Иммобилизованные органокатализаторы: фосфорная кислота на основе БИНОЛа в реакциях нуклеофильного присоединения к иминам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА

Химический факультет

На правах рукописи

Патрикеева Людмила Сергеевна

ИММОБИЛИЗОВАННЫЕ ОРГАНОКАТАЛИЗАТОРЫ: ФОСФОРНАЯ КИСЛОТА НА ОСНОВЕ БИНОЛа В РЕАКЦИЯХ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ К ИМИНАМ

02.00.08 — химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

14 ноя т

Москва -2013

005537784

005537784

Работа выполнена в лаборатории элементоорганических соединений на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова и в Университете Монпелье II (Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM), Université Montpellier II Sciences et Techniques du Languedoc, France)

Научные руководители: д.х.н., академик РАН, профессор

Официальные оппоненты:

Злотин Сергей Григорьевич, д.х.н., профессор заведующий лабораторией тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук

Защита состоится «4» декабря 2013 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д.501.001.69 по химическим наукам при МГУ имени М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1. строение 3, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан «1» ноября 2013 года. Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор химических наук, профессор

Белецкая Ирина Петровна

Федоров Алексей Юрьевич, д.х.н., профессор кафедры органической химии Нижегородского государственного университета им. Н. И. Лобачевского

Магдесиева Т. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

В последнее десятилетие мы являемся свидетелями появления и необычайно быстрого распространения и развития органического катализа. Такой катализ осуществляется кислотами и основаниями Льюиса и Брёнстеда. Этот катализ во многом является комплементарным металлооганическому катализу. Особое значение он приобрел при изучении реакций нуклеофильного присоединения к ненасыщенным связям С=Ы, С=0, С=С. Среди всех известных органокатализаторов особое место занимают фосфорные кислоты на основе БИНОЛа (1,1'-бинафталин-2,2'-диола) и его производных, которые в указанных реакциях проявляют высокую каталитическую активность и позволяют получать продукты с высокой энантиоселективностью.

Цель работы.

Поскольку хиральные кислоты Брёнстеда достаточно сложно получать и их стоимость велика, мы поставили перед собой задачу научиться их иммобилизовывать на растворимый полимерный носитель, полагая, что в этих условиях они сохранят свою активность и смогут быть многократно рециклизованы без потери энантиоселективности. Их каталитическая активность была изучена на примере взаимодействия иминов с диалкилфосфитом (реакция Пудовика - образование С-Р связи), с диэтилцианофосфонатом (вариант реакции Штрекера), восстановления эфиром Ганча (восстановление связи С=Ы), бензилирования алкилпиридинами (образование связи С-С).

Научная новизна и практическая значимость работы.

1. Проведены модификация и иммобилизация БИНОЛа на полимерный носитель через положения 6-, 3,3'-, 6,6'. Ключевая стадия иммобилизации заключалась в [3+2]-циклоприсоединении азидопроизводного БИНОЛа к пропаргилсодержащему полиэтиленгликолю или, при обратном варианте присоединения, азидополиэтиленгликоля к ацетилен-производному БИНОЛа.

2. Был получен ряд органокатализаторов в зависимости от массы исходного полимерного носителя: были использованы полиэтиленгликоли различной массы (М„=2000 Да, 3400 Да, 5000 Да).

3. Было показано, что использование полиэтиленгликоля в качестве растворимой полимерной подложки для катализаторов на основе БИНОЛ-фосфорной кислоты позволяет проводить органокаталитические реакции в гомогенных условиях. Кроме того, катализаторы могут быть рециклизованы благодаря выделению их из раствора осаждением и последующей фильтрацией.

4. Каталитическая активность синтезированных органокатализаторов была изучена на ряде реакций нуклеофильного присоединения к иминам: а) реакции Пудовика (присоединение диалкилфосфитов к иминам), б) реакции Штрекера,

в) реакции восстановления кетиминов эфиром Ганча. В упомянутые реакции был введен ряд альд- и кетиминов на основе ароматических и алифатических альдегидов и кетонов.

5. Показано, что наиболее высокое значение ее может быть получено при катализе фосфорными кислотами на основе БИНОЛа, которые имеют объёмные заместители в положении 3,3'.

6. Впервые фосфорная кислота на основе БИНОЛа была использована в качестве сокатализатора бензилирования N-тозилиминов 2,6-лутидином. Показано, что каталитическая активность и энантиселективность при использовании неиммобилизованной фосфорной килоты и фосфорной кислоты на полимерном носителе практически не отличаются.

7. Были осуществлены регенерация и рециклизация органокатализаторов после проведенных реакций каталитического нуклеофильного присоединения по C=N-связи. Показано, что в 3 циклах рециклизация протекает с полным сохранением каталитической активности и энантиоселективности.

Апробация работы.

Материалы данной работы были представлены на российских и международных конференциях: CNRS/CNR Workshop: Homogeneous Catalysis for Sustainable Development (Rome, 2010, Juin 7-8) Advanced Science in Organic Chemistry (Mischor, Crimea, 2010), International conference "Topical Problems of Organometallic and Coordination Chemistry" (Nizhny Novgorod - Yelabuga - Ulianovsk - Nizhny Novgorod, Russia, 2010), Journée GSO du Grand Sud-Ouest et de Catalogne SCF-SCQ (Montpellier, France, 2010), French-Czech Meeting on the Chemistry of Biomolecules (Montpellier, France, 2012), ICCOS-2012 (Moscow, Russia, 2012), Homogeneous Catalysis for Sustainable Development (Rome, 2013).

Публикации.

По результатам данной работы опубликовано 9 печатных работ (2 научные статьи и 7 тезисов докладов на научных конференциях).

Соответствие диссертации паспорту специальности.

Изложенный материал и полученные результаты по своим целям, задачам, научной новизне, содержанию и методам исследования соответствуют п.1 «Синтез, выделение и очистка новых соединений», п.2 «Разработка новых и модификация существующих методов синтеза элементоорганических соединений», п.З «Исследование механизмов и стереохимии химических реакций», п.6 «Выявление закономерностей типа «структура - свойство», п.7 «Выявление практически важных свойств элементоорганических соединений» паспорта специальности 02.00.08 -химия элементоорганических соединений и решает одну из основных задач органической химии - направленный синтез сложных молекул с заданными

свойтвами и строением, а точнее синтез фосфорных кислот на основе БИНОЛа, иммобилизованных на полимерный носитель, и их использование в качестве катализаторов нуклеофильного присоединения к ненасыщенной связи C=N иминов.

Личный вклад соискателя.

