Новые реакции циклических кетиминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Шматова Ольга Игоревна

Новые реакции циклических кетиминов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

7 НОЯ 2013

Москва - 2013 г

005537616

Работа выполнена на кафедре химии нефти и органического катализа Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич Кафедра химии нефти и органического катализа Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Воскресенский Леонид Геннадьевич Российский университет дружбы народов

доктор химических наук, , ведущий научный сотрудник Колдобский Андрей Борисович Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН,

Ведущая организация: Самарский государственный

Технический университет

Защита диссертации состоится 22 ноября 2013 года в 11 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете имени М. В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д.1, стр.3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан «22» октября 2013 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук

Ю.С. Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Фрагмент циклических аминов часто встречается в природных соединениях (алкалоиды, аминокислоты). Кроме того, существенная часть лекарственных препаратов имеет в своем составе эту структурную единицу.

С другой стороны все большее значение для современной медицинской химии и материаловедения приобретают фторсодержащие органические соединения. Известные методы прямого фторирования далеко не всегда позволяют ввести атом фтора или фторированный фрагмент в заданное положение целевой молекулы, поэтому синтонный подход, использующий фторированные строительные блоки, является удобной альтернативой в направленном синтезе фторированных соединений. Следовательно, разработка новых подходов к синтезу фторсодержащих строительных блоков и исследование их свойств является важной задачей современной органической химии.

Циклические кетимины обладают богатыми синтетическими возможностями и позволяют вводить в целевые молекулы фрагмент циклического амина, имеющего заместитель в а-положении, или аминоалкильный фрагмент. Недавно нами был разработан синтез перфторалкилзамещенных циклических иминов. Эти строительные блоки помимо фрагмента циклического амина или алкиламинной группы позволяют вводить в целевую структуру еще и фторированный заместитель. Целью работы является изучение синтетических возможностей циклических кетиминов, в первую очередь содержащих перфторалкильные заместители.

• Исследование а-перфторалкилзамещенных циклических иминов в аминоапкилировании я-донорных ароматических соединений.

• Синтез триптаминов и их гомологов, содержащих перфторалкильный заместитель в а-положении по реакции Фишера.

• Изучение азидо-Уги реакции циклических кетиминов, и разработка на ее основе нового семейства хиральных органокатализаторов.

Научная новизна диссертации и практическая значимость.

• Эффективно решена задача введения фрагмента циклического амина и перфтораклильной группы в производные индолов. Продемонстрировано существенное различие в реакционной способности фторированных и

нефторированных иминов. На большом круге субстратов показан общий характер реакции аминоалкилирования индолов фторированными иминами.

• Выявлена необычная Р-региоселективность аминоалкилирования пирролов трифторметилзамещенными циклическими иминами. Показано различие в реакционной способности трифторметил- и пентафторэтилзамещенных циклических иминов. Синтезирована серия производных пирролов, содержащих фрагмент циклического амина в 3-м положении.

• Разработан универсальный метод синтеза 2-перфторалкилзамещенных производных триптаптамина и его гомологов, основанный на использовании циклических иминов.

• Впервые изучена азидо-Уги реакция с циклическими кетиминами и синтезирован широкий круг 1,5-дизамещенных тетразолов. Разработан метод удаления бензильной группы с тетразольного атома азота с помощью гидрогенолиза. Продемонстрирована возможность разделения рацемического продукта азидо-Уги реакции с помощью раскристаллизации с L-винной кислотой.

• На основе азидо-Уги реакции разработан синтез нового семейства хиральных тетразолсодержащих органокатализаторов и на модельной реакции для одного из них продемонстрирована его высокая эффективность.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и 3 тезиса докладов. Основные результаты исследования были представлены на конференциях:

• 20th International symposium on fluorine chemistry (Japan, Kyoto, 2012);

• XX Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Россия, Москва, 2013);

• 9-я Всероссийская конференция «химия фтора» (Россия, Москва, 2012). Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов. Иллюстративный материал содержит 28 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 227 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез исходных циклических иминов

Синтез исходных иминов 1-4 проводили из соответствующих Л^-защищенных лактамов с помощью сложноэфирной конденсации Кляйзена с последующим гидролизом и декарбоксилированием в 6М соляной кислоте или присоединения металлоорганических соединений.

^"DRCO.Et/NaH, Г^п V™-q

Дг 2)НС1/НгО,Д N 2)К2С0з/Н20 V

г1« 1-4 PG

" = 1' 2' 3 Alk= п = 1 • 2. 3; PG= TMS

PG = Винил, (ЕЮ)2СН ' „ W n = 3;PG = Винил

20 - 87%

1а-е (п = 1, 2, 3; R = CF3, C2F5), 2a-j (n = 1, R = Alk, Ar), За-i (n = 2, R = Alk, Ar), 4a-g (n = 3, R = Alk, Ar).

2. Аминоалкилирование индолов

Фрагмент индола, также как и насыщенные азагетероциклы - критический структурный элемент широкого круга природных веществ и современных медикаментов. Известно, что индолы, содержащие фрагмент циклического амина в 3-м положении, представлены в таких семействах природных алкалоидов как лейкомидины, копсихаинанины, альпнемины и альстилобанины, которые проявляют многообещающую биологическую активность.

Мы предположили, что аминоалкилирование индолов циклическими кетиминами позволит получить в одну стадию алкалоидоподобные производные индолов, содержащие фрагмент циклического амина. На модельных iV-метюшндоле и 2-СР3-пирролине 1а было показано, что реакция протекает лишь в присутствии активаторов - кислот Льюиса. Лучший выход целевого продукта 5а был получен при использовании BF3-Et20 (таблица 1). Нефторированные имины в реакцию с N-метилиндолом не вступают. Более высокая электрофильность фторированных иминов la-e по сравнению со своими нефторированными аналогами была подтверждена с помощью квантово-химических расчетов.

кислота кислота

Льюиса (LA) гГ VA Льюиса (LA)

' ^ ^N + __cf '

R = Bu, Ph \ R_CF3

1a

(LA) А1С13 SnCl4 BF3-Et20 ZnCl2 MgCl2 В(гРгО)3 Ti(¡PrO)4

Время, ч 1/2 3 12 48 120 120 120

Выход, % ~5 17 87 85 23 - -

Чтобы изучить синтетические возможности и ограничения разработанного нами метода, мы провели реакции иминов la-e с другими производными индола (таблица 2). 2-Трифторметилзамещенные циклические имины с разными размерами цикла реагируют с iV-метилиндолом в течение 12 часов и дают с хорошими выходами целевые продукты (5а - 87%, 5с - 79%, 5е - 69%). Взаимодействие Л'-метилиндола с пентафторэтилзамещенными циклическими иминами Ib и Id проходит с хорошими выходами (5Ь - 78%, 5d - 73%), но требует значительно большего времени (10 дней). Алкил- и алкоксииндолы, а также незамещенный индол также алкилируются иминами 1а, 1с и le, давая целевые продукты 5f-5n в основном с высокими выходами (47-81%).

R1_1 ^ГЛ 1)BF3-Et2Q

+

R 1a-e

R = H, Me; RF = CF3, C2F5;

R1 = Me, MeO n = 1-3.

