Модифицированные ионными группами производные α,α-диарилпролинола: дизайн и применение в качестве регенерируемых органокатализаторов асимметрических реакций Михаэля тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Мальцев, Олег Вячеславович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН)
На правах госописи
МАЛЬЦЕВ ОЛЕГ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ
МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ИОННЫМИ ГРУППАМИ ПРОИЗВОДНЫЕ а,а-ДИАРИЛПРОЛИНОЛА: ДИЗАЙН И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ РЕГЕНЕРИРУЕМЫХ ОРГАНОКАТАЛИЗАТОРОВ АСИММЕТРИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ МИХАЭЛЯ
02.00.03 - Органическая химия 05.17.04 - Технология органических веществ
2 6 МАЙ 2011
Москва-2011
4847840
Работа выполнена в лаборатории №11 «Тонкого органического синтеза» Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН и на кафедре «Химии и технологии органического синтеза» Российского химико-технологического Университета им. Д. И. Менделеева
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
доктор химических наук, профессор Злотпн Сергей Григорьевич доктор химических наук, профессор Чимишкяп Александр Леонович
доктор химических наук, профессор Пивницкий Казимир Константинович доктор химических наук, профессор Гаврилов Константин Николаевич
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Учреждение Российской академии наук
Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова
Защита диссертации состоится «21» июня 2011 года в 15 часов в конферепц-зале на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский проспект, 47.
С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре Российского химико-технологического Университета им. Д. И. Менделеева и в библиотеке Института органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук
Автореферат диссертации разослан «19» мая 2011 года
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 022.222.01 доктор химических наук
Л.А. Родиновская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Асимметрический органокатализ является чрезвычайно интенсивно развивающимся направлением современной органической химии. В присутствии малых, не содержащих металлов, хиральных органических молекул (органокатализаторов) прохпральные соединения превращаются в хиральные продукты, имеющие высокую энантиомерную чистоту. • В отличие от биокатализаторов, которым свойственна узкая субстратная специфичность, органокатализаторы эффективны в реакциях с участием широкого круга реагентов. С другой стороны, исключается присущий металлокомплексному катализу риск загрязнения продуктов тяжелыми металлами.
Одними из наиболее универсальных органокатализаторов являются производные силокси-а,а-диарилпролинола (катализаторы Йоргенсена-Хайяши), которые, благодаря способности образовывать с карбонильными соединениями как енамины, так и иминиевые катионы, эффективно катализируют различные асимметрические реакции, включающие стадии образования указанных интермедиатов. В их присутствии наиболее эффективно протекают асимметрические реакции нуклеофилов с злектронодефицитными алкенами (реакции Михаэля), используемые для стереоконтролируемого образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом, в том числе, на ключевых стадиях синтеза биологически активных веществ и природных соединений. Однако, при выделении продуктов эти катализаторы (10-20 мольн. %) обычно теряются, поэтому их практическое применение, как и применение большинства других катализаторов, требует разработки иммобилизованных форм, которые можно регенерировать и использовать многократно.
До нашей работы было известно лишь несколько регенерируемых катализаторов силокси-а,а-диарилпролинольного типа, содержащих в своем составе перфторалкильные группы, фрагменты дендримера или полимера. Однако, все они имеют ряд существенных недостатков. В первом случае для отделения катализатора от реакционной массы необходимо использовать труднодоступные фторированные растворители и силикагели. При использовании полимерного катализатора наблюдается более низкая активность и энантиоселективность катализируемых им реакций по сравнению с соответствующими реакциями в гомогенных условиях. Более того, активность катализаторов, модифицированных такими труппами, уменьшалась уже после одной - двух регенераций.
Перспективным и ранее неизученным способом иммобилизации органокатализаторов Йоргенсепа-Хайяши, является введение в их состав ионных групп (фрагментов ионных жидкостей). Эти группы значительно уменьшают растворимость катализатора в органических растворителях и облегчают его регенерацию. При этом, можно регулировать свойства катализатора, контролировать его синтез и строение методом ЯМР. Кроме того, наличие ионных групп позволяет изучать пути превращений иммобилизованных катализаторов в ходе катализируемых ими реакций, используя масс-спектрометрию с электрораспылением (Е51-М5). Эта ранее недоступная информация чрезвычайно ценна, так с ее помощью можно установить причины дезактивации иммобилизованных катализаторов и найти способы повышения их устойчивости.
Пели работы
1. Разработка методов синтеза хиральных производных 2-(гидроксиметил)- и 2-(силилоксиметил)пирролидина различного строения, модифицированных ионными группами.
2. Изучение каталитических свойств полученных соедипений в асимметрических реакциях С- и М-нуклеофилов с <Х,Р-непредельными альдегидами и синтез на их основе полупродуктов для получения аналогов природных соединений и биологически активных веществ.
3. Изучение причин дезактивации иммобилизованных органокатализаторов Иоргенсена-Хайяши в асимметрических реакциях Михаэля.
Научная новизна
1. Впервые получены аналоги катализаторов Иоргенсена-Хайяши, содержащие инкорпорированные катионоидные фрагменты и низко- или высокомолекулярные противоионы. Впервые синтезированы иммобилизованные катализаторы этого типа с (Д)-конфигурацией стереодетерминирующего центра.
2. Разработаны новые способы проведения асимметрических реакций Михаэля оф-еналей с С- и М-нуклеофилами (нитроалканы, эфиры малоновой кислоты, М-замещенные гидроксиламины) в присутствии иммобилизованных катализаторов. Иммобилизованные катализаторы Йоргенсена-Хайяши впервые применены в качестве катализаторов асимметрических домино-реакциях и процессах получения хиральных лекарственных препаратов.
3. Впервые изучены превращения иммобилизованного органокатализатора в асимметрических реакциях Михаэля методом масс-спектрометрии Е31(+)-М8, что
позволило идентифицировать ранее неизвестные побочные реакции, выводящие катализатор из основного каталитического цикла.
Практическая ценность
1. Осуществлен синтез ключевых полупродуктов для получения энантиомерно чистых форм лекарственных препаратов для лечения болезней ЦНС (фенибут, баклофен, ролипрам, пароксетин), а также ценных ß-аминокислот (ß-фенилаланин, ß-тирозип, ß-ДОФА и др.) с использованием иммобилизованных катализаторов, что может служить основой для разработки новых эффективных технологий получения указанных препаратов.
2. На основе анализа путей дезактивации разработанных катализаторов предложен простой и эффективный способ значительного увеличения их операционного периода (10 и более регенераций без уменьшения активности) путем проведения реакций в инертной атмосфере (аргон). Предложенный подход может быть полезен для изучения побочных превращений других типов иммобилизованных органокатализаторов и для разработки органокаталитических процессов, пригодных для промышленного применения.
Апробация работы
Результаты работы докладывались на Российских и международных конференциях, в их числе: Всероссийская конференция по органической химии (Москва, 2009), VI Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2010), VI Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии "UCChT-2010-МКХТ" (Москва, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, 2010), 13th JCF-Friiehjahrssymposiam, (Erlangen, Germany, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых научных журналах, 1 статья в сборнике трудов и 5 тезисов докладов на научных конференциях.
Структура и объем работы
Диссертационная работа изложена на 203 страницах печатного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка использованной литературы и приложения и включает 24 рисунка, 94 схемы, 20 таблиц, 452 библиографические ссылки.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Г. Синтез ппганокатализаторои, модифицированных ионными группами
На первом этапе мы изучили различные способы введения ионных групп в производные 2-(гидроксиметил)пирролидина, в том числе в заместитель, связанный асимметрическим центром пирролидинового кольца (способы «А» и «В»), или в пирролидиновый цикл (способы «С» и «И). При этом варьировался тип катионного (катионы имидазолия или пиридиния) и анионного (анионы Вг~ и РР6~) фрагментов, их удаленность от хирального индуктора, взаимное расположение заместителей в положепиях 3 и 5 пирролидинового кольца (цис- или транс-) (Схема 1).
Схема 1
Й^Эе ЩГАГ АЛ0
Н гж н оя
. (Л или (Я)
ОЯ
1
Ап ........
Тип "А" Тип "В" Тип "С" Тип "О"
п = 1 или 4
Пролинол 1 из-за низкой реакционной способности третичной ОН-группы не реагировал с хлорангидридом 5-бромпентановой кислоты (2) даже в присутствии №Н. Попытка получить соединение 5, содержащее два катиона имидазолия при одном атоме углерода гидроксиметильной группы, путем алкилированием пролинола 1 йодистым метилом (4) в мягких условиях привела к сложной смеси продуктов. А реакции метилимидазола 7 с производными 3-гидроксипирролидина 6, имеющими хорошую уходящую группу (Те или Т1!), в зависимости от условий, либо не шли вовсе, либо приводили к продуктам разложения исходного соединения (Схема 2).
