Синтез производных индолизидин-, пирролизидиндиона и пирролидона на основе N-замещенных дикарбоновых аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005046919

СЕРГЕЕВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ Ш1ДОЛНЗНД1Ш-, ПИРРОЛНЗНДННДНОНАII ПИРРОЛНДОНА НА ОСНОВЕ ^ЗАМЕЩЕННЫХ ДИКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2012

1 3 СЕН 2012

005046919

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических иаук, профессор

Галин Фанур Зуфарович доктор химических наук, профессор

Ахметова Внира Рахимовна кандидат химических наук Власова Любовь Ивановна

Ведущая организация:

Федеральное государственно

бюджетное учреждение науки Институ технической химии Уральског отделения Российской академии нау (г. Пермь).

Защита диссертации состоится «5» октября 2012 г. в 1400 часов на заседаю: диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии Уфимскга научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат диссертации разослан «5» сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совет доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные индолнзидин-, пирролизидиндиона и пирролидона обладают важными фармакологическими свойствами. Алкалоиды ндолизидннового и пирролизидинового ряда известны своей противоопухолевой ктивностью (трнходесмии, Л'-оксид индицина, 1финотекан). Природные алкалоиды екуринин, чорсекуринин и (+)-казуарин, молекулы которых содержат индолизидиновый ли пирролизидиновый фрагменты, занимают значительное место среди лекарственных репаратов, обладающих стимулирующим действием на центральную нервную систему, ротивоопухолевой активностью и ингибиторов ацетилхолинэстеразы и глюкозидазы I. [роизводные пирролидона также находят широкое применение: лактамный фрагмент рисутствует в ряде лекарственных препаратов (ноотропил, фенотропил), в структуре уриновых и пиримидиновых оснований и алкалоидов, проявляющих широкий спектр иологической активности. В связи с этим проведение целенаправленного синтеза новых гтероциклических систем с индолизиднн-, пирролизидиндионовой и пирролидоновой груктурами на основе К-замещенных дикарбоновых аминокислот природного роисхождення, представляет научный и практический интерес.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ нститута органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические зансформацип и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. ггистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных ^следований Президиума РАН №8, грантов Президента РФ для поддержки молодых эссийских ученых и ведущих научных школ РФ НШ -4434.2006.3, НШ -1725.2008.3, РФ Ш -3756.2010.3, РФ НШ - 7014.2012.3, федеральной целевой программы «Научные и 1учно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт il4.740.ll.0367).

Цель работы. Разработка эффективного метода синтеза гетероциклических единений с индолнзидин-, пирролизидиндионовой и пнрролидоновой структурой с ¡пользованием сульфониевых и фосфониевых илидов, полученных из М-замещенных жарбоновых аминокислот.

Научная повнзна и практическая значимость. Осуществлен синтез производных 1долизидин- и пирролизидиндиона, функциоиализированных сложноэфирной группой, из ¡тостабилизированных илидов серы и фосфора, полученных по а- и /¡-карбоксильной :уппе Л'- ф т ал и л а с г г а р аг и п о п о ('[ кислоты. Показано, что илиды серы и фосфора, шученные по «-карбоксильной группе, образуют продукты внутримолекулярной

циклизации пирролизидиндионовой структуры. И лид серы, полученный карбоксильной группе, дает продукт индолизидиндионовой структуры, а илид фосфора аналогичного строения не циклизуется и образует продукт гидролиза илида.

Синтезированы сульфониевые илиды на основе серосодержащей дикарбоново" аминокислоты - Л'.Л'-дифталилцистина, и изучено их поведение в условиях реакци внутримолекулярной циклизации, в результате которой получены производны оксотетрагидротиофена и 1,2-дитиан-4-она, что связано с образованием илидс

циклической структуры.

На основе JV-стеароилглутампновой кислоты синтезирован амфифильнк

кегосгабилизированный илид серы с Г-лактамным фрагментом, присутствующим структуре ряда лекарственных препаратов. Показано, что взаимодействие полученно) илида с бензойной кислотой приводш: к образованию производных 1-стеароил-пирролидона, перспективных для создания неполимерных наноматериалов.

Аппобания работы. Результаты исследований представлены на Республиканец научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской нау] по химическим специальностям» (Уфа, 2006); IX Научной школе-конференции органической химии (Москва, 2006); X Молодежной конференции по органической xhmi (Уфа, 2007); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молода учёных «Ломоносов-2008» (Москва, 2008); Международной практической конференц (Уфа, 2009 г.); International Conference on Chemistry "Main Trends of Chemistry at I Beginning of XXI Century" (Saint-Petersburg, 2009); Международной школе-конференц для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и приложения в естествознании» (Уфа, 2011); Международной XIX Молодежи конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2012); : Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей, из них 5 - в журнал рекомендованных ВАК, тезисы 13 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введен! обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и спис цитируемой литературы. Список литературы включает 132 наименования. Объем рабо-составляет 109 страниц, в том числе 2 рисунка, 6 таблиц.

Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических iiaj доценту И.М. Сажаутдинову за постоянное внимание и неоценимые консультащ оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ II ИДОЛ ИЗ ИД И Н-, ПИРРОЛИЗИДИНДИОНА II ПИРРОЛИДОНА НА ОСНОВЕ ДНКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ ЧЕРЕЗ

НЛНДЫ СЕРЫ

Известно, что сульфониевые илнды в реакциях с карбонильными соединениями, как правило, образуют оксираны. Примеров взаимодействия илидов серы с карбонильной группой, протекающих с образованием двойной связи, как это обычно происходит в случае илидов фосфора (реакция Виттига), значительно меньше. Одним из таких примеров является новая реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных илидов серы, полученных из К-фталштамещепных а- и /?-аминокислот, обнаруженная сотрудниками Института органической химии УНЦ РАН. Протекает она за счет внутримолекулярного рзапмодействия карбанионного центра илида серы с карбонильной группой фталнмидпого фрагмента молекулы с образованием двойной связи. Эта реакция открыла удобный путь построения полициклических соединений с нндолизидин- II пирролизщцшдноновой структурами.

С целью синтеза новых функционализировшшых сложноэфирной и тиометильной группами производных нндолизидин- и пирролизндиндионовых структур, производных 1-стеароил-2-ппрролидона с потенциальной биологической активностью в настоящей работе разработаны схемы синтеза сульфониевых илидов из дикарбоновых М-фталил- и К-стеароиламнпокпстот и изучены их внутримолекулярная циклизация и взаимодействие с бензойной кислотой.

Схема 1

Рв - защитная группа

Наиболее распространен «солевой» метод получения илидов серы (схема 1). •огласно этой схеме замещенная аминокислота через стадию диазокетона (по Арндту-йстерту) действием бромистоводородной кислоты превращается в а-бромметилкетон,

который при взаимодействии с диметилсульфидом образует сульфониевую соль. Дегидробромирование последней приводит к илиду.

1.1. Синтез производных индолизидин- и пирролизидиндиона на основе ]Ч-фталиласпарагнновой кислоты

Как известно, производные индолизидин- и пирролизидиндиона обладают важным фармакологическими свойствами. Выполненный с помощью разработанной в НИИБМ РАМН компьютерной системы PASS прогноз биологической активности показал, что щ наличии в их структуре тиометильного и сложноэфирного заместителя наблюдаеп появление антинеопластической активности, что делает эти соединения перспективны!* при создании препаратов для лечения таких заболеваний как лимфома Ходжкина и остр лимфоцитарная лейкемия, особенно распространенная у детей.

Для получения функционализированных сложноэфирной и тиометильной группа-производных индолизидин- и пирролизидиндиона осуществлен синтез илидов серы схеме 1. Исходным продуктом для этих целей служит N-фталиласпарагиповая кислота полученная прямым сплавлением аспарагиновой кислоты с фталевым ангидридом п 180-190 °С с выходом 67% (схема 2).

Схем;

180- 190 °С

SOCI;_ СЛ

CH2NJ

CH,C1j

о ov

f VOH

) О

1 (67%)

и

^—О Me

)Me

При вовлечении кислоты 1 в реакцию Арндта-Эйстерта осуществлен сш диазосоединений 2, 3 с выходами 50 и 5% соответственно. Реакция получе диазокетопов 2,3 идет через ангидрид фталиласпарагиновой кислоты 4.

Диазокетон 2 представляет собой маслообразный продукт светло-желтого цвета, 'труктура соединения 2 подтверждена спектральными характеристиками. В ИК-спектре родукта 2 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при V 2110 см"1, в гсектре ЯМР 13С характерным является сигнал атома углерода группы СИN2 при 8С 47.80 .д., а в спектре ЯМР 'Н - синглет протона при диазогруппе в области 5Н 5.32 м.д.

При обработке диазокетона 2 водным раствором НВг получили бромметилкетон 5 с ыходом 77% (схема 3).

