Синтез новых производных α-трифторметилзамещенных α-аминокислот и их мультифункциональных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ имени А.Н. НЕСМЕЯНОВА

ВОРОБЬЕВА Дарья Владимировна

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ а-ТРИФТОРМЕТИЛЗАМЕЩЕННЫХ а-АМИНОКИСЛОТ И ИХ МУЛЬТИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2008

003167897

Работа выполнена в группе Экологической химии Института элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова Российской академии наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук Осипов Сергей Николаевич

доктор химических наук Малеев Виктор Иванович

(Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН)

доктор химических наук Сизов Алексей Юрьевич (ФГУП «Научно-технический центр» Минобороны РФ)

Институт физиологически активных веществ РАН

Защита диссертации состоится 21 мая 2008 г. в 10 часов на заседании

Диссертационного совета Д 00.250.01 по химическим наукам при Институте

элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН но адресу: 119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан «19» апреля 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат химических наук П // Ларина Т.А.

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Фторированные аналоги природных биологически активных соединений часто демонстрируют уникальную физиологическую активность. В последнее десятилетие дизайн пептидов и белков успешно осуществляется с помощью введения фторсодержащих аминокислот и их функциональных производных.

Модификация пептидов а-фторметилзамещенными а-аминокислотами, как правило, приводит к повышению протеолитяческой стабильности, улучшает транспортные характеристики, а также повышает конформационную стабильность и липофильность потенциальных лекарственных препаратов. Наличие атомов фтора позволяет осуществлять мониторинг химического окружения фторсодержащих остатков, проводить конформационный анализ пептидов, а также исследовать процессы их метаболизма с помощью спектроскопии ЯМР |9Р.

Кроме того, а-аминокислоты, содержащие атомы фтора в ^-положении, привлекают внимание из-за уникальной способности селективно и необратимо ингибировать ряд важных ферментов, проявляя при этом различные типы биологической активности.

Таким образом, разработка эффективных методов синтеза новых представителей фторсодержащих аминокислот является одной из актуальных задач современной органической химии.

Целью настоящей работы является поиск высокореакционноспособных фторсодержащих строительных блоков и разработка на их основе эффективных методов синтеза новых представителей а-трифторметилсодержащих сс-аминокислот, их мультифункциональных производных и аналогов с высоким потенциалом практического применения в биомедицинской химии.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработан удобный метод синтеза новых высокоэлектрофильных Ы-оксалил- и И-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата (МТФП). Метод основан на образовании стабильных аддуктов МТФП с этилоксаматом и диэтилкарбамоилфосфонатом и их последующей дегидратации под действием ангидрида трифторуксусной кислоты в пиридине.

Исследованы свойства новых иминов в реакциях с различными углеродными нуклеофилами, а также с ароматическими и гетероароматическими соединениями 71-донорной природы. В результате получен ряд неизвестных ранее производных а-трифторметилзамещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у а-атома азота - потенциальных ингибиторов биологически важных ферментов.

Предложен эффективный синтетический подход к трифторметилзамещенным депсипептидам, основанный на внедрении трифторметилсодержащего карбена по ОН-связям Ы-защищенных 1-аминокислот.

Разработан эффективный метод синтеза диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтил-фосфоната - первого представителя фторсодержащих а-диазофосфонатов. Изучены его свойства в металлокатализируемых реакциях внедрения по ОН- и ИН-связям первичных спиртов и аминов.

Исследованы сигматропные перегруппировки илидов азота, образующихся из трифторметилзамещенных диазосоединений и третичных аминов при катализе солями родия (И), меди (II) или металлической медью; при этом впервые получены а-трифторметилпроизводные аланина, аллил- и алленилглицинов, триптофана и их фосфорных аналогов.

На основе медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам разработан удобный метод синтеза новых мультифункциональных производных а-СРз-а-амино(гидрокси)карбоновых и фосфоновых кислот.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены и обсуждены на 7-ой Всероссийской конференции «Химия Фтора», (Россия, Москва, 2006), 18-м Международном симпозиуме по химии фтора (Германия, Бремен, 2006, 3 тезиса), а также на учебно-научных конференциях ИНЭОС РАН "Веснянка" (2004,2005,2006,2007 гг).

Публикации. Результаты исследования представлены в 11 публикациях в отечественных и зарубежных журналах и сборниках научных конференций.

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на /2£~ страницах; библиография насчитывает /^^"наименований.

Работа выполнена в ИНЭОС РАН в группе Экологической химии.

Финансовую поддержку работе оказали Российский фонд фундаментальных исследований (гранты №№ 03-03-22000, 06-03-04003,07-03-00593).

Основное содержание работы

Введение

Использование низкомолекулярных ингибиторов для регуляции процессов обмена аминокислот в организме имеет значительный терапевтический интерес. В связи с этим большое внимание в последние годы уделяется а-фторметилзамещенным а-аминокислотам, способным селективно ингибировать ферменты, участвующие в процессах аминирования а-кето-кислот, рацемизации, дезаминирования, транс-аминирования, декарбоксилирования и других превращениях а-аминокислот. Многие представители а-трифторметилзамещенных а-аминокислот обладают широким спектром биологических свойств, включая противовирусную и противоопухолевую активность.

Поэтому представлялось интересным разработать удобные методы синтеза новых представителей ряда а-трифторметил-а-аминокислот и их аналогов, в том числе имеющих в своей структуре дополнительные фармакофорные группы, отвечающие за специфическое связывание с активными центрами различных биомишеней.

Глава I. Синтез а-СРз-замещенных а-аминокислот с 1Ч-оксалильной и 1\-фосфоноформильной группами

Известно, что А'-оксалиламинокислоты способны селективно связывать ряд важных металлоферментов. Так, например, оксалоглицин и его производные ингибируют пролил-гидроксилазу, участвующую в биосинтезе коллагена. Гиперактивность этого фермента приводит к накоплению большого количества коллагена в различных органах и тканях, что вызывает развитие опасных для человека фиброз (фиброзы легкого, сердца и почек). Вместе с тем фосфоноформиат (РРА, Розсагпе!) является эффективным антивирусным препаратом, который используется для лечения различных заболеваний герпеса, а также синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). Введение фосфоноформильного фрагмента в аминокислоты представляет собой современную стратегию поиска новых потенциальных лекарственных средств, основанных на селективном ингибировании металлоферментов, включая цинк- и кальций-зависимые матрикс металлопротеиназы (ММП). ММП играют важную роль в процессах коррекции и восстановления соединительных тканей. Различные нарушения в регуляции их активности приводят к развитию таких серьезных заболеваний, как рак, артриты, церебральная ишемия, цирроз печени и др. Поэтому поиск новых селективных ингибиторов ММП рассматривается в настоящее время как эффективная стратегия для терапии вышеупомянутых патологий.

Бидентантный характер оксалильной и фосфоноформильной группы играет решающую роль для проявления указанных выше типов активности.

1.1 Синтез Ы-оксалт- и И-фосфоноформилиминов метштрифторпирувата Для получения новых а-трифторметилзамещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у атома азота нами разработан удобный метод синтеза их универсальных предшественников - Ы-этоксиоксалил- и К-диэтилфосфоноформилиминов метилтрифторпирувата (МТФП). Метод основан на реакции МТФП с этилоксаматом или диэтилкарбамоилфосфонатом, которая, как было обнаружено, легко реализуется при комнатной температуре в отсутствие растворителя, количественно давая соответствующие геминальные аминооксисоединения. Дегидратация последних под действием ангидрида .трифторуксусной кислоты в-пиридине однозначно.приводит.к новым ацилиминам.2 с хорошими выходами (Схема 1).

X = С (1а - 98 %, 2а - 82 %), Р-ОЕг (1Ь - 97 %, 2Ь - 72 %)

Схема 1

Наличие трех электроноакцепторных групп у азометиновой связи иминов 2 обеспечивает их высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам различной природы.

1.2 Реакции иминов с С-нуклеофилсши

Установлено, что новые оксалил- и фосфоноформилимины 2, как и известные ранее ацилимины МТФП, энергично взаимодействуют с реактивами Гриньяра. Нукяеофильное присоединение по С=>1-двойной связи протекает региоспецифично при -78°С в безводном тетрагидрофуране или диэтиловом эфире и завершается в процессе отогревания реакционной смеси до комнатной температуры, приводя к соответствующим а-аминоэфирам 3 с умеренными и хорошими выходами (Схема 2, Таблица 1).

о

СР3 о

2

СТз О 1.ИМ§С]/Й20 ИзС Я о

О. / оно

2 Х = С, Р-ОБ1 За"

Схема 2

Таблица 1. Реакция иминов с реактивами Гриньяра

№ Продукт я X Выход, %

1 За Ме С 65

2 ЗЬ Ме Р-ОЕ1 58

3 Зс РЬ С 52

4 за РИ Р-С® 49

5 Зе СН2РЬ с 59

6 ЗГ СН2РЬ Р-0Е1 55

7 зе Аллил С 43

8 зь Аллил Р-(Ж 48

9 31 Пропаргил Р-С® 44

Для получения а-трифторметил-а-пропаргилзамещенной аминокислоты 3! был использован алленилмагнийбромид, приготовленный из пропаргилбромида и магния в присутствии каталитических количеств хлорида ртути.

1.3 Реакции иминов с ароматическими ж-донорами

Нами исследованы реакции иминов 2 с ароматическими соединениями я-донороной природы и установлено, что они проявляют ярко выраженные электрофильные свойства по отношению к индолу, 2-метилиндолу, 1-фенил-3-метилпиразол-5-ону, К,Ы-диметиланилину, фурану и И-метилпирролу (Схема 3, Таблица 2).

