Кетостабилизированные имидозамещенные илиды серы: получение, свойства и использование в синтезе азотсодержащих полициклических соединений

Лакеев, Сергей Николаевич

Кетостабилизированные имидозамещенные илиды серы: получение, свойства и использование в синтезе азотсодержащих полициклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Лакеев, Сергей Николаевич АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Кетостабилизированные имидозамещенные илиды серы: получение, свойства и использование в синтезе азотсодержащих полициклических соединений»

Автореферат диссертации на тему "Кетостабилизированные имидозамещенные илиды серы: получение, свойства и использование в синтезе азотсодержащих полициклических соединений"

На правах рукописи

ЛАКЕЕВ СЕРГЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ИМИДОЗАМЕЩЕННЫЕ ИЛИДЫ СЕРЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

02 00 03 — Органическая химия

Уфа - 2008

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук

Научный консультант доктор химических наук,

профессор

Галин Фанур Зуфарович

Официальные оппоненты доктор химических наук,

профессор

Абдрахманов Ильдус Бариевич

доктор химических наук Пилюгин Владимир Степанович

доктор химических наук, профессор

Уломский Евгений Нарциссович

Ведущая организация Институт органического синтеза

им ИЛ Постовского УрО РАН, г Екатеринбург

Защита состоится 23- 2оо8г в 14-00 ч на заседании диссертационного совета Д 002 14 01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу 450054, г Уфа, пр Октября, 71,

Е-ша11 сЬетога@апгЬ ги. Факс (347)2356055

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН Автореферат разослан 2008г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук, профессор

Ф А Валеев

Актуальность темы. Илиды серы являются ценными синтетическими интермедиатами и представляют собой вещества, в которых карбанион непосредственно связан с положительно заряженным атомом серы Наибольшее применение в органическом синтезе получили реакции илидов серы с соединениями, содержащими кратные С=Х связи (Х=0, С, N) Реакция протекает как нуклеофильное присоединение с последующим 1,3-элиминированием серосодержащей группы и образованием соответственно эпоксида, циклопропана или азиридина В последнее время эти реакции особенно успешно используются в асимметрическом синтезе Кроме того, цвитгерионный характер сульфониевых илидов определяет их способность участвовать в перегруппировочных процессах Наибольшее распространение получили 1,2- и 2,3-сигматропные перегруппировки нестабилизированных циклических илидов серы, позволяющие формировать новые С-С связи и получать карбо- и гетероциклические структуры сложного строения с высокой стерео- и региоселективностью

Вместе с тем, практически нет работ, посвященных свойствам полифункциональных стабилизированных илидов серы и возможности их использования в синтезе гетероциклических соединений Поэтому работы в этом направлении являются актуальными

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью» (номер государственной регистрации 01 9 40 00975) при поддержке Минпромнауки (ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники», Госконтракт № 41 002 1 1 1401), РФФИ (грант № 00-15-9735) и по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» Р №0120 0500681 при финансовой пвддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ - 139 2003 3 и НШ - 4434 2006 3, грантов Роснауки - госконтракты № 41 002 1 1 1401, № 02 438 11 7003 и гранта ФЦП «Интеграция» - госконтракт № 30376-1 2/2002

Цель работы Разработка стратегии синтеза функционально замещенных стабилизированных илидов серы, в том числе оптически активных, на основе доступных аминокислот с целью их дальнейшего использования в качестве синтонов для получения карбо- и гетероциклических соединений

Изучение реакции внутримолекулярной циклизации имидозамещенных кетостабилизированных илидов серы и возможности ее применения для синтеза поликонденсированных азотсодержащих соединений

Научная новизна и практическая значимость работы Разработана общая схема синтеза новых имидо- и амидозамещенных

кетостабилизированных илидов серы, исследованы их свойства и возможности использования в синтезе поликонденсированных азотсодержащих структур

На основе а-, р-, у- и 5-аминокислот получены фталимидзамегценные кетостабилизированные сульфониевые илиды, в том числе оптически активные, изучены их реакции циклопропанирования и ацилирования Показано, что реакция циклопропанирования акрилонитрила протекает аномально и приводит к 1,1-дизамещенным циклопропанам

Обнаружена новая для сульфониевых и сульфоксониевых илидов реакция, формально представляющая собой взаимодействие илидного атома углерода с карбонилом имидной группы и приводящая к образованию двойной связи с сохранением в молекуле атома серы Реакция протекает как внутримолекулярная циклизация илидов серы, полученных из а- и р-аминокислот и содержащих фталимидный или пиридин-2,3-дикарбимидный фрагменты, и является удобным методом построения поликонденсированных систем с пирролизидин- и индолизидиндионовыми структурами

Предложен альтернативный путь синтеза индолизидиндионовой структуры с использованием внутримолекулярной циклизации монодиазотиоамида, полученного из N-фталил р-аланина Показано, что образование конечного продукта происходит за счет промежуточного генерирования циклического тиокарбонильного илида

Изучена циклизация трех кетостабилизированных илидов серы, синтезированных из двухосновной N-фталилглутаминовой кислоты, в результате которой получены соединения с пирролизидиндионовой структурой и циклогептеновым фрагментом

Синтезирован бисилид серы из аддукта р-фенил-р-аланина и пиромеллитового диангидрида Установлено, что его циклизация протекает региоспецифично с образованием изомера с цисоидным взаимным сочленением дигидропиридиноновых колец при пирридоийоиндоле

Разработан удобный подход к синтезу структурных аналогов алкалоида камптотецина, обладающего противоопухолевой активностью, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации илидов серы, полученных из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и р -аминокислот

Проведено масс-спектрометрическое исследование илидов и предложен механизм реакции циклизации и образования продуктов термического превращения илидов

Апробация работы. Результаты исследований доложены на XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1998 г), на 6 Международной конференции «Химия карбенов и других интермедиатов» (Санкт-Петербург, 1998 г), на 19 Международном симпозиуме по органической химии серы (Sheffield, UK, 2000 г), на I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г), на 4 Международном симпозиуме по химии и применению фосфор, сера и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002 г), на

Международной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003 г), на VII Конференции по химии карбенов и других интермедиатов (Казань, 2003 г), на Всероссийской научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006 г)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 обзора, 25 статей из них 24 в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов докторской диссертации, и тезисы 26 докладов

Структура и объем работы Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Илиды серы в синтезе гетеро- и карбоциклических соединений», обсуждения результатов,

экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы Ее содержание изложено на 234 страницах машинописного текста и включает 4 таблицы, 8 рисунков и список литературы из 210 наименований

Автор выражает искреннюю благодарность академику РАН Толстикову Генриху Александровичу за ценные консультации, данные при выполнении диссертационной работы

1. Разработка схемы синтеза новых имидозамещенных кетостабилизированных сульфониевых илидов на основе аминокислот

В качестве исходных соединений для получения имидозамещенных кетостабилизированных илидов серы были выбраны аминокислоты в связи с их доступностью и возможностью использования оптически чистых Б- и Ь-изомеров Была разработана схема, согласно которой хлорангидрид защищенной аминокислоты через стадию диазокетона превращали в а-бромметилкетон (реакция Арндта-Айстерта) и далее при взаимодействии с диметилсульфидом в сульфониевую соль Депротонирование последней смесью насыщенного раствора поташа и гидроксида натрия давало сульфониевый илид (схема 1)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Схема 1

PGHN

- HB)

PGHN

■SMe2

PG - защитна? группа, R = H, Alk, Bn , n = 0, 1, 2, 3

Одним из важных этапов в разработке схемы являлся выбор защиты для аминогруппы Такие легко снимаемые защитные группы, как трифторацетильная, формильная или ацетильная были исключены, так как при синтезе илидов используются кислоты и основания Получение хлорангидридов Ы-тозил-, Т<[-бензоил- и И-карбобензоксиаминокислот сопровождалось осмолением, что приводило к снижению выхода Кроме того, получить илиды из соответствующих сульфониевых солей не удалось, что связано с лабильностью защитных групп в условиях депротонирования. Использование в качестве защиты карбопентафторбензоксигруппы позволило увеличить выход хлорангидридов и получить илиды серы 1 и 2 из а-аланина и пролина по схеме 1

«Ме2

еда" СГ "МВТ "У вМег <¡1

о А /ч 2<75%>

1 (45%) ° ° ед

Однако применение этой защиты в случае у- и 6-аминокислот привело к лактамизации последних на стадии получения хлорангидридов Образование лактамов удалось предотвратить, используя фталильную защиту Дальнейшие исследования показали, что фтапильная защита является оптимальной и дает наилучшие результаты для всех аминокислот независимо от их строения, поэтому в дальнейшем для синтеза илидов серы была использована именно это защитная группа

Был получен целый ряд илидов из фталилзамещенных а-, р-, у- и 5-аминокислот глицина За, а-аланина ЗЪ, валина Зс, лейцина Зс1, фенил-а-аланина Зе, Р-аланина у-аминомасляной Зg, 5-аминовалериановой ЗЬ, р-фенил-р-аланина 31 (схема 2)

Схема 2

п = О Р! = Н (а), Ме (Ь), СНМе2 (с), СН2СНМе2 (<!), СН2РИ (в) К = Н п=1(0,2(д),3(И) |Ч = РИ,П = 1 (|)

Реагенты и условия а) 8<ЭС12, РШ, 80°С, Ь) СН2К2, И20, 0-5°С, с) НВг, ЕЬО., П, <1) Ме28, Ме2СО, rt.fi) смесь К2СОз (насыщ) и 12,5Ы ЙаОН, 10"С

Хлорангидриды 4а-1 получали практически с количественными выходами в виде стабильных в сухой атмосфере кристаллических соединений Взаимодействие 4а-1 с эфирным раствором СН2К-> и далее с

концентрированной НВг (выделение диазокетонов, как правило не проводилось) с выходами более 80% давало а-бромметилкетоны 5а-1 - белые или светло-желтые кристаллы Реакция 5а-1 с Ме28 приводила к сульфониевым солям 6а-1 (67-85%) с температурой плавления в интервале 110-140°С Депротонированием последних получали стабилизированные илиды 7а-1 с выходами 84-95%

Илиды 7а-1 представляют собой устойчивые светло-желтые или светло-зеленые кристаллические вещества Спектры илидов имеют ряд характерных особенностей Делокализация отрицательного заряда илидного атома углерода на карбонильной группе дает длинноволновое смещение полосы поглощения этой группы до 1550 см"1 в ИК-спектре и сильнопольный сдвиг сигнала С в область 184 м д в спектре ЯМР С Синглет протона при илидном атоме С в спектре ЯМР *Н находится в области 3,7 мд, а химический сдвиг илидного атома С в спектре ЯМР 13С наблюдается в интервале 49-52 м д

2. Сульфониевые илиды, стабилизированные сложноэфирной группой

Илиды серы, стабилизированные сложноэфирной группой, практически не описаны в литературе, хотя они могут являться ценными интермедиатами в синтезе О- и Б-содержащих соединений

Для получения илида серы, стабилизированного сложноэфирной группой, из 1М-фталил-у-аминомасляной кислоты Зg синтезировали а-бромметиловый эфир 8. К сожалению, получить далее сульфониевую соль не удалось (Схема 3)

Схема 3

о о

soa2 (Г он EJT*

МеОН

Br Me2S

СОгМе

Синтез сульфониевых солей с другими сложноэфирными заместителями оказался более удачным (схема 4) Конденсацией N-гидроксиметилфталимида 9 и N-гидроксифталимида 13 с хлорангидридом монобромуксусной кислоты в присутствии эквимольного количества пиридина получили бромацетаты 10,14. Взаимодействие 10 с 20-кратным избытком Me2S без растворителя дало соль 11 Однако, при депротонировании соли 11 происходил гидролиз сложноэфирной группы с образованием исходного N-гидроксиметилфталимида 9 Попытка получить илид серы "in situ" в условиях МФК с использованием в качестве «ловушки» окиси мезитила также не увенчалась успехом - образовался только сульфид 12 При получении сульфониевой соли из бромацетата 14, она сразу же претерпевала дезалкилирование, давая сульфид 15.

Схема 4

-—-он

N-(Д—

Br b _

10 (95%)

О ♦ / _

-О-"-—'S\Br 9

1 (98%)

С г-С

12 (85%)

!—ОН

—О

>-ч

Me3S Br

.0 V-Ч к

13 о 14(90%) ° О Вг 15(83%) ° О SMe

Реагенты и условия: а) ВгСН2СОС1, С6Н6, Ру, 5°С, b) Me2S, с) NaOH, К2С03, СНС13, 10°С; d) КОН, ТГФ, ТЭБАХ, 85%

Помимо «солевого метода», заключающегося в депротонировании сульфониевых солей, в последнее время также широко используется «карбеновый метод» синтеза илидов непосредственно из диазосоединений Образование илидов происходит за счет электрофильного присоединения к атому серы карбеноидной частицы, генерируемой из диазогруппы под действием соединений переходных металлов (преимущественно Rh или Си) Поэтому была разработана схема синтеза соответствующих диазоэфиров 16 и 17 из спиртов 9 и 13, для чего использовали хлорангидрид тозилгидразинглиоксалевой кислоты в присутствии NaHC03, с последующей обработкой "in situ" образующихся эфиров глиоксальтозилгидразина эквимольным количеством Et3N (схема 5)

Схема 5

cAtrN О __ ^

NH-S-/ Л-СНз 16 (82%) it ..

N—О.

i=N2 О

У-*

О о >2

17(71%)

18 (15%) О О

чмГ

■SMe2

19 (15%) О О

SMe2

Реагенты и условия а) ЫаНС03/ Е^Ы, СН2С12, Ь) Ме28, Си(ГШ)2, СН2С12,40°С

Генерирование илидов серы 18 и 19 проводили в присутствии катализаторов ацетата родия КЬ2(ОАс)4 и трифлата меди Си(СЛТ)2 При

использовании ЯЬ2(ОАс)4 образование сульфониевого илида не наблюдалось, а в присутствии Си(ОТ^ были получены илиды с выходом 15% Илиды 18 и 19 очень нестабильны и быстро разрушаются, поэтому в чистом виде их выделить не удалось Об образовании илидов судили по характерному длинноволновому смещению полосы поглощения карбонильной группы в ИК-спектре до V 1588 см"1

3. Синтез циклических илидов серы

Сигматропные перегруппировки нестабилизированных циклических илидов серы широко используются в синтезе различных карбо- и гетероциклических соединений Однако примеров применения стабилизированных циклических илидов в литературе практически нет Было интересно синтезировать и изучить свойства фталимидзамещенных циклических илидов серы В качестве исходного использовали метионин 20 и по предложенной схеме получили шестичленный циклический шщд 21 в виде устойчивого кристаллического соединения (схема 6) Интересно отметить, что на стадии синтеза бромкетона последний сразу же циклизовался в соль 23 Также была изучена возможность синтеза илида 21 внутримолекулярной циклизацией диазосульфида 22 в присутствии разных катализаторов ЯЬ2(ОАс)4, Си(ОТ1)2, Си(асас)2 Оказалось, что независимо от природы катализатора, образование илида протекает очень медленно (15 ч) с выходом 50% Использование УФ-облучения позволило уменьшить время реакции до 4 ч, однако не повлияло на выход илида

Необходимо отметить, что нагревание соли 23 при температуре 130°С без растворителя дало циклический сульфид 24 практически с количественным выходом

Схема 6

Реагенты и условия а) ЗОС12, РЬН, 80°С, Ь) СН2Ы2, Е120, 0-5°С, с) НВг, ЕЬО, г I, <1) смесь К2С03 (насыщ ) и 12,ЯМ ЫаОН, 10°С, е) кат , {) 130°С, 98%

Для сравнения химических свойств пяти- и шестичленных циклических илидов серьг была также разработана схема синтеза илида из цистеина 25 (схема 7) Алкилированием йодистым метилом получили Б-метилцистеин 26, из которого далее по обычной синтезировали илид Депротонирование соли 27 Е13М в этаноле или смесью К2СО3 и ИаОН не дало циклический илид, соль осталась неизменной Использование ЫаН в ТГФ дало сложную смесь продуктов Нагревание соли 27 в кипящем ацетоне привело к циклическому сульфиду 28

Схема 7

а) СН2Ы2) Е1?р, 0-5°С, е) НВг, Е1аО, г 1, 0 МеА Ме2СО, г г g) Ме2СО

4. Оптически активные сульфониевые илиды

Использование оптически чистых соединений имеет большое значение в синтезе биологически активных веществ В связи с этим, была изучена возможность получения оптически активных илидов из Ь- и Б-аминокислот

По стандартной схеме синтезировали илиды из Ь-а-аланина, Ь- и О-р-фенилаланина, Ь- и О-лейцина, а также циклический илид из Ь- и Г)-метионина Было установлено, что при химических превращениях рацемизации не происходит, и все полученные илиды имеют высокую оптическую чистоту Этот вывод был подтвержден исследованием зависимости оптического вращения от длины волны Кривые дисперсии оптического вращения (ДОВ) энантиомерных пар а-бромкетона, илида и метилового эфира К-фталил-Р-фенилаланина и циклического илида и метилового эфира К-фталилметионина в интервале 700-350 нм имели плавный и симметричный характер, что свидетельствует об отсутствии рацемизации в ходе реакций

Также был получен оптически активный сульфониевый илид из Ь-пролина, схема синтеза которого несколько отличалась от стандартной (схема 8) Из защищенного Ь-пролина и метилхлорформиата С1С02Ме получали ангидрид 29, который при взаимодействии с эфирным раствором СН2]Ч2 давал с выходом 78% диазокетон 30 Использование хлорангидрида 31

оказалось менее эффективным, так как выход 30 составил только 56% Далее по обычной схеме получали илид 32 (выход 98% или 40% в расчете на диазокетон) Использование карбенового метода - разложение диазокетона 30 в присутствии Ш12(ОАс)4„и Ме28 - позволило повысить вьгход илида до 61% с сохранением оптической активности

Схема 8

Реагенты и условия а) ВгС1, ЫаОН, г t, 75%, Ь) (СОС1ЫДМФА, СН2СЬ, г г, с) СЩ^, ЕЬО, -5 °С, 56%, а) СЮОгМе/Е^М, Е^О, п , с) СН2Ы2, Е^О, 0-5°С, 78%, 0 НВг, СН2С12, П, 74%, г) МеА Ме2СО, П, 55%, Ь) К2СОз, ЫаОН, СНСЬ, -5 °С, 98%, I) Ю12(ОАс)4, Мегв, СН2С12, 40 °С, 50%

