коломийцу , дхн ИЛ Одинец, д х н Н А У стынюку, д х н В А Ананикову, д х н А С Перегудову, к х н О И Артюшину, к х н П В Петровскому, к х н А Ю Сизову, к х н Т П Васильевой, к х н НМ Каримовой и проф П Дикснефу (Университет г Рен, Франция) за участие в выполнении отдельных этапов работы и полезные дискуссии

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях

1 S N Osipov, N М Kobel'kova, G Т Shchetmkov, A F Kolomiets, С Bruneau, Р Н Dixneuf New synthesis of cyclic amino esters via ene reaction and ruthenium-catalysed rmg rearrangement Synlett, 2001, 621

2 M Eckert, F Monmer, G T Shchetmkov, ID Titanyuk, S N Osipov, S Demen, P H Dixneuf One step synthesis of fluonnated bicychc ammoesters via ruthenium-catalysed carbene addition/cyclopropanation of enynes with diazoalkanes Org Lett, 2005,3745

3 GT Shchetmkov, AS Peregudov, SN Osipov Effective pathway to the a-CF3 -substituted azahistidine analogues Synlett, 2007,1, 136

4 G T Shchetmkov, S N Osipov a-CFj-substituted histidine aza-analogues 18th International Symposium onFluorme Chemistry, Bremen (Germany), 2006, p 255

5 S N Osipov, G T Shchetmkov Unsaturated fluorme-containmg amino acids m metalmediated transformations 18th International Symposium on Fluorine Chemistry, Bremen (Germany), 2006, p 131

6 Г T Щетников, С H Осипов Эффективный подход к синтезу а-СР3-замещённых аза-аналогов гистидина 7-ая Всероссийская конференция «Химия Фтора», Москва, 2006, Р-78

Подписано в печать 25 09 2007 г Исполнено 26 09 2007 г г Печать трафаретная

Заказ № 770 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 «да» аШо^еШ ги

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Ненасыщенные алифатические а-аминокислоты в металлорганическом синтезе»

Предисловие.

1.1. Реакции кросс-сочетания ненасыщенных а-аминокислот.

1.1.1. Реакция Хека.

1.1.2. Реакция Стилле.

1.1.3. Реакция Сузуки.

1.1.4. Реакция Сопогаширы.

1.2. Реакции метатезиса ненасыщенных а-аминокислот.

1.2.1 Внутримолекулярный олефиновый метатезис (ВОМ).

1.2.2 Внутримолекулярный метатезис ениное (ВМЕ).

1.2.3 Внутримолекулярный метатезис диацетиленов.

1.2.4 Кросс-метатезис диолефинов и енинов.

1.3. Ненасыщенные фторсодержащие а-аминокислоты.

Глава II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение.

2.1. Синтез ненасыщенных производных а-СЕз-замещенных а-аминокислог.

2.1.1. Синтез иминов алкилтрифторпируватов.

2.1.2. Реакции иминов с ненасыщенными С-нуклеофилами.

2.1.3. Синтез a-CFs-a-оминокислот с эндоциклической двойной связью. Термическая ен-реакция ацил- и сульфонилиминов метилтрифторпирувата.

2.1.4. Синтез диолефинов, енинов и диацетиленов.

2.2. Металлокатализируемые трансформации ненасыщенных производных a-CFj-замещенных a-аминокислот.

2.2.1. Метатезис циклосодержащш. азадиенов с раскрытием-замыканием цикла.

2.2.2. Рутепий-катачизируемая реакция циклизации/циклопропанированш.

2.2.3. Каталитическая реакция циклотримеризации 1,6- и 1,7-азадиинов.

2.3. Диполярное [3+2]-циклоприсоединение а-пропаргилсодержащих аминокислот к органическим азидам.