Вся синтетическая часть работы выполенна лично соискателем, включая синтез, выделение и анализ продуктов. Весь объем экспериментальных исследований, а также анализ и обработка экспериментальных данных выполнен лично соискателем. Автор участвовал в постановке задачи и разработке плана исследований, обсуждении результатов, формулировании выводов и подготовке публикаций по теме диссертационной работы.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного использованию фосфорных кислот на основе БИНОЛа в качестве катализаторов реакций нуклеофильного присоединения к C=N, С=0 и С=С связям, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

Работа выполнена в лаборатории элементоорганических соединений кафедры органической химии МГУ имени М.В. Ломоносова и в лаборатории аминокислот, пептидов и белков Института биомолекул Макса Муссерона при Университете Монпелье II (département des acides aminés, peptides et protéines (DAPP), Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM), Université Montpellier II Sciences et Techniques du Languedoc, Монпелье, Франция) при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 0803-92505, 12-03-93113-НЦНИЛ_а), НЦНИ (CNRS), Международного научного объединения «Гомогенный катализ для экологически безопасного развития» (Россия, Франция, Италия) и посольства Франции в России в соответствии с договором о совместном руководстве диссертацией между МГУ имени М.В. Ломоносова и Университетом Монпелье II (г. Монпелье, Франция).

Автор выражает искреннюю благодарность доктору наук Фредерику Ламати, в.н.с лаборатории аминокислот, пептидов и белков Института биомолекул Макса Муссерона Университета Монпелье И, Франция, за консультации и помощь при выполнении работы, а также проф. И.П. Белецкой и к.х.н., ст.н.с. Е.А. Тарасенко (МГУ имени М.В. Ломоносова) за участие в обсуждении результатов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Модификация и иммобилизация БИНОЛа на полимерный носитель.

Синтез БИНОЛ-фосфорных кислот.

Важнейшей фундаментальной задачей современного органического синтеза являются разработка методологии асимметрического создания связей С-Р, С-Ы, С-С и поиск эффективных хиральных катализаторов этих превращений. Одним из известных органокатализаторов являются фосфорные кислоты на основе БИНОЛа, которые были введены во многие реакции нуклеофильного присоединения к ненасыщенным связям С=0, С=Ы и С=С (реакции Манниха и аза-Манниха, Дильса-Альдера и аза-Дильса-Альдера, Пудовика, Абрамова, Фриделя-Крафтса). Поскольку синтез фосфорных кислот достаточно трудоемкий и дорогостоящий, то актуальна проблема регенерации органокатализаторов и их повторного использования в указанных реакциях без потери активности и снижения выходов и энантиоселективности конечных продуктов.

Нами был получен ряд фосфорных кислот на полимерной подложке (схема 1). В качестве полимерного носителя был выбран коммерчески доступный монометоксиполиэтиленгликоль, концевая гидроксильная группа которого была модифицирована в пропаргильную и азидогруппы. Преимуществом этого полимера является растворимость в большинстве органических растворителей (СН2О2, толуол, ацетонитрил), воде и нерастворимость в эфире, изопропаноле, этилацетате, что позволяет проводить модификацию полимера и тестирование органокатализаторов на полимерной подложке в гомогенных условиях, а затем отделять катализатор от продуктов реакции простым осаждением и фильтрацией.

1а

1Ь

2а

2Ь

Схема 1. Структура синтезированных органокатализаторов.

6

И=РМ

И=2-МарМЬу| Н=4-ЫрМепу1 К=3,5-(СР3)2СвН3 Н=2,4,6-(/-Рг)3С6Н2

Схема 1. Структура синтезированных органокатализаторов (продолжение)

Из литературных данных известно, что наиболее энантиоселективными являются фосфорные кислоты на основе БИНОЛа, имеющего заместители в орто-положении к гидроксигруппе. Однако нашей задачей в первую очередь были модификация и иммобилизация БИНОЛа на полимерный носитель и тестирование каталитической активности полученных фосфорных кислот. Поэтому первоначально нами были получены катализаторы 1 и 2 согласно приведенной ниже схеме. Коммерчески доступный (Л)-БИНОЛ 4 был введен в реакцию с пивалоилхлоридом, а затем полученное соединение 5 было пробромировано элементарным бромом и гидролизовано в щелочной среде.

1 ея. РгеС1

ТГФ, Е13Ы, пиридин

После этого из 6-бром-БИНОЛа 6 были получены соответствующие 6-азидо- и 6-ацетиленпроизводные 7 и 8.

ЫаЫ3 (2 еч.), Си1 (10 мол.%), ДМЕДА (30 мол.%),

ЕЮН/Н20 (7:3) МИ (400 Вт), 100 "С, Зч

1. Ме38]-=

Ра(РЬ3Р)2С12,Си1 толуол, ГД^И

MW (400 Вт), 110°С, 2 ч

2. КОН, ТГФ, Н2ОД4 ч, комн.т.

Присосединение к полимерному носителю было осуществлено с использованием Си1-катализируемого [3+2]-циклоприсоединения, что обеспечило прочное ковалентное связывание с полимером, не подверженное действию нуклеофилов различной природы и кислой или щелочной среды. В реакцию мы ввели 6-азидо-БИНОЛ 7 и пропаргилмонометоксиполиэтиленгликоль 9 или, в обратном варианте присоединения, 6-ацетилен-БИНОЛ 8 и азидомонометоксиполиэтиленгликоль 11. Полученные и выделенные БИНОЛы на полимерной подложке 10 и 12 были

0^,0 о' ^он

затем профосфорилированы для получения конечных фосфорных кислот 1 и 2. Как было отмечено ранее, в качестве полимерного носителя был выбран коммерчески доступный монометоксиполиэтиленгликоль 13, концевая гидроксильная группа которого была модифицирована согласно приведенной ниже схеме превращений:

н,с

13

1)КаН,СН2С12, 0°С, 30 мин

2) НС

= С СН,Вг

0°С, 2 ч 22 ч, комн.т.

И,С

н,с

он

М8С1, (п-С8Н|7)3Ы,

СН2О2, комн.т., 20-23 ч

Н,С

13

14

I. N¡>N3, ДМФА комн.т., 26 ч, Ы2

II. К'аЫ31 СН2С12, МШ (400 Вт),

100°С, 2 ч

И,С

11

Выходы в приведенных реакциях модификации полимеров варьировались в пределах 97-99 %, а любые потери были обусловлены только механическими потерями при переосаждении и фильтрации. Таким образом, были модифициро-ваны монометоксиполиэтиленгликоли с молекулярными массами 2000 и 5000 Да. Как было упомянуто ранее, наличие заместителей в орто-положении к кислотному каталитическому центру имеет большое значение для увеличения энантиселективности катализатора. В связи с этим нами была проведена модификация БИНОЛа в соответствии с приведенной ниже схемой синтеза. МОМ-защищенный БИНОЛ 15 металлировали н-бутиллитием с последующей обработкой тозилазидом. В результате был выделен 3,3'-диазидо-БИНОЛ 16, который затем был успешно иммобилизован на полимерный носитель.