Схема 3

В спектрах ЯМР |3С соединения 5 сигнал бромметиленового углерода №нтифицируется в области 5С 34.08 м.д., что характерно для подобной структуры, заимодействие бромкетона 5 с диметилсульфидом в сухом ацетоне в течение 36 часов зиводит к образованию сульфониевой соли 6 с выходом 78%.

Дегидробромирование сульфониевой соли 6 гидридом натрия в тетрагидрофуране зиводит к кетостабилизировашгому илиду серы 7 с выходом 59%. Факт образования щда зафиксирован в ИК-спектре по характерному для кегостабилизированных шшдов шнноволновому смещению полосы поглощения карбонильной группы, связанной с 1рбанионом, в область V 1560 см"1. Нагревание илида серы 7 в толуоле с эквимольным шичеством бензойной кислоты приводит к образованию продукта индолизидиндионовой руктуры 8 с выходом 72%. Кроме того, в этой реакции образуется линейный сульфид 9 с .тходом 10%.

Структура соединений 8, 9 была установлена спектрами ЯМР. В спектре ЯМР *Н продукта 8 информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области 8„ 7.68-9.08 м.д. и появление характерных сигналов тиометильной группы: синглетого сигнала трех протонов в области 8Я 2.38 м.д. в спектре ЯМР 'н и сигнала в области 8С 17.88 м.д. в спектре ЯМР 13С. В спектре ЯМР 'Н соединения 9 характерный сигнал трех протонов тиометильной группы идентифицируется в области 2.04 м.д.

Выход диазокетона 3, полученного по вышеприведенной схеме 2, является низким, поэтому его синтез осуществляли также исходя из ^-метилового эфира № фталилзамещенной аспарагиновой кислоты 10, являющейся продуктом прямого сплавления /?-эфира аспарагиновой кислоты и фтатевого ангидрида при температуре 180185 °С (схема 4).

Схема 4

СН2С1г

о

3 (45%)

Далее Д-эфир Л'-фталнласпарагиповой кислоты 10 вовлекли в реакцию Аридтг Эйстерта. В результате получили а-диазокетон 3 с выходом 45%. Относительн невысокий выход соединения 3 обусловлен его нестабильностью и частичны: разложением в процессе выделения колоночной хроматографией. В ИК-спектр диазокетона 3 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при v 2125 см 1 в спектре ЯМР 13С характерным является сигнал атома углерода группы CHN2 при Г 52.64 м.д., а в спектре ЯМР *Н - синглет протона при диазогруппе в области 8„ 5.39 м.д.

При обработке диазокетона 3 водным раствором НВг получили а- бромметилкетс 11 с выходом 74%. В спектре ЯМР 13С этого соединения характерный сигш бромметиленового углерода идентифицируется в области 5С 30.54 м.д. Взаимодейств! броммегилкегона 11с диметилсульфидом приводит к образованию сульфониевой соли ] с выходом 65% (схема 5). Дегидробромирование последней гидридом натрия дает иш

серы 13 с выходом 95%. В ИК-спектре полученного ил и да наблюдается полоса поглощения в области V 1560 см"1, характерная для кетогруппы, связанной с илидным атомом углерода. Далее фталпмидсодержащий сульфониевый илид 13 вводили в реакцию внутримолекулярной циклизации, в результате которой образуется продукт с пирролизидиндионовон структурой 14 с выходом 88%.

Структура соединения 14 была подтверждена спектрами ЯМР. В спектре ЯМР 'н этого продукта информативным является нарушение симметрии двух мультиплетпых сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области 8„ 7.65-8.25 и появление характерных сигналов тнометильной группы: синглетого сигнала трех протонов в области 8„ 2.55 м.д. в спектре ЯМР 'н и сигнала в области 8С 15.57 м.д. в спектре ЯМР 13С.

Схема 5

о О, Вг

-( РМе Ме.СО

О,

ТНР

1.2. Синтез кетостабилнзированных илидов серы на основе !Ч,!Ч'-дпф [алилнистима и их микроволновое облучение

Возможность синтеза производных пнрролизидиндиона с потенциальной биологической активностью рассмотрена на прпмере сульфониевых илидов, полученных исходя из замещенной серосодержащей дикарбоновой аминокислоты - N^1-дифталилцистина 15. Синтез соединения 15 осуществлен прямым сплавлением цистина и двукратного избытка фталевого ангидрида (схема 6). Взаимодействием дикарбоновой кислоты 15 с избытком хлористого тионила в бензоле получены ее ангидрид 16а и хлорангидрнд 16Ь в соотношении 1:2.

КРЫ = №М1а1у|

Дальнейшее вовлечение соединений 16а и 16Ь в реакцию Арндта-Эйстерта приводи к синтезу диазокегона 17 с выходом 60% и хлорметилкетона 18 с выходом 19% (схема Г Образование последнего является следствием протекания побочной реакци Ниреннтгайна: диазокетон образуется в результате элиминирования галогеноводорода и образующегося промежуточно диазоний-галогенида, который отщепляя N2, приводит побочному продукту - хлорметилкетону 18. В ИК-спектре диазосоединения 1 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при V 2112 см в спектр ЯМР 13С характерным для этого продукта является сигнал атома углерода группы СН> при 5С 54.55 м.д. В спектре ЯМР 13С хлорметилкетона 18 характерные сигнал хлорметиленовых групп идентифицируются в области 5С 46.63 м.д. и характерный сигнг метоксильной группы в области 8С 53.71 м.д.

Схема

крм отм

МРМ кгм

17(60%) 18(19%)

Взаимодействием диазокетона 17 с бромистоводородной кислотой получи, бромметилкетон 19 с выходом 90% (схема 8). Структура соединения подтвержде спектрально. В спектре ЯМР 13С бромметилкетона 19 характерные сигна бромметиленовых групп идентифищфуются в области 6С 32.69 м.д. п характерный сиг

метоксильной группы в области 5С 55.43 м.д., а в спектре ЯМР Н1 протоны СНгВг-грунпы - в области 5„ 3.99 м.д., а ОСНз-группы - в области 8„ 4.19 м.д.

С целью синтеза илида серы «солевым» методом бромметилкегон 19 и лорметилкетон 18 вовлекались в реакцию с диметилсульфидом в ацетоне, но заимодействия с диметилсульфидом не происходило, а сульфониевые соли выпадали в цетоне без добавления реагентов. Очевидно, реакция протекает внутримолекулярно с бразованием сульфониевых солей 20 - 23 (схема 9). Для сульфониевых солей не удалось арегистрировать ЯМР-спектры, что связано с их очень плохой растворимостью в ейтерорастворителях. Попытка зарегистрировать ЯМР-спектры полученных ульфониевых солей в трифторуксусной кислоте оказалась неудачной: в этом астворителе произошло осмоление этих соединений. При дегидрогалогенировании солей 0-23 гидридом натрия в абсолютном тетрагидрофуране получили соответствующие лиды серы 24, 25. Факт образования илидов зафиксирован в ИК-спектре по характерному ля кетостабилизированных илидов длинноволновому смещению полосы поглощения арбонильной группы, связанной с карбанионом, в область V 1580 см"1. Сульфониевые лиды 24, 25 лабильны и уже при комнатной температуре претерпевают трансформацию с бразованием двух гетероциклических соединений: производного оксотеграгидротиофена 6 и производного 1,2-дитиан-4-она 27. Для повышения выхода продуктов 26 и 27 илиды еры 24, 25 нагревали в толуоле в течение тридцати минут. Выход продуктов составил 8% 10% соответственно. При проведении реакции в условиях микроволнового облучения в ультимодовом режиме в течение 10 минут удалось повысить выход соединений 26 и 27 о 22% и 24% соответственно. Кроме соединений 26, 27 в этой реакции образовывалась месь продуктов, которую не удалось разделить и идентифицировать.

Схема 8

КРЫ

17

ХРЫ 19 (90%)

!5\

МсО ^О

ме^

МегСО

О

18,19

5—8

СН2ЬМе1Х

X = С| (20,21), 38% X = Вг (22,23), 50%

хО

26 (22%) 27 (24%)

Сульфониевые соли 20 - 23 нагревали в аналогичных условиях. Выяснилось, что в условиях микроволнового облучения реакция с солями 20 - 23 не идет, а пр1 конвекционном нагреве этих соединений в толуоле в течение трех дней соединения 26, 27 получены лишь в следовых количествах, что говорит о преимущественном образовали последних соединений из илидов серы 24, 25. Предполагаемый механизм реакци проходит по типу реакции Гофмана (реакция бимолекулярного элиминирования) образованием продуктов 26, 27 и двух реакционноспособных соединений: 2-замещенног метилакрилата и нестабилизированного шшда, которые, вероятно, приводят неидентифицируемой смеси продуктов (схема 10).

24

Структуры полученных соединений 26, 27 установлены спектральными методами. Данные двумерных гомо- и гетероядерных ЯМР-спектров для соединений 26, 27 приведены в таблицах 1, 2 и на рисунке 1.