Глава III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

В течение последнего десятилетия небелковые аминокислоты приобрели значительный интерес в синтетической и биомедицинской химии из-за их уникальных химических и биологических свойств. Среди них особо интересными оказались ненасыщенные производные с неограниченным потенциалом для дальнейших химических превращений, прежде всего в металлокатализируемых реакциях с участием ненасыщенных связей углерод-углерод. К таким реакциям относятся циклоприсоединение Дильса-Альдера, кросс-сочетание типа Хека и Соногаширы, внутри- и межмолекулярный метатезис и прочие.

Вместе с тем известно, что модификация аминокислот атомами фтора или фторалкильными группами значительно улучшает физико-химические и биологические свойства как аминокислот, так и пептидов на их основе. Среди фторсодержащих ос-аминокислот наибольшее внимание уделяется производным, содержащим атомы фтора в Р-положении. Эти соединения способны селективно и необратимо блокировать активность ряда важных ферментов, проявляя антибактериальные, антигипертензивные, канцеростатические и цитотоксические свойства. При этом наличие атомов фтора способно обеспечить эффективное изучение процессов метаболизма с помощью ЯМР 19F-спектроскопии.

Таким образом, разработка новых методологий синтеза непротеиногенных аминокислот и их аналогов является одной из актуальных задач современной органической химии.

Целью работы является разработка препаративных методов синтеза новых трифторметилсодержащих ненасыщенных а-аминокислот и исследование их свойств в различных металлокатализируемых процессах, приводящих к образованию разнообразных карбо- и гетероциклических производных.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработаны эффективные методы синтеза новых ненасыщенных производных а-трифторметилсодержащих а-аминокислот, основанные на реакциях иминов метилтрифторпирувата с углеродными нуклеофилами, а также с метиленциклоалканами.

Исследована комбинированная реакция внутримолекулярного метатезиса диолефинов с раскрытием-замыканием цикла при катализе комплексами рутения, приводящая к образованию 4-алкенил-2-трифторметилзамещенных производных пипеколиновой кислоты.

Найдена новая рутений-катализируемая реакция тандемного присоединения диазоалкана/циклонропанирования енинов, позволяющая получать трифторметил-замещенные бициклические производные а-аминокислот с алкенильной цепью в Z- или Е-конфигурации (в зависимости от природы диазосоединения).

Изучены реакции циклотримеризации 1,6- и 1,7-азадиинов с терминальными и интернальными ацетиленами при катализе комплексами рутения. При этом показано, что наиболее эффективным катализатором для данного процесса является Cp*Ru(cod)Cl, использование которого в количестве 1 мольн.% приводит с высоким выходом к фторпроизводным пролина и тетрагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты (TIC) -конформационно жестких аналогов фенилаланина.

Изучена реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения а-трифторметил-а-аминокислот, содержащих пропаргильную группу у а-атома углерода, к органическим азидам при катализе одновалентной медью. Реакция эффективно осуществляется как в органической, так и в водной среде и приводит к образованию новых функционально замещенных аналогов гистидина.

Все синтезы, разработанные в результате проведенного исследования, легко поддаются масштабированию, что делает фторсодержащие аминокислоты доступными в достаточных количествах для изучения потенциальных фармакологических и терапевтических свойств.

Работа выполнена в ИНЭОС РАН в группе Экологической химии.

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны эффективные методы синтеза новых ненасыщенных производных а-СРз-а-аминокислот, основанные на реакциях иминов метилтрифторпирувата с углеродными нуклеофилами, а также с метиленциклоалканами.

2. Исследована комбинированная реакция внутримолекулярного метатезиса диолефинов с раскрытием-замыканием цикла при катализе комплексами рутения, приводящая к образованию 4-алкенил-2-трифторметилзамещенных производных пипеколиновой кислоты.

3. Найдена новая рутений-катализируемая реакция тандемного присоединения диазоалкана/циклопропанирования енинов, позволяющая получать трифторметил-замещенные бициклические производные а-аминокислот с алкенильной цепью в Z-или ^-конфигурации (в зависимости от природы диазосоединения).