Ме02С СИз О

А

0>

№

-4—С02Ме N ^

. о О

НзС,

.СОгМе N4-О

X' .. II о о

НтС N1^2

N А

С)

1 РЬ

\+-СОгМе О О

Схема 3

№ Продукт Я X У Условия (°С) Выход, %

1 4а н С - ГХ. 93

2 4Ь н Р-ОЕ1 - тХ. 85

3 4с Ме С - 60 67

4 4(1 Ме Р-ОЕ1 - 60 50

5 5а - С о О-иЧ. 39

6 5Ъ - Р-ОЕ1 о 0— 40

7 5с - С >1-Ме 0—»гЛ. 38

511 - Р-ОЕ1 Н-Ме 0->г^ 42

9 6а - С - 60 76

10 6Ь - Р-СЖ - 60 55

11 7а - С - -40->гЛ. 46

12 7Ь - Р-ОЕ1 - -40—>г.1. 43

Реакции протекают в мягких условиях (Таблица 2, №№ 5-8, 11,12) или при умеренном нагревании (Таблица 2, №№ 3,4, 9,10) в метиленхлориде или в хлороформе, давая соответствующие производные а-арил(гетарил)-Р,|3,|3-трифтораланина 4-7. С-Амидоалкилирование осуществляется региоселективно по месту максимальной тс-электронной плотности ароматического ядра.

1.4 Восстановление иминов

Благодаря установленному выше высокоэлектрофильному характеру азометиновой связи иминов 2 их восстановление легко осуществляется боргидридом натрия в безводном эфире при комнатной температуре (Схема 4). Как и ожидалось, реакция И-оксалилимина 2а приводит к желаемому производному трифтораланина 8 с хорошим выходом. Однако в случае фосфорсодержащего имина 2Ь в аналогичных условиях неожиданно был получен азирин 9 с выходом 65 %.

Вероятно, образование соединения 9 можно объяснить вкладом енольной формы В в первично образующемся продукте нормального восстановления А, и последующей необратимой стадией дегидратации енола.

СР3 О

Ме02СГ ^м' ^Р5"

ЕЮ7 Ч0Й

2Ь

].ЫаВН4/Е120 2.Н20

С?з О

МеО^ Л Лп«0

" "К

О 1! ЕЮ 0Е'

ЬС. Я

Ме02С N ¿Е[ 9 65%

-н2о

МеО.

^с: н он

ЕЮ

Схема 4

Структура азирияа 9 была подтверждена данными ИК-, ЯМР-спектроскопии ('Н, !9Р, 3|Р), масс-спектрометрией высокого разрешения (МШв) и доказана дальнейшим химическим превращением. Так, установлено, что при обработке 9 двумя эквивалентами боргидрида натрия при кипячении в диэтиловом эфире в течение 4 часов с высоким выходом образуется азиридин 10 (Схема 5).

Ме02С'

Ат

о

м ОЕг

-К

ОЕ1

2 экв. КаВН4 Е120,35 "С * Ме02С

Р3С

Ат

N I

Н 10

о

II ОЕг

-К

OEt

83%

Схема 5

Таким образом, бьш синтезирован ряд новых производных а-трифторметил-замещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у атома азота, некоторые из которых в настоящее время проходят испытания на биологическую активность.

Глава II. а-Диазокарбоксилаты и а-диазофосфонаты в синтезе трифгорметил-замещенных а-аминокислот и их функциональных аналогов

В течение последних двух десятилетий металлокатализируемое разложение а-диазокарбонильных соединений является стандартным приемом в органическом синтезе. Наиболее эффективными катализаторами мягкого разложения диазосоединений с образованием соответствующих карбеноидных интермедиатов оказались комплексы двухвалентного родия. Они нашли широкое применение в различных химических трансформациях, например, таких как реакции внедрения карбена по связям Х-Н (X = С, N, О, S), циклопропанирование, циклоприсоединение к нитрилам, иминам и карбонильным соединениям, а также реакции, включающие образование и сигматропные перегруппировки различных илидов. Данные химические превращения, как внутри-, так и межмолекулярные, были успешно использованы для получения сложных органических молекул, включая синтез природных соединений.

Однако, эти процессы не получили достаточного внимания как синтетический путь к разнообразным производным аминокислот и пептидов. В области фторсодержащих а-аминокислот реакции с использованием диазокарбонильных соединений до настоящего исследования были ограничены лишь несколькими примерами синтеза производных трифтораланина.

2.1 Синтез трифторметилсодержащих депсгтептидое из 3,3,3-трифтор-2-диазопропионата

Замена природной пептидной связи в структуре пептидомиметиков различными функциональными группами (изостерами) или атомами широко используется в настоящее время для оптимизации их биологических свойств. Среди биологически активных пептидомиметиков депсипептиды, имеющие в своей структуре сложноэфирную группу (СОО) вместо пептидной (CONH), занимают одно из наиболее важных мест.

Недавно в нашей лаборатории был разработан эффективный метод синтеза производных р,р,р-трифтораланина, включающий реакцию NH-внедрения карбена, генерированного in situ из трифтордиазопропионата, при катализе родием (II) и медью (0). Это позволило получить различные дипептиды с С-терминальным положением трифтораланина. При дальнейшем исследовании синтетических возможностей данной каталитической реакции нами был разработан удобный подход к синтезу трифторсодержащих депсипептидов - важных аналогов дипептидов. Метод основан на

реакции внедрения фторсодержащего карбена, генерируемого из метил-3,3,3-трифтор-2-диазопропионата при катализе тетраацетатом диродия, по ОН-связи карбоксильной группы N-защищенных а-аминокислот.

Так, было найдено, что диазокарбоксилат 11 легко реагирует с различными 1Ч-загцищенными а-аминокислотдаи при комнатной температуре в сухом метиленхлориде или толуоле в присутствии каталитических количеств (2-3 мольн.%) Юъ/ОАс).*, давая соответствующие продукты ОН-внедрения 12,13 (Схема 6, Таблица 3). Варьирование заместителями (Я) и защитными ¡руппами (Рв) в исходных ¿-аминокислотах не оказывает существенного влияния на диастереоселективность процесса; во всех изученных случаях образуются депсипептиды 12,13 в виде смеси диастереомеров состава 1:1, которые легко могут быть разделены с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Р3гсо2Ме

! I П » 9

А I к I 13

12

О ,_, о СР3

ол» С^Л""*

0Н И12(ОАс)4 7 1

Рй

ре

Схема 6

Таблица 3. Синтез депсипептидов

13

№ РС И Депсипептид Выход, %

I РЬС(О) Ме 12а 40

2 РЬС(О) РЬ 12Ь 70

3 РЬСХО) зес-Ви 12с 73

4 РЬС(0) ¡-Ви 12(1 45

5 РЫЬ ¡-Ви 12е 68

6 РМ| зес-Ви 12{ 58

7 РЬй Ме 12К 87

8 СЬг - 13а 78

9 Вое - 13Ь 76

Основные требования, предъявляемые к потенциальным ингибиторам матрикс металлопротеиназы, предусматривают наличие в их структуре цинк-связывающей функции (чаще всего фосфонатные, оксаматные или оксимные фрагменты) и пептидомиметической части, обеспечивающей селективность ингибирования. Поэтому, представлялось интересным синтезировать фосфорсодержащие аналоги а-СРз-

замещенных пептидов. Так, было обнаружено, что внедрение фторсодержащего карбена по ОН- и ЫН-связи фосфорилуксусной кислоты и ее амида происходит при нагревании в бензоле в присутствии каталитических количеств (10 мольн.%) ацетилацетоната меди (Схема 7). Сравнимые результаты были также получены при замене двухвалентной меди на нулевую (медный порошок). Увеличение количества катализатора не оказывает существенного влияния на выходы продуктов реакции.

О О СР3

ЕЮ ^^Х^ у О

14: У = ОЕ1; X = 0(48%) 15: У =--■ РЬ; X = О (45 %) 16: У = ОЕ(; X = ЫН(41 %)

Следует отметить, что тетраацетат диродия оказался неэффективным катализатором для данного процесса даже в количествах, близких к эквимольным. Видимо, в этом случае происходит отравление катализатора из-за образования прочных комплексов по связи Р=0, о чем свидетельствует существенное уширение соответствующих сигналов в спектрах ЯМР 31Р исходных фосфонатов и фосфинатов.

2.2 Синтез трифторметилсодержащих а-гидрокси и а-аминофосфонатов из диэтш-1-диазо-2,2,2-трифторэтилфосфоната

Многие фосфорорганические соединения демонстрируют различные типы биологической активности и поэтому рассматриваются как важный объект поиска потенциальных лекарств. Так, а-гидрокси- и а-аминофосфонаты являются биоизостерами соответствующих карбоновых кислот, некоторые из них существуют в природе. Например, (Я)-фосфотирозин входит в состав нескольких гипотензивных трипептидов. Недавно были обнаружены дипептиды, содержащие фосфонатные аналоги пролина и 2-пипеколиновой кислоты (гомопролина), которые способны эффективно препятствовать отторжению тканей при трансплантации. Также известно множество биоактивных веществ, в том числе и лекарственных препаратов, на основе а-амино- и а-гидроксифосфонатов, проявляющих широкий спектр биологических свойств, включая антимикробную, антигипертензивную и противоопухолевую виды активности.

В результате поиска новых фторсодержащих синтонов нами впервые разработан эффективный метод синтеза диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтилфосфоната 19 и проведены

ЯзСХОзМе

„00 Т п

М I ,

ЕЮ-" ХН Си(И) или Си (0)

Схема 7

первичные исследования его химических свойств как универсального строительного блока для получения новых трифторметилсодержащих о-тидрокси- и а-аминофосфонатов.