Аналогичным путем (металлирование с последующей обработкой электрофилом) из соединения 15 было получено дийодопроизводное БИНОЛа 18, которое затем было введено в реакцию Соногаширы с триметилсилилацетиленом с последующим щелочным гидролизом для получения 3,3'-диацетилен-БИНОЛа 19. Данное соединение также было иммобилизовано на полимерный носитель реакцией [3+2]-циклоприсоединения.

2)12,-78°С 3 ч, комн.т.

15

1 Р<1(РЬ3Р)2С12 ОМОМ Си1,Е13Ы> омом

затем КОН, I ТГФ/Н20

18

Затем соответствующие производные 17 и 20 были подвергнуты кислотному гидролизу и обработке оксидом-трихлоридом фосфора, что привело к получению соответствующих кислот 2а и 2Ь.

Полученные фосфорные кислоты 2а и 2Ь были протестированы в реакциях нуклеофильного присоединения к С=Ы связи. Проведенный скриннинг показал, что время завершения данных реакций значительно увеличивается по сравнению с реакциями, катализируемыми фосфорными кислотами без полимерного носителя, а значение ее, хотя и возрастает по сравнению с катализаторами 1а и 1Ь, но остается низким (максимальное значение составило 26 %).

В связи с этим далее мы синтезировали фосфорные кислоты с заместителями в положении 3,3'. Поскольку разработанный метод иммобилизации фосфорной кислоты через положение 6 представляет собой слишком трудоемкий синтез, сопряженный с многократным использованием металлоорганических соединений, мы модифицировали БИНОЛ по приведенной ниже схеме. Дийодпроизводное БИНОЛа 18 было введено в реакцию Сузуки с рядом арилборных кислот. Затем полученные диарилпроизводные БИНОЛа 23 были гидролизованы и пробромированы молекулярным бромом.

18

Ва(0Н)2*8Н20 1,4-диоксан/Н20 80°С, 12 ч

ОМОМ_

Ме0Н/Н20 комн.т., 14 ч.

-78°С->комн.т.

23

24

25

В результате был получен ряд 3,3'-диарил-6,6'-дибромо БИНОЛов 24, которые затем были превращены в соответствующие азидо и ацетиленпроизводные 26 и 28. Потом соединения 26 и 28 были введены в реакцию [3+2]-циклоприсоединения, что привело к получению соответствующих производных БИНОЛа, иммобилизованных на полимерный носитель, 27 и 29.

Заверщающей стадией была реакция фосфорилирования соединений 27 и 29:

Р0С13, Г^зЧ СН2С12

кипячение, 4ч затем Н20

Для реакции бензилирования нами также был синтезирован иммобилизованный на полиэтиленгликоль (М„=3400 Да) фосфорамидит 31 на основе БИНОЛа согласно приведенной ниже схеме:

НЫ-РЕСздоо-^Н

Тэ_Тэ

ДМАП, 22 ч

1 30

Выделение соединения 31 было осуществлено по стандартной методике - осаждение эфиром с последующей фильтрацией. Затем полимер 31 был высушен и хранился в атмосфере аргона для защиты от окисления.

РС13(10 ецшу.) 4ч

:р-С1

Некоторые из полученных катализаторов были охарактеризованы сканирующей электронной микроскопией.

а)

б)

Рисунок 1. Снимки сканирующей электронной микроскопии для катализаторов 1а (а), 1Ь (б) и 2Ь (в).

Данные сканирующей электронной спектроскопии (SEM) показали разницу в морфологии катализаторов и позволили объяснить некоторое различие в их каталитическом поведении. Так, органокатапизатор 1а (рис. 1, а, выглядит как губка) был более активен в серии экспериментов по присоединению диэтилфосфита к N-фенилбензилиденимину по сравнению с 1Ь (рис. 1,6, представляет собой шарообразные агломераты), что, по-видимому, связано с большей доступностью кислотных каталитических центров в случае катализатора 1а по сравнению с 1Ь.

| $У$003 i6 <S«V «г. Ü0K sg.fe;

2. Нуклеофильное присоединение к связи C=N.

2.1. Реакция Пудовика

Реакция Пудовика является классическим методом синтеза аминофосфонатов -прекурсоров аминофосфоновых кислот, фосфорсодержащих аналогов аминокарбоновых кислот. В настоящее время среди этих соединений найдены ингибиторы различных ферментов, лекарственные средства, обладающие антибактериальной, антивирусной и другими видами фармакологической активности. Кроме того, данная реакция была использована нами в качестве модельной еще и потому, что конверсию легко оценить по данным спектров ЯМР 31Р реакционных смесей.

Реакция Пудовика представляет собой взаимодействие имина с диалкил- или диарилфосфитами. Полученные органокатализаторы были протестированы в данной реакции на примере взаимодействия N-фенилбензилиденимина с диэтилфосфитом.

катализатор Ph

,Ph (10 мол.%) Ph I*

^N + (ЕЮ)2Р(0)Н---^N^S(OEt)2

Ph растворитель, н 11

t °С, время °

Реакция была проведена в СН2С12 и толуоле при комнатной температуре с катализаторами 1а, 1Ь, 2а и 2Ь (табл. 1). Во всех случаях была выполнена рециклизация (отделение катализатора от продуктов реакции осуществлялось осаждением фосфорной кислоты, иммобилизованной на полимер, эфиром с последующей фильтрацией), и во всех случаях каталитическая активность в трех циклах оставалась неизменной. Реакция несколько быстрее проходит в СН2С12, чем в толуоле, что особенно заметно для катализатора 1Ь. В случае катализаторов 2 активность катализатора 2а несколько выше, чем 2Ь. Эти небольшие различия могут быть связаны с различной структурой агрегатов, как это видно из полученных данных сканирующей электронной микроскопии (SEM), приведенных для всех типов катализаторов (рис. 1). Объемные полимерсодержащие заместители в положениях 3,3' (катализаторы 2а, 2Ь, табл. 1, оп. 5, 6) резко замедлили реакцию, но позволили значительно увеличить энантиоселективность (до 23 % ее). Она хотя и остается низкой, но указывает направление, в котором нужно проводить дальнейшие улучшения.

Таблица 1. Тестирование катализаторов в реакции Пудовика.