Рисунок 1. Данные двумерных ЯМР-спектров для соединений 26, 27.

Протон при атоме 4С в соединении 27 является аксиальным, на это указывают вицинальные константы спин-спинового взаимодействия (3J = 10 Гц н 3J = 2.5 Гц) [125].

Таблица 1. Данные ЯМР-cneicrpoB для соединения 26.

Н1, м.д. COSY. м.д. NOESY, м.д. НМВС, м.д. HSQC, м.д.

3.22, 3.54 (д.д, 2Н, геи-СН2 3.22,3.54,4.99 4.99 55.59, 205.35 28.57

3.41, 3.63 (д, 2Н, ге,и-СН2) 3.41,3.63 - 55.59, 205.35 35.31

4.99 (д.д, 1Н, СН) 3.22,3.54,4.99 3.22, 3.54 28.57, 167.08, 205.35 55.59

7.81-7.92 (м, 4Н, С6Н4) 7.92,7.81 - 123.74, 131.73, 134.49, 167.08 134.49, 123.74

Таблица 2. Данные ЯМР-спектров для соединения 27.

Н',м.д. СОБУ, м.д. ЫОЕЗУ, м.д. НМВС, м.д. НБОС, м.д.

3.46 и 4.58 (д.д, по 2Н, гем-СН2) 3.46,4.58, 5.16 5.16 59.69,194.15 43.86

3.59 и 4.01 (д, по 1Н, гем-С Н2) 3.59,4.01 - 59.69,194.15 46.94

5.16 (д.д, 1Н, СН) 3.46,4.58, 5.16 3.46,4.58 43.86, 167.45, 194.15 59.69

7.81-7.92 (м, 4Н, С.Н,) 7.92,7.81 - 123.74, 131.67, 134.43, 167.45 134.43,123.74

и. Синтез производных Ьстеаронл-г-пирролндона

Природные или искусственные объекты с супрамолекулярной структурой приобретают всё большее значение при разработке новых биологически активных препаратов для молекулярной генетики, биохимии и медицины. Одним из них является поливинилпирролидон, широко применяющийся в медицине как плазмозаменител: дезинтоксикационного действия, ввиду его способности образовыват супрамолекулярные комплексы с токсинами. В данной работе осуществлен синте производных 1 -стеароил-2-пирролидона, перспективных для создания неполимерны наномагериалов, взаимодействием бензойной кислоты и кетостабилизированного илид серы, в структуре которого есть гибкая гидрофобная углеводородная цепь и /-лактамны фрагмент.

Синтез илида серы осуществлен на основе Ы-стеароилглутаминовой кислоты 28. целью синтеза соединения 28 глутаминовая кислота вовлекалась в реакцию хлорангидридом стеариновой кислоты в присутствии триэтштамина (схема 11). Пр проведении реакции при температуре 0 - -5 °С основным продуктом реакции являете смешанный диангидрид глутаминовой и стеариновой кислот 29. Данная реакщ проводилась также при комнатной температуре, в этом случае образовывалась сме< продуктов, в том числе Ы-стеароилглутаминовая кислота 28 в следовых количества Поэтому ее синтез был осуществлен из соответствующего диметилового эфира 3 полученного реакцией ацилирования диметилового эфира глутаминовой кислот хлорангидридом стеариновой кислоты. Структуры полученных соединений установлен спектральными методами анализа. В ИК-спектре соединений 28, 30 наблюдается поло поглощения, характерная для СОШ-группы, при V 3340 см"1 и V 3333 см"1, а в спект ЯМР ]Н - сигнал протона этой группы резонирует в области 5„ 6.36 м.д. и 5„ 6.27 м соответственно.

чрсн,)„,с1г3

Одним из эффективных методов получения лактамов является внутримолекулярная циклизация аминокислот. Этим способом получен хлорангидрид с /-лактамным фрагментом 31 взаимодействием дикарбоновой кислоты 28 с избытком хлористого тионила в бензоле (схема 12). В ИК-спектре соединения 31 наблюдается исчезновение полосы поглощения при V 3340 см"1, характерной для СОЫН-группы.

Схема 12

Дальнейшее вовлечение соединения 31 в реакцию Арндта-Эйстерта приводит к синтезу диазокетона 32 с выходом 50% и побочного продукта хлорметилкетона 33 с выходом 10% (схема 12). Структуры полученных соединений установлены физико-химическими методами анализа. В ИК-спектре соединения 32 присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при V 2110 см"', в спектрах ЯМР 13С характерным для этого продукта является сигнал атома углерода группы СНК2 при 5С 54.13 м.д., а в спектре ЯМР 'Н - сигнал протона при диазогруппе в области 5„ 5.48 м.д. Для корректного соотнесения сигналов в спектрах ЯМР для соединения 32 были использованы методы

гомо- и гетеровдерной двумерной корреляции COSY, NOESY, HSQC и НМВС. Данные по использованию этих методов приведены в таблице 3.

Для хлорметилкетона 33 характерный сигнал хлорметиленовой группы в спектре ЯМР 13С идентифицируется в области 5С 46.58 м.д., а в спектре ЯМР Н1 протоны СН2С1-группы - в области 8„ 4.29 м.д. и 5„ 4.45 м.д.

Рисунок 2. Структура соединения 32.

Таблица 3. Данные ЯМР-спектров для соединения 32.

Н1, М.Д. COSY, м.д. NOESY, м.д. НМВС, м.д. HSQC, м.д.

0.92 (т, ЗН, С,!!Н3) 1.23-1.42 1.23-1.42 31.92,22.69 14.03

1.23-1.42 (м, 28Н, 14СН2) 0.92,1.63-1.69 0.92, 1.63-1.69, 2.89 -3.03 14.03, 22.69, 29.23, 29.36, 29.41, 29.48, 29.62, 29.66, 29.69, 31.92 22.69, 29.13, 29.23, 29.36, 29.41, 29.48, 29.66,29.69,31.92

1.63 - 1.69 (м, 2Н, C?H2) 1.23 - 1.42, 2.89 -3.03 1.23 - 1.42, 2.89 -3.03 29.66,36.63,174.31 24.00

2.07 - 2.12, 2.22 -2.31 (м, 2Н, гем-С3Н2) 2.54 - 2.61, 2.79 -2.87,4.71 2.54 - 2.61, 2.79 -2.87 32.15, 61.43, 174.67, 191.64 21.69

2.54 - 2.61, 2.79 -2.87 (м, 2Н, ,-ем- Сн2) 2.07 - 2.12, 2.22 -2.31 2.07 - 2.12, 2.22 -2.31 21.69,61.43,174.67 32.15

2.89 - 3.03 (м, 2Н, Сн,) 1.63-1.69 1.63-1.69 24.00,29.66, 174.31 36.63

4.71 (д, 1Н, С^Н) 2.07 - 2.12, 2.22 -2.31 2.07 - 2.12, 2.22 -2.31 - 61.43

| 5.48 (с, 1Н,С^Н) - - 191.64 54.13

Взаимодействием диазокетона 32 с бромистоводородной кислотой получили бромметшткетон 34 с выходом 92% (схема 13).

Схема 13

В спектре ЯМР 13С соединения 34 характерный сигнал углерода бромметиленовой группы идентифицируется в области 5С 36.36 м.д., а в спектре ЯМР Н1 протоны этой группы - в области 8Н 3.96 м.д. и 8„ 4.24 м.д.

Вовлечение бромметилкетона 34 в реакцию с диметилсульфидом в среде сухого ацетона привело к образованшо сульфонневой соли 35 с выходом 65%.

Исследована также возможность получения сульфонпевой соли из хлорметилкетона 33 (схема 14). Установлено, что соединение 33 в вышеприведенных условиях приводит к синтезу сульфонневой соли 36 с выходом 21%.

Схема 14

Дегидрог&тогенирование сульфониевых солей 35, 36 гидридом натрия дает кетостабилизированный шшд серы 37 с выходом 95% (схема 15).

Схема 15

В ИК-спектре полученного илнда наблюдается полоса поглощения в области V 1565 см"1, характерная для кетогруппы, связанной с илидным атомом углерода.

Для введения в молекулу производного 1-стеароил-2-пирролидона ароматического фрагмента с целью формирования я-стэкинга в его супрамолекулярных структурах полученный иллд 37 вводили в реакцию с бензойной кислотой (схема 15). В результате реакции получили три продукта: 2-оксо-2-(5-оксо-1-стеарошширролидин-2-

ифтилбензоат 38, бензоил-2-метил-5-оксо-1-стеароилпролинат 39 и [(мегилтио)ацетил]-1 -стеароилпирролидин-2-он 40 с выходами 50%, 15% и 18% соответственно. Конкурирующая реакция внутримолекулярной циклизации илида 37, протекающая в аналогичных условиях, подавляется предположительно из-за стерического фактора углеводородного остатка стеариновой кислоты, препятствующего подходу нуклеофильного илидного центра к карбонильной группе.