Метод включает четыре простые стадии: 1) конденсацию коммерчески доступного полуацеталя трифторуксусного альдегида с бензилкарбаматом; 2) присоединение диэтилфосфита к образующемуся т я/и Ы-СЬг-имину фтораля в присутствии триметилхлорсилана; 3) снятие СЬг-защиты с диэтиламинофосфоната 17 в условиях каталитического гидрирования; 4) диазотирование а-аминофосфоната 18 изопропилнитритом (Схема 8).

О

Р3С. ОН 1. СЬгТЧНг,5 А МБ, СН2С12 Рг УОЕ1

у -> З у --

Ой 2. ТЯАА/Ру; ¿НСЬг

НР(ОХОЕ1)г/Ме}81С1 ^ ^ %

Н2, Рс1/С Р3П 1с°Е1 Р3Г |;ОЕ1

-- Т ов сна, * I ОЕ<

МеОН ЫН2 N2

18 100% 19 70%

Схема 8

Для отработки ключевой стадии диазотирования нами были использованы такие классические методы, как обработка соединения 18 нитритом натрия в различных минеральных кислотах (соляной, серной) или в уксусной кислоте. Однако во всех изученных примерах выход целевого диазосоединения не превышал 25 %. Наилучший результат был получен при обработке аминофосфоната 18 изопропилнитритом. В этом случае трифторметилдиазофосфонаг 19 был выделен в аналитически чистом виде с выходом 70%. Продукт оказался устойчивым соединением и представляет собой светло-желтую жидкость с т. кип. 47-49 °С при 1 мм.рт.ст. Разработанный синтез нового диазосоединения был успешно масштабирован на 50-граммовой шкале.

Так как диазофосфонат 19 является близким структурным аналогом трифтордиазокарбоксилата, представлялось интересным исследовать его реакционную способность прежде всего в каталитических реакциях внедрения по ОН- и ЫН-связям различных функционально замещенных субстратов.

В результате обнаружено, что диазосоединение 19 легко взаимодействует со спиртами и карбоновыми кислотами. Реакция завершается за 5-10 часов кипячения в бензоле в присутствии каталитических количеств (2-3 мольн.%) Ю12(ОАс)4, приводя к соответствующим продуктам ОН-внедрения 20 с хорошими выходами (Схема 9,

Таблица 4). Природа заместителя Я не оказывает существенного влияния на протекание процесса. В случае Ы-Вос-защищенною фенилаланина фосфорилированный депсипептид 20Г был выделен в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1.

О о

ИХ® „„„ Ц ОШ

г^^К кон , РзС^Х

Т ОЙ КЬ2(ОАс)4 Т

N2 ок

19

Схема 9

Таблица 4. Синтез а-алкокеифосфонатов

20а-г

№ яон Продут- Выход, %

1 МеОН ое З у 20а ОМе 88

2 ЕЮН рс ¡и°Е< 3 У 0Е'20ь ОЕ( 93

3 РЬС(0)0Н 0 И ОЕ1 ^У^ок, 20«= 0С(0)РЬ 57

4 МеС(0)0Н О И,ОЕ« ''у^о« 20а 0С(0)Ме 57

5 СР3С(0)0Н О РС Ц-ОЕ' ¿С(0№ 86

6 ВосР1юОН о о к I .к 69

7 РЮН О р г 208 ОГ-1| 82

Аналогичную реакционную способность диазофосфонат 19 проявляет в реакциях с различными аминосоединениями, образуя в тех же условиях соответствующие производные а-трифторметил-а-аминофосфонатов 21 (Схема 10, Таблица 5).

Т 0Й ^(ОАС)4 Т 0Е'

N2 шя

19 21 а-е

Схема 10

Таблица 5. Синтез а-аминофосфонатов

№п/п ЯГЧИ, Продукт Выход, %

1 ВосЫН2 о ои -У* 59

2 СЬгШ2 о 11 ОЕ1 21Ь N л в Т^ 62

3 РЬБОгЫНз о а ям у 0Е1 21с Л Н ¡¡ОгРЬ 64

4 С«Р5МН2 63

5 МеМЬу1С(0)ЫН2 о ¡1 ,ОЕ1 "Vе™ у 50

В случае Вос-производного 21а в спектре ЯМР 19Р наблюдаются два сигнала от двух ротамеров, что часто регистрируют в химии аминокислот для Ы-Вос- и Ы-СЬг-производных. Повышение температуры в условиях ЯМР эксперимента до 80 °С приводит к полному вырождению двух сигналов в один, что однозначно доказывает существование заторможенного вращения трет-бутоксикарбонильной группы вокруг С-Ы-связи.

2.3 Сигматропные перегруппировки шидов азота в синтезе СР¡-замещенных производных а-амтокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот

Известно, что илиды, образующиеся из диазокарбонильных соединений при катализе солями переходных металлов, подвергаются различным сигматропным перегруппировкам в зависимости от природы заместителя у гетероатома. Так, каталитическое разложение диазосоединений в присутствии аллильных субстратов приводит к промежуточным

аллилшшдам, которые легко претерпевают [2,3]-сигматропную перегруппировку с образованием новой С-С-связи. Несмотря на то, что согласованная [1,2]-сигматропная перегруппировка (реакция Стивенса) является запрещенным процессом согласно правилу Вудварда-Гофмана, эта реакция в ее внутримолекулярном варианте нашла широкое применение в синтетической химии. Чаще всего [1,2]-сдвигу подвергаются бензильные группы, метиленкарбоксилаты и реже алкияьные группы.

Межмолекулярное образование илидов азота и последующие их сигматропные перегруппировки исследованы крайне мало. Трансформации фторсодержащих илидов, образующихся из трифтордиазокарбоксилата 11 и третичных аминов в условиях металлокатализа, были впервые изучены в нашей лаборатории лишь на трех примерах (S.N. Osipov etal, Tetrahedron lett., 1996,615).

Продолжая исследования в этом направлении, представлялось логичным изучить поведение нового диазофосфоната 19 в реакциях подобного типа. Так, нами установлено, что при взаимодействии трифтордиазофосфоната 19 с НК-диметилбензиламином и КД-диметилаллиламином при катализе металлической медью, первично образующиеся шгады азота претерпевают либо 1,2-бензильный сдвиг по Стивенсу, либо [2,3]-сишатропную перегруппировку аллильной группы, приводя к соответствующим фосфорным аналогам фенилаланина 22а и аллилглицина 22Ь (Схема 11).

Ph

PhCH2NMe2 Си порошок

F3C—С

7-У

„Ме "Me

P(0)(OEt)2 .

Ph"

Рзс^/Рсохоаъ

т

n2

19

AllNMe2

Си порошок

.Me

F3C-t' 'Me

CF3 P(0)(0Et)2 NMe2

22a 45%

cf3

P(0)(0Et)2 NMej

P(OXOEt)2 В 22b 50%

Схема 11

Первоначально в качестве катализатора был использован тетраацетат диродия, который обычно более активен в аналогичных процессах. Однако в данном случае этот катализатор оказался неэффективным; все попытки завершались образованием лишь следовых количеств продукта.

Умеренные выходы продуктов перегруппировок 22а и 22Ь, вероятно, можно объяснить возможностью конкурентной димеризации карбена в изученных условиях

реакции (в спектрах ЯМР 19Р наблюдается характерный мультиплет в области трифторметильной группы у двойной С=С-связи).

Нами также была показана возможность осуществления [2,3]-сигматрояной перегруппировки пропаргильной группы в илидах, образующихся в реакции СРз-диазокарбоксилата 11 и СРз-диазофосфоната 19 с диметилпропаргиламином, что позволило синтезировать соответствующие а-алленил-трифтораланинат 23 и его фосфорный аналог 24 (Схема 12).

Р3С,С02Ме

т

N2

К|12(ОАс)4

Ме

РзС—С Ме

С02Ме

[2,3)

С02Ме ЫМе2

23 78%

О

Р3С Р(ОЕ02

т

N2 19

Си(асас)2

ЬС-Д

Ме 'Ме

Р(О)(ОЕ02

Р,3!

Р(0)(0Е1)2 ЫМе2 24 65%

Схема 12

При этом максимальные выходы были достигнуты при использовании тетраацетата диродия для аллена 23, а в случае фосфорилыюго производного 24 - ацетилацетоната меди в количествах 3 и 5 мольн.% соответственно.

Для того чтобы продемонстрировать одно из возможных синтетических использований полученных алденов, мы исследовали рутений-катализируемую реакцию циклодимеризаци. В результате установлено, что оба аллена количественно циклизуются «голова-к-голове» при нагревании в толуоле (80 °С) в присутствии 5-и мольн.% Ср Ки(ССЮ)С], приводя к соответствующим 1,3-диметиленциклобутанам 25 а,Ь (Схема 13). Следует отметить, что соединения такого типа в настоящее время активно используются как радикальные ловушки в органических парамагнитных материалах и полимерах.

СРз

х

Ии(ССЮ)Ср С1 р,с

СР3

Ше2

X ЫМе2

Ме^ X 25а, Ь

X - С02Ме (96 %); Р(ОХОЕ1)2 (98 %)

Схема 13

Циклобутаны 25а,Ь образуются в виде смесей диастереомеров в соотношении 1:1. Их разделение легко осуществляется с помощью колоночной хроматографии на

силикагеле. Методом двумерной ЯМР-спектроскопии (ЖЖЭУ] было установлено преобладание цис-конфигурации в каждом из диастереомеров.