5. Реакции синтезированных сульфониевых илидов

Типичными реакциями стабилизированных илидов серы являются реакции взаимодействия с акцепторами Михаэля, в результате которых образуются 1,2-дизамещенные циклопропаны, и реакции ацилирования, причем взаимодействие может проходить как по илидному атому углерода, так и по кислороду карбонильной группы

С кетонами и альдегидами в большинстве случаев стабилизированные сульфониевые илиды не взаимодействуют, тем не менее, имеется несколько работ, где сообщается о выделении оксиранов, выход которых не превышает 10-15%

Илиды, синтезированные из а-аланина 7Ь, р-фенил-р-аланина 71 и пролина 32, при взаимодействии с метилакрилатом образуют 1,2-дизамещенные циклопропаны в виде равновесной смеси цис- и трансизомеров 33-35. В случае илида 7Г, полученного из р-аланина, реакция с метилакрилатом протекает стереоселективно с образованием транс-изомера 36 (схема 9)

Схема 9

СОгМе

СОДИе

34(60%)

СОзМе

к о

35 (80%) О

С02Ме

.вМе,

36(85%)

Реакция илидов 7Ь, 71 с акрилонитрилом при 80°С привела к неожиданным продуктам - 1,1-Дизамещенным циклопропанам 37,38 (схема 10)

Схема 10

.ЭМсг

37(75%)

ЗМег

СМ

38 (80%)

Объяснить образование 1,1-дизамещенных циклопропанов можно, предположив следующий механизм реакции бетаин А, вследствие 1,3-сдвига ацильной группы и миграции протона, превращается в более стабильный бетаин В, который после элиминирования диметилсульфида образует циклопропановое производное (схема 11)

Схема 11

о о

„Д. 11 ,вМе2 О + О

А В

N0-

В случае илидов 32 и 7а, полученных из пролина и глицина, циклопропанирование акрилонитрила протекало с образованием смеси 1,2- и 1,1-замещенных циклопропанов в соотношении 39а 39Ь = 1 3 и 40а:40Ь =14 (схема 12)

Схема 12

Циклический илид 21 при взаимодействии с акрилонитрилом давал сложную смесь продуктов, в которой циклопропаны отсутствовали

Реакции ацилированния синтезированных илидов изучали взаимодействием последних с эквимольными количествами уксусного ангидрида и хлористого бензоила в толуоле при 110°С

Схема 13

Во всех случаях ацилирование уксусным ангидридом протекало с образованием продуктов С-ацилирования - дважды стабилизированных сульфониевых илидов 41-43, 46, 48, 49 (схема 13) Взаимодействие илидов с хлористым бензоилом приводило, как правило, к преимущественному образованию продуктов О-ацилирования - енолбензоатам 44,45 Однако, в случае илида 71, синтезированного из р-фенил-р-аланина, образовалась сложная смесь продуктов, из которых удалось выделить енолбензоат 47 с выходом 15% и продукт внутримолекулярной циклизации илида -индоли^идиндион, о котором будет сказано ниже При взаимодействии же циклического илида серы 21 с ВгС1 произошло раскрытии тианового кольца и димеризация образовавшегося бензоата в дисульфид 50.

Реакция исследуемых илидов с альдегидами (бензальдегид, акролеин) при различных условиях, в том числе с использованием высокого давления (10 кбар) не привела к образованию эпоксидов

Характерные для кетостабилизированных илидов перегруппировочные продукты - еноловые эфиры 51,52, были выделены при термолизе илидов 7Ь и 7Г в Н20 в течение 5 час Однако выход их не превышал 12%, а основным направлением реакции являлась внутримолекулярная циклизация исходных илидов, о которой будет сообщено в следующем разделе

51 52

6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных ¡У-фталимидзамещенных илидов серы

При изучении свойств сульфониевых илидов, полученных из а- и р-аланинов, практически во всех реакциях в которые они вовлекались, наблюдалось образование неизвестных продуктов с выходом от 5 до 15%

Обнаружению соединений помогла их ярко-желтая окраска и интенсивное свечение при УФ облучении

С целью установления структуры неизвестных соединений провели термолиз илидов 7Ь,с,е (кипячение в ацетонитриле в течение 3 часов) и колоночной хроматографией с выходом 20-25% выделили кристаллические вещества ярко-желтого цвета - продукты внутримолекулярной циклизации с пирролизидиндионовой структурой 53-55 (схема 14) При более длительном кипячении илидов 7с,е в ацетонитриле (5-8 ч) происходило окисление продуктов циклизации 54,55 кислородом воздуха до третичных спиртов 56,57.

Схема 14

53 К: = Ме 56 Л = СЯМе2

54 И-СИМез 57 к - СН2И.

55 й = СН2РЬ

Циклизация илида, полученного из р-аланина, в этих же условиях протекала с образованием индолизидиндионового производного 58 с выходом 30% (схема 15)

Схема 15

Таким образом, нами была обнаружена новая для илидов серы реакция с карбонильной группой, протекающая с образованием двойной связи До сих пор такие реакции были известны только для илидов фосфора (реакция Виттига), описанные в литературе взаимодействия сульфониевых илидов с кетогруппой проходили как нуклеофильное присоединение с образованием эпоксидов

Структуры полученных соединений установили на основании данных ЯМР, УФ, ИК и масс-спектров Кроме того, был сделан рентгеноструктурный анализ соединений 54, 55, 57. Показано, что во всех структурах пирролизидиндионовые фрагменты плоские, с узловым плоскотригональным атомом азота, карбамидные группы и атомы серы компланарны плоскости трицикда, а разрешение стерических затруднений при хиральном атоме углерода происходит за счет разворота изопропильной группы в структуре 54 и бензильного фрагмента в структурах 55 и 57 по связи С-С относительно пирролизидинового тридикла и вывода карбонильных и гидроксильной групп из его плоскости (рис 1)

Рис. 1 Общий вид молекулы 54

Следует отметить, что соединение 57 представляет собой кристаллогидрат. Молекулы в кристалле объединены прочными водородными связями и образуют псевдоцентросимметрические димеры (рис.2). В кристаллах 54, 55 между молекулами имеются только общие ван-дер-ваальсовые взаимодействия.

Рис.2. Структура кристаллогидрата 57

Поскольку полученные пирролизидин- и индолизидиндионы могут быть использованы в качестве удобных синтонов для синтеза ряда алкалоидоподобных соединений, были проведены исследования по оптимизации процесса с целью увеличения выхода продуктов циклизации. Из литературы известно, что внутримолекулярная циклизация подобных фосфониевых илидов катализируется бензойной кислотой. Проведение реакции 7{ в толуоле при П0°С с добавлением эквимольного количества бензойной кислоты позволило повысить выход индолизидиндиона 58 до

85% Наблюдалось также образование небольших количеств кетосульфида 59 (10%) и метилбензоата (схема 16)

Схема 16

хЯ .о

_ + ВгОН Г^аг—\

«Ме2

58 (85%)

59(10%)

В этих же условиях циклизация илидов 7Ь,с,е из а-аминокислот дала пирролизидиндионовые производные 53-55 с выходами 83-85%

Интересно отметить, что в отличие от илидов, содержащих фталимидную группировку, сульфониевые илиды с пиролидин-2,5-дионовой 60 и 4-метил-1,2-дикарбимидциклогекса-3-еновой 61 группами не вступают в реакцию циклизации Основными продуктами в случае илида 61 являются кетосульфид 62 и кетобензоат 63 (схема 17), а илид 60 дает сложную смесь соединений

Схема 17

смесь продуктов

7. Изучение влияния строения и природы заместителей на внутримолекулярную циклизацию илидов серы

7.1. Влияние заместителей во фталимидном фрагменте на стереохимию реакции циклизации

С целью изучения влияния различных заместителей во фталимидном фрагменте на стереохимию реакции циклизации были синтезированы илиды с нитрогруппой в 3 и 4 положении и хлорным заместителем в 3 положении фталимидного фрагмента 64-66 (схема 18) Влияние положения и характера заместителя сказалось уже на стадии синтеза илидов Так, если атом хлора в 3-ем положении фталимидной группы не оказывал отрицательного влияния на выход и илид 64 образовывался практически количественно, то выход илида 65 с более объемной нитрогруппой в 3-ем положении составил всего 12% Илид 66 с нитрогруппой в 4-ом положении фталимидной группы был получен с выходом 62%

Было показано, что в случае 3-замещенных илидов 64, 65 реакция протекает региоселективно по наименее стерически затрудненной карбонильной группе с образованием соединений 67 или 68 Заместитель в положении 4 не оказывает существенного влияния на селективность процесса и соотношение образующихся изомеров 69а,Ь примерно одинаковое (схема 18)

Схема 18

;

суч-

'ЭМег Вг~

ЗМе2

64 Я = С| (90%),

65 Я = N02 (12%)

67 14=0 (75%),

68 МОг(62%)

ЭМег

69а (52%)

69Ь (36%)

7.2. Влияние заместителей при атоме серы

Для изучения влияния заместителей при атоме серы на реакцию внутримолекулярной циклизации синтезировали илиды, содержащие тиофановый фрагмент 70 и группы я-РгёМе 71 и г-ВиБЕ! 72 (схема 19). Илиды получали депротонированием сульфониевых солей, синтезированных реакцией бромкетона 5Г с тиофаном и несимметричными сульфидами п-РгёМе и /-Ви8Е1

Схема 19

О—|р-Рй 73

Реагенты и условия а) С4Н98 Ь) К2СОз, К'аОН, с) ВгОН, РШ, 110°С, а) п-РгёМе, е) 1-ВиЭЕ!

Можно отметить, что в реакции внутримолекулярной циклизации более объемные заместители при атоме серы привели к уменьшению выходов конечных продуктов Циклизация илида 70 протекала с образованием индолизидиндиона 73 с выходом 54% Раскрытие тиофанового кольца сопровождалось образованием бензоата В случае илидов 71 и 72 была получена смесь двух продуктов циклизации 74,75 (4 1) и 76,77 (3 1), с преимущественным образованием индолизидиндионов с более длинным алкильным радикалом при атоме серы

Известно, что сульфониевые и сульфоксониевые илиды различаются по свойствам, поэтому было интересно посмотреть поведение сульфоксониевых илидов в условиях реакции циклизации С этой целью при взаимодействии диметилсульфоксоний метилида (илид Кори) с хлорангидридом М-фталил-р-аланина был получен сульфоксониевый илид 78 При нагревании с ВгОН в толуоле 78 также дает продукт циклизации - индолизидиндион 79, хотя и с меньшим выходом, чем аналогичный сульфониевый илид (45%) (схема 20)

Схема 20

с^

Ме

79 (45%)

7.3. Влияние строения исходной аминокислоты на циклизацию

илида

Как было показано выше, илиды 7Ь,е,с синтезированные из а-аминокислот (а-аланина, фенил-а-аланина, валина) и имеющие метальный, бензильный или изопропильный заместители, дают продукты циклизации 5355 с выходами 83-85%, причем природа заместителя практически не влияет на выход продуктов

Исследование поведения илида 7а, синтезированного из глицина, в условиях реакции внутримолекулярной циклизации показало, что отсутствие заместителя в а-аминокислоте ведет к преимущественному протеканию реакции взаимодействия илида с бензойной кислотой и практическому отсутствию процесса циклизации В качестве основного продукта реакции был выделен кетобензоат 80, пирролизидиндион же был обнаружен лишь в следовых количествах (схема 21)

Схема 21

° /° о

Оц^у^- — иц>лг~ос,№

7, О ° 80

78 (80%)

, Более активными в реакции внутримолекулярной циклизации оказались р-аминокислоты Как было показано выше, сульфониевый илид из Р-аланина давал индолизидиндионовое производное с выходом 85% Введение ароматического кольца в р-положении к фталимидному фрагменту способствовало самопроизвольной циклизации илида, полученного из 14-фталил-р-фенил-р-аланина 71, уже при комнатной температуре При нагревании в толуоле с бензойной кислотой выход индолизидиндиона 81 составил 92% (схема 22)

Схема 22

^Ме2 ВгОН,110"С

Еще легче циклизовался сульфониевый илид 82, полученный из фталевого ангидрида и антраниловой кислоты и имеющий ароматическое кольцо в а-положении к фталимидному фрагменту (схема 23). В чистом виде выделить илид 82 не удалось, так как при депротонировании соли он самопроизвольно циклизовался в индолизидиндион 84.

Схема 23

Реагенты и условия Ь) БОСЬ, РЬН, 80°С, с) СН2)М2, Е120, 0-5°С, 95%, с!) 40%-водн НВг, г С, 89%, с) МегБ, Ме2СО, г 1, 84%, Г) смесь К2СОэ (насыщ) и 12,5КТ ЫаОН, 10°С, 68%

При введении в реакцию илидов серы, синтезированных из у-аминомасляной 7g и 5-аминовалериановой 7И кислот (схема 24) и илида 91, полученного из гомолога №-фталил-р-фенил-р-аланина (схема 25), образования семи- или восьмичленных циклов не наблюдалось Основными продуктами в случае илидов из незамещенных аминокислот оказались

кетосульфиды 85, 86 и кетобензоаты 87,88, а в случае илида 91 с фенильным заместителем образовалась сложная смесь продуктов

Схема 24

SMe2

о О

7g(n = 2),7K(n-3)

85 11-2 (39%)

86 п=3 (40%)

'SMe

OCOPh

87 .1=2 (37%)

88 п-3 (39%)

Схема 25

/Р И1

о 90

9 рь

/? Ф е f № Р1 Р рь

aVnr». — о^ггг- —

Реагенты и условия a) t-BuOH, C6H5COOAg, Et3N, 70%, b) КОН, t-BuOH, 42%, с) SOCl2, CsHe, reflux, d) CH2N2, Et20, 5°C, 60%, e) HBr, rt, 87% , f) Me2S, 24ч, rt, 98%, g) смесь K.2CO3 (насыщ ) и 12,5N NaOH, 10°C, 83%

Необходимо отметить, что аналогичный фосфониевый илид в этих же условиях дает продукт циклизации — азепиновое производное с 85% выходом

"" о

РРНз

PPI13

85% 1

Введение в реакцию внутримолекулярной циклизации илидов 18,19, стабилизированных сложноэфирной группой, могло бы стать удобным методом построения лактонных колец Однако в ходе реакции образовалась сложная смесь соединений, идентифицировать которую не представилось возможным (схема 26)

Схема 26

SMe2

сложная смесь продуктов

8. Модифицированный метод синтеза пирролизидин- и индолизидиндионов

В последнее время в синтезе гетероциклических соединений с использованием илидов серы широко применяется карбеновый метод генерирования илидов При этом, как правило, илиды в чистом виде не выделяются, а сразу же вовлекаются в последующие реакции

Использование карбенового метода в синтезе пирролизидин- и индолизидиндионов позволило бы исключить несколько стадий (синтез бромкетонов, солей и их депротонирование) и провести реакции получения илидов и их циклизации в одном реакторе Для исследования были выбраны диазокетоны, полученные по обычной схеме из р-аланина и Р-фенил-а-аланина (схема 27) Реакцию проводили, нагревая смесь диазокетона и Ме28 с каталитическим количеством Ю12(ОАс)4 в толуоле при 40°С Ход реакции и образование илидов контролировали с помощью ТСХ После полной конверсии диазокетона в реакционную смесь добавляли рассчитанное количество ВгОН и нагревали до кипения В результате выходы индолизидиндиона 58 и пирролизидиндиона 55 в расчете на исходные диазокетоны увеличились примерно на 20% (выход 63 и 60 с использованием солевого метода составил 49% и 41% соответственно, с использованием карбенового метода - 68% и 63%)

Схема 27

В случае диазокетона 93 более активным катализатором оказался трифлат меди Си2(ОТГ)4 (схема 28) Так, при использовании Ю^ОАс^за 24 ч конверсия диазокетона не превышала 25%, в то время как с Си2(ОТ04 реакция проходила полностью в течение 5 ч, при этом образующийся илид самопроизвольно циклизовался в индолизидиндионовое производное 84 Выход продукта 84 составил 53%, примерно столько же, сколько и при использовании солевого метода в расчете на диазокетон

Схема 28

\_/ сн2а2/$ '

I 40°С '

вМе2

84 (63%)

9. Илиды серы из 1Ч-фталилглутаминовой кислоты

Для расширения области применения внутримолекулярной циклизации илидов серы в синтезе полициклических азотсодержащих структур мы провели синтез сульфониевых илидов из Л^фталилглутаминовой кислоты Так как глутаминовая кислота является двухосновной, возможно получение трех илидов серы - по а-, у- и обеим карбоксильным группам (обозначим их условно как а-илид, у-илид и бисилид) Для сравнения использовали оба метода синтеза илидов — солевой и карбеновый

На схемах 29-31 представлено получение соответственно у-илида 94, бисилида 95 и а-илида 96

Синтез у-илида 94 осуществляли исходя из диазокетона 97, полученного по реакции Арндта-Айстерта взаимодействием М-фталилглутаминовой кислоты 98 с 80С12 с образованием ангидрида 99, который далее обрабатывался раствором диазометана

Реагенты и условия а) 80С12, РЬН, 80°С, 18%, Ь) СН2Ы2, Е(2Г), 71%, с) НВг, Ег20, г 1, 82%, й) Мезв, Ме2СО, г 1, 61%, е) ИаН, ТГФ, г г, 110 (19%), 111 (32%), 1) М12(ОАс)4, МеА РШ, 80°С, g) Й7.0Н, РЬМе,110°С, 110 (35%)

Схема 29

110

Для синтеза бисилида 95 кислота 98 была переведена в дихлорангидрид

100 действием РСЦ, из которого с выходом 98% был получен дидиазокетон

101

Схема 30

Реагенты и условия а) РС15, СС14, 77°С, 79%, Ь) СН2Ы2, И,О, -5°С, 98%, с) НВг, ЕШ, г г, 93%, (1) МеА Ме2СО, П, 70%, е) ЫаН, ТГФ, П, 45%, 1) И12(ОАс)4, Ме28, РЫТ 80°С, 17%, g) ВЮН, РЬМе,110°С, 40%

Для синтеза а-илида 96 был получен а-диазокетон 102 по реакции Арндта-Айстерта из ЛГ-фталил-у-метилового эфира глутаминовой кислоты 103.