Структуру соединения 38 подтверждает появление в спектре НМВС кросс-пиков атомов углерода OCOPh- и СО-групп с протонами метиленового мостика, соединяющего эти два фрагмента (165.94 м.д./5.01 - 5.05 м.д., 201.15 м.д./ 5.01 - 5.05 м.д.).

В спектре НМВС соединения 39 наблюдаются кросс-пики протонов СНз-группы при пирролидоновом кольце с четвертичным атомом углерода (2.68 м.д./95.77 м.д.) и с атомом углерода ближайшей кетогруппы ангидридного фрагмента (2.68 м.д./203.67 м.д.). В спектре COSY и NOESY наблюдается взаимодействие между вышеуказанной СН3-группой и соседней мегиленовой группой пирролидонового кольца. На расположение четвертичного атома углерода ^лактамного кольца указывает его взаимодействие с протонами двух метиленовых фрагментов пирролидонового кольца (95.77м.д. /2.73 - 2.82 м.д„ 3.16 -3.28 м.д. и 95.77м.д./ 2.38 - 2.43 м.д., 2.45 - 2.53 м.д.), а также с протонами метильной группой при ^лакгамном кольце (95.77м.д./ 2.68 м.д.) в спектре НМВС.

Для соединения 40 в спектре ЯМР 13С наблюдаются характерные сигналы атомов углерода тиометильной группы при 15.71 м.д. и тиометиленовой группы при 41.45 м.д. В спектре ЯМР 'Н характерный сигнал трех протонов тиометильной группы резонирует в области 2.15 м.д.

2. СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ФОСФОНИЕВЫХ ИЛИДОВ НА ОСНОВЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ДНКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ

Известно, что фталимидсодержащие кетостабшгазированные фосфониевые илиды, полученные из а-, /¿-аминокислот, при нагревании претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием азагетероциклических соединений. Нами осуществлен синтез кетосгабилизированных фосфониевых илидов по а- и ^-карбоксильной группе дикарбоновых N-фталиламинокислот с последующим введением полученных илидов в реакцию внутримолекулярной циклизации с целью синтеза функционализированных производных индолизидин- и пирролизидиндиона с потенциальной биологической

активностью. Метод синтеза данных фосфониевых илидов основан на дегидробромировашш фосфониевых солей и методе «переилид1грования».

2.1. Синтез п внутримолекулярная циклизация фосфониевых илидов, полученных па основе Х-фталнласпарагпповой кислоты

Синтез функционализированных сложноэфирной группой производных индолизидин- и пирролнзидиндиона с потенциальной биологической активностью можно осуществить внутримолекулярной циклизацией кетостабилизированных илидов фосфора. С целью получения последних осуществлен синтез фосфониевых солей 41, 42 в бензоле из бромкетонов 5, 11 реакцией с трифенилфосфином (схема 16).

Схема 16

42 (55%)

Дегидробромирование соединений 41, 42 гидридом натрия дает кетостабилнзированные илнды фосфора 43, 44 с выходами 90% и 82% соответственно (схема 17).

Схема 17

Синтез илида фосфора 44 осуществили также методом «переилидирования», который позволяет синтезировать шшд из хлорангидрида кислоты. Для этого из Ы-фталилзамещенной аминокислоты 10 получили сооветствующий хлорангадрид действием хлористого тионила в среде свежеперегнанного бензола (схема 18).

Схема 18

Полученный хлорангидрид без предварительного выделения вовлекли в реакцию ацилирования с двухкратным избытком трифенилфосфоранилидена, который синтезирован согласно схеме 19.

Схема 19

СНзР^РМ- B"LI » CH2=PPh3 THF

В результате получили илид 44 с выходом 95%.

С целью сиигеча илида 43 методом «переилидирования» ангидрид N-фталиласпарагиновой кислоты вводился в реакцию с двухкратным избытком трифенилфосфоранилидена. В результате реакции обнаружено, что трифенилфосфоранилиден расходуется не только на реакцию «переилидирования», но и на межмолекулярные взаимодействия по Витгиту с СО-группами кегоимидного фрагмента с образованием сложной смеси продуктов, которую не удалось разделить методом хроматографии ввиду одинаковой хроматографической подвижносп соединений. В спектрах ЯМР 13С этих соединений наблюдается исчезновение сигнал; кетогруппы (в области 8С 165 м.д.) кегоимидного фрагмента и появление сигнала атом; углерода в области двойных связей при 5С 119 м.д. Было установлено, что аналогична протекают реакции и с другими ангидридами N-замещенных дикарбоновых аминокисло (НМ-дифталшщистина, N-замещенной остатками малеопимарового ангидрид глутаминовой кислоты).

Термолиз илидов 43, 44 исследовали при разных температурах: при НОС (в толуоле), 101 С (в 1,4-диоксане) и 191 С (4-тре/я-бутплтолуол) и при микроволновом облучении в мультимодовом режиме (таблица 4). При конвекционном нагреве илидов 43, 44 нам удалось получить только продукты их гидролиза 45, 46 соответственно (схема 20).

Схема 20

Таблица 4. Зависимость выхода продуктов 45, 46, 47 от условий реакции

Условия реакции Время реакции, ч Выход продукта 45, % Выход продукта 46, % Выход продукта 47, %

1,4-диоксан, 101"С 48 35 10 -

толуол, 1 ЮС 48 12 25 -

п-трет-бутилтолуол, 191'С 48 14 15

М\У, 750Вт, 1,4-диоксан 0.5 - 25 10

Из таблицы видно, что наибольшие выходы для соединения 45 достигаются при кипячении соответствующего плида в 1,4-диоксане, а для соединения 46 - при кипячении илида 44 в толуоле.

При конвекционном нагреве не удалось получить продуктов циклизации илидов, поэтому было использовано микроволновое облучение в мультимодовом режиме в течение получаса. В результате из илида фосфора 44 получили два соединения: циклический продукт 47 и соединение 46 с выходами 10% и 25% соответственно (схема 21).

Схема 21

Строение соединений 45, 46, 47 подтверждено спектральными характеристиками. Наиболее информативными являются синглетный сигнал трех протонов метильной

труппы в области 8„ 2.17 м.д. для соединения 45 и 5„ 2.18 м.д. для соединения 46. В спектре ЯМР 'Н соединения 47 информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области 5„ 7.35-7.91 м.д., а также появление сигнала протона при двойной связи в области 8„ 6.05 - 6.25 м.д.

Выводы

1. Разработаны селективные методы синтеза кетостабилизированных а- и/?-илидов серы и фосфора из А'-фталиласпарагиновой кислоты.

2. Установлено, что илиды серы и фосфора, полученные по «-карбоксильной группе А'-фталиласпарагиновой кислоты, образуют продукты пирролизидиндионовой структуры, ß-Илид серы дает производное индолизидиндионовой структуры.

3. Впервые осуществлен синтез производных 1-стеароил-2-пирролидона взаимодействием бензойной кислоты и илида серы, содержащего глактам ный фрагмент и гибкую гидрофобную углеводородную цепь стеариновой кислоты.

4. Установлено, что интенсификация синтеза производных оксотетрагидротиофена и 1,2-дитиан-4-она из илидов серы, полученных на основе Л',Л'-дифтали.:щистина, под действием микроволнового облучения приводит к значительному увеличению выхода продуктов реакции и уменьшению времени ее продолжительности.

Основные результаты работы изложены в следующих работах:

1. Сахаутдинов И.М., Леонтьева (Сергеева) H.A., Галин Ф.З., Вафина Г.Ф. Синтез производных пирролпзидин- и индолизидиндиона на основе N-фталиласпарагиновой кислоты // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44. - № 7. - С. 1020-1023.

2. Сахаутдинов И.М., Багыршин И.Р., Сергеева H.A., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Интенсификация получения производных гшрролизидин- и индолизидиндиона под действием «ионной жидкости» и микроволнового излучения // Журнал органической химии. -2012. - Т. 48. - №6. - С. 792-796.

3. Сахаутдинов И.М., Сергеева H.A., Фатыхов A.A., Батыршин И.Р., Абдуллин М.Ф., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез кетостабилизированных илидов серы на основе N,N-дифталилцистина и их реакция термолиза // Бутлеровские сообщения. - 2012. - Т.29. -№3.-С.57-62.

4. Сергеева H.A., Сахаутдинов И.М., Батыршии И.Р., Саптгалиева Л.В., Гумеров А.М., Галин Ф.З. Внутримолекулярная циклизация илидов фосфора // Вестник Башкирского университета. -2012. -Т. 17. - .V» 2. - С. 860 - 870.