Таблица 2. Реакция иминов la-e с алкил- и алкоксииндолами

n RF Имин R1 R Продукт выход, %

1 CF, la H СН, 5а 87

1 CjF, Ib H СН, 5Ь 78

2 CF, le H СН, 5с 79

2 CjF, Id H СН, 5d 73

3 CF, le H СН, 5е 69

1 CF, la H н 5f 81

1 CF, la 2-СНз н 5g 68

1 CF, la 4-СНз н 5h 63

1 CF, la 4-CH,0 н 5i 67

2 CF, le H н 5j 71

2 CF3 le 2-СН, н 5k 73

2 CF, le 4-СН,0 н 51 47

3 CF, le 2-СН, н 5m 74

3 CF, le 4-СН,0 н 5n 79

Ввиду большой важности 2-арилиндолов в фармацевтических исследованиях, мы решили провести реакции в подобранных условиях серии 2-арилиндолов с

фторированными циклическими иминами 1а, 1с и 1е. Взаимодействие с большинством арилиндолов дает хорошие выходы продуктов реакции 6а-1 (таблица 3), но требует 2 недели для полной конверсии имина. В случае 2-(2,3,4-триметоксифенил)индола наблюдалась 100% хемоселективность, замещение проходило исключительно по индольному циклу.

со-а,

н

Я2 = Ме, МеО, С1, Р

Таблица 3. Реакция СР3-замещенных циклических иминов с 2-арилиндолами

п Имин ^ продукт выход, %

1 1а Н 6а 85

1 1а 4-СН3 6Ь 81

1 1а 4-С1 6с 83

1 1а 4-Б 6(1 61

1 1а 4-СНзО бе 80

1 1а 3,4-сНСНзО 6{ 78

1 1а 2,3,4-1пСН30 6й 72

2 1с 4-СН3 6Ь 70

2 1с 4-С1 61 49

2 1с 3,4-сНСН30 61 47

2 1с 2,3,4-1пСН30 6к 53

3 1е 4-СН3 61 59

Таким образом, нами был впервые разработан эффективный способ синтеза замещенных индолов, которые содержат в 3-м положении фрагмент циклического амина, а также перфторалкильный заместитель.

3. Аминоалкилирование пирролов

Далее мы решили изучить аминоалкилирование других я-донорных ароматических систем перфторалкилзамещенными циклическими иминами в присутствии различных катализаторов. Оказалось, что 2-СР3-пирролин 1а способен вступать в реакцию не только с индолами, но и с пирролами. Другие ароматические соединения были либо слишком малоактивными (1,2,3-триметоксибензол и тиофен) или неустойчивыми в условиях реакции (фуран).

Следует отметить, что замещенные пирролы, содержащие фрагмент циклического амина, обладают широким спектром биологической активности (ингибиторы Е1:-РКО, антипсихотические и антикокцидийные агенты, ингибиторы и 5-НТ2а рецепторов, антидепрессанты).

Взаимодействие модельных Л'-метилпиррола и 2-СР3-пирролина без активации не наблюдается, а в присутствии кислот Льюиса проходит необычным образом. Известно, что электрофильное замещение в пирролах протекает, как правило, региоселективно в а-положение. В случае же реакции Л'-метилпиррола и 2-СР3-пирролина наблюдалось образование р-изомера в качестве основного продукта. Наилучших результатов удалось добиться при использовании 1 эквивалента ВР3-Е120 в СНгСЬ при комнатной температуре (7а - 9%, 8а - 87%).

О кислота Льюиса (LA)

- N --

F3C ~N 1a

HMBC

Отнесения соединений 7а и 8а к а- и р-изомерам мы сделали, используя данные 'Н, 13С и НМВС ЯМР-спектров. Кроме того, нам удалось получить монокристаллы соли 8а и однозначно подтвердить образование Р-изомера в качестве основного продукта аминоалкилирования Л'-метилпиррола с помощью РСА. Мы также выяснили, что а-продукт 7а в присутствии ВР3-Е1гО постепенно изомеризуется в 8а р-изомер. Это позволило нам сделать предположении о том, что а-изомер является продуктом кинетического контроля, в то время как Р-изомер - продукт термодинамического контроля.

РзС-^Ч.^

Чо

н

7а

BF3-Et20

8а

Далее мы изучили реакции перфторалкилзамещенных иминов 1а-е с Л'-метил- и ЛЗД-пирролами (таблица 4). Оказалось, что 2-СР3-замещенные имины 1а,с,е алкилируют А'-метилпиррол региоселективно в р-положение. ЛЭД-Пирролы вступают

в реакции с 2-СР3-пирролином и 2-СР3-тетрагидроазепином, давая продукты а- и р-алкилирования в соотношении примерно 1/1. В то же время 2-СР3-пиперидеин алкилирует пиррол с образованием исключительно а-изомера. Интересно отметить, что 2-С2р5-пирролин 1Ь и 2-С2р5-пиперидеин 1(1 в реакцию с пирролами не вступают. Мы предполагаем, что более низкая реакционная способность 2-С2р5-замещенных иминов 1Ь и 1(1 связана со стерическими затруднениями, так как СгР5-фуппа имеет схожие с трифторметильной группой электроноакцепторные свойства.

К

-И

I V

1а,Ь,е Н рз° N

К = СН3, Н п = 1,2,3 7а,<¡4 8а-сМ

Таблица 4. Реакция 1а,Ъ,е иминов с Лг-метил- и ЛЗД-пирролами

Имин Пиррол Я Продукт, выход, % Сигналы пиррольного цикла в !Н ЯМР, 5

номер п а-изомер Р-изомер

1а 1 Ме 7а, 9 8а, 87 а -изомер 6.09/ 6.31/ 6.63/ Р-изомер 6.16/ 6.58/ 6.63

1с 2 Ме - 8Ь, 83 $-изомер 6.10/ 6.61/ 6.61

1е 3 Ме - 8с, 87 ^-изомер 6.16/ 6.57/ 6.65

1а 1 Н 7(1, 43 8с1, 37 а-изомер 6.19/ 6.19/ 6.76 Р-изомер 6.26/ 6.76/ 6.80

1с 2 Н 7е, 67 - а-изомер 6.21/ 6.25/ 6.84/-

1е 3 Н 71,22 8Г, 30 а-изомер 6.17/ 6.23/ 6.76/ Р-изомер 6.29/ 6.77/ 6.82

Наличие дополнительных хелатирующих групп в пирроле также не приводит к изменению региоселективности. Так пирролы, содержащие сложноэфирную и карбоксильную группы, при алкилировании в присутствии ВР3-Е120 или Т1С14 образуют исключительно продукты Р-алкилирования 8g-m, 8о-г (таблица 5).

Интересно отметить, что при использовании в реакции хиральных пирролов 9Ь,9е-Ь, продукты реакции были выделены в виде смеси диастереомеров в соотношении 1/1. По-видимому, отсутствие диастереоселективности в реакции можно объяснить тем, что образующийся стереоцентр слишком отдален от исходного хирального центра. Только для пиррола 9с1, содержащего спиртовую группу, наблюдалось образование не только р-изомера 8п, но и а-изомера 7п в виде минорного продукта.