4. Изучены реакции циклотримеризации 1,6- и 1,7-азадиинов с терминальными и интернальными ацетиленам при катализе комплексами рутения. При этом показано, что наиболее эффективным катализатором для данного процесса является Cp*Ru(cod)Cl, использование которого в количестве 1 мольн.% приводит с высоким выходом к фторированным производным пролина и тетрагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты (TIC) - конформационно жестких аналогов фенилаланина.

5. Изучена реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения а-СРз-а-аминокислот, содержащих пропаргильную группу у а-атома углерода, к органическим азидам при катализе одновалентной медью. Реакция эффективно осуществляется как в органической, так и в водной среде и приводит к образованию новых функционально замещенных аналогов гистидина.

1. H. Ishida, Y. Inoue, Peptides that contain unnatural amino acids: Toward artificial proteins, Rev. Heleroat. Chem., 1999,19, 79.

2. R. R. Schrock and A. H. Hoveyda, Molybdenum and Tungsten Imido Alkylidene Complexes as Efficient Olefin-Metathesis Catalysts, Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 4592.

3. F. Lacombe, K. Radkowski, G. Seidel, A. Fuerstner, (£)-Cycloalkenes and (E,E)-cycloalkadienes by ring closing diyne- or enyne-yne metathesis/semi-reduction, Tetrahedron, 2004,60, 7315.

4. J. Kaiser, S. S. Kinderman, В. C. J. van Esseveldt, F. L. van Delft, H. E. Schoemaker, R. H. Blaauw, F. P. J. T. Rutjes, Synthetic applications of aliphatic unsaturated a-H-a-amino acids, Org. Biomol. Chem., 2005,3,3435.

5. G. N. Dardenne, J. Casimir, M. Marlier, P. O. Larsen, Acide 2(/?)-amino-3-butenoique (vinylglycine) dans les carpophores de Rhodophyllus nidorosus, Phytochemistry, 1974, 13, 1897.

6. C. J. Easton, A. J. Edwards, S. B. McNabb, M. C. Merrett, J. L. O'Connell, G. W. Simpson, J. S. Simpson, A. C. Willis, Allylic halogcnation of unsaturated amino acids, Org. Biomol. Chem., 2003,1,2492.

7. Ed. by F. Diederich, P.J. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH Verlag GmbH, 1998

8. M. K. Gurjar, A. Talukdar, Heck Reaction of (S)-iV-Cbz-Allyl Glycine /-Butyl Ester with Aromatic Halides, Synthesis, 2002,315.

9. P. N. Collier, I. Patel, R. J. K. Taylor, Heck reactions of amino acid building blocks: application to the synthesis of pyrrololine analogues, Tetrahedron Lett., 2002,43,3401.

10. T. D. Penning, M. A. Russell, В. B. Chen, H. Y. Chen, B. N. Desai, S. H. Docter, D. J. Edwards, G. J. Gesicki, C.-D. Liang, J. W. Malecha, S. S. Yu, V. W. Engleman, S. K.

11. Freeman, M. L. Hanneke, К. E. Shannon, M. M. Westlin, G. A. Nickols, Synthesis of cinnamic acids and related isosteres as potent and selective av|i3 receptor antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14,1471.

12. С. V. C. Prasad, S. E. Mercer, G. M. Dubowchik, J. E. Macor, Enantioselective synthesis of aminobenzazepinones, Tetrahedron Lett., 2007,48, 2661.

13. E. Tullberg, D. Peters, T. Frejd, The Heck reaction under ball-milling conditions, J. Organomet. Chem., 2004,689,3778.

14. S.E. Gibson, N. Guillo, R.J. Middleton, A. Thuilliez, M.J. Tozer, Synthesis of conformationally constrained phenylalanine analogues via 7-, 8- and 9-endo Heck cyclisations, Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997,447.

15. S.E. Gibson, N. Guillo, S.B. Kalindjian, M.J. Tozer, incorporation of conformationally constrained phenylalanine derivatives TIC, SIC, HIC and NIC into a cholecystokinin-b/Gastrin receptor antagonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1289.

