[2,3]-Сигматропные перегруппировки CF3-илидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

МАИЛЯН АРТУР КАРЕНОВ

[2,3]-СИГМАТРОПНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ СР3-ИЛИДОВ: НОВАЯ СТРАТЕГИЯ СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМЕЩЕННЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 С

^ г * Г) __

Москва-2012

005042610

005042610

Работа выполнена в Лаборатории экологической химии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской Академии Наук (ИНЭОС РАН).

Научный руководитель: доктор химических наук

Осипов Сергей Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич (МГУ им. М.В. Ломоносова) доктор химических наук Колдобскнй Андрей Борисович (ИНЭОС РАН)

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН).

Защита диссертации состоится 29 мая 2012 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан «¿Р/» апреля 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 Кандидат химических наук

Т. А. Ларина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Низкомолекулярные гетероциклические соединения являются важными объектами для поиска новых лекарственных препаратов. В последнее время наиболее перспективными с точки зрения биологической активности считаются частично или полностью насыщенные аналоги классических гетероциклических систем. По сравнению с ароматическими гетероциклами такие молекулы имеют ряд принципиальных преимуществ, например, повышенную устойчивость к ферментативной деградации, а также улучшенную растворимость в водных средах за счет неплоского строения.

С другой стороны, хорошо известно, что введение трифторметильных групп в органические молекулы способно существенным образом улучшить их метаболическую стабильность, липофильность и селективность связывания с биорецепторами благодаря электроноакцепторной природе и большому гидрофобному объему СР3-группы. Многие коммерческие препараты, включая гербицид «Fusilade», антидепрессант «Prozac», а также «Efavirenz», применяемый для лечения ВИЧ-инфекции, содержат CF3-rpynnbi в качестве ключевых структурных элементов, определяющих их максимальную биологическую активность.

В связи с этим в последние годы большое внимание химического сообщества уделяется поиску эффективных синтетических методологий для введения CF3-групп в органические соединения, включая гетероциклы. Наряду с определенными успехами в данной области многие проблемы, особенно касающиеся доступности фторирующих реагентов, их универсальности и селективности действия, а также экологической безопасности, остаются нерешенными.

Поэтому разработка принципиально новых методов введения трифторметильной группы в биоактивные соединения является актуальной задачей современной органической и биомедицинской химии.

Целью настоящей работы является разработка эффективных методов синтеза новых трифторметилсодержащих ненасыщенных систем линейного строения, таких как диолефины, енины и алленины, а также конструирование на их основе разнообразных функциональнозамещенных гетероциклических соединений.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработана новая стратегия синтеза функциональнозамещенных гетероциклических соединений, в том числе циклических производных а-аминокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот. Метод основан на Cu(II)-катализируемой [2,3]-сигматропной перегруппировке аллил- и пропаргил-содержащих СР3-илидов азота и серы, приводящей к уникальным алленинам, диолефинам и енинам. Внутримолекулярные карбоциклизации последних позволили разработать принципиально новые схемы синтеза недоступных ранее многофункциональных гетероциклических систем.

Разработан эффективный подход к синтезу новых СР3-замещенных 1,7-диолефинов, 1,7-енинов, 1,6- и 1,7-алленинов, содержащих в своей структуре скелет а-тио- и а-аминокислоты, а также их фосфорных аналогов. Метод включает [2,3]-сигматропную перегруппировку аллильной или пропаргильной групп в илидах азота и серы, образующихся in situ из а-СР3-диазокарбоксилата, a-CF3-диазофосфоната и гексафтор-2-диазопропана в присутствии соответствующих

аллил(пропаргкл)содержащих аминов и сульфидов при катализе трифторацетил-ацетонатом меди.

На основе ¡М-катализируемого кросс-сочетания (реакции Соногаширы) с участием ацетиленовой компоненты СР3-содержащих 1,6-алленинов и 1,7-енинов с арилиодвдами и хлорангидридами карбоновых кислот разработаны препаративные методы синтеза соответствующих алленинов и енинов с интерналыюй тройной связью.

Исследованы реакции внутримолекулярного метатезиса СР3-содержащих 1,7-диолефинов и 1,7-енинов при катализе карбеновыми комплексами рутения. В результате получен широкий ряд функционалънозамещенных тетрагидропиридинов и дигидротиопиранов, включая ненасыщенные производные а-СРз-пипеколиновой кислоты.

С помощью кобальт-промотируемой внутримолекулярной реакции Посона-Кханда на основе 1,6-алленинов и 1,7-енинов разработан удобный метод синтеза новых СИз-замещенных азот- и серосодержащих гетероциклических систем, конденсированных с циклопентеноновым ядром.

Систематически исследована реакция внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения аза-1,6- и 1,7-алленинов. Установлено, что функциональнозамещенные алленины, содержащие интернальную тройную связь, термически циклизуются исключительно по дистальной связи алленовой системы, приводя к СИз-содержащим М-гетероциклам, конденсированным с напряженным циклобутеновым кольцом.

Разработан удобный синтетический подход к неизвестным ранее функционалыюзамещенным 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинам. Ключевой стадией метода является беспрецедентное раскрытие напряженного циклобутенового фрагмента бицикло[4.2.0]окта-1,6-диенов под действием пирролидина. Последующая обработка образующихся циклических 1,5-дикетонов избытком ацетата аммония приводит к формированию труднодоступного нафтиридинового скелета.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на международной конференции "Итоги химии металлоорганических соединений: достижения и перспективы" (Москва, Россия, 2009 г.), Всероссийской молодежной конференции-школе "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии XXI века" (Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.), V международном симпозиуме "Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы" (Санкт-Петербург, Россия, 2011 г.), XIX международном симпозиуме по олефиновому метатезису и родственной химии (Рен, Франция, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 8 научных работ, включая тезисы докладов на российских и международных конференциях.

Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатории экологической химии ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты №№ 08-03-92504, 0703-92171) и Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН (П-7).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы. Работа изложена на 147 страницах, содержит 91 схему, 6 рисунков и 12 таблиц. Библиография содержит 194 литературные ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение

Диазокарбонильные соединения являются уникальными синтонами в органической химии. Их мягкое разложение под действием комплексов переходных металлов приводит к образованию чрезвычайно реакционноспособных металлокарбеноидов, которые в присутствии оснований Льюиса (например, третичных аминов, сульфидов, эфиров и т.п.) превращаются в соответствующие илиды. Последние в зависимости от природы заместителя у гетероатома способны подвергаться различным сигматропным перегруппировкам, давая стабильные продукты. [2,3]-Сигматропные перегруппировки аллил- и пропаргилсодержащих илидов азота и серы широко известны как разрешенный по симметрии согласованный процесс перераспределения химических связей, который активно используется в органическом синтезе для получения соответствующих аллил- и алленилсодержащих аминов и сульфидов в качестве предшественников разнообразных биоактивных веществ.

В течение последнего десятилетия металлокатализируемые циклизации с участием функциональнозамещенных ненасыщенных систем приобрели чрезвычайно важное значение как эффективный метод конструирования карбо- и гетероциклов, включая синтез природных и фармакологически важных соединений. Такие реакции протекают, как правило, с экономией атомов и играют важную роль в разработке экологически чистых синтетических стратегий для получения новых биологически активных веществ и материалов. Введение дополнительных ненасыщенных группировок в такие системы создает уникальную возможность для внутримолекулярных металлокатализируемых трансформаций.

Поэтому представлялось интересным исследовать реакции трифторметил-замещенных а-диазокарбонильных соединений и их аналогов с основаниями Льюиса, содержащими одновременно две аллильные и/или пропаргильные группы у гетероатома. Реализация [2,3]-сигматропной перегруппировки в соответствующих илидах дает возможность получения уникальных ненасыщенных строительных блоков для синтеза разнообразных СР3-замещенных гетероциклических систем с помощью внутримолекулярных циклизаций в условиях гомогенного металлокомплексного катализа.

Глава I. Синтез СК3-содержащих функциональнозамещенных диолефинов, еиннов иалленннов

До настоящего исследования в нашей лаборатории были изучены трансформации аллил- и бензилсодержащих илидов азота, образующихся из 3,3,3-трифтор-2-диазоиропионата и соответствующего амина при катализе солями родия и меди, что позволило получить производные СР3-замещенных аллилглицина и фенилаланина как результат [2,3]- и, соответственно, [1,2]-сигматропных перегруппировок выше упомянутых илидов (S.N. Osipov, et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 615). При этом [2,3]-сигматро1шая перегруппировка была продемонстрирована лишь на одном примере.

Для выполнения поставленной в настоящей работе задачи первоначально нами была изучена принципиальная возможность осуществления [2,3]-сигматропной перегруппировки в аллил- или пропаргилсодержащих СР3-илидах, каталитически

образующихся in situ из диазосоединений 1,2 и коммерчески доступных N-аллил- и Ы-пропаргил-КМ-диметиламинов (Схема 1). С этой целью были протестированы тетраацетат диродия и диацетилацетонат меди, которые чаще всего используются в качестве катализаторов мягкого разложения диазосоединений. В результате было обнаружено, что реакции 1 и 2 с эквимольными количествами вышеупомянутых аминов осуществляются в безводном толуоле при 80-90 °С в присутствии 5 мольн.% Rh2(OAc)4 или 5 мольн.% Си(асас)2 и завершаются в среднем за 2-3 часа образованием соответствующих продуктов перегруппировки 3 и 4 с выходами от умеренных до хороших (Таблица 1).

NMe,

F,C—С

еЧх

[2,3]

CF-

Ме

А.

F,C.

Y'

№

1,2

NMe,

= ССЬМе (1); P(0)(0Et), (2)

© Me

-С

e\.

Me

CF3

[2,3]

Me

Схема 1

Таблица 1

№ Катализатор X Продукт Выход*, %

1 Rh2(OAc)4 C02Me За 61

2 Cu(acac)2 C02Me За 41

3 Rh2(OAc)4 P(0)(0Et)2 3b 19"

4 Cu(acac)2 P(0)(0Et)2 3b 57

5 Rh2(OAc)4 C02Me 4a 63

6 Cu(acac)2 C02Me 4a 55

7 Rh2(OAc)4 P(0)(0Et)2 4b 22b

8 Cu(acac)2 P(0)(0Et)2 4b 62

" после колоночной хроматографии ь определено при помощи ЯМР спектроскопии

Невысокие выходы продуктов перегруппировки в случаях 2, 3, 7 (Таблица 1) обусловлены низкой конверсией исходных диазосоединений в изученных условиях. Мониторинг реакции проводился с помощью "Б ЯМР-спектроскопии. Варьирование количества катализатора, соотношения реагентов, времени и температуры реакции не оказывает существенного влияния на выходы продуктов. Интересно отметить, что Ю12(ОАс)4 является более эффективным катализатором в случае диазокарбоксилата 1, в то время как для реакций с участием диазофосфоната 2 лучшая конверсия и более высокие выходы наблюдались при использовании Си(асас)2.

Однако первые попытки применить родиевый катализ в реакции диазокарбоксилата 1 с диаллилметиламином (Схема 2) привели к неудовлетворительному выходу продукта перегруппировки 5а, даже при удвоенной загрузке катализатора и длительном кипячении в толуоле (примеры 1 и 2, Таблица 2).

Си(асас), Си(Ргасас)2 Си(ас-Р5-рг)2 Си(Р6-асас)2

Схема 2

Таблица 2

лг° Катализатор мольн.% Выход 5а, %"

1 Ш12(ОАс)4 5 15

2 Юъ(ОАС)4 10 25

3 Си(0) 50 28

4 Си(асас)2 5 45

5 Си(Г3-асас)2 5 85

6 Си(ас-р5-рг)2 5 75

7 Си(Рб-асас)2 5 70

а определен с помощью Р ЯМР-спектроскопии

Поэтому мы решили протестировать ряд катализаторов на основе меди, которые являются более доступными и дешевыми по сравнению с родиевыми катализаторами (Таблица 2). В результате трифторацетилацетонат меди [Си(Р3-асас)2] был отобран как самый активный в данной серии. Причины наблюдаемого преимущества медных катализаторов над Ш12(ОЛс)4 требуют специального исследования, однако одно из возможных объяснений этому необычному факту может быть связано с координацией родия по двойной связи в диаллилсодержащем металл-илидном интермедиате, что приводит к отравлению катализатора.