5. Сергеева H.A., Сахаутдинов И.М., Фатыхов A.A., Гарафутдинов P.P., Галин Ф.З. Синтез 5-замещенных производных 1-стеароил-2-пирролидона из N-стеароилглутаминовой кислоты // Вестник Башкирского университета. - 2012. -Т.17.

- № 2,- С. 858 - 859.

6. Сергеева H.A., Батыршин И.Р., Галин Ф.З. Синтез азот- и кислородсодержащих бензогетероциклов по реакции Виггига // Сб.: Современная химия бензогетероциклов. Бензоксазины. Бензодиоксациклоалканы. Индолы и их аналоги. Ред. Злотский С.С., Абдрахманов И.Б., Сахаутдинов И.М. - LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH&Co. KG Heirich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Germany. - 2012. - C. 5977.

7. Леонтьева (Сергеева) H.A., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2,1-а]изоиндол-2.6-дпспа издиазотиоамида Ы-фталил-Р-аланина // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям», Уфа. - 2006. - С. 174.

8. Леонтьева (Сергеева) H.A., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез фталимидсодержащих диазозфпров из N-гидроксифталимида // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям», Уфа. - 2006. - С. 177.

9. Леонтьева (Сергеева) H.A., Талипов Р.Ф., Сахаутдинов И.М., Лакеев С.Н., Галин Ф.З. Синтез производного индолизидинднонкарбоновой кислоты из фталилзамещенной аспарагиновой кислоты // Материалы IX научной школы-конференции по органической химии, Москва. -2006. - С.233.

Ю.Леонтьева (Сергеева) H.A., Галин Ф.З. Новый синтез дибснз[а.Н]сшш-индаценовой структуры // Сборник материалов конкурса научных работ студентов вузов РБ - Уфа. -2006.-С. 66.

11. Леонтьева (Сергеева) H.A., Сахаутдинов ИМ., Галин Ф.З. Синтез п изучение термолиза илидов фосфора из а- и ß-бромметилкетонов, полученных из N-фталиласпарагиновой кислоты // X Молодежная конференция по органической химии

- Уфа: Реактив. - 2007. - С. 207.

12. Леонтьева (Сергеева) Н.А., Сахаутдинов И.М. Синтез продукта пирролизидиндионовой структуры на основе илида серы, полученного из N-фталиласпарагиновой кислоты // Тезисы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2008". - Москва. - С.479.

13. Balyrshin I.R., Galin F.Z., Sakhautdinov I.M., SergeevaN.A. Synthesis of the component for supramolecular rigid "hairy" cores using phosphorus and sulphur ylids // International Conference on Chemistry "Main Trends of Chemistry at the Beginning of XXI Century", devoted to the 175th anniversary of birthday of D.I. Mendeleev and 80th anniversary of foundation of Department of Chemistry of St. Petersburg State University. Saint-Petersburg, RUSSIA. -April 21-24. - 2009. - P. 146.

14. Батыршин И.Р., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Сергеева Н.А. Синтез супрамолекулярных жестких «волосатых» стержней с использованием илидов фосфора // Материалы Международной практической конференции. 2-5 декабря 2009 г. Т. И. 4.1.-Уфа: РИЦ БашГУ. - 2009. - С. 221-224.

15. Сашталиева Л.В., Сергеева Н.А., Сахаутдинов И.М. Синтез диазокетонов на основе КМ-дифталилцистина // Материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» - Уфа. -

2011.-С. 99.

16. Саитгалиева Л.В., Сергеева Н.А. Синтез производного пирролизидинднона на основе N-фталиласпарагиновой кислоты // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальна; математика и ее приложения в естествознании» - Уфа. - 2011.-С.201.

17. Сергеева Н.А., Саитгалиева Л.В., Сахаутдинов И.М. Синтез кетостабилизированныз илидов серы на основе М,К!-дифталилиист1ша и их реакции термолиза // Материаль Международной XIX Молодежной конференции студентов, аспирантов и молоды: ученых «Ломоносов», секция «Химия», 9-13 апреля. - Москва. - 2012. - С. 380.

18. Гарафутдинов P.P., Сахаутдинов И.М., Сергеева Н.А., Юнусов М.С. АСМ исследование самоорганизации N-стеароилглутаминовой кислоты на поверхност] графита // Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии -Уфа. -2012. - С. 30.

19. Сергеева Н.А., Сахаутдинов И.М., Фатыхов А.А., Гарафутдинов P.P., Галин Ф.З Юнусов М.С. Синтез диазосоединения на основе N-стеароилглутаминовой кислоты , Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии - Уфа

2012.-С. 231.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 03.09.2012 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л. 1,5. Тираж 200 экз. Заказ №192.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3 ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ИЛИДЫ СЕРЫ И ФОСФОРА В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.1. Илиды серы в синтезе гетероциклических соединений.

1.1.1. Синтез серосодержащих гетероциклое.

1.1.2. Синтез и модификация азотсодержащих гетероциклое.

1.1.3. Синтез кислородсодержащих гетероциклое.

1.2. ИЛИДЫ ФОСФОРА В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.2.1. Синтез карбоциклических соединений.

1.2.2. Синтез и модификация азотсодержащих гетероциклое.

1.2.3. Синтез кислород- и серосодержащих гетероциклое.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЗИДИН-, ПИРРОЛИЗИДИНДИОНА ИПИРРОЛИДОНА НА ОСНОВЕ ДИКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ ЧЕРЕЗ ИЛИДЫ СЕРЫ.

2.1.1. Синтез производных индолизидин- и пирролизидиндиона на основе N-фталиласпарагиновой кислоты.

2.1.2. Синтез кетостабшизированных илидов серы на основе М,Ы-дифталилцистина и их микроволновое облучение.

2.1.3. Синтез производных 1 -стеароил-2-пирролидона.

2.2 СИНТЕЗ КЕТОСТАБШИЗИРОВАННЫХ ФОСФОНИЕВЫХ ИЛИДОВ НА ОСНОВЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ДИКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ.

2.2.1. Синтез и внутримолекулярная циклизация фосфониевых илидов, полученных на основе N-фталиласпарагиновой кислоты.

2.2.2. Реакция «переилидирования» с ангидридами замещенных дикарбоновых аминокислот.

2.3. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СВОЙСТВ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Экспериментальная часть к разделу 2.1.

Экспериментальная часть к разделу 2.2.

ВЫВОДЫ.

Производные индолизидин-, пирролизидиндиона и пирролидона обладают важными фармакологическими свойствами. Алкалоиды индолизидинового и пирролизидинового ряда известны своей противоопухолевой активностью (триходесмин, Ы-оксид индицина, иринотекан). Природные алкалоиды секуринин, чорсекуринин и (+)-казуарин, молекулы которых содержат индолизидиновый или пирролизидиновый фрагменты, занимают значительное место среди лекарственных препаратов, обладающих стимулирующим действием на центральную нервную систему, противоопухолевой активностью, и ингибиторов ацетилхолинэстеразы и глюкозидазы I. Производные пирролидона также находят широкое применение: лактамный фрагмент присутствует в ряде лекарственных препаратов (ноотропил, фенотропил), в структуре пуриновых и пиримидиновых оснований и алкалоидов, проявляющих широкий спектр биологической активности. В связи с этим проведение целенаправленного синтеза новых гетероциклических систем с индолизидин-, пирролизидиндионовой и пирролидоновой структурами на основе Ы-замещенных дикарбоновых аминокислот природного происхождения, представляет научный и практический интерес и является целью данной работы.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ -4434.2006.3, НШ -1725.2008.3, РФ НШ -3756.2010.3, РФ НШ - 7014.2012.3, федеральной целевой программы Г

I \

Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

Одним из подходов к синтезу фармакологически перспективных гетероциклов является внутримолекулярная циклизация кетостабилизированных илидов серы и фосфора. Именно он положен в основу при осуществлении синтеза производных индолизидин- и пирролизидиндиона. В процессе выполнения диссертационной работы осуществлен синтез производных индолизидин- и пирролизидиндиона, функционализированных сложноэфирной группой, из кетостабилизированных илидов серы и фосфора, полученных по а- и /?-карбоксильной группе К-фталиласпарагиновой кислоты. Показано, что илиды серы и фосфора, полученные по «-карбоксильной группе, образуют продукты внутримолекулярной циклизации пирролизидиндионовой структуры. Илид серы, полученный по /^-карбоксильной группе, дает продукт индолизидиндионовой структуры, а илид фосфора соответствующего строения не циклизуется и образует продукт гидролиза илида.

Синтезированы сульфониевые илиды на основе серосодержащей дикарбоновой аминокислоты - М,Ы-дифталилцистина, и изучено их поведение в условиях реакции внутримолекулярной циклизации, в результате которой получены производные оксотетрагидротиофена и 1,2-дитиан-4-она, что связано с образованием илидов циклической структуры.