Поскольку в литературе отсутствовали какие-либо сведения о перегруппировках у атома азота грамина (3-диметиламинометилиндол), представлялось интересным исследовать его взаимодействие с фторированными диазосоединениями. Теоретически в данной каталитической реакции можно бьио ожидать реализацию двух возможных механизмов: посредством [2,3]- или [ 1,2]-сигматропных перегруппировок (интермедиаты С и Б, Схема 14). Оказалось, что как в случае диазокарбоксилата 11, так и диазофосфоната 19 реакция осуществляется при катализе металлической медью и приводит к соответствующим производным триптофана 26 и его Р-аналога 27 в результате [1,2]-сдвига индолилметильной группы в первично образующемся илиде. Другие катализаторы на основе Юг(Н) и Си(Н) приводят лишь к димерам соответствующих карбенов.

"V

II I

N2

11,19

Вое

Си порошок

» мг

ЬС-С' Ме

С

[1,21

Оэ

ы' I

Вое

№ •X ЙМе2

X = СОгМе (26, 45 %), Р(0)(0Е«)2 (27, 37%)

Схема 14

Необходимо отметить, что подобные превращения (а именно, [1,2]-сдвиг индолилметильной группы в илидах) до настоящего исследования были неизвестны даже в ряду обычных нефторированных диазосоединений.

Глава III. а-СРз-Замещенные карбоксилаты и фосфонаты, содержащие 1,2,3-триамдьный фрагмент

Современная стратегия поиска эффективных лекарственных препаратов предусматривает разработку и оптимизацию методов синтеза новых низкомолекулярных молекул, способных селективно связываться с разнообразными биомишенями. В связи с этим простые синтетические подходы, позволяющие быстро и легко получать большие

ряды новых соединений, приобретают всевозрастающее значение в биомедицинской химии. «СНск»-методология, недавно предложенная Шарплессом и сотр. (К.В. Sharpless et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 40, 2004) является одним из таких методов. Она предусматривает взаимодействие высоко-реакционноспособных реагентов, в результате которого необратимо образуется связь углерод-гетероатом. Как правило, такие процессы реализуются в мягких условиях и дают высокие выходы продуктов. Медь-катализируемое 1,3-диполярное циклоприсоединение азидов к терминальным ацетиленам, приводящее к селективному образованию 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов, является в настоящее время одной из наиболее эффективных „сЦск'-реакций.

Хотя 1,2,3-триазолы не найдены в природе, их структурное и электронное сходство с амидами (Рис. 1) обеспечивает высокую фармакологическую активность, включая антигистаминную, антибактериальную, анти-ВИЧ активности, селективное ингибирование Рз-адренорецепторов и др.

• п"* *N-Ni>

У имитация 3/ \

I

H H

расстояние от R1 до R2 расстояние от я'до R2

3.9 А 5.0 А

Рис.1. Топологическое и электронное сходство амидов и 1,2,3-триазолов.

Несмотря на то, что наличие дополнительного атома в триазольном скелете приводит к увеличению расстояния между радикалами R1 и R2 на 1.1 Â, более сильный дипольный момент триазола поляризует протон в положении 5 до такой степени, что он способен выступать в качестве донора водородной связи, подобно амидному протону. А атомы N(i) и N(J) действуют как акцепторы водородной связи, имитируя пептидный кислород. В связи с этим замена пептидной связи на гидролитически более стабильный триазольный фрагмент является современной стратегией поиска потенциальных лекарственных препаратов (V.D. Bock et al, Eur. J. Org. Chem., 2006,51).

Нами была исследована медь-катализируемая реакция [3+2]-циклоприсоединения фторсодержащих а-амино- и а-гидроксикислот, содержащих пропаргильную группу у а-атома углерода, к разнообразным органическим азидам. При этом установлено, что реакция может легко осуществляться как в органическом растворителе в присутствии 5-10 мольн. % Cul (метод А), так и в водно-спиртовой среде с генерацией одновалентной

меди ш situ из CuS04 (5 мольн. %) под действием аскорбата натрия (метод В).

Первоначально циклоприсоединение отрабатывалось на примере взаимодействия фосфорилированных азидов 28 с производными а-СРз-ос-амино- (29) и а-гидрокси-кислот 30, содержащими пропаргильную группу у а-атома углерода (Схема 15, Таблица 6). Исходные азиды и ацетилены были специально синтезированы по известным в литературе методикам. Так, фосфорилалкилазиды 28 легко доступны реакцией нуклеофильного замещения соответствующих бромидов с азидом натрия, а пропаргилсодержащие кислоты 29,30 были получены С-алкилированием метшггрифторпирувата и его иминов алленилмагнийбромидом.

о

EtO^II 28

CF3 С02Ме

X 29,30

Метод А Метод В

CF3

EtoJ

31,32

Метод А : Cul (10 мольн.%), DIPEA (5 эквив.), ТГФ;

Метод В : CuS04x5H20 (5 мольн.%), аскорбаг Na (20 мольн.%), Н2ОЛ-ВиОН ( 1 /1 ) Схема 15

№ X я Продукт Метод Выход, %

1 NH-S02Ph 2 31а А/В 67/75

2 NH-Cbz 2 31Ь А/В 65/78

3 ОН 2 32а В 87

4 ОН 3 32Ь В 91

Установлено, что во всех изученных реакциях селективно образуются 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы 31,32. В тетрагидрофуране максимальные выходы 31а,b (метод А) были получены при катализе 10 мольн.% Cul в присутствии 5 эквивалентов диизопропилэтиламина при умеренном нагревании (60-65 °С) в течение 8 часов и составили 67 % (31а) и 65 % (31Ь) после очистки на колонке с силикагелем. Генерирование одновалентной меди из медного купороса и аскорбата натрия (метод В) в среде /-ВиОН/вода (1/1) позволило существенно сократить количество катализатора, снизить температуру до комнатной и увеличить выходы продуктов при той же продолжительности процесса (Таблица 6).

В целом реакция демонстрирует принципиальную возможность введения алкилфосфонатной группы в трифторметилзамещенные а-амино- и а-гидроксикислоты через триазольный пептидный изостер. Кроме того, установлено, что наиболее эффективно данный каталитический процесс реализуется в водной среде, что не только согласуется с современными критериями «green chemistry», но и существенно облегчает

выделение продуктов реакции (чаще всего простой экстракцией из водного раствора).

Метод В оказался также наиболее эффективным и в случае аналогичного 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к а-пропаргилтрифтораланинату 31 (Схема 16 ). Взаимодействие эквимольных количеств азида и ацетилена осуществляется при комнатной температуре и завершается за 6-8 часов образованием соответствующих производных аминокислот 33 с хорошими выходами (Таблица 7).

К—N3 +

МеО.

'СРз II /

Метод В

СРз СОгМе

Н О 31

„,А N.

о о

.0-

33

Схема 16

Таблица 7. Функционализация аминоэфира 31

№

И1-«,

О, ^N3

АеО—

Продукт

33а

ЗЗЬ

33с

зза

Выход, %

78

89

75

85

Данная реакция открывает широкие возможное™ для введения, в принципе, любых дополнительных функций в молекулу а-трифторметил-а-аминокислоты с фармакофорной фосфоноформильной группой (см. главу I) на а-атоме азота.

Чтобы распространить данную „с1юк"-реакцию на ближайшие фосфорные аналоги а-аминокислот, нами был специально осуществлен синтез неизвестного ранее пропаргилсодержащего а-СРз-а-аминофосфоната 35. С этой целью был использован стандартный метод, включающий взаимодействие известного М-СЬх-иминофосфоната 34 с алленилмагнийбромидом (Схема 17).

СР3 о 1 » л

/~-<Г11 2. Н , Н2О Н| п^о-

СЪг О 35 69«

Схема 17

Как и в других аналогичных случаях, имин 34 энергично вступает в реакцию с реактивом Гриньяра в абсолютном эфире или тетрагидрофуране при -78 °С. Реакция завершается в процессе отогревания реакционной смеси до комнатной температуры, региоспецифячно давая соответствующий аминофосфонат 35 с препаративным выходом.

Каталитическое 1,3-диполярное цшслоприсоединение пропаргилсодержащего аминофосфоната 35 с органическими азидами, как и в двух предыдущих случаях, более эффективно протекает в вводно-спиртовой среде с генерированием Cu(I) in situ (Схема 18). Во всех изученных случаях реакция начинается только при нагревании смеси реагентов до 80°С и завершается при этой температуре в среднем за 2 часа, приводя к. соответствующим производным 36 (Таблица 8). Вероятно, что в данном случае повышение температуры реакции необходимо для разрушения комплекса, образующегося в результате возможной координации медного катализатора по связям Р=0 и NH а-аминофосфоната.

-N3

РЬ

HN ^Р^ I II Cbz О

35

Метод В

CF3 -р:

, N О

R ^ / \ ,

! Н Cbz

36

/

Схема 18

Таблица 8. Функционапизация а-аминофосфонатов

№ R'-N3 Продукт Выход, %

1 о 36а 68

2 о 36Ь 73

3 AcOw ОАс 36с 65

Функционально замещенные триазолсодержащие а-аминофосфонаты 36 могут представлять интерес в качестве фосфорных аналогов аза-гистидина. Поэтому нами была исследована возможность синтеза свободного а-аминофосфоната 39. Для этой цели было использовано пивалоилметильное производное 36а. Синтетическая последовательность включает селективный гидролиз пивалоилметильной и этоксильных групп с последующим снятием СЬг-защиты каталитическим гидрированием (Схема 19).

^т ы н

СЬг

Р(0)(0Е1)2

1.5 часа, 20 "С Н' МеОН

Ж ИаОН

Р(0)(0ЕЦ2

О

36а

37 75%

2. МеОН

КВ^Мез/СНОз

Р(ОХОН)2 н2, ра/с

^¡—Р(ОХОН)г

■Ц'

39 95%

38 69%

Схема 19

В результате исследования медь-катализируемого циклоприсоединения азидов к ацетиленам синтезирован ряд ^яовьк мулБтифункциональных-производных а-трифтор-метил-а-амино(гидрокси)карбоновых и фосфоновых кислот.