Таким образом, аминоалкилирование пирролов и его производных трифторметилзамещенными циклическими иминами 1а, 1с, 1е проходит с необычной для пирролов р-региоселективностью. Такая региоселективность объясняется большей термодинамической стабильностью р-изомера по сравнению с а-изомером. Этот вывод был подтвержден нами также с помощью квантово-химических расчетов.

\1г

гД1 п ВР3 Е120

9a-h

FaC^V*

1а,с,е

(или T¡CI4)

R = СН3, Н;

X=COOEt, СООН, СН2ОН Таблица 5. Аминоалкилирование пирролов 9a-h иминами 1а,с,е

И

Имин Пиррол Продукт, выход %lbJ

п Номер R! X номер 2-изомер 3-изомер

1 1а H COOEt 9a - 8g, 75(81)lbJ

2 1с H COOEt 9a - 8h, 62

3 le H COOEt 9a - 8i, 65

1 la CH3 COOEt 9b - 8¡lai, 69(73)lbJ

2 le CH3 COOEt 9b - 8kw, 75

3 le CH3 COOEt 9b - 81[aJ, 60

1 la CH3 COOH 9c - 8mLaJ, 73

1 la H CH2OH 9d 7n, 14 8n, 64

1 la Ph COOEt 9e - 8ola|, (81)lbl

1 la Bn COOEt 9f - 8plaJ, 74

1 la ffiu COOEt 9g - 8q[aJ, 87

1 la íecBu COOEt 9h - 8r , (68)lbl

'два диастереоизомера в соотношении 1/1, lbJB скобках даны выходы с TiCl4

4. Реакции 2-перфторалкилзамещенных иминов с арилгидразинами

Индолилалкиламины являются ключевым фрагментом многих биологически активных алкалоидов и лекарственных препаратов, используемых для лечения заболеваний центральной нервной системы.

Ранее в нашей научной группе было показано, что из нефторированных циклических иминов только тетрагидроазепины способны вступать в реакции Фишера с арилгидразинами, давая соответствующие индолилалкиламины. Нами было показано, что в отличие от нефторированных иминов соединения 1а-с,е

взаимодействуют с арилгидразинами с образованием устойчивых гидразонов 10а-е с количественными выходами.

Затем на примере двух синтезированных гидразонов 10а,е, были подобраны условия проведения реакции Фишера и получения соответствующих индолов. Так оказалось, что при нагревании гидразонов в уксусной кислоте в инертной атмосфере образуются одновременно триптамин и тетрагидрокарболинон (таблица 6). Причем в случае гидразона 10е, карболин 12Ь является почти единственным продуктом реакции (данные GCMS).

н

%Н2 МеОН

C%F ♦ jfr nh*

N rA^ *HCI

1a-c,e R = H, Rf=CF3, n = 1 - 10a

R = H, Rf=C2F5, n = 1 -10b Rf = CF3,C2F5 R = H, OMe R = H, RF = CF3, n = 2 - 10c

n"1'2'3 R = H, Rf=CF3, n = 3-10d

R = OMe, Rf=CF3, n = 1 -10e

1) AcOH R

2) H20

J[ NH2 NH

*

H H

10a,e *HCI 11a 12a-b

R=H,OMe; NH2

Таблица 6. Перегруппировка гидразонов 10a,e в кислых условиях

Условия Гид разон Триптамин Карболинон

R номер номер выход, % номер выход, %

1) АсОН, Д; 2) Н20 Н 10а 11а 48 12а 41

1) АсОН, Д; 2) Н20 ОМе 10е - - 12Ь -85

1) Ac0H+MeS03H, Д; 2) Н20 Н 10а 11а 64 - -

1) АсОН+МеS03Н, Д; 2) Н20 ОМе 10е - - - -

Использование более кислых условий проведения реакции (АсОН/МеБОзН) позволило получить с хорошим выходом (64%) желаемый триптамин 11а. Гидразон 10е в этих условиях осмолялся. При варьировании условий (НСООН, СРзСООН) получить целевой продукт не удалось. Благодаря использованию подобранных условий (АсОН/МеЗОзН) удалось получить большую серию производных триптаминов 11а-Ь и его гомологов НИ (таблица 7). Было показано, что вместо гидразонов можно непосредственно использовать имин и арилгидразин. Оказалось, что с помощью разработанного метода не удается синтезировать производные индола

с сильно акцепторными (CN) или донорными заместителями (ОМе), так как соответствующие гидразоны осмолялись в условиях реакции.

NH2

[>RF ♦ (TV1^ _ACOH ^ _ACOH

N -HCl MeS03H Г , Г Vrf MeS03H У J H N J

H HCl

1a,c,e 11a-l 10a-e

Таблица 7. Синтез производных триптаминов и их гомологов

Имин Арилгидразин Триптамин

номер Rf n R номер выход, %

1а CF, 1 H lia 64

1а CF, 1 4-Me 11b 58

1а CF, 1 4-F 11c 67

1а CF, 1 2,4-diMe lid 70

1а CF3 1 4-C1 lie 66

1а CF3 1 4-Br llf 68

1а CF3 1 3,5-diMe llg 55

1а CF3 1 2,3-diMe llh 47

1с CF, 2 H lli 69

1с CF3 2 4-Br и,i 86

le CF3 3 H llk 67

le CF3 3 4-Br 111 72

С2р5-3амещенный гидразон 10Ь в кислых условиях образовывал сложную смесь веществ. Однако при использовании ацетильной защиты удалось преодолеть эти трудности и впервые получить производное 2-С2Р5-триптамина с выходом 36%.

10Ь 13а, 92% 14а, 36%

Чтобы расширить синтетические возможности разработанного нами метода, мы решили показать возможность модификации в уже «готовом» индольном гетероцикле. Так было продемонстрировано, что атом брома в 5-м положении /V-защищенного триптамина 14Ь легко может замещаться на другие функциональные группы (таблица 8). Таким образом, были синтезированы производные триптамина с циано - 14с или с сульфидной 14<М группами.

11f 14b 14c-f

Таблица 8. Замещение Br в соединении 14b

Условия X Продукт Выход. %

CuCN, NMP, Д CN 14c 79

Pd(dba)2, XantPhos, iPr2NEt, диоксан, Д 4-MeC6H4S 14d 90

Pd(dba)2, XantPhos, iPr2NEt, диоксан, Д 4-MeOC6H4S 14e 96

Pd(dba)2, XantPhos, iPr2NEt, диоксан, Д HO(CH2)2S 14f 97

В результате нами был разработан новый метод синтеза 2-перфторалкилзамещенных триптаминов и их гомологов на основе реакции Фишера, исходя из фторированных иминов 1а-е.

5. Азидо-Уги реакция 2-замещенных циклических иминов Тетразолы нашли широкое применение в медицинской химии, фармакологии, материаловедении, металоорганической и координационной химии. За последние 10 лет интерес к тетразолам, содержащим фрагмент циклического амина, сильно возрос благодаря их успешному применению в хиральном органокатализе. Синтез данных соединений производится из пролина и его коммерчески доступных производных, и как следствие их структурное разнообразие ограничено.

