Энантиоселективный синтез β-гидроксикарбонильных соединений из альдегидов и кетонов под действием пролинсодержащих органокатализаторов, иммобилизованных в ионных жидкостях и на полиэлектролитах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН)

На правах рукописи

КУЧЕРЕНКО Александр Сергеевич

ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ Р-ГИДРОКСИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЗ АЛЬДЕГИДОВ И

КЕТОНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ПРОЛИНСОДЕРЖАЩИХ ОРГАНОКАТАЛИЗАТОРОВ, ИММОБИЛИЗОВАННЫХ В ИОННЫХ ЖИДКОСТЯХ И НА ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТАХ

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2008

003452991

Работа выполнена в лаборатории тонкого органического синтеза Учреждения Российской Академии Наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Злотин Сергей Григорьевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Пивницкий Казимир Константинович

(ИОХ РАН) доктор химических наук, Малеев Виктор Иванович (ИНЭОС РАН)

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский государственный университет

Химический факультет

Защита диссертации состоится «02» декабря 2008 г. в 11-30 час. на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Учреждении Российской Академии Наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан « октября 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л. А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Асимметрический органический катализ (оргацокатализ), является важной и бурно развивающейся областью современной синтетической химии: если до 2000 года были опубликованы лишь единичные примеры органокаталитических реакций, то в 2007 году количество публикаций по этой теме превысило 480. Термин «асимметрический органокатализ» обозначает способ проведения энантиоселективных реакций при содействии небольших хиральных органических молекул, пе изменяющихся в ходе процесса. Органокатализаторами могут служить, в частности, хиральные амины и их производные (аминокислоты, аминоспирты и т.д.), производные алкалоидов, карболовых или фосфонооых кислот. К настоящему времени получен ряд не содержащих металлов органокатализаторов, которые по активности и зналтиоселективности не уступают металлокомплексным катализаторам. К числу важнейших органокаталитических реакций относится альдольная реакция, являющаяся одним из наиболее удобных методов формирования С-С связи. В природе эта реакция катализируется альдолазами (тип I и II). В лабораторных условиях их действие способны моделировать производные природных аминокислот, простые ди- и трипептвды, а также некоторые хиральные амины и амиды. При этом не требуется предварительной активации карбонильных соединений путем образования соответствующих енолятов.

Недостатком большинства известных органокатализаторов альдольной реакции является то, что их не удается регенерировать. Этот недостаток становится особенно заметным в случае органокатализаторов, содержащих несколько хиральных центров в составе молекулы, синтез которых достаточно сложен и трудоемок. Перспективными способами регенерации органокатализаторов является их иммобилизация в среде ионных жидкостей (ИЖ) или включение в состав полимерных материалов, например полистирольных резин или полиэтиленгликоля. Первый из этих способов дал хорошие результаты в альдолышх реакциях катализируемых (5)-пролином, однако не был изучен применительно к более эффективным органокатапизаторам на основе амидов (5)-пролина. Недостатком

второго способа является многостадийность синтеза иммобилизованных гетерогенных органокатализаторов и необходимостью применения дорогостоящих реагентов. В связи с этим, создание простых и эффективных регенерируемых каталитических систем для проведения асимметрической альдольной реакции является актуальной задачей. Цели работы.

Задачами диссертационной работы являются:

1) Разработка новых регенерируемых каталитических систем на основе (в)-пролина и его амидов, иммобилизированных в среде ИЖ или на поверхности модифицированных силикагелей и полиэлектролитов.

2) Применение разработанных каталитических систем для проведения асимметрических альдольных реакций с участием кетонов и альдегидов различного строения.

Научная новизна.

1. Предложена высокоактивная каталитическая система 1(Л),2(Л)-бис((5)-пролинамидо)циклогексан - тетрафторборат 1-бутил-З-метилимидазолия (Ъпит[Вр4]) для проведения асимметрической альдольной реакции между альдегидами и кетонами. Ее применение дало возможность вводить органокатализатор в реакцию 3 раза и значительно уменьшить избыток кетона по сравнению, с подобной реакцией, катализируемой (5)-пролином.

2. Асимметрическая альдольная реакция между альдегидами и кетонами впервые изучена в системе ионная ИЖ/вода. Установлено, что зависимость энантиомерного избытка продукта реакции от количества воды в ионной жидкости имеет сложный характер и достигает максимума при объемном соотношении ИЖ/вода 1:1. Применение воды позволило значительно уменьшить расход относительно дорогостоящей ИЖ и, в некоторых случаях, увеличить скорость реакции и срок действия каталитической системы при сохранении энантиоселективности процесса.

3. Для иммобилизации органо- и металлокомплексных катализаторов впервые предложено использовать органические полиэлектролиты. При этом катализатор удерживается на поверхности полиэлектролита силами электростатического

взаимодействия без участия ковалентных связей, что значительно упрощает процедуру получения и регенерации иммобилизованного катализатора. Практическая значимость.

Разработанные органокаталитичсские системы, включающие ионные жидкости и полиэлектролиты, могут найти практическое применение при разработке новых технологий получения практически важных хиральных органических соединений. Применение для иммобилизации оргашжатализаторов жидких и твердых ионных носителей обеспечивают возможность многократного применения хирального органокатализатора при сохранении выхода и энантиомерной чистоты образующихся альдолей. Апробация работы.

Результаты работы докладывались на пяти российских и международных конференциях, в том числе Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности» (26 - 29 июня 2006 г., Санкт-Петербург); 3ri International Conference on Green and Sustainable Chemistry (Netherlands, Delft July 01 - 05, 2007 г.); II Молодежной конференции ИОХ РАН, (Москва, 20 апреля, 2006 г.); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 23 сентября 2007 г.); 2"d International IUPAC Conference on Green Chemistry, Moscow - St. Petersburg (September 14 - 19, 2008 г.). Публикации.

Основное содержание работы изложено в 4 статьях и 5 тезисах докладов на конференциях.

Структура н объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 111 наименований. Работа изложена на 92 страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Катализируемые пролииамидами альдольные реакции в регенерируемых каталитических системах, содержащих ионные жидкости

В настоящее время значительное внимание в качестве органокатализаторов, привлекают амиды пролина, которые обладают большей активностью в альдольной реакции, чем сама аминокислота. Их применение позволяет повысить энантиоселективность процесса, проводя его при более низких температурах (до -40°С). Скорость реакции обычно возрастает и при использовании в качестве растворителей ИЖ. Однако, до настоящей работы не предпринималось попыток объединить высокоактивные пролинамиды и ионные жидкости в составе одной каталитической системы*.

1.1. Асимметрические альдольные реакции в системе пролинамнд/ионная жидкость

В настоящей работе прямая асимметрическая альдольная реакция между альдегидами и кетонами реакция впервые изучена в каталитической системе пролинамид/ИЖ. Реакции проводились при мольном соотношении кетон/альдегид

В качестве органокатализатора мы выбрали 1(Я),2(К)-бис[(8)-пролинамцдо] циклогексан (1), который был получен по известной методике из доступных и недорогих реагентов 1(Я),2(К)-диаминоциклогексана и Лг-бензилоксикарбошш-(8)-пролина.

" В 2005 году вышла статья в которой использовали амид (2-гидрокси-1(3),2(К)-дифенил-этил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в bmim[BF4]. Однако в предложенных авторами условиях избыток кетона составил 27 экв. [H. М. Guo at all, Chem. Commun., 1450-1452, (2005)]

3:1.

Схема 1

Прежде иссго, мы сравнили активность амида 1 и (З)-пролина (2) (по 10 мол. %) в модельной реакции между 4-нитробензальдсгидом (За) и ацетоном (4а) (3 экв.) в среде тетрафторбората 1-бутил-З-метилимидазолия (Ьгшт[В1;4]) (4 экв.). В реакции, катализируемой амидом 1, были достигнуты значительно более высокие конверсии альдегида За на разных стадиях процесса, чем в реакции, катализируемой аминокислотой 2. Это свидетельствует о высокой активности выбранного катализатора (Рис. 1).

Рис. I. Сравнение активности катализаторов 1 и 2 в асимметрической альдольной реакции между 4-иигробензальдегидом (За) и ацетоном (4а) в Ьтш[Вр4] [реагенты и условия: 1 и 2 (по 0.013 ммоль), За (0.13 ммоль), 4а (0.40 ммоль), ИЖ (0.1 мл), 20°С.]

Уменьшение мольного соотношения 4а/3а до 2/1 при использовании катализатора 1 приводит к снижению конверсии За на 10% за 60 минут.

Затем, мы протестировали влияние различных ИЖ на катализируемую бис-амидом 1 асимметрическую альдольную реакцию между 4-нитробензальдегидом (За) и ацетоном (4а) (3 эху.). Наряду с Ьгшп)[ВЕ|] были изучены соли 1-бутил-З-метилимидазолия Ьтш)[РР6], ЬттЦЯТГ;], а также тетрафторборат 1-бутил-2,3-диметилимидазолия (Ьс1гшт[ВР4]) (Таблица 1, №1-4). Реакции проводили при 0°С, количество катализатора бьшо уменьшено до 5 мол. %, мольное отношение За/ИЖ составляло 1/4. Наибольший выход 5а (83%) при энантиосслскгивности 50% ее достигнут в Ьгпшг[ВР4].