Найденный катализатор был далее использован в реакциях диазосоединений 1 и 2 с дипропаргилметиламином, диаллил- и дипропаргилсульфидами. Во всех случаях каталитические реакции проводились при нагревании в толуоле (100 °С) до полной конверсии диазосоединения (обычно за 2-3 часа), завершаясь образованием соответствующих диолефинов 5 и алленинов 6 (Схема 3). Примеры 9 и 10 (Таблица 3) демонстрируют возможность использования в подобных превращениях гексафтор-2-диазопропана, содержащего две СР3-группы, а также удлинения алкиновой цепи в алленинах при вовлечении в реакцию Ы-пропаргил-К-го мо про пар гил метил ам нн.

Р;С X Си(Рз-асас),

т

й толуол, 100 "С

X = СО,Ме, Р(ОХОЕ1),, СИз У =Ы-Ме, в

Схема 3

Таблица 3

№ X У Продукт п Выход', %

1 ССЬМе Ы-Ме 5а 1 75

2 С02Ме Б 5Ь 1 84

3 РО(<Ж)2 Ы-Ме 5с 1 55

4 РО((Ж)2 Э 5(1 1 89

5 ССЬМе Ы-Ме 6а 1 71

6 С02Ме Б 6Ь 1 74

7 РОСОЕф 5 6с 1 60

8 РО(ОЕ()2 Ы-Ме 6(1 1 54

9 СРз Ы-Ме бе 1 60

10 ССЬМе Ы-Ме 6Г 2 68

" после колоночной хроматографии

Необходимо отметить, что существующие методы синтеза аналогичных полиненасыщенных систем являются многостадийными, трудоемкими, приводящими к низким выходам целевых продуктов. В нашем случае доступность исходных соединений в сочетании с легкостью их функционализации и низкой стоимостью медных катализаторов делают разработанный одностадийный метод особенно привлекательным.

Далее представлялось интересным выяснить, какая из групп - аллильная или пропаргильная, одновременно содержащихся у гетероатома основания Льюиса, быстрее подвергается [2,3]-сигматропной перегруппировке в соответствующих илидах. Для этого нами специально были синтезированы «смешанные» субстраты, такие, как аллилпропаргилметиламин и аллилпропаргилсульфид, и исследованы их реакции с диазосоединениями 1 и 2 в описанных выше условиях (Схема 4).

Схема 4

Таблица 4

№ X У Продукт

1 С02Ме Ы-Ме 7а+8а

2 Р(0)(0Н1)2 Ы-Ме 7Ь+8Ь

3 С02Ме Б 7с+8с

4 Р(0)(0Е()2 5 7а+8с1

5 С02Ме Б 9а

6 Р(0)ЮЕ1)2 5 9Ь

Выход, %

7а:8а = 95:5"

7а - 64ь 7Ь:8Ь = 85:15*

7Ь-55Ь 7с:8с = 55:45"

7с-85е 7а:8с1 = 40:60ь 711 -86е 68 75

* определено с помощью Т ЯМР-спектроскопии перед разделением,

выход после очистки на колонке (путь о); ' выход после очистки на колонке (получен из 9, путь Ь)

Оказалось, что реакция 1 с аллилпропаргиламином приводит к образованию енина 7а с высокой селективностью (пример 1, Таблица 4). Продукт конкурентной перегруппировки пропаргилыюй группы 8а был обнаружен в реакционной смеси в количестве менее 5 % (по данным 19Р ЯМР-спектроскопии), что указывает на значительно более быструю миграцию аллилыгой группы в данном процессе. В случае диазофосфоната 2 соотношение енин 7Ь/алленен 8Ь оказалось 85:15 соответственно. Оба основных продукта 7а и 7Ь, а также минорный 8Ь были выделены колоночной хроматографией на силикагеле и полностью охарактеризованы спектральными методами и элементным анализом.

Однако реакции 1 и 2 с аллилпропаргилсульфидом осуществляются неселективно, давая почта равные соотношения соответствующих продуктов 7 и 8 (примеры 3 и 4, Таблица 4). Такое различие в реакционной способности между азот- и серосодержащими исходными енинами, вероятно, связано с разницей в длинах связей С"-Ы+ (- 1.51 А) и (~ 1.80 А) в илидах. Поскольку считается, что [2,3]-сигматропная перегруппировка реализуется через 5-центровое

циклическое переходное состояние (см. Схему 1), то энергия активации такого процесса зависит от напряженности цикла, которая в случае ил идо в серы существенно ниже за счет более длинной СГ-Б* связи. Поэтому образование менее напряженного серосодержащего интермедиата может осуществляться с участием как пропаргильной, так и аллильной группы, давая конечные продукты в

соизмеримых количествах.

В то же время мы обнаружили, что перегруппировки С1-3-илидов. образующихся из диазосоединений 1, 2 и сульфида, содержащего объемную триметилсилильную (ТМС) группу у тройной связи, проходят региоспецифично приводя к образованию енинов 9а,Ь с высокими выходами. Обработка 9а,Ь тетрабутиламмоний фторидом дает желаемые производные 7с,а, демонстрируя, таким образом, селективный подход к енинам 7 (путь Ь, Схема 4).

Следует отметить, что попытки инициировать аналогичную [2,3]-сигматропную перегруппировку в реакциях диазосоединений 1 и 2 с диаллил-, дипропаргил- и аллилпропаргилэфирами не увенчались успехом как в условиях медного так и родиевого катализа. В этом случае только [2+1]-циклоаддукты С1<3-кароена по тройной связи - соответствующие циклопропены 10-12 - были получены при катализе тетраацетатом диродия (Схема 5).

Столь существенное отличие в реакционной способности а-СР3-диазосоединений с простыми эфирами по сравнению с аналогичными аминами и сульфидами может быть интерпретировано в рамках принципа «жестких» и «мягких» кислот и оснований. Атом кислорода является существенно более «жестким» основанием по сравнению с азотом или серой, что, вероятно, делает предпочтительной атаку «мягкого» металлокарбеноида по соответствующей кратной связи исходного эфира.

^^ КЬ2(0АС)4

N. СН,С12. 20 °С

Сложная смесь продуктов

„и*

К

ЧС02Ме 10 26 %

.СР,

К ' ♦ "XI

С02Мс Мс02С

К.