1. Разработан удобный метод синтеза новых высокоэлектрофильных Ы-оксалил- и М-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата (МТФП). Метод основан на образовании стабильных аддуктов МТФП с этилоксаматом и диэтил-карбамоилфосфонатом и их последующей дегидратации под действием ангидрида тряфторуксусной кислоты в пиридине.

2. Исследованы свойства новых иминов в реакциях с различными углеродными нуклеофилами, а также с ароматическими и гетероароматическими соединениями я-донорной природы. В результате получен ряд неизвестных ранее производных а-трифторметилзамещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у а-атома азота - потенциальных ингибиторов биологически важных ферментов.

3. Предложен эффективный синтетический подход к трифторметилзамещенным депсипептидам, основанный на внедрении трифторметилсодержащего карбена по ОН-связям К-защищенных ¿-аминокислот.

4. Разработан эффективный метод синтеза диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтилфосфоната -первого представителя фторсодержащих а-диазофосфонатов. Изучены его свойства в металлокатализируемых реакциях внедрения по ОН- и КН-связям первичных спиртов и аминов.

Выводы:

5. Исследованы сигматропные перегруппировки илидов азота, образующихся из трифторметилзамещенных диазосоединений и третичных аминов при катализе солями родия (II), меди (II) или металлической медью; при этом впервые получены а-трифторметилпроизводные аланина, аллил- и алленилглицинов, триптофана и их фосфорных аналогов.

6. На основе медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам разработан удобный метод синтеза новых мультифункциональных производных а-СРз-а-амино(гидрокси)карбоновых и фосфоновых кислот.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. D.V. Vorob'eva, I.D. Titanyuk, IP. Beletskaya, S.N. Osipov, «Synthesis of trifluoromethyl-containing depsipeptides via OH-insertion of rhodium carbenoid into carboxylic group of N-protected a-amino acids», Mendeleev Commun., 2005,15,6,222.

2. I.D. Titanyuk, D.V. Vorob'eva, S.N. Osipov, I.P. Beletskaya, 1-Trifluoromethyl-l-diethoxyphosphoryl carbine; a new synthon for the preparation of CFj-containing a-hydroxy and a-amino phosphonic acid derivatives, Synlett, 2006,9,1355.

3. H. Skarpos, D.V. Vorob'eva, S,N. Osipov, I.L. Odinets, E. Breuer, G.-V. Roeschenthaler, Methyltrifluoropyruvate imines possessing jV-oxalyl and iV-phosphonoformyl groups -precursors to a variety of a-CF3-a-amino acid derivatives, Org. Biomol. Chern., 2006, 4, 3669.

4. О. I. Artyushin, D. V. Vorob'eva, Т. P, Vasil'eva, S. N. Osipov, G.-V. Roeschenthaler, I. L. Odinets. Facile synthesis of phosphorylated azides in ionic liquids and their application for 1,2,3-triazoles preparation. Heteroatom Chem., 2007,3,293.

5. D.V. Vorob'eva, l.L. Odinets, O.I. Artyushin, S.N. Osipov, G.-V. Roeschenthaler, «Insertion of copper carbenoids generated torn methyl 3,3,3-trifluoro-2-diazopropionate into OH- and NH-bonds of organophosphoms compounds», 17th International Symposium on Fluorine Chemistry, Shanghai (China) 2005; p. 252.

6. Д.В. Воробьева, И.Д. Титанюк, И.П. Белецкая, С.Н. Осипов,« Новый подход к синтезу трифторметилзамещенных аминофосфонатов», 7-ая Всероссийская конференция «Химия Фтора», Москва (Россия), 2006, Р-77.

7. Д.В. Воробьева, С.Н. Осипов, «Удобный метод синтеза jV-оксалильных и Л'-фосфоноформильных производных а-трифторметилсодержащих а-аминокислот», Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности», Санкт-Петербург (Россия), 2006, с. 421.

8. D.V. Vorob'eva, I.D. Titanyuk, I.P. Beietskaya, S.N. Osipov, «Transformations of ylides generated from diethyl-l-diazo-2,2,2-trifluoroethylphosphonate», 18th International Symposium on Fluorine Chemistry, Bremen (Germany) 2006; p. 258.

9. I.D. Titanyuk, D.V. Vorob'eva, S.N. Osipov, I.P. Beietskaya, «Diethyl l-diazo-2,2,2-trifluoroethylphosphonate - versatile building block for preparation a-trifluoromethylated phosphonates», 18th International Symposium on Fluorine Chemistry, Bremen (Germany) 2006; p. 138.

10. H. Skarpos, D.V. Vorob'eva, S.N. Osipov, I.L. Odinets, E. Breuer, G.-V. Roeschenthaler, «A simple pathway to A-oxalyl and A'-phosphonoformyl derivatives of a-Tfm-a-amino acids», 18th International Symposium on Fluorine Chemistry, Bremen (Germany) 2006; p. 259.

11. I.L. Odinets, E.V. Matveeva, E, V.Sharova, O. I.Artyushin, V.A.Kozlov, D.V. Vorob'eva, S. N. Osipov, T. A. Mastryukova, G.-V. Rôschenthaler, «Advantages of organophosphorus synthesis in ionic liquids:"green" approaches to useful phosphorus substituted buildingblocks», in 17th International Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC-17), April 15-19, Xiamen, China, 2007, p. 20.

Автор выражает искреннюю благодарность к.х.н.| А.Ф. Коломийцу , д.х.н. A.C. Перегудову, д.х.н. И.Т. Чижевскому, д.х.н. И.Л. Одинец, к.х.н. О.й. Артюшину, к.х.н. П.В. Петровскому, к.х.н. Т.П. Васильевой, к.х.н. Н.М. Каримовой, Prof. G.-V. Roeschenthaler и Dr. Н. Skarpos (Университет г. Бремен, Германия) за участие в выполнении отдельных этапов работы и полезные дискуссии.

Подписано в печать 16.04.2008 Печать трафаретная

Заказ №283 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495)975-78-56, (499)788-78-56 www.autoreferat.ru

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. a-CF3-a-Аминокислоты: синтез и введение в пептиды"

Предисловие.

1.1. Синтез СРз-содержащих аминокислот на основе иминов алкилтрифторпируватов.

1.1.1. Синтез иминов.

1.1.2. Восстановление иминов.

1.1.3. Присоединение С-нуклеофилов к иминам.

1.1.4. Реакция иминов с енолятами титана.

1.1.5. Нерацемический синтез трифторметилсодержащего пролина.

1.2. Реакция Штрекера.

1.3. Ацилирование СРз-азиридинов.

1.4. Трансформация функциональных групп.

1.4.1. Синтез CFз-аминокислот из енаминофосфонатов.

1.4.2. Асимметрический синтез 3,3,3-трифтораланина из 2,2,2-трифтор-! -фуран-2-ил-этанона.

1.4.3. Восстановление CF^-содержащих N-apwi-fi-сульфинилгшинов.

1.5. Пептидный синтез.

1.5.1. Введение a-CFз-а-аминокислот в N-терминальную позицию пептидов.

1.5.2. Введение a-CF з-а-аминокислот в С-терминальную позицию пептидов.

1.5.3. Ферментативный синтез.

Глава II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение.

2.1. Синтез а-СРз-замещенных а-аминокислот с N-оксалильной и N-фосфоноформильной группами.

2.1.1. Синтез N-оксалил- и N-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата.

2.1.2. Реакции иминов с С-нуклеофилами.

2.1.3. Реакции иминов с ароматическими ж-донорами.

2.1.4. Восстановление иминов.

2.2. а-Диазокарбоксилаты и а-диазофосфонаты в синтезе трифторметилзамещенных а-аминокислот и их функциональных аналогов.

2.2.1. Синтез трифторметшсодержащих депсипептидов из 3,3,3-трифтор-2-диазопропионата.

2.2.2. Синтез трифторметшсодержащих а-гидрокси и а-амиио-фосфонатов из диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтил-фосфоната.

2.2.3. Сигматропные перегруппировки илидов азота в синтезе CF3-замещенных производных а-аминокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот.

2.2.4. Сигматропные перегруппировки илидов серы в синтезе CFj-замещенных производных а-алкштиокарбоновых и а-алкилтиофосфоновых кислот.

2.3. а-СРз-замещенные карбоксилаты и фосфонаты, содержащие 1,2,3триазольный фрагмент.

Глава III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Фторированные аналоги природных биологически активных соединений часто демонстрируют уникальную физиологическую активность. В последнее десятилетие дизайн пептидов и белков успешно осуществляется с помощью введения фторсодержащих аминокислот и их функциональных производных.

Модификация пептидов а-фторметилзамещенными а-аминокислотами, как правило, приводит к повышению протеолитической стабильности, улучшает транспортные характеристики, а также повышает конформационную стабильность и липофильность потенциальных лекарственных препаратов. Наличие атомов фтора позволяет осуществлять мониторинг химического окружения фторсодержащих остатков, проводить конформационный анализ пептидов, а также исследовать процессы их метаболизма с помощью спектроскопии ЯМР I9F.

Кроме того, а-аминокислоты, содержащие атомы фтора в Р-положении, привлекают внимание из-за уникальной способности селективно и необратимо ингибировать ряд важных ферментов, проявляя при этом различные типы биологической активности.

Таким образом, разработка эффективных методов синтеза новых представителей фторсодержащих аминокислот является одной из актуальных задач современной органической химии.