Схема 31

Реагенты и условия а) ЗОС12, РЬН, 80°С, Ь) СН2Ъ!2, В1гО, -5°С, 62%, с) НВг, Е^О, г I, 99%, а) Ме28, Ме2СО, И, 69%, е) ИаН, ТГФ, 14, 82%, О Ш12(ОАс)4, Ме28, РШ, 80°С, 10%, g) ВгОН, РЬМе,110°С, 56%

Далее синтез илидов осуществляли по обычной схеме Необходимо отметить, что все полученные илиды нестабильны и быстро разлагаются с образованием смеси продуктов уже при комнатной температуре, поэтому снять спектры чистых илидов оказалось затруднительно Однако, факт их образования был зафиксирован по характерному для кетостабилизированных илидов длинноволновому смещению в ИК спектре полосы поглощения карбонильной группы, связанной с карбанионом, в область V 1540 см"1 и сильнопольному сдвигу сигнала, атома С этой группы в область 182 мд в

спектре ЯМР 13С. Образование илидов было подтверждено также данными элементного анализа, проведенного непосредственно после их получения

В случае карбенового метода илиды получали разложением диазокетонов 97,100,101 в присутствии Me2S и катализатора Rh2(OAc)4 в кипящем бензоле В качестве растворителя выбрали бензол в связи с высокой стабильностью диазокетонов, которые при более низких температурах не вступают в реакцию Ход реакции и образование илидов контролировали с помощью ТСХ После отгонки растворителя и добавления толуола и BzOH полученные илиды вовлекались в реакцию внутримолекулярной циклизации

Исследования показали, что у-илид серы 94, как и ранее исследованные илиды из у-аминокислот, не вступает в реакцию циклизации с образованием семичленного цикла, а дает линейный сульфид 110 (19%) и кетобензоат 111 (32%). Илид 94, полученный карбеновым методом, в этих же условиях образует трудноразделимую смесь продуктов Однако, если проводить реакцию без добавления бензойной кислоты можно получить сульфид 110 с выходом 35% в расчете на диазокетон (схема 29)

Бисилид 95 при нагревании образует промежуточный дикарбен, который дает продукт внутримолекулярной димеризации - циклогептеновое производное 112 с выходом 40% в расчете на илид 95 или 12% в пересчете на диазокетон 101 в случае солевого и 17% в случае карбенового метода (схема

30)

а-Илид 96 уже при комнатной температуре самопроизвольно циклизуется с образованием пирролизидиндионовой структуры 113 (схема

31). При кипячении а-илида в толуоле в присутствии BzOH выход продукта 113 составил 56% в расчете на илид или 31 % в пересчете на диазокетон 102 В случае карбенового метода продукт внутримолекулярной циклизации образуется с выходом 10%

Таким образом, было установлено, что в реакцию внутримолекулярной циклизации с образованием пирролизидиндионовой структуры вступает только а-илид 96, для илидов 94 и 95 энергетически более выгодными оказались конкурирующие реакции - образование промежуточного дикарбена и его димеризация для илида 95, и образование метилтиокетона и оксобензоата для илида 94 Относительно низкие выходы полученных соединений объясняются низкой стабильностью илидов, которые в условиях реакции претерпевают разложение и образуют много побочных трудноразделимых продуктов

Для сравнения была исследована возможность синтеза соединения с семичленным циклом из илида фосфора 94а, полученного по у-карбоксильной группе «V-фталилглутаминовой кислоты При нагревании илид 94а по реакции Виттига образует два продукта внутримолекулярной циклизации по амидной кетогруппе - соединение с тетрагидроазепиноизоиндолдионовой структурой 114 с выходом 25% и по сложноэфирной кетогруппе - циклогексеновое производное 115 с выходом 53%

9.1. Квантовохимическое исследование особенностей превращения сульфониевых илидов, синтезированных из А'-фталилглутаминовой

кислоты

На примере илидов серы, полученных из А'-фталилглутаминовой кислоты, были проведены квантовохимические исследования возможных направлений трансформации илидов с точки зрения их термодинамической предпочтительности Для этого провели расчет энергий Гиббса возможных направлений реакций илидов путем квантовохимического моделирования с использованием программ PC GAMESS v 6 4 и HyperChem в полуэмпирических приближениях AMI и РМЗ

При нагревании а- 96 и у-илида 94 в условиях реакции внутримолекулярной циклизации возможно образование трех видов соединений продуктов циклизации (пирролизидиндионовой структуры из а-илида или циклогептеновой из у-илида), кетосульфида и кетобензоата (схема 32)

Схема 32

Предпочтительность возможных направлений превращений илидов 97, 95 рассматривали в условиях термодинамического контроля Полученные расчетные значения свободных энергий Гиббса для разных температур реакции по методу AMI с использованием пакета PC GAMESS приведены в табл 1

Таблица 1

Температурные зависимости расчетных значений свободных энергий Гиббса __реакций трансформации илцдов 96,94_

Соединение Дв, кДж/моль

25 С 80 *С 110'С 150 С

А -62 -69 -72 -77

В -15 -17 -18 -18

С 14 17 20 23

О -35 -43 -48 -53

Е -36 -36 -36 -36

Р -22 -22 -23 -23

В случае а-илида 96 расчетные значений свободных энергий Гиббса показывают, что предпочтительным является образование пирролизидиндионовой структуры А, что хорошо коррелируется с экспериментальными данными

В случае у-илида 94 возможно образование всех трех продуктов, а при повышении температуры образование продукта циклизации Б становится предпочтительным Однако, экспериментальные данные свидетельствуют об образовании только линейных производных Е и Р

Исходя из расчетных данных для а- и у-илидов и экспериментальных данных для бисилида 95 возможно образование четырех продуктов - с пирролизидиндионовой структурой А и В, с семичленным циклом С и продукта внутримолекулярной димеризации промежуточного дикарбена Б (схема 33), для которых и были проведены расчеты значений свободных энергий Гиббса, включая цис- и /ираме-изомеры соединения Б (табл 2)

Схема 33

95—

Таблица 2

Температурные зависимости расчетных значений свободных энергий Гиббса

Соединение ДО, кДж/моль

25 С 80 С 110'С 150 С

АМ1 РМЗ АМ1 РМЗ АМ1 РМЗ АМ1 РМЗ

А -59 -129 -68 -136 -77 -140 -79 -144

В -33 -129 -38 -134 -41 -137 -44 -140

С -108 -133 -125 -146 -134 -153 -145 -163

цис-П -146 -263 -163 -279 -172 -288 -184 -299

транс-О -149 -265 -166 -281 -175 -290 -187 -301

Из таблицы 2 видно, что образование циклогептенового производного Б является наиболее энергетически выгодным процессом, причем вероятность образования цис- и транс-изомеров практически равнозначна с небольшим

преимуществом образования транс-изомера, что вполне согласуется с данными эксперимента

10. Синтез и циклизация бисилида серы из ß-фенил-Р-аланина и пиромеллитового диангидрида

В продолжение работ по изучению внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных сульфониевых илидов как удобного метода построения полициклических конденсированных систем с индолизидиндионовыми структурами была разработана схема синтеза бисилида серы, исходя из продукта конденсации ß-фенил-Р-аланина и пиромеллитового диангидрида

Пиромеллитовый диангидрид 116 и ß-фенил-р-аланин, взятые в соотношении 1 2 соответственно, при нагревании в нитробензоле (155-160°С) дали дикислоту 117, которая была переведена в диангидрид действием метилхлорформиата в присутствии эквимольного количества N-метилморфолина Диангидрид без выделения из реакционной массы обработали раствором CH2N2 и получили дидиазокетон 118 Далее по обычной схеме получили бисилид серы 121а (схема 34), который ввели в реакцию внутримолекулярной циклизации Было установлено, что реакция протекает региоспецифично с образованием изомера 122а с цисоидным взаимным сочленением дигидропиридиноновых колец при пирридоизоиндоле

Схема 34

о о

Ph „ О PhO .О рь О

о 117 О

{? Р"Я\ /Р Р1 о d.e о PhO, о и, о f,e

00 00

118 R = CHN2 120а R = SMe2

119 I! = CHjBr 120b-R = PFhj

O PhO P Ph O

-кДгH-R

O O

121a R = SMe2

121b R = PPh3 122a R = SMe

122b R = H

Реагенты и условия a PhN02, 155-160С, 95%, b CICOOMe, CH2N2, ТГФ, ОС, 76%, с HBr, CH2C12, 20C, 90%, d. Me2S, Me2CO, 120a (68%), e PPh3, Me2CO, 120b (63%),/ NaH, ТГФ, 121a (63%), g NaOH, K2CO3, CHC13, 121b (96%), h BzOH, PhMe, 110°C, 122a (66%), 122b (10%)

Строение 122а подтверждено спектральными характеристиками Доказательством г^мс-сочленения служит наличие двух сигналов протонов Н(7) и Н(14) ароматического кольца в области Зн 8 31 м д и 9 45 мд в спектре ЯМР 'н (а не одного сигнала двух протонов, что было бы характерно для транс-сочленения) В спектре ЯМР 13С сигналы соответствующих атомов углерода резонируют в области 6С 122 71 м д и 125 87 м д Пространственное расположение бензильных заместителей в положениях 4 и 10 дигидропиридиноновых колец установлено на основании данных ЯМР 'Н спектроскопии Сигналы узловых атомов водорода Н(4) и Н (10) идентифицируются в области 8Н 5 96 м д в виде одного дублета с КССВ J = 6,9 и 0 Гц, что свидетельствует об их эквивалентности и преимущественной экваториальной ориентации Эквивалентность протонов Н(4) и Н (10) возможна только при взаимном транс-расположении бензильных групп цис-ориентация бензильных заместителей предполагает взаимную экваториально-аксиальную ориентацию узловых протонов в процессе инверсии, что в спектре ЯМР 'Н отразилось бы наличием двух дублетных сигналов

Интересно отметить, что при циклизации аналогичного фосфониевого илида 121Ь образуется сложная смесь продуктов, из который был выделен продукт циклизации 122Ь с выходом 10%

11. Илиды серы, содержащие пиридин-2,3-дикарбоимидную группировку

Для расширения области применения кетостабилизированных сульфониевых илидов и получения поликонденсированных структур с пиридиновым и пирролизидин- и индолизидиндионовыми фрагментами из а-и р-аланина, фенил-а-аланина, глицина, валина, лейцина, изолейцина и ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты были получены соответствующие илиды 128а-§

В случае р-аланина илид 128а получили по обычной схеме с выходом 52% Для получения бромкетона 126а использовали эфирный раствор безводного НВг, так как бромкетон растворим в воде (схема 35) В схему синтеза илидов 128Ь^ из а-аминокислот пришлось внести некоторые изменения В отличие от фталильной защиты, которая легко вводилась прямым сплавлением фталевого ангидрида и а-аминокислоты, защищенные аминокислоты 124Ь-й получали конденсацией с ангидридом 123 в 1,4-диоксане в присутствии молекулярных сит 4А Хлорангидриды синтезировали взаимодействием кислот 124Ь-й с хлористым тионилом в СН2С12, так как при использовании в качестве растворителя бензола происходило осмоление Далее илиды 128а-Г получали по обычной схеме

Схема 35

smej

128а <52%) 128b (63%) 128с (77%) 128d (85%) 128е (83%) I28f (85%)

n=l, R=H (a),

n=0 R = Me (li), Bn (c), CHMe, (d), CH(Me)(Et) (e), СЯ2СНМе2 (0, H (g)

Условия реакции а) р-А1а, 145-150°С, а') 1,4-диоксан, сита 4А; Ь) ЯОСЬ, РШ для 124а или СН2С12 для 124Ь-& затем СН2М2, Е^О, 0°С, затем НВг, ЕШ, <1) Ме28, Ме2СО, г I, е) К2С03> №ОН, СНС13

При нагревании илидов 128a-f в толуоле в присутствии эквимольного количества BzOH были получены продукты циклизации с индолизидин- 129 и пирролизидиндионовыми 130b-f структурами соответственно (схема 36), причем реакция протекает региоспецифично по более электронодефицитному карбимидному атому углерода, находящемуся в (3-положении к атому азота пиридинового кольца

Схема 36

129 R = Me (Ь) (62%), Вп (с) (70%), СНМе2 (d) (65%), CH(MeXEt) (е) (78%), СН2СНМе2 (f) (70%)

Для подтверждения строения полученных продуктов помимо спектроскопических исследований методами ЯМР было проведено еще рентгеноструктурное исследование соединения 129а, которое однозначно подтвердило предполагаемую, структуру Доказательство строения остальных циклических продуктов 129Ь^ было установлено на основании спектров ЯМР |3С, снятых в режиме модуляции по константе СН, сравнением полученных химических сдвигов с рассчитанными, а также с химическими сдвигами 129а.

Циклический продукт не удалось получить только в случае глицина, так как при депротонирования сульфониевой соли 127g образовался сульфид 130, илид выделить не удалось

12 Использование реакции внутримолекулярной циклизации в синтезе структурного аналога камптотецина

Как известно, индолизинохинолиновые структуры являются весьма перспективными в плане биологической активности и входят в состав ряда молекул природных соединений, например, алкалоида камптотецина и его ближайших аналогов, обладающих противораковой активностью Поэтому разработка удобных методов синтеза подобных структур является актуальной задачей

В этой связи были исследованы подходы к синтезу структурных аналогов камптотецина с использованием реакции внутримолекулярной циклизации сульфониевых илидов, содержащих пирролохинолиновый фрагмент Был разработан метод синтеза илида серы 131, исходя из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и Р-аланина (Схема 38) Хинолин-2,3-дикарбоновую кислоту синтезировали озонолизом акридина Конденсацию ангидрида и аминокислоты проводили в кипящем диоксане в присутствии молекулярных сит Диазокетон 133 был сначала получен с выходом 50% по обычной схеме через хлорангидрид, синтезированный

Схема 37

он о

камптотецин

взаимодействием кислоты 132 с 80С12 Однако, более эффективным оказалось использование смешанного ангидрида, полученного обработкой кислоты 132 метилхлорформиатом. В этом случае выход диазокетона был практически количественным Далее по обычной схеме получили а-бромметилкетон 134, сульфониевую соль 135, депротонирование которой дало илид 131 Циклизация илида 131 прошла с высоким выходом продукта (90%), причем, как и в случае илида с пиридиновым кольцом, наблюдалось образование только одного изомера, которому по аналогии была приписана структура 6-(метилсуль4>онил)-8,9-дигидроиндолизино[ 1,2-Ь]хинолин-7,11-диона 136

Схема 38

HBr, СН2С12, rt, 71%, g) Me2S, СН2С12, rt, 66%, h) K2C03, NaOH, CHC13, 10 °C, 91%, i) PhC02H, PhMe, liO"C, 90%, j) Rh2(OAc)4, Me2S, 40°C, затем PhC02H, PhMe, 110 <!C, 60%

Использование карбенового метода генерирования илида 131 из диазокетона 133 и Me2S в присутствии каталитического количества Rh2(OAc)4 с последующей его циклизацией in situ в данном случае оказалось более эффективным В результате не только сократилось количество стадий, но и значительно увеличился выход продукта 136 В первом случае он составил 38% в пересчете на диазокетон, во втором - 60%

Подтверждение строения 136 делали на основании спектра ЯМР |3С, снятом в режиме модуляции по СН константе В спектре однозначно определяются сигналы атомов С8 и С9, проявляющиеся в виде двух триплетов

в области 5С 36 90 и 35 95 м д соответственно, и синглеты карбонильных атомов углерода в области 6С 190 78 и 162 92 м д Сигналы атомов С5а и С6 проявляются в виде синглетов в области 5с 146 18 и 116 02 м д. Сравнение полученных химических сдвигов с рассчитанными, а также с химическими сдвигами атомов углерода соединения с пиридин-2,3-дикарбимидным фрагментом 129а, подтвердило предположение о структуре полученного продукта циклизации

Далее, заменив Р-аланин на антраниловую кислоту, по этой же схеме провели синтез и изучили циклизацию илида 137, содержащего ароматическое кольцо в а-положении к имидному фрагменту (схема 39) При депротонировании сульфониевой соли образующийся илид 137, как и в случае аналогичного фталимидзамещенного илида 82, самопроизвольно циклизовался, давая продукт 143 с выходом 57% (или 19% в пересчете на диазокетон 140).