Схема 2
, он $ Y>fcr ^r sh™ s
5 Ms N^ 1 (Z = Bn, Cbz) 3 о
Разложение R = |
TsO
N'
J/-\, Ph /=\ I от -78 °C до RT
OsJh
реакция не идет
ОН , L
1 час
Bn wn 7 1-разложение
g 100 °C, 5 мин
Тем не менее, ввести катион 1,2,3-триазолия в пирролидгаювый щисл нам позволила следующая схема превращений (Схема 3). Взаимодействие тозилата 6 с NaN3 привело к азиду 8, имеющему обращенную конфигурацию С(4), который в присутствии Cul присоединял 1-гептин (9), давая триазол 10. Иодид 11, полученный алкилированием триазола 10 йодистым метилом (4), был преобразован с помощью реакций метатезиса аниона и каталитического гидрирования в гексафторфосфат 13, силилирование третичной ОН группы которого дало искомый O-TMS-пролинол 14.
Схема 3
TSO, N3 Л_С Н — N
3Г\? Ph NaN3, ДМСО *J—\2 Ph ' 5 "9 Ул Ph
V Xuh 65"С 21ч" ДМСО." —
Вп 0Н 86% °Н Н20,65 °С, 48 ч ¿„ ОН
6 8 86% 10 СН3 СН3 СН3
рр© п-С5Н„^;ы рре
An PFq
Mel («), MeCN ) \ Ph H2. Pd/C / Л Ph Me3SiOTf J~\ Ph
ночь при RT Bn 0H OHCH2CI2,484,RT и
081Ме3
100% .— Ап = 1 « "34% 14
ЮТ6,МеОН, 11 .
Н20,89% . __ н2, Ра/С *
I-»- Ал = РЬе -'
12 МеОН, РТ, ночь 83%
К положительному результату привел также путь «В», предусматривающий модификацию 4-гвдроксипирролидина с помощью спейсерной группы. В качестве последней мы выбрали карбокситетраметиленовую группу (Схема 1, п = 4), так как предварительные эксперименты показали, что соединения, в которых пирролидиновый и имидазолиевый фрагменты разделены карбоксиметиленовым звеном (Схема 1, п = 1), склонны к разрыву С-О-С связи под действием нуклеофилов.
Я-Бензилпролинол' 15, легко получаемый из доступного /ир<мс-4-гидрокси-(5)-пролина, этерифицировали 5-бромпентановой кислотой (16). Взаимодействием бромовалериата 17 с метилимидазолом 7 синтезировали бромид 18. Защитную Вп-группу удаляли каталитическим гидрогенированием, пролинол 19 превращали в целевые О-ТМБ-пролинол 20а и ОН-пролинол 21а реакциями силшшроватом и (или) метатезиса аниона. Общий выход соединения 20а в расчете на (5)-пролинол (15) составил 67% (на 5 стадий), соединения 21а - 70% (на 4 стадии) (Схема 4).
Схема 4
. о г=\ о
но, 1 вг >*4°". ^ ^ ™
РЬ ГЛ РЬ 7 вг ГЛр н2,ра/с,
ОН ОСС, ОМАР, Вп ОН 100 "С. 10 мин Вп 0Н 94%
Вп
СН2С12 85%
15а 96% 17а 183
[=\ О
1)Ме3аС1,Е13М, 1
СН,С1, Ж о.
и
"Л.
в
Вг / \ РИ ■
Н ОН
19а
-- РР® ГЛ рь
2)КРР6,Н20 6 Ч-М-РИ
87% 203 Н ЬйМе,
/Р. *
КРР6Н20
90% ррв® О^Г
ОСС = Дициклогексипкарбодиимид .л ^ \ Р|1
ОМАР = Ы.Ы-Диметиламинопиридин ' Н ОН
Используя разработанный подход, мы синтезировали соединения 20Ь-е, 21Ь-(1, 22 и 23, различающиеся природой заместителей в положении 5 пирролидинового кольца и строением катионоидной группы. Кроме того, для того, чтобы иметь возможность синтезировать различные антиподы хиральных соединений, мы получили катализаторы цис-20а и цис-21а, в которых стереодетерминирующий хиральный центр при атоме углерода С(5) пирролидинового цикла в отличие от соответствующих соединений 23а и 24а имеет (^-конфигурацию (Схема 5). Иммобилизованные органокатализаторы асимметрических реакций Михаэля с (й)-конфигурацией атома углерода ранее не были известны. В последнем случае исходным соединением послужил доступный транс-4-гидрокси-(5)-пролин (4-гидрокси-(й)-пролины имеют в 300—350 раз более высокую стоимость), который эпимеризовали в ^«с-4-гидрокси-(Л)-пролин реакцией с уксусным ангидридом (оптическая чистота не менее ~96% судя по величине ап20) и использовали для
1 Предварительные эксперименты показали, что выбор бензильной группы в качестве защиты агтома азота - оптимальный, так И-СЬг группа - лабильна в условиях реакции Гриньяра, а при снятии ЛЧЗос защиты действием трифторуксусной кислоты происходит частичный анионный обмен на последних стадиях синтеза.
получения цис-20а и цис-21 я по схеме превращений, не отличающейся от приведенной на схеме 4. Общий выход ц«с-20а и цис-21а исходя из траис-4-гидрокси-(5)-пролина составил ~25% (8 стадий).
Схема 5
20a-e H OS¡Me3 21a-d H OH
20, 21: R = Ph (a), Bn (Ь), л-Гексил (с). 3.5-(CF3)2C6H3 (d), 3,5-Me2C6H3 (e)
PF° СНз 9 PF? o rh
H OSiEt3 H OS¡Me3 H OR
22 23 R = S'Me3 4"c-20a,
R = H цис-21а
Следует отметить, что соединения цис-20а и цмс-21а не являются оптическими антиподами соединений 20а и 21а, поскольку они имеют одинаковую конфигурацию удаленного центра СЗ. Однако мы полагали (и это подтвердилось в дальнейшем), что удаленный заместитель не будет существенно влиять на стереохимический результат катализируемых ими реакций и образующиеся в присутствии катализаторов 20а (21а) и цис-20а (цис-21а) продукты будут иметь различную абсолютную конфигурацию.
Однако, полученные ионпые соединения сохраняют умеренную, хотя и меньшую, чем у не иммобилизованных аналогов, растворимость в органических растворителях, что затрудняет их регенерацию. Лучшей регенеративной способностью, на наш взгляд, могли обладать катализаторы, модифицированные ионными полимерами (полиэлектролитами), играющими роль носителей или противоионов. Такого типа системы 25 и 27 мы получили взаимодействием производных 0-ТМ5-а,а-дифенил-(5)-пролинола 20а, 19а с поли(диаллилдиметил-аммоний гексафторфосфатом) (24) и сульфатированным полистиролом 26 соответственно (Схема 6). Ранее [A.S. Kucherenko et al. Eur. J. Org. Chem., 2006, 2000] в нашей лаборатории было показано, что полиэлектролит 24 удерживает пролив силами ион-ионного взаимодействия. Еще большей устойчивостью, на наш взгляд, мог обладать катализатор 27, в котором заряды ионов, содержащихся в хиральном индукторе (катион имидазолия) и в цепи полиэлектролита (сульфонат-анионы), противоположны. Хотя соли имидазолия (S. Luo et. al. Chem. Eur. J., 2008, 14, 1273) и хинуклидиния (Y. Arakawa et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47, 8232.), содержащие анионы сульфагированного полистирола, описаны в литературе, иммобилизованные с помощью полиэлекгролитов органокатализагоры на основе производных 0-ТМ8-а,а-диарилпролинола ранее не были известны.
Схема 6
Ме-
©
Ме Ме Ме' Ме 24
6 РРб
20а
/ \ Р(1 — С Х^/ г». МеОН, 15 мин 100%
Н ОЭМез
РР« / е) 1<$) РРК N N Мв Ме Ме Ме
ррв С^Ч-РЬ
^ Н ОЗМеЭ/
Ме-
Вг
1Эа
1) Ме3Б|С1, Е^Ы, СН2С12, ЯТ, 18 ч
Р|1 -
Р1, 2) попи(4-стирол-сульфонат натрия) (26), Н20, ЯТ, 10 мин (65% 2 стадии)
V ЭОз \
\ 27 Н ОЭ1Мез /
II. Асимметрические реакции С- и 1Ч-нуклео<Ьидоч с оиВ-епалями в присутствии катализаторов, модифицированных ионными группами.
11.1. Реакции а,р-еналей с нитроалканами.