Впервые на основе Ы-стеароилглутаминовой кислоты синтезирован амфифильный кетостабилизированный илид серы с ^-лактамным фрагментом, присутствующим в структуре ряда лекарственных препаратов. Показано, что взаимодействие полученного илида с бензойной кислотой приводит к образованию производных 1-стеароил-2-пирролидона, перспективных для создания неполимерных наноматериалов.

Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук, доценту И.М. Сахаутдинову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны селективные методы синтеза кетостабилизированных а- и /?-илидов серы и фосфора из /У-фталиласпарагиновой кислоты.

2. Установлено, что илиды серы и фосфора, полученные по а-карбоксильной группе 7У-фталиласпарагиновой кислоты, образуют продукты пирролизидиндионовой структуры. /?-Илид серы дает производное индолизидиндионовой структуры.

3. Впервые осуществлен синтез производных 1-стеароил-2-пирролидона взаимодействием бензойной кислоты и илида серы, содержащего у-лактамный фрагмент и гибкую гидрофобную углеводородную цепь стеариновой кислоты.

4. Установлено, что интенсификация синтеза производных оксотетрагидротиофена и 1,2-дитиан-4-она из илидов серы, полученных на основе ЛуУ-дифталилцистина, под действием микроволнового облучения приводит к значительному увеличению выхода продуктов реакции и уменьшению времени ее продолжительности.

1. Колодяжный О.И. Химия илидов фосфора. Киев: Наукова думка. 1994. -С. 558.

2. Бартон Д., Оллис У.Д. Общая органическая химия. Пер. с англ. М.: Химия. 1983. - Т.5. - С.717.

3. Тухватуллин О.Р. Дис. канд. хим. наук. Синтез новых гетероциклических систем с фталазиндионовым фрагментом. ИОХ УНЦ РАН. - Уфа. - 2008.

4. Халиков И.Г. Дис. канд. хим. наук. Илиды фосфора в синтезе производных пирролизидин- и индолизидиндионов. ИОХ УНЦ РАН. -Уфа. - 2007.

5. Trost В.М., Melvin L.S. Sulfur Ylides, Emerging Synthetic Intermediates, New York San-Francisco-London: Acad. Press. - 1975. - P.360.

6. Ye Т., Kervey A. Organic synthesis with a-diazocarbonyl compounds // Chem. Rev. 1994.-V. 94.- P.1091-1160.

7. Adams J., Spero D.M. Rh (II) Catalyzed reactions of diazo-carbonyl compounds // Tetrahedron. 1991. - V. 47. - P. 1765-1778

8. Padwa A., Hornbuckle S.F. Ylide formation from the reaction of carbenes and carbenoids with heteroatom lone pairs // Chem. Rev. 1991. - V. 91. -P.263-270.

9. Садеков Н.Д., Минкин В.И., Семенов B.B. Дважды стабилизированные халькогенониевые илиды // Успехи химии. 1981. - Т.50. - №5.-С. 813.

10. Michaelis A., Gimborn Н. Ueber das betain und cholin des triphenylphospins // Ber. 1894. - Bd. 27. - №1. - S.272-277.

11. Джонсон А. Химия илидов. Пер. с англ. М.: Мир. 1969. - С. 400.

12. Block Е. The Chemistry of Sulfonim Group, Stirling C.J.M., Patai S., Eds., NewYork.- 1981. -P.673.

13. Jonson C.R. Cycloadditions of adamantanethione S-methylide to heteromultiple bonds // Acc.Chem.Res. 1973. - N 6. - P.341.

14. Магдесиева H.H, Сергеева Т.А. Использование илидов серы в синтезе гетероциклических соединений // Химия гетероцикл. соед. 1990.-С.147-160.

15. Romo D, Meyers A.I. Diastereoselective cyclopropanation of chiral bicyclic lactams // Tetrahedron. 1991. - V. 47,- P.9503-9508.

16. Li An-Hu, Dai Li-Xin, Aggarwal V.K. Asymmetric ylide reactions: epoxydation, cyclopropanation, aziridination, olefmation and rearrangement // Chem. Rev. 1997. - V. 97. - P.2341-2373.

17. Marko I.E. Comprehensive Organic Synthesis. Trost B.M, Fleming I, Pattenden G, Eds, Oxford: Pergamon Press. 1991. - P.913

18. Vedejs E. The rearrangements of sulfur ylides // Acc. Chem. Res. 1984.- V. 17.- P. 358-372.

19. Meyer O, Cagle P.C. Weickhardt K, Vichard D, Gladysz J.A, Asymmetric ylide reactions // Pure Appl. Chem. 1996. - V. 68. - P.79-83.

20. Moody C.J, Taylor R.J. Rhodium carbenoid mediated cyclizations-synthesis and rearrangement of cyclic sulfonium ylides // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - P.6005-6008.

21. Moody C.J, Taylor R.J. Rhodium carbenoid mediated cyclizations. Part.5 Synthesis and rearrangement of cyclic sulfonium ylides; preparation of 6-and 7-membered sulfur heterocycles // Tetrahedron. 1990. - V. 46. -P.6501-6524.

22. Ando W, Kumamoto Y, Takata T. Reactions of cyclic disulfides with carbenes; Desulfurization and insertion // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. -P.5187.

23. Padwa A, Hornbuckle G.E, Fryxell G.E, Stull P.D. Reactivity pattern in the rhodium carbenoid induced tandem cyclization-cycloaddition reaction // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P.817-819.

24. Vedejs E, Hagen J.P, Hagen. Macrocycle synthesis by repeatable 2,3-sigmatropic shifts. Ring growing reaction // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - P.6878-6890.

25. Vedejs E, Buchanan R.A, Conrad P.C, Meier G.P., Mullins M.J, Watanabe Y. A sulfur mediated total synthesis of d,l-methinolid // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109. - P.5878-5880.

26. Vedejs E, Buchanan R.A, Conrad P.C, Meier G.P, Mullins M.J, Schaffhausen J.G, Schwartz C.E. Total synthesis of d,l-methinolid. Mediumring sulfides by ylide ring expansion // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111.-P.8421-8430.

27. Vedejs E, Buchanan R.A, Watanabe Y. Total synthesis of d,l-methinolid. Sulfur removal and remote stereocontrol // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - P.8430-8438.

28. Vedejs E, Fedde C.L, Schwartz C.E. Sulfur bridged cyclodecenones from thioaldehyde Diels-Alder adducts // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P.4269-4272.

29. Vedejs E, Reid J.G, Rodgers J.D. Wittenberger S.J, Synthesis of Cytochalasins: The rout to sulfur-bridged 11. cytochalasans // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - P.4351-4357.

30. Nickon A, Rodriguez A.D, Ganguly R, Shirhatti V. Betweenanes with vinylic heteroatoms. Route to sulfur analogues via 2,3.-sigmatropic rearrangement // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P.2767-2769.

31. Cere V., Paolucci C., Pollicino S., Sandri E., Fava A. Doubly bridged S-heterocyclic ethylene's via stereospecific sigmatropic rearrangement. Avenue to short-bridged betweenanes // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - P.486-489.

32. Tanzawa T., Shirai N., Sato Y., Hatano K., Kurono Y. Rearrangement of 1-phenyl-3,3-dihydro-lH-2-benzothiopyranium-2-methylides. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1995. - P.2845-2849.

33. Hori M., Kataoka T., Shimizu H., Komatsu O., Hamada K. Synthesis of new cyclic sulfur ylides 9-alkyl-10-cyano-9-thiaphenantrenes and their novel addition reactions with acetylenic electrophiles // J. Org, Chem. 1987. - V. 52. - P.3668-3673.

34. Buter J., Wassenwaar S., Kellog R.M. Thiocarbonyl Ylides Generation, Properties, fnd Reactions // J.Org.Chem. 1973. - V. 37. - P.4045.

35. Middleton W.J. Reactions of 2,2-Dicyano-3,3-bis(trifluoromethyl) oxirane with Thiocarbonyl Compounds // J.Org.Chem. 1966. -V. 31 -P.3731.

36. Herstroeter W.G., Schults A.G., J. Am. Direct Observation of Metastable Intermediats in the Photochemical Ring Glosure Clasure of 2-Naphthyl Vinyl Sulfides // Chem.Soc. 1984. - V. 106. - P.5553.

37. Hamaguchi M., Funakoshi N., Oshima T. Reaction Of vinylcarbenoids with thioretones formation of vinylthiocarbonyl ylides followed by ring closure to thiiranes and dihydrothiophenes // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. -P.8117.

38. Takano S., Tomita S., Takahashi M., Ogasawara K. Condensation of a Chiral Tetrahydro -2- furanfhione with Diazocarbonyl Compounds // Synthesis-1987.-P.l 116.

39. Moran J.R., Tapia I., Alcazar V. The reaction of a-oxodithioester S-methylides // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - P. 1783-1788.

40. Mloston G., Huisgen R., Polborn K. Cycloadditions of adamantanethione S-methylide to heteromultiple bonds // Tetrahedron. 1999. - V. 55.- P.l 147511494.