Ov\ Qv» Q^Y

И Тл, ¿i N \ <- H HN-N N H

H HN-N H HN-N H

Тетразолсожержащие производные пролина, используемые в органокатализе Нам удалось разработать простой и эффективный метод синтеза хиральных 1Н-тетразолов, содержащих фрагмент циклического амина. Данный метод состоит в: 1) использовании циклических кетиминов в азидо-Уги реакции и получении 1,5-дизамещенных тетразолов; 2) разделении продукта реакции на индивидуальные энантиомеры; 3) удалении защитной группы с тетразольного атома азота и получении хирального 1Я-тетразола, содержащего фрагмент циклического амина.

и' N R -

/ -yn N-N-ra

r~hL R H

n = 1'2'3 r h m Pg m

n-n

A - азидо-Уги реакция; |_ N' Д,, n С \.J>„ f\ "

В - разделение энантиомеров; в N " '4n

С - удаление защитной группы R H R H

Сначала была подробно изучена азидо-Уги реакция с циклическими кетиминами. TMSN3 в метаноле был использован как удобный источник HN3, бензилизонитрил в качестве модельного изонитрила. Было установлено, что превращение особенно чувствительно к размеру цикла и заместителю в имине. Так, 2-алкилпирролины легко вступают в азидо-Уги реакцию с изонитрилом и HN3, давая соответствующие 1,5-дизамещенные тетразолы 16a-g в основном с высокими выходами (таблица 9). При введении же в превращение 2-фенилпирролина 2h и других арилпирролинов (не приведены в таблице 9) наблюдалось образование N-бензилтетразола 17а вместо целевых продуктов. Интересно отметить, что использование иминов с дополнительными функциональными группами не препятствует прохождению азидо-Уги реакции и целевые продукты 16i, 16j были выделены с выходами 80 и 61% соответственно.

м 'Вп

/ \ tmsn3 .—. в„

ri-4 ) + BnNC -~ N-K „ тмсы МеОН N-N'Sn

R N МеОН N } BnNC + TMSN3 -► N- "í

r1 n

R H N

2a-j 15a 16a-j 17a

Таблица 9. Синтез тетразольных производных пирролидинов 16a-j

R1 Имин Продукт Выход, % R' Имин Продукт Выход, %

Me 2a 16a 51 /Bu 2f 16f 64

Et 2b 16b 66 1-Ad 2g 16g 50

Bu 2c 16c 56 Ph 2h 0

¿Lo, 2d 16d 72 CH2SMe 2i 16i 80

c-Pentyl 2e 16e 75 О 2j Щ 61

2-Арил- и 2-алкилпиперидеины и тетрагидроазепины реагируют с бензилизонитрилом и HN3 с образование соответствующих тетразолов 18a-i; 19a-g

(таблица 10). Причем, в случае шестичленных иминов За-1 превращение в основном протекает с высокими выходами (44-77%), приводя к продуктам 18а-1. Тетрагидроазепины 4а^, вступая в азидо-Уги реакцию, превращаются в целевые продукты 19а^ в основном со средними выходами (20-63%). Интересно отметить, что как и в случае пиррролинов, замещенные пиперидеины и тетрагидроазепины ЗЬ и 4Г, содержащие дополнительные функциональные группы, давали желаемые тетразолы с хорошими выходами (63% и 57% соответственно). Таким образом, каких-либо ограничений в структуре имина не наблюдалось.

М 'Вп

+ ВпМС -1 Т)]

„■ м^ МеОН /

N

к Н

Зач; 4а-д 15а 18аи; 19а-д

Таблица 10. Синтез тетразольных производных

Я Имин п Продукт Выход, %

с-Неху1 За 1 18а 65

3,5-<ШеС6Н3 ЗЬ 1 18Ь 69

4-СР3С6Н4 Зс 1 18с 69

СС- Зё 1 18(1 46

Ох Зе 1 18е 68

/Ви ЗГ 1 18Г 44

2-Ригу1 зц 1 18е 73

Оо< зь 1 18Ь 63

СН(РЬ)2 3! 1 181 77

Ви 4а 2 19а 63

2-Т1норЬепу1 4Ь 2 19Ь 29

РИ 4с 2 19с 52

/Ви 4с1 2 19(1 45

2-Ригу1 4е 2 19е 20

Оо< 41 2 19Г 57

4-МеОС6Н4 2 19й 49

Далее было исследовано влияние изонитрильной компоненты на протекание превращения (таблица 11). 2-(3,5-Диметилфенил)-тетрагидропиридин ЗЬ был использован в качестве модельного имина. В основном целевые тетразолы были выделены с хорошими выходами 18Ь, 20Ьм (47-84%). Каких-либо ограничений в

структуре используемых изоиитрилов не было найдено. В случае использования изонитрилов 15с, 15Г, 15g и 15Ь, синтезированных из природных аминокислот (глицин, лейцин, валин и Р-аланин), были получены тетразольные аналоги полусинтетических дипептидов 20с, 201", 20g и 20Ь. Тетразолы 20Г и 20g, содержащие 2 стереоцентра, были выделены в виде смеси диастереоизомеров 1/1.

„Я2

r2nc

tmsn3

3b 15a-i 18b, 20b-i

Таблица 11. Изучение влияние изонитрильной компоненты

R¿ Изонитрил Продукт Выход, %

Вп 15a 18b 69

/Ви 15b 20b 61

CH2COOEt 15c 20c 47

Allyl 15d 20d 67

Bu 15e 20e 70

15f 20f<a] 70

15g 20g[al 84

EtOOC^^ 15h 20h 53

Cf^ 15i 20i 50

H

Til

Два диастереоизомера в соотношении 1/1.

Изучив азидо-Уги реакцию с апкил- и арилзамещенными циклическими иминами 2a-j, За-i и 4a-g, мы решили также исследовать фторированные имины 1а-е в синтезе 1,5-дизамещенных тетразолов (таблица 12). Оказалось, что 2-CF3-замещенные имины 1а,с,е взаимодействуют с бензилизонитрилом и HN3 с образованием целевых продуктов 21а,с,е с хорошими выходами (50-80%). При использовании же 2-СгР5-пирролина Ib желаемый тетразол 21Ь был выделен лишь в следовых количествах (5%). Основным продуктом реакции был iV-бензилтетразол 17а (75%). В случае же 2-С2Р5-тетрагидропиридина Id реакция проходила быстрее, и

целевой тетразол был выделен с 22% выходом. Однако jV-бензилтетразол 17а был также основным продуктом превращения (67%).

Для исследования влияния изонитрильной компоненты на азидо-Уги реакцию с фторированными иминами был использован модельный 2-СРз-тетрагидропиридин 1с. Как и раньше, каких-либо ограничений в структуре изонитрила не наблюдалось (таблица 12). Во всех случаях были выделены целевые тетразолы 21с и 21f-n в основном с высокими выходами (58-84%).