СТ3

С0,Ме

11 45%

О

12 8%

Схема 5

Таким образом, нами был разработан эффективный метод синтеза новых СТ3-содержащих диолефинов, енинов и алленинов, которые представляют собой уникальные строительные блоки для конструирования разнообразных функциональнозамещенных гетероциклических систем.

Глава И. Внутримолекулярные карбоциклизацпп СТ3-содсржащих днолефннов, енннов и аллешшов

2.1. Метатезис дтлефинов и енинов в синтезе функционапыюзамещенных

тетрагидропиридинов и дигидротиопиранов Внутримолекулярный метатезис олефинов и енинов является важной синтетической методологией, широко используемой в настоящее время в сборке разнообразных карбо- и гетероциклических органических молекул, включая синтез сложных природных и биологически активных соединений. Бурному развитию данного метода способствовали открытие и коммерциализация серии рутениевых карбеновых комплексов (Рис. 1), отличающихся высокой каталитической активностью, а также стабильностью по отношению к кислороду воздуха и большинству функциональных групп.

гл гл

РСуз Mes—N-J.N—Mes Mes—N^.^N—Mes

I .„ci Uci

PCy, G-I

J-M

G-II Рис. 1

Так, нами было обнаружено, что СР3-содержащие диолефины 5а-(1 легко подвергаются внутримолекулярной циклизации в метиленхлориде при комнатной температуре в присутствии 5 мольн.% катализатора Граббса 2-го поколения (С-П). Реакции завершаются за 4^5 часов образованием соответствующих функциональнозамещенных тетрагидропиридинов 13а,с и дигидротиопиранов 13Ь,с1 с высокими выходами (Схема 6, Таблица 5).

G-II (5 мольн.%) X

СН;С1:, 20 "С

Yv

13

Схема б

Таблица 5

№ X Y Продукт Выход3, %

1 С02Ме N-Me 13a 91

2 СО,Me S 13b 88

3 P(0)(0Et)i N-Me 13c 93

4 P(0)(0Et)2 S 13d 86

* после очистки на колонке с силикагелем

Однако первая попытка осуществить метатезис енина 7а в подобных условиях неожиданно привела к смеси ожидаемого циклического 1.3-диена 14а с продуктом

его же кросс-метатезиса 15 (Схема 7). причем последний образуется в больших количествах. Использование других катализаторов (С-1 и Н-1), варьирование их количества, температуры и времени реакции существенно не влияет на соотношение 14а/15. Добиться преимущественного образования продукта енинового метатезиса 14а удалось лишь при проведении реакции в атмосфере этилена. Данный прием часто используется для регенерации катализатора при его отравлении компонентами реакционной смеси, а также для предотвращения побочных процессов гомо-кросс-метатезиса.

14 а 45%

Схема 7

С другой стороны, известно, что разветвленные (в том числе 1,1-дизамещенные) этилены значительно менее склонны к кросс-метатезису, чем их незамещенные аналога. Поэтому мы решили ввести различные заместители в ацетиленовый фрагмент исходного енина 7а с тем, чтобы в процессе внутримолекулярного метатезиса получить продукты, содержащие дополнительную группу у зюо-циклической двойной связи, и, таким образом, минимизировать или полностью подавить процесс голю-кросс-метатезиса.

Для этих целей был специально разработан метод синтеза енинов 16 и 17 с интервальной тройной связью, основанный на Рс1-катализируемом кросс-сочетании (реакции Соногаширы) 7а с различными арилиодидами и хлорангидридами карбоновых кислот (Схема 8, Таблица 6).

Аг1

Рс1С12(РРЬ,)уСи1

пиперидин/ДМ ФА

О

К-^С!

расцррьзуш

N¿4, ТГФ

Схема 8

16 а-е

17 а-е

№

Лг

Таблица 6

И

РИ

4-Ме-СсН4 4-МеО-С6Н4 4-ВосЫН-С6Н4 4-Ы02-С6Н4 2-МеО-С6Н4 2-Ме-С6Н4

Продукт Выход", %

16а 16Ь 16с 16(1 16е

т 168

80 87 81 93 79 95 87

9 РЬ 17а 71

10 4-Р-СбИ, 17Ь 64

11 2-Р-С«;Н4 17с 74

12 4-С1-С(,Н4 17а 76

13 Г-Ви 17е 83

' выход очищенного продукта

При этом установлено, что реакции осуществляются при комнатной температуре в присутствии 5 мольн.% стандартной каталитической системы Рс1С12(РРЬз)2/Си1. В случае арилиодидов максимальные выходы енинов 16 достигаются в диметилформамиде при использовании пиперидина в качестве основания для связывания иодистого водорода, в то время как для кросс-сочетания 7а с ацилхлоридами оптимальной комбинацией основание-растворитель оказалась смесь триэтиламина и тетрагидрофурана, что обеспечило высокие выходы соответствующих кетосодержанщх енинов 17 (Таблица 6).

При исследовании внутримолекулярного метатезиса 1,7-енинов с интерналыюй тройной связью оказалось, что лара-замещенные ариленины 16а-<1 легко циклизуются при нагревашш в толуоле (80 °С) в присутствии 5 мольн.% катализатора С-Н в течение 2 часов, приводя к селективному образованию циклических 1,3-диенов 18а-с1 (Схема 9, Таблица 7). Ситуация драматически меняется в случае орлго-замещенных ариленинов 16М1. Все попытки инициировать их циклизацию не увенчались успехом, что, вероятно, связано со стерическим эффектом оряго-заместителя, полностью блокирующего координацию рутениевого комплекса по тройной связи енина.

Метатезис ацил со держащих 1,7-енинов 17, вне зависимости от природы заместителя у кето-группы, происходит при нагревании в толз'оле в течение 4-5 часов, давая желаемые продукты 19 (Таблица 7, № 5-9). В этом случае более эффективным оказался катализатор Н-1, который обеспечил максимально быстрое превращение исходных енинов и позволил избежать существенного осмоления реакционной смеси, что наблюдалось при катализе С-1 и С-П.