16. S. E. Gibson, J. O. Jones, S. B. Kalindjian, J. D. Knight, N. Mainolfi, M. Rudd, J. W. Steed, M. J. Tozerb, P. T. Wrigh, Synthesis of meta- and paracyclophanes containing unsaturated amino acid residues, Tetrahedron, 2004, 60, 6945.

17. V. Gracias, J. D. Moore, S. W. Djuric, Sequential Ugi/Heck cyclization strategies for the facile construction of highly functionalized N-heterocyclic scaffolds, Tetrahedron Lett., 2004,45,417.

18. S. A. Giacobbe, R. Di Fabio, Versatile assembly of the 2-carboxybenzob.azepine ring system, Tetrahedron Lett., 2001,42,2027.

19. G. L. Bolton, J. C. Hodges, Solid-Phase Synthesis of Substituted Benzazepines via Intramolecular Heck Cyclization, J. Comb. Chem., 1999,1,130.

20. P.A. Donets, E.V. Van der Eycken, Efficient Synthesis of the 3-Benzazepine Framework via Intramolecular Heck Reductive Cyclization, Org. Lett., 2007,9,3017.

21. D. B. Berkowitz, J. M. McFadden, E. Chisowa, C. L. Semerad, Organoselenium-Based Entry into Versatile, a-(2-Tributylstannyl)vinyl Amino Acids in Scalemic Form: A New Route to Vinyl Stannanes, J. Am. Chem. Soc., 2000,122,11031.

22. S. Chen, R. M. Williams, Syntheses of highly functionalized 8,y-unsaturated-a-amino acids, Tetrahedron, 2006, 62, 11572.

23. N. Miyaura, К. Yamada, A. Suzuki, A new stereospecifie cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides, Tetrahedron Lett. 1979, 3437

24. G. J. Roff, R. C. Lloyd, N. J. Turner, A Versatile Chemo-Enzymatic Route to Enantiomerically Pure P-Branched a-Amino Acids, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126,4098.

25. G. Guillena, C. A. Kruithof, M. A. Casado, M. R. Egmond, G. van Koten,The Suzuki cross-coupling reaction: a powerful tool for the attachment of organometallic 'NCN'-pincer units to biological scaffolds, J. Organomet. Chem., 2003, 668, 3.

26. J. S. Potuzak, D. S. Tan, Synthesis of Cl-alkyl- and acylglycals from glycals using a B-alkyl Suzuki-Miyaura cross coupling approach, Tetrahedron Lett., 2004,45,1797.

27. S. Collet, F. Carreaux, J.-L. Boucher, S. Pethe, M. Lepoivre, R. Danion-Bougot, D. Danion, Synthesis and evaluation of co-borono-a-amino acids as active-site probes of arginase and nitric oxide synthases, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 177.

28. S. Collet, R. Danion-Bougot, D. Danion, Suzuki cross-coupling reactions of nonracemic vinylborono-a-amino acids, Synth. Commun., 2001,31,249.

29. M. Isaac, A. Slassi, K. Da Silva, T. Xin, Synthesis of chiral and geometrically defined 5,5-diaryl-2-amino-4-pentenoates: novel amino acid derivatives, Tetrahedron Lett., 2001,42,2957.

30. G. T. Crisp, Y.-L. Jiang, Intramolecular hydrogen bonding studies for a series of dipurinyl-2,6-pyridinedicarboxamides, Tetrahedron, 1999,55,549.

31. G. Lassalle, J. M.Altenburger, SSR182289A, a selective and potent orally active thrombin inhibitor, Bioorg. Med. Chem., 2004,12, 1713.

32. R. J. Brea, M. P. Lopez-Deber, L. Castedo, J. R. Granja, Synthesis of o-(Hetero)arylalkynylated a-Amino Acid by Sonogashira-Type Reactions in Aqueous Media, J. Org. Chem., 2006, 71, 7870.

33. Y. Du, C. J. Creighton, Z. Yan, D. A. Gauthier, J. P. Dahl, B. Zhao, S. M. Belkowski, A. B. Reitz, The synthesis and evaluation of 10- and 12-membered ring benzofused enediyne amino acids, Bioorg. Med. Chem. 5936,13,2005.