N 'Вп

♦ R2NC ^ ^ХгД'п

F N TMSN3 N

Rf h

n= 1,2,3

1a-e 15a-i 21a-n

Таблица 12. Азидо-Уги реакция с фторированными иминами 1а-е

Rf n Имин R2 Изонитрил Продукт Выход, %

CF, 1 la Bn 15a 21a 54

C?F, 1 lb Bn 15a 21b 5

CF, 2 lc Bn 15a 21c 80

C?F, 2 Id Bn 15a 21d 22

CF, 3 le Bn 15a 21e 50

CF, 2 lc ®u 15b 21f 58

CF, 2 lc CH2COOEt 15c 21g 62

CF, 2 lc Allyl 15d 21h 80

CF, 2 lc Bu 15e 21 ■ 81

CF, 2 lc EtOOC^v^ 15f 21jM 67

CF, 2 lc MeOOC^J-^ 15g 21k[al 67

CF, 2 lc EtOOC----- 15h 211 84

CF, 2 lc of H 15i 21m 77

CF, 2 lc 15j 21nM 60

При использовании изонитрилов, синтезированных из природных аминокислот 15с, 15f, 15g, 15h и 15j (глицин, лейцин, валин, Р- и а-аланин), были получены тетразольные аналоги полусинтетических дипептидов 21g, 21j, 21k, 211 и 21n. 1,5-

Дизамещенные тетразолы 21j, 21к и 21п, содержащие два стереоцентра, были выделены вновь в виде двух диастереоизомеров в соотношении 1/1.

В хиральном органокатализе используются А7/-тетразолы, поэтому нами был разработан метод удаления бензильной группы с тетразольного атома азота с помощью гидрогенолиза в присутствии 10% Pd/C (10 мольных %) и давлении водорода 1 атм. в метаноле (таблица 13). Оказалось, что дебензилирование проходит гладко с образованием ЛЩ-тетразолов 22a-h, с выходами 87-98%.

"Pd/C,H- VsOn N MeOH

16e, 18a-b, 19a, 22a-h

19c, 21a, 21c, 21e

Таблица 13. Удаление бензильной группы гидрогенолизом

JV-бензилтетразол Продукт Выход, %

R n Номер

c-Pentyl 1 16e 22a 97

CF3 1 21a 22b 87

c-Hexyl 2 18a 22c 94

3,5-diMeC6H3 2 18b 22d 95

CF, 2 21c 22e 96

Bu 3 19a 22f 98

Ph 3 19c 22g 90

CF3 3 21e 22h 92

Так как в результате азидо-Уги реакции образуется рацемичесий продукт, то для получения хирального органокатализатора необходимо расщепление рацемата на энантиомеры. Для этих целей мы выбрали раскристаллизацию диастереомерных солей Ь-винной кислоты. В результате удалось получить с хорошими выходами индивидуальные Я- и 5-энантиомеры (35% и 40% в расчете на массу исходного рацемата). Абсолютная конфигурация (7?,)-энантиомера 18е была определена с помощью рентгеноструктурного анализа

соответствующего тартрата. Далее с (К)-энантиомером 18е проводили реакцию дебензилирования в ранее подобранных

условиях. В результате было получено оптически чистое соединение 221.

17

1)1--винная ___

осадок"'00" "О HfO

Р^03 ■ ВП N^-O HN^-O

I Ч-/ MeOH N>,N W

35% N 93%

HN ) (RJ-энантиомер 22i

Bn ' '—^

f\ / \ fi4J

LI Kl --'

18e

1) L-винная

кислота, EtOH " "N" 4Q%

раствор fSJ-энантиомер

2) K2C03

Наконец, мы продемонстрировали возможность использования 22i в модельной реакции между 3-фенилпропаналем и эфирами азадикарбоновой кислоты. Соединение 22i оказалось эффективным энантиоселективным органокатализатором. Продукты аминирования / восстановления 23а и 23Ь были выделены с хорошими выходами (75% и 72%) и высокой энантиоселективностью (92% и >99%). Причем в случае соединения 23Ь наблюдалось образование только одного энантиомера. Таким образом, наши ожидания по поводу эффективности нового хирального органокатализатора полностью подтвердились.

н

ROOC. »N. + Phv^^ 10% 22i R00tXN'N-COOR

C00R ^сно I

2 2 онсг^'

R"Et'fBu |NaBH4

| МеОН

Н

23а R - Et, (75%), 92% ее R°°C"N'N"COOR 23b R - fBu, (72%), >99% ее I ph

НОН2С—

В результате были изучены особенности азидо-Уги реакции с 2-алкил-, 2-арил-, 2-гетарил- и 2-перфторалкилзамещенными циклическими иминами с разными размерами цикла (5-, 6- и 7-). Было показано, что влияние иминной компоненты на реакцию значительно больше, чем влияние структуры изонитрила. Реакция позволяет получить разнообразные 1,5-дизамещенные тетразолы, содержащие фрагмент циклического амина, в основном с высокими выходами. Последующее дебензилирование открывает новый путь к получению 5-замещенпых-1Я-тетразолов. Была продемонстрирована возможность простого разделения энантиомеров одного из

продуктов азидо-Уги реакции с помощью раскристаллизации с винной кислотой. Оказалось, что новый хиральный 1//-5-замещенный тетразол 221 является эффективным катализатором.

Выводы

1. Выявлена повышенная электрофильность перфторалкилзамещенных циклических кетиминов по сравнению с нефторированными аналогами в реакциях с индолами и с помощью квантово-химических расчетов.

2. Изучена реакция аминоалкилирования индолов циклическими иминами. Показано, что для протекания реакции требуется активатор - кислота Льюиса (наилучшие результаты получены с ВР3-Е120). Разработан метод синтеза 3-замещенных индолов, содержащих фрагмент циклического амина и фторированный фрагмент.

3. Исследована реакция аминоалкилирования пирролов циклическими иминами. Показано, что взаимодействие протекает только с иминами, содержащими перфторированные заместители. Выявлена необычная региоселективность реакции, которая приводит к образованию р-изомера в качестве основного продукта.

4. Выявлено существенное влияние стерического объема перфторалкильной группы на реакционную способность циклических кетиминов. Так, 2-С2Р5-производные обладают существенно меньшей реакционной способностью.

5. Впервые разработан одностадийный синтез 2-перфторапкилзамещенных триптаминов и их гомологов на основе реакции Фишера с перфторалкилзамещенными циклическими иминами. Показано, что в отличие от нефторированных кетиминов, 2-перфторалкилзамещенные циклические имины образуют устойчивые гидразоны, которые в кислых условиях вступают в перегруппировку Фишера.

6. Изучена азидо-Уги реакция с циклическими иминами. Показано, что реакция носит общий характер. Выявлено, что основное влияние на протекание реакции оказывает размер цикла и природа а-заместителей в циклическом имине. Продемонстрирована возможность расщепления энантиомеров продуктов азидо-Уги реакции с помощью раскристаллизации с винной кислотой. Разработан метод синтеза ЫН-тетразолов за счет дебензилирования продуктов азидо-Уги реакции.

7. На базе азидо-Уги реакции разработано новое семейство хиральных тетразольных органокатализаторов, содержащих фрагмент циклического амина. На примере реакции электрофильного аминирования 3-фенилпропаналя продемонстрирована высокая эффективность данного типа органокатализаторов, позволяющих получать целевые продукты с энантиомерным избытком вплоть до ее>99%.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. О. I. Shmatova, N. Е. Shevchenko, Е. S. Balenkova, G.-V. Roschenthaler, V/ G. Nenajdenko. Friedel-Crafts alkylation of natural amino acid-derived pyrroles with CF3-substituted cyclic imines IIMendeleev Commun., 2013,23, 92-93.