РзС

16, 17

Кат. (5 мольн.%)

толуол 80°С

Схема 9

МеСКС

18, 19

Таблица 7

Л» R Катализатор Продукт Выход", %

1 Ph G-I1 18a 67

2 4-Ме-С6Н4 G-II 18b 74

3 4-МеО-С6Н4 G-II 18c 67

4 4-BocNH-C6H4 G-II 18d 70

5 PhC(O) H-I 19a 57

6 4-F-C6K,C(0) H-I 19b 75

7 2-F-CsH4C(Ü) H-I 19c 67

8 4-С1-СбН4С(0) H-I 19d 71

9 r-BuC(O) H-I 19e 72

* выход очищенного продукта

Кроме того, было обнаружено, что при циклизации яара-нитросодержащего ариленина 16е наряду с ожидаемым 1,3-диеном 18е из реакционной смеси был выделен и полностью охарактеризован продукт эндо-циклизации 20 (Схема 10).

20 28%

Схема 10

Его образование, вероятно, связано с сильным электроноакцепторным эффектом нитрогруппы, способствующим формированию /J-рутено-циклобутенового интермедиата при каталитической инициации алкина (Рис. 2), что согласуется с современными механистическими представлениями об одном из возможных путей реализации метатезиса енинов (Y- Zhao, А.Н. Hoveyda, R.R. Schröck, Org. Lett., 2011, 784).

р-руТСЯОЦИКЛООугсн энЛг-продукт

Рис. 2 12

При переходе к серосодержащим 1,7-енинам 7с,1! неожиданно было обнаружено, что их сочетание с арилиодидами в условиях реакции Соногаширы приводит к сложной смеси продуктов. Наши попытки оптимизировать данный процесс, к сожалению, не привели к положительному результату. Простое смешивание 7с,(1 с различными органическими и неорганическими основаниями даже в отсутствие катализатора вызывает их быструю деградацию, которая сопровождается сильным осмолением реакционной смеси. По-видимому, это может быть связано с влиянием сильных электроноакцепторных заместителей на процесс депротопирования СН2-группы тиопропаргильного фрагмента под действием оснований. Тем не менее, синтез 1,7-енинов 21а-с, содержащих интервальную тройную связь, удалось реализовать, осуществив первоначально модификацию исходного аллилпропаргилсульфида с помощью Р11-катализируемого кросс-сочетания с арилиодидами. Последующая [2,3]-сигматропная перегруппировка аллильной группы в соответствующих, СР3-илидах серы привела к региоселективиому образованию желаемых енинов 21 с высокими выходами (Схема 11, Таблица 8).

Аг = РЬ (85 %),

4-МсО-С6Н4(87%)

Схема 11

Таблица 8

№ X Аг Выход'21, % Выход" 22, %

1 С02Ме РЬ а-78 а-82

2 Р(О)(ОЕ02 РЬ Ь - 86 Ь - 75

3 С02Ме 4-МеО-С6Н4 с-98 с-65

4 Р(0)(0Е1)2 4-МеО-С6Н4 а-83 (1-53

а выходы очищенных продуктов

В процессе исследования внутримолекулярного метатезиса серосодержащих ариленинов 21 было обнаружено, что полная конверсия исходных соединений и максимальный выход циклических продуктов достигаются только при использовании 10 мольн.% катализатора Граббса 2-го поколения С-П при нагревании в толуоле (80 °С) в течение 3-4 часов, приводя к соответствующим производным тиопирана 22 (Схема 11).

Таким образом, нами разработаны удобные методы синтеза СР3-замещенных функциональных производных пиридина и тиопирана, включая производные

биологически важной дегидропипеколиновой кислоты. Наличие в их структуре 1,3-диенового фрагмента создает привлекательную возможность конструирования разнообразных полигетероциклических систем, например, с помощью реакции Дильса-Альдера.

2.2. Внутримолекулярное [2+2+1]-циклоприсоединение СЕ ¡-содержащих енинов и апленинов. Кобалып-промотируемая реакция Посона-Кханда

Реакция Посона-Кханда широко используется в синтезе различных производных циклопентенона. Особое значение имеет ее внутримолекулярная версия, которая дает возможность легко получать труднодоступные другими методами циклопентеноны, конденсированные с различными циклическими системами. Более того, данная реакция часто применяется в качестве ключевой стадии в синтезе большого числа биологически активных соединений, включая производные и аналоги пиперидинсодержащих алкалоидов.

Па основе кобальт-промотируемой реакции 1,6-алленинов 6а-с1 и 1,7-енинов 1&-& нами был разработан эффективный подход к новым СР3-замещенным азот- и серосодержащим бициклическим соединениям 23 и 24 (Схема 12, Таблица 9).

Рз'

!. 1,2 экв. Ссь(СО)з X

2. 5 экв. КМО'НзО СН2С|Ь 20 °С

23г~д

Таблица 9

№ X У Продукт Выход", % (син/анти)

1 С02Ме Ы-Ме 23а 52

2 С02Ме Б 23Ь 10

3 Р(0)(0ЕЦ, М-Ме 23с 48

4 Р(0)(0й)2 Б 23(1 45

5 С02Ме Ы-Ме 24а 68 (83/17)

6 С02Ме Б 24Ь 40 (62/38)

7 Р(0)(0Е1)2 Ы-Ме 24с 81 (35/65)

8 Р(0)(ОЕ1), Б 24 с! 59 (75/25)

" после очистки на колонке с силикагелем

Так, было установлено, что внутримолекулярное [2+2+1]-циклоприсоединение 6 и 7 осуществляется при комнатной температуре последовательной обработкой их растворов в дихлорметане октакарбонилом дикобальта (1,2 экв.) и 2,5-кратным избытком М-метилморфолин-Т^-оксида (ЪГМО), необходимым в качестве

окислителя на стадии циклизации первично образующегося кобальтового комплекса по тройной связи. В результате соответствующие конденсированные циклопентеноны 23 и 24 были выделены с умеренными выходами, за исключением серосодержащего продукта 23Ь (пример 2, Таблица 9), низкий выход которого, вероятно, связан с легкостью окисления атома серы сульфида в изученных условиях. Все попытки решить данную проблему с помощью тщательного контроля температуры и времени реакции, а также подбора подходящего окислителя не увенчались успехом. В отличие от 23Ь лучший выход его фосфорного аналога 23d (пример 4, Таблица 9) можно объяснить электронными и стерическими эффектами фосфонатной группы. В случае енинов 7a-d бициклические продукты 24a-d образуются в виде смесей диастереомеров, которые легко могут быть разделены на колонке с силикагелем. Относительную конфигурацию син/анти-изомеров 24 (Схема 12, Таблица 9, примеры 5-8) определяли с помощью рентгеноструктурного анализа, а также двухмерной ЯМР-спектроскопии (2D NOESY).