Целью настоящей работы является поиск высокореакционноспособных фторсодержащих строительных блоков и разработка на их основе эффективных методов синтеза новых представителей а-трифторметилсодержащих а-аминокислот, их мультифункциональных производных и аналогов с высоким потенциалом практического применения в биомедицинской химии.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработан удобный метод синтеза новых высокоэлектрофильных N-оксалил- и N-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата (МТФП). Метод основан на образовании стабильных аддуктов МТФП с этилоксаматом и диэтилкарбамоилфосфонатом и их последующей дегидратации под действием ангидрида трифторуксусной кислоты в пиридине.

Исследованы свойства новых иминов в реакциях с различными углеродными нуклеофилами, а также с ароматическими и гетероароматическими соединениями л-донорной природы. В результате получен ряд неизвестных ранее производных а-трифторметилзамещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у а-атома азота - потенциальных ингибиторов биологически важных ферментов.

Предложен эффективный синтетический подход к трифторметилзамещенным депсипептидам, основанный на внедрении трифторметилсодержащего карбена по ОН-связям N-защищенных /.-аминокислот.

Разработан эффективный метод синтеза диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтил-фосфоната - первого представителя фторсодержащих а-диазофосфонатов. Изучены его свойства в металлокатализируемых реакциях внедрения по ОН- и NH-связям первичных спиртов и аминов.

Исследованы сигматропные перегруппировки илидов азота, образующихся из трифторметилзамещенных диазосоединений и третичных аминов при катализе солями родия (II), меди (II) или металлической медыо; при этом впервые получены а-трифторметилпроизводные аланина, аллил- и алленилглицинов, триптофана и их фосфорных аналогов.

На основе медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам разработан удобный метод синтеза новых мультифункциональных производных а-СРз-а-амино(гидрокси)карбоновых и фосфоновых кислот.

Работа выполнена в ИНЭОС РАН в группе Экологической химии.

ВЫВОДЫ:

Разработан удобный метод синтеза новых высокоэлектрофильных N-оксалил- и N-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата (МТФП). Метод основан на образовании стабильных аддуктов МТФП с этилоксаматом и диэтил-карбамоилфосфонатом и их последующей дегидратации под действием ангидрида трифторуксусной кислоты в пиридине.

Исследованы свойства новых иминов в реакциях с различными, углеродными нуклеофилами, а также с ароматическими и гетероароматическими соединениями 71-донорной природы. В результате получен ряд неизвестных ранее производных а-трифторметилзамещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у а-атома азота - потенциальных ингибиторов биологически важных ферментов.

Предложен эффективный синтетический подход к трифторметилзамещеным депсипептидам, основанный на внедрении трифторметилсодержащего карбена по ОН-связям N-защищенных Z-аминокислот.

Впервые разработан эффективный метод синтеза диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтилфосфоната - первого представителя фторсодержащих а-диазофосфонатов. Изучены его свойства в металлокатализируемых реакциях внедрения по ОН- и NH-связям первичных спиртов и аминов.

Исследованы сигматропные перегруппировки илидов азота, образующихся из трифторметилзамещенных диазосоединений и третичных аминов при катализе солями родия (II), меди (II) или металлической медью; при этом впервые получены а-трифторметилпроизводные аланина, аллил- и алленилглицинов, триптофана и их фосфорных аналогов.

На основе медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам разработан удобный метод синтеза новых мультифункциональных производных а-СРз-а-амино(гидрокси)карбоновых и фосфоновых кислот.

1. Н. Исикава, Е. Кобаяси, Фтор, химия и применение, перевод с яп. под ред. А.В. Фокина, М.: Мир, 1982, 280.

2. Е. Кобаяси, И. Куматане,Т. Тагути, Фторсодержащие лекарственные препараты, в Н. Исикава (Ред.), Новое в технологии соединений фтора, перевод с яп. под ред. А.В. Фокина, М.: Мир, 1982, 500.

3. C.H. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Фторсодержащие кетимины, Успехи Химии, 1992, 61, 1457.

4. A. Sutherland, C.L. Willis, Synthesis of fluorinated amino acids, Nat. Prod. Rep., 2000, 77,621.

5. N. Sewald, K. Burger, Synthes of /?-Fluorine-containing Amino Acis, in V.P. Kukhar, V.A. Soloshonok, (Eds.), Synthesis of Fluoro-containing Amino Acids, John Wiley and sons Ltd, New York, 1995, 139.

6. V.A. Soloshonok, (Ed.), Enantiocontrolled Synthesis of Fluoro-Organic Compounds, John Wiley and sons Ltd, New York, 1998.

7. C.H. Осипов, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Синтез и С-алкилирующие свойства метилового эфира 2-(бензолсульфонилимино)-3,3,3-трифторпропионовой кислоты, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1986, 6, 1385.

8. С.Н. Осипов, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Реакции метиловых эфиров замещенных 2-амино-3,3,3-трифторпропионовых кислот с ариламинами, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1989, 5, 1648.

9. В.А. Солошонок, И.И. Герус, Ю.Л. Ягупольский, Ы-(Метоксикарбонил)имин трифторпировиноградной кислоты Ж. Орг. Хим., 1986, 22, 1335.

10. В. А. Солошонок, И.И. Герус, Ю.Л. Ягупольский, В.П. Кухарь, а-Трифторметиламинокислоты, Ж. Орг. Хим., 1987, 23, 2308.

11. С.Н. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Метиловый эфир 2-N-трифторацетилиминотрифторпропионовой кислоты в реакциях циклоприсоединения, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1988,1, 132.

12. К. Burger, Е. Hoess, К. Gaa, N. Sewald, С. Schierlinger, Synthesis of a-trifluoromethyl-substituted a-amino acids, Z. Naturforsch. Teil B, 1991, 46, 361.

13. K. Burger, E. Hoess, K. Gaa, Synthesis of N-acetylimines of alkyltrifluoropyruvate, Chem.-Ztg., 1989,113, 243.

14. I. Malassa, D. Matthies, Synthesis of N-benzoyl and N-acetylimines of hexafluoroacetone, Chem.-Ztg., 1987, 111, 253.

15. K. Burger, K. Gaa, An effective synthesis of a-trifluoromethyl-substituted <y-carboxy-a-amino acids, Chem.-Ztg., 1990,114, 101.

16. K. Burger, N. Sewald, Preparation of (protected) a-alkynyl-a-trifluoromethylglycines as enzyme inhibitors, Ger. Offen., 1990, 3917836; Chem. Abstr., 1991,114, 247793.

17. A.C. Голубев, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Окисление алканов и бензола поливанадатом в CF3COOH при облучении светом, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1990, 10, 2461.

18. К. Gaa, Synthese von trifluormethylsubstituierten kohklenhydraren, PhD Thesis, Technische Universitaet Muenchen, 1990.

19. K. Burger, N. Sewald, a-Trifluormethyl-substituierte aminosauren mit acetylenfunktionen in der seitenkette, Synthesis, 1990, 115.

20. С.Н. Осипов, Синтез и свойства ацилиминов метилтрифторпирувата, Канд. диссер., ИНЭОС РАН, 1991.

21. С.Н. Осипов, Н.Д. Чкаников, Ю.В. Шкляев, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, С алкилирование некоторых гетероароматических соединений трифторацетилимином метилового эфира трифторпировиноградной кислоты, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1989, 9, 2131.

22. С.Н. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Реакции 2+4.-циклоприсоединения трифторацетилимина метилового эфира трифторпировиноградной кислотыб Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1991, 5, 1130.

23. С.Н. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, а-Трифторметилоксипролин, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1990,10, 2456.

24. V.P. Kukhar, Y.A. Soloshonok, (Eds.), Synthesis of Fluoro-containing Amino Acids, John Wiley and sons Ltd, New York, 1995.

25. M. Crucianelli, N. Battista, P. Bravo, A. Volonterio, M. Zanda, Facile and stereoselective synthesis of non-racemic 3,3,3-trifluoroalanine, Molecules, 2000, 5, 1251.

26. P. Bravo, M. Crucianelli, B. Vergani, M. Zanda, Sulfinimines of trifluoropyruvate: Novel intermediates for chiral non racemic а-trifluoromethyl a-amino acids, Tetrahedron Lett., 1998,39, 7771.

27. H. Abe, H. Amii, K. Uneyama, Pd-Catalyzed asymmetric hydrogenation of a-fluorinated iminoesters in fluorinated alcocol: A new and catalytic enantioselective synthesis of fluoro a- amino acid derivatives, Org. Lett., 2001, 3, 313.

28. Y. Guari, J.A. Ayllon, S. Sabo-Etienne, B. Chaudret, B. Hessen, Influence of hydrogen bonding on the spectroscopic properties and on the reactivity of ruthenium hydrido dihydrogen complexes, Inorg. Chem., 1998, 37, 640.

29. A. Messmer, H. Jacobsen, H. Berke, Probing regioselective intermolecular hydrogen bonding to Re(CO)H2(NO)(PR3)2. complexes by NMR titration and equilibrium NMR methodologies, Chem. Eur. J., 1999, 5, 3341.

30. C. Schierlinger, Synthese a-trifluormethyl-substituierter a-aminosauren und a-hydroxysauren und deren einbau in peptide und azapeptide, PhD Thesis, Technische Universitaet Muenchen, 1990.

31. N. Sewald, K. Gaa, K. Burger, a-Trifluoromethyl substituted a-aminoacids and a-hydroxyacids with organometallic moieties in the side chain 1,2., Heteroatom. Chem., 1993, 4, 253.

32. M. Crucianelli, F. de Angelis, F. Lazzaro, L. Malpezzi, A. Volonterio, M. Zanda, Synthesis of enantiomerically pure a-ethyl, a-vinyl and a-ethynyl 3,3,3-trifluoro alaninates,./. Fluorine Chem., 2004,12, 573.