Мы изучили каталитические свойства модифицированных катализаторов 20а-е, 21а—с1, 22, 23, цис-20а и цис-21а в реакциях асимметрического присоединения нитроалканов к а,Р-еналям. Продукты этих реакций, энантиомерно обогащенные у-нитроальдегиды, являются непосредстветшыми предшественниками хиральных аналогов у-аминомасляной кислоты, использующихся при лечении эпилепсии, болезней Хантингтона, Паркинсона, состояний депрессии и других расстройств центральной нервной системы. При этом (5)- и (Я)-энантиомеры препаратов этого типа (Схема 7) проявляют разный уровень активности, поэтому разработка эффективных методов их энантиоселективного синтеза является актуальной задачей.
Схема 7
ОМе
С1
СООН ЫН,
(й)-Баклофсн агоштст ГАМКВ рецепторов
-О о
н
(К)-Ролипра.м
ингибитор фосфодиэстеразы IV типа
(К)-Феиибут
мягкий антидепрессант
Ме'
СООН
мн2
(5)-Прсгабалип
антиконвульсант
Оказалось катализируемая соединением 20а реакция нитрометана (28а) с коричным альдегидом (29а) приводит к образованию (5)-энантиомера аддукта 30а с высоким выходом и энантиоселективностью (ее - энантиомерпый избыток) (Табл. 1). Лучшим растворителем для этой реакции является 96%-ный водный МеОН, в котором значения конверсии и ее аддукта 30а были наиболее высокими и сохранялись при трехкратном применении катализатора. Процедура регенерации катализатора чрезвычайно проста: удаление растворителя и отделение продукта 30а от катализатора 20а промывкой последнего диэтиловым эфиром, в котором катализатор практически нерастворим.
Таблица 1. Катализируемая соединением 20а реакция нитрометана (28а) с коричным альдегидом (29а) в различных растворителях.
"зС-^^о,
н отмэ
/■^^СНО 20а (10 мольн. %)
е
рр6
сн3ыо2
28а
29а
Растворитель, 24 ч, Р(Т
N02 СНО
(Й)-ЗОа
№ Растворитель Конверсия, % (цикл) ее, % (цикл)
1 с6н6 >99(1), 54(2) 91(1), 91 (2)
2 СН2С12 >99 (1), 58 (2) 94(1), 94 (2)
3 Е^О >99 (1), 60 (2) 94 (1), 94 (2)
4 - >99 (1), 95 (2) 90(1), 89(2)
5 МеОН (абс.) >99 (1), 52 (2) 95(1), 94 (2)
6 ЕЮН (абс.) >99 (1), 85 (2) 94(1), 93 (2)
7 1-РгОН (абс.) >99(1), 55(2) 93(1), 93 (2)
8 Н20 95 (1) -
9 МеОН (96%) >99 (1), >99 (2), >99(3) 94(1), 94 (2), 94(3)
10 ЕЮН (96%) >99 (1), >99 (2), >99 (3) 91(1), 92 (2), 92(3)
11 ¿-РгОН (96%) >99 (1), >99 (2), 73 (3) 93 (1), 93 (2), 93 (3)
Затем мы сравнили каталитические свойства соединений 20а_е, 21а—«I, 22, 23, цис-20а и цис-21а в оптимальных условиях (96% водный МеОН, 24 часа, комнатная температура) (Схема 8). По энантиоселективности катализаторы 20, 23, содержащие объемную триалкилсилоксигруппу рядом с каталитически активным атомом азота пирролидинового кольца, заметно превосходят катализаторы со свободной гвдроксильной группой 21 и практически не уступают оригинальному катализатору Йоргенсена-Хайаши 31. Из них наилучшими свойствами (активность, селективность, способность к регенерации) обладает силилоксипролинол 20а. В реакциях,
катализируемых соединениями цис-20я и цис-21а, имеющими (Л)-конфигурацито стереоцентра С(5), образовывался адцукт Михаэля (Л)-30а, и здесь энантиомерный избыток продукта был выше при катализе О-ТМЭ-производнъш цис-20а (Табл. 2).
Схема К
Ы02
Катализатор (10 мольн. %) I.
СН3М02 28а
р^СНО 29а
96% водн. МеОН, ИТ
(£)-30а
Л-СЙ^Ц
А
х N
14
рр?
V и» РРе® (
ОЭМез 20-22
»Ло,
РРв
23
С«1
20 ^ = БМез, 21 Я1 = Н, 22 Р?1 =
а(Я2 = СсН,,: Ь Я2 = Вп; с И2 = н-Гексил; <Ш2 = 3,5-(СР3)2С6Н, е Р? = 3,5-<СНз)2С6НЗ;
6 О.
РРе
бЗ|'Ме3 Н Ой'
N
РИ
(-РИ
^Ц-РЬ
Н ОБМез 31
цис-20а = йМе3) цис-21а (К1 = Н)
Таблица 2. Катализируемая соединениями 20-23 реакция нитрометана (28а) с коричным альдегидом (29а) в 96%-ном МеОН.
№ Катализатор Время, ч Конверсия, % (цикл) ее, % (цикл)
1 14 96 40 -
2 20а 24 >99 (1) >99 (2) >99(3) 94(1)94(2)94(3)
89 (4) 70 (5) 94 (4) 94 (5)
3 20Ь 72 >99 77
5 20с 72 97 88
6 20(1 168 98 78
4 20е 24 >99 (1) 97 (2) 82 (3) 94(1) 95(2)94(3)
7 21а 48 >99 70
8 21Ь 72 97 16
9 21с 72 >99 49
10 2Ы 168 98 58
12 22 24 5 -
11 23 24 >99(1) >99 (2) >99(3) 94(1)94(2)94(3)
93 (4) 68 (5) 94 (4) 93 (5)
13 31 24 >99 95
14 (5)-пролин 24 11 -
15« цис- 20а 24 >99(1) >99 (2) >99(3) 94(1)93(2)93(3)
85 (4) 72 (5) 93 (4) 93 (5) [(й)-30а]
16« цис-21а 72 >99 62 [(Я)-30а]
Наиболее эффективные катализаторы 20а и цис-20а были применены далее в реакциях нитроалканов 28 с замещенными сф-неиасыщенными карбонильными соединениями различного строения 29. Во всех случаях были выделены соответствующие продукты присоединения 30а-| с достаточно высокими значениями ее (до 93%), которые лишь незначительно уступали значениям, полученным при катализе не иммобилизовашгым О-ТМв-пролинолом 31. При этом выходы 7"Нитроальдегидов 75 в присутствии иммобилизованных катализаторов 20а и цис-20а как правило совпадали или были выше чем в реакциях, проводимых в присутствии катализатора Йоргенсена-Хайаши 31 (Табл. 3).
Таблица 3. Реакции нитроалканов 28 с замещенными <х,Р-еналями 29 в присутствии катализаторов 20а и цис-20а.
. Катализатор (10 мольн. %) ^сн2мо2 + р2^СНО -—-и. ИЛИ
28
29
96% водн. МеОН. 24-96 ч, ЯТ К
(Э)-ЗОа-]
(Я)-30а,Ь,д
№ Кат. Время, ч К1, Ы2 / Продукт Выход (лит.(,)), % ее (лит.00), %
1 20а 24 Н, РЬ / (5)-30а 84 (90) 94 (95)
2 цис- 20а 24 Н, РЬ / (Д)-30а 86 (55) 94 (87)
3 20а 24 Н, 4-С1-С6Н4/(5)-30Ь 91 (83) 90 (94)
4 цис-1Ы 24 Н,4-С1-С6Н4/(Я)-30Ь 92 (73) 92(96)
5 20а 24 Н,4-ВГ-С6Н4/(5)-30С 95 (87) 91 (95)
б 20а 24 Н, 4-Ы02-С6Н4 / СУ)-30(1 64 (72) 93 (99)
7 20а 48 Н, 4-МеО-С6Н4 / (5)-30е 87 (77) 93 (99)
8 20а 24 Н, 4-Р-СбН( / (5)-30Г 80 (66) 93 (96®)
9 20а 24 Н, 3-сС5Н90-4-Ме0-СбИ / (5)-30й 80 (62) 90 (98)
10 цнс-20а 24 Н, 3-сС5Н90-4-Ме0- 83 89
С6Н3/(Д)-308
11 20а 48 Н, Ферроценил / (5)-30Ь 51 99
12 20а 96 Н,Ме/(Я)-301 55 (60) 85 (87)
13 20а 48 Е1,РЬ/(5)-30] 94 син 94 / анти 98 (с/г 1 /1.25)
(а) Реакция в присутствии О-ТМЗ-дифенилпролинола 31.