№ Катализатор Условия реакции Выход (ее), %

1 1а катализатор - 10 мол.% СН2С12,20°С, 15 ч Цикл 1:79(2) Цикл 2: 73 (4) Цикл 3: 80 (3)

2 1а катализатор - 10 мол.% толуол, 20°С, 22 ч Цикл 1:92 (3) Цикл 2: 89 (4) Цикл 3:87 (3)

3 1Ь катализатор - 10 мол.% СН2С12,20°С, 12 ч Цикл 1:96 (2) Цикл 2: 95 (2) Цикл 3:96(3)

4 1Ь катализатор - 10 мол.% толуол, 20°С, 27 ч Цикл 1:88(3) Цикл 2: 89 (3) Цикл 3:86 (2)

5 2а катализатор - 10 мол.% толуол, 20°С, 68 ч Цикл 1:75 (23) Цикл 2: 70 (21) Цикл 3: 73 (22)

6 2Ь катализатор - 10 мол.% толуол, 20°С, 68 ч Цикл 1:68(20) Цикл 2: 69 (20) Цикл 3: 65 (22)

Д + (к20)2Р(0)Н —~

К С«2

Проведение реакции при 40 °С показало, что продукт образуется и в отсутствие катализатора, поэтому ожидать высокого значения ее невозможно даже в случае (г-Рг0)2Р(0)Н (табл. 2,

оп. 3), энантиоселективность при этом возрастает лишь незначительно. Совершенно очевидно, что реакцию для получения более высокой энантиоселективности следует проводить при низкой температуре -40-70 °С, что

потребует выдерживания реакционной смеси при этой температуре в течение нескольких суток.

Таблица 2. Взаимодействие диалкилфосфитов с имином.

№ Я1 Условия реакции Без катализатора БИНОЛ-фосфорная кислота Фосфорная кислота на полиэтиленгликоле

Конверсия, % ее, % Конверсия, % ее, % Конверсия, % ее, %

1 РЬ Ег толуол, 40 °С, 12ч 58 0 100 3 1а 89 (цикл 1) 90 (цикл 2) 2 3

2 РЬ Е1 толуол, 40 °С, 12 ч - - 1Ь 60 3

3 РЬ /Рг толуол, 40 °С, 16ч 40 0 56 7 1а 67 6

4 РЬ Е1 толуол, комн.т., 12 ч 49 0 77 3 1а 60 3

РИ № Р(0)(0ЕЦ2 РИ Р(0)(0В)2

+ (ЕЮ)2Р(0)Н -?!—+

О РЬ СН2С12,15Ч, О Н О Н

комн.т.

сип/аати=\: 1.8

Попытка улучшить результат, используя имин с хиральным заместителем при азоте (производное Ь-фенилаланина) и катализатор 2а, к успеху не привела, выход продукта через 15 ч составил 10 %. По-видимому, это связано со стерическими затруднениями для имина с разветвленным заместителем.

2.2. Реакция Штрекера

Реакция Штрекера является важной реакцией получения а-аминокислот из иминов нуклеофильным присоединением НСЫ или ее миметиком (ТМЭСЫ, (ЕЮ)гР(0)СЫ, RC(0)CN и др.) с последующим гидролизом цианогруппы. Нами было проведено присоединение диэтилцианофосфоната к Ы-фенилбензилиденимину в присутствии соли БИНОЛ-фосфорной кислоты (табл. 3).

катализатор

толуол РЬ Р(0)(0В)2

$ + (ЕЮ)2Р(0) СМ ---V

РК -20°С, 20 ч РЙ СМ

№ Катализатор Конверсия согласно ЯМР ""Р, % ее, %

1 Без катализатора 47 0

2 ^у^уЛ чсжа (20 %) 85 10

3 ЧА^1 (20 %) 77 9

В качестве кислоты на полимерном носителе была использована кислота 1а. Как видно из таблицы, в присутствии катализатора фосфата натрия реакция протекала значительно быстрее, чем некаталитическая, и с высокими выходами: 85 % (оп. 2) и 77 % в случае фосфата натрия, иммобилизованного на полимерный носитель (оп. 3). Однако наши попытки выделить и рециклизовать катализатор на полимерном носителе не увенчались успехом.

2.3. Реакция восстановления кетиминов эфиром Ганча

Реакция восстановления кетиминов с переносом водорода представляет собой способ получения хиральных аминов. Тестирование полученных катализаторов было проведено на примере восстановления Ы-(пара-метоксифенил)имина на основе ацетофенона, который, как известно из литературных данных, является модельным соединением для восстановления эфиром Ганча.

-О

хг

ЕЮОС^^ХООЕ! катализатор (10 мол %) им

X + II --

РЬ ^ N ^ толуол, 60 °С, время Р1Т

Н

Восстановление проводили эфиром Ганча в толуоле при 60 °С. В данной реакции были протестированы катализаторы 1а, 1Ь, 2а, 2Ь (табл. 4), которые продемонстрировали постоянство каталитической активности в 3 циклах. Продукты реакции, как и в реакции Пудовика, были отделены от органокатализаторов осаждением полимера при помощи эфира с последующей фильтрацией. Как было обнаружено, реакция значительно замедлилась при использовании катализаторов 2а, 2Ь с объемными полимерсодержащими заместителями в положениях 3,3', но введение этих заместителей позволило увеличить энантиоселективность (до 26 % ее).

17

№ Катализатор Условия реакции Выход (её), %

1 1а катализатор - 10 мол.% толуол, 60°С, 36 ч Цикл 1:78 (9) Цикл 2: 75 (10) Цикл 3: 80(10)

2 lb катализатор -10 мол.% толуол, 60°С, 36 ч Цикл 1: 80 (12) Цикл 2: 77(10) Цикл 3: 82(12)

3 2а катализатор -10 мол.% толуол, 60°С, 50 ч Цикл 1:67 (22) Цикл 2: 68 (22) Цикл 3: 65 (24)

4 2Ь катализатор - 10 мол.% толуол, 60°С, 50 ч Цикл 1: 64 (25) Цикл 2: 65 (22) Цикл 3: 62 (26)

3. Катализируемое бензилирование 1Ч-тозилиминов 2,6-лутидином

Несколько особняком от реакций присоединения нуклеофилов к иминам стоит реакция их бензилирования такими соединениями, как 2,6-лутидин. Обычно такие реакции, изучение которых началось недавно, катализируются кислотами Льюиса и на данный момент есть только одна работа, посвященная асимметрическому присоединению 2,6-лутидина к Ы-тозилиминам. Мы нашли, что Рс1(ОАс)2 или его комплекс с 1,10-фенантролином в ТГФ при 120 °С катализирует реакцию 2,6-лутидина с Ы-тозилбензилиденимином (табл. 5).