Схема 39

О со2н " ъ со2н

151

Реагенты и условия: а) 1,4-диоксан, 76%, Ь) БОСЬ, С6Н„, с) СН2Н2, эфир, +5°С (78%), (1) НВг, Н20, г (, 54%, е) Ме28, Ме2СО, г 1, 62%, Г) К2С03, №ОН, 10 °С, 57%, g) кат,

40°С

Синтез илида 137 карбеновым методом был изучен на нескольких катализаторах Си(асас)2, Шг2(ОАс)4 и Си(ОТ1)2 Как и в первом случае, образующийся из диазокетона илид 137 сразу же циклизовался в 143. Наиболее эффективным катализатором оказался Си(асас)2 - выход целевого продукта удалось поднять до 30% в пересчете на диазокетон 140 При использовании Ю12(ОАс)4 и Си(СУГТ)2 выход 143 составил 18% и 24% соотвественно

13. Синтез и исследование свойств кетостабилизированных тиокарбонильных илидов из N-фталил-р-аланина и их внутримолекулярная циклизация

В последнее время в литературе появилось много публикаций, посвященных синтезам гетероциклических соединений с участием тиокарбонильных илидов Тиокарбонильные илиды - доступные, весьма реакционноспособные промежуточные соединения, которые легко подвергаются перегруппировкам, вступают в реакции циклоприсоединения с диполярофилами Реакции этих илидов проходят, как правило, с высокой регио- и стереоселективностью Было интересно получить и изучить свойства в условиях реакции внутримолекулярной циклизации фталимидзамещенных тиокарбонильных илидов

Одним из методов синтеза тиокарбонильных илидов является каталитическое дедиазотирование соответствующих диазотиамидов В связи с этим была разработана схема синтеза диазотиоамида N-фталил-р-аланина Реакцией N-фталил-Р-аланина с CH2N2 получили метиловый эфир, который действием реагента Лавессона (димер 4-метоксифенилтионо-фосфин-сульфида) перевели в монотиоамид 137 и дитиоамид 138 с выходами 28% и 52% соответственно (схема 40) Синтез тиоамидов в более жестких условиях, а именно при кипячении в толуоле с P2S10, привел к образованию тиоамидов 137 и 138 с выходом 42% и 25% соответственно, причем существенно сократилось время реакции- с 36 до 20 часов Далее щелочным гидролизом соединения 137 и 138 перевели в кислоты 139 и 140 практически с количественным выходом и вовлекли в реакцию Арндта-Айстерта для получения диазокетонов Однако, в ходе реакции произошла замена тиоксогрупп на оксогруппы, и был получен диазокетон N-фталил-Р-аланина

141 практически с количественным выходом Проблему удалось решить, заменив SOCI2 на С1С02Ме, с последующим добавлением N-метилморфолина В результате были получены диазотиоамиды 142 и 143 Диазомонотиоамид 142 выделили колоночной хроматографией с выходом 54% Выделить диазодитиоамид 143 не удалось, т к при хроматографировании произошло его разложение и образовалась сложная смесь веществ

Диазотиоамид 142 обработали раствором Rh2(OAc)4 в СН2С12, после исчезновения по ТСХ в реакционной массе диазокетона 142 добавили двукратный избыток Mel и Et3N и кипятили 30 мин В результате получили индолизидиндион 58 с выходом 20% Исходя из известных литературных данных, можно предположить следующий механизм реакции разложение

142 под действием Rh2(OAc)4 приводит к генерированию карбена, который при внутримолекулярном взаимодействии с атомом серы образует нестойкий циклический тиокарбонильный илид 144, перегруппировывающийся в нестабильный эписульфид 145 Изомеризация 145 приводит к нестойкому кетотиолу индолизидиндионовой структуры 146, метилирование которого т situ CH3I в присутствии Et3N дает 58

При введении в реакцию диазотиоамида 143 образовалась смесь трудноразделимых продуктов

Схема 40

С-Х,.— пЛ-А., * гИ-А

о .8

11 С

-А,

13» (96%)

|.аСО,Ме,С,Н„Ж)

2 СИ,!«,

О 142 (54%)

|я1ъ(ОЛс)^ №

ОМе

137 О в

138

1 ЭОСЬ

он Т^вД I |

140(98%) 1 С1СО,Ме, С,Н,,Р(0

АЛ/*

НМОЛс)4

сца,

продуктов

58 (20%)

14. Некоторые химические трансформации 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2,1-а}изоиндол-2,6-диона

Соединения индолизидиндионового ряда являются перспективными синтонами в синтезе полициклических биологически активных соединений В этой связи были изучены некоторые химические превращения 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2,1-а]-изоиндол-2,6-диона 58 (схема 41)

Восстановление индолизидиндиона 58 1ЧаВН4 в ЕЮН привело к ненасыщенному спирту 147, что подтверждено появлением в ИК-спектре полосы поглощения, соответствующей ОН группе ( V 3400см"1)

Взаимодействие соединения 58 с 1лА1Н4 в ТГФ протекало с восстановлением карбонильной группы при атоме С(2) до гидроксильной, полным восстановлением карбимидной группы, восстановлением двойной связи и элиминированием тиометильного фрагмента, с образованием спирта 148

Схема 41

он

ч ^

MeS ОН 147 (70%)

г/ 58 N ° /

MeS о

MeS NHCOH 150(35%)

у._У 152(86%)

MeS NNH2

151 (64%)

Н—О

Реагенты и условия а) ЫаВШ, БЮН, 0°С, b) L1AIH4, THF, rt, с) Zn, NHUCl, rt, d) HCONH2, HC02H, 145°C, 5h, e) NH2OH, HC1, 90°C, f) NH2NH2, H20, AcOH

Десульфуризация индолизидиндиона 58 никелем Ренея дала сложную смесь продуктов Использование в этой реакции цинковой пыли в насыщенном растворе хлорида аммония привело к продукту восстановительной десульфуризации 149, двойная связь при этом также восстанавливалась

Взаимодействие 58 с азотными нуклеофилами протекало по обычному для кетогруппы механизму Так, в реакции Лейкарта с формамидом соединение 58 образовало формильное производное 150 Следует отметить, что добавление катализатора N1 Ренея существенно не повлияло на время реакции и выход продукта

В реакции 58 с гидроксиламином и гидразингидратом образовались соответственно оксим 151 и гидразон 152 - 70% Интересно отметить, что между протоном гидроксильной группы оксима 151 и атомом серы тиометильной группы имеется внутримолекулярная водородная связь, что подтверждается слабопольным смещением сигнала этого протона в область 5 и 1201 мд и сдвигом полосы поглощения ОН группы в ИК спектре в область v 3200-3400 см"1

В реакции 58 с зтиленгликолем образования диоксаланового производного не наблюдалось, что, вероятно, объясняется стерическими затруднениями, связанными с наличием в а-положении к кетогруппе тиометильного заместителя

Окисление соединения 58 гидроперекисью трет-бутила в присутствии МоС15 приводило в зависимости от количества гидроперекиси либо к сульфоксиду 79, который, как было показано выше (схема 20), может быть также синтезирован внутримолекулярной циклизацией сульфоксониевого илида 78, либо к сульфону 153 (схема 42)

Схема 42

15. Масс-спектрометрические исследования синтезированных илидов и продуктов их термолиза

Для изучения возможных путей термического разложения синтезированных илидов и определения механизма образования получающихся при этом продуктов были проведены масс-спектрометрические исследования илидов 7b,f,g,h, 60 при различных температурах трубки напуска (60-120°С) и основных продуктов термолиза соединения 7Ь (145°С), которые были выделены в индивидуальном виде колоночной хроматографией — 53,154,155

R = Me(b),CD3(b') n=2 (f), 3 (g), 4 (h)

53 MeS 154 155

При исследовании кетостабилизированных илидов серы методом масс-спектрометрии электронного удара наблюдается искаженный масс-спектр из-за наложения фрагментных ионов от илидов серы и молекул, образующихся в результате термических превращений, вследствие чего интерпретация масс-спектров индивидуальных веществ практически невозможна Поэтому была использована масс-спектрометрия отрицательных ионов резонансного захвата электронов (ОИ РЗЭ), которая помимо параметров массовое число и интенсивность использует третий - энергию захватывающего электрона

Превращения, происходящие с илидами в газовой фазе в зависимости от температуры, можно представить на примере илида 7Ь, полученного из а-аланина (схема 43)

В масс-спектре соединения 53 присутствует пик молекулярного ОИ, распад которого осуществляется по сульфидному механизму с образованием ионов [М — Ме]~ и [М — БМе] в области энергий электронов от 1 до 4 эВ Наряду с внутримолекулярной циклизацией, приводящей к соединению 53, термолиз соединения 7Ь протекает также путем потери метального радикала и присоединения атома водорода от другой молекулы с образованием соединения 154 Такой механизм подтверждается присутствием в масс-спектре ОИ соединения 7Ь' пиков ионов [М - СБ3 + Н)~~ (т/г 266)

В случае илидов 7g,h, полученных из 5- и у-аминокислот, отщепление метанола не наблюдается и основным направлением является образование кетосульфидов типа 154. В масс-спектрах ОИ этих соединений в области тепловых энергий электронов не регистрируются пики ионов [М - МеОН]-, а наблюдаются лишь пики ионов [М - СН2] ,

Схема 43

Из сравнения масс-спектров ОИ соединения 7Ь с масс-спектрами 53 и 154 видно, что за исключением ионов с m/z 277, 276 и частично с m/z 146, остальные ионы образуются из соединений 53 и 154 Таким образом, в масс-спектрах ОИ илидов серы 7b,f,g,h соответствуют пики молекулярных ОИ (m/z 111, 291, 305), ионов [М - Н]~~ и фталимидного фрагмента с m/z 146 Остальные пики в спектрах этих соединений принадлежат соединениям сульфидного типа (подобным 53, 154, образуемым из илида 7Ь), которые возникают при термическом разложении в процессе напуска илидов Однако не исключено, что в масс-спектре илида серы могут присутствовать и другие малоинтенсивные пики ионов, маскирующиеся пиками ионов соединений типа 53 и 154, фрагментация которых в условиях РЗЭ сопровождается

перегруппировочными процессами Так, например, в масс-спектре соединения 154 наблюдается отщепление молекул Н20 и СО из ионов с m/z 216 (ионы m/z 198 и 172 соответственно), о чем свидетельствуют метастабильные пики с m/z 181 5 и 1367 соответственно в области энергий электронов 2 2—2 5 эВ

При повышении температуры трубки напуска до 120°С термический распад соединения 7Ь приводит к соединению 155, о чем свидетельствует появление в масс-спектре 7Ь пика иона с m/z 174 и нового резонанса на кривой эффективного выхода у пика m/z 216 (при энергии электронов 6 1 эВ), характерного только для масс-спектров ОИ в режиме РЗЭ соединения 155

Общим для масс-спектров илидов, имеющих в своей структуре сопряженные я-связи, является наличие в области тепловых энергий электронов интенсивных пиков молекулярных ОИ Отсутствие такого пика в масс-спектре илида 60 свидетельствует о том, что образование молекулярного ОИ обусловлено наличием в структуре молекулы фталимидного фрагмента

Результаты, полученные в ходе масс-спектрометрического исследования, а также при изучении влияния различных факторов на реакцию внутримолекулярной циклизации позволили предложить механизм образования пирролизидин- и индолизидиндионов и других выделенных продуктов при термолизе илидов (схема 44)

Схема 44

III о

11=0,1

SMe 11=1,2,3

\ ( п 2.3

Отрицательно заряженный илидный атом углерода взаимодействует с одной из карбимидных групп (направление атаки в данном случае зависит от

электронных и стерических факторов, имеющихся в Ы,Ы-диацильном фрагменте заместителей), что приводит к образованию бетаина I, который далее превращается в метоксипроизводное II Следует отметить, что образование бетаина является обратимым процессом, что же касается метоксида, то его получение вследствие сильных стерических затруднений сразу же приводит к элиминированию молекулы метанола, давая стабильное гетероциклическое соединение III Образование кетосульфида V, енола VI и бензоата VII можно объяснить исходя из предположения о существовании таутомерного исходному метилида IV

Механизм циклизации в растворе в присутствии бензойной кислоты, вероятно, является иным и заключается в координации кислоты с бетаином, протонировании кислорода фталимидной группы, отрыве метила с образованием метилбензоата и последующим элиминированием воды с образованием конечного трицикла Из экспериментальных данных следует, что преимущественное образование циклического продукта III или соединений V и VI зависит от количества углеродных атомов, разделяющих карбимидные группы от отрицательно заряженного илидного атома углерода. В случае, если илид получен из а- или р-аминокислоты предпочтительной является реакция внутримолекулярной циклизации, приводящая к термодинамически устойчивым пяти- и шестичленным циклам

Если же исходными в синтезе илидов являются у- или 5-аминокислоты, то поскольку образование семи- и восьмичленных циклов является не выгодным, преимущественно образуются кетосульфиды и бензоаты (в присутствии бензойной кислоты) 2,3-Сигматропная перегруппировка, приводящая к еноловому эфиру VII не является характерной для данных кетостабилизированных илидов, так как выход енолов не превышает 10%

Таким образом, можно сделать вывод, что механизм реакции внутримолекулярной циклизации сульфониевых илидов отличается от известного механизма реакции олефинирования Виттига аналогичных фосфониевых илидов [166, 208] В последнем случае при нагревании илида VIII образуется бетаин IX, в котором отрицательно заряженный атом кислорода карбонильной группы взаимодействует с положительно заряженным атомом фосфора с образованием оксафосфоретана X с последующим элиминированием фосфиноксида и образованием соединения XI (схема 62)

Схема 45

ВЫВОДЫ

1 Синтезированы имидозамещенные кетосгабилизированные илиды серы нового структурного типа на основе а-, Р-, у - и 5-аминокислот, в том числе оптически активные Проведено их масс-спектромегрическое исследование

2 Разработана схема синтеза фталимидозамещенных илидов серы, стабилизированных сложноэфирной группой, и показано, что в отличие от кетостабилизированных илидов серы они значительно менее устойчивы

3 Изучена реакция циклопропанирования производных акриловой кислоты илидами серы, полученными на основе а- и р-аминокислот Установлено, что в случае акрилонитрила реакция протекает аномально и приводит к 1,1-дизамещенным циклопропанам

4 Установлено, что при ацилировании полученных кетостабилизированных илидов серы уксусным ангидридом образуются продукты С-ацилирования - дважды стабилизированные сульфониевые илиды Взаимодействие илидов с хлористым бензоилом приводит, как правило, к преимущественному образованию продуктов О-ацилирования -енолбензоатам, в случае же циклического илида серы происходит раскрытие тианового кольца и образуется продукт димеризации бензоатного производного - дисульфид

5 Обнаружена новая реакция илидов серы с карбонильной группой, протекающая с образованием двойной связи (по типу реакции Витгига, характерной для илидов фосфора) Использование этой реакции открывает удобный путь построения пирролизидин- и индолизидиндионовых структур внутримолекулярной циклизацией илидов серы, полученных из "Ы-защищенных а- и р-аминокислот, содержащих 2,3-дикарбимидную группировку Проведен сравнительный анализ свойств илидов серы и фософора одинаковой структуры

6 Выявлено влияние природы защитной группы у атома азота и строения исходной аминокислоты на реакцию циклизации. Показано, что легче всего циклизуются Ы-фталимидзамещенные илиды, полученные из Р-аминокислот, имеющих ароматический заместитель Илиды серы, синтезированные из глицина и у- и 6-аминокислот не циклизуются, в отличие от фосфониевых илидов аналогичного строения

7 Установлено, что нитрогруппа, находящаяся в 4-ом положении фталимидного фрагмента молекулы илида, не влияет на стереохимию внутримолекулярной циклизации и образуются 2 изомера примерно в равном количестве Заместители в 3-ем положении фталимидного фрагмента создают определенные стерические затруднения, что приводит к региоселективной циклизации илида по наиболее удаленной кетогруппе фталимидного фрагмента

8 Разработан однореакторный метод получения соединений с пирролизидин- и индолизидиндионовыми структурами каталитическим разложением в присутствии диметилсульфида диазокетонов, синтезированных из N-защищенных аминокислот, с последующей

циклизацией т situ образующихся илидов серы. Использование карбенового метода позволяет сократить несколько стадий (получение бромкетонов, солей и их депротонирование), и в большинстве случаев увеличить выход продуктов внутримолекулярной циклизации

9 Получены илиды серы из двухосновной Л/-фталилглутаминовой кислоты и изучена их циклизация Показано, что илид, полученный по а-карбоксильной группе, образует продукт пирролизидиндионовой структуры, бисилид дает продукт внутримолекулярной димеризации промежуточного дикарбена - производное циклогептена Сульфониевый илид, полученный по у-карбоксильной группе, не циклизуется, давая линейный сульфид и кетобензоат, в отличие от аналогичного фосфониевого илида, который дает продукт внутримолекулярной циклизации - циклогептеновое производное Проведены квантовохимические расчеты свободных энергий Гиббса возможных направлений трансформации илидов серы, полученных из Л/-фталилглутаминовой кислоты, и определена их корреляция с экспериментальными данными

10 Осуществлен синтез пентациклического поликонденсированного соединения — 1,13-бис(метилсульфонил-4,10-дифенил-3,4,10,11-тетрогидро-2Н,6Н-индолизин[2,1 ,-1]пиридо[2,1 -а]изоиндол-2,б,8,12-тетраона -внутримолекулярной циклизацией бисилида серы, полученного из аддукта р-фенил-р-аланина и пиромеллитового диангидрида Показано, что реакция проходит региоселективно с образованием изомера с цисоидным взаимным сочленением дигидропиридиноновых колец при пирридоизоиндоле Циклизация аналогичного фосфониевого илида проходит с выходом конечного продукта в 6 раз меньшим, чем в случае илида серы

11 Из а- и Р-аминокислот получены кетостабилизированные илиды серы с пиридин-2,3-дикарбоимидной группировкой и изучена их циклизация Установлено, что, как и в случае фталимидзамещенных илидов, образуются пирролизидин- и индолизидиндионовые производные, но с меньшими выходами Во всех случаях циклизация проходит региоселективно по более электронодефицитному карбимидному атому углерода, находящемуся в р-положении к атому азота пиридинового кольца

12 Разработан удобный подход к синтезу структурных аналогов алкалоида камптотецина - 6-(метилсульфонил)-8,9-дигидроиндолизино[1,2-6]хинолин-7,11-диона - внутримолекулярной циклизацией сульфониевых илидов, полученных из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и р-аминокислот Показано, что использование карбенового метода генерирования илида в данном случае является более эффективным и позволяет повысить выход продуктов практически в два раза Циклизация протекает региоселективно по более электронодефицитному карбимидному атому углерода

13 Изучен альтернативный путь синтеза индолизидиндионовой структуры с использованием внутримолекулярной циклизации монодиазотиоамида, полученного из N-фталил р-аланина Показано, что образование индолизидиндиона происходит за счет промежуточного

генерирования циклического тиокарбонильного илида, с последующей перегруппировкой последнего в неустойчивый эписульфид, изомеризация которого приводит к кетотиолу индолизидиндионовой структуры

14 Проведено масс^пектрометрическое исследование илидов и продуктов их термического превращения и предложен механизм реакции циклизации, согласно которому отрицательно заряженный илидный атом углерода взаимодействует с одной из карбимидных групп с образованием двойной связи и отщеплением метанола Показано, что механизм реакции циклизации сульфониевых илидов отличается от аналогичной реакции Витгига фосфониевых илидов

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Лакеев С H , Галин Ф 3 , Майданова И О , Толстиков Г А Илиды серы в синтезе гетеро- и карбоциклических соединений (обзор) // Успехи химии -2001 -С 744-762

2 Карцев В Г , Лакеев С Н., Майданова И О , Галин Ф 3 , Толстиков Г А Илиды серы в синтезе гетероциклических соединений (обзор) // В кн «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов», под ред Карцева В Г - Москва IBS PRESS - 2003 - Т 2 - С 206-240 (Kartsev V G, Lakeev S N , Maydanova IО , Gahn F Z , Tolstikov G A Sulfur Yhdes in Synthesis of Heterocychc Compounds (обзор) // В кн «Selected Methods for Synthesis and Modification of Heterocycles» Ed Kartsev V G -Moscow IBS Press -2002 -V2-P 107-139)

3 Галин Ф 3 , Толстиков Г A , Искандарова В H , Давлетов Р Г, Макаев Ф 3 , Муллагалин И 3 , Майданова И О , Абдуллин M Ф , Сахаутдинов И M Синтез биологически активных веществ с использованием кетостабилизированных илидов серы (обзор) // В кн «Современный органический синтез» Москва «Химия» -2003 -С 419-438

4 Галин Ф 3, Лакеев С H , Егоров В А , Майданова И О Новые достижения в синтезе камптотецина и его структурных аналогов (обзор) // В кн «Природные и синтетические биологически активные вещества» Москва «Химия» - 2007 - С 230-267

5 Толстиков Г А, Галин Ф 3 , Лакеев С H Синтез оптически активного кетостабилизированного циклического илида серы из метионина // Изв АН, Сер хим - 1989 - С 974-975

6 Толстиков Г А, Галин Ф 3, Лакеев С H Новая реакция кетостабилизированных илидов серы - удобный способ получения пирролизидиндионов//Изв АН, Сер хим - 1989 - С 1209-1210

7 Толстиков Г А, Галин Ф 3, Лакеев С H Новый синтез индолизидиндиона из Р-аланина //ХГС - 1989 - С 1693-1694

8 Толстиков Г А , Галин Ф 3 , Халилов Л M , Султанова В С , Лакеев С H Илиды серы Сообщение 3 Синтез аминосодержащих илидов

серы, стабилизированных кетогруппой, из аминокислот // Изв АН, Сер хим -1990 - С 612-620

9 Толстиков Г А, Галин Ф 3, Лакеев С Н Неожиданный продукт реакции аминокетостабили-зированных илидов серы с акрилонитрилом //Изв АН, Сер хим -1990 - С 1187-1188

10 Чертанова Л Ф, Газикашева А А., Галин Ф 3 , Халилов Л М, Толстиков Г А., Лакеев С Н Структура пирролизидиндионов -продуктов внутримолекулярной циклизации аминокетостабилизированных сульфониевых илидов // Изв АН, Сер хим -1991 -С 1797-1802

11 Халилов Л М, Султанова В С , Галин Ф 3 , Чертанова Л Ф , Толстиков ГА, Лакеев СН Структура и спектры ЯМР 13С алкалоидподобных соединений продуктов внутримолекулярной циклизации фталимидокетостабилизированных сульфониевых илидов // Изв АН, Сер хим - 1991 - С 2298-2302

12 Халилов Л М, Галин Ф 3 , Толстиков Г А , Лакеев С Н Илиды серы Сообщение 5 Реакция фталимидосодержащих кетостабилизированных сульфониевых илидов //Изв АН, Сер хим -1992 -С 720-726

13 Галин Ф 3 , Толстиков Г А , Лакеев С Н Илиды серы Сообщение 6 Новая реакция внутримолекулярной циклизации фталимидозамещенных кетостабилизированных илидов серы // Изв АН, Сер хим -1996 - С 165-167

14Мавродиев ВК, Фурлей ИИ, Галин ФЗ, Лакеев СН Необычное поведение 1-диметил-сульфуранилиден-3-фталимидо-2-бутанона при резонансном захвате электронов //Башк хим журн -1996 -С 33

15 Галин Ф 3 , Толстиков Г А , Лакеев С Н Илиды серы Сообщение 7 Влияние заместителей в имидном фрагменте на региоселективность реакции внутримолеку-лярной циклизации фталимидосодержащих кетостабилзированных илидов серы // Изв АН, Сер хим - 1997 - С 2008-2012

16 Галин Ф 3 , Чертанова Л Ф , Толстиков Г А, Лакеев С Н Илиды серы Сообщение 8 Синтез 5-метилтио-7,8-дигидро-4,8а-диазафлуорен-6,9-диона //Изв АН,Сер хим - 1998 - С 2376-2378

17 Мавродиев В К , Фурлей И И , Галин Ф 3 , Толстиков Г А , Лакеев С Н Илиды серы Сообщение 9 Резонансный захват электронов молекулами кетостабилизированных илидов серы, содержащих фталимидный фрагмент //Изв АН, Сер хим -1999 - С 2100-2103

18 Лакеев С Н , Муллагалин И 3 , Майданова И О , Галин Ф 3 , Толстиков ГА, Вафина ГФ Исследование превращений 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2,1-а]изоиндол-2,6-диона // В кн «Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии» - Вып 5 -Уфа «Реактив» -2001 - С 26-30

19 Лакеев С Н , Муллагалин И 3 , Майданова И О , Галин Ф 3 , Толстиков ГА Илиды серы Сообщение 10 Модифицированный метод синтеза

пирролизидин- и индолизидиндионов // Изв АН. Сер хим -2002 - №1 -С 177-178

20 Лакеев С Н , Муллагалин И 3 , Майданова И О , Галин Ф 3 , Толстиков Г А , Вафина Г Ф Илиды серы Сообщение 11 Некоторые химические трансформации 1-метилтио-3,4-дигидропиридо [2,1-а]-изоиндол-2,6-диона // Изв АН Сер хим - 2002 - № 6 - С 951-953

21 Лакеев С Н , Муллагалин И 3 , Майданова И О , Галин Ф 3., Абдуллин МФ Илиды серы Сообщение 12 Синтез и исследование свойств оптически активного кетостабилизированного илида серы, полученного из L-пролина // Изв АН Сер хим - 2002 - С 2071-2074

22 Муллагалин И 3 , Лакеев С Н , , Майданова И О , Абдуллин М Ф, Галин Ф 3 6-Метилтио-5,11 -дигидроизоиндоло [2,1 -а] -хинолин-5,11-дион //Bra «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов», под ред Карцева В Г - М IBS PRESS - 2003 - Т 1 -С 572-573 (Myllagahn I Z, Lakeev S N , Maidanova I О, Abdullm M F , Gahn FZ 6-Methylsulfanyl-isomdolo[2,l-a]qumolme-5.11-dione // In «Selected methods for the synthesis and modification of heterocycles» - Ed Kartsev V G - Moscow IBS Press - 2002 - V 1 - P 527-528 )

23 Сахаутдинов И.М, Лакеев С H , Халиков И Г, Абдуллин М Ф , Галин Ф 3 Синтез фталимидсодержащих сульфониевых илидов, стабилизированных сложноэфирной группой // Башк хим журнал. -2004 -Т И -№1 -С 32-35

24 Лакеев С Н , Муллагалин И.З , Майданова И О , Галин Ф 3 Новый синтез дигидроиндолизинохинолиновой системы внутримолекулярной циклизацией илида серы//ХГС -2004 - №12 С 1813-1816

25 Галин Ф 3 , Сахаутдинов И М , Лакеев С Н , Егоров В А, Фатыхов А А, Майданова И О Илиды серы Сообщение 13 Синтез и внутримолекулярная циклизация кетостабилизированных илидов серы //Изв АН, Сер хим -2005 - С 2771-2776

26 Халиков И Г , Галин Ф 3 , Егоров В А , Сахаутдинов И М , Лакеев С Н , Майданова И О , Гаделева X К Синтез 5-фенил-2,4,5,7-теграгидро-ЗН-азепино[2,1-а]изоиндол-2,7-диона с использованием кетостабилизированного илида фосфора // Башк. хим журнал - 2006 -Т 12 - № 1 -С 41-43

27 Егоров В.А , Галин Ф.З , Лакеев С Н , Сахаутдинов И М , Майданова И О , Фатыхов А А Синтез сульфониевого илида из р-фенил-р-аланина и исследование его свойств // Башк хим журнал - 2006. - Т. 12 - № 1 -С 44-47

28 Сахаутдинов И М , Халиков И Г , Галин Ф 3 , Егоров В А , Лакеев С Н , Майданова И.О Сравнительное исследование внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих илидов серы и фосфора // Башк хим журнал -2007 -Т 14 - №2 -С 1-4

29 Галин Ф 3 , Сахаутдинов И М , Халиков И Г , Лакеев С Н , Майданова И О , Фатыхов А А Илиды серы Сообщение 15 Внутримолекулярная

циклизация нового кетостабилизированного бис-илида серы // Изв АН, Сер хим -2007 -№12-С 2394-2397

30 Галин Ф 3 , Лакеев С.Н , Муллагалин И 3 , Майданова И О , Толстиков Г А Новый синтез производных индолизидиндионов и пирролизидиндионов из аминокислот // Мат Первой Междунар конф «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» Пленарный доклад В кн «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений Азотистые гетероциклы и алкалоиды» Под ред д х н В Г Карцева и акад Г А Толстикова - Т 1 - М «ИРИДИУМ-ПРЕСС» -2001 - С 262-268

31 Мавродиев ВК, Фурлей ИИ, Галкин ЕГ, Вырыпаев ЕМ, Галин Ф 3 , Лакеев С Н Перегруппировочные процессы при взаимодействии электронов с молекулами аминокетостабилизированных илидов серы // Тез докл XVII Всесоюз конф «Синтез и реакционная способность органических соединений серы» - Тбилиси - 1989 - С 184

32 Толстиков Г А, Галин Ф 3, Лакеев С Н Синтез аминокетостабилизированных илидов серы // Тез докл XVII Всесоюз конф «Синтез и реакционная способность органических соединений серы» - Тбилиси - 1989 -С 185

33 Халилов Л М , Султанова В С., Галин Ф 3 , Толстиков Г А Спектры ЯМР 'Н и 13С аминокетостабилизированных илидов серы // Тез докл XVII Всесоюз конф «Синтез и реакционная способность органических соединений серы» —Тбилиси - 1989 -С 186

34 Толстиков Г.А , Галин Ф 3 Искандарова В Н , Лакеев С Н Новые реакции стабилизированных илидов серы // Тезисы докладов XIV Менделеевского съезда по общей и прикладной химии - Москва -1989 - С 31

35 Мавродиев В К , Фурлей И И , Галин Ф 3 , Шмаков В С , Лакеев С Н Масс-спектры отрицательных ионов дейтерозамещенного стабилизированного илида серы и продуктов его термолиза // Тез докл 19-ой Всеросс конф по химии и технологии органических соединений серы -Казань - 4 2 - 1995 - С 228

36 Galin F Z , Tolstikov G.A , Lakeev S N Sulfur ylides in the synthesis of mdohzidimc and pyrrolizidmic structures // Abstracts of papers of Sixth International Conference «Chemistry of carbenes and related intermediates»

- Saint Petersburg, Russia -1998 - P 37

37 Галин ФЗ, Толстиков ГА, Лакеев СН Синтез 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2 1-а]-10-азаизоиндол-2,6-диона // Тез докл XVI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии - Москва -1998 - С 63

38 Lakeev S N , Mullagalin IZ , Gahn F Z , Tolstikov G A New approach to the synthesis of indohzino[l,2-6]-quinohne system // Abstracts of papers

19 Inernational Symposium Organic Chemistry of Sulfur - Sheffield, UK

- 2000 - P 43

39 Lakeev S N , Galm F Z , Tolstikov G A The Synthesis of Optically Active Stabilised Cyclic Sulfomum Yhdes from Methionine // Abstracts of papers

19* Inernational Symposium Organic Chemistry of Sulfur - Sheffield, UK -2000 -P 44

40 Галин Ф 3 , Толстиков Г A , Лакеев С Н , Муллагалин И 3 Новый синтез гетероциклов с индолизидиндионовой и пирролизидиндионовой структурами // Тез докл Молодежной научной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии" - Новосибирск - 2001 -С 186

41 Галин Ф 3 , Лакеев С Н, Муллагалин И 3, Толстиков Г А 1-Метилтио-

-- 3-бензил-ЗН-пирро[2,1-а]-изоиндол-2,5-дион // В кн «Химия и

биологическая активность синтетических и природных соединений Азотистые гетероциклы и алкалоиды» Мат Первой Междунар конф «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» Под ред д х н В Г Карцева и акад Г А Толстикова - Т 2,- М «ИРИДИУМ-ПРЕСС» -2001 - С 381

42 Егоров В А, Муллагалин ИЗ, Лакеев СН, Галин ФЗ Синтез 1-метилтио-4-фенил-3,4-дигидропиридо[2,1-а]изоиндол-2,6-диона // Тез докл 1 Всероссийской INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» —Уфа.-2002 - С 38

43 Муллагалин И 3 , Майданова И О , Лакеев С Н , Галин Ф 3 , Толстиков Г А Спонтанная внутримолекулярная циклизация илида серы, полученного из антраниловой кислоты // Тез докл Школы молодых ученых - Екатеринбург - 2002 - С 122

44 Абдуллин М Ф , Муллагалин И 3 , Майданова И О , Лакеев С Н , Галин Ф 3, Толстиков Г А Спонтанная внутримолекулярная циклизация илида серы, полученного из антраниловой кислоты // Тез докл Школы молодых ученых - Екатеринбург - 2002 — С 48

45 Пихтовников С В , Мавродиев В К , Лакеев С Н , Егоров В А , Муллагалин И 3, Галин Ф 3, Фурлей И И Изучение кетостабилизированных илидов методом масс-спектрометрии отрицательных ионов // Тез докл Школы-семинара «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии» -Звенигород -2002-С 121

46 Лакеев С Н, Муллагалин И 3, Майданова И О, Галин Ф 3 Каталитический синтез илидов серы из диазокетонов, полученных из аминокислот // Сб научн трудов 4-го Междунар симп по химии и применению фосфор, сера и кремнийорганических соединений, «Петербургские встречи» (ISPM-IV) - Санкт-Петербург - 2002 - С 162

47 Егоров В А , Муллагалин И 3 , Лакеев С Н , Галин Ф 3 Синтез и химические свойства 1-диметилсульфуранилиден~4-фенил-4-фталимидбутанона-2 // Тез докл Международной научной школы-

конференции «Актуальные проблемы органической химии» Новосибирск - 2003 - С 43

48 Egorov V А , Pikhtovnikov S V , Mavrodiev V К , Abdulhn М F , Lakeev SN, Mullagalin IZ, Furlei II, Gahn FZ The investigation of ketostabilized sulfur yhdes containing a phthalimide fragment by the method of resonance electron capture // Abstracts of VII Conference on the Chemistry of Carbenes and Related Intermediates - Kazan. - 2003 - P 102

49 Абдуллин M Ф , Сахаутдинов И M , Огуленко А С , Лакеев С.Н , Галин Ф 3 Синтез и исследование свойств кетостабилизированных илидов серы, полученных из несимметричных сульфидов // Тез докл VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии -Екатеринбург - 2004 - С 343

50 Сахаутдинов И М, Лакеев С Н., Муллагалин И 3 , Галин Ф 3 Синтез 1,7-бис-сульфонийилида из N-фталилглутаминовой кислоты // Тез докл VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии - Екатеринбург - 2004 - С 252

51 Егоров В А , Лакеев С Н , Муллагалин И 3 , Галин Ф 3 Синтез 6-метилсульфанил-5,13-дигидробензо[1,2-Ь]хинолин-5,13-диона-2 // Тез докл VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии -Екатеринбург -2004 - С 158

52 Халиков И Г , Сахаутдинов И М , Фархиева И Т, Галин Ф 3 , Лакеев СН Синтез 5-фенил-2,4,5,7-тетрагидро-ЗН-азепино[2,1-а]изоиндол-2,7-диона с использованием кетостабилизированного илида фосфора // Тез докл VI Всероссийской INTERNET конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» - Уфа - 2006 - С 50

53 Леонтьева Н А , Талипов Р Ф , Сахаутдинов И М , Лакеев С Н , Галин Ф 3 Синтез производного индолизидиндионкарбоновой кислоты из фталилзамещенной аспарагиновой кислоты // Тез докл IX Научной школы-конференции по органической химии - Москва - 2006 — С 233

54 Сахаутдинов И М, Чувашов Д А , Халиков И Г, Лакеев С Н , Галин Ф 3 Новый синтез производного дибенз[а,Ь]сгшж-индацена // Тез докл Всероссийской научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» - Астрахань - 2006 - С 95

55 Гамирова Д В , Абдуллин М Ф , Егоров В А , Лакеев С Н , Мавродиев В К , Хурсан С Л, Фурлей И И , Галин Ф 3 Влияние дедиазотирования на масс-спектры отрицательных ионов фталимидоалкил-а-диазокетонов при резонансном захвате электронов // Тез докл XIII Всеросс конф «Структура и динамика молекулярных систем - Уфа -2006 - С 62

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 145, тираж 120, печать л 2,0, 450054, пр Октября, 71

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Лакеев, Сергей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ИЛИДЫ СЕРЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРО- И КАРБОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.1. Перегруппировки циклических илидов серы.

1.1.1. 1,2-Перегруппировки Стивенса.

1.1.2. 2,3-Сигматропные перегруппировки.

1.2. Внутримолекулярная циклизация кетосульфоксониевых илидов.

1.3. Реакции тиокарбонильных илидов.

1.4. Циклоприсоединение илидов к алкенам.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Разработка схемы синтеза новых имидозамещенных кетостабилизированных сульфониевых илидов на основе аминокислот.

2.2. Фталимидзамещенные сульфониевые илиды, стабилизированные сложноэфирной группой.

2.3. Синтез нестабилизированного фталимидсодержащего илида серы.

2.4. Синтез фталимидсодержащих циклических илидов серы.

2.5. Оптически активные сульфониевые илиды из Ь- и Б-аминокислот.

2.6. Реакции синтезированных сульфониевых илидов.

2.6.1. Взаимодействие с акцепторами Михаэля.

2.6.2. Реакции ацилирования.

2.6.3. Другие реакции.

2.7. Новая реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных 1Ч-фталимидзамещенных илидов серы.

2.8. Изучение влияния строения и природы заместителей на внутримолекулярную циклизацию илидов серы.

2.8.1. Влияние заместителей во фталимидном фрагменте на стереохимию реакции циклизации.

2.8.2. Влияние заместителей при атоме серы.

2.8.3. Влияние строения исходной аминокислоты на циклизацию илида.

2.9. Модифицированный метод синтеза пирролизидин- и индолизидиндионов.

2.10. Илиды серы из А^-фталилглутаминовой кислоты.