2.3. Термическое [2+2]-циклоприсоединение 1,6- и 1,7-алленинов в синтезе CF¡-замещенных циклобутенсодержащих бицикличгских а-аминокислот

В течение последнего десятилетия карбо- и гетероциклические соединения, конденсированные ■ с циклобутеновым ядром, привлекают большое внимание химиков-синтетиков, поскольку они являются важными компонентами биоактивных структур. Сочетание ненасыщенное™ с высокой степенью напряжения делает циклобутены полезными синтонами в ряде синтетических трансформаций, например, таких, как электроциклическое раскрытие цикла, реакции метатезисного типа с ненасыщенными соединениями, а также эпоксидирование или циклопропанирование.

Внутримолекулярное [2+2]-циклоприсоединение алленинов представляет собой наиболее привлекательный одностадийный метод синтеза конденсированных циклобутенов. Термический вариант данной реакции, осуществляемый без использования специальных активирующих реагентов и катализаторов и, следовательно, без загрязняющих окружающую среду отходов, является идеальным процессом с точки зрения экономии атомов — одного из важных критериев современной экологической химии.

Исследование внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения синтезированных алленинов было начато с реакций соединений 6а (п=1) и 6f (п =2), содержащих терминальную тройную связь (Схема 13). В результате было найдено, что при нагревании в толуоле или ксилоле азаалленин 6а претерпевает медленное разложение без образования стабильных циклических продуктов. Напротив, его гомолог 6f оказался абсолютно инертен даже при длительном (24 часа) кипячении в ксилоле. Полученные данные согласуются с опубликованными в литературе примерами термических реакций простых алленинов (F. Inagaki et al, Synlett 2011, 594). В то же время известно, что механизм внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения включает образование бирадикальных интермедиатов, и наличие у тройной связи алленина любого заместителя, способного эффективно стабилизировать эти радикалы, является чрезвычайно существенным фактором успешной реализации данного процесса..

Поэтому, используя аналогичный случаю с енинами прием (см. Схему 8), на основе реакций кросс-сочетания 6 с арилиодидами и ацилхлоридами был

синтезирован широкий ряд 1,6- и 1,7-алленинов 25 и 26. содержащих радикал-стабилизирующие арильные и ацильные группы у тройной связи (Схема 13, Таблица 10).

г,с

f,c

MeO,C-V^i-1

5 мольн.% PdCWPPhjVCuI, EIjN. ТГФ

Схема 13

_Таблица 10

№ Ar R n Выход" 25 и 26; % Выход" 27 и 28, %

1 Ph - 1 82 - 25а 80 - 27a

2 4-Ме-СсН4 - 1 74 - 25Ь 80-27b

3 2-Ме-С6Н4 - 1 81 -25с 90 - 27c

4 4-МеО-СбНд - 1 77 - 25d 86 - 27d

5 2-МеО-С6Н4 - 1 73 - 25е 74 - 27e

6 4-N02-C6H4 - 1 80 - 25f 87 - 27f

7 2-N02-C6H4 - 1 82-25g 93-27g

8 Ph - 2 84-25h 87-27h

9 4-МеО-С6Н4 - 2 65 - 25i 88 - 27i

10 4-N02-C6H4 - 2 80 - 25j 91-27J

11 - Ph 1 75-26a 75 - 28a

12 - 4-MeO-C6Ii, 1 78 - 26b 89-28b

13 - 2-МеО-СбН4 1 78-26c 91 -28c

14 - 4-Me-C6H4 1 83 -26d 91 -28d

15 - 2-Ме-СсН4 1 73 - 26e 88 - 28e

16 - 4-N02-C6Il4 1 64 -26f 82 - 28f

17 - су 1 68 - 26g 78 - 28g

18 - i-Bu 1 57 - 26h 85 - 28h

19 - су 2 56-26i 56 - 28i

20 - г-Bu 2 74 - 26j 73 - 28j

" выход очищенного продукта

В результате, как и ожидалось, 1,6-алленины 25a-g и 26а-Ь легко циклизовались в соответствующие азабицикло[4.2.0]окта-1,6-диены 27a-g и 28a-h (n = 1) при кипячении в толуоле в течение 2-3 часов с высокими выходами (примеры 1-7 и IIIS, Таблица 10). В случае 1,7-алленинов 25h-j и 26i,j (n = 2) полной конверсии удалось достичь лишь при длительном нагревании в ксилоле при 185 °С в закрытой колбе Шленка. Реакции завершаются за 36 часов, приводя к селективному образованию СТ3-замещенных азепин-2-карбоксилатов 27h-j и 28i,j (примеры 8-10 и 19,20), конденсированных с циклобутеновым ядром. Следует отметить, что во всех изученных случаях термическое [2+2]-циклоприсоединение происходит исключительно с участием дисталыюй двойной связи алленовой системы.

Таким образом, нами был разработан оригинальный синтетический подход к неизвестным ранее СР3-замещенным бициклическим производным а-аминокислот, содержащим напряженный циклобутеновый фрагмент.

Глава III. Синтез СР3-замещенных 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтнрндннов

Тетрагидро-1,7-нафтиридины и их производные входят в состав многих биологически активных веществ в качестве ключевых структурных элементов. Являясь конформационно жесткими аналогами известного нейромедиатора 2-(3-пиридифтиламина, они способны эффективно связываться с различными дофаминергическими и холинергическими рецепторами, проявляя при этом широкий спектр биологических свойств. Так, например, среди них найдены высокоэффективные антидепрессанты, а также потенциальные препараты для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Как упоминалось выше, бициклические диены 27 и 28, содержащие в своей структуре уникальное сочетание ненасыщенности с напряженным четырехчленным циклом, обладают большим потенциалом для исследования их дальнейших химических трансформаций. Так, на основе кетосодержащих производных 28 нам удалось разработать новый синтетический подход к неизвестным ранее функциональнозамещенным 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинам (Схема 14).

МеОлС

МеО,С

Схема 14

3.1. Беспрецедентное раскрытие циклобутенового фрагмента в азабицикло[4.2.0]окта-1,6-диенах Первоначально мы обратили внимание на то, что, несмотря на высокую термическую стабильность и относительную устойчивость к большинству кислых реагентов, азабицикло[4.2.0]окта-1,6-диены 28 в отличие от их арилзамещенных аналогов 27 под действием вторичных аминов необычно легко превращаются в соответствующие 1,5-дикетоны 30 (Схема 15).