^ катализатор (5 мол. %) Г^^Ь ШМ^8

I -- д дд

РЬ ТГФ, 120 °С, 24 ч ^ N ^^ РЬ

№ Катализатор Выход, % ее, %

1 Рс1(ОАС)2 73 0

2 Рс1(ОАс)2+ 1,10-фенантролин 85 0

3 Р<1(ОАс)2 + 31 62 25

4 Р<1(ОАс)2 + 31,48 ч (без растворителя) 49 33

5 РС1(ОАС)2 + 32 58 45

6 Рс1(ОАс)2 + 1а, ТГФ, 24 ч 57 42

Используя хиральный лиганд 31, иммобилизованный на полимерный носитель, мы получили 25 % ее (табл. 5, оп. 3), а без растворителя - 33 % ее. Однако наша идея состояла в применении одновременно кислот Льюиса и Бренстеда. Действительно, комбинация Рс1(ОЛс)2 и БИНОЛ-фосфорной кислоты 32 позволила получить 45 % ее, хотя выход несколько упал (табл. 5, оп. 4). Такая комбинация Рс1(ОАс)2 как с неиммобилизованной БИНОЛ-фосфорной кислотой, так и с катализатором 1а на полимерном носителе позволила увеличить ее до 42-45 % и создать рециклизуемый катализатор. Мы полагаем, что в этом случае катализатором является палладиевая соль БИНОЛ-фосфорной кислоты, т.е. катализ осуществляется кислотой Льюиса с хиральным анионом.

Выводы

1. Впервые был синтезирован ряд БИНОЛ-фосфорных кислот на полимерном носителе. Была разработана процедура иммобилизации производных БИНОЛа с ароматическими заместителями на полиэтиленгликоль с использованием Си1-катализируемого [3+2]-циклоприсоединения как через положения 3,3' , так и положения 6 и 6,6' БИНОЛа. Последующим фосфорилированием получены БИНОЛ-фосфорные кислоты, иммобилизованные на полиэтиленгликоль.

2. Полученные органокатализаторы были протестированы в ряде реакций нуклеофильного присоединения к ненасыщенным связям С=Ы иминов (реакция Пудовика, реакция восстановления кетиминов эфиром Ганча с переносом водорода, реакция Штрекера). Показано, что полученные органокатализаторы на полимерном носителе могут быть выделены и рециклизованы в 3 циклах без снижения выходов и энантиоселективности.

3. Ряд полученных органокатализаторов был впервые использован в реакции аисмметрического Рё-катализируемого бензилирования >1-тозилиминов 2,6-лутидином. Сравнение БИНОЛ-фосфорной кислоты и БИНОЛ-фосфорной кислоты, иммобилизованной на полиэтиленгликоль, показало, что наличие полимерного носителя незначительно снижает выходы и энантиоселективность реакции.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. И. П. Белецкая, JL С. Патрикеева, Ф. Ламати. Иммобилизованный на полиэтиленгликоле диэфир фосфорной кислоты на основе (±)-1,1'-бинафталин-2,2'-диола и его использование в реакции Пудовика. Известия АН, Сер. Хим. 2011, 11, 2323-2327.

2. Evelina Colacino, Jean Martinez, Frédéric Lamaty, Lyudmila S. Patrikeeva, Levon L. Khemchyan, Valentine P. Ananikov, Irina P. Beletskaya. PEG as an alternative reaction medium in metal-mediated transformations. Coord. Chem. Rev., 2012, 256 (23-24), 28932920.

3. L.S. Patrikeeva, I.P. Beletskaya, F. Lamaty. Immobilization of BINOL based-organocatalysts and derivatives for the asymmetric synthesis of amino acids. CNRS/CNR Workshop: Homogeneous Catalysis for Sustainable Development, Ecole Française, Rome, 2010, Juin 7-8, oral communication.

4. Л.С. Патрикеева, И.П. Белецкая, F. Lamaty. Новые иммобилизованные органокатализаторы для асимметрического синтеза аминокислот. Advanced Science in Organic Chemistry, 2010, ChemBridge Corporation, Mischor, Crimea. Book of abstracts, p.225.

5. L.S. Patrikeeva, F. Lamaty, J. Martinez, LP. Beletskaya. BINOL based-organocatalysts for the asymmetric synthesis of amino phosphonic acids. International conference "Topical Problems of Organometallic and Coordination Chemistry", Nizhny Novgorod - Yelabuga - Ulianovsk - Nizhny Novgorod, Russia, September 3-9, 2010. Book of abstracts, p. 197.

6. L.S. Patrikeeva, F. Lamaty, J. Martinez, LP. Beletskaya. BINOL based-organocatalysts for the asymmetric synthesis of amino phosphonic acids. Journée GSO du Grand Sud-Ouest et de Catalogne SCF-SCQ, Montpellier, France, November 26, 2010.

7. L.S. Patrikeeva, F. Lamaty, LP. Beletskaya, J. Martinez. Polyethylene glycol as polymeric support in asymmetric synthesis. French-Czech Meeting on the Chemistry of Biomolecules, Montpellier, France, July 12-13,2012.

8. L.S. Patrikeeva, F. Lamaty, LP. Beletskaya, J. Martinez. Polyethylene glycol as polymeric support in asymmetric synthesis. ICCOS, Moscow, Russia, September 15-20, 2012. Book of abstracts, p.294.

9. L.S. Patrikeeva, LP. Beletskaya, F.Lamaty. Immobilization of BINOL based-organocatalysts and derivatives for the asymmetric synthesis of amino acids. Homogeneous Catalysis for Sustainable Development, Ecole Française, Rome, 2013, Juin 28, oral communication.

Заказ № 128-а/10/2013 Подписано в печать 31.10.2013 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 1,0

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-maitzak@cfr.ru

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА

Химический факультет Кафедра органической химии

04201364830 На правах рукописи

Патрикеева Людмила Сергеевна

ИММОБИЛИЗОВАННЫЕ ОРГАНОКАТАЛИЗАТОРЫ: ФОСФОРНАЯ КИСЛОТА НА ОСНОВЕ БИНОЛа В РЕАКЦИЯХ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ К ИМИНАМ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: академик РАН, д.х.н., профессор Белецкая Ирина Петровна

Москва-2013

\

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................3

2. ХИРАЛЬНЫЕ КИСЛОТЫ БРЁНСТЕДА В КАЧЕСТВЕ КАТАЛИЗАТОРОВ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ К С=1Ч-СВЯЗИ ИМИНОВ.....................4

2.1. Реакция Штреккера............................................................................................5

2.2. гидрофосфорилирование иминов (реакция пудовика)............................8

2.3. Реакция Манниха............................................................................................10

2.4. Взаимодействие с а-диазосоединениями.................................................15

2.5. Реакция Фриделя-Крафтса.............................................................................16

2.6. Реакция Анри (Генри)......................................................................................20

2.7. Асимметрический синтез аминалей и полуаминалей...........................21

2.8. Восстановление кетиминов и замещенных хинолинов........................22

2.9. Заключение и выводы к литературному обзору.......................................26

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ..........................................................................28

3.1. Синтез БИНОЛ-фосфорных кислот, иммобилизованных на полимерный носитель..................................................................................................28

3.2. Нуклеофильное присоединение к связи С=И............................................42

3.2.1. Реакция Пудовика...................................................................................42

3.2.2. Реакция Штреккера...............................................................................45

3.2.3. Реакция восстановления кетиминов эфиром Ганча...........................46

3.2.4. Катализируемое бензилирование Ы-тозилиминов 2,6-лутидином....48

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.........................................................................50

5. ВЫВОДЫ...................................................................................................................78

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................79

1. Введение

В последние годы огромное значение в области органического катализа приобрели хиральные кислоты Брёнстеда. Среди них особое место занимают хиральные фосфорные кислоты на основе 1Д'-бинафтил-2,2'-диола (БИНОЛ) и его производных [1,2]. Эти катализаторы нашли применение в реакциях Манниха, Фриделя-Крафтса, аза-Дильса-Альдера, Штреккера, восстановления кетиминов и а,/?-ненасыщенных альдегидов с переносом водорода, мультикомпонентных и каскадных реакциях.