34. M. A. Fagan, D. W. Knight, Tetrahedron Lett., A new approach to the core of roseophilin, 1999,40,6117.

35. L. В. Wolf, К. С. М. F. Tjen, Н. Т. ten Brink, R. Н. Blaauw, Н. Hiemstra, Н. Е. Sehoemaker, F. P. J. Т. Rutjes, Palladium-Catalyzed Cyclization Reactions of Acetylene-Containing Amino Acids, Adv. Synlh. Catal., 2002,344, 70.

36. Bart C. J. van Esseveldt, Paul W. H. Vervoort, Floris L. van Delft, Floris P. J. T. Rutjes, Novel Approach to 5-Substituted Proline Derivatives Using a Silver-Catalyzed Cyclization as the Key Step, J. Org. Chem., 2005, 70,1791.

37. S. Ma, F. Yu, W. Gao, Studies on Pd(II)-Catalyzed Coupling-Cyclization of a- or P-Amino Allenes with Allylic Halides, J. Org. Chem., 2003,68,5943.

38. S. Werner, D. Kasi, К. M. Brummond, Design and Synthesis of a 3,4-Dehydroproline Amide Discovery Library, J. Comb. Chem. 2007,9, 677.

39. S. L. Castle, G. S. C. Srikanth, Catalytic Asymmetric Synthesis of the Central Tryptophan Residue of Celogentin C, Org. Lett., 2003,5,3611.

40. Alkenyl Metathesis in Organic Synthesis in Topics in Organometallic Chemistry, Eds. A. Fuerstner, Springer, Berlin, 1998.

41. B. Mohr, D.M. lynn, R.H. Grubbs, Synthesis of Water-Soluble, Aliphatic Phosphines and Their Application to Well-Defined Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts Organometallics, 1996,15,4317.

42. P. Schwab, R. H. Grubbs, J. W. Ziller, Synthesis and Applications of RuCl2(=CHR')(PR3)2: The Influence of the Alkylidene Moiety on Metathesis Activity, J. Am. Chem. Soc., 1996,118,100.

43. S. J. Miller, H. E. Blackwell, R. H. Grubbs, Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9606.

44. F. P. J. T. Rutjes, H. E. Sehoemaker, Ruthenium-Catalyzed Ring Closing Olefin Metathesis of Non-Natural a-Amino Acids, Tetrahedron Lett., 1997,38,677.

45. S. Varray, С. Gauzy, F. Lamaty, R. Lazaro, J. Martinez, J. Org. Chem., 2000,65,6787.

46. S.Varray, R. Lazaro, F. Martine,F. Lamaty, Eur. J. Org. Chem., 2002,2308.

47. A. Fiirstner, M. Picquet, C. Bruneau, P. H. Dixneuf, Cationic ruthenium allenylidene complexes as a new class of performing catalysts for ring closing metathesis, Chem. Commun., 1998,1315.

48. R. Akiyama, S. Kobayashi, A Novel Polymer-Supported Arene-Ruthenium Complex for Ring-Closing Olefin Metathesis, Angew. Chem., Int. Ed., 2002,41,2602.

49. S. Kotha, K. Singh, N-Alkylation of diethyl acetamidomalonate: synthesis of constrained amino acid derivatives by ring-closing metathesis, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9607.

50. S. S.Kinderman, R. de Gelder, J. H. Van Maarseveen, II. E. Schoemaker, H. Hiemstra, F. P. J. T. Rutjes, Amidopalladation of Alkoxyallenes Applied in the Synthesis of an Enantiopure 1-Ethylquinolizidine Frog Alkaloid, J. Am. Chem. Soc., 2004,126,4100;

51. J. Gardiner, К. H. Anderson, A. Downard, A. D. Abell, Synthesis of Cyclic a-Amino Acid Esters from Methionine, Allylglycine, and Serine, J. Org. Chem., 2004,69,3375.

52. J. Gardiner, A. D. Abell, Synthesis and solid state conformation of phenylalanine mimetics constrained in a proline-like conformation, Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 2365.