Для более детального исследования этого интересного процесса на модельном соединении 28а был протестирован ряд вторичных и первичных аминов, таких как диэтил- и диизопропиламины, пирролидин, пиперидин, бензиламин и анилин. В результате установлено, что наибольшие выходы циклического 1,5-дикетона 30а достигаются при использовании 2-х кратного избытка пирролидина. При этом полная конверсия исходного бицикло[4.2.0]окта-1,6-диена 28а (по данным Р ЯМР-спектроскопии) происходит за 20 минут при комнатной температуре в сухом диоксане. Последующая обработка реакционной смеси Ш-раствором соляной кислоты, необходимой для удаления избытка амина, приводит к образованию 30а с выходом 68 %.

Р-.С

вторичный к, г, о амин Ме°2с

х а

2) И Я О

ЬС. МеО,С

Ме" V—-РЬ

28а //

О

первичный амин

РзС МеО,С'

Быспр о 1 Я Н,0/Н' в

РзС О

Ме02С—У""^ Р11

Ме ^ 30а

( Г-С 1 Н,0/1Г О

Ме02С—У^^ Р11

Ме ^ 32

Схема 15

Предполагаемый механизм образования дикетона 30а включает следующие стадии: а) нуклеофильное присоединение пирролидина по двойной связи циклобутенового ядра с образованием соответствующего аддукта присоединения по Михаэлю 29; б) раскрытие циклобутена с образованием цвиттер-ионного интермедиата В; в) гидролиз последнего и образование продукта 30а (Схема 15). Нам удалось выделить и спектрально ('Н и ''Р ЯМР) охарактеризовать аддукт 29, образующийся в виде смеси син/анти-изомеров в соотношении 1:2. В случае первичных аминов аналогичный аддукт В выделить не удалось. Реакция быстро приводит к имину 32, который в случае анилина оказался достаточно стабильным, был выделен и полностью охарактеризован. Данный факт косвенно подтверждает существование интермедиата А. В пользу предложенного механизма свидетельствует и тот факт, что при выдерживании смеси 28а с пирролидином в безводном диоксане в течение 48 часов образуется стабильный дигидропиридин 31, как результат миграции протона МСН2-группы цикла в цвиттер-ионном интермедиате В. Кроме того, дикетон 30а может быть селективно получен кислотным гидролизом имина 32.

Найденные закономерности реализуются и в случае других бициклооктадиенов 28. Однако с целью упрощения синтетической процедуры и увеличения общего выхода 1,5-дикетонов 30 нами был разработан «опе ро!» метод (Схема 16, Таблица 11), включающий [2+2]-циклоприсоединение 1,6-алленинов 26 при кипячении в

диоксане с последующей обработкой реакционной смеси избытком пирролидипа и IN HCl.

1. по°с,

дпоксан

N J (2 мсв.) ^ 20 "С

26

Схема 16

Таблица 11

№ X R Продукт Выход", %

1 ССЬМе Ph 30а 70

2 ССЬМе 4-MeO-C6H4 ЗОЬ 71

3 С02Ме 2-MeO-C6H4 30с 73

4 ССЬМе 4-Me-Ccfti 30d 70

5 ССЬМе 2-Ме-С6Н4 ЗОе 74

6 С02Ме 4-NCb-C6H4 30f 77

7 ССЬМе Су 30g 87

8 CF3 Ph ЗОЬ 70

9 CF3 2-МеО-СбН4 30i 76

" после очистки на колонке с сшгакагелем

Примеры 8 и 9 (Таблица 11) демонстрируют возможность использования в подобных превращениях енинов 26, содержащих две СР3-группы, которые были специально синтезированы из гексафтор-2-диазопропана.

3.2. Гетероциклизациядегидропиперидинсодержащих 1,5-дикетонов

1,5-Дикетоны 30 оказались удобными синтонами для получения функциональнозамещенных 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинов 33. Нами было установлено, что нагревание 30 в ледяной уксусной кислоте (100 °С) в присутствии восьмикратного избытка ацетата аммония в течение 1 часа приводит к образованию желаемых продуктов гетероциклизации с высокими выходами (Схема 17, Таблица 12).

F3C

NH4OAc (8 эк-вив.) х-У"^

АсОН, 100 "С, 1 час Ме ^^ N R

Схема 17

Таблица 12

№ X

И

Продукт

Выход", %

1 С 02Ме

2 С02Ме

3 С02Ме

4 С02Ме

5 С02Ме

6 С02Ме

7 С02Ме

8 СБз

9 СРз

Р11

4-МеО-С6Н4 2-МеО-С6Н4 4-Ме-С6Н4 2-Ме-СбН4 4-Ш2-С<,Н4 Су РЬ

2-МеО-С6Н4

т ззь

331

33а ЗЗЬ 33с 33(1 33 е ЗЗГ

75

85

89

90 84

86

76 56

88

после очистки на колонке с силикагелем

Природа заместителей у кетогруппы и в пиперидиновом, цикле не оказывает существенного влияния на условия синтеза и выход конечных продуктов. Строение всех синтезированных нафтиридинов 33 было подтверждено современным набором физико-химических методов анализа, а структура соединения ЗЗИ доказана с помощью рентгеноструктурного исследования.

Разработанный метод синтеза 5,6,7,8-тетрагидро-1.7-нафтиридинов является оригинальным и сочетает в себе простоту, высокие выходы, а также возможность введения различных функциональных групп в нафтиридиновый скелет.

Все разработанные в результате проведенного исследования синтезы трифторметилсодержащих гетероциклических соединений, в том числе и циклических производных а-аминокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот, легко поддаются масштабированию, что делает их доступными в достаточных количествах для изучения потенциальных фармакологических и терапевтических свойств, а также для дальнейших химических модификаций.

1. Разработана новая стратегия синтеза функциональнозамещенных гетероциклических соединений, включая циклические производные а-аминокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот. Метод основан на Си(П)-катализируемой [2,3]-сигматропной перегруппировке аллил- и нропаргилсодержащих СР3-илидов азота и серы, приводящей к уникальным алленинам. диолефинам и енинам. Внутримолекулярные карбоциклизации последних позволили разработать принципиально новые схемы синтеза недоступных ранее многофз'нкциональных гетероциклических систем.