Отметим также, что фосфорные кислоты на основе БИНОЛа весьма значительно различаются своими значениями рКа и эффективностью каталитического действия. Так, в 2011 г. были определены значения рКа некоторых фосфорных кислот при помощи спектрофотометрии, потенциометрии и кондуктометрии [3], а позднее при помощи теоретических методов (метод 8МБ/М06-2х/6-311++0(2ё£2р)//В31ЛТ/6-31+С(с1)) была произведена оценка рКа различных фосфорных кислот на основе БИНОЛа в ДМСО [4]. Однако, их активность существенно связана с типом реакции, структурой переходного состояния и условиями реакции.

Поскольку хиральные кислоты Брёнстеда достаточно сложно получать и их стоимость велика, целью нашей работы являлась их иммобилизация на растворимый полимерный носитель, а также изучение их каталитической активности на примере взаимодействия иминов с диалкилфосфитом (реакция Пудовика - образование С-Р связи), с диэтилцианофосфонатом (вариант реакции Штреккера), восстановления иминов эфиром Ганча (восстановление связи С=>Т), бензилирования иминов алкилпиридинами (образование связи С-С).

Мы посвятили свой литературный обзор фосфорным кислотам на основе БИНОЛа, выбрав реакции, наиболее близкие к тем, которые были изучены нами, а именно присоединение различных нуклеофилов к иминам (реакции Пудовика, Штреккера, гидрирование с переносом водорода под действием эфира Ганча, а также реакцию Фриделя-Крафтса).

2. Хиральные кислоты Брёнстеда в качестве катализаторов нуклеофильного присоединения к С=1Ч-связи иминов

Хиральные кислоты Брёнстеда широко применяются в органическом катализе. Особое место занимает хиральная фосфорная кислота на основе (К)-или (£)-БИНОЛа (рис.1), который обладает аксиальной хиральностью. Такая фосфорная кислота становится конформационно жесткой при введении в БИНОЛ заместителей в положении 3,3', которые определяют стереоконтроль при катализе реакций нуклеофильного присоединения к ненасыщенным связям С=1М, С=0, С=С. Основные преимущества использования фосфорной кислоты на основе БИНОЛа перечислены ниже:

1) такие кислоты легко образуют циклическую систему, тем самым обеспечивая жёсткость хирального скелета;

2) бифункциональность фосфорной кислоты обусловлена тем, что кислород фосфорильной группы выполняет функцию основания Льюиса, а Р-ОН обеспечивает кислотность Брёнстеда (рис.1);

3) различные заместители (Л) могут быть введены в положения 3,3' БИНОЛа, что эффективно обеспечивает необходимое хиральное окружение для асимметрической индукции;

4) умеренная кислотность (рКа БИНОЛ-фосфорных кислот варьируется в пределах 2.7-3.5, а рКа ((ЕЮ)2Р(0)0Н) = 1.3 [5]) является важным фактором для использования хиральной кислоты Брёнстеда в качестве катализаторов.

^ ч группы - стереоконтролеры

(Хр^б : ч - основание Льюиса

О ОН ч - кислота Брёнстеда

К ч группы -стереоконтролеры

Рисунок 1. Фосфорная кислота на основе БИНОЛа

Поскольку наша работа связана с изучением присоединения нуклеофилов к иминам альдегидов и кетонов при катализе, в основном, хиральными

фосфорными кислотами на основе БИНОЛа и их производными, в обзоре мы рассмотрели различные реакции, катализируемые этими соединениями.

2.1. Реакция Штреккера

Реакция Штреккера - присоединение НСИ и других производных, содержащих С1Ч-группу: МезБЮМ, ЯС(0)СК, (К0)2Р(0)СМ и т.д. к различным иминам - известна как прямой и практичный метод синтеза прекурсоров а-аминокислот [6] и катализируется различными кислотами Льюиса и Брёнстеда [7,8,9]. Однако, для осуществления асимметрического варианта замечательно подходит фосфорная кислота на основе БИНОЛа, поскольку фрагмент Р(0)0Н может одновременно активировать как имин, так и нуклеофил.

В 2006 г. Рюпинг (Лиерт§) с сотр. [10] сообщили об использовании фосфорной кислоты 1 на основе (Л)-БИНОЛа в качестве катализатора присоединения НСЫ к ароматическим иминам (схема 1) (Вп=бензил).

Схема 1. Реакция Штреккера, катализируемая кислотой 1

Авторы определили энантиоселективность (85-97 % ее) полученных циангидринов и выделили их затем в виде соответствующих трифторацетамидов и формамидов с умеренными или хорошими выходами (53 - 97 %). Авторы также продемострировали возможность дальнейшей модификации полученных циангидринов, получили 1,2-диамин 2 восстановлением 1лА1Н4 и гидрохлорид

а-аминокислоты 3 гидролизом с последующим дебензилированием (схема 2) и определили, что оба полученных соединения образуются с ^-конфигурацией асимметрического центра.

о

РзСЛуВП ЫА1Н4,И20 ЩГВп

NH,

N

Н3СО' ^ Н3СО'

о

Л „Вп а) 65 % H2S04,

Н У 45°С, 20 ч NH2*HC1

,ОН

rw

2)НС1 (конц)

МзСО' — 70°С, 12 ч 0

3) Н2/Рс1-С, МеОН 3

3

Схема 2. Получение диамина 2 и гидрохлорида аминокислоты 3

Позднее эти же авторы [11] ввели в реакцию Штреккера ароматические кетимины в присутствии БИНОЛ-фосфорной кислоты 1 в качестве катализатора (схема 3).

о

N^11 Ш^Я АС20/НС00Н Н^Ы^Я

At ^ толуол, -40°С, Аг'

3 дня

"CN Аг'

CN 4

R = 4-СН3ОС6Н4, 4-ВГС6Н4 Аг = 4-СН3С6Н4, 4-biphenyl, 4-ВгСбН4,2-naphthyl, 4-СН3ОС6Н4

Схема 3. Гидроцианирование кетиминов

Целевые циангидрины были выделены в качестве их формамидов 4 с хорошими выходами (69-92 %) и умеренной или хорошей энантиоселективностью (56-80 %).

В 2009 г. Гудман (Goodman) [12] для исследования механизма провел расчеты реакции Штреккера при помощи теории функционала плотности (DFT) (рисунок 2).

1

N

Р

И1 = Н, И2 = Аг, Е-имин Я = 9-фенантрил

Рисунок 2. Переходное состояние реакции Штреккера на основании вычислений при использовании теории функционала плотности

Данные расчеты позволили предположить, что реакция Штреккера Ы-бензилбензилидениминов, катализируемая БИНОЛ-фосфорной кислотой 1, протекает через переходное состояние, в котором катализатор одновременно координируется как с имином, так и с нуклеофилом.

Позднее в реакцию Штреккера были введены стабильные алифатические гидразоны [13], которые взаимодействовали с ТМБСЫ (триметилсилилцианид) в присутствии 20 мол.% ¿-ВиОН в СН2С1г при -10 °С при катализе БИНОЛ-фосфорной кислоты 5 (схема 4).

Схема 4. Реакция Штреккера с использованием алифатических гидразонов

Продукты были выделены с высокими выходами и с энантиомерным избытком до 93 %. Для того, чтобы продемонстрировать область применения полученных соединений, защищенный а-гидразинонитрил был превращен

Ы02

N02

И = (СН3)2СНСН2, СН3, СН3СН2> СН3(СН2)2, СН3(СН2)3, СН3(СН2)4, РЬ(СН2)2, РИСН2, СН38(СН2)2

>1

5

а-гидразинозамещенную кислоту с количественным выходом. Интересно отметить, оптимальным заместителем оказалась р-ТчЮгСбНЦ-группа. Катализаторы с другими заместителями дают ее не более 70 %.

2.2. Гидрофосфорилирование иминов (реакция Пудовика)

Каталитическое энантиоселективное гидрофосфорилирование иминов представляет значительный интерес, поскольку а-аминофосфонаты, являясь фосфорсодержащими аналогами соответствующих а-аминокислот (эфиров), проявляют антибактериальные свойства, свойства анти-ВИЧ агентов (anti-HIV activity), являются ингибиторами протеазы [14,15,16,17]. Для их получения были ранее использованы различные хиральные катализаторы [18,19,20] и в том числе хиральные производные фосфорной кислоты.

В своей пионерской работе Акияма (Akiyama) [21] изучил взаимодействие альдиминов с HP(0)(0Et)2 в присутствии диэфиров фосфорной кислоты на основе БИНОЛа с различными заместителями в положениях 3,3'. Однако, несмотря на хорошие выходы а-аминофосфонатов, энантиселективность реакции была невысокой (2343 %). Наиболее высокий выход (99 %) и энантиомерный избыток (43 % её) были получены при использовании фосфорной кислоты 6.

При использовании фосфита, содержащего разветвленные заместители, энантиоселективность возросла значительным образом (R=/-Pr) (схема 5).

ОСН3

ОСН3

N

6

J

+ H-P(0)(0/Pr)2

Ar'

m-ксилол комн.т.

Аг = РЬ, 2-СН3С6Н4, 2-Ы02С6Н4, С6Н5СН=СН, 4-СН3СбН4СН=СН, 4-С1С6Н4СН=СН, 2-СН3С6Н4СН=СН, 2-С1СбН4СН=СН, 2-Ш2С6Н4СН=СН, 2-СР3С6Н4СН=СН,1-парМ1у1-СН=СН

Схема 5. Реакция Пудовика в присутствии фосфорной кислоты 6

В данную реакцию были введены ароматические альдимины и имины коричного альдегида, при этом а-аминофосфонаты были получены с высокими

энантиоселективность были получены для R=/Pr (d.r. 17:1) и Су (d.r. 16:1) и е.г. 95:5 (Ar=Ph).

выходами (76-97 %) и с хорошей энантиоселективностью (69-90 % ее).

При гидрофосфорилировании иминов, получаемых in situ в трехкомпонентной реакции Кабачника-Филдса в присутствии нового высокоселективного катализатора 7, авторы обнаружили, что количество фосфита значительно влияет на энантиоселективность (схема 6) [22].

7

Наилучшая диастереоселективность и

R

R = cPent, Me, Et, /'Рг, Су Ar = Ph, 4-CH3C6H4) 3-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 3-CH3OC6H4, 2-CH3OC6H4,4-С1С6Н4,3-ClC6H4,4-BrC6H4,2-naphthyl, 2-thienyl

Схема 6. Реакция Кабачника -Филдса (PMP-NH2 =р-метоксифениламин)

Проведенный расчет с использованием теории функционала плотности (ОБТ) показал [23], что реакция проходит через 9-членное переходное состояние, при этом фосфорная кислота выступает в качестве бифункционального катализатора, который активирует альдимин как кислота Брёнстеда и фосфит как основание Льюиса, образуя цвитгер-ионное переходное состояние (рисунок 3).

cat ^J a.gfe^

n н.ь? a \

ß ft 'V

H

Zwitterionlc TS in dicoordination pathway

HN

„Ph

R1 P(ORz)2

и

О

R1 = CH=CH2, CH=CHPh, Ph

r2 = Me, ipr

-.Ar TT

II о

4°H

А ^Ar

cat. Ar=3,5-(CF3)2C6H4

Рисунок 3. Переходное состояние реакции Пудовика при катализе фосфорной кислотой 6

2.3. Реакция Манниха

Асимметрические реакции Манниха являются одним из наиболее важных методов образования связи углерод-углерод в органической химии, приводящей к получению хиральных /?-аминокарбонильных соединений, прекурсоров биологически активных соединений, таких, как /?-лактамы и /^-аминокислоты. В связи с этим поиск органических катализаторов реакции Манниха является весьма актуальным [24,25].

Впервые катализ реакции Манниха фосфорной кислотой на основе БИНОЛа 5 был предложен группой Акиямы (Akiyama) (схема 8) [26], в реакцию были введены имины на основе ароматических и гетероциклических альдегидов и силиленоляты с различными заместителями (TMS = триметилсилил).

но.

но

я

н

ОТМБ оя3

я2

толуол, -78 °С, 24 ч

НИ

НО.

Ш

Я

со2я3

я^

я2

И1 = РЬ, 4-Ме0С6Н4,4-ЕС6Н4,4-С1С6Н4,4-МеС6Н4,2-Ш1епу1, РЬСН=СН К2 = Ме, РЬСН2, РИ38Ю, К3 = Ег, Ме

Схема 8. Реакция Манниха, исследованная Акиямой

/?-Аминоэфиры были получены с хорошей диастереселективностью син/анти продуктов (от 86:14 до 100:0) и с высокой энантиоселективностью син-изомеров (81-96 % ее).