41. Mloston G., Heimgartner H. Regioselektive 1,3-dipolare cycloadditionen von thiocarbonyl yliden mit l,3-thiazol-5(4H)-thionen // Helv. Chim. Acta. -1991.-Bd. 74. P.1386-1389.

42. Kametani T., Yukawa H., Honda T. Synthesis of pyrrolizidine alkaloids (+)-Tracheolantamidine, (+)-Isoretrorecanole, (+)-Supinidine, by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - P.651-652.

43. Kametani T., Yukawa H., Honda T. A novel synthesis of pyrrolizidine alkaloids by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction//J. Chem. Soc., Perkin Trans.l. 1988. - P.833-837.

44. Chappie T.A., Weekly R.M., McMills M.C. Application of diazodecomposition reaction in tandem with 2,3.-sigmatropic rearrangement to prepare substituted azabicyclic ring systems // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 6523-6527.

45. Murphy G.K., West F.G. Hydrazulene Ring Systems via Heteroatom-Assisted 1, 2.-Shift of Oxonium and Sulfonium Ylides // Org. Lett. 2005. -V.7-P.1801 - 1804.

46. Kametani T., Nakayama A., Itoh A., Honda T. Synthesis of pyrrolizidine alkaloids by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // Heterocycles. 1983. - P.2355-2357.

47. Kametani T., Yukawa H., Honda T. Stereoselective synthesis of pyrrolizidine alkaloids ( + )-Heliotridine, ( + )-Retronecine by means anintermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // J. Chem. Soc., Chem.Commun. 1988. - P.685-687.

48. Baldwin J.E., Adlington R.M., Godfrey C.R.A., Gollins D.W. Smith M.L., Russell T.A., Photochemical rearrangement of P-ketosulfoxonium ylides // Synlett.-1993.-P.51-54.

49. Baldwin J.E., Adlington R.M., Godfrey C.R.A., Gollins D.W., Vaughan J.G. Vaughan. A novel entry to carbenoid species via (3-ketosulfoxonim salts // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - P.1434-1436.

50. Ko K.-Y., Lee K.-L, Kim W.-J. Synthesis of optically pure a-aminoacids from P-ketosulfoxonium ylides // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. - P.6651-6656.

51. Nyong A.M., Rainier J.D. The Diastereoselective Synthesis of Quaternary Substituted Thioindolines from Sulfur Ylide Intermediates // J. Org. Chem. -2005-V.70.-P.746-748.

52. Vedejs E. Studies in Heteroelement-Based Synthesis // J. Org. Chem. -2004.-V.69.-P.5159-5167.

53. Novikov A.V, Kennedy A.R, Rainier J.D. Sulfur Ylide-Initiated Thio-Claisen Rearrangements. The Synthesis of Highly Substituted Indolines // J. Org. Chem. 2003. - V.68. - P.993 - 996.

54. Zhang X, Qu Z, Ma Z, Shi W, Jin X, Wang J. Catalytic Asymmetric 2,3.-Sigmatropic Rearrangement of Sulfur Ylides Generated from Copper(I) Carbenoids and AUyl Sulfides // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - № 16. -P.5621 -5625.

55. Толстиков Г.А, Галин Ф.З, Лакеев С.Н. Новая реакция кетостабилизированных илидов серы удобный способ получения пирролизидиндионов // Изв. АН, Сер. Хим. - 1989. - № 5. - С. 1209.

56. Галин Ф.З, Лакеев С.Н, Толстиков Г.А. Новый синтез индолизидиндиона из (3-аланина // Химия гетероцикл. соед. 1989. -№1. - С.140-143.

57. Чертанова Л.Ф, Газикашева А.А, Лакеев С.Н, Халилов Л.М, Галин Ф.З, Толстиков Г.А. Структура пирролизидиндионов продуктов внутримолекулярной циклизации аминокетостабилизированных сульфониевых илидов // Изв. АН СССР, Сер. хим. - 1991. - С. 1797

58. Галин Ф.З, Лакеев С.Н, Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации фталимидзамещенных кетостабилизированных илидов серы // Изв. АН, Сер. хим. 1996. -С.165.

59. Галин Ф.З, Лакеев С.Н, Толстиков Г.А. Новый синтез индолизидиндиона из (3-аланина // Химия гетероцикл. соед. 1989. -№1. - С.140-143.

60. Myllagalin I.Z, Lakeev S.N, Maidanova I.O, Abdullin M.F, Galin F.Z. 6-Methylsulfanyl-isoindolo2,l-a.quinoline-5,ll-dione 11 In Selected methods for the synthesis and modification of heterocycles, Ed. Kartsev V.G, Moscow: IBS Press 2002. - V. 1 - P.533.

61. Galin F.Z, Myllagalin I.Z, Lakeev S.N, Tolstikov G.A. New approach to the synthesis of indolizinol,2-b.- quinolin system // Тез. докл. 19-го Международного симпозиума по сероорганической химии (Organic chemistry of sulfur) Sheffield - 2000. - P.43.

62. Лакеев С.Н, Муллагалин И.З, Майданова И.О., Галин Ф.З, Толстиков Г. А. Илиды серы Сообщение 11. Некоторые химические трансформации 1 -метилтио-3,4-дигидропиридо 2,1 -а.-изоиндол-2,6-диона // Изв. АН, Сер. хим. 2002. - №6. - С.951-953.

63. Галин Ф.З, Лакеев С.Н, Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 7. Влияние заместителей в имидном фрагменте на региоселективность реакции внутримолекулярной циклизации фталимидосодержащих илидов серы // Изв. АН, Сер. хим. 1997. - № 11. - С.2008-2012.

64. Лакеев С.Н. Дис. д-ра. хим. наук. Кетостабилизированные имидозамещенные илиды серы: получение, свойства и использование в синтезе азотсодержащих полициклических соединений. ИОХ УНЦ РАН. Уфа. - 2008.

65. Галин Ф.З. Дис. д-ра хим. наук. Синтез пиретроидов на основе (+)-3-карена и сульфониевых имидов. ИОХ УНЦ РАН, Уфа. 1993.

66. Галин Ф.З, Лакеев С.Н, Чертанова Л.Ф, Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 8. Синтез 5-метилтио-7,8-дигидро4,8-а.дигидрофлуорен-6,9-диона // Изв. АН, Сер. хим. 1998. - С.2376-2378.

67. Галин Ф.З, Лакеев С.Н, Муллагалин И.З, Майданова И.О., Толстиков

68. Галин Ф.З, Лакеев С.Н., Муллагалин И.З, Майданова И.О. Новый синтез дигидроиндолизинохинолиновой системы внутримолекулярной циклизацией илида серы. // Химия гетероцикл. соед.-2004.- №12.-С.1813-1816.

69. Curran D.P, Sisko J, Yeske P.E, Liu H. Recent applications of radical reactions in natural product synthesis // Pure Appl. Chem. 1993. - V. 65. -P.1153.

70. Галин Ф.З, Сахаутдинов И.М, Халиков И.Г, Лакеев С.Н, Майданова И.О., Фатыхов А.А. Синтез и внутримолекулярная циклизация нового кетостабилизированного бисилида серы // Изв. АН, Сер. хим. 2007. -№12. - С. 2394 - 2397.

71. Галин Ф.З, Сахаутдинов И.М, Тухватуллин О.Р. Синтез производного пирроло2,1-а.фталазин-2,6-диона из диоксофталазинсодержащего илида серы // Изв. АН, Сер. хим. 2007. - № 11. - С. 2227-2229.

72. Fang F.G, Prato М, Kim G, Danishefsky S.J. The aza-Robinson annulation. An application to the synthesis of 150-A58365A // Tetrahedron Lett. 1989. -V. 30. - P. 3625.

73. Kim G, Chu-Moyer M.Y, Danishefsky S.J. Total synthesis of d.l-indolizomycin // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - P.2003-2007.

74. Kim G, Chu-Moyer M.Y, Danishefsky S.J, Schulte G.K, Total synthesis of indolizomycin // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - P.30-38.

75. Fang F.G, Danishefsky S.J. The total synthesis of chilenine: novel construction of cyclic enamides // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - P.2747-2751.

76. Fang F.G., Maier M.E., Danishefsky S.J. New routes to functionalized benzazepine substructures: A novel transformation of an a-dicetone thioamide induced by trimethyl phosphite // J. Org. Chem. 1990. - V. 55. -P.831-833.

77. Kim G., Kang S., Kim S.N., Total synthesis of d.l-indolizomycin Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - P.7627.

78. Kido F., Sinha S.C., Abiko T., Yoshikoshi A. Stereoselective synthesis of contiguously substituted butyrolactones based on the cyclic allylsulfonium ylide rearrangement // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. P.1575.

79. Kido F., Sinha S.C., Abiko T., Watanabe M., Yoshikoshi A. New Entry to the Perhydrotuon 2,3-b. furan Ring System // J.Chem.Soc., Chem.Commun 1990.-P.418.