2. N. E. Shevchenko, О. I. Shmatova, E. S. Balenkova, G.-V. Roschenthaler, V. G. Nenajdenko. Aminoalkylation of indoles with a-polyfluoroalkylated cyclic imines // Eur. J. Org. Chem., 2013, 2237-2245.

3. О. I. Shmatova, N. E. Shevchenko, E. S. Balenkova, G.-V. Roschenthaler, V. G. Nenajdenko. Highly p-regioselective Friedel-Crafts aminoalkylation of pyrroles with cyclic perfluoroalkylated imines II Eur. J. Org. Chem., 2013, 3049-3058.

4. О. I. Shmatova, V. G. Nenajdenko. Tetrazole-substituted five, six, and seven-membered cyclic amines bearing perfluoroalkyl groups - efficient synthesis by azido-Ugi reaction // Eur. J. Org. Chem., 2013, 6397-6403.

5. О. I. Shmatova, V. G. Nenajdenko. Synthesis of tetrazole-derived organocatalysts via azido-Ugi reaction with cyclic ketimines II J. Org. Chem., 2013, 78, 9214-9222.

6. О. И. Шматова. Синтез новых хиральных 5-циклоамино-тетразолов из циклических иминов реакцией Уги // XXМеждународная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», Россия, Москва, 8-13 апреля 2013.

7. О. И. Шматова, Н. Е. Шевченко, В. Г. Ненайденко. Синтетические возможности фторированных циклических иминов // 9-я Всероссийская конференция «химия фтора», Россия, Москва, 22 -26 октября 2012, Р-09.

8. N. Е. Shevchenko, О. I. Shmatova, G.-V. Roschentaler, V. G. Nenjdenko. A-Perfluoroalkyl cyclic imines as versatile building blocks // 20th International symposium on fluorine chemistry, Japan, Kyoto, 22 - 27 july 2012, 2A-8.

Заказ № 54-Р/10/2013 Подписано в печать 16.10.13 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 www.cfr.ru; e-mail: info@cfr.ru

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ Кафедра химии нефти и органического катализа

04201363641

На правах рукописи

м|ь<#.;1: ¿Л

Шматова Ольга Игоревна

Новые реакции циклических кетйминов

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор В. Г. Ненайденко

Москва - 2013

Оглавление

1. Введение.....................................................................................................................................3

2. Обзор литературы:.................................................................................................................4

реакции трифторметилзамещенных иминов с С-нуклеофилами.............................................4

2.1. Нуклеофильное присоединение металлоорганических соединений.............................5

2.1.1. Литийорганические реагенты...................................................................................5

2.1.1.1. Арии- и алкшлитиевые соединения....................................................................5

2.1.1.2. Ацетилениды лития.............................................................................................8

2.1.1.3. Литиевые производные фосфонатов, сульфоксидов и сульфонов...............10

2.1.2. Магнийорганические реагенты................................................................................14

2.1.3. Цинкорганическиереагенты....................................................................................18

2.1.4. Другие металлоорганические реагенты.................................................................21

2.2. Аминоалкилирование ароматических соединений: реакция Фриделя-Крафтса.......23

2.2.1. Аминоалкилирования, сопровождающиеся гетероциклизациями........................29

2.2.2. Асимметрическое аминоалкилирование.................................................................32

2.3. Реакция Манниха..............................................................................................................35

2.3.1. Реакции Манниха, сопровождающиеся гетероциклизациями..............................37

2.3.2. Асимметрические варианты реакции Манниха.....................................................40

2.4. Присоединение цианистоводородной кислоты: реакция Штрекера...........................43

2.4.1. Асимметрические варианты реакции Штрекера.................................................46

2.5. Реакция аза-Анри (нитро-Манних).................................................................................47

2.6. Реакция Михаэля..............................................................................................................48

2.7. Взаимодействие с акцепторными олефинами: реакция Бейлиса-Хиллмана..............49

2.8. Аза-бензоиновая конденсация и ее аналоги..................................................................50

2.9. Реакция Уги.......................................................................................................................51

2.10. Взаимодействие с реактивом Рупперта........................................................................53

2.11. Реакции с другими С-нуклеофилами............................................................................54

2.12. Заключение.....................................................................................................................55

3. Обсуждение результатов........................................................................................................57

3.1. Синтез исходных циклических иминов.........................................................................57

3.2. Аминоалкилирование индолов.......................................................................................58

3.3. Аминоалкилирование пирролов.....................................................................................65

3.4. Реакции 2-перфторалкилзамещенных циклических иминов с арилгидразинами.....75

3.5. Азидо-Уги реакция 2-замещенных циклических иминов............................................82

4. Экспериментальная часть.......................................................................................................97

4.1. Синтез исходных 2-замещенных циклических иминов...............................................97

4.2. Аминоалкилирование индолов.....................................................................................100

4.3. Аминоалкилирование пирролов...................................................................................111

4.4. Реакции 2-перфторалкилзамещенных циклических иминов с арилгидразинами ... 124

4.5. Азидо-Уги реакция с 2-замещенными циклическими иминами...............................135

5. Выводы...................................................................................................................................157

6. Список литературы...............................................................................................................158

1. Введение

Амины - один из важнейших классов органических соединений, который часто встречается в природе (алкалоиды, аминокислоты и др.). Существенная часть лекарственных препаратов имеет структурный фрагмент, содержащий аминогруппу. Одними из важнейших представителей аминов являются циклические амины (например: пролин, пипеколиновая кислота). В современной медицинской химии введение фрагмента циклического амина активно используется для создания новых лекарственных препаратов.

Использование фторсодержащих соединений также занимает особое место в современной медицинской химии и материаловедении. Известно, что введение перфторалкильной группы в биологически активные соединения является мощным инструментом в разработке лекарственных препаратов, так как приводит к значительному изменению физико-химических свойств и улучшению метаболической стабильности получаемых веществ.

Ранее в нашей научной группе были показаны богатые синтетические возможности циклических кетиминов. В данной работе продолжено изучение этих веществ. Кроме того, особое внимание было уделено мало изученным перфторалкилзамещенным циклическим кетиминам, которые можно использовать в качестве удобных «строительных блоков» для введения в целевые молекулы как фрагмента циклического амина или алкиламинной группы, так и перфторированного заместителя.

2. Обзор литературы: реакции трифторметилзамещенных иминов с С-нуклеофилами

^ Значение фторорганических соединений для современной фармакологии и

материаловедения трудно переоценить. Многие новые материалы с уникальными свойствами, такие как органические полупроводники и материалы для нелинейной оптики, смазки и жидкие кристаллы являются органическими фторсодержащими соединениями. Известно, что примерно 25% всех появляющихся на сегодняшний день лекарств содержат в своей структуре хотя бы один атом фтора, а доля фторорганических соединений среди агрохимикатов составляет 30%.