53. J. S. Clark, M. D. Middleton, Synthesis of Novel x-Substituted and a,a -Disubstituted Amino Acids by Rearrangement of Ammonium Ylides Generated from Metal Carbenoids, Org. Lett., 2002,4, 765.

54. M. Kummeter, U. Kazmaier, Synthesis of Polyhydroxylated Aminocyclopentanes, Eur. J. Org. Chem., 2003, 3325.

55. R. V. Hoffman, S. Madan, Synthesis and Reactions of 2-Substituted Ethyl N-Alkylmalonylhydroxamic Acids,./ Org. Chem., 2003,68,4876.

56. C. J. Creighton, A. B. Reitz, Synthesis of an Eight-Membered Cyclic Pseudo-Dipeptide Using Ring Closing Metathesis, Org. Lett., 2001,3, 893.

57. J. A. Horton, J. M. Bostock, I. Chopra, L. Hesse, S. E. V. Phillips, D. J. Adams, A. P. Johnson, C. W. G. Fishwick, Macrocyclic inhibitors of the bacterial cell wall biosynthesis enzyme mur D, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13, 1557.

58. T. Hoffmann, R. Waibel and P. Gmeiner, A General Approach to Dehydro-Freidinger Lactams: Ex-Chiral Pool Synthesis and Spectroscopic Evaluation as Potential Reverse Turn Inducers, J. Org. Chem., 2003,68, 62.

59. L. Banfi, A. Basso, G. Guanti, R. Riva, Application of tandem Ugi reaction/ring-closing metathesis in multicomponent synthesis of unsaturated nine-membered lactams Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7655.

60. N. Ghalit, J. Kemmink, H. W. Hilbers, C. Versluis, D. T. S. Rijkers, R. M. J. Liskamp, Step-wise and pre-organization induced synthesis of a crossed alkene-bridged nisin Z DE-ring mimic by ring-closing metathesis. Org. Biomol. Chem., 2007,5, 924.

61. W. J. N. Meester, R. van Dijk, J. H. van Maarseveen, F. P. J. T. Rutjes, P. H. H. Hermkens, H. Hiemstra, Highly diastereoselective synthesis of |}-amino alcohols, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2001,2909.

62. G. F. Busscher, F. P. J. T. Rutjes, F. L. van Delft, Synthesis of a protected enantiomerically pure 2-deoxystreptamine derivative from D-allylglycine, Tetrahedron Lett., 2004,45,3629.

63. U. Voigtmann, S. Blechert, Enantioselective Synthesis of a,a-Disubstituted Piperidines via Ruthenium-Catalyzed Ring Rearrangement, Synthesis, 2000, 893.

64. H. Villar, М. Fringsa, С. Bolm, Ring closing enyne metathesis: A powerful tool for the synthesis of heterocycles, Chem. Soc. Rev., 2007,36,55

65. В. M. Trost, M. J. Krische, Transition Metal Catalyzed Cycloisomerizations, Synlett, 1998,1.

66. M. Mori, N. Sakakibara, A. Kinoshita, Remarkable Effect of Ethylene Gas in the Intramolecular Enyne Metathesis of Terminal Alkynes, J. Org. Chem., 1998, 63,6082.

67. S. Kotha, N. Sreenivasachary, A new synthetic approach to 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic) derivatives via enyne metathesis and the Diels-Alder reaction, Chem. Commun., 2000, 503

68. N. Chatani, II. Inoue, T.Kotsuma, S.Murai, Skeletal Reorganization of Enynes to 1-Vinylcycloalkenes Catalyzed by GaCl3,J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 10294.

69. T. Kitamura, Y. Satom, M. Mori, Synthetic study of (C)-anthramycin using ring-closing enyne metathesis and cross-metathesis, Tetrahedron 2004,60, 9649.

70. S. Kotha, N. Sreenivasachary, E. Brahmachary, Constrained Phenylalanine Derivatives by Enyne Metathesis and Diels-Alder Reaction, Eur. J. Chem., 2001, 787.