33. R. Sinisi, M. Sani, G. Candiani, R. Parente, F. Pecker, S. Bellosta, M. Zanda, Synthesis of a-trifluoromethyl-a-amino-P-sulfone hydroxamates: novel nanomolar inhibitors of matrix metalloproteinases, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 6515.

34. A. Aranyos, D.W. Old, A. Kiyomori, J.P. Wolfe, J.P. Sadighi, S.L. Buchwald, Novel electron-rich bulky phosphine ligands facilitate the palladium-catalyzed preparation of diaryl ethers, J. Am. Chem. Soc., 1991,121, 4369.

35. P. Bravo, S. Capelli, S.V. Meille, F. Viani, M. Zanda, Y.P. Kukhar, Y.A. Soloshonok, Synthesis of optically pure (/?)- and (S)-a -trifluoromethyl-alanine, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5,2009.

36. A.Volonterio, P. Bravo, C. Pesenti, M. Zanda, The "non-oxidative" chloro-Pummerer reaction: a highly stereoselective entry to (3-chloro amines and aziridines, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3985.

37. N.N. Sergeeva, A.S. Golubev, L. Hennig, K. Burger, Synthesis of p-amino and p-hydroxy phosphonates, Synthesis, 2003, 915.

38. D.A. Evans, J.R. Gage, J.L. Leighton, A.S. Kim, Asymmetric synthesis of calyculin A2. The C26-C37 y-amino acid fragments, J. Org. Chem., 1992, 57, 1961.

39. F.A. Davis, P. Zhou, B.-C. Chen, Asymmetric synthesis of amino acids using sulfinimines (thiooxime S-oxides), Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 13.

40. P. Bravo, B. Vergani, M. Crucianelli, M. Zanda, Sulfinimines of trifluoropyruvate: Novel intermediates for chiral non racemic a-trifluoromethyl a-amino acids, Tetrahedron Lett., 1998,39, 7771.

41. G. Chaume, M.-C. Van Severen, S. Marinkovic, T. Brigaud, Straightforward synthesis of (iS)- and (7?)-a-trifluoromethyl proline from chiral oxazolidines derived from ethyl trifluoropyruvate, Org. Lett., 2006, 8, 26, 6123.

42. M.S. Iyer, K.M. Gigstad, N.D. Namdev, M. Lipton, Asymmetric catalysis of the Strecker amino acid synthesis by a cyclic dipeptide, J. Am. Cem. Soc., 1996, 118, 4910.

43. T. Fuchigami, Y. Nakagawa, T. Nonaka, Electrolytic transformation of fluoroorganic compounds. Highly regioselective anodic methoxylation of N-(2,2,2-trifluoroethyl)amines, J. Org. Chem., 1987, 52, 5489.

44. T. Fuchigami, S. Ichikawa, A. Konno, C-C bond formation at a to a trifluoromethyl group. Cyanation and allylation of a-trifluoromethylated jV,0-acetals, Chem. Lett., 1989, 1987.

45. H. Wang, X. Zhao, Y. Li, L. Lu, Solvent-controlled asymmetric Strecker reaction: Stereoselective synthesis of a-trifluoromethylated a-amino acids, Org. Lett., 2006, 8, 1, 2827.

46. F. Huguenot, T. Brigaud, Concise synthesis of enantiopure a-trifluoromethyl alanines, diamines, and amino alcohols via the Strecker-type reaction, J. Org.Chem., 2006, 71, 7075.

47. N. Lebouvier, C. Laroche, F. Huguenot, T. Brigaud, Lewis acid activation of chiral 2-trifluoromethyl-1,3-oxazolidines. Application to the stereoselective synthesis of trifluoromethylated amines, a- and P-amino acids, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2827.

48. К. Higashiyama, A. Ishii, К. Mikami, Asymmetric addition reactions of Grignard reagents to chiral fluoral hemiacetal: Asymmetric synthesis of l-substituted-2,2,2-trifluoroethylamines, Synlett, 1997, 1381.

49. Y. Yamauchi, T. Katagiri, K. Uneyama, The First generation and stereospecific alkylation of a-trifluoromethyl oxiranyl anion, Org. Lett., 2002, 4, 173.

50. T. Katagiri, in V.A. Soloshonok (Ed.), Enantiocontorolled Synthesis of Fluoro-Organic Compounds'. Stereochemical Challenges and Biomedical Targets, J. John Wiley & Sons: New York, 1999, 161.

51. T. Katagiri, K. Uneyama, A chemistry of 2,3-epoxy-1,1,1-trifluoropropane, J. Fluorine Chem., 2000,105, 285.

52. F. Palacios, A.M.O. de Retana, S. Pascual, J. Oyarzabal, Preparation of fluoroalkyl imines, amines, enamines, ketones, a-amino carbonyls, and a-amino acids from primary enamine phosphonates, J. Org.Chem., 2004, 69, 8767.

53. F. Palacios, J. Oyarzabal, A.M.O. de Retana, "one pot" synthesis of polysubstituted pyridines from metallated alkylphosphonates, nitriles and,(3-unsaturated ketones, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4577.

54. A.W. Johnson, W.C. Kaska, K.A.O. Starzewski, D.A. Dixon, in Ylides and Imines of Phosphorus-, John Wiley & Sons: New York, 1993, 307.

55. A.S. Demir, A novel synthesis of optically active a-amino acids, Pure Appl. Chem., 1997,69, 105.

56. A.S. Demir, O. Sesenoglu, Z. Gercek-Arkin, An asymmetric synthesis of both enantiomers of 2,2,2-trifluoro-l-furan-2-yl-ethylamine and 3,3,3-trifluoroalanine from 2,2,2-trifluoro-l-furan-2-yl-ethanone, Tetrahedron: Asymmetry, 2001,12, 2309.

57. A. Giannis, T Kolter, Peptidomimetics for receptor ligands discovery, development, and medical perspectives, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1244.

58. C. Toniolo, E. Benedetti, Structures of polypeptides from a-amino acids disubstituted at the a-carbon, Macromolecules, 1991, 24, 4004.

59. N. Sewald, W. Hollweck, K. Muetze, L. Seymour, S.N. Osipov, C. Schirlinger, K. Burger, B. Koksch, H.D. Jakubke, Peptides: Proceedings of the 23rd European Peptide Symposium, N.L.S. Maia, (Ed.), ESCOMScience Publishers, Leiden, 1995, 27.

60. V.P. Kukliar, Fluorine-containing amino acids, J. Fluorine Chem., 1994, 69, 199.

61. B. Koksch, N. Sewald, H.-J. Hofmann, K. Burger, H.-D. Jakubke, Proteolytically stable peptides by incorporation of a-Tfm amino acids, J. Peptide Sci,. 1997, 3, 157.

62. K.Burger, W.Holweck, Synthesis of N-alkyl a-trifluoromethyl a-amino acids and incorporation into peptides, Synlett, 1994, 751.

63. N.Sewald, W.Holweck, К. Mutze, С. Schierlinger, L.C. Seymour, K. Gaa, K. Burger, B. Kokseh, H.-D. Jakubke, Peptide modification by introduction of cc-trifluoromethyl substituted amino acids, Amino Acids, 1995, 8, 187.

64. C. Schierlinger, K.Burger, Peptide modification by introduction of a-trifluoromethyl a-amino acids via 4-trifluoromethyl-l,3-oxazolidin-2,5-diones, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 193.

65. A. Dal Pozzo, L. Muzi, M. Noroni, R. Rondanin, R. de Castiglione, P. Bravo, M. Zanda, Synthesis of RGD analoges containing a-Tfm-Arginine as potential fibrinogen receptor antagonists, Tetrahedron, 1998, 54, 6019.

66. K. Burger, K. Mutze, W. Hollweck, B. Koksch, Incorporation of a-trifluoromethyl substituted a-amino acids into C- and N-terminal position of peptide mimetics using multicomponent reactions, Tetrahedron, 1998, 54, 5915.

67. I.Ugi, S. Lohberger, R.Karl, The Passerini and Ugi reactions, in Comprehensive Organic Chemistry Selectivity for Synthesis Efficiency, vol.2, Pergamon, Oxford, 1991, 1083.

68. K. Mutze, Synthese a-trifluomethyl-substituierter a-aminosauren und ihre verwendung fur die peptidmodifikation, PhD thesis, Technical University Munich, 1993.

69. A.V. Gulevich, N.E. Shevchenko, E.S. Balenkova, G.-V. Roschenthaler, V.G. Nenajdenko, The First example of an Ugi reaction with CF3-carbonyl compounds: Synthesis of a-Tfm amino acid derivatives, Angew. Chem.,(submitted).

70. A.V. Gulevich, N.E. Shevchenko, E.S. Balenkova, G.-V. Roschenthaler, V.G. Nenajdenko, Synthesis of polyfluorosubstituted proline, homoproline and their dipeptides, Org. Lett.,(submitted).

71. M. Ueki, N. Nishigaki, H. Aoki, T. Tsurusaki, T. Katoh, One-pot deprotection and coupling of peptides by the Fmoc strategy, Chem.Lett., 1993, 721.

72. A. Dal Pozzo, M. Ni, L. Muzi, A. Caporale, R. de Castiglione, B. Kaptein, Q.B. Broxterman, F. Formaggio, Amino acid bromides: Their N-protection and use in the synthesis of peptides with extremely difficult sequences, J. Org.Chem., 2002, 67, 1180.

73. S. Thust, B. Koksch, Protease-Catalyzed Peptide Synthesis for the site-specific incorporation of a-fluoroalkyl amino acids into peptides, J. Org.Chem., 2003, 68, 2290.

74. S. Thust, B. Koksch, Discovery of carboxypeptidase Y as a catalyst for the incorporation of sterically demanding a-fluoroalkyl amino acids into peptides, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 1163.

75. H.K.W. Kallwass, C. Yee, T.A. Blythe, T.J. McNabb, E.E. Rogers, S.L. Shames, Enzymes for the resolution of a-tertiary-substituted carboxylic acid esters, Bioorg. Med. Chem., 1994,2, 557.

76. B. Koksch, P.J.L.M. Quaedflieg, T. Michel, K. Burger, Q.B. Broxterman, H.E. Schoemaker, Enzymatic resolution of Ca-fluoroalkyl substituted amino acids, Tetrahedron: Asymmetry, 2004,15, 1401.

77. N.M. Shaw, A.B. Naughton, The substrate specificity of the heat-stable stereospecific amidase from Klebsiella oxytoca, Tetrahedron, 2004, 60,141.

78. C.J. Cunliffe, T.J. Franklin, N.J. Hales, G.B. Hill, Novel inhibitors of prolyl 4-hydroxylase. 3. Inhibition by the substrate analog N-oxaloglycine and its derivatives, J. Med. Chem., 1992, 35, 2652.

79. J. Myllyharju, K.I. Kivirikko, Collagens and collagen-related diseases, Ann. Med. (Basingstoke, UK), 2001, 33, 7.

80. D.R. Mole, I. Schlemminger, L.A. McNeill, K.S. Hewitson, C.W. Pugh, P.J. Ratclife and C.J. Schofield, 2-Oxoglutarate analogue inhibitors of hif prolyl hydroxylase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 2677.

81. B. Oberg, Antiviral effects of phosphonoformate (pfa, foscarnet sodium), Pharmacol. Ther., 1989, 40,213.

82. C.G. Ferguson and G.R.J. Thatcher, A simple synthesis of phosphonoformamides, Synlett, 1998,1325.

83. S.N. Osipov, A.S. Golubev, N. Sewald, T. Michel, A.F. Kolomiets, A.V. Fokin, K. Burger, A New strategy for the synthesis of a-difluoromethyl-substituted a-hydroxy and a-amino acids, J. Org. Chem., 1996, 61, 7521.

84. L.J. Bellamy, The infrared spectra of complex molecules, Wiley, New York, 1975.

85. A. Hassner, C.S. Bunnel, K. Haltiwanger, Chemistry of small rings. Synthesis and structure of stable metal-coordinated 1-azirines, J. Org. Chem., 1978, 43, 57.

86. T. Ye, M.A. McKervey, Organic synthesis with a-diazocarbonyl compounds, Chem. Rev., 1994, 94,1091.

87. M.P. Doyle, D.C. Forbes, Recent advances in asymmetric catalytic carbine transformations, Chem. Rev., 1998, 98, 911.

88. P.A. Bartlett, A. Otake, Fluoroalkenes as peptide isosteres: Ground state analog inhibitors of thermolysin, J. Org. Chem., 1995, 60, 3107.

89. L.J.Mathias, W.D. Fuller, D. Nissen, M. Goodmann, Polydepsipeptides. Synthesis of sequential polymers containing varying ratios of L-AIanine and L-Lactic acid, Macromolecules, 1978,11, 534.

90. G. Shi, Y. Xu, Ethyl 3-trifluoro-2-diazo-propionate as a potentially useful CF3-containing building block: preparation and Rh(OAc)2.2-catalysed reaction with nitriles, J. Chem. Commun., 1989, 607.

91. G. Shi, Z. Cao, W. Cai, Rhodium-mediated insertion of CF3-substituted carbenoid into OH: An efficient method for the synthesis of a-trifluoromethylated alkoxy- and aryloxyacetic acid derivatives, Tetrahedron, 1995, 51, 5011.

92. S. N. Osipov, N. Sewald, A. F. Kolomiets, A. V. Fokin and K. Burger, Synthesis of a-trifluoromethyl substituted a-amino acid derivatives from methyl 3,3,3-trifluoro-2-diazopropionate, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 615.

93. S.C. Field, Synthesis of natural products containing a C-P bond, Tetrahedron, 1999, 55, 12237.

94. F. Heaney, in A.R. Katritzky, O. Meth-Kohn, C.W. Rees, Elsevier Science, (Eds.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 4;, Oxford UK, 1995 Chap. 4, 10.

95. F.R. Atherton, C.H. Hassall, R.W. Lambert, Synthesis and structure-activity relationships of antibacterial phosphonopeptides incorporating (l-aminoethyl)phosphonic acid and (aminomethyl)phosphonic acid, J. Med.Chem., 1986, 29, 29.

96. P. Kafarski, B. Lejcazk, Biological activity of aminophosphonic acids, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1991, 63, 193.

97. J. Bird, R.C. De Mello, H.P. Harper, D.J. Hunter, E.H. Karran, E.R. Markwell, A.J. Miles-Williams, S.S. Rahman, R.W. Ward, Synthesis of novel N-phosphonoalkyl dipeptide inhibitors of human collagenase, J. Med. Chem., 1994, 37, 158.

98. D.A. McLeod, R.I. Brinkworth, J.A. Ashley, K.D. Janda, P. Wirsching, Phosphonamidates and phosphonamidate esters as HIV-1 protease inhibitors, Bioorg. MedChem. Lett., 1991,1, 653.

99. J. Grembecka, A. Mucha, T. Cierpicki, P. Kafarski, The most potent organophosphorus inhibitors of Leucine aminopeptidase. Structure-based design, chemistry, and activity, J. Med. Chem., 2003, 46, 2641.

100. S.N. Osipov, A.S. Golubev, N. Sewald, A.F. Kolomiets, A.V. Fokin, K. Burger, Methyl 3,3-difluoro-2-hydroxyacrylate a new metastable enol, Synlett, 1995, 1269. •

101. S.N. Osipov, O.I. Artyushin, A.F. Kolomiets, New a-trifluoromethyl-substituted a-amino phosphonates, Mendeleev Commun. 2000, 5, 192.

102. N.M. Kobel'kova, S.N. Osipov, A.F. Kolomiets, Aza Diels-Alder reactions of methyl trifluoropyruvate sulfonyl- and phosphorylimines with 1,3-dienes, Russ.Chem. Bull,. 2002, 7, 1298.

103. L. Ingrassia, M. Mulliez, Expedient synthesis of perhaloaldehyde ALacyl hemiaminals, Synthesis, 1999, 1731.

104. P. De Medina, L.S. Ingrassia, M.E. Mulliez, Synthesis of the first stable phosphonamide transition state analogue, J. Org. Chem., 2003, 68, 8424.

105. G. Shi, Y. Xu, M. Xu, A convenient synthesis of 5-ethoxy-4-(trifluoromethyl)-2-oxazolecarboxylic acid and related trifluoromethyl substituted heterocyclic compounds, J. Fluorine Chem., 1991, 52, 149.

106. B. Jiang, Z. Zhang, Z. Luo, High diastereoselectivity in intermolecular carbonyl ylide cycloaddition with aryl aldehyde using methyl diazo(trifluoromethyl)acetate, Org. Lett., 2002, 4, 2453.

107. P. Mueller, S. Grass, S.P. Shahi, G. Bernardinelli, Rh(II)-Catalyzed asymmetric carbene transfer with ethyl 3,3,3-trifluoro-2-diazopropionate, Tetrahedron, 2004, 60, 4755.

108. S. Zhu, C. Xing, S. Zhu, Stereoselective preparation of trifluoromethyl containing 1,4-oxathiolane derivatives through ring expansion reaction of 1,3-oxathiolanes, Tetrahedron, 2006, 62, 829.

109. H.C. Kolb, M.G. Finn, K.B. Sharpless, Click Chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 2004.131.132.133.134.135.136.137.

110. C.W. Tornoe, С. Christensen, M. Meldal, Peptidotriazoles on solid phase: 1,2,3.-triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynesto azides, J. Org. Chem., 2002, 67, 3057.

111. V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, A Stepwise Huisgen cycloaddition process: Copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596.

112. N.A. Al-Masoudi, Y.A. Al-Soud, A. Abdul-Zahra, N- and C-acyclic thionuleoside analogues of 1,2,3-triazole, Heteroatom Chem., 2004,15, 380.

113. R.L. Weller, S.R. Rajski, DNA methyltransferase-moderated click chemistry, Org. Lett., 2005, 7,2141.

114. J.P. Krise, V.J. Stella, Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates, Adv. Drug Delivery Rev., 1996,19, 287.

115. V.D. Bock, H. Hiemstra, J. Van Maarseveen, Cu'-catalyzed alkyne-azide «click» cyckoadditions from a mechanistic and synthetic perspective, Eur. J. Org. Chem., 2006,

116. V. Lee, L. Mitchell, S.-J. Huang, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, C.-H. Wong, A Potent and highly selective inhibitor of Human a-l,3-fucosyltransferase via click chemistry, J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 9588.

117. P. Appukkuttan, W. Dehaen, V.V. Fokin, E. van der Eycken, Preparation of 5-hydroxy-l-alkenyboronates from 1-alkynylboronates, Cp2ZrCl2/2EtMgBr, and aldehydes, Org. Lett., 2004, 6, 4223.

118. A.K. Feldman, B. Colasson, V.V. Fokin, One-pot synthesis of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles from in situ generated azides, Org. Lett., 2004, 6, 3897.

119. B.И. Лосилкина, В.И. Соколов, Асимметрический синтез и реакции тройной связи пропаргилглицина предшественника N-замещенного триазолилаланина, Докл. АН

120. СССР, Сер. хим., 1991, 320, 2, 339.