Известные методы прямого фторирования далеко не всегда позволяют ввести атом фтора или фторированный фрагмент в заданное положение целевой молекулы, поэтому синтонный подход, использующий фторированные строительные блоки, является удобной альтернативой в направленном синтезе фторированных соединений. Следовательно, разработка новых подходов к синтезу фторсодержащих строительных блоков и исследование их свойств является важной задачей современной органической химии.

Трифторметилзамещенные имины могут служить удобными исходными соединениями для введения в целевую молекулу фторированного фрагмента, а также аминогруппы. Данный обзор посвящен реакциям трифторметилзамещенных иминов с различными С- нуклеофилами, такими как:

-металлоорганические соединения (литий-, цинк-органические вещества, реактив Гриньяра, а также другие металлоорганические соединения) -циановодородная кислота (реакция Штрекера)

-кетоны и их синтетические эквиваленты (енамины, еноляты, эфиры енолов)

-нитроалканы

-реактив Рупперта

-электронодонорные ароматические соединения: индолы, пирролы, фураны, тиофены, фенолы, анилины и другие (реакция Фриделя-Крафтса)

-электронодефицитные олефины (реакция Бейлиса-Хиллмана) -другие.

2.1. Нуклеофильное присоединение металлоорганических соединений

2.1.1. Литийорганические реагенты 2.1.1.1. Арил- и алкиллитиевые соединения

Взаимодействие с металлоорганическими соединениями - одна из наиболее

изученных реакций перфторалкилзамещенных иминов, при этом около половины публикаций на эту тему посвящено именно реакциям литийорганических производных.

Имины трифторпируватов могут выступать в качестве исходных соединений для

12 3

синтеза замещенных аминокислот '' . Так п-метоксифенилимин 1а легко вступает в реакцию с арил- и алкиллитиевыми соединениями, давая А^-защищенные-а-СРз-аминокислоты 21.

Р,С N ИИ " МНРМР

РМР _

СООШи 1а

ТИР, -78°С

Р3С

/тххиви <95 -97%)

К = Ви, РИ, р^' -Г-

Биологически интересные соединения 4 - производные трифторметилглицина, содержащие М-(диэтоксифосфорил)дифторацетильный фрагмент, были синтезированы присоединением бутил-, фенил- и фенилацетиленида лития к соответствующему имину трифторпирувата За с хорошими выходами2.

О

О ЧЖЦ О О

ТНР, -78°С У

Л ГР 2) Н30+ ^ РР

МеООС^СРз МеООС СРз „

За 4

И = Ви (74%),

^РЬ(69%), Р? = РИ, (62%).

Другие новые производные аланина 6, содержащие трифторметильную группу, были синтезированы реакцией присоединения литийорганического производного карборана 5а к иминам трифторпирувата ЗЬ-с. При использовании имина Зс, имеющего хиральный фрагмент, была получена смесь двух диастереомеров в соотношении 1:1, которые удалось разделить простой перекристаллизацией3.

РзС

I

1)Е12О, -78°С

I 2) Н30+

СООМе л

о ВН

ЗЬ-с

О

К = Вое (89%); И = ^

(66%).

М-Фенилимин гексафторацетона 7а присоединяет метиллитий в эфире с 72% выходом4. А^-(Фенилтио)имин фтораля 9а также присоединяет бензиллитий с хорошим выходом (70%)5.

F3C. /М

Ph Ph

I Mol i r\J-b\°r _ _ Mej,

7a

Y

CF3

MeLi, 0-(-5)°C FC

Et20

(72%)

8

CF,

F3C. 9a

-NSPh

BnLi

F3C-. .NHSPh

Y (70%)

Bn 10

В нескольких работах была описана последовательная обработка арилселенида 11а или сульфида lib диизопропиламидом лития, (гексафтордиизопропилиден)анилином 7а, а затем водным раствором хлорида аммония, что давало селенид 12а или сульфид 12Ь с выходами 96% и 76% соответственно6'7,8. Селенид 12а был в дальнейшем использован для получения первого примера соединения с четырехкоординационным селеном.

aî^ÔTBDMS

х"

Ph,

1) LDA, -78°С

'Ph 11а-Ь

'N _>

F3C^CF3 2) NH4CI, Н20

7а

èF3

OTBDMS

X = Se (96%), X = S (76%).

Ph 12а-Ь

Группой английских ученых изучались реакции литийорганических соединений с перфтор(2,6-диметил-1-азациклогексеном) 13. Было показано, что действие двух эквивалентов литийорганического соединения на исследуемое вещество 13 при охлаждении в смеси диэтилового эфира и циклогексана дает продукты присоединения/замещения - анионы 14, которые при осторожном добавлении к реакционной смеси водной серной кислоты при охлаждении преобразовывались в соединения 15. В то же время анион 14 при 40°С претерпевает внутримолекулярную реакцию нуклеофильного замещения с отщеплением фторид-иона, в результате чего образуется бициклическое соединение 169'10

R = Me (63%), R = Ph (28%).

15

(72%)

13 14

Р

РГ1 16

Особое значение для органической химии имеет синтез оптически активных

веществ. Так, группой ученых

11,12,13,14

изучалась диастереоселективность присоединения

литийорганических соединений к оптически активным иминам 9Ь. Исходный имин 9Ь

(X = Н) был синтезирован из коммерчески доступного (З^-лейцинола, защищенного по спиртовой группе, и фтораля. Имины 9Ь вводились в реакцию с алкил-, арил- и гетероарил- литийорганическими соединениями. Без выделения продукта присоединения реакционная смесь обрабатывалась фторидом тетрабутиламония в ТГФ с добавлением или без добавления уксусной кислоты. В результате была получена серия аминоспиртов 17 с диастереоселективностью от 5/1 до 40/1 и выходами от 15% до 75%. Во всех случаях (8,8)-диастереомер был основным продуктом реакции. фф-Диастереомер легко отделялся от основного колоночной хроматографией.

1) ГШ, -78°С

9Ь

2) Удаление защиты F3C N ^^ а R

R = Alk, Ar, Hetaryl; (15-75%)

X = H, F; dr = 5/1 - 99/1

Pg = TBDMS, TES.

Асимметрический синтез замещенных (3-аминоспиртов из оптически активного трифторметилзамещенного имина 18а описан в работе15. Стереоселективная реакция присоединения литийорганических реагентов к оптически активному иминоспирту 18а проходит со средними или высокими выходами (49-74%) и с высокой диастереоселективностью.

Vh RLI (3eq) Vh ,49 - 74%,

18%rAjoH THF, -78°C iJoH 19 dr-74/26 F3C Ph F3C ^ Ph

R = Me, Bu, Vinyl, 4-MeC6H4, /Pr.

Для получения оптически чистых аминов был разработан метод, основанный на реакции присоединения металлоорганических соединений к оптически активным сульфинилиминам16'17. Например, взаимодействие СТз-сульфинилимина 9с с фениллитием приводит к получению трифторметилзамещенного амина 20а с высокой диастереоселективностью {de - 96%). Интересно отметить, что особое внимание в работе уделялось зависимости выхода продукта от чистоты исходного имина16.

. Чистота исходного Выход О PhLi _ -У имина продукта

fRl|,^NArF ГГТ-^ и ! 99% 83% (96%de)

tBu N CF., THF. ^ CF3 64% 62% (96%de)

9c (S) 20a (S, S)

Более детально диастереоселективное присоединение металлорганических

соединений к СБз-сульфинилимину 9с было изучено в работе17. Взаимодействие

сульфинилимина 9с (Б) конфигурации с фениллитиевыми производными протекает с выходами от средних до почти количественных (52-95%) и с высокой диастереоселективностью. Тот факт, что основным продуктом реакции был (8,8)-диастереомер 20 позволил предположить, что превращение происходит без хелатирования металла с кислородом сульфинильной группы.

ки

О

и

"СР3 тнр, -78°С

О К К = Р1"1, 4-МеОС6Н4, 4-Ме8С6Н4, 4-МеС6Н4, РупсПп-2-у1, 3,5-с11Р-С6Нз, 4-РС6Н4; 3 с1г - 96/4 - 100/1 (52-95%).

Н

9с ее; 20 (8,8)

18 10 9П

В работах ' ' показано, что реакция оптически активных производных 2-{п-толилсульфинил)бензилкарбанионов 21 с трифторзамещенными иминами 9, 18, 22-25 проходит с высокой диастереоселективностью и является одним из лучших методов создания оптически чистого бензилзамещенного углеродного центра. Так были

■у

синтезированы оптически активные предшественноики а-СРз-аминокислот (Я = СООЕ^ 2-Ригу1), фторзамещенных индолинов, Р-аминокислот и других соединений. Следует отметить, что при переходе от первичного карбаниона к вторичному (II1 = Н->Ме, Е1, А11у1, Вп) диастереоселективность реакции резко увеличивается и приводит к образованию лишь одного диастереомера 26.

РМР.

N

1

ША

И2^^ ТНР, -78°С

21 9, 18, 22-25

Р1 = Н, Ме, Е\, АНу1, Вп;

Н2 = Н, 2-Ригу1, СООЕ1, РИ, Ме; Яр = СР3, С2Рб.

с1г>67/33 - 98/2 (40 - 86%)

2.1.1.2. Ацетилениды лития

Помимо алкил- и ариллитиевых реагентов во взаимодействие с

перфторалкилзамещенными иминами вступают и ацетилениды лития. Альдимин 9сМ реагирует с ацетиленидами 27 при -78°С, давая пропаргиламины 28 с хорошими выходами (71-94%). При использовании оптически активного альдимина ^ (Я1 = (II)-РЬ(СН)СН20Ме) были получены пропаргиламины 28 с высокой диастереоселективностью {йе> 98%)21'22'23.

F,C

,R2 PhMe

Li'

-78°C FoC

R1 = Bn (83 - 94%), R1 = PMP (71 - 84%), R1 = (RjPh(CH)CH2OMe; (77 - 95%) de > 98%.

9d-f 27

R2 = TMS, Bu, Ph.

Эффективные методы получения аналогов орнитина и аргинина описаны в

работах

24,25

Ключевой стадией данных синтезов является региоселективное

присоединение ацетиленида лития 27а к JV-защищенным иминам трифторпирувата 3b,d.

-Pg

^^ 1 > IUI- U-M П1М

~pg +

3b,d COOMe Li

-n(tms)2 Dthf.-78-c _hn

29

(91 - 95%)

COOMe cf3

2) НС1/Н20

27а

Рд = СЬг, Вое.

26

Подобная реакция также была изучена на более широком круге субстратов . Ы-защищенные имины трифторпирувата Зе-Г при взаимодействии с серией ацетиленидов лития 27 превращались в соответствующие пропаргиламины 30, которые затем обрабатывались аллилбромидом в присутствии гидрида натрия. В результате были получены /У-аллилпропаргиламины 31 с выходами от невысоких до хороших (28-60%) в расчете на 2 стадии. Рд.

'N

3e-f Л

F3C COOMe Ll

,R

thf -78°С

МеООС CF3

.-Рд

МеООС CF3

Рд = Ts, S02Ph, Cbz; R = Н, Bu, CH2OMe, c-Propyl, C(Me)=CH2.

27 30

(28 - 60%)

Новый ненуклеозидный обратимый ингибитор транскриптазы (МЫШЬ) ВИЧ бензотиадиазин 33 бьш синтезирован присоединением ацетиленида лития 27Ь к имину 32 в присутствии 0.5 эквивалента эфирата трехфтористого бора с выходом 35%27.

thf

BF3*Et20

27b

,cf3

(35%)

NH

S^O 33 H О

Серия оптически чистых а-трифторметил-а-пропаргилсульфиниламинов 36 была получена прибавлением ацетиленидов лития 27, генерируемых in situ действием бутиллития на терминальный алкин, к хиральным CF3-замещенным (S)-N-mpem-6y~rw\-сульфинилкетиминам 18, 34-35 с хорошими выходами (56-97%) и высокой диастереоселективностью (dr>99:1). Энантиомерно чистые трифторметилпропаргиламины 37 были затем получены кислотным отщеплением тре/я-бутилсульфинильной группы28.

о

II

Л<

18, 34-35

& т|(0/рг)4

и-

ТНР, -78°С

27

Р1 = РЬ, 4-МеОС6Н4, 4-С1С6Н4, Неху1; Р2 = РИ, Неху1, с-Ргору1, Ви, СР3, ТМЭ.

К2

О

Р11

36

(56 - 97%) с1г >99/1

НС1

МеОН ауохапе

37

(87 - 97%)

2.1.1.3. Литиевые производные фосфонатов, сульфоксидов и сульфонов Последние два десятилетия активно изучаются производные фосфонатов, которые

нашли широкое применение в органической химии и агрохимии, а также в медицине. Особый интерес представляют аминофосфонаты и фосфопептиды. Используя металлоорганические производные эфиров фосфонатов в реакции с иминами, можно синтезировать Р-аминофосфонаты. Трифторзамещенные имины 3, 7 легко реагируют с диэтиловым эфиром этилфосфоната 38а и его диметиламинопроизводным 38Ь в присутствии бутиллития в тетрагидрофуране при -78°С и дают Р-аминофосфонаты с хорошими или близкими к количественным выходами (60-98%).

.Рд

=срз-

I «га — т-.г^с

РзСгк2

о ^

рд

и.ОВ ОЕ1

Ви1\

С

3,7

Р1 38а-Ь

ТНР, -78°С

ЕЮ-Р=0 ОЕ1 39

Р1 = Н, ЫМе2;

СООМе; Рд = РИСО, Вое; (60 - 98%).

Присоединение диэтил литийдифторметилфосфоната 40 к замещенным иминам 18Ь-с приводит к образованию соединений 41 с хорошим выходом (95%) в случае фенильного и низким - для алкильного заместителя (27%) при атоме азота.

К*.

29

О

II

ср + ею-р-ср2н

-78°С

41

СШ

18Ь-с 40 Р = РИ (95%), Р = Ви (27%).

Еще один пример получения Р-аминофосфонатов из имина был описан в работе30. Имин 9е вводили в реакцию с литиевой солью диэтилметилфосфоната 42а, в результате чего был получен продукт присоединения 43 с хорошим выходом (84%).

РзС.

.14.

•РМР

10Е, ^_.

^ ^ОЕ1 ТНР, -78°С

Р3С

РМР

1^9 (84%)

.¡