80. Kido F., Kazi A.B., Yoshikoshi A. New Entry to y,b Unsaturated Seven -membered Lactones // Chem.Lett. - 1990. - P.613.

81. Kido F., Kawada Y., Kato M., Yoshikoshi A. A new synthetic route to bicycle3.3.1.nonane ring systems // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. P.6159.

82. Kido F., Abiko T., Kazi A.B., Kato M., Yoshikoshi A., Watanabe M., Yoshikoshi A. New Entry to the Perhydrotuon 2,3-b. furan Ring System // Heterocycles 1991.- V. 32.-P. 1487.

83. Deng W-P., Li A-H, Dai L-X, Hou X-L. Synthesis of 2-(a- Substituted N-Tosylaminomethyl)- 2,3-Dihydrofurans by Reaction of N-Sulfonylimines with Arsonium or Sulfonium 4-Hydroxyl-cis-2-butenylides // Tetrahedron -2000.-V. 56.-P.2967.

84. Cao W., Ding W., Yi Т., Zhu Z. A simple approach to the synthesis of ethyl 2-ethoxy-4-methoxy-6-perfluoroalkylbenzoates via acyclic precursors // Journal of Fluorine Chemistry. 1997. - V.81. - P. 153-155.

85. Aitken R.A., Boeters C., Morrison J.J. Flash vacuum pyrolysis of stabilised phosphorus ylides. Part 10. Generation of 2-methylstyrylalkynes and their thermal cyclisation to 2-alkenylnaphthalenes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. -P.2625- 2631.

86. Yavary Y., Adib M., Jahany-Moghaddam F. Synthesis of Stable Atropisomers of Dialkyl-4-Ethoxy-1 -(8-((2-ethoxy-2-oxoacetyl)-amino)-1 -naphtyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-pyrrole-2,3-dicarboxylates // Monatshefte fur Chemie. 2002. -V. 133. - P. 1431-1436.

87. Zhu X.-F., Lan J., Kwon O. An Expedient Phosphine-Catalyzed 4 + 2. Annulation: Synthesis of Highly Functionalized Tetrahydropyridines // J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125. - P.4716.

88. Shi Y.L., Shi M. DABCO-Catalyzed Reaction of Allenic Esters and Ketones with Salicyl N-Tosylimines: Synthesis of Highly Functionalized Chromenes // Org. Lett. 2005. - V.7. - P.3057.

89. Пат. 0702857 Япония; Chem. Abstr. 1995. 122. 290582f.

90. Fujimoto Т., Kodama Y., Yamamoto I. Syntesis of Seven-Membered Cyclic Enol Ether Derivatives from the Reaction of a Cyclic Phosphonium Ylide with «^-Unsaturated Esters // J. Org. Chem. 1997. - V.62. - P.6627.

91. Teng W.D, Huang R, Kwong C.K.W, Shi M, Toy P.H. Influence of Michael Acceptor Stereochemistry on Intramolecular Morita-Baylis-Hillman Reactions // J. Org. Chem. 2006. - V.71. - P.368.

92. Yavari I, Adib M, Hojabri L. Vinyltriphenylphosphonium salt mediated serendipitous synthesis of aryliminophosphoranes // Tetrahedron. 2002. -V.58. -P.7213-7219.

93. Tian J, Zhou R, Sun H, Song H, He Z. Phosphine-Catalysed 4+1. Annulation between oc,/?-Unsaturated Imines and Allylic Carbonates: Synthesis of 2-Pyrrolines // J. Org. Chem. 2011. - У.16. - P.2374 - 2378.

94. Aitken R.A, Cooper H.R, Mehrotra A.P. Flash vacuum pirolysis of stabilized phosphorus ylides. Part 7. Cyclisation of amino acid derived a-phthalimidoacyl ylides to give pyrroloisoindolediones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1995.-P.475.

95. Халиков И.Г, Галин Ф.З, Сахаутдинов И.М, Тухватуллин О.Р. Синтез изоиндол2,1-а.хинолин-5,11-диона с использованием фталимидсодержащего кетостабилизированного илида фосфора // Башкирский химический журнал. 2007. - Т. 14. - №1. - С.20-22

96. Сахаутдинов И.М, Халиков И.Г, Галин Ф.З, Егоров В.А, Лакеев С.Н, Майданова И.О. Сравнительное исследование внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих у-илидов серы и фосфора // Башкирский химический журнал. 2007. - Т. 14. - №1. - С. 96-99.

97. Тухватуллин О.Р, Сахаутдинов И.М, Галин Ф.З. Синтез 6-бензил-9,12-дигидро-6Н-изохино3,2-а.фталазин-5,8-диона в "ионнойжидкости" // Вестник Башкирского университета. 2008. - Т. 13. - №2. -С.254 -255.

98. Сахаутдинов И.М. Тухватуллин О.Р. Фатыхов А.А. Галин.Ф.З. Синтез производных пиридазиндионов на основе ангидридов 2,3-пиридин- и 2,3-хинолиндикарбоновых кислот // Журн. орган химии. 2010. - Т.46. -№5. - С.723-727.

99. Nozaki К., Sato N., Ikeda К., Takaya Н. Synthesis of Highly Functionalized oButyrolactones from Activated Carbonyl Compounds and Dimethyl Acetylenedicarboxylate // J. Org. Chem. 1996. - T.61. - C.4516-4519.

100. Lyndsay A.E., Kimberley E.G., Holger G., Holger P., Murphy J. Intramolecular Wittig reactions with esters utilizing triphenylphosphine and dimethyl acetylenedicarboxylate // Tetrahedron Lett. 2002. - V.43. -P.299-301.

101. Teresa M.V., e Melo D.P., Lopes C.S.J., Cardoso A.L., d'A.Rocha Gonsalves A.M. Synthesis of 2-halo-2H-azirines // Tetrahedron. 2001. -V.57. - P.6203-6208.

102. Abdou W.M., Kamel A.A. Heterocycles from Ylides. Reactivity of 2-Acetyl-5-bromothiophene and -5-Methylfuran with Stabilised and Non-stabilised Ylides // Tetrahedron. 2000. - V.56. - P.7573-7580.

103. Cao W., Ding W., Ding W., Huang H. A facile synthesis of dimethyl 4-(a-furyl)- and 4-(a-thienyl)-6-perfluoroalkylisophthalenes via acyclic precursors //Journal of Fluorine Chemistry. 1997. - V.81. - P.21-26.

104. Yavari I., Adib M., Sayahi M.H. An efficient diastereoselective one-pot synthesis of dihydrofuro2,3:2,3.indeno[2,l-6]furan derivatives // Tetrahedron Lett. 2002. - V.43. - P.2927-2929.

105. Kumar P, Bodas M.S. A Novel Synthesis of 4H-Chromen-4-ones via Intramolecular Wittig Reaction // Org. Lett. 2000. - V.2. - P.3821.

106. Aitken R.A, Drysdale M.J, Ferguson G, Lough A.J. Flash vacuum pirolysis of stabilized phosphorus ylides. Part 12. Extrusion of Ph3P from sulfonyl ylides and reactivity of the resulting sulfonyl carbenes // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1998. -P.875.

107. Sun X, Tang Y. Ylide-Initiated Michael Addition-Cyclization Reactions beyond Cyclopropanes // Acc. Chem. Res. 2008. - V. 41. - № 8. - P. 937948.i

108. Amigoni S.J, Toupet L.J, Le Floch Y.J. Enantioselective Total Synthesis of the (-)-(6R,l lR,14S)-Isomer of Colletallol //J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P.6374-6378.

109. Norris T, Nagakura I, Morita H, McLachlan G, Desneves J. Development of an Alternative Process for the Manufacture of a Key Starting Material for Cefovecin Sodium // Organic Process Research & Development. 2007. - V. 11. - P.742-746.

110. Андриевский P.A, Рагуля А.В. Наноструктурные материалы // М.: Академия. 2005. - С. 192.

111. Сергеев Г.Б. Нанохимия М.: МГУ. - 2003. - С.288.

112. Гусев А.И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. М.: Физматлит. - 2005. - С.416.

113. Адаме Г, Платэ А.Ф. Органические реакции. Сборник 9. М.: Издательство иностранной литературы. 1959. - С. 614.

114. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М.: Издательство иностранной литературы. 1953. - С.556.

115. H.J.Bestmann, A.Bomhard, R.Dostalek. Phosphinalkylene, 51; Synthese und Reaktionen von l-(Trialkylsilyl)alkyliden.triphenylphosphoranen // Synthesis. 1992.-P. 787.

116. Дж. Гринштейн, M. Виниц, Химия аминокислот и пептидов, Мир, Москва, 1965, С. 578. J.P. Greenstein, М. Winitz, Chemistry of Amino Acids, Wiley, New York, 1961.