71. M. I. Jsselstijn, J. Kaiser, F. L. van Delft, H. E. Schoemaker, F. P. J. T. Rutjes, Synthesis of novel acetylene-containing amino acids, Amino Acids, 2003,24,263.

72. K. Biswas, D. M. Coltart, S. J. Danishefsky, Construction of carbohydrate-based antitumor vaccines: synthesis of glycosyl amino acids by olefin cross-metathesis, Tetrahedron Lett., 2002,43,6107.

73. G. J. McCarvey, Т. E. Benedum, F.W. Schmidtmann,Development of Co- and Post-Translational Synthetic Strategies to C'-Neoglycopeptides, Org. Lett., 2002,4, 3591.

74. M. Zanda, Trifluoromethyl group: an effective xenobiotic function for peptidebackbone modification, New J. Chem., 2004,28, 1401

75. V.P. Kukhar, V.A. Soloshonok (Eds.), Fluorine-Containing Amino Acids. Synthesis and Properties., John Wiley and Sons Ltd: Chichester, 1995.

76. D. Semeril, J. Le Notre, C. Bruneau, P. H. Dixneuf, A. F. Kolomiets, S. N. Osipov, Fluorine-containing a-alkynyl amino esters and access to a new family of 3,4-dehydroproline analogues, New J. Chem., 2001,25, 16,

77. V. De Matteis, F. L. van Delft, H. Jakobi, S. Lindell, J. Tiebes, F. P. J. T. Rutjes, RCM-Mediated Synthesis of Trifluoromethyl-Containing Nitrogen Heterocycles, J. Org. Chem., 2006, 71,7527.

78. K. Burger, E. Hoss, K. Gaa, N. Sewald, C. Schierlinger, Neue Strategien zur Synthese von 3,3,3-Trifluoralanin, 2-Deutero-3,3,3-trifluoralanin und ihren Derivaten, Z. Naturforsch., Teil B, 1991,46,361.

79. C.H. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Фторсодержащие кетимины, Успехи Химии, 1992,61,1457.

80. C.H. Осипов, P. Dixneuf, Метезис с замыканием цикла в синтезе циклических а-аминокислот, Ж. Орг. Хим., 2003,39,1211.

81. W.J. Zuercher, М. Hashimoto, R.H. Grubbs, Tandem Ring Opening-Ring Closing Metathesis of Cyclic Olefins, J. Am. Chem. Soc., 1996,118,6634.

82. S. Saito, Y. Yamamoto Recent Advances in the Transition-Metal-Catalyzed Regioselective Approaches to Polysubstituted Benzene Derivatives, Chem. Rev. 2000, 100, 2901;

83. I.Nakamura, Y. Yamamoto, Transition-Metal-Catalyzed Reactions in Heterocyclic Synthesis, Chem. Rev. 2004,104, 2127.

84. Y. Yamamoto, Т. Arakawa, R. Ogawa, K. Itoh, Ruthenium(II)-Catalyzed Selective Intramolecular 2 + 2 + 2. Alkyne Cyclotrimerizations J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12143.

85. H. C. Kolb, M. G. Finn, К. B. Sharpless, Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions, Angew. Chem. Int. Ed, 2001,40, 2004;

86. C. W. Tornoe, C. Christensen, M. Meldal, Peptidotriazoles on Solid Phase: 1,2,3.-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides, J. Org. Chem., 2002,67, 3057;

87. V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, К. B. Sharpless, A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective "Ligation" of Azides and Terminal Alkynes, Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41,2596.

88. C.H. Осипов, Канд. диссер., ИНЭОСРАН, 1991.

89. C.H. Осипов, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Синтез и С-алкилирующие свойства метилового эфира 2-(бензолсульфонилимино)-3,3,3-трифторпропионовой кислоты, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1986, 6,1385.

90. С.Н. Осипов, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Реакции метиловых эфиров замещенных 2-амино-3,3,3-трифторпропионовых кислот с ариламинами, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1989,5,1648.