2.10.1. Квантовохимическое исследование особенностей превращения сульфониевых илидов, синтезированных из Ж-фталилглутаминовой кислоты.

2.11. Синтез и циклизация бис-илида серы из (З-фенил-Р-аланина и пиромеллитового диангидрида.

2.12. Илиды серы, содержащие пиридин-2,3-дшсарбимидную группировку.

2.13. Использование реакции внутримолекулярной циклизации в синтезе структурного аналога камптотецина.

2.14. Синтез кетостабилизированных тиокарбонильных илидов из Т\Г-фталил-|3-аланина и их внутримолекулярная циклизация.

2.15. Некоторые химические трансформации 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2,1 -А]изоиндол-2,6-диона.

2.16. Масс-спектрометрические исследования синтезированных илидов и продуктов их термолиза.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Кетостабилизированные имидозамещенные илиды серы: получение, свойства и использование в синтезе азотсодержащих полициклических соединений"

Илиды серы являются ценными синтетическими интермедиатами и представляют собой соединения, в которых карбанион непосредственно связан с положительно заряженным атомом серы. Наибольшее использование в органическом синтезе получили реакции илидов серы с соединениями, содержащими кратные С=Х связи (Х=0, С, К). Реакция протекает как нуклеофильное присоединение с последующим 1,3-элиминированием серосодержащей группы и образованием соответственно эпоксида, циклопропана или азиридина. Цвиттерионный характер сульфониевых илидов определяет также их широкое использование в перегруппировочных процессах, позволяющих формировать новые С-С связи с высокой стерео- и региоселективностью. В последнее десятилетие интерес к илидам возрос в связи с успешным использованием их в асимметрическом синтезе. Кроме того, способность нестабилизированных циклических илидов серы к сигматропным перегруппировкам находит в последнее время широкое применение в синтезе карбо- и гетероциклических структур, в том числе природных соединений и их аналогов.

Вместе с тем, практически нет работ, посвященных свойствам полифункциональных стабилизированных илидов серы и возможности их использования в синтезе гетероциклических соединений. Поэтому работы в этом направлении являются актуальными.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью» (номер государственной регистрации 01.9.40.00975) при поддержке Минпромнауки (ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники», госконтракт № 41.002.1.1.1401); РФФИ (грант № 00-15-9735) и по теме: «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» Р. №0120.0500681 при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ - 139.2003.3 и НШ - 4434.2006.3, грантов Роснауки - госконтракты № 41.002.1.1.1401, № 02.438.11.7003 и гранта ФЦП «Интеграция»-госконтракт № 30376-1.2/2002.

В настоящей работе создана удобная препаративная схема синтеза имидо-и амидозамещенных стабилизированных илидов серы, в том числе оптически активных, на основе а-, р-, у- и 5-аминокислот; изучены химические свойства синтезированных илидов, проведено их масс-спектрометрическое исследование; открыта и изучена новая реакция внутримолекулярной циклизации имидозамещенных кетостабилизированных илидов серы, протекающая карбонильной группе с образованием двойной связи, определены возможности ее использования в синтезе поликонденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений, в том числе биологически активных.

Установлено, что в реакциях ацилирования уксусным ангидридом и хлористым бензоилом синтезированные илиды ведут себя традиционным образом, давая дважды стабилизированные илиды и енолбензоаты соответственно. В реакциях циклопропанирования в случае акрилонитрила процесс протекает аномально - присоединений илида по двойной связи сопровождается перегруппировкой и приводит к 1,1-дизамещенным циклопропанам.

Открыта новая для сульфониевых и сульфоксониевых илидов реакция, формально представляющая собой взаимодействие илидного атома углерода с карбонилом имидной группы и приводящая к образованию двойной связи с сохранением в молекуле атома серы. Реакция протекает как внутримолекулярная циклизация имидозамещенных кетостабилизированных 6 илидов серы, полученных из а- и (3-аминокислот, и является удобным методом построения полконденсированных систем с пирролизидин- и индолизидиндионовыми структуами.

Показана возможность использования карбенового метода генерирования имидозамещенных кетостабилизированных илидов серы непосредственно из диазокетонов в присутствии диметилсульфида с последующей их циклизацией in situ в пирролизидин- и индолизидиндионы, что позволяет сократить несколько стадий и проводить реакции в одной колбе.

Изучен альтернативный путь синтеза индолизидиндионовой структуры с использованием внутримолекулярной циклизации монодиазотиоамида, полученного из N-фталил-Р-аланина. Образование индолизидиндиона происходит за счет промежуточного генерирования циклического тиокарбонильного илида с последующей перегруппировкой последнего в эписульфид, изомеризация которого приводит к кетотиолу индолизидиндионовой структуры.

Осуществлен синтез кетостабилизированных илидов серы из а- и ¡3-аминокислот и ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты. Показано, что илиды, содержащие пиридин-2,3-дикарбимидный фрагмент, также вступают в реакцию внутримолекулярной циклизации, давая соответственно пирролизидин- и индолизидиндионовые производные, причем реакция идет региоселективно путем взаимодействия карбаниона с более электронодефицитным карбимидным атомом углерода, находящимся в (3-положении к атому азота прирдинового кольца.

Изучена циклизация трех кетостабилизированных илидов серы, синтезированных из двухосновной N-фталилглутаминовой кислоты. Показано, что илид, полученный по а-карбоксильной группе, образует продукт пирролизидиндионовой структуры, бисилид дает продукт внутримолекулярной димеризации промежуточного дикарбена - производное циклогептена, а илид, полученный по у-карбоксильной группе, не циклизуется. 7

Синтезирован бисилид серы из аддукта (3-фенил-(3-аланина и пиромеллитового диангидрида. Установлено, что его циклизация протекает региоспецифично с образованием изомера с цисоидным взаимным сочленением дигидропиридиноновых колец при пирридоизоиндоле.

Разработан удобный подход к синтезу структурных аналогов алкалоида камптотецина, обладающего противоопухолевой активностью, с использованием реакции внутримолекулярной циклизации сульфониевого илида, полученного из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и (3-аминокислот.

Проведено масс-спектрометрическое исследование илидов и предложен механизм реакции циклизации и образования продуктов термического превращения илидов.

Таким образом, предложенная диссертация представляет исследование, обобщающее многолетнюю работу по синтезу новых Ы-замещенных кетостабилизированных илидов серы, изучению их свойств и новой для илидов серы реакции внутримолекулярной циклизации, открывающей удобный способ получения ненасыщенных поликонденсированных гетероциклических соединений, в том числе алкалоидоподобных.

Автор выражает искреннюю благодарность академику РАН Толстикову Генриху Александровичу за ценные консультации, данные при выполнении диссертационной работы. 8

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ИЛИДЫ СЕРЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРО- И КАРБОЦИКЛИЧЕСКИХ

Интерес к химии илидов возник в начале 50-х годов после открытия Виттигом реакции получения олефинов взаимодействием фосфониевых илидов с карбонильными соединениями [1]. Работы Кори [2] и Францена [3,4], расширившие реакцию Виттига применительно к илидам серы, положили начало интенсивному исследованию сульфониевых илидов. Дальнейшее развитие химии этих соединений показало возможность их широкого использования в органическом синтезе.

Илиды представляют собой соединения, в которых отрицательно заряженный атом углерода непосредственно связан с положительно заряженным гетероатомом, и которые в общем виде могут быть представлены двумя резонансными структурами - илидной 1 и иленовой 2 [5].

В органическом синтезе чаще всего используются сульфониевые 1 и сульфоксониевые 3 илиды, где два дополнительных лиганда серы являются органическими радикалами, с которыми обычно реализуются две простые С-Б связи [6-9].

Известны также сульфинильные 4, сульфонильные 5, тиокарбонильные 6 илиды и иминосульфураны 7 [8].

СОЕДИНЕНИИ

-»> 1 2 О

О Ин Б-II

О 5 3 4 6 7

Илиды являются нуклеофильными реагентами, причем их активность обратно пропорциональна их стабильности. Стабилизация илидов достигается за счет делокализации электронной плотности под действием электроноакцепторных заместителей у карбаниона. Свойства стабилизированных илидов серы в сравнении с нестабилизированными достаточно подробно рассмотрены в обзорах [6,10,11].

Наибольшее использование в органическом синтезе получили реакции илидов серы с соединениями, содержащими кратные С=Х связи (Х=0, С, И). Реакция протекает как нуклеофильное присоединение с последующим 1,3-элиминированием серосодержащей группы и образованием соответственно эпоксида, циклопропана или азиридина [6]. 1

LnS—CHR

X = О, С, N R

2/ с=х

Г г.1

С—Х\

R^SLn Н

-LnS

R14 R2

X X

R H

Данные по этим реакциям подробно обобщены в монографии Троста [6] и работах [7,12-16]. Цвиттерионный характер сульфониевых илидов определяет также их широкое использование в перегруппировочных процессах, позволяющих формировать новые С-С связи с высокой стерео- и региоселективностью [16-20]. В последнее десятилетие интерес к илидам возрос в связи с успешным использованием их в асимметрическом синтезе [16]. Несомненным достижением в этой области является одностадийный метод синтеза оптически активных эпоксидов и азиридинов [21,22]. Он основан на реакции с соответствующими субстратами илидов серы, генерируемых in situ взаимодействием каталитических количеств хиральных сульфидов с диазосоединениями в присутствии ацетата родия или ацетилацетоната меди. Образующийся оптически чистый илид реагирует с альдегидом или имином, давая соответствующие продукты, а освобождающийся сульфид возвращается в

10 каталитический цикл. С использованием этого метода были синтезированы различные замещенные эпоксиды и азиридины с хорошими выходами и высокой энантиоселективностью [16,23-25].

X = N(SES), О MLn = Rh2(OAc)4, Cu(acac)2 SES - р-(триметилсилил)этансульфонил

Помимо получения соединений с трехчленными циклами, илиды серы нашли широкое применение в синтезе других циклических, гетероциклических, макроциклических и полициклических структур, в том числе природных соединений и их аналогов. Работы по этой теме, охватывающие период до 1985 года, представлены в обзорной статье [13]. В настоящем обзоре освещены публикации, появившиеся после 1985 года и включающие использование илидов серы в синтезе карбо- и гетероциклических соединений. В обзоре не рассматриваются реакции сульфониевых илидов, протекающих с образованием трехчленных циклов. Материал систематизирован по типу реакций илидов серы.

Основной материал приведенного ниже литературного обзора опубликован в журнале «Успехи химии» в 2001г. [26] и дополнен публикациями, появившимися после выхода статьи.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

208 ВЫВОДЫ

1. Синтезированы имидозамещенные кетостабилизированные илиды серы нового структурного типа на основе а-, |3-, у - и 8-аминокислот, в том числе оптически активные. Проведено их масс-спектрометрическое исследование.

2. Разработана схема синтеза фталимидозамещенных илидов серы, стабилизированных сложноэфирной группой, и показано, что в отличие от кетостабилизированных илидов серы они значительно менее устойчивы.

3. Изучена реакция циклопропанирования производных акриловой кислоты илидами серы, полученными на основе а- и Р-аминокислот. Установлено, что в случае акрилонитрила реакция протекает аномально и приводит к 1,1-дизамещенным циклопропанам.

4. Установлено, что при ацилировании полученных кетостабилизированных илидов серы уксусным ангидридом образуются продукты С-ацилирования - дважды стабилизированные сульфониевые илиды. Взаимодействие илидов с хлористым бензоилом приводит, как правило, к преимущественному образованию продуктов О-ацилирования - енолбензоатам, в случае же циклического илида серы происходит раскрытие тианового кольца и образуется продукт димеризации бензоатного производного - дисульфид.

5. Обнаружена новая реакция илидов серы с карбонильной группой, протекающая с образованием двойной связи (по типу реакции Виттига, характерной для илидов фосфора). Использование этой реакции открывает удобный путь построения пирролизидин- и индолизидиндионовых структур внутримолекулярной циклизацией илидов серы, полученных из 1чГ-защищенных а- и |3-аминокислот, содержащих 2,3-дикарбимидную группировку. Проведен сравнительный анализ свойств илидов серы и фософора одинаковой структуры.

6. Выявлено влияние природы защитной группы у атома азота и строения исходной аминокислоты на реакцию циклизации. Показано, что легче всего циклизуются Ы-фталимидзамещенные илиды, полученные из Р-аминокислот, имеющих ароматический заместитель. Илиды серы,

209 синтезированные из глицина и у- и 8-аминокислот не циклизуются, в отличие от фосфониевых илидов аналогичного строения.

7. Установлено, что нитрогруппа, находящаяся в 4-ом положении фталимидного фрагмента молекулы илида, не влияет на стереохимию внутримолекулярной циклизации и образуются 2 изомера примерно в равном количестве. Заместители в 3-ем положении фталимидного фрагмента создают определенные стерические затруднения, что приводит к региоселективной циклизации илида по наиболее удаленной кетогруппе фталимидного фрагмента.

8. Разработан однореакторный метод получения соединений с пирролизидин- и индолизидиндионовыми структурами каталитическим разложением в присутствии диметилсульфида диазокетонов, синтезированных из N-защищенных аминокислот, с последующей циклизацией in situ образующихся илидов серы. Использование карбенового метода позволяет сократить несколько стадий (получение бромкетонов, солей и их депротонирование), и в большинстве случаев увеличить выход продуктов внутримолекулярной циклизации.

9. Получены илиды серы из двухосновной тУ-фталилглутаминовой кислоты и изучена их циклизация. Показано, что илид, полученный по а-карбоксильной группе, образует продукт пирролизидиндионовой структуры, бисилид дает продукт внутримолекулярной димеризации промежуточного дикарбена - производное циклогептена. Сульфониевый илид, полученный по у-карбоксильной группе, не циклизуется, давая линейный сульфид и кетобензоат, в отличие от аналогичного фосфониевого илида, который дает продукт внутримолекулярной циклизации - циклогептеновое производное. Проведены квантовохимические расчеты свободных энергий Гиббса возможных направлений трансформации илидов серы, полученных из N-фталилглутаминовой кислоты, и определена их корреляция с экспериментальными данными.

210

10. Осуществлен синтез пентациклического поликонденсированного соединения - 1,13-бис(метилсульфонил-4,10-дифенил-3,4,10,11 -тетрогидро-2Н,6Н-индолизин[2,1,-^пиридо[2,1-а]изоиндол-2,6,8Д2-тетраона -внутримолекулярной циклизацией бисилида серы, полученного из аддукта [3-фенил-|3-аланина и пиромеллитового диангидрида. Показано, что реакция проходит региоселективно с образованием изомера с цисоидным взаимным сочленением дигидропиридиноновых колец при пирридоизоиндоле. Циклизация аналогичного фосфониевого илида проходит с выходом конечного продукта в 6 раз меньшим, чем в случае илида серы.

11. Из а- и (3-аминокислот получены кетостабилизированные илиды серы с пиридин-2,3-дикарбоимидной группировкой и изучена их циклизация. Установлено, что, как и в случае фталимидзамещенных илидов, образуются пирролизидин- и индолизидиндионовые производные, но с меньшими выходами. Во всех случаях циклизация проходит региоселективно по более электронодефицитному карбимидному атому углерода, находящемуся в |3-положении к атому азота пиридинового кольца.

12. Разработан удобный подход к синтезу структурных аналогов алкалоида камптотецина - 6-(метилсульфонил)-8,9-дигидроиндолизино[1,2-¿>]хинолин-7,11-диона - внутримолекулярной циклизацией сульфониевых илидов, полученных из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и (3-аминокислот. Показано, что использование карбенового метода генерирования илида в данном случае является более эффективным и позволяет повысить выход продуктов практически в два раза. Циклизация протекает региоселективно по более электронодефицитному карбимидному атому углерода.

13. Изучен альтернативный путь синтеза индолизидиндионовой структуры с использованием внутримолекулярной циклизации монодиазотиоамида, полученного из 1М-фталил [3-аланина. Показано, что образование индолизидиндиона происходит за счет промежуточного генерирования циклического тиокарбонильного илида, с последующей

211 перегруппировкой последнего в неустойчивый эписульфид, изомеризация которого приводит к кетотиолу индолизидиндионовой структуры.

14. Проведено масс-спектрометрическое исследование илидов и продуктов их термического превращения и предложен механизм реакции циклизации, согласно которому отрицательно заряженный илидный атом углерода взаимодействует с одной из карбимидных групп с образованием двойной связи и отщеплением метанола. Показано, что механизм реакции циклизации сульфониевых илидов отличается от аналогичной реакции Виттига фосфониевых илидов.

212

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Лакеев, Сергей Николаевич, Уфа

1. G. Wittig, G. Geissler. Zur reaktionweise des pentaphenyl-phosphors und einiger derivate // Justus Liebigs Ann. Chem. 1953. - Bd. 580. S.44.

2. E.R. Corey, M. Chaikovsky. Dimethyloxosulfonium methylide and dimethylsulfonium methylide. Formation and application to organic synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1965. -V. 87.- №6.- P. 1353-1364.

3. V. Franzen, H. Schmidt, C. Mertz. Carben aus sulfoniumsalzen // Chem. Ber. -1961.- Bd. 94. N 11. - S.2942-2950.

4. V. Franzen, H. Driesen. Umsetzung von sulfonium-yliden mit polaren doppelbindungen // Chem. Ber. 1963. - Bd. 96. - N 11.- S.l881-1890.

5. А. Джонсон. Химия илидов. M: Мир, 1969. - 400 с.

6. В.М. Trost, L.S. Melvin. Sulfur Ylides, Emerging Synthetic Intermediates. Acad. Press., New York San-Francisco - London, 1975. - 360 p.

7. Block E. Synthetic applications of sulfonium salts and sulfonium ylides. // In The Chemistry of Sulfonium Group. Eds. C.J.M. Stirling, S. Patai, NewYork, 1981. -Ch.16. - P. 673-702.

8. F. Bernardy, G. Csizmadia, A. Magini. Organic Sulfur Chemistry. Amsterdam -Oxford New York - Tokyo. Elsevier, 1985. - P.299-355.

9. Y.G. Gololobov, A.N. Nesmeyanov, V.P. Lysenko, I.E. Boldeskul. Twenty-five years of dimethylsulfoxonium methylide (Corey's reagent) // Tetrahedron. -1987.-V. 43. -№12. P.2609-2651.

10. Ю.В. Белкин, H.A. Полежаева. Химия стабилизированных сульфониевых илидов // Успехи химии. 1981.- Т. 50.- Вып. 5.- С.909-942.

11. Н.Д. Садеков, В.И. Минкин, В.В Семенов. Дважды стабилизированные халькогениевые илиды // Успехи химии. 1981.- Т. 50.- С.813-859.

12. C.R. Jonson. The chemistry of ylides // Acc. Chem. Res. 1973. - N 6. - P.341-360.213

13. Н.Н. Магдесиева, Т.А. Сергеева. Использование илидов серы в синтезе гетероциклических соединений // Химия гетероцикл. соед. 1990.- С.147-160.

14. D. Romo, A.I. Meyers. Diastereoselective cyclopropanation of chiral bicyclic lactams // Tetrahedron. 1991. - V. 47.- P.9503-9508.

15. An-Hu Li, Li-Xin Dai, V.K. Aggarwal. Asymmetric ylide reactions: epoxydation, cyclopropanation, aziridination, olefmation and rearrangement // Chem. Rev. -1997.-V. 97. P.2341-2373.

16. E. Vedejs. The rearrangements of sulfur ylides // Acc. Chem. Res. 1984.- V. 17.-P. 358-372.

17. I.E. Marko. In Comprehensive Organic Synthesis. (Eds. B.M. Trost, I. Fleming, G. Pattenden). Pergamon Press, Oxford, 1991. P.913.

18. O. Meyer, P.C. Cagle, K. Weickhardt, D. Vichard, J.A. Gladysz. Asymmetric ylide reactions // Pure Appl. Chem. 1996.-V. 68. - P.79-83.

19. T. Ye, A. McKervey. Organic synthesis with a-diazocarbonyl compounds // Chem. Rev. 1994.-Y. 94.- P.1091-1160.

20. V.K. Aggarwal, A. Thompson, R.V.H. Jones, M.C.H. Standen. Novel catalitic and Asymmetric process for aziridination mediated by sulfur ylides // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - P.8368-8369.214

21. V.K. Aggarwal, J.G. Ford, R.V.H. Jones, R. Fieldhouse. Camfor derived 1,4-oxathianes for carbonyl epoxydation // Tetrahedron Asymm. 1998. - N 9. -P.1801-1807.

22. V.K. Aggarwal. Catalytic asymmetric epoxydation and aziridination mediated by sulfur ylides // Synlett. 1998. - P.329-332.

23. C.H. Лакеев, Ф.З. Галин, И.О. Майданова, Г.А. Толстиков Илиды серы в синтезе гетеро- и карбоциклических соединений (обзор). // Успехи химии. -2001.-С. 744-762.

24. J. Adams, D.M. Spero. Rh (II) Catalyzed reactions of diazo-carbonyl compounds // Tetrahedron. 1991. -V. 47. - P.1765-1778.

25. A. Padwa, S.F. Hornbuckle. Ylide formation from the reaction of carbenes and carbenoids with heteroatom lone pairs // Chem. Rev. 1991.-V. 91.- P.263-270.

26. M.P. Doyle, M.A. McKervey, T. Ye. Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds: From Cyclopropanes to Ylides. John Wiley & Sons, New York, 1998. P.305.

27. M.P. Doyle, D.C. Forbes. Recent advances in asymmetric catalytic carben transformations // Chem. Rev. 1998. - V. 98. - P.911-918.

28. D.L. Van Vranken, D.S Carter. Metal-catalyzed and 2,3.- sigmatropic rearrangment of allyl sulfides with trimethylsilyldiazomethane // Tetrahedron Lett. 1999.-V. 40.- P. 1617-1620.

29. V.K. Aggarwal, M. Ferrara, R. Hainz, S.E. Spey. 2,3.-Sigmatropic rearrangment of allylic sulfur ylides derived from trimethylsilyldiazomethane (TMSD) // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P.8923-8927.215

30. H. Stoflor, J. Skamstad. Potentially Aromatic Thiophenium Ylides 4. Formation and cyclization of methyl-, and methoxycarbonyl substituted 2-(2'-thienyl)benzoilcarbenes // Acta Chem. Scand. 1986. - P.303-307.

31. C.J. Moody, R. J. Taylor. Rhodium carbenoid mediated cyclizations-synthesis and rearrangement of cyclic sulfonium ylides // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29.- P.6005-6008.

32. C.J. Moody, R. J. Taylor. Rhodium carbenoid mediated cyclizations. Part.5 Synthesis and rearrangement of cyclic sulfonium ylides; preparation of 6- and 7-membered sulfur heterocycles // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - P.6501-6524.

33. H.M. Davis, L.V.T. Crisco. Synthesis and pyrolysis of cyclic sulfonium ylides // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28.- P.371-375.

34. W.D. Crow, I. Gosney, R.A. Ormiston. Ring transformation of 2-substituted isothiazol-3(2H)-ones to 3,4-dihydro-l,3-thiazin-4(2H)-ones by novel carben addition-ring expansion sequence // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1983. -P.643-647.

35. Ando W., Kumamoto Y., Takata T. Reactions of cyclic disulfides with carbenes; Desulfurization and insertion // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. - P.5187.

36. Kametani T., Kawamura K., Tsubuki M., Honda T. Synthesis of an aromatic Sesquiterpene, (±)-Cuparene, via construction of a quaternary carbon centre by an intramolecular carbenoid displacement reaction. // J.Chem.Soc., Chem.Commun.,- 1985.-P. 1324-1325.

37. Kametani T., Kawamura K., Tsubuki M., Honda T. Synthesis of aromatic Sesquiterpene, (±)-Cuparene, and (±)-Laurene by means of an intramolecular carbenoid displacement (ICD) reaction. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1988. -P. 193-199.

38. T. Kametani, H. Yukawa, T. Honda. Synthesis of pyrrolizidine alkaloids (+)-Tracheolantamidine, (+)-Isoretrorecanole, (+)-Supinidine, by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - P.651-652.216

39. T. Kametani, H. Yukawa, T. Honda. A novel synthesis of pyrrolizidine alkaloids by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1988. - P.833-837.

40. Kametani, A. Nakayama, A. Itoh, T. Honda. Synthesis of pyrrolizidine alkaloids by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // Heterocycles. 1983. - P.2355-2357.

41. T. Kametani, H. Yukawa, T. Honda. Stereoselective synthesis of pyrrolizidine alkaloids ( + )-Heliotridine, ( + )-Retronecine by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // J. Chem. Soc., Chem.Commun. 1988. - P.685-687.

42. Kim G., Kang S., Kim S.N., Total synthesis of d.l-indolizomycin Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - P.7627.

43. Corey E.J. and Myers Andrew G. Tandem cyclization-cycloaddition reactions of rhodium generated carbenoids from a-diazo carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1984.- Vol 25, No 33.- P. 3589.

44. M. Ioannou, M. J. Porter, F. Saez. A ring expansion reaction of 1,3-oxathiolanes // Chem.Commun. 2002. - P.346-347.

45. Baldwin J.E., Hackler R.E., Kelly D.P. A general electrocyclic rearrangement of sulfonium ylide. // Chem.Commun. 1968. - P. 538-539.

46. Baldwin J.E., Hackler R.E., Kelly D.P. The rearrangement of vimylsulfonium ylides. An alternative mechanism for squalene synthetase. // Chem.Commun. -1968.-P. 537-538.

47. Baldwin J.E., Kelly D.P. The unsymmetrical coupling of geraniol. // Chem.Commun. 1968. - P. 899-900.

48. A. Padwa, G.E. Hornbuckle, G.E. Fryxell, P.D. Stull. Reactivity pattern in the rhodium carbenoid induced tandem cyclization-cycloaddition reaction // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P.817-819.

49. M.J. Kurth, S.H. Tahir, M.M. Olmstead. A tioaxanone-based chiral template: Asymmetric induction in the 2,3.-sigmatropic rearrangement of sulfur ylides.217

50. Enantioselective preparation of C|3-chiral pent-4-enoic acids // J. Org. Chem. -1990.-V. 55. P.2286-2289.

51. S.H. Tahir, M.M. Olmstead, M.J. Kurth. a-Allylated chiral thioxanones: diastereoselective preparation by an S-alkylation/2,3.-sigmatropic rearrangement sequence // Tetrahedron Lett. 1991.- V. 32. - P.335-337.

52. Y.-D. Wu, K.N. Houk. General synthesis of l-oxaspiro4,5.-decan-2-ones and 1-oxaspiro[4,5]-decanes from 5-methylene-2(5H)-furanone // J. Org. Chem. 1991. - V. 56. - P.5657-5660.

53. Kido F., Sinha S.C., Abiko T., Yoshikoshi A. Stereoselective synthesis of contiguously substituted butyrolactones based on the cyclic allylsulfonium ylide rearrangement // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. P. 1575.

54. Kido F., Sinha S.C., Abiko T., Watanabe M., Yoshikoshi A. New Entry to the Perhydrotuon 2,3-b. furan Ring System // J.Chem.Soc., Chem.Commun 1990. -P.418.

55. Kido F., Kazi A.B., Yoshikoshi A., New Entry to y,b Unsaturated Seven -membered Lactones // Chem.Lett. - 1990. - P.613.

56. Kido F., Kawada Y., Kato M., Yoshikoshi A., A new synthetic route to bicycle3.3.1.nonane ring systems // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. P.6159.

57. Kido F., Abiko T., Kazi A.B., Kato M., Yoshikoshi A., Watanabe M., Yoshikoshi A. New Entry to the Perhydrotuon2,3-b.furan Ring System Heterocycles. 1991. - V. 32. - P.1487.

58. Kido F., Abiko T., Kato M. Spiroannulation by the 2,3.sigmatropic rearrangement via the cyclic allylsulfonium ylide. A Stereoselectives synthesis of (+)-Acorenone B. // J.Chem.Soc., Perkin Trans.l. -1992.- -P. 229-233.218

59. Kido F., Abiko T., Kato M. New entry to a cis-fused bicyclic ring system by a 2,3.sigmatropic rearrangement via cyclic allylsulfonium ylides. Synthesis of the cis-2-oxa-9-vinyldecalin skeleton. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1995. - P. 2989-2994.

60. T.A. Chappie, R.M. Weekly, M.C. McMills. Application of diazodecomposition reaction in tandem with 2,3.-sigmatropic rearrangement to prepare substituted azabicyclic ring systems // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 6523-6527.

61. K. Okuma, N. Higuchi, Sh. Kaji, H. Takeuchi, H. Ohta, H. Matsuyama, N. Kamigata, M. Kobayashi. Synthesis and reaction of diaminosulfoxonium salts // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990. - V. 63. P.3223-3229.

62. E. Vedejs, J.P. Hagen. Macrocycle synthesis by repeatable 2,3-sigmatropic shifts. Ring growing reaction // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97.- P.6878-6890.

63. E. Vedejs, R.A. Buchanan, P.C. Conrad, G.P. Meier, M.J. Mullins, Y. Watanabe. A sulfur mediated total synthesis of d,l-methinolid // J. Am. Chem. Soc. 1987. -V. 109. - P.5878-5880.

64. E. Vedejs, R.A. Buchanan, P.C. Conrad, G.P. Meier, M.J. Mullins, J.G. Schaffhausen, C.E. Schwartz. Total synthesis of d,l-methinolid. Medium- ring sulfides by ylide ring expansion // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - P.8421-8430.

65. E. Vedejs, R.A. Buchanan, Y. Watanabe. Total synthesis of d,l-methinolid. Sulfur removal and remote stereocontrol // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. -P.8430-8438.219

66. E. Vedejs, C.L. Fedde, C.E. Schwartz. Sulfur bridged cyclodecenones from thioaldehyde Diels-Alder adducts // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P.4269-4272.

67. E. Vedejs, J.G. Reid, J.D. Rodgers, S.J. Wittenberger. Synthesis of Cytochalasins: The rout to sulfur-bridged 11. cytochalasans // J. Am. Chem. Soc. 1990.-V. 112. - P.4351-4357.

68. A. Nickon, A.D. Rodriguez, R. Ganguly, V. Shirhatti. Betweenanes with vinylic heteroatoms. Route to sulfur analogues via 2,3.-sigmatropic rearrangement // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P.2767-2769.

69. V. Cere, C. Paolucci, S. Pollicino, E. Sandri, A. Fava. Doubly bridged S-heterocyclic ethylene's via stereospecific sigmatropic rearrangement. Avenue to short-bridged betweenanes //J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - P.486-489.

70. T. Tanzawa, N. Shirai, Y. Sato, K. Hatano, Y. Kurono. Rearrangement of 1-phenyl-3,3-dihydro-lH-2-benzothiopyranium-2-methylides. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1995. - P.2845-2849.

71. T. Kitano, N. Shirai, Y. Sato. Synthesis of 3,4,6,7-tetrahydro-lH-5,2-benzoxathionines by S-ylide rearrangement // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1997. P.715-720.

72. H. Sashida, T. Tsuchiya. Sigmatropic rearrangement of cyclic a-vinyl sulfonium imides: formation of thiazocine, thiazonine and thiazocene derivatives // Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1986. - V. 34. - P.3682-3687.

73. O. Meth-Cohn, E. J. Vuorinen. A novel approach to 1,4-oxathiones: The thermal rearrangement of thiophenium methilides // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1988.-P.138-140.

74. T.A. Modro, E. Vuorinen. The synthesis and rearrangements of thiophenium methilides // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1993. - V. 74. - P.449.220

75. T. Kataoka, A. Tomoto, H. Shimizu, E. Imai, M. Hori. Thermal reactions of 2-Alkyl (or Aryl)-l-benzoil-3,4-dihydro-lH-2-thionaphtalen-l-ides with compound possesing an acidic hydrogen // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984. - P.515-518.

76. M. Hori, T. Kataoka, H. Shimizu, K. Narita, S. Ohno. Stable 2-Thionaphtalenes: Synthesis and reactions with electrophiles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1988. -P.1885-1890.

77. M. Hori, T. Kataoka, H. Shimizu, O. Komatsu, K. Hamada. Synthesis of new cyclic sulfur ylides 9-alkyl-10-cyano-9-thiaphenantrenes and their novel addition reactions with acetylenic electrophiles // J. Org, Chem. 1987. - V. 52. - P.3668-3673.

78. H. Shimizu, M. Ozawa, T. Matsuda, K. Ikedo, T. Kataoka, M. Hori, K. Kobayashi, Y. Tada. Reaction of 9-substituted 9-Thia-10-azaphenanthrenes with electrophiles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1994. - P. 1709-1713.

79. Shimizu H., Miyaraki Sh., Kataoka T., Hori M. Ring transformation of the adducts of the polar cycloadditions of 2-benzothiopyrylium salts. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1.- 1995.-P. 1583-1589.

80. K. Ohkata, K. Okada, K. Maruyama, K. Akiba. Base induced skeletal rearrangements via spirocyclic ipso intermediates in dibenzothiocinium salts // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P.3257-3264.

81. J.E. Baldwin, R.M. Adlington, C.R.A. Godfrey, D.W. Gollins, M.L. Smith, T.A. Russell. Photochemical rearrangement of 3-ketosulfoxonium ylides // Synlett. -1993. P.51-54.221

82. J.E. Baldwin, R.M. Adlington, C.R.A. Godfrey, D.W. Gollins, J.G. Vaughan. A novel entry to carbenoid species via (3-ketosulfoxonim salts // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - P.1434-1436.

83. E.J. Corey, M. Chaykovsky. Formation and photochemical rearrangement of (3-ketosulfoxonium ylides // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P. 1640-1643.

84. B. Cimetière, M. Julia. Alkene cyclopropanation with sulfonium ylides // Synlett. 1991. - P.271-274.

85. K.-Y. Ko, K.-I. Lee, W.-J. Kim. Synthesis of optically pure a-aminoacids from p-ketosulfoxonium ylides // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. - P.6651-6656.

86. Buter J., Wassenwaar S., Kellog R.M. Thiocarbonyl Ylides Generation, Properties, fnd Reactions // J.Org.Chem. 1973. - V. 37. - P.4045.

87. Middleton W.J. Reactions of 2,2-Dicyano-3,3-bis(trifluoromethyl) oxirane with Thiocarbonyl Compounds // J.Org.Chem. 1966 31 3731.

88. Herstroeter W.G., Schults A.G., J. Am. Direct Observation of Metastable Intermediats in the Photochemical Ring Glosure Clasure of 2-Naphthyl Vinyl Sulfides // Chem.Soc. 1984. - V. 106. -P.5553.

89. Takano S., Tomita S., Takahashi M., Ogasawara K. Condensation of a Chiral Tetrahydro -2- furanfhione with Diazocarbonyl Compounds // Synthesis 1987. -P.1116.

90. A. Padwa, F.R. Kinder. Generation of thiocarbonyl ylides from the rhodium (II)-catalyzed cyclization of diazothiocarbonyl compounds. // Synlett. 1991. - N. 4. -P.287-288.

91. F.G. Fang, M. Prato, G. Kim, S.J. Danishefsky. The aza-Robinson annulation. An application to the synthesis of 150-A58365A // Tetrahedron Lett. 1989.- V. 30.-P. 3625.

92. G. Kim, M.Y. Chu-Moyer, S.J. Danishefsky. Total synthesis of d.l-indolizomycin //J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - P.2003-2007.

93. G. Kim, M.Y. Chu-Moyer, S.J. Danishefsky, G.K. Schulte. Total synthesis of indolizomycin // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - P.30-38.222

94. F.G. Fang, S.J. Danishefsky. The total synthesis of chilenine: novel construction of cyclic enamides // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - P.2747-2751.

95. F.G. Fang, M.E. Maier, S.J. Danishefsky. New routes to fimctionalized benzazepine substructures: A novel transformation of an a-dicetone thioamide induced by trimethyl phosphite // J. Org. Chem. 1990. - V. 55. - P.831-833.

96. L.P. Hadjiarapoglou. The chemistry of fotolitical and thermally generated a-ketocarbenes from iodonium ylides of P-diketones // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - P.4449-4452.

97. N. Tokitoh, T. Suzuki, A. Itami, M. Goto, W. Ando. D.l-t-butylthiocetene 5-bis-(alcoxycarbonyl)-methylide: formation, reaction, and its equilibrium with 2-alcyliden-1,3-oxathiole isomer// Tetrahedron Lett. 1989.- V. 30. - P. 1249-1254.