Таблица 1. Катализируемая бис-амидом 1 асимметрическая альдольная реакция между За и 4а в ионных жидкостях.

СНО °Н °

(^У + I ^(5Mon.%)tt гГ^Ч-^^^Ме

Ме^Ме ИЖ,0°С 4а (3 экв.)

За

5а

№ ИЖ Цикл т (И) Выход 5а (%) ее (%)

1 Ьтш1[РР6] 1 ¡5 76 47

2 Ьт1т[ЫТГ2] 1 15 70 36

3 Ъ(1т']т[Вр4] 1 15 79 48

4 Ьтнп[ВР4] 1 15 83 50

5 -//- 2 15 84 50

6 -//- 3 25 70 51

Система 1/[Ьтш][ВЕ4] была изучена далее в асимметрических альдольных реакциях между ароматическими альдегидами 3 и различными кетонами 4 в вышеописанных условиях. Во всех случаях в результате реакций были выделены альдоли 5 с удовлетворительными выходами и значениями ее (Таблица 2). Несимметричные кетоны 4Ь-<1 реагировали региоселективно по метальной группе, связанной с карбонильной группой, с образованием альдолей 5Ь-(1 (Таблица 2, №24). Альдоли 5е,Г, содержащие заместители при С2, образовывались в реакциях альдегида За с циклопентаноном (4е) и гидроксиацетоном (41) (Таблица 2, №5,6). Соотношение диастереомеров в продуктах 5е,Г зависит от строения кетона. Так, по данным *Н ЯМР (КССВ между Н1 и Н2), в альдоле 5е преобладает сш-диастереомер (•Л)(])-н(2)= 2 Гц), а в альдоле 51"-анти-диастереомер (Уноьнр)= 5 Гц).

Следует отметить, что альдоль 5Ь ранее был получен лишь в катализируемой природным энзимом - альдолазой асимметрической альдольной реакции За с 4Ь, а соединения 5с,(1,Ь не были синтезированы, вероятно, из-за низкой активности использованных катализаторов (кетоны 4Ь-(1 не взаимодействуют с альдегидами 3 под действием (8)-пролина (2) (30 мол. %) в изученных условиях. Кроме того, благодаря высокой каталитической активности системы 1/[Ьт1т][ВГ4], нам удалось впервые синтезировать хиральный альдоль 5Ь металлокомплексного ряда из цимантренового альдегида (Зс) и ацетона (4а) (Таблица 2, №8).

Таблица 2. Катализируемый амидом 1 синтез {З-гидроксикарбонильных соединений 5 в Ь1шт[В1''4].

О м он о ОН О

к Н р2 Ьтт[ВР4], ОС " ¿2

, к И К

4а"' алй 5а-Ь £а-Ь

№ Реагенты Продукт И1 ^ я3 т (Ч) Вькод (%) ¿г(%) зуп/апИ ее' (%)

1 За,4а 5а 4-02НСбН4 н Ме 15 83 - 50

2 За,4Ь 5Ь 4-02ЫС6Н4 н л-Е1 35 56 - 42

3 За,4с 5с 4-02КСбН4 н с-Рг 50 54 - 45

4 За, 4с1 5(1 4-02^СбН4 н _ь 60 38 - 52

5 За,4с 5е 4-02КС6П4 - (СН2)3- 30 43 72/28 54е, 70"

6 За,4Г 5Г 4-02КСеП4 он Мс 30 63 30/70 6е, 42"

7 ЗЬ,4а 5й 3-02КС6П4 н Ме 15 80 - 52

8 Зс,4а 5Ь (ОС)3МпС5И4 н Ме 40 62 - 40

"По данным НРЬС. "-(СН2)2СН=С(Ме)2. 'В луи-диасгереомере. "В ал//-диастереомере.

Каталитическая система 1/[Ь1шт][ВР4] может быть регенерирована. После завершения реакции продукты экстрагировали органическим растворителем (Е120), к остатку добавляли новые порции реагентов и процесс проводили повторно. Катализатор был использован трижды без существенной потери активности и энантиоселективности (Таблица I, №4-6).

1. 2. Асимметрические альдольные реакции в системах проликамид - ионная жидкость - вода

Мы обнаружили, что добавление к реакционной массе воды может

кардинально влиять на скорость и селективность альдольных процессов. В качестве модельной мы исследовали прямую асимметрическую альдольную реакцию между циклогексаноном (4я) и 4-нитробензальдегидом (За) в системе ИЖ/вода. Катализаторами служили 1(К),2(11)-бис((8)-пролинамидо)циклогексан (1) и (11ю)-бис((8)-пролинамидо)бинафтил (6), а также амиды пролила, содержащие фрагменты р-аминоспиртов, в частности: №(1-шдроксиметил-2-метил-пропил) и 1 -гадроксиметил-3-метил-бутш/)пироллидин-2-карбоновой кислоты-(7,8),

полученные из Л,-бензилоксикарбонил-(8)-пролина и коммерчески доступных хиральных аминов, таких как 1(Я),2(11)-диаминоциклогексана, (Я®1)-диаминобинафтола, (З)-валинола и (8)-лейцинола известными методами. Как было показано в разделе 1.1, бис-амид 1 является активным катализатором асимметрической альдольной реакции в ионных жидкостях. Катализатор 6 по литературным данным эффективно катализирует указанную реакцию в органических растворителях.

Амиды 7 и 8 были взяты как примеры амидов пролина, содержащих гидроксигруппу в Р положении к амидному атому азота, способную участвовать в енаминовом переходном состоянии путем образования водородной связи с альдегидной группой акцептора. В качестве ИЖ использовали Ьгшт[ВР4].

Прежде всего, мы сравнили диастерео- и энантиоселективность катализируемых амидами 1,6-8 альдольных реакций между 4-нитробензальдегидом (За) и циклогексаноном (4%) в Ьгшт[ВР4], воде и их смесях различного состава. Реакции проводили в сопоставимых условиях при комнатной температуре (схема 3). Мольное соотношение За/4[» составило 1:3, количество органокатапизатора - 10 мол. % по отношению к За. Оказалось что, как и в водном ДМСО, альдольные реакции в смесях Ьгшт[ВР4]/вода под действием катализаторов 1,6-8 протекают быстрее, чем в безводной ИЖ и выходы продуктов 51 близки к количественным.

Схема 2.

Схема 3.

1,6-8 (10 мол.%) Ьт1'т[ВР4]/Н20, 20°С

О ОН

5!

N02

По данным *Н ЯМР (/ц(1>ц(2)= 8.4 Гц (анти), УП(1)н(2) < 3Гц (син)), соотношение анти/син диастереомеров в альдоле 51 мало зависит от содержания воды в ИЖ и находится в интервале 72/28 - 91/9. Однако вода влияет на величину ее преобладающего да/яц-диастереомера альдоля 51. Для всех изученных катализаторов величина ее минимальна при содержании воды 10-25 об. % и имеет максимум при 50 об. %.

0 20 40 60 80 100 вода % (объём)

Рис. 2. Влияние содержания воды в системе ЫшпфОДНгО на величину ее анти-51 [реакции под действием 1 (А), б (в), 7 (♦), 8 (•)].

При этом в точке максимума значения ее сопоставимы, или немного превышают показатели соответствующих реакций в безводной Ьтгт[ВР4] (Рис. 2).

Для оценки влияния строения кетона на положение максимума кривой ее = /(с, Н20) мы щучили также катализируемую амидом 1, показавшем наиболее высокие значения стсреоселективности альдольную реакцию между 4-нитробензальдегидом (За) и ацетоном (4а) в системах Ьспт[ВР4]/иода (Таблица 3). Реакции проводили при температуре 0°С. Оказалось, что и в этом случае зависимость ее альдоля 5а от содержания воды имеет максимум в области 50 об. %.

Таблица 3. Влияние содержания воды в системе bmimfBFJ/HjO на величину ее 5а.

WCHO о

Л.

Ме Ме о "С, bmim[BF4]/H20

ОН о

1 (5% коль.) t f Me

За 4а (3 экв.) °2N ~Sa

№ ИЖ/вода, v/v (%) T(h) Выход 5а (%) ее (%)

1 ИЖ 25 83 50

2 75/25 25 >95 23

3 50/50 25 >95 40

4 25/75 25 >95 26

5 Н20 25 >95 17

Таким образом, характер зависимости ее = /(с, Н20) мало зависит от природы катализатора и строения кетона и является, по-видимому, свойством изученной системы bmim[BF4]/H20. При этом в точке максимума величина ее несколько меньше, а выход альдоля 5а больше, чем в безводной ИЖ (Таблица 3, №3).

Каталитическая система Ьпит[ВР4]/вода 1:1 (объем.) была применена далее в асимметрических альдольных реакциях между различными альдегидами и кетонами. Альдегидной компонентой послужили производные бензальдегида 3a,c-i с различными заместителями в ароматическом ядре, 2-нитро-5-формилтиофен (3h), 2-формилпиридин (3i) и цимантреновый альдегид (Зс). Нуклеофилами явились ацетон (4а), циклогексанон (4g) (Таблица 4).

Хиральные альдоли 5h-o, в том числе не описанные ранее соединения 5 j,k,l, ii,o образуются в изученных условиях с высоким выходом и диастереоселективностью (dr > 80/20 (анти/син)). В реакцию вступает лишь одна из двух альдегидных групп соединения 3f. Значения ее основных анти-диастереомеров соединений 5Í-I и 5о, а также альдолей 5h,m,n составляют 26-82%, при этом для соединений 5h и 5¡ они близки к соответствующим значениям, полученным в безводной bmim[BF4]. Преобладающие энантиомеры описанных ранее соединений 5h,i,m имеют (¡^-конфигурацию. Преобладающим энантиомерам вновь синтезированных альдолей 5j,k,l,n,o по аналогии также приписано строение (Я)-изомеров.

Таблица 4. Катализируемый амидом 1 синтез альдолей 5Ь-о в системе Ьпнт1ВР4]/Н20 1:1 (объем.)3.

О

1 (Ю то1 %)

* г к, -

в?' н За,с-1

О

ОН о

[Ьтт][ВР4]/Н20 1:1 (у/У)

4а,g

5Ь-о

№ Реагенты Продукт Я1 Я2 я3 т(Ь) Выход % аг анти/син % ее, %

1е За,4й 51 4-ОгНСбИ, ЧСН2)4- 8(20") 99(70") 85/15 82/40(93")

2'' 3<М2 5] З-РЬОСбН, -(СН2)4- 45 77е 80/20 26/26

3 Зс^ 5к 4-Ме02ССбН, -(СН2)4- 45 72 84/16 81/52

4 ЗС,4Й 51 4-ОНССбЩ -(СН2)4- 35 86 90/10 68/40

5 3&4а 5т 2-ОгКСбН4 Н СНз 25 86 - 53

6 3(1,4а 5п 5-0;М-тиеиил Н СНз 25 85 - 40

Г 31,4е 5о 2-С5ШН ЧСН2)4- 15 98 82/18 40/10

8е Зс,4а 5Ь (СО)зМпС5Н| Н СНз 75(40") 68(62**) - 46(40ь)

"Реакции проводились при 0"С, если не указано иное. В скобках приведены данные для реакции в безводной Ьтлп[ВР4]. "Реакции проводили при комнатной температуре.

Система 1/[Ьш1т][ВР4]/вода может быть регенерирована. После завершения реакции альдоль 51 экстрагировали органическим растворителем (Е^О), к остатку добавляли новые порции реагентов За и 4g и процесс проводили повторно. Выход (95-98%), ¿г (82/18-87/13) и ее (80-84%) продукта 5( сохранялись при пятикратном использовании катализатора, хотя время реакции увеличивалось с 8 до 25ч. Для сравнения отметим, что не содержащую воды систему 1/Ьлит[ВР4] удавалось вводить в альдольную реакцию трижды, после чего происходило значительное уменьшение выхода продукта

Таким образом, нами разработаны эффективные каталитические системы для проведения асимметрической альдолыюй реакции между кетонами и альдегидами, а именно, 1(Я),2(Я)-бис[(8)-пролипамидо]-циклогексан 1/(Ьтш1[ВР4]) и амид 1/Ьгшт[ВР4]/вода. Комбинированное использование высокоактивного амида (Б)-пролина 1 и ионной жидкости позволило уменьшить требуемый избыток кетопа до 3 эквивалентов и синтезировать ряд не описанных ранее хиральных р-гидроксикетонов. Добавление в систему воды дало возможность существенно уменьшит!, расход ИЖ без уменьшения диастерео- и энантиоселективности

процессов. В обоих случаях каталитическую систему можно легко регенерировать и использовать в альдольной реакции 3-5 раз при сохранении активности и селективности катализатора.

2. Асимметрические реакции под действием катализаторов, нанесенных на органические и неорганические полимеры

Перспективным подходом, интегрирующим достоинства гомогенных и гетерогенных каталитических реакций, является их проведение под действием органокатализаторов, нанесенных на органические или неорганические ионные полимеры (полиэлектролиты). Мы предположили, что входящие в состав полимера ионные группы будут удерживать катализатор на поверхности с помощью сил электростатического взаимодействия, что сделает излишней трудоемкую химическую модификацию катализатора и значительно упростит процесс его иммобилизации.

2.1. Альдольные реакции под действием (S)-npoauHa, нанесенного на силикагель, модифицированный катионами 1,2,3-тризамещснного имидазолия

Известно, что силикагель, модифицированный катионами 1,2,3-триалкилимидазолия (13), способен адсорбировать на своей поверхности некоторое количество (до 20%) ИЖ (bmim[BF4]), и (8)-пролина. Активность и энантиоселективность описанной в литературе [Tetrahedron Lett., 45, 6113, (2004)] гетерогенной каталитической системы 16а (схема 4) в асимметрической альдольной реакции между ацетоном (4а) и ароматическими альдегидами, проводимой в 30-50-кратном избытке ацетона, оказались сопоставимыми с соответствующими характеристиками реакций под действием (5)-пролина (2) в ИЖ. Однако, авторами не сообщалось о возможности применения разработанной системы для проведения альдольных реакций в условиях незначительного избытка донора и с участием кетонов более сложного строения.

С целью определения области применения гетерогенных органокатализаторов на основе модифицированного силикагеля мы синтезировали ряд аналогов каталитической системы 16а (Схема 4).

Схема 4.

Me

(MeO)3Si 9-11

Si02 ^ \L-jlj (S)-Pro (2), ИЖ CHCI3, 65"C, 26h JleCN/H20,rt

шУГ

V—N (S

Г ©Лп'

C-OMe

(SiOd 12-14

15-17 (SiO¿)

R = Me; An = Cl (9,12,15), BF< (10,13,16) R = H,An=BF4 (11,14,17)

Каталитические системы 15a, 16a-f, 17a: Cat = bmim; An2 = BF4 (a), NTf2 (b), (C2F5)3PF3 (c), PFs (d) Cat = Bu4N; An = BF4 (e); Cat = bdmim; An2 = BF4 (0

Исходные соединения 9-11 были получены алкилированием 1-метил- и 1,2-диметшимидазолов З-хлор-1-триметоксисилилпропаном с последующей заменой аниона и затем использовались для получения модифицированных силикагелей 1214, различающихся строением катиона и аниона.

Содержание модификатора в гетерогенных системах 12-14 составляло соответственно 20%, 33% и 36% (по данным элементного анализа) и не увеличивалось при обработке силикагеля избытком соли имидазолия. Увеличение времени реакции с 26 до 50 ч также не оказывало влияния на степень замещения. Вероятно, степень модификации лимитируется количеством свободных гидроксильных групп на силикатной поверхности и является характеристичной для используемой марки силикагеля («Acros» (0.060-0.200 мм)).

Путем адсорбции (З)-пролина (2) и ИЖ, содержащих различные катионы и анионы, на поверхности модифицированных силикагелей 12-14 были получены гетерогенные катализаторы 15-17. Полученные катализаторы представляли собой бесцветные порошки. Количество (8)-пролина (2) (38%) и ИЖ (22%) от массы силикагеля было подобранно таким образом, чтобы системы 15-17 сохраняли свойственную силикагелю сыпучесть.

Сначала мы сравнили каталитическую активность систем 15а, 16а, 17а в реакции между 4-нитробензальдегидом (За) и ацетоном (4а) (3 экв.) в среде MeCN.

Использование органического растворителя и значительно меньшего избытка кетона отличало наши условия от предложенных ранее. Максимальный выход альдоля 5а (70%) был достигнут при проведении реакции под действием каталитической системы 16а, содержащей катионы 1,3-ди- и 1,2,3-триалкшшмидазолия и анион ВР4" (Таблица 5, №1-3).

Затем мы протестировали каталитическую систему 16а, проявившую наибольшую активность, в растворителях различной полярности (ацетон, СН2С12, бензол). Во всех случаях в результате реакций образовывалась смесь альдоля 5а и а,Р-енона 10а (до 10%). Выход альдоля 5а возрастет с увеличением полярности растворителя, достигая максимального значения (75%) в ацетоне (Таблица 5 №4-6). Энантиомерная чистота продукта (64% ее) при этом несколько превосходит достигнутую под действием амида 1 в среде ИЖ (50% ее).

Таблица 5. Активность каталитических систем 15а, 16а-Г, 17а в реакции между 4-нитробензальдегидом (За) и ацетоном (4а) в различных растворителях.

ОН О о

° 15а, 16а-М7а (30 мол.%)^ ^^^^^^Ме ^"Ч/Н^^Ме

А,

/-1 м' Ме Ме растворитель, 11,15ч -11 Л + II \

2 , „ ч 0^т

За 4а (Зэкв) 5а Юа

№ Каталитическая система Растворитель_Выход 5а (цикл), %

1 15а МсСЫ 50

2 16а МеСЫ 70

3 17а МеСЫ 2®

4 16а Ме2СО 75а (1), 45 (2), 30 (3)

5 16а СН2С12 50

6 16а СбНб 20ь

7 16Ь МеСИ 35

8 16с МеСЫ 53

9 16(1 Ме2СО 25

10 16е \feCN 67(1), 4 (2)

11 16Г Ме2СО 47

"Величина ее по данным НРЬС составила 64%. "Конверсия альдегида за 50 часов.

Полярные растворители (ацетон, МсСЫ) были использованы далее для изучения каталитической активности систем 16Ь-(1, содержащих наряду с анионом ВР4" анионы ШТ2\ (С2Р5)3РЕз" и ГРГ)" соответственно, а также систем 16еД содержащих катионы тетрабутиламмония и 1-бутил-2,3-диметилимидазолия

([Ьс!ппт]). Было обнаружено, что нанесенные катализаторы 16Ь-(1,{ по активности уступают системе 16а, а система 16е на основе [Ви4М][ВР4] давала сопоставимые с 16а результаты (Таблица 5, №7-11).

К сожалению, система 16е оказалась практически неактивна в повторной реакции, а систему 16а удалось использовать трижды, однако выход альдоля 5а уменьшился с 70% в первом цикле до 45% во втором и 30% в третьем цикле (Таблица 5, №4,10).

Возможными причинами дезактивации катализатора являются: вымывание катализатора и ионной жидкости с поверхности силикагеля из-за низкого содержания закрепленных ионных групп (20-30%), а также низкая химическая устойчивость спейсера 81-0-С. Это предположение согласуется с тем, что выход продукта под действием системы 16а в третьем цикле практически совпадает с выходом в реакции, катализируемой (8)-пролином (2), нанесенным на обычный силикагель. Кроме того, модифицированный катионами 1,2,3-триалкилимидазолия силикагель 13 терял около 15% прикрепленных групп при перемешивании в воде в течение 30 минут при 20°С.

Таким образом, производные силикагеля, модифицированные ионными группами, не могут быть использованы для создания регенерируемых пролин-содержащих органокатализаторов асимметрической альдольной реакции, проводимой в условиях избытка кетона, не превышающего 3 экв. по отношению к акцепторной компоненте.

2.2. Асимметрические реакции под действием гетерогенных каталитических систем, содержащих органические полиэлектролиты

Можно было предположить, что более высокой адсорбционной способностью и химической устойчивостью будут обладать твердые органические полиэлектролиты, в которых ионные фрагменты связаны с полимерной цепью не склонными к гидролизу химическими связями. К таким полимерам относятся, в частности, карбоцепные полиэлектролиты с ионными фрагментами, встроенными в структурное звено полимера. Насколько нам известно, органические полиэлектролиты не применялись ранее для иммобилизации органокатализаторов.

Нами впервые обнаружено, что прямая асимметрическая альдольная реакция между альдегидами и кетонами может эффективно протекать под действием твердофазной гетерогенной регенерируемой каталитической системы, состоящей из (5)-пролина (2), адсорбированного на твердых солях поли(диаллилдиметиламмония).

В качестве полиэлекгролитов мы изучили соли поли-(диаллилдиметиламмония) различной молекулярной массы [100.000 - 200.000 (а), и 400.000 - 500.000 Ба (Ь)], содержащие анионы СГ 18, ВЕ," 19, и Р^" 20. Твердый поли(диаллилдиметиламмоний) хлорид (18Ь) был выделен из коммерчески доступного (АШсЬ) 20%-ного водного раствора соответствующего полимера. Тетрафторборат 19Ь и гексафторфосфаты поли(диаллилдиметиламмония) (20а,Ь) получены обработкой водных растворов 18а,Ь соответственно 50%-ной ИВЕ, и 60%-ной НРР6. Плохо растворимые в воде полимеры 19Ь и 20а,Ь выпадали в осадок. Строение полиэлектролитов 19Ь и 20а,Ь подтверждено спектрами ЯМР 31Р и 19Р, и результатами микроанализа.

Схема 5

<3)-РГО11пе © ® ЧГ МеОН

Ме' "''Ме Ме '"Ме ОХ^ Н^

(18Ь), (19Ь),(20а,Ь) Ап Ап

50% НВР4 60% НРР6 '' Н

(19Ь) Ап = ВР4->—(18Ь) Ап = С1-- (20а,Ь) Ап = РР6 (21Ь), (22Ь), (23а,Ь)

Ап = С1 (21), ВР4 (22), РР6 (23)

(8)-Пролин (2) наносили на полиэлектролиты 18Ь, 19Ь и 20а,Ь смешивая метанольные растворы (или суспензии) полиэлектролита и органокатализатора. Для лучшей адсорбции количество аминокислоты было выбрано таким образом, чтобы на одну молекулу (З)-пролина приходилось два пирролидиновых фрагмента полиэлектролита. После удаления МеОН при пониженном давлении были получены соответствующие нанесенные катализаторы 21Ь, 22Ь и 23а,Ь, которые представляли собой бесцветные сыпучие порошки. Строение полученных соединений подтверждено методом ИК- спектроскопии (схема 5).

Сначала мы изучили каталитическую активность гетерогенных катализаторов 21b, 22Ь и 23а,b в асимметрической альдольной реакции между бензальдегидом (3j) и ацетоном (4а). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 15 ч в избытке ацетона. После завершения реакции нерастворимые в ацетоне катализаторы 21b, 22Ь и 23а,b отфильтровывались из реакционной смеси, а из фильтрата выделялась смесь альдоля 5р и а,р-енона 10Ь. Все исследованные катализаторы проявили близкую каталитическую активность в первом цикле (Таблица 6). Выходы альдоля 5р после колоночной хроматографии на силикагеле составил 55 - 59%, ее 66 - 69%. Соотношение продуктов 5р/10Ь, как правило, мало зависит от типа катализатора. Исключением является каталитическая система на основе низкомолекулярного поли(диаллилдиметиламмоний) гексафторфосфата (23а), в которой было отмечено некоторое уменьшение доли а,Р-енона 10Ь.

Таблица 6. Асимметрическая альдольная реакция между бензальдегидом (3j) и ацетоном (4а) под действием каталитических систем 21а, 22Ь и 23а-с.

№ Катализатор Цикл Соотношениеа 5р/10Ь Выход" 5р, % еес 5р, %

1 21Ь 1 10:2 55 67

2 21Ь 2 10.7(11:7) 25 67

3 22Ь 1 9:1 59 66

4 22Ъ 2 9:1 36 67

5 23а 1 15:1 53 69

6 23а 2 12:1 52 67

7 23Ь 1 10:1 55 69

8 23 b 2 10:1 54 67

"По данным 'Н ЯМР неочищенной смеси продуктов и исходных соединений. ьВыход альдоля после колоночной хроматографии на силикагеле. сПо данным НРЬС, ар20 = +48 + 2 (с= 1.41, СНСЬ).

Оказалось, что повторное использование катализаторов не приводит к уменьшению оптической чистоты продуктов. Однако, химический выход альдоля в реакциях под действием катализаторов 21Ь и 22Ь, содержащих анионы СГ и ВР4",

стал заметно ниже (25% и 36% соответственно). При этом в случае хлорида 21Ь отмечалось существенное увеличение доли енона 10Ь. В то же время в реакциях под действием гексафторфосфатов 23а,b выходы альдоля и продукта элиминирования остались практически неизменными.

Каталитическая система 23Ь, показавшая высокую каталитическую активность в двух реакционных циклах, была изучена в качестве энантиоселективного катализатора асимметрической альдольной реакции между замещенными альдегидами 3a,b,e,f,kJ, и ацетоном (4а). Оказалось, что производные бензальдегида, содержащие электроноакцепторные заместители в ароматическом ядре, взаимодействуют с ацетоном под действием каталитической системы 23 Ь, образуя продукты альдольного присоединения АР 5a,g,q с выходами 96-98 %. Побочный продукт элиминирования 10с был зафиксирован ('Н ЯМР) лишь в случае 4-хлорбензальдегида (31) (Таблица 7, №4). Терефталевый альдегид (3f) в изученных условиях количественно образовывал смесь продуктов моно и ди-присоедипения в соотношении 2:1. При увеличении времени реакции с 15 ч до 30 ч соотношение соединений в реакционной смеси оставалось неизменным.

Таблица 7. Асимметрическая альдольная реакция между замещенными альдегидами 3 и ацетоном (4а) под действием каталитической системы (5)-пролип/поли(диаллилдиметиламмоний) гексафторфосфат (23Ь).

^хно о ? 9Н 1

^ 4а 25 °С, 15 h l^X +

ST-3 АР 5a,g,q,r,s,t(AP) (ЕР)

X = 4-N02 (a): 3-N02 (b); 4-С02Ме (б): 2-CI (k); 4-CI (I); 4-СНО (f)

№ Реагенты Продукты ST/AP/EP 'НЯМР Выход, АР % ее\ % [a]D20 (с 1, СНС13)

1 За,4а 5а <1:98:<1 96-98с 69-70с +46.4

2 ЗЬ,4а 5g <1:98:<1 96-97° 71-72с +51.4

3 Зе,4а 5q <1:98:<1 97 65 +66.2

4 31,4а 5r 19:77:4 65 62 +41.2

5 Зк,4а 5s <1:98:<1 96 62 +36.8

6 3f,4a St <1:98:<1 58" 62 +49.9

'Выход альдоля после колоночной хроматографии на силикагеле. "По данным HPLC. 'Выход и ее продукта в 6 реакционных циклах. ""Выход продукта моно - присоединения.

С целью определения области применения реакции мы вовлекли в альдольную реакцию под действием каталитической системы 23 Ь циклические кетоны: циклопентанон (4е) и циклогексанон (4%).

Как и в случае ацетона, реакции проводились в избытке кетона без добавления других растворителей, а также в СН^СИ и ТГФ в условиях 3 - кратного избытка циклопентанона. Ароматические альдегиды За,Ь,] образуют с циклоалканонами 4е,й в этих условиях смесь сии- и анти-изомерных альдолей 51,1,и,у^ (Таблица 8).

Таблица 8. Асимметрическое альдольное присоединение альдегидов За,Ь,] к циклоалкаконам под действием каталитической системы 23Ь.

онс.

п = 2 (4е); 3 (4д)

п= 2 (51,3 (51,V/)

№ Субстраты 5 Растворитель Выход, % <1г (анти/син), % ее, (анти/син), %

1 3|,4е и - 70 29/71 71/20

2 За, 4е I - 98 29/71 70/52

3 ЗЬ, 4с V - 90 28/72 69/31

4 ЗЬ, 4е V МеСЫ 82а 20/80 66/16

5 ЗЬ, 4е V ТГФ 74" 40/60 50/72

7 За, 4g 1 - 98 81/19 78/62

6 ЗЬ,4Я те - 90 74/26 91/78

"В реакцию вводили 3 экв. 4е; время реакции - 56ч,

Соотношение диастереомеров в продуктах реакции производилось на основании сопоставления химических сдвигов сигналов протонов в а-положснии к гидроксильной группе (5.31-5.48 м.д. в син-изомерах, 4.71-4.91 м.д. в антиизомерах) и величин КССВ 3УИц между вицинальными протонами при атомах углерода образовавшейся С-С связи (2-3 Гц в син-изомерах, 8-9 Гц в антиизомерах). При этом в продуктах присоединения циклопентанона 51,и,V преобладающим является сын-изомер, в продуктах присоединения циклогексанона 51,\у - анши-изомер. На соотношение диастереомеров практически не влияет

природа и ориентация заместителей в ароматическом кольце. Определяющим фактором является размер цикла в циклоалканоне, который, по-видимому, оказывает влияние на соотношение свободных энергий соответствующих енаминовых интермедиатов.

Принципиальное значение имеет тот факт, что реакции под действием системы (8)-пролин/полиэлектролит 23Ь протекают не только в среде кетона, ио и в других растворителях. Это позволяет уменьшить требуемый избыток донора до 3-х эквивалентов по отношению к альдегиду и в перспективе открывает путь к использованию системы 23Ь в альдольных реакциях с участием кетонов более сложного строения.

При этом, варьируя природу растворителя, можно управлять диастерео- и энантиоселективностью катализируемых системой 23Ь альдольных реакций. (Таблица 8, № 4,5).

Преимуществом каталитической системы 23Ь является легкость ее регенерации. Отфильтровагшый от реакционной массы и промытый растворителем катализатор не требует дополнительной очистки и сохраняет каталитическую активность и энантиоселективность, по меньшей мере, в шести реакционных циклах (Таблица 7, №1,2).

Предложенный нами подход к иммобилизации хиралышх катализаторов путем их нанесения на органические полиэлектролиты был применен совместно с лаб. №2 ИОХ РАН (зав. лаб. проф. М.Г. Виноградов) в катализируемой Ки (II)-ВШАР (24) реакции асимметрического гидрирования метиллевулината (25) до хирального у-валеролактона (26) (Схема 6). Лактон 26 является ценным структурным блоком для синтеза лекарственных и других биологически активных веществ.

Схема 6

О

Сомегеюп 25: 22-100% (5 циклов) 26 ее 26: 98-99%

Было найдено, что проведение реакции гидрировании под действием катализатора 24, нанесенного на полиэлектролит 20Ь, позволяет синтезировать лактон 26 с выходом и селективностью, не уступающим достигнутым ранее в органических растворителях и ионных жидкостях. Однако, в отличие от гомогенных условий, гетерогенную каталитическую систему удалось регенерировать и использовать повторно. Регенерированный катализатор сохранял активность в трех реакционных циклах (схема 6). В четвертом цикле активность системы заметно снижалась (до 52%), тем не менее, энантиоселективность гидрирования сохранялась по меньшей мере в течение 5 циклов.

Таким образом, нами предложен новый подход к регенерации катализаторов асимметрических реакций, основанный на их нанесении на твердые органические полиэлектролиты. Предложенный метод может оказаться полезным при разработке новых экологически безопасных технологий получения хиральных р-гидроксикарбонильных соединений, в том числе полупродуктов для получения энантиомерно чистых природных соединений и других биологически активных веществ. Он может быть использован также в других практически важных энантиоселективных процессах тонкого органического синтеза.

ВЫВОДЫ

1. Разработан эффективный метод синтеза хиралышх р-гидроксикарбонильных соединений различного строения под действием гетерогенной каталитической системы (5)-пролин/поли-(диметнлдиаллиламмон1гй) гексафторфосфат. Иммобилизация органокатализатора на полиэлектролите обеспечивает легкость регенерации и многократное (не менее 6 раз) его использование без уменьшения его активности и энантиоселективности.

2. Предложена высокоактивная регенерируемая каталитическая система 1(11),2(11)-бис[(8)-пролинамидо]цшслогексан/Ьгтт[Вр4], позволяющая проводить прямую асимметрическую альдольную реакцию между альдегидами и кетонами в условиях трехкратного избытка кетона - значительно меньшего, чем требуется в аналогичной реакции, катализируемой (8)-пролгогом.

3. Разработан эффективный метод проведения асимметрической альдольной реакции между альдегидами и кетонами в системе ИЖ/вода (1:1 объем.). Добавление воды повышает скорость, диастереоселективность и, в некоторых случаях, энантиоселективность реакции, а также увеличивает срок службы каталитической системы.

4. На примере асимметрического гидрирования эфира левулиновой кислоты в у-валеролакгон показано, что предложенный подход к иммобилизации хиральных катализаторов путем их нанесения на твердые органические полиэлекгролиты носит общий характер и может быть применен для регенерации металлокомплексных катализаторов.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. A.S. Kucherenko, M.I. Struchkova, S.G. Zlotin. (S)-Proline - polyelectrolyte system: an efficient heterogeneous reusable catalyst for direct asymmetric aldol reactions. Eur. J. Org. Chem. 2006. p. 2000-2004.

2. A.S. Kucherenko, D.E. Siyutkin, V.O. Muraviev., M.I. Struchkova, S.G. Zlotin. l(R),2(R)-Bis[(S)-prolinamido]cyclohexane/[bmim][BF4] ionic liquid as an efficient catalytic system for direct asymmetric aldol reactions., Mend. Commun., 2007,17, p. 277.

3. А. С. Кучеренко, Д. E. Сиюткин, С. Г. Злотин. Катализируемая производными (З)-пролинамида асимметрическая альдольная реакция в системе ионная жидкость-вода. Изв. АН, Сер. химич. 2008. №3. с. 578.

4. E.V. Starodubtseva, O.V. Turova, M.G. Vinogradov, V.A. Ferapontov, I.V. Razmanov

5. G. Zlotin, A. S. Kucherenko. Asymmetric hydrogenation of the C=0 bond with the recycling of an organometal catalyst deposited on a solid organic polyelectrolyte., Mend. Commun., 2007,17, p. 20.

5. A.S. Kucherenko, M.I. Struchkova, S.G. Zlotin. (S)-Proline - polyelectrolyte system: an efficient heterogeneous reusable catalyst for direct asymmetric aldol reactions., Международная конференция по органической химии Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности, 26-29 июня, 2006, Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов, с 171.

6. S.G Zlotin, G.V. Rryshtal, G.M. Zhdankina, A.S. Kucherenko, A.V. Bogolyubov, D.E Siyutkin, O.V. Turova, M.G. Vinogradov. Recycling of Inorganic, Organic and Organometal Catalysts via Immobilization in (on) Organic Salts with Fluorinated Anions: a New Approach to Green Sustainable Processes., 3rd International Conference on Green and Sustainable Chemistry, Netherlands, Delft, July 01-05, 2007, Book of abstracts, p. 22.

7. A.C. Кучеренко, М.И. Стручкова, С.Г. Злотин. Система (S)-npo:mii-полиэлектролит - регенерируемый катализатор асимметрической альдольной реакции. II Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 13-14 апреля 2006 г. Тезисы докладов, с. 135.

8. А.С. Кучеренко, Д.Е. Сиюткин, В.О. Муравьев, М.И. Стручкова, С.Г. Злотин. 1(К),2(Я)-Бис(пролинамидо)-циклогексан/ионная жидкость bm;m[BF4] - новая эффективная каталитическая система для проведения асимметрической альдольной

реакции. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября 2007 г. Тезисы докладов, т. 5, с. 414.

9. S.G Zlotin, G.V. Kryshtal, G.M. Zhdankina, A.S. Kucherenko, A.V. Bogolyubov, D.E. Siyutkin. Regio-, Stereo- and Enantioselective CH-Acid Reactions Catalyzed by Recoverable Organic Catalysts Bearing Ionic Liquid Moieties. 2-nd International IUPAC Conference on Green Chemistry, Moscow - St. Petersburg, September 14-19, 2008, Book of abstracts, p. 117.

Подписано в печать 24.10.2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 1042 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

I. ВВЕДЕНИЕ

II. Методы регенерации органокатализаторов асимметрической альдольной реакции (литературный обзор)

II. 1 Энантиоселективный органокатализ - перспективное направление развития органической химии

II.2 Механизм енаминового катализа альдольной реакции

II.3 Альдольные реакции под действием иммобилизованных органокатализаторов

II.3.1 Альдольные реакции под действием органокатализаторов, иммобилизованных без участия ковалентных связей

II.3.1.1 Альдольные реакции в ионных жидкостях и полиэтиленгликоле

II.3.1.2 Альдольные реакции под действием органокатализаторов нанесенных на полимеры

II.3.2. Альдольные реакции под действием органокатализаторов, содержащих ковалентно связанные полимерные или ионные фрагменты

II.3.2.1 Органокатализаторы, содержащие ковалентно связанные полимерные группы

II.3.2.2 Органокатализаторы, содержащие ковалентно связанные ионные группы

V. ВЫВОДЫ

1. Разработан эффективный метод синтеза хиральных (3-гидроксикарбонильных соединений различного строения под действием гетерогенной каталитической системы (8)-пролин/поли-(диметилдиаллиламмоний) гексафторфосфат. Иммобилизация органокатализатора на полиэлектролите обеспечивает легкость регенерации и многократное (не менее 6 раз) его использование без уменьшения активности и энантиоселективности.

2. Предложена высокоактивная регенерируемая каталитическая система 1(К),2(Я)-бис[(8)-пролинамидо]циклогексан/Ьгтт[ВР4], позволяющая проводить прямую асимметрическую альдольную реакцию между альдегидами и кетонами в условиях 3-кратного избытка кетона - значительно меньшего, чем требуется в аналогичной реакции, катализируемой (З)-пролином.

3. Разработан эффективный метод проведения асимметрической альдольной реакции между альдегидами и кетонами в системе ИЖ/вода (1:1 объем.). Добавление воды повышает скорость, диастереоселективность и, в некоторых случаях, энантиоселективность реакции, а также увеличивает срок службы каталитической системы.

4. На примере асимметрического гидрирования эфира левулиновой кислоты в у-валеролактон показано, что предложенный подход к иммобилизации хиральных катализаторов путем их нанесения на твердые органические полиэлектролиты носит общий характер и может быть применен для регенерации металлокомплексных катализаторов.

1. W. Ostwald. Z. Uber die vermeintliche Isomerie des roten und gelben Quecksilberoxyds und die Oberflachenspannung. Phys. Chem., 32, 509-513 (1900)

2. W. Marckwald. Ueber asymmetrische Synthese. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 37, 349354, (1904)

3. G. Bredig, K. Fajans. Zur Stereochemie der Katalyse. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 41, 752-763, (1908)

4. G. Bredig, P.S. Fiske. Durch Katalysatoren bewirkte asymmetriche Synthese. Biochem. Z., 46, 7-14 (1912)

5. M.M. Vavon, P. Peignier. L'application des alcaloïdes dans la synthèse organique. Bull. Soc. Fr., 45, 293 (1929)

6. R. Wegler. Liebigs. Über die mit verschiedener Reaktionsgeschwindigkeit erfolgende Veresterung der optischen Antipoden eines Racemates durch opt. akt. Katalysatoren. Ann. Chem., 498, 62-76 (1932)

7. H. Pracejus. Liebigs. Organische Katalysatoren, LXI. Asymmetrische Synthesen mit Ketenen, I. Alkaloid-katalysierte asymmetrische Synthesen von a-Phenyl-propionsäureestern. Ann. Chem., 634, 9-22, (1960)

8. H.D. Dakin. The catalytic action of amino asids, peptones and proteins in effecting certain synthesis. J. Biol. Chem., 7, 49 (1909)

9. B. Lukowczyk. Organische Katalysatoren. LVII. Katalytische Wirkungen von o-Chinonen. VI J. Pract. Chem., 8, 372, (1959)

10. U.Eder, G.Sauer, R.Wiechert. Neuartige asymmetrische Cyclisierung zu optisch aktiven Steroid-CD-Teilstücken. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 10, 492, (1971)

11. U.Eder, R.Wiechert, G.Sauer. German Patent DE 2014757, 1971; Chem. Abstr., 76, 14180,(1972)

12. Z. G. Hajos, D. R. Parrish. Asymmetrie synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry. J. Org. Chem., 39, 1615 1621, (1974)

13. Kwiatkowska, A. Syed, C.P. Brock, D.C. Watt. Enantioselective Synthesis of (-)-(7aS)-2,3,7,7a-Tetrahydro-7a- phenylthio-lH-indene-l,5(6H)-dione and (+)-(8aS)-3,4,8,8a-Tetrahydro-8a-phenylthio-l,6 (2H, 7H). Synthesis, 818 (1989)

14. Przezdziecka, W. Stephanenko, J. Wicha. Catalytic enantioselective annulation using phenylsulfanylmethyl vinyl ketone. An approach to trans hydrindane building blocks for ent-vitamin D3 synthesis. Tetrahedron: Asymmetry, 10, 1589, (1999)

15. D. Rajagopal, R. Narayanan, S. Swaminathan. Asymmetric one-pot Robinson annulations. Tetrahedron Lett., 42, 4887, (2001)

16. S.J. Danishefsky, J.J. Masters, W.B. Young, J.T. Link, L.B. Snyder, T.V. Magee, D.K. Jung, R.C.A. Isaacs, W.G. Bornmann, C.A. Alaimo, C.A. Coburn, M.J. Di Grandi. Total Synthesis of Baccatin III and Taxol. J. Am. Chem. Soc., 118, 2843, (1996)

17. R.M. de Figueiredo, M. Christmann. Organocatalytic Synthesis of Drugs and Bioactive Natural Products. Eur. J. Org. Chem., 2575, (2007)

18. K. Kondo, T. Yamano, K. Takemoto. Asymmetric robinson cyclization reaction catalyzed by polymer-bound L proline. Makromol. Chem., 186, 1781, (1985)

19. B. List, R.A. Lerner, C.F. Barbas III. Proline Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions. J. Am. Chem. Soc., 122, 2395, (2000)

20. Handbook of Green Chemistry and Technology (Eds.: J. Clark, D. Macquarrie), Blackwell Science Ltd., Oxford, 2002

21. G. Lelais, D.W.C. MacMillan. ASYMMETRIC SYNTHESIS ENABLED BY METALFREE CATALYSIS. Aldrichimica Acta, 39, 79, (2006)

22. Enantioselective Organocatalysis (Ed. P. I. Dalko), WILEY-VCH, Verlag GmbH & Co. KGaA, 2007. P. 536

23. C. Marquez, J.O. Metzger. ESI MS study on the aldol reaction catalyzed by L-proline. Chem. Commun., 1539, (2006)

24. B. List, L. Hoang, H.J. Martin. Asymmetric Catalysis Special Feature Part II: New mechanistic studies on the proline-catalyzed aldol reaction. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101, 5839, (2004)

25. F.R. Clemente, K.N. Houk. Computational Evidence for the Enamine Mechanism of Intramolecular Aldol Reactions Catalyzed by Proline. Angew. Chem. Int Ed., 43, 5890-5892, (2004)

26. F.R. Clemente, K.N. Houk. Theoretical Studies of Stereoselectivities of Intramolecular Aldol Cyclizations Catalyzed by Amino Acids. J. Am. Chem. Soc., 127, 11294,(2005)

27. L. Hoang, S. Bahmanyar, K.N. Houk, B. List. Kinetic and Stereochemical Evidence for the Involvement of Only One Proline Molecule in the Transition States of Proline-Catalyzed Intra and Intermolecular Aldol Reactions. J. Am. Chem. Soc., 125, 16, (2003)

28. B. List. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res., 37, 548, (2004)

29. C. Allemann, R. Gordillo, F.R. Clemente, P.H.Y. Cheong, K.N. Houk. Theory of Asymmetric Organocatalysis of Aldol and Related Reactions: Rationalizations and Predictions. Acc. Chem. Res., 37, 558, (2004)

30. M. Klussmann, A.J.P. Write, A. Armstrong, D.G. Blackmond. Rationalization and Prediction of Solution Enantiomeric Excess in Ternary Phase Systems. Angew. Chem., Int. Ed., 47, 8153-8157, (2006)

31. M. Klussmann, S.P. Mathew, H. Iwamura, D.H. Wells, A. Armstrong, D.G. Blackmond. Kinetic Rationalization of Nonlinear Effects in Asymmetric Catalysis Based on Phase Behavior. Angew. Chem., Int. Ed., 47, 8157-8160, (2006)

32. M. Klussmann, H. Iwamura, S.P. Mathew, D.H.WellsJr, U. Pandia, A. Armstrong, D.G. Blackmond. Control of four stereocentres in a triple cascade organocatalytic reaction. Nature, 441, 621, (2006)

33. R.M. Kelog. The Crystallization Behavior of Proline and Its Role in Asymmetric Organocatalysis. Angew. Chem., Int. Ed., 46, 494-497, (2007)

34. S. Bahmanyar, K.N. Houk. The Origin of Stereoselectivity in Proline-Catalyzed Intramolecular Aldol Reactions J. Am. Chem. Soc., 123, 12911-12912)

35. M. Arno, L.R. Domingo. Density functional theory study of the mechanism of the proline-catalyzed intermolecular aldol reaction. Theor. Chem. Acc., 108, 232-239, (2002)

36. M. Arno, R.J. Zaragoza, L.R. Domingo. Density functional theory study of the 5-pyrrolidin-2-yltetrazole-catalyzed aldol reaction. Tetrahedron: Asymmetry., 16, 2764-2770, (2005)

37. C. Agami, J. Levisalles, C.J. Puchot. A new diagnostic tool for elucidating the mechanism of enantioselective reactions. Application to the Hajos-Parrish reaction Chem. Commun., 441-442, (1985)

38. C. Agami, C. Puchot, H. Sevestre. Is the mechanism of the proline-catalyzed enantioselective aldol reaction related to biochemical processes? Tetahedron Lett., 27, 1501-1504,(1986)

39. C. Agami, C. Puchot. Kinetic analysis of the dual catalysis by proline in the asymmetric intramolecular aldol reaction. J. Mol. Catal., 341, (1986)

40. C. Puchot, O. Samuel, E. Dunach, S. Zhao, C. Agami, H. B. Kagan. Nonlinear effects in asymmetric synthesis. Examples in asymmetric oxidations and aldolization reactions. J. Am. Chem. Soc., 108, 2353-2357, (1986)

41. P. H. Y. Cheong, K. N. Houk. Origins and Predictions of Stereoselectivity in Intramolecular Aldol Reactions Catalyzed by Proline Derivatives. Synthesis, 1533, (2005)

42. S. Bahmanyar, K.N. Houk, H.J. Martin, B. List. Quantum Mechanical Predictions of the Stereoselectivities of Proline Catalyzed Asymmetric Intermolecular Aldol Reactions. J. Am. Chem. Soc., 125, 2475-2479, (2003)

43. Bassan, W. Zou, E. Reyes, F. Himo, A. Cordova. The Origin of Stereoselectivity in Primary Amino Acid Catalyzed Intermolecular Aldol Reactions. Angew. Chem., Int. Ed., 44, 7028-7032, (2005)

44. C.B. Shinisha, R.B. Sunoj. Bicyclic proline analogues as organocatalysts for stereoselective aldol reactions: an in silico DFT study. Org. Biomol. Chem., 5, 1287, (2007)

45. D. Seebach, A.K. Beck, D.M. Badline, M. Limbach, A. Eschenmoser, A.M. Treasurywala, R. Hobi, W. Prikoszovich, B. Linder. Helv. Chim. Acta., 90, 425 (2007)

46. Y. Hayashi, M. Matzuzawa, J. Yamaguchi, S. Yonehara, Y. Matsumoto, M. Shoji, D. Hashizume, H. Koshino. Large Nonlinear Effect Observed in the Enantiomeric

47. Excess of Proline in Solution and That in the Solid State. Angew. Chem., Int. Ed., 45, 4593-4597, (2006)

48. T. Welton. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis Chem. Rev., 99, 2071-2083, (1999)

49. D. Zhao, M. Wu, Y. Kou, E. Min. Ionic liquids: applications in catalysis. Cat. Today, 74, 157-189,(2002)

50. T. P. Loh, L. C. Feng, H. Y. Yang, J. Y. Yang. L-Proline in an ionic liquid as an efficient and reusable catalyst for direct asymmetric aldol reactions. Tetrahedron Lett., 43, 8741-8743, (2002)

51. P. Kotrusz, I. Kmentova, B. Gotov, S. Toma, E. Solcaniova. Proline-catalysed asymmetric aldol reaction in the room temperature ionic liquid bmim.PF6. Chem. Commun., 2510, (2002).

52. T. Kitazume, Z. Jiang, K. Kasai, Y. Mihara, M. Suzuki. Synthesis of fluorinated materials catalyzed by proline or antibody 38 C 2 in ionic liquid. J. Fluorine Chem., 121, 205-212,(2003)

53. A. Cordova. Direct catalytic asymmetric cross aldol reactions in ionic liquid media Tetrahedron Lett., 45, 3949, (2004)

54. PI.M. Guo, L. F. Cun, L.Z. Gong, A.Q. Mi, Y.Z. Jiang. Asymmetric direct aldol reaction catalyzed by an L-prolinamide derivative: considerable improvement of the catalytic efficiency in the ionic liquid. Chem. Commun., 1450, (2005).

55. M. Meciarova, S. Toma, A. Berkessel, B. Koch, Lett. Org. Chem., 3, 437, (2006).

56. Y.PI. Liu, Y.W. Zhang, Y.P. Ding, Z.X. Shen, X.Q. Luo. Recycling Chiral Organocatalyst (4S)-Phenoxy-(S)-proline for Direct Asymmetric Aldol Reaction in Ionic Liquid bmimPF6. Chin. J. Chem., 23, 634-636, (2005).

57. L. Zhou, L. Wang. Chiral Ionic Liquid Containing L-Proline Unit as a Highly Efficient and Recyclable Asymmetric Organocatalyst for Aldol Reaction. Chem. Lett., 36, 628, (2007)

58. M. Lombardo, S. Easwar, F. Pasi, C. Trombini, D. D. Dhavale. Protonated arginine and lysine as catalysts for the direct asymmetric aldol reaction in ionic liquids. Tetrahedron, 64, 9203-9207, (2008)

59. Y.C. Teo, G.L. Chua. A recyclable non immobilized siloxy serine organocatalyst for the asymmetric direct aldol reaction. Tetrahedron Lett., 49 4235-4238, (2008)

60. M. Nozawa, T. Akita, T. Hoshi, T. Suzuki, H. Hagiwara. Recyclable Asymmetric Cyclization in Ionic Liquid Catalyzed by an Amino Acid, Leading to a Wieland-Miescher Ketone Analogue. Synlett., 661-663, (2007).

61. J. M. Harris, S. Zalipsky. (Polyethyleneglycol): Chemistry and Biological Applications, ACS Books, Washington, DC, 1977

62. S. Chandrasekhar, C. Narsihmulu, N. R Reddy,. S. S. Sultana. Asymmetric aldol reactions in poly(ethylene glycol) catalyzed by L-proline Tetrahedron Lett., 45, 4581-4582, (2004)

63. S. Chandrasekhar, N. R. Reddy, S. S. Sultana, C. Narsihmulu, K. V Reddy. L-Proline catalysed asymmetric aldol reactions in PEG-400 as recyclable medium and transfer aldol reactions. Tetrahedron., 62, 338-345, (2006).

64. L. X. Shi, Q. Sun, Z. M. Ge, Y.Q. Zhu, T. M. Chen, R. T. Li. Dipeptide-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reaction. Synlett., 2215-2217, (2004)

65. G. Guillena, M. C. Hita, C. Najera. BINAM prolinamides as recoverable catalysts in the direct aldol condensation. Tetrahedron: Asymmetry 17, 729-733, (2006)

66. K. Sakthivel, W. Notz, T. Bui, C.F. Barbas III. Amino Acid Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions: A Bioorganic Approach to Catalytic Asymmetric Carbon Carbon Bond-Forming Reactions. J. Am. Chem. Soc., 123, 5260-5267, (2001)

67. M. Gruttadauria, S. Riela, P. L. Meo, F. D'Anna, R. Noto. Supported ionic liquid asymmetric catalysis. A new method for chiral catalysts recycling. The case of proline catalyzed aldol reaction. Tetrahedron Lett., 45, 6113, (2004)

68. M. Gruttadauria, S. Riela, P. L. Meo, F. D'Anna, R. Noto. Supported Ionic Liquids. New Recyclable Materials for the L-Proline-Catalyzed Aldol Reaction Adv. Synth. Catal., 348, 82-92, (2006)

69. B. M. Choudary, B. Kavita, N. S.Chowdari, B. Sreedhar, M. L. Kantam. Layered double hydroxides containing chiral organic guests: synthesis characterization and applications for asymmetric C-C bond forming reactions. Catal. Lett,. 78, 373377, (2002)

70. Z. An, W. Zhang, H. Shi, J. He. An effective heterogeneous L-proline catalyst for the asymmetric aldol reaction using anionic clays as intercalated support. J. Catal., 241,319-327,(2006)

71. S. Luo, J. Li, L. Zhang, H. Xu, J. P. Cheng. Noncovalently Supported Heterogeneous Chiral Amine Catalysts for Asymmetric Direct Aldol and Michael Addition Reactions. Chem. Eur. J., 14, 1273-1281, (2008)

72. Z. Chen, J. Ma, Y. Liu, C. Jiao, M. Li, Y. p-cyclodextrin-immobilized (4S)-phenoxy-(S)-proline as a catalyst for direct asymmetric aldol reactions.Zhang, Chirality., 17, 556-558, (2005)

73. D. Font, C. Jimeno, M. A. Pericas. Polystyrene-Supported Hydroxyproline: An Insoluble, Recyclable Organocatalyst for the Asymmetric Aldol Reaction in Water. Org. Lett., 8, 4653, (2006)

74. E. Alza, X. C. Cambeiro, C. Jimeno and M. A. Perica" s, Highly Enantioselective Aldol Additions Catalyzed by a PS-Supported Pyrrolidine. Org. Lett., 9, 3717, (2007)

75. D. Font, S. Sayalero, A. Bastero, C. Jimeno, M. A. Pericas. Toward an Artificial Aldolase. Org. Lett., 10, 337-340, (2008)

76. Y. X. Liu, Y. N. Sun, PI. H. Tan, W. Liu, J. C. Tao. Linear polystyrene anchored L-proline, new recyclable organocatalysts for the aldol reaction in the presence of water Tetrahedron: Asymmetry 18, 2649, (2007).

77. G. Szollosi, G. London, L. Balapiri, C. Somlai, M. Bartok. Enantioselective direct aldol addition of acetone to aliphatic aldehydes. Chirality., 15, 90-96, (2003)

78. M. R. M. Andreae, A. P.Davis. Heterogeneous catalysis of the asymmetric aldol reaction by solid-supported proline-terminated peptides. Tetrahedron: Asymmetry., 16, 2487, (2005)

79. K. Akagawa, S. Sakamoto, K. Kudo. Direct asymmetric aldol reaction in aqueous media using polymer supported peptide. Tetrahedron Lett., 46, 8185-8187, (2005)

80. M. Benaglia, G. Celentano, F. Cozzi. Enantioselective Aldol Condensations Catalyzed by Poly(ethylene glycol)-Supported Proline. Adv. Synth. Catal., 343, 171-173,(2001)

81. M. Benaglia, M. Cinquini, F. Cozzi, A. Puglisi, G. Celentano. Poly(Ethylene Glycol)-Supported Proline: A Versatile Catalyst for the Enantioselective Aldol and Iminoaldol Reactions. Adv. Synth. Catal., 344, 533-542, (2002)

82. E. Bellis, G. Kokotos. Proline-modified poly(propyleneimine) dendrimers as catalysts for asymmetric aldol reactions. J. Mol. Cat. ser A. 241, 166, (2005)

83. F. Calderon, R. Fernandez, F. Sanchez, A. Fernandez-Mayoralas. Asymmetric Aldol Reaction Using Immobilized Proline on Mesoporous Support. Adv. Synth. Catal., 347, 1395-1403, (2005)

84. W. Miao, T.H. Chana. Ionic Liquid Supported Organocatalyst: Efficient and Recyclable Ionic Liquid Anchored Proline for Asymmetric Aldol Reaction. Adv. Synth. Catal., 348, 1711-1718, (2006)

85. M. Lombardo, F. Pasi, S. Easwar and C. Trombini, An Improved Protocol for the Direct Asymmetric Aldol Reaction in Ionic Liquids, Catalysed by Onium Ion-Tagged Prolines. Adv. Synth. Catal, 349, 2061, (2007)

86. D.E. Siyutkin, A.S. Kucherenko, M.I. Struchkova, S.G. Zlotin. A novel (S)-proline-modified task-specific chiral ionic liquid an amphiphilic recoverable catalyst for direct asymmetric aldol reactions in water. Tetrahedron Lett. 49, 12121216, (2008).

87. S. D. Yang, L.Y. Wu, Z.Y. Yan, Z. L. Pan, Y.M. Liang. A novel ionic liquid supported organocatalyst of pyrrolidine amide: Synthesis and catalyzed Claisen-Schmidt reaction. J. Mol. Cat. ser A. 268, 107-111, (2007)

88. S. Luo, X. Mi, L. Zhang, S. Liu, H. Xu, J. P. Cheng. Functionalized ionic liquids catalyzed direct aldol reactions. Tetrahedron., 63, 1923, (2007)

89. L. Reymond, Y. Chen. Catalytic, Enantioselective Aldol Reaction with an Artificial Aldolase Assembled from a Primary Amine and an Antibody J. Org. Chem., 60, 6970, (1995)

90. M. Oberhuber, G.F. Joyce. A DNA-Templated Aldol Reaction as a Model for the Formation of Pentose Sugars in the RNA World. Angew.Chem., Int. Ed., 44, 75807583, (2005)

91. T. J. Dickerson, K.D. Janda. Aqueous Aldol Catalysis by a Nicotine Metabolite. J. Am. Chem. Soc., 124, 3220, (2002)

92. P. Brogan, T. J. Dickerson, K. D. Janda. Enamine-Based Aldol Organocatalysis in Water: Are They Really "All WetAngew. Chem. Int. Ed., 45, 8100-8102, (2006)

93. A. S. Kucherenko, M. I. Struchkova, S. G. Zlotin. The (¿O-proline/polyelectrolyte system: an efficient, heterogeneous, reusable catalyst for direct asymmetric aldol reactions. Eur. J. Org. Chem., 8, 2000 2004, (2006)

94. V. Maggiotti, S. Bahmanyar, M. Reiter, M. Resmini, M. Gouverneur. Unusual reversal of regioselectivity in antibody mediated aldol additions with unsymmetrical methyl ketones. Tetrahedron., 60, 619, (2004)

95. S. Aratake, T. Itoh, T. Okano, T. Usui, M. Shoji, Y. Hayashi. Small organic molecule in enantioselective, direct aldol reaction in water. Chem. Commun., 2524-2526, (2007)

96. A. Nyberg, P. Usano, M. Pikho. Proline-Catalyzed Ketone-Aldehyde Aldol Reactions are Accelerated by Water. Synlett., 1891, (2004)

97. P. M. Pikho, K. M. Laurikainen, A. Usano, A. I. Nyberg, J. A. Kaavi. Effect of additives on the proline-catalyzed ketone-aldehyde aldol reactions. Tetrahedron, 62,317, (2006)

98. U.M. Lindrstom. Stereoselective organic reactions in water. Chem. Rev., 102, 2751,(2002)

99. S. Narayan, J. Muldoon, M.G. Finn, V.V. Fokin, H.C. Kolb, K.B. Sharpless. On Water: Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angew. Chem., Int. Ed., 44, 3157-3179, (2005)

100. Organic Synthesis in water (Ed.: P. A. Grieco), Blacrie A&P, London, (1998)

101. S. Kitagawa, T. Murakami, M. Hatano. New nickel (II) complexes of some optically active tetraamines with pyrrolidinyl groups. Inorganic Chemistry, 14, 10, 2347-2352,(1975)

102. C. E. Song, S. Lee. Supported chiral catalysts on inorganic materials. Chem. Rev. 2002,102, 3495 3524

103. C. P. Mehnert, R. A. Cook, N. C. Dispenziere, M. Afeworki. Supported Ionic Liquid Catalysis A New Concept for Homogeneous Hydroformylation Catalysis. J. Am. Chem. Soc., 124, 12932-12933, (2002)

104. A. Wolfson, I. F. J. Vankelecom, P. A. Jacobs. Co-immobilization of transition-metal complexes and ionic liquids in a polymeric support for liquid phase hydrogénations. Tetrahedron Lett., 44, 1195-1198, (2003)

105. S. Guizzetti, M. Benaglia, L. Pignataro, A. Puglisi. A multifunctional proline-based organic catalyst for enantioselective aldol reactions. Tetrahedron: Asymmetry., 17, 2754-2760, (2006)

106. Y. Liua, X. Liua, J. Xina, X. Feng. Asymmetric Cyanosilylation of Aldehydes Catalyzed by Novel Chiral Tetraaza-Titanium Complexes. Synlett., 1085-1089, (2006)

107. Z. Tang, F. Jiang, X. Cui, L. Z. Gong, A. Q. Mi, Y. Z. Jiang, Y. D. Wu. Enantioselective direct aldol reactions catalyzed by L-prolinamide derivatives. PNAS, 101, 16, 5755-5760, (2004)

108. N. L. Lancaster, T. Welton, G. B. Young. A study of halide nucleophilicity in ionic liquids. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2267-2270, (2001)

109. P. Bonhote, A. P. Dias, N. Papageorgiou, K. Kalyanasundaram, M. Graltzel. Hydrophobic, Highly Conductive Ambient-Temperature Molten Salts. Inorganic Chem., 35, 1168-1178,(1996)