В присутствии диастереомерцых иммобилизованных катализаторов 20а и цис-20а были синтезированы оба энантиомера соединений 30а, ЗОЬ и ЗОй-(Д)-Энантиомеры (Я)-30а, (Й)-30Ь и (Д)-30й (катализ О-ТМБ-пролшюлом цис-20а) являются ключевыми полупродуктами для получения наиболее активных энантиомеров лекарственных препаратов «баклофен», <<ролипрам» и «фенибут», использующихся в лечении болезней ЦНС (см. схему 7). Абсолютная конфигурация аддуктов (5)-30а и (Д)-30а была установлена путем их окисления в описанные ранее
у-нитрокислоты (S)-32 и (J{)-32 действием пиридин дихромата (DCP) в ДМФА (Схема 9). Последние могут быть легко превращены в соответствующие энантиомеры препарата «фенибут» в одну стадию [F. Felluga et al Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16(1), 1341].
Схема 9
XN°2 PDC, ДМФА rN02 Лит NH2
,CHO „„„„*" ^ X .COOH 1 '*V X .COOH 25 °C, 20 ч, Ph ^^ Ph ^^
(5)-30a 74% (S)-32 (S)-OeHM6/r
^NOj PDC, ДМФА Лит.
Ph^ 25 °C, 20 4, PIT^ Ph ^
(R)-3Qa 85% (R)-32 (Я)-Фенибуг
11.2. Реакции сц^еналеи с диалкилмалопатами.
С целью определения области применения катализатора 20а мы изучили его в асимметрической реакции а$-ненасыщенных альдегидов с диалкилмапонатами. Оказалось, что в присутствии катализатора 20а альдегид (29а) взаимодействует с диметилмалонатом (33а) в 96%-ном этаноле, приводя к (Д)-аддукту 34а с высоким выходом и эпантиоселективностью. В этих условиях катализатор 20а был использован трижды без уменьшения активности и энантиоселективности. В четвертом и пятом циклах конверсия постепенно уменьшалась, однако, значение ее продукта 34а не только не уменьшалось, но даже несколько возрастало (Табл. 4).
Таблица 4. Реакции альдегида (73а) с диметилмалонатом (82а) в присутствии катализатора 52а в различных условиях.
о о НзС'^^о
X СООСНз 20а(10мопьн,./о) Г^н 3 в 4 РЬ
Р^ СООСН3 4 ОС, 24 ч * р^-гСООСН3 РР6°
29а 33а 34а С00СНз 20а " °™3
№ Растворитель Конверсия, % ее, %
- 80 92
2 Н20 (50 экв.) 96 92
3 9fi°/FtnH >99(1) >99 (2) >99(3) 95(1)94(2)94(3) VQ/o UH_96(4)70(5)_95(4)98(5)
В найденных условиях в реакцию с диалкил- 33а,b и дибензилмалонатами (33с) вступают производные коричного альдегида 29a,b,d-f, имеющие донорные или
акцепторные группы в ароматическом кольце (Табл. 5). Как правило, выходы соответствующих аддуктов 34а—j превышают, а показатели ее - сопоставимы с достигнутыми ранее в присутствии не иммобилизованных катализаторов, а иногда и превосходят их. Так, применение катализатора 20а позволило повысить выход (с 72% до 94%) и энантиомерный избыток (с 86% до 96% ее) для фторсодержащего аддукта 34j, являющегося ключевым интермедиатом в синтезе перспективного антидепрессанта (-)-пароксетина, по сравнению с литературными данными [S. Brandau et alAngew. Chem. Int. Ed., 2006, 45(26), 4305].
Таблица 5. Катализируемые соединением 20а реакции диалкил- 33а,Ь и дибензил-малонатов (33с) с производными коричного альдегида 29a,b,d-f в 96% ЕЮН. О О
R
29a,b,d-f
Н COOR1 + <
COOR1 зза-с
20а (10 мальн. %), ЕЮН 4 °С, 24-72 ч
..^COOR1
COOR1 34a-j
№ R R1 Время, ч Продукт / Выход (лит.(1)), % cc (лит.1'"), %
1 Ph (29а) Me (33a) 24 34а/93 (90) 96 (96)
2 Ph Et (33b) 48 34b/98 (42) 95 (89)
3 Ph Bn (33c) 72 34с/81 (93) 92 (95)
4 4-С1-С6Н4 (29b) Me 48 34d / 97 91
5 4-С1-С6Н4 Bn 72 34е / 95 (85) 88 (86)
6 4-N02-C6H4 (29d) Bn 72 34f/97 82
7 4-MeO-C6H4(29e) Me 48 34g/97 (81) 76(91)
8 4-MeO-C6H4 Bn 72 34h/98 (88) 89 (96)
9 4-F-C6H4(29f) Me 48 34i / 95 (78) 92 (97)
10 4-F-C6Ii, Bn 72 34j / 94 (72) 96 (86)
(а) Реакция в присутствии O-TMS-дифенилпролинола 31 или его аналогов.
П.З. Реакции а,[3-еналей с JV-замещенными гидроксиламинами
Затем мы исследовали модифицированные ионными группами катализаторы 14, 20, 21 в реакции а,Р-еналей 29 с /^-защищенными гидроксиламинами 35. Эта реакция, проводившаяся ранее в присутствии O-TMS-пролинола 31, представляет собой двухстадийный домино-процесс, [I. Ibrahem et al Chem. Comm., 2007(8), 849] в ходе которого образующиеся на первой стадии аддукты Михаэля 36 самопроизвольно циклизуются с образованием 5-гидроксиизоксазолидинов 37 - ценных синтонов, используемых для получения [5-аминокислот, Р-лактамных антибиотиков и Р-пептидов. В модельной реакции между альдегидом 29а и Л-Cbz гидроксиламином 35а из исследоваиных иммобилизованных катализаторов 14, 20а,d,e и 21а
О-ТЗУЕ-пролинол 20а оказался наиболее активным и энантиоселективным. В его присутствии полная конверсия исходного альдегида 29а достигалась при комнатной температуре через 24 ч, а образующийся оксазолидинон 37а имел оптическую чистоту 90% ее (Табл. 6).
Таблица 6. Асимметрическое присоединение И-Сог гидроксиламина 35а к коричному альдегиду 29а в присутствии различных катализаторов.
СЬг.„,,ОН N
Н Катализатор
35а (Юмольн. %)
РИМе, ЯТ
СЬгч ОН-ч 1 >
36а
СЬг
N-0 РЬ "ОН 37а
НзС'^^О.
Уч-*
20а,а,в: К1 = 8!Ме3,21а Я1 = Н; Г?2 - РИ (а), 3,5-(СРэ)2СеН3 (а), 3,5-{СН3)2С6Н3(е);
Н ОТМЭ 31
№ Катализатор Время, ч Конверсия, % ее, %
1 14 96 92 74
2 20а 24 99 90
3 гоа 96 99 69
4 20е 24 99 83
5 21а 48 99 29
6 31 24 99, (лит:(а) 94) 90, (лит:00 99)
(а) Реакция в присутствии О-ТМЙ-дифенилпролинола 31.
Результаты реакции между соединениями 29а и 35а в присутствии катализатора 20а зависят от типа растворителя. Наилучшим растворителем оказался толуол, в котором были получены наибольшие значения конверсии и энантиоселективности, которые сохранялись при трехкратном применении катализатора (Табл. 7).
В найденных условиях в реакцию вступают различные оф-енали 29а^ и ^/-защищенные гидроксил амины 35а,Ь. Во всех случаях, технические 5-гидроксиизоксазолидины 37а-й были получены с высокими выходами в виде единственных диастериомеров (по данным 'Н ЯМР) (Табл. 8). Однако, при хроматографии на силихагеле происходила их эпимеризация, по-видимому, через обратимый разрыв связи. Эпимеризация происходила, очевидно, и в ходе
ВЭЖХ анализа, однако, это не искажало полученные данные о соотношении
изомеров с различной абсолютной конфигурацией стереоцентра С®, т.к. эпимеры, в которых эта конфигурация совпадала, были неразличимы в условиях ВЭЖХ.
Таблица 7. Влияние растворителя на катализируемую соединением 20а реакцию
альдегида 29а с Af-Cbz-гвдроксиламином 35а.
№ Растворитель T,°C Конверсия, % (цикл) ее, % (цикл)
1 MeOH RT 88 (1) 73 (2) 77 (1) 77 (2)
2 96%-EtOH RT 98 (1) 88 (2) 87 (1) 87 (2)
3 H20 RT 97 (1)91 (2) 75(3) 87 (1) 86 (2) 87 (3)
4 Et20 RT 99 (1) 99 (2) 93 (3) 50 (4) 70 (1) 69 (2) 70 (3) 69 (4)
5 CHCI3 RT 99 (1) 98 (2) 96 (3) 86 (4) 86 (1) 86 (2) 85 (3) 86 (4)
6 MeCN RT 98 (1) 95 (2) 77 (3) 92(1)90(2)91 (3)
7 Толуол RT 99 (1) 99 (2) 99 (3) 93 (4) 90 (1) 90 (2) 90 (3) 90 (4)
8 Толуол 4 99 (1) 98 (2) 95 (3) 90 (1) 90 (2) 90 (3)
Применение в качестве катализаторов модифицированных ионными группами O-TMS-эфиров а,а-дифенилпролинола позволяет стериодивергентно синтезировать оксазолидины 37 с различной конфигурацией центра С(3>. Так, взаимодействием соединений 29d и 35а в присутствии катализатора цис-20а было получено с исключительно высокой энантиомерной чистотой (>99% ее) соединение энт-37d, являющееся антиподом соединения 37d по центру С<3), (Табл. 8, №4). Доступность стереоизомерных 5-гидроксиизоксазолидинов 37 создает хорошие возможности их использования для получения энантиомеров (З-аминокислот, имеющих (5) или (Л)-конфигурацию хирального центра, и других практически полезных хиральных соединений на их основе. Частичная рацемизация полуацетального атома С(5) при выделении и очистке гетероциклов 37 не влияет на энантиомерную чистоту продуктов их превращений, в которых указанный атом приобретает ахиральную $р2-конфигуракцию (Схема 10) [I. Ibrahem et al Chem. Comm., 2007(8), 849].
Схема 10.
CK NH, О
N-0
Аг-^чЛ"ОН 2 стадии Дг '
Cbz —<Г
N-O ' > NH2 О
Ar ^^ ЧЭН
(SJ-p-аминокислоты
,AAr
Ar' ч/^ОН Ar v OH
(R)-p-ai.wH0Kncn0Tbi
Таблица 8. Катализируемые соединением 20а реакции а,Р-еналей 29 с ЛГ-защшценными гидроксиламинами 35а,Ь.
р2 пн 20а (10 мольн. %), толуол, N-0
Н ЭТ. 24-48 4 К з^ОН
29 35 затем храматогрзфия на ЭЮг 37
„ Выход ее
№ Альдегид,29 Г"Др0КС'Г Продукт,37 Время' (лит.<°>), (лит.«), амин, оэ ч
% %
■ ««« с * »
43 СЬгЫНОН ! 35а ом-^
0 СЬгШОН /ух/ 35а
энт-У1й
(99)
с™ОН /\ХХон 48 79 77
35а
37е
Г.Ьт
СЬгИНОН 35а
9'-
СЬгШОН 6.. N° 35а ГЧ-ЛАон
378
Восч
""_^ 37аа
(а) Реакция в присутствии О-ТМБ-дифенилпролинола 31.
11.4. Асимметрические реакции С-нуклеофнлов с а,р-еналямн в присутствии органокатализаторов, модифицированных полпэлектролитами.
Полученные результаты показывают, что модифицированные О-ТМЗ-пролинолы независимо от типа реакции и условий ее проведения теряют активность после трех регенераций. Одной из причин этого может быть вымывание катализатора в процессе экстракции продуктов. Кроме того, все рассмотренные выше катализаторы содержат анион РР6~, который способен высвобождать в присутствии влаги анион Р~, ускоряющий гидролиз связи О-Эк Для того, чтобы оценить влияние этих факторов на регенеративную способность иммобилизованных катализаторов, мы сравнили с гексафторфосфат 52а с модифицированными полиэлектролитами каталитическими системами 25 и 27 (см. схему 6) в асимметрической реакции нитрометана (28а) с коричным альдегидом (29а). Нанесенный катализатор 25 был сопоставим по активности и устойчивости с катализатором 20а, но несколько уступал ему по энантиоселективпости. При катализе полиэлектролитом 27, содержащим анионы сульфатированного полистирола, конверсия (100%) и энантиоселективность (95% ее) были высокими в 4-х реакционных циклах (Табл. 9). Кроме того, катализатор 27 практически не «вымывался» при экстракции продукта в органический раствор: суммарное уменьшение его массы в течение пяти циклов не превышало 5% (для соединения 20а - -20%). Однако, и в этом случае после четвертой регенерации наблюдалась свойственная органокатализаторам пролинольного типа постепенная дезактивация катализатора 27.
Таблица 9. Катализируемые полиэлектролитами 25 и 27 и гексафторфосфатом 20а
СН3М02 + 28а
96% водн. МеОН, 20 °С, 24 ч ф-ЗОа
№ Катализатор
Конверсия, %
ее, %
2
3
1
20а
27
25
100 (1); 100 (2); 100 (3)
89 (4); 70 (5) 100 (1); 100 (2); 100 (3)
95 (4); 74 (5) 100 (1); 100 (2); 100 (3); 100 (4); 80 (5)
95 (1); 94 (2); 94(3);
94 (4); 94 (5) 92(1); 92 (2); 92(3);
92 (4); 92 (5) 95(1); 96 (2); 95(3); 95(4); 94(5)
Полиэлектролит 27 достаточно эффективно катализирует другие асимметрические реакции Михаэля производных коричного альдегида 29 с СН-кислотами (нитрометаном (28а), диметил (33а) и дибензилмалонатами (33с)). Выходы и значения ее образующихся эпантиомерных аддуктов 30 и 34, сопоставимы с полученными в присутствии фторсодержащего катализатора 20а, а в некоторых случаях превышают их (Табл. 10).
Таблица 10. Реакции коричных альдегидов 29 с С-нуклеофилами в присутствии
полиэлектролита 27.
Я3 Я4
^-^у''^040 ч3 27 (10 мольн. %)
96% водн. МеОН или , А ^Г
96% водн. ЕЮН И1 ^
29 28а или 33а,с 30 или 34
30а И' = Я2 = Я3 = Н, Я4 = К02 ЗОд Я1 = МеО, Я2 = сС5Н0О. Я3 = Н. Я4 = Ы02
ЗОЬ Я1 = С1, Я2 = Я3 = Н, Я4 = Ы02 34а Я1 = Я2 = Н, Я3 = Я4 = СООМе
30с1 Я1 = N02, я2 = я3 = н, Я4 = N02 341 Я1 = Р, Я2 = Н, Я3 = Я4 = СООМе
ЗОе Я1 = МеО, Я2 = Я3 = Н, Я4 = N0; 34] Я1 = Р, Я2 = Н, Я3 = Я4 = СООВп
№ Продукт Время, ч Выход (кат. 20а), % ее (кат. 20а), %
1 30а 24 83 (84) 95 (94)
2 ЗОЬ 24 90 (91) 91 (90)
3 30d 24 68 (64) 98 (93)
4 ЗОе 48 72 (87) 92 (93)
5 30g 24 76 (80) 91 (90)
6 34а 48 99 (93) 93 (96)
7 34i 48 93 (95) 92 (92)
8 34,j 48 94 (93) 87 (96)
II.3 Изучение причин дезактивации катализаторов, модифицированных ионными группами методом ESI-MS.
Дезактивация катализаторов Йоргенсена-Хайаши, происходящая после трех-четырех реакционных циклов независимо от их строения (наши данные и данные зарубежных исследовательских групп [А. Studer et al Synthesis, 2008(14), 2163; M.C. Varela et al Tetrahedron, 2008, 64(43), 10087; I. Mager et al Org. Lett., 2010, 12(7), 1480]], косвенно указывает на то, что ее причиной могут быть побочные реакции с участием незащищенной аминогруппы пирролидинового цикла, идентифицировать которые до настоящего времени не удавалось. Мы предположили, что информацию о «паразитных» превращениях полученных нами катализаторов, содержащих
ковалептио связанную с хиральным индуктором ионную группу, может дать масс-спектромстрия с элсктрораспылением (ESI-MS). Спектры ESI-MS таких катализаторов и продуктов их превращений не осложнены примесями соединений, не содержащих ионов, что, как мы полагали, даст возможность исследовать состав регенерированного катализатора, не подвергая его очистке и дополнительной обработке (например, протонировапшо) и идентифицировать образующиеся в ходе реакций промежуточные соединения катализатора с реагентами и продуктами (в том числе мало стабильные).
Для проверки этого предположения мы изучили методом ESI(+)-MS пути превращений органокатализатора 20а в асимметрической реакции коричного альдегида (29а) с нитрометаном (28а) в оптимальных условиях (96% МеОН, 20 °С, воздух, 28а/29а -3:1) (Схема 11). После завершении реакции катализатор регенерировали, удаляя растворитель и экстрагируя из остатка продукт и реагенты диэтиловым эфиром. Эфирный раствор анализировали методом 'Н ЯМР спектроскопии, а оставшийся катализатор 52а изучали методом ESI-MS.