98. N. Tokitoh, T. Suzuki, W. Ando. A facile synthesis and novel reactions of 1,2,3,4-pentatetraene episulfides // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30.- P.4271-4272.

99. Hamaguchi M., Funakoshi N., Oshima T. Reaction Of vinylcarbenoids with thioretones formation of vinylthiocarbonyl ylides followed by ring closure to thiiranes and dihydrothiophenes // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P.8117.

100. Romanski I., Mloston G., Linden A., Heimgartner H. Yoshikoshi A. Stereoselective synthesis of contiguously substituted butyrolactones based on the cyclic allylsulfonium ylide rearrangement // Polish J. Chem. 1999. - 73. - P.475.

101. Mloston G., Gendek Т., Linden A., Heimgartner H. Trapping of a Thiocarbonyl Ylide with Imidazolethiones, Pyrimidinethione, and Thiomides // Helv. Chim. Acta 1999. - V. 82. - P.290.

102. Самет A.B., Шестопалов A.M., Семенов B.B. Синтез изооксазолин-N-оксидов реакцией сульфониевых илидов с а,Р-ненасыщенными нитросоединениями. // Химия гетероцикл. соед. 1996. - С. 1136.

103. Kumaran G., Kulkarni G.H. Influence of ct-alkyl substitute interfaced nitro olefins on formation cyclic nitronic ethers or nitrocyclopropanes in their reaction with sulfur ylides. // Synthesis. 1995. - P. 1545-1548.223

104. Самет А.В., Шестопалов A.M., Нестеров В.Н., Семенов В.В. Реакции илидов серы с а,р-непредельными тиоамидами: синтез дигидротиофенов и циклопропанов. // Изв.АН, Сер.хим. 1998. - С. 127-132.

105. Deng W-P., Li А-Н, Dai L-X, Hou X-L. Synthesis of 2-(a- Substituted N-Tosylaminomethyl)- 2,3-Dihydrofurans by Reaction of N-Sulfonylimines with Arsonium or Sulfonium 4-Hydroxyl-cis-2-butenylides // Tetrahedron 2000. - V. 56.-P.2967.

106. J.R. Moran, I. Tapia, V. Alcazar. The reaction of a-oxodithioester S-methylides // Tetrahedron. 1990. - V. 46.- P.1783-1788.

107. G. Mloston. Reactions of thiocarbonyl ylides with sulfur dioxide: a route to a novel heterocyclic system//Bull. Soc. Chim. Belg. 1990. - V. 99. - P.265-267.

108. R. Huisgen, E. Langhals, G. Mloston, T. Oshima. Stable seven-membered ring keten imine from a thiocarbonyl ylide and an acceptor olefin // Heterocycles. -1989.-V. 29. P.2069-2074.

109. G. Mloston, R. Huisgen, H. Giera. Reaction of a sterically hindered tetrasubstituted tiocarbonyl ylide with acceptor-substituted ethylenes; regoiselectivity and stereochemistry // Tetrahedron. 2002. - V. 58.- P.4185-4193.

110. R Huisgen, G Mloston, E Langhals. Cycloadditions of thiocarbonyl ylides with tetracyanoethylene (ethenetetracarbonitrile): Interception of intermediates // Helv. Chim. Acta. 2001. - Bd. 84. - C. 1805-1820.

111. R Huisgen, G Mloston, H. Giera, E Langhals. Cycloaddition of two thiocarbonyl ylides with a,(3-unsaturated ester and nitriles: steric course and mechanism // Tetrahedron. 2002. - V. 58.- P.507-519.

112. G. Mloston, R. Huisgen, K. Polborn. 1.3-Dipolar cycloadditions. 113. Cycloadditions of adamantanethione S-methylide to heteromultiple bonds // Tetrahedron. 1999. - V. 55.- P. 11475-11494.

113. G. Mloston, R. Huisgen. Acid-base reactions of adamantanethione S-methylide and its spiro-l,3,4-thiadiazoline precursor // Tetrahedron. 2001. - V. 57.- P.145-151.224

114. G. Mloston, H. Heimgartner. Regioselektive 1,3-dipolare cycloadditionen von thiocarbonyl yliden mit l,3-thiazol-5(4H)-thionen // Helv. Chim. Acta. 1991. -Bd. 74. - C.1386-1389.

115. R. Huisgen, G. Mloston, K. Polbom. Cycloadditions of thiocarbonyl ylides with N-sulfinylamines. // Heteroat. Chem. 1999. - V. 10. - P.662-669.

116. M. Kagi, G. Mloston, H. Heimgartner. Reactions of ethyl diazoacetate with thio ketones. // Polish J. Chem. 1998. - V. 72. - P.678-687.

117. M. Kagi, Linden A., G. Mloston, H. Heimgartner. 1,3-Oxathiole and thiirane derivatives from the reactions of azibenzil and a-diazo amides with thiocarbonyl compounds. // Helv. Chim. Acta. 1998. - Bd. 81. - S.285-302.

118. H. Ishida, M. Ohno. The first 1,3-dipolar cycloaddition reaction of 60.fullerene with thiocarbonyl ylide. //Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 1543-1546.

119. H. Ishida, K. Itoh, M. Ohno. 1,3-Dipolar cycloaddition reaction of 60.fullerene with thiocarbonyl ylide and synthetic application of the cycloadduct // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P.1737-1747.

120. Защитные группы в органической химии. // Под ред. Дж. Мак Оми. Пер. с англ. М.: Мир, 1976. - 218С.

121. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов.- М.:Мир, 1965. С.578.

122. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н. Синтез аминокетостабилизированных илидов серы // Тез. докл. XVII Всесоюз. конф. «Синтез и реакционная способность органических соединений серы». -Тбилиси. 1989.-С. 185.

123. Халилов Л.М., Султанова B.C., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Спектры ЯМР1 13

124. Ни С аминокетостабилизированных илидов серы // Тез. докл. XVII225

125. Всесоюз. конф. «Синтез и реакционная способность органических соединений серы». Тбилиси. - 1989. - С. 186.

126. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Халилов Л.М., Султанова B.C., Лакеев С.Н. Илиды серы. Сообщение 3. Синтез аминосодержащих илидов серы, стабилизированных кетогруппой, из аминокислот. // Изв. АН, Сер. хим. -1990. С. 612-620.

127. М.Ф. Абдуллин, И.З. Муллагалин, С.Н. Лакеев, Ф.З. Галин, И.О. Майданова, Г.А. Толстиков. Синтез и исследование свойств кетостабилизированного илида серы, полученного из глицина //Тез. докл. школы молодых ученых. Екатеринбург. - 2002. - С.48.

128. Егоров В.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Сахаутдинов И.М., Майданова И.О., Фатыхов A.A. Синтез сульфониевого илида из Р-фенил-Р-аланина и исследование его свойств // Башкирский химический журнал. 2006. - Т. 12.- № 1.-С. 44-47.

129. Сахаутдинов И.М., Лакеев С.Н., Халиков И.Г., Абдуллин М.Ф., Галин Ф.З. Синтез фталимидсодержащих сульфониевых илидов, стабилизированных сложноэфирной группой. // Башкирский химический журнал. 2004. - Т. 11.- №1. С. 32-35.226

130. Hyun Ok, Cherls Caldwell, Daniel R. Schroeder, Anil K. Singh and Koji Nakanishi / / Tetrahedron Lett.- 1988.- Vol 29, No 19.- P. 2275.

131. Corey E.J. and Myers Andrew G. Tandem cyclization-cycloaddition reactions of rhodium generated carbenoids from a-diazo carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1984.- Vol 25, No 33.- P. 3559.

132. Ouihia AH, Rene Loik, Guilhem Jean, Pascard C., and Badet Bernard A New Diazoacylating Reagent: Preparation Structure, and Use of Succinimidyl Diazoacetate // J. Org. Chem.- 1993.-Vol. 58, No 7.- P. 1641.

133. House Herbert O. and Blankley C. John Preparation and Decomposition of Unsaturated Esters of Diazoacetic Acid // J. Org. Chem.- 1968.-Vol 33, No 1.- P. 53.

134. Толстяков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С. Н. Синтез оптически активного кетостабилизированного циклического илида серы из метионина // Изв. АН, Сер. хим. 1989. - С. 974-975.

135. Lakeev S.N., Galin F.Z., Tolstikov G.A. The Synthesis of Optically Active

136. Stabilised Cyclic Sulfonium Ylides from Methionine // Abstracts of papers. 19^ Inernational Symposium Organic Chemistry of Sulfur. Sheffield, UK. - 2000. -P.44.

137. Jonson A. The chemistry of ylides. Carbonyl sulfonium ylides // J. Org. Chem. -1969.-V. 34. P.1240-1247.

138. Общий практикум по органической химии. // Под ред. Коста А.Н. Пер. с англ. М: Мир, 1965. - 535с.

139. Djerassi С., Lund Е., Bunnenburg Е., Sheehan J.C. Optical rotatory dispersion studies. // J. Org. Chem. 1961. - V.26, №11.- P.4509-4511.

140. Johnson A.W. Ylides of sulphur, selenium, tellurium, and related structures 11 Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. 1971. - Vol.1. - P.248-306.

141. Johnson A.W. Ylides of sulphur, selenium, tellurium, and related structures // Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. 1973. - Vol.2. - P.288-336.

142. Johnson A.W. Ylides of sulphur, selenium, tellurium and related structures // Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. 1975. - Vol.3. - P.322-386.

143. Block E., Haak M. Ylides of sulphur, selenium, and tellurium, and related structures // Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. 1977. -Vol.4. - P.78-99.

144. Block E., Haak M. Ylides of sulphur, selenium, and tellurium, and related structures // Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. 1977. -Vol.5.-P.70-117.

145. Block E., Clive D.L., EurukavaN,, Oae S. Ylides sulphur, selenium, and tellurium, and related structures // Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. 1981. -Vol.6. - P.79-147.

146. Johnson A.W., Amel R.T. Phenacylidenedimethylsulfurane. // Tetrahedron Lett. 1966. -P.819-823.

147. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев C.H. Неожиданный продукт реакции аминокетостабилизированных илидов серы с акрилонитрилом. // Изв. АН, Сер. хим. 1990. - С. 1187-1188.

148. Халилов JI.M., Галин Ф.З., Толстиков Г.А., Лакеев С.Н. Илиды серы. Сообщение 5. Реакции фталимидосодержащих кетостабилизированных сульфониевых илидов. // Изв. АН, Сер. хим. 1992. - С. 720-726.

149. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. -М: Мир, 1976. 310с.

150. Hansen Р.Е. Carbon-hydrogen spin-spin coupling constants // Progress in NMR spectroscopy. 1981. -V. 14. - P. 211.228

151. Ratts К., Yao A.N. 2,3-Sigmatropic rearrangement of stable sulfonium ylides. // J. Org. Chem. 1968. -V. 33, № 1. -P. 70-75.

152. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С. Н. Новая реакция кетостабилизированных илидов серы удобный способ получения пирролизидиндионов // Изв. АН, Сер. хим. - 1989. - С. 1209-1210.

153. Толстиков Г.А., Галин Ф.З. Искандарова В.Н., Лакеев С.Н. Новые реакции стабилизированных илидов серы // Тезисы докладов XIV Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. - 1989. - С.31.

154. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С. Н. Новый синтез индолизидиндиона из Р-аланина. // ХГС. 1989. - С. 1693-1694.

155. Лакеев С.Н., Мустафин А.Г. Новый подход к синтезу индолизиновых алкалоидов // Тез. докл. Конф. молодых ученых. Кишинев. - 1989. - С.38.

156. Чертанова Л.Ф., Газикашева А.А., Галин Ф.З., Халилов Л.М., Толстиков Г.А., Лакеев С.Н. Структура пирролизидиндионов продуктов внутримолекулярной циклизации аминокетостабилизированных сульфониевых илидов. // Изв. АН, Сер. хим. - 1991. - С. 1797-1802.

157. Dunitz J.D. X-Ray analysis and the structure of organiv moléculas Cornell Univ. Press. - London, 1976. - 514p.

158. Bestmann H.J., Moenius Т., Solimán F. Synthesis of pyrrolizidindiones from cyclic N,N-diacylamino acids. // Chem. Lett. 1986. - P. 1527-1528.

159. Галин Ф.З., Толстиков Г.А., Лакеев С.Н. Илиды серы. Сообщение 6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации фталимидозамещенных кетостабилизированных илидов серы. // Изв. АН, Сер. хим. 1996. - С. 165167.229

160. Муллагалин И.З., Майданова И.О., Лакеев С.Н., Галин Ф.З., Толстиков

161. Г.А. Спонтанная внутримолекулярная циклизация илида серы, полученного из антраниловой кислоты // Тез. докл. Школы молодых ученых. -Екатеринбург. 2002. - С. 122.

162. Сахаутдинов И.М., Халиков И.Г., Галин Ф.З., Егоров В.А., Лакеев С.Н., Майданова И.О. Сравнительное исследование внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих илидов серы и фосфора // Башкирский химический журнал. 2007. - Т. 14. - № 2. - С. 1-4.

163. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 10. Модифицированный метод синтеза пирролизидин- и индолизидиндионов // Изв. АН. Сер. ХИМ.-2002.- №1.-С.177-178.

164. Сахаутдинов И.М., Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Галин Ф.З. Синтез 1,7-биссульфонийилида из N-фталилглутаминовой кислоты // Тез. докл. VII231

165. Молодежной научной школы-конференции по органической химии. -Екатеринбург. 2004. - С.252.

166. Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Лакеев С.Н., Егоров В.А., Фатыхов А.А., Майданова И.О. Илиды серы. Сообщение 13. Синтез и внутримолекулярная циклизация кетостабилизированных илидов серы // Изв. АН, Сер. хим. -2005.-С. 2771-2776.

167. Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Халиков И.Г., Лакеев С.Н., Майданова И.О., Фатыхов А.А. Илиды серы. Сообщение 15. Внутримолекулярная циклизация нового кетостабилизированного бис-илида серы // Изв. АН, Сер. хим. 2007. - С. 2394-2397.

168. Галин Ф.З., Чертанова Л.Ф., Толстиков Г.А., Лакеев С.Н. Илиды серы. Сообщение 8. Синтез 5-метилтио-7,8-дигидро-4,8а-диазафлуорен-6,9-диона. //Изв. АН, Сер. хим. 1998. - С. 2376-2378

169. Camptothecins: New Anticancer Agents, Eds. M. Potsmeil, H. Pinedo, CRC Press: Boca Raton, 1995.

170. Lakeev S.N., Mullagalin I.Z., Galin F.Z., Tolstikov G.A. New approach to thesynthesis of indolizinol,2-Z>.-quinoline system // Abstracts of papers. 19^ Inernational Symposium Organic Chemistry of Sulfur. Sheffield, UK. - 2000. -P.43.

171. Лакеев C.H., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З. Новый синтез дигидроиндолизинохинолиновой системы внутримолекулярной циклизацией илида серы // Химия гетероцикл. соед. 2004. - №12. С.1813-1816.

172. Moriconi J., Spano F.A. Heteropolar ozonization of aza-aromatics, and their N-oxides // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P.38-44.232

173. Егоров В.А., Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Галин Ф.З. Синтез 6-метилсульфанил-5,13-дигидробензо1,2-Ь.хинолин-5,13-диона-2 // Тез. докл. VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. -Екатеринбург. 2004. - С. 158.

174. Тице Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия //Перевод с нем. -М.: Мир, 1999-704 с.

175. С. Н. Лакеев И.З. Муллагалин, И.О. Майданова, Ф.З. Галин, Г.А. Толстиков Г.Ф.Вафина. Илиды серы Сообщение 11. Некоторые химические трансформации 1-метилтио-3,4-дигидропиридо 2,1-а.-изоиндол-2,6-диона // Изв. АН. Сер. хим.- 2002.- № 6.- С. 951-953.

176. Мавродиев В.К., Фурлей И.И., Галин Ф.З., Лакеев С.Н. Необычное поведение 1-диметил-сульфуранилиден-3-фталимидо-2-бутанона при резонансном захвате электронов. // Башк. хим. журн. 1996. - С. 33.

177. Мавродиев В.К., Фурлей И.И., Галин Ф.З., Толстиков Г.А., Лакеев С.Н. Илиды серы. Сообщение 9. Резонансный захват электронов молекулами кетостабилизированных илидов серы, содержащих фталимидный фрагмент. // Изв. АН, Сер. хим. 1999. - С. 2100-2103.233

178. Хвостенко В.И., Толстиков Г.А. Применение масс-спектрометрии отрицательных ионов в органической химии // Успехи химии. 1976. - Т.45, вып. 2. - С.251-279.

179. Хвостенко В. И. Масс-спектрометрия отрицательных ионов в органической химии,- М.: Наука, 1981.- С. 159.

180. Мазунов В.А., Хвостенко В.И. // Приборы и техника эксперимента.- 1979.-№4,- С. 224.234

181. Ancell M. F., Brown S .S. The Synthesis of Some Olefins Acids using Tetrahydro-ß-halogeno-furan and pyran derivatives as intermediates. // J. Chem. Soc. 1957.-P.1788.

182. Johnson C.R., Rogers P.E. Preparation and reaction of stabilized (dialkylamino)methyloxosulfonium methylides // J.Org. Chem/ 1973. - V.38, №10. -P.1798-1803.

183. Б.Б. Ливенстон, M.M. Ротенштейн. Химические реактивы и высокочистые химические вещества. М.: Химия, 1983. - 704 с.

184. Dornow А., Schacht W. Uber die Darstellung des 3-ß-oxyäthyl.-pyridins. // Chem. Ber.- 1947. -Bd80, № 5. S. 505-509.

185. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения. М: Наука, 1981. - 111с.

186. Bachman W. Е., Struve W. S. Organic Reactions. John Wiley and Sons, Inc., New York. 1942. c.52.

187. Хвостенко В.И., Фурлей И.И., Мавродиев B.K., Леплянин А.Р., Держинский А.Р. Диссоциативный захват электронов молекулами сульфидов, сульфоксидов и сульфонов. // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1984. -С. 1653-1655.

188. Bestmann H.J., Schade G., Lütke H., Monius Th. Synthese von cyclischen Verbindungen aus Triphenyl(phenylimino)ethenyliden.phosphoran und Oxocarbonsauren Eine neue Anellierungsmethodik. // Chem. Ber. - 1985. -V. 118. - P.2640-2658.