Примерно в то же время Терада [27] сообщил о прямой реакции Манниха между И-Вос замещенными иминами (Вос=трет-бутоксикарбонил) и ацетилацетоном (схема 9), катализируемой БИНОЛ-фосфорной кислотой 8 с 4-(/?-нафтил)-СбН4-группой в положении 3,3'.

Присоединение ацетилацетона к иминам с пара- и орто-заместителями в ароматическом кольце протекало с высокими выходами (93-99 %) и в основном высокой энантиоселективностью (90-98 % ее).

Аг'

N }

„Вое

8

Ас Ас

СН2С12 комн.т., 1 ч

Аг

ЫНВос -Ас

Ас

Аг = 4-МеОС6Н4,4-МеС6Н4,4-ВгС6Н4,4-РС6Н4, 2-МеС6Н4, 2-парЫЬу1

Схема 9. Нуклеофильное присоединение ацетилацетона к Ы-Вос защищенным иминам

В 2007 г. был предложен трехкомпонентный вариант реакции Манниха [28] (схема 10). Реакция была проведена в присутствии 0,5 - 5 мол. % фосфорных кислот различного строения.

Стоит отметить, что при введении в реакцию кетонов циклического строения (Х=СН2, О, Вос1Ч) (схема 10, а) наилучшим катализатором, как было найдено, являлась кислота 9: соответствующие /?-аминокетоны были выделены с высокими выходами и хорошей диастерео- и энантиоселективностью (67-99 %, с1г 77/23 до 92/8, ее 75 - 94 % для ¿ш#ш-продукта). В случае циклических кетонов с Х=Б кислота 10 привела к получению /?-аминокетонов с выходами 74-97 % и с1г до 94/6, а значения ее для я/ши-продукта составили 83 - 98%. В трехкомпонентную реакцию Манниха также были введены ациклические кетоны (схема 10, б) в присутствии фосфорных кислот 11 или 12, /?-аминокетоны были выделены с выходами 42-76 % и хорошей энантиоселективностью (72-86 % ее).

о

о ШРЬ

(а)

X = СН2, О, ВосЫ, 8 И = 4-СР3СбН4,4-СМС6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-С1С6Н4,4-РС6Н4,4-МеС6Н4, (СН2)2СН, 3,5-Вг2С6Н3, 3-РС6Н4, 4-Ы02С6Н4, 3,5-Р2С6Н3, 3-С1-4-Р-С6Н3,24ЫорЬепу1

О И или 12

толуол, 10 °С

И или 12

Я1 = СН3, РЬ, 4-СР3С6Н4, Я2 = СООМе, Н Я3 = 4-Ы02С6Н4,4-МеС6Н4,4-ВгСбН4,4-С1С6Н4

С1

С1

9

10

11

12

Схема 10. Трехкомпонентная реакция Манниха

Введение в эту реакцию а,/?-ненасыщенных карбонильных соединений (винилогов реакции Манниха) позволяет получать <5-амино-а,/?-непредельные карбонильные соединения, важные в синтезе природных продуктов. Шнайдером с сотр. [29] была проведена реакция (схема 11), которая является винилогической реакцией Мукаямы-Манниха ациклического силилдиенолята с иминами при катализе фосфорной кислотой на основе БИНОЛа с различными заместителями в положении 3,3'.

Высокие выходы и энантиоселективность были получены при использовании 5 мол.% катализатора 13 с заместителями К=2,4,6-(СНз)3СбН2 в смеси растворителей ТГФ/трет-В и ОН/2 - м етил-бутан-2 - о л (1:1:1) и 1 экв. Н20 при -30 °С (ТВ8=трет-бутилдиметилсилил).

N

А

.РМР

к н

ОТВБ

ОЕ1

13

ТНР//ВиОН/ 2-Ме-2-ВиОН 1:1:1,-30°С

ГТ11Т.РМР л НЫ О

И = РЬ, 4-МеС6Н4,4-Е1С6Н4,4-РеШС6Н4,4-МеОС6Н4,4-ЕС6Н4,4-СЫС6Н4> 3-С1С6Н4,3-МеС6Н4, 2-МеС6Н4,2-парЬШу1, ЗчЫорЬепу!, 3-1йгу1, /Ви

Схема 11. Винилогическая реакция Мукаяма-Манниха

Авторами [30] была проведена реакция Манниха с силилпроизводными К,0-ацеталя при -30°С при катализе кислотой 14 (11=81РЬз), при этом продукты были получены с выходом до 99 % и энантиоселективностью до 92 %.

к'

К^Н

РМР

ОТВБ

14

нИмр о

/РЮН/гВиОП/ 2-Ме-2-Ви0Н 1:1:1,-30°С

Я = РЬ, 4-МеС6Н4,4-Е1С6Н4,4-/ВиС6Н4,4-РС6Н4,4-ШС6Н4, 3-МеС6Н4, 3-С1С6Н4,2-МеС6Н4,2-С1С6Н4, З^ЫорЬепу!, 3-Шгу1, 2-парЬШу1

Схема 12. Реакция Манниха с силилпроизводными НО-ацеталя

Позднее при использовании фосфорной кислоты 15 выходы и энантиоселективность винилогической реакции Манниха возросли (схема 13, а) [31]. Эта реакция была проведена в трехкомпонентном варианте (схема 13, б) с использованием разнообразных альдегидов.

(а)

(б)

К^Н

РМР

ОТВБ

СЮ

15

О

Г^н

н,со

Т„Т.РМР

ны о

ТНР//ВиОН/ 2-Ме-2-ВиОН 1:1:1,-30°С

Я = РЬ, 4-Е(С6Н4

Ш,

ОЕ1

15

/РгОНЛВиОН/ 2-Ме-2-ВиОН 1:1:1,-50°С

ны-рмр О

ОЕ1

К = РЪ, 4-Е«:6Н4,4-МеОС6Н4, 4-ГС6Н4, 3-МеС6Н4,3-С1С6Н4,2-МеС6Н4,2-ВгС6Н4, 2-М02С6Н4, 2-парЬШу1, 2-Шгу1, 3-Шгу1,3-ШюрЬепу1, 2-1ЫорЬепу1, /В и, ;'Рг, с-Ьеху1, п-Ьер1у1

Схема 13. Двух- и трехкомпонентные винилогические реакции Манниха (РМР-/ьметоксифенил)

Авторы провели более детальное исследование механизма при помощи ЯМР- и масс-спектроскопии (рис. 4) и зафиксировали сигналы образующихся имина 16 (Я=РЬ), контактной ионной пары 18 (из фосфорной кислоты и продукта присоединения силилдиена 17 к имину 16) и другой контактной пары, образованной продуктом реакции ¿-амино-а,^-непредельного эфира 19 и фосфорной кислотой 15. Было �