Схема 11
НзС'^Л PPS8
Н OR N02 2 стадии
20а или 21а (10 мольн. %) | ¿стадии s
CH3N02 ♦ Ph^CH° 96% води. МеОН. RT Ph^CH° — Ph^C02H
28а 29а 30а (SJ-Фенибут
R = SiMe3(20a), Н (21а)
Анализ масс-спектров свежеприготовленного образца катализатора 20а, образца, выделенного из реакционной массы через 10 минут после начала реакции, и частично дезактивированного образца, «отработавшего» в реакции 4 цикла по 24 часа каждый, позволил выявить интермедиаты, участвующие в основном каталитическом цикле, а также впервые идентифицировать в соответствии с массами (m/z) и с учетом литературных аналогий продукты 38-44 реакций окисления (которые преобладают) и гидролиза, приводящих к дезактивации катализатора (Схема 12, после 4-го цикла).
Схема 12
Р11
1 051Ме3 О^Н
38
[М*1 = 534.2794 Инт. = 220%
ОН
о*
он и он
РИ
39
[М*| = 564.2870 Инт. = 180%
02Ы
РИ
О Р11
40 41
[М+] = 580.3161 [М*] = 609.3086
Инт. = 14% Инт. = 140%
031Ме3
-ри 42
[МЧ = 636.3264 Инт. = 17%
Оч^
А ОаМе,
0 1 43
[М*] = 668.3528 Инт. = 120%
44
[М*] = 697.3436 Инт. = 14%
Интенсивность пика каталитически активного интермедиата взята за 100%.
Метод Е81-М8(+) показал, что в реакциях Михаэля коричного альдегида (29а) с другими С- (диметилмалонат (33а)) и ТУ-нуклеофилами (АГ-СЬг-гидроксиламин (35а)) также образуются значительные количества аналогичных продуктов окисления и гидролиза катализатора 38,39,45 и 46 (Схема 13, после 7-го цикла).
Схема 13
20а (10 мольн. %) МеООС СООМе Ни = СН2(СООМе)2 (33а)
ьЛ/С
Ни
Р1Г
34
О,
хно
еюн, ет
Реакция 1
РИ'
/Ч^сно 29а
20а (10 мольн. %) Ыи = СЬгМНОН (35а)
Толуол, ет
Реакция 2
1 031Ме3
38
[М*] = 534.2787 Инт. = 5800% (р-ция 1)
РЬ РЬ
он
РГг
39
[М*] = 564.2859
СЬг
N-0 РИ •■ОН 37
МеООС
РИ СООМе 45
[М*] = 680.3332
СЧ5
■6
рь
РЬ он
46
[М*| = 715.3468
Инт. = 220% (р-ция 2) Инт. = 200% (р-ция 1) Инт. = 920% (р-ция 1) Инт. = 36% (р-ция 2)
Поскольку наиболее вероятным окислителем, ответственным за образование «балластных» продуктов окисления 38, 39, 42-44, необратимо выводящих катализатор из каталитического цикла, является кислород воздуха, мы предположили, что исключив его из зоны реакции можно подавить побочные реакции окисления и продлить срок службы катализатора 20а. Для проверки этого предположения мы провели реакцию коричного альдегида (29а) с нитрометаном (28а) в атмосфере аргона, удалив кислород из используемых реагентов и растворителей и регенерируя катализатор также под аргоном. Оказалось, что в спектре Е31(+)-М8 катализатора, отработавшего в этих условиях 240 ч (10 циклов по 24 ч) практически отсутствуют пики «паразитных» продуктов окисления и гидролиза 38,39, 42-44.
Данные Е81(+)-М8 хорошо коррелируют с результатами катализа. Значения конверсии и энантиоселективности в реакции нитромегана (28а) с коричным альдегидом (29а) в «бескислородных» условиях сохранялись после 240 ч работы катализатора 20а на том же уровне, что и при катализе свежеприготовленным образцом, при этом масса катализатора также практически не уменьшалась (Табл. 11). Учитывая почти полное отсутствие сигналов продуктов окисления в спектрах Е81(+)-М8, очевидно, что срок службы катализатора 20а в этих условиях может значительно превышать 240 ч при той же эффективности катализа.
Таблица 11. Результаты регенерации катализатора 20а в реакции коричного альдегида (29а) с нитрометаном (28а) в атмосфере аргона.
Цикл Конверсия (на воздухе), % ее,% Относительная масса катализатора
1 >99 (>99) 95 1.53
2 >99 (>99) 95 1.76
3 >99 (>99) 94 1.88
4 >99 (89) 95 1.71
5 >99 (70) 95 1.76
6 >99 94 1.76
7 >99 95 1.71
8 >99 94 1.65
9 >99 95 1.71
10 >99 95 1.65
23
ВЫВОДЫ
1. Разработаны методы синтеза представителей нового класса регенерируемых органокатализаторов асимметрических реакции Михаэля, содержащих в своем составе фрагмент 0-триалкилсилил-а,а-диарил[(5)- или (/?)-]пролинола и ионные группы (катионы имидазолия или 1,2,3-триазолия, анионы РР6 или сульфатированного полистирола).
2. Установлено, что в присутствии катализаторов этого типа а,р-епали образуют с С- и И-иуклеофилами (нитроалканами, эфирами малоновой кислоты, Ы-защищенными гидроксиламинами) соответствующие адцукты Михаэля или продукты их каскадных превращений с высоким выходом (до 99%) и исключительно высокой энантиоселективностью (до 99% ее).
3. Предложен эффективный алгоритм изучения превращений органокатализаторов в ходе реакций, включающий введение в их состав ионных групп и анализ регенерированных образцов методом Е81(+)-М8. В результате впервые получена информация о промежуточных соединениях, образуемых производными дифенилпролинола с реагентами и продуктами, и процессах, ведущих к их дезактивации. Предложены решения позволившие значительно увеличить срок службы регенерируемого катализатора.
4. Регенерируемые органокатализаторы впервые применены на ключевых стадиях синтеза (5)- и (Д)-энантиомеров лекарственных препаратов, в том числе препаратов для лечения болезней ЦНС (фенибут, баклофен, ролипрам, пароксетин), а также ценных Р-аминокислот (р-фенилаланин, Р-тирозин, р-ДОФА). Имея сопоставимую эффективность с известными катализаторами указанных процессов, разработанные катализаторы могут быть легко отделены от продуктов реакции и использованы многократно (до 10 и более раз), что может служить основой для разработки новых энантиоселективных технологий получения лекарственных препаратов.
Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:
1. Maltsev, O.V. 0-TMS-a,a-Diphenyl-(5)-prolinol modified with an ionic liquid moiety: a recoverable organocatalyst for the asymmetric Michael reaction between ot,p-enals and dialkyl malonates / О. V. Maltsev, A. S. Kuchcrenko, S. G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. -2009.-P. 5134-5137.
2. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquids bearing O-silylated a,a-diphcnyl (S)- or (fi)-prolinol units: recoverable organocatalysts for asymmctric Michael addition of nitroalkanes to сф-enals / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, I. P. Beletskaya, V. A. Tartakovsky, S. G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - P. 2927-2933.
3. Maltsev, O.V. a,a-Diarylprolinol-derived chiral ionic liquids - recoverable organocatalysts for the domino reaction between a,p-enals and N-protected hydroxylamines / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, A. L. Chimishkyan, S. G. Zlotin // Tetrahedron: Asym. - 2010. - Vol. 21. - P. 2659-2670. (Highlighted in Synfacts - 2011. - Vol. 3. - P. 344).
4. Maltsev, O.V. 0-TMS-a,a-Diphenylprolinol derivatives supported on ionic polymers as recoverable organocatalysts for the asymmetric Michael reactions of carbon acids with a,p-enals / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin// Mendeleev Commun. - 2011. - Vol. 21. - P. 146-148.
5. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquid/ESI-MS methodology as an efficient tool for the study of transformations of supported organocatalysts: deactivation pathways of tagensen-Hayashi-type catalysts in asymmetric Michael reactions / О. V. Maltsev, A O. Chizhov, S. G. Zlotin // Chem. Eur. J.-2011. - Vol. 17,№22,6109-6117.
6. Злотин, С.Г. Органокаталнзаторы и ионные жидкости: путь к созданию искусственных аналогов природных ферментов / С. Г. Злотин, А. С. Кучеренко, Д. Е. Сиюткин, О. В. Мальцев // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ РАН : сб. тез. докл. конф., Москва, 25-30 окт. 2009. - М., 2009. - С. 24.
7. Мальцев, О.В. 0-ТМ8-а,а-Дифенилпролийол, модифицированный фрагментом ионной жидкости - эффективный регенерируемый органокатализатор асимметрической реакции Михаэля / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, С. Г. Злотин // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со
дня основания ИОХ РАН : сб. тез. докл. конф., Москва, 25-30 окт. 2009. - М., 2009.-С. 275.
8. Мальцев, О.В. Хиральные ионные жидкости - регенерируемые органокатализаторы асимметрических реакций Михаэля: дизайн и применение в синтезе хиральных биологически активных веществ / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, A. JI. Чимишкян, С. Г. Злотин // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. - 2010. - Т. XXIV, №5 (110). - М. : РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2010. - С. 8-13.
9. Zlotin, S.G. Functionalized chiral ionic liquids: novel type of immobilized organocatalysts of asymmetric reactions of organic compounds / S. G. Zlotin A. S. Kucherenko, D. E. Siytkin, О. V. Maltsev // International symposium on advanced science in organic chemistry : сб. тез. докл. междунар. конф., Крым, Украина, 21-25 июн. 2010. - 2010. - пригл. докл. П-3.
Ю.Мальцев, О.В. Хиральные ионные жидкости на основе а,а-диарилпролипола -эффективные регенерируемые органокатали-заторы асимметрических реакций Михаэля / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, С. Г. Злотин // IV Молодежная конференция института органической химии : сб. тез. докл. конф., Москва, 11-12 нояб. 2010. - М.: ИОХ им. Н. Д. Зелинского, 2010. - № 42. - С. 42-43.
11. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquids bearing a,a-diarylprolinol fragment as effcient recoverable organocatalysts for the asymmetric Michael reactions of a,P-enals with nucleophiles / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // 13th JCF-Fruehjahrssymposium : сб. тез. докл. междунар. конф., Эрланген, Германия, 23-26 мар. 2011. - 2011. - устн. докл. Т20.
Подписано в печать:
16.05.2011
Заказ № 5544 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Список условных сокращений
Введение
Глава I. Литературный обзор. Асимметрические органокаталитические реакции а,р-ненасыщенных карбонильных соединений с нуклеофилами: применение в синтезе природных соединений и лекарственных препаратов
1.1. Асимметрическое формирование связи углерод-углерод
1.1.1. Реакции С-нуклеофилов с а,Р~ненасыщенными альдегидами
1.1.2. Реакции С-нуклеофилов с сс,Р-ненасыщенными кетонами
1.2. Асимметрическое формирование связи углерод-гетероатом
1.2.1. Реакции Ы-нуклеофилов с электронодефицитными алкенами
1.2.2. Реакции О-нуклеофилов с электронодефицитными алкенами
1.2.3. Реакции других гетеронуклеофилов с электронодефицитными алкенами '
Асимметрический органокатализ является чрезвычайно интенсивно развивающимся направлением современной органической химии. В присутствии малых, не содержащих металлов хиральных органических молекул (органокатализаторов) прохиральные соединения превращаются в хиральные продукты, имеющие высокую энантиомерную чистоту. В отличие от биокатализаторов, которым свойственна узкая субстратная специфичность, органокатализаторы эффективны в реакциях с участием широкого круга реагентов. С другой стороны, исключается присущий металлокомплексному катализу риск загрязнения продуктов тяжелыми металлами.
Одними из наиболее универсальных органокатализаторов являются производные силокси-а,а-диарилпролинола (катализаторы Йоргенсена-Хайяши), которые, благодаря способности образовывать с карбонильными соединениями как енамины, так и иминиевые катионы, эффективно катализируют различные асимметрические реакции, включающие стадии образования указанных интермедиатов. В их присутствии наиболее эффективно протекают асимметрические реакции нуклеофилов с электронодефицитными алкенами (реакции Михаэля), используемые для стереоконтролируемого образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом. Однако, при выделении продуктов эти катализаторы (10-20 мольн. %) обычно теряются, поэтому для практического применения в будущем этого класса соединений, в качестве катализаторов при получении ценных хиральных соединений (в том числе биологически активных веществ и полупродуктов их многотоннажного синтеза), необходимо разработать регенерируемые формы О-ТМБ-пролинолов, которые могут быть легко отделены от продуктов реакции и использованы многократно.
До нашей работы было известно лишь несколько регенерируемых катализаторов силокси-а,а-диарилпролинольного типа, содержащих в своем составе перфторалкильные группы, фрагменты дендримера или полимера. Однако, все они имеют ряд существенных недостатков. В первом случае для отделения катализатора от реакционной массы необходимо использовать труднодоступные фторированные растворители и силикагели. При использовании полимерного катализатора наблюдается более низкая активность и" энантиоселсктивность катализируемых им реакций по сравнению с соответствующими реакциями в гомогенных условиях. Более того, активность катализаторов, модифицированных такими группами, уменьшалась уже после одной — двух регенераций.
Перспективным и ранее неизученным способом иммобилизации органокатализаторов Йоргенсена-Хайяши, является введение в их состав ионных групп фрагментов ионных жидкостей). Эти группы значительно уменьшают растворимость катализатора в органических растворителях и облегчают его регенерацию. При этом можно регулировать свойства катализатора, контролировать его синтез и строение методом ЯМР. Кроме того, наличие ионных групп позволяет изучать пути превращений иммобилизованных катализаторов в ходе катализируемых ими реакций, используя масс-спектрометрию с электрораспылением (ESI-MS). Эта ранее недоступная информация чрезвычайно ценна, так с ее помощью можно установить причины дезактивации иммобилизованных катализаторов и найти способы повышения их устойчивости.
В связи с этим, задачами настоящей работы явились:
1. Разработка методов синтеза хиральных производных 2-(гидроксиметил)- и 2-(силилоксиметил)пирролидина различного строения, модифицированных ионными группами.
2. Изучение каталитических свойств полученных соединений в асимметрических реакциях С- и N-нуклеофилов с а,|3-непредельными альдегидами и синтез на их основе полупродуктов для получения аналогов природных соединений и биологически активных веществ.
3. Изучение причин дезактивации иммобилизованных органокатализаторов Иоргенсена-Хайяши в асимметрических реакциях Михаэля.
Диссертационная работа изложена на 203 страницах печатного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка использованной литературы и приложения и включает 24 рисунка, 94 схемы, 20 таблиц, 452 библиографические ссылки.
Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:
1. Maltsev, O.V. O-TMS-a.oc-Diphenyl-OS^-prolinol modified with an ionic liquid moiety: a recoverable organocatalyst for the asymmetric Michael reaction between a,P-enals and dialkyl malonates / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. -2009.-P. 5134-5137.
2. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquids bearing O-silylated a,a-diphenyl (S)- or (7?)-prolinol units: recoverable organocatalysts for asymmetric Michael addition of nitroalkancs to cc,P-enaIs / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, I. P. Beletskaya, V. A. Tartakovsky, S. G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - P. 2927-2933.
3. Maltsev, O.V. ot,ot-Diarylprolinol-derived chiral ionic liquids - recoverable organocatalysts for the domino reaction between a,P-enals and N-protected hydroxylamines / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, A. L. Chimishkyan, S. G. Zlotin // Tetrahedron: Asym. — 2010. - Vol. 21. - P. 2659-2670. (Highlighted in Synfacts - 2011. - Vol. 3. - P. 344).
4. Maltsev, O.V. 0-TMS-a,a-Diphenylprolinol derivatives supported on ionic polymers as recoverable organocatalysts for the asymmetric Michael reactions of carbon acids with a,(3-enals / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // Mendeleev Commun. - 2011. -Vol. 21.-P. 146-148.
5. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquid/ESl-MS methodology as an efficient tool for the study of transformations of supported organocatalysts: deactivation pathways of Jorgensen-Hayashi-type catalysts in asymmetric Michael reactions / О. V. Maltsev, A. O. Chizhov, S. G. Zlotin // Chem. Eur. J. - 2011. - Vol. 17, №22, 6109-6117.
6. Злотин, С.Г. Органокатализаторы и ионные жидкости: путь к созданию искусственных аналогов природных ферментов / С. Г. Злотин, А. С. Кучеренко, Д. Е. Сиюткин, О. В. Мальцев // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ РАН : сб. тез. докл. конф., Москва, 25-30 окт. 2009. -М., 2009. - С. 24.
7. Мальцев, О.В. 0-ТМ8-а,а-Дифенилпролинол, модифицированный фрагментом ионной жидкости - эффективный регенерируемый органокатализатор асимметрической реакции Михаэля / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, С. Г. Злотин // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ РАН : сб. тез. докл. конф., Москва, 25-30 окт. 2009. - М., 2009. - С. 275.
8. Мальцев, О.В. Хиральные ионные жидкости - регенерируемые органокатализаторы асимметрических реакций Михаэля: дизайн и применение в синтезе хиральных биологически активных веществ / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, A. JI. Чимишкян, С. Г. Злотин // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. — 2010. -Т. XXIV, №5 (110). - М. : РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2010. - С. 8-13.
9. Zlotin, S.G. Functionalized chiral ionic liquids: novel type of immobilized organocatalysts of asymmetric reactions of organic compounds / S. G. Zlotin, A. S. Kucherenko, D. E. Siytkin, О. V. Maltsev // International symposium on advanced science in organic chemistry : сб. тез. докл. междунар. конф., Крым, Украина, 21-25 июн. 2010. — 2010. - пригл. докл. П-3.
10. Мальцев, О.В. Хиральные ионные жидкости на основе сс,а-диарилпролинола -эффективные регенерируемые органокатали-заторы асимметрических реакций Михаэля / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, С. Г. Злотин // IV Молодежная конференция института органической химии : сб. тез. докл. конф., Москва, 11-12 нояб. 2010. - М. : ИОХ им. Н. Д. Зелинского, 2010. - № 42. - С. 42-43.
11. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquids bearing a,a-diarylprolinol fragment as effcient recoverable organocatalysts for the asymmetric Michael reactions of a,P-enals with nucleophiles / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // 13th JCF-Fruehjahrssymposium : сб. тез. докл. междунар. конф., Эрланген, Германия, 23-26 мар. 2011. — 2011. - устн. докл. Т20.
1. Mielgo, A. a,a-Diarylprolinol ethers: new tools for fiinctionalization of carbonyl compounds / A. Mielgo, C. Palomo // Chem. Asian J. 2008. - Vol. 3, № 6. -P. 922-948.
2. Chi, Y. Diphenylprolinol methyl ether: a highly enantioselective catalyst for Michael addition of aldehydes to simple enones / Y. Chi, S. H. Gellman // Org. Lett. 2005. — Vol. 7,№ 19.-P. 4253-4256.
3. List, B. Proline-catalyzed asymmetric reactions / B. List // Tetrahedron. 2002. -Vol. 58, № 28. - P. 5573-5590.
4. Notz, W. Enamine-based organocatalysis with proline and diamines: the development of direct catalytic asymmetric Aldol, Mannich, Michael, and Diels—Alder reactions / W. Notz, F. Tanaka, C. F. Barbas // Acc. Chem. Res. 2004. - Vol. 37, № 8. -P. 580-591.
5. Пат. 3912743 США. 4-Phenylpiperidine compounds / J. A. Christensen, R. F. Squires. — №435006; заявлено 21.01.74 ; опубл. 14.10.75, Бюл. № 5.
6. Пат. 4007196 США. 4-Phenylpiperidine compounds / J. A. Christensen, R. F. Squires. — № 598146; заявлено 23.07.75 ; опубл. 08.02.77, Бюл. № 5.
7. Пат. 4902801 США. Process for preparing aryl-piperidine carbinols and novel intermediates used in the process / E. A. Faruk, M. R. T. — № 894695; заявлено 08.08.86 ; опубл. 20.02.90, Бюл. № 6.
8. Organocatalytic conjugate addition of malonates to a,p-unsaturated aldehydes: asymmetric formal synthesis of (—)-Paroxetine, chiral lactams, and lactones / S. Brandau et al. // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - Vol. 45, № 26. - P. 4305-4309.
9. Recent advances in the stereoselective synthesis of ¿ra/?,s-3,4-disubstituted-piperidines: applications to (-)-Paroxetine / C. de Risi et al. // Tetrahedron: Asym. 2008. -Vol. 19, №2.-P. 131-155.
10. Hynes, P. S. Organocatalytic asymmetric total synthesis of (i?)-Rolipram and formal synthesis of (35,4/i)-Paroxetine / P. S. Hynes, P. A. Stupple, D. J. Dixon // Org. Lett. -2008. Vol. 10, №7.-P. 1389-1391.
11. Ma, A. Enantioselective organocatalytic Michael addition of malonates to a,(3-unsaturated aldehydes in water / A. Ma, S. Zhu, D. Ma // Tetrahedron Lett. 2008. — Vol. 49, № 19. - P. 3075-3077.
12. Highly enantioselective organocatalytic synthesis of piperidines. Formal synthesis of (-)-Paroxetine / G. Valero et al. // Tetrahedron Lett. 2009. - Vol. 50, № 17. -P. 1943-1946.
13. Synthesis of (-)-Paroxetine via enantioselective phase-transfer catalytic monoalkylation of malonamide ester / M.-H. Kim et al. // Org. Lett. 2010. - Vol. 12, № 12. -P. 2826-2829.
14. Enantioselective alcoholysis of meso-glutaric anhydrides catalyzed by Cinchona-based sulfonamide catalysts / S. E. Park et al. // Adv. Synth. Catal. 2010. - Vol. 352, № 13. -P. 2211-2217.
15. Linghu, X. Total synthesis of (+)-Fawcettimine / X. Linghu, J. J. Kennedy-Smith, F. D. Toste // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46, № 40. - P. 7671-7673.
16. Ma, X. The Lycopodium alkaloids / X. Ma, D. R. Gang // Nat. Prod. Rep. 2004. -Vol. 21, №6.-P. 752-772.
17. Fawcettimine-related alkaloids from Lycopodium serratum / K. Katakawa et al. // J. Nat. Prod. 2007. - Vol. 70, № 6. - P. 1024-1028.
18. Bolze, P. Organocatalytic asymmetric synthesis of 5-(trialkylsilyl)cyclohex-2-enones and the transformation into useful building blocks / P. Bolze, G. Dickmeiss, K. A. Jorgensen // Org. Lett. 2008. - Vol. 10, № 17. - P. 3753-3756.
19. Efficient and practical synthesis of the A-ring rrecursor of 19-nor-la,25-Dihydroxyvitamin D3 and its 13C- or 2H-labeled derivative / T. Hanazawa et al. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3, № 14. - P. 2205-2207.
20. Novel synthetic approach to 19-nor-la,25-Dihydroxyvitamin D3 and its derivatives by Suzuki-Miyaura coupling in solution and on solid support / T. Hanazawa et al. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3, № 24. - P. 3975-3977.
21. Asymmetric synthesis of chiral aldehydes by conjugate additions with bifunctional organocatalysis by Cinchona alkaloids / F. Wu et al. // Angew. Chem. Int. Ed. — 2006. -Vol. 45, № 26. P. 4301-4305.
22. Singh, I. P. Tanikolide, a toxic and antifungal lactone from the marine Cyanobacteriiim Lyngbyamajuscula /1. P. Singh, К. E. Milligan, W. H. Gerwick // J. Nat. Prod. 1999. -Vol. 62, №9.-P. 1333-1335.
23. Bella, M. Organocatalytic formation of quaternary stereoccntcrs / M. Bella, T. Gasperi // Synthesis.-2009.-Vol. № 10.-P. 1583-1614.
24. Enantioselcctive organocatalytic construction of pyrroloindolines by a cascade addition-cyclization strategy: Synthesis of (-)-Flustramine В / J. F. Austin et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2004.-Vol. 101, № 15. P. 5482-5487.
25. Carle, J. S. Marine alkaloids. 3. Bromo-substituted alkaloids from the marine bryozoan Flustra foliacea, Flustramine С and Flustraminol A and В / J. S. Carle, C. Christophersen //J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46, № 17. - ?> 3440-3443.
26. Carle, J. S. Marine alkaloids. 2. Bromo alkaloids from a marine bryozoan Flustra foliacea. Isolation and structure elucidation / J. S. Carle, C. Christophersen // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45, № 9. - P. 1586-1589.
27. Carle, J. S. Bromo-substituted physostigmine alkaloids from a marine bryozoa Flustra foliacea / J. S. Carle, C. Christophersen // J. Am. Chem. Soc. 1979. - Vol. 101, № 14. -P. 4012-4013.
28. Пат. 7375219 США. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity / S. Maddaford et al., № 404267; заявлено 13.04.06 ; опубл. 20.05.08, Бюл. № 11.
29. Austin, J. F. Enantioselective organocatalytic indole alkylations. Design of a new and highly effective chiral amine for iminium catalysis / J. F. Austin, D. W. C. MacMillan // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124, № 7. - P. 1172-1173.
30. Banwell, M. G. Enantioselective total syntheses of the alkaloids (-)-Rhazinal, (-)-Rhazinilam, (-)-Leuconolam and (+)-e/?/-Leuconolam / M. G. Banwell, D. A. S. Beck, A. C. Willis // ARKIVOC. 2006. - Vol. iii, № - P. 163-174.36.