2. Разработан эффективный подход к синтезу новых СР3-замещенных 1,7-диолефинов, 1,7-енинов, 1,6- и 1,7-алленинов, содержащих в своей структуре скелет а-тио- и а-аминокислоты, а также их фосфорных аналогов. Метод включает [2,3]-сигматропную перегруппировку аллильной или пропаргильной

*

*

*

Выводы

групп в илидах азота и серы, образующихся in situ из га-СТз-диазокарбоксилата. сс-СТз-диазофосфоната и гексафтор-2-диазопропана в присутствии соответствующих аллил(пропаргил)содержащих аминов и сульфидов при катализе трифторацетилацетонатом меди.

3. На основе Pd-катализируемого кросс-сочетания (реакции Соногашпры) CF3-содержащих 1,6-алленинов и 1,7-енинов с арилиодидами и хлорангидридами карбоновых кислот разработаны препаративные методы синтеза соответствующих алленинов и енинов с интернальной тройной связью.

4. Исследованы реакции внутримолекулярного метатезиса С1;3-содержащих 1,7-диолефинов и 1,7-енинов при катализе карбеновыми комплексами рутения. В результате с высокими выходами получен широкий ряд функционалыгозамещенных тетрагидропиридинов и дигидротиопиранов, включая ненасыщенные производные а-СТз-пипеколиновой кислоты.

5. С помощью кобальт-промотируемой внутримолекулярной реакции Посона-Кханда на основе 1,6-алленинов и 1,7-енинов разработан удобный метод синтеза новых СТ3-замещенных азот- и серосодержащих гетероциклических систем, конденсированных с циклопентеноновым ядром.

6. Систематически исследована реакция внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения 1,6- и 1,7-азаалленинов. Установлено, что функциональнозамещенные алленины, * содержащие интернальную тройную связь термически циклизуются исключительно по дистальной связи алленовой системы, приводя к С1;3-содержащим N-гетероциклам, конденсированным с напряженным циклобутеновым кольцом.

7. Разработан удобный синтетический подход к неизвестным ранее функциональнозамещенным 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинам. Ключевой стадией метода является беспрецедентное раскрытие напряженного циклобутенового фрагмента бицикло[4.2.0]окта-1,6-диенов под действием пирролидина. Последующая обработка образующихся циклических 1,5-дикетонов избытком ацетата аммония приводит к формированию труднодоступного нафтиридинового скелета.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. D.V. Vorobyeva, А.К. Mailyan, A.S. Peregudov, N.M. Karimova, T.P. Vasilyeva, I.S. Bushmarinov, C. Bruneau, P.H. Dixneuf, S.N. Osipov, Synthesis of functionalized CF3-containing heterocycles via [2,3]-sigmatropic rearrangement and sequential catalytic carbocyclization// Tetrahedron 2011, 67, 3524-3532.

2. A.K. Mailyan, I.M. Krylov, C. Bruneau, P.H. Dixneuf, S.N. Osipov, Thermal [2+2] Cycloaddition of CF3-Substituted Allenynes: Access to Novel Cyclobutene-Containing a-Amino Acids //SynLett 2011, 2321-2324.

3. A.K. Mailyan, D.V. Vorobyeva, T.P. Vasilyeva, S.N. Osipov, Metal-catalyzed carbocyclization of CF3-substituted diolefines, enynes, and allnenylacetylenes // Chemistry of organoelement compounds: results and prospects, 28 октября - 2 ноября 2009 г., Россия, Москва, Сб. тез. докл. с. 263.

4. D.V. Vorobyeva, А.К. Mailyan, T.P. Vasilyeva, S.N. Osipov, [2,3]-Sygmatropic rearrangement of allyl- and propargyl nitrogen, sulfur and oxygen ylides // Chemistry

of organoelement compounds: results and prospects, 28 октября - 2 ноября 2009 г., Россия, Москва, Сб. тез. докл. с. 244.

5. А.К. Манляи, Д.В. Воробьева, С.Н. Осипов, [2,3]-Сигматропные перегруппировки СР3-содержащих илидов в синтезе а-аминокислот и их фосфорных аналогов // Всероссийская молодежная конференция-школа "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии XXI века", 23-26 марта 2010 г., Россия, Санкт-Петербург, Сб. тез. докл. с. 159.

6. А.К. Mailyan, S.N. Osipov, Synthesis of CF3-substituted bicyclic a-amino acids from methyl 3,3,3-trif!uoromethyl-2-diazopropionate // The 5th International Symposium «The chemistry of aliphatic diazo compounds: advances and outlook», 7-8 июня 2011 г. Россия, Санкт-Петербург, Сб. тез. докл. с. 79.

7. S.N. Osipov, А.К. Mailyan, Sygmatropic rearengments of nitrogen and sulfur CF3-ylides: new pathway to functionalized heterocycles // The 5th International Symposium «The chemistry of aliphatic diazo compounds: advances and outlook», 7-8 июня 2011 г. Россия, Санкт-Петербург, Сб. тез. докл. с. 24.

8. А.К. Mailyan, С. Bruneau, Р.Н. Dixneuf, S.N. Osipov, Synthesis of functionalized heterocycles via RCM of CF3-substituted enynes // International symposium on olefin metathesis and related chemistry, 10-15 июля 2011 г., Rennes, France, Сб. . тез. докл. с. 65.

Автор выражает глубокую благодарность д.х.н. A.C. Перегудову, д.х.н. В.И. Малееву, д.х.н. M.JI. Кештову, д.х.н. Е.С. Шубиной, к.х.н. О.И. Артюшину, н.с. Т.В. Стрелковой, к.х.н. A.A. Семиошкину, к.х.н. Д.Н. Зарубину, к.х.н. И.С. Бушмаринову, к.х.н. Д.В. Воробьевой, к.х.н. Т.П. Васильевой, к.х.н. Н.М. Каримовой, асп. М.А. Зотовой, асп. И.В. Ананьеву, асп. П.А. Жижко, асп. К.И. Галкину и студ. И.М. Крылову.

Подписано в печать:

24.04.2012

Заказ № 7277 Тираж - 130 